SK530389A3 - Organic nitrates, method for their preparation and medicament containing the same - Google Patents
Organic nitrates, method for their preparation and medicament containing the same Download PDFInfo
- Publication number
- SK530389A3 SK530389A3 SK5303-89A SK530389A SK530389A3 SK 530389 A3 SK530389 A3 SK 530389A3 SK 530389 A SK530389 A SK 530389A SK 530389 A3 SK530389 A3 SK 530389A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- ethyl
- cysteine
- nitrate
- nitratobutyryl
- ethyl ester
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
- C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
- C07C327/34—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups with amino groups bound to the same hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
- C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sa skladajú z nitrátov vyšších karboxylových kyselín, aminokyselín obsahujúcich síru alebo z peptidov. Substituenty uvedené vo všeobecnom vzorci (I) majú význam uvedený v patentových nárokoch. Spôsob výroby organických nitrátov kondenzáciou zodpovedajúcich nitrátokarboxylových kyselín všeobecného vzorca (A) vo forme ich voľnej kyseliny alebo ich reaktívnych halogenidov, amidov alebo esterov a/alebo anhydridov s aminoskupinou zodpovedajúcej aminokyseliny alebo zodpovedajúceho peptidu všeobecného vzorca (B). Ďalej je opísané liečivo, ktoré obsahuje jednu z uvedených zlúčenín alebo ich zmes, a/alebo ich deriváty, a/alebo ich farmaceutický prijateľné soli
H1 O R3
I II I
OjH - 0 - c - (ch2)b - e - K - (cK2)n R3
O2w - O - C - CCHj)a - tí - OH ía
R3 R*
I I m - (CH2ín - c - (ch2)o Ír
R4
I
U>
(A) (B)
- 1 Organické nitráty tf spôsob ich výroby a liečivo s ich / obsahom
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových organických nitrátov a spôsobu ich výroby.
Doterajší stav techniky
Organické nitráty (estery kyseliny dusičnej) sa osvedčili v liečení srdcových ochorení.
Svoj účinok rozvíjajú ako ulahčením práce srdca pomocou zníženia preloadu a afterloadu, tak aj pomocou zlepšenia ponuky kyslíka srdcu pomocou rozšírenia koronárnych ciev.
V minulých rokoch sa ale zistilo, že organické nitráty, používané až doposiaľ pri liečení, ako napríklad glyceroltrinitrát (GTN), izosorbid-5-mononitrát alebo izosorbiddinitrát majú pri vysokom a kontinuálnom prívode do organizmu v pomerne relatívne krátkej dobe značne zoslabený účinok. Početné pokusy ukazujú na to, že prítomnosť sulfhydrylových skupín zabraňuje vzniku tolerancie voči nitrátom a môže už vzniknutú toleranciu zoslabiť.
Mechanizmus vzniku tolerancie je možno dnes chápať takto:
Podľa súčasného stavu vedomostí je farmakologický účinok organických nitrátozlúčenín závislý od prítomnosti cysteínu. Organický nitrát vytvára s týmto spoločný predstupeň, pri ktorého rozpade sa okrem iného uvoľňujú
-2guanylátcykláza buniek hladkého svalstva. Ďalšie následné reakcie, vyvolané tvorbou cGMP, vedú potom k relaxácii, prípadne dilatácii ciev.
U reaktívneho, až doposiaľ hypotetického intermediálneho produktu s krátkou životnosťou by sa pravdepodobne malo jednať o tioester kyseliny dusičnej a tionitrát. Intermolekulárnym priesmykom a ďalšími nasledujúcimi reakciami, ktoré nie sú doposial vysvetlené, sa konečne postuluje tvorba nitrózotiolu, z ktorého sa potom uvolní oxid dusnatý prípadne dusitanové ióny. Odbúravanie pomocou CSH-reduktázy závislé na enzýme, by malo napriek tomu, s ohľadom na to, že vedie výslovne len k tvorbe dusitanových iónov, byť pre farmakologický účinok bezvýznamné. Neenzýmové odbúravanie potrebuje teda, ako je to popísané, cysteín a je teda až do vyčerpania závislé od dávky (vyčerpanie poolu SH-skupín), takže sa natrvalo nemôže vytvoriť dostatočné množstvo NO, ako vlastného aktivátora guanylátcyklázy, a klinicky teda dochádza k zoslabeniu účinku.
U látok podľa vynálezu sa jedná o špecificky vytvorené zlúčeniny, ktoré sa skladajú z vyšších karboxylových nitrátokyselín (nitrátoalkánových kyselín) a aminokyselín obsahujúcich síru, prípadne peptidov.
Úlohou predloženého vynálezu je teda dať k dispozícii organické dusičnany, ktoré v dôsledku svojho všeobecného princípu stavby - prítomnosti sulfhydrylových skupín, zabraňujú vzniku tolerancie voči nitrátom alebo sa zabráni účinku už vzniknutej tolerancie alebo sa táto zoslabí.
Podstata vynálezu
Táto úloha je vyriešená pomocou organických nitrátov u&ohxrábO vzorca I
O R
II
R'
0,N - 0 - C - (CH2)m - C - N - (CH,)n - C - (CH9)O - C - H
2'n
2'o
R' kde znamenajú
R a R5 R a R4
R3 a R4 m, n a o hydroxyskupinu, C1-C3-alkoxyskupinu, aminoskupinu, vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, vodík alebo metyl, vodík, vodík, fenyl alebo metoxyfenyl, metyltiol, etyltiol, tioetyltiol, jeho S-acylderiváty, najmä S-acetyl, S-propionyl, S-butyryl,
S-kapronyl, S-kapryl, S-izobutyryl, S-pivaloyl, S-benzoyl, môžu byť spolu spojené pri vytvorení tiolaktónu, môžu byť spolu spojené pri vytvorení esteru alebo amidu, môžu byt spolu spojené pri vytvorení alkylénového mostíka s 2 až 4 atómami uhlíka, alkylénového mostíka s 2 až 3 atómami uhlíka a jedným atómom síry, alkylénového mostíka s 3 až 4 atómami uhlíka, ktorý obsahuje dvojnú väzbu alebo alkylénový mostík ako vyššie, substituovaný hydroxyskupinou, znamenajú čísla 0 až 10 a ich farmaceutický prijateľnými sólami.
4/7? tí
Podľa ďalšieho vyhotovenia vynálezu majú podiely nitrátokarboxylovej kyseliny dĺžku reťazca C2-Cg a sú lineárne alebo rozvetvené, racemické alebo optické izoméry.
S výhodou ako aminokyselinu obsahujú cysteín, metionín alebo homocysteín. Podlá ďalšieho vyhotovenia vynálezu sú ako aminokyseliny obsiahnuté kyseliny so stechimetrickou L-formou.
Cysteín a/alebo metionín môžu byť obsiahnuté vo forme metylesteru, etylesteru alebo propylénesteru.
Cysteín môže byť esterifikovaný na skupine SHalkánkarboxylovými kyselinami s 2 až 4 atómami uhlíka.
Podlá obzvlášť výhodnej, ďalej vyhotovenej formy vynálezu, sú nitrátozlúčeniny nasledujúce zlúčeniny:
N-(2-nitrátoacetyl)-cysteínetylester N-(2-nitrátoacetyl)-S-acetylcysteínetylester N-(2-nitrátoacetyl)-S-propionylcysteínetylester N-(2-nitrátoacetyl)-S-pivaloylcysteínetylester N-(2-nitrátoacetyl)-metionínmetylester N-(2-nitrátopropionyl)-cysteín
N-(2-nitrátopropionyl)- cysteínetylester N-(2-nitrátopropionyl)-metionínetylester N-(2-nitrátobutyryl)-cysteín
N-(2-nitrátobutyryl)-cysteínetylester N-(2-nitrátobutyryl)-S-acetylcysteínetylester N-(2-nitrátobutyryl)-S-butyrylcysteínetylester N-(2-nitrátobutyryl)- metionínetylester N-(2-2-nitrátoizobutyryl)-cysteín
N-(2-nitriizobutyryl)-cysteínetylester N-(2-nitrátoizobutyryl)-S-benzoylcysteínetylester N-(2-nitrátoizobutyryl)-S-acetylcysteínetylester
-5N-(2-nitrátobutyryl)-S-pivaloylcysteínetylester N-(2-nitrátoizobutyryl)-metionínetylester N-(3-nitrátobutyryl)-cysteín
N-(3-nitrátobutyryl)-cysteínetylester N-(3-nitrátobutyryl)-S-acetylcysteínetylester N-(3-nitrátobutyryl)-S-propionylcysteínetylester N-(3-nitrátobutyryl)-metionínetylester N-(3-nitrátobutyryl)-homocysteíntiolaktón N-(2-nitrátohexanoyl)-cysteínetylester N-(2-nitrátohexanoyl)-S-propionylcysteínetylester N-(3-nitrátohexanoyl)-cysteínetylester N-(3-nitrátohexanoyl)-metionínmetylester N-(12-nitrátolauroyl)-cysteín
N-(12-nitrátolauroyl)-cysteínetylester N-(12-nitrátolauroyl)-S-acetylcysteín N-(12-nitrátolauroyl)-S-pivaloylcysteín
Ďalšie zlúčeniny sú:
N-(3-nitrátopivaloyl)-cysteín N-(3-nitrátopivaloyl)-cysteínetylester N-(3-nitrátopivaloyl)-cysteínetylester-S-karbonát N-(3-nitrátopivaloyl)-S-acetylcysteinetylester N-(3-nitrátopivaloyl)-S-propionylcysteinetylester N-(3-nitrátopivaloyl)-S-butyrylcysteínetylester N-(3-nitrátopivaloyl)-S-isobutyrylcysteínetylester N-(3-nitrátopivaloyl)-S-pivaloylcysteínetylester N-(3-nitrátopivaloyl)-S-benzoylcysteínetylester N-(3-nitrátopivaloyl)-metionínetylester N-(3-nitrátopivaloyl)-metionín N-(3-nitrátopivaloyl)-homocysteíntiolakton
Podľa iného vyhotovenia vynálezu obsahujú liečivá jednu alebo niekolko zlúčenín podľa vynálezu a/alebo zmesi zlúčenín podľa vynálezu.
-6Tieto liečivá sa môžu používať pri liečení ochorení krvného obehu, napríklad ako koronárne dilatátory, ako prostriedok na liečenie vysokého krvného tlaku, srdcovej nedostatočnosti a na rozšírenie periférnych ciev, vrátane mozgových a obličkových ciev.
Predmetom vynálezu je takisto spôsob výroby nitrátozlúčenín podía vynálezu, ktorý spočíva v tom, že sa zodpovedajúce nitrátokarboxylové kyseliny všeobecného vzorca A
R1 o
02N - o - c - /CH,,/ - c “ 0H /A/
I t ul
R2 kde R1, R2 a m majú vyššie uvedený význam nechajú vo forme jej volnej kyseliny alebo jej reaktívneho halogenidu, azidu alebo esteru a/alebo anhydridu kondenzovať s aminoskupinou zodpovedajúcej aminokyseliny prípadne zodpovedajúceho peptidu všeobecného vzorca B
R3 R4 0
I 1
HN- /CK2/n - C - /CH2/o - C- R /B/, l5
R9 v ktorom RJ, R4, R5, m a o majú vyššie uvedený význam, na zlúčeniny všeobecného vzorca I
-Ί kde R1, R2, R3, R4, R5, m, n a o majú vyššie uvedený význam.
Reaktívne deriváty organických nitrátov vyšších karboxylových kyselín, použitých podlá vynálezu, sú napríklad halogenidy kyselín, anhydridy kyselín, aktivované amidy alebo aktivované estery. Výhodné sú chloridy kyselín, amidy kyselín, symetrické anhydridy kyselín, aktivované estery a zmesové anhydridy s organickými alebo anorganickými kyselinami.
Kondenzačné reakcie nitrátov vyšších karboxylových kyselín s aminoskupinami aminokyselín sa môžu uskutočňovať v inertnom rozpúšťadle a v prítomnosti kondenzačného prostriedku podporujúceho tvorbu väzieb amidov kyselín, karbodiimidu, ako napríklad Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu alebo podobného karbodiimidu, iminozlúčeniny ako napríklad difenylketén-N-cyklohexylimidu alebo peptametylénketen-Ncyklohexyliminu alebo fosfátu alebo fosforitanu, ako napríklad izopropylpolyfosforečnanu, v priebehu časového rozmedzia 1 až 48 hodín pri teplote od -10°C až do teploty refluxu použitého rozpúšťadla.
A nakoniec predmetom vynálezu je aj použitie uvedených organických nitrátov podľa vynálezu na výrobu liečiva na profylaxiu a liečenie srdcových ochorení.
Príklady tfskufačfognrg. vynálezu
Príklady vyhotovenia vysvetľujú vynález bez toho, že by sa tento akokoľvek obmedzil iba na tieto príklady.
Príklad 1
Výroba N-(3-nitrátobutyryl)-cysteínetylesteru
-81. pracovný krok
Zmydelnenie etylesteru 3-hydroxymaslovej kyseliny
13,2 g (0,1 mólu) etylesteru 3-hydroxymaslovej kyseliny (Aldrich) boli doplnené 4,0 g (0,1 mólu) hydroxidu sodného NaOH rozpusteného v 100 ml vody. Reakcia bola ukončená hneď ako vznikol homogénny roztok.
Spracovanie sa uskutočnilo tak, že sa získaný roztok okyslil 10 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej HC1 a dvakrát sa extrahoval vždy 100 ml etylacetátu. Potom sa odstredil, pričom sa získal viskózny olej.
Výťažok bol 8,81 g (teor. 10,4 g) 3-hydroxymaslovej kyseliny.
2. pracovný krok
Nitrácia 3-hydroxymaslovej kyseliny
8,81 g (0,08 mólu) 3-hydroxymaslovej kyseliny a 50 mg močoviny sa rozpustili v 50 ml kyseliny octovej pri 5°C. Najskôr sa prikvapkalo 6,27 ml (0,15 mólu) kyseliny dusičnej HNO3, potom pri chladení 14,17 ml (0,15 mólu) AC2O. Reakčná zmes sa miešala cez noc.
Spracovanie sa uskutočnilo tak, že sa získaný roztok doplnil 200 ml ladovej vody a extrahoval sa etylacetátom. Organická fáza sa okyslila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahovala etylacetátom. Nakoniec sa roztok odstredil, pričom sa získal viskózny olej.
Výťažok bol 9,4 g (teor. 11,9 g) 3-nitrátomaslovej kyseliny.
-93. pracovný krok
Výroba N-(3-nitrátobutyril)-cysteínetylesteru
16,6 g (0,11 mólu) 3-nitrátomaslovej kyseliny sa rozpustí v 100 ml dichlórmetánu. Pri privádzaní dusíka, pri 15°C, sa pomaly pridá 17,9 g (0,12 mólu) cysteínetylesteru. Potom sa nechá pomaly, pri 15°C a pri privádzaní dusíka, prikvapkať 24,7 g (0,12 mólu) dicyklohexylkarbodiimidu (DCC), rozpustených v 80 ml dichlórmetánu. Po ukončení reakcie sa vzniknutá dicyklohexylmočovina odsaje a roztok sa premyje 150 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej. Potom sa roztok odstredí.
Vyčistenie látky sa uskutočňovalo preparatívnou stDpcovou chromatografiou a prekryštalizovaním zo zmesi etanolu/n-hexánu.
Výťažok: 6,88 g (teor. : 30,83 g) t.t. : 77,8°C
Príklad 2
Výroba N-(3-nitrátobutyryl)-metionínetylesteru
6,35 g (0,043 mólu) 3-nitrátomaslovej kyseliny, 7,47 g (0,043 mólu) metionínetylesteru a na špičku stierky dimetylaminopyridínu (DMAP) sa rozpustilo pri miešaní a chladení na 10°C v 100 ml dichlórmetánu.
10,31 g (0,05 mólu) DCC sa rozpustilo v 90 ml CH2CI2 a pri súčasnom privádzaní dusíka pomaly prikvapkalo. Po ukončení reakcie hydrogénuhličitanom chlorovodíkovou HC1. olej .
sa sodným roztok NaHC03 a odsal, potom premyl kyselinou
Roztok sa odstredil, pričom zvýšil
-10Čistenie sa uskutočňovalo preparatívnou stĺpcovou chromatografiou alebo kryštalizovaním v chlade.
Výťažok: 1,95 g (teor. 12,05 g) N-(3-nitrátobutyryl)metionínmetylesteru vo forme bezfarebného oleja.
Príklad 3
Výroba N-(3-nitrátopivaloyl)-cysteínetylesteru
1. pracovný krok
Výroba metylesteru nitrátopivalovej kyseliny
25,0 g (0,19 mólu) metylesteru hydroxypivalovej kyseliny a 0,12 g močoviny sa rozpustilo pri izbovej teplote v 250 ml CH2CI2 a pri miešaní sa ochladilo na 5°C. K tomuto roztoku sa pri miešaní prikvapkalo 23,8 g (0,38 mólu) kyseliny dusičnej HNO3 (100%) tak, aby teplota neprekročila 10°C. Potom sa roztok ochladil na 5°C a pri miešaní sa prikvapávalo 38,6 g (0,38 mólu) anhydridu kyseliny octovej tak, aby teplota neprekročila 10°C. 15 minút sa miešalo pri chladení v ľadovom kúpeli, potom sa pomaly zahrievalo na izbovú teplotu cez noc, ďalej sa miešalo pri izbovej teplote. Várka sa pri miešaní naliala pomaly na 500 ml ľadovej vody. Fáza CH2C12 sa oddelila a premyla raz 100 ml destilovanej vody (H2O) , potom 100 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného NaHCO3 a znovu 100 ml destilovanej vody. Extrakt CH2C12 bol potom odparený do sucha v zariadení Rotavapor pri teplote kúpeľa maximálne 40 °C vo vákuu, vyrobenom vodoprúdovou vývevou. Svetložltý, olejovitý zvyšok sa predestiloval vo vákuu vytvorenom olejovou vývevou pri 60°C teplom kúpeli ako číry, viskózny olej.
Výťažok: 31,5 g = 94,0 %i teórie
-11 2. pracovný krok
Výroba nitrátopivalovej kyseliny
14,0 g (0,350 mólu) hydroxidu sodného NaOH sa rozpustilo v destilovanej vode a ochladilo asi na 10°C. K tomuto roztoku sa pri miešaní pridal roztok 31,0 g (0,175 mólu) metylesteru kyseliny nitrátopivalovej v 250 ml metanolu, pričom sa reakčná zmes zafarbila do žlta a teplota sa zvýšila asi na 25°C. Várka sa po 90 minútach miešania neutralizovala 29,5 ml (0,35 mólu) 37% kyseliny chlorovodíkovej HCl a metanol sa dokonale oddestiloval na Rotavapore. Vodná fáza sa dvakrát extrahovala vždy 200 ml metylénchloridu. Spojené metylénchloridové extrakty sa premyli jeden krát 50 ml destilovanej vody a metylénchloridová fáza sa odparila do sucha na Rotavapore. Bezfarebný, olejovitý zvyšok sa rozpustil v 100 ml etylacetátu a znovu sa odparil do sucha na Rotavapore, pričom zostal pevný, biely zvyšok, z ktorého sa odstránili zvyšky rozpúšťadla na vákuovej olejovej výveve (5,3.104 Pa) pri teplote kúpeľa asi 40°C počas 15 minút na Rotavapore. Pevný, biely zvyšok v množstve 25,44 g (89,1% teórie) sa rozpustil v 100 ml vriaceho n-hexánu a doplnil 2. ml diizopropyléteru. Po ochladení na izbovú teplotu a pridaní očkovacích kryštálov vykryštalizoval produkt. Produkt sa nechal 72 hodín pri 0°C, kryštály sa odsali a po premytí vždy po 10 ml n-hexánu sa sušili vo vákuovej sušiarni až do konštantnej hmotnosti pri izbovej teplote a pri tlaku asi 2,7.105 Pa.
T.t. 54,2°C
Výťažok: 23,66 g = 82,9 % teórie
- 123. pracovný krok
Výroba N-(3-nitrátopivaloyl)-cysteínetylesteru
10,7 g (71,7 mmólov) 1-cysteínetylesteru bázy sa rozpustilo v atmosfére dusíka v 200 ml metylénchloridu pri izbovej teplote a pri miešaní. K tomuto roztoku sa pridalo 11,4 g (70,0 mmólov) kryštalickej kyseliny nitrátopivalovej a pri miešaní pri izbovej teplote rozpustilo. K tejto zmesi sa pri miešaní a v atmosfére dusíka prikvapal počas 15 minút pri izbovej teplote roztok 14,8 g (71,7 mmólov) N,Ndicyklohexylmočoviny (DCC) v 50 ml metylénchloridu, pričom sa teplota zvýšila na 35°C. Po ďalšom miešaní vypadla biela dicyklohexylmočovina. Várka sa ochladila na izbovú teplotu a miešala sa cez noc v atmosfére dusíka. Dicyklohexylmočovina sa potom odsala cez sklenenú fritu a jeden krát premyla 50 ml CH2C12. Spojené metylchloridové roztoky sa premyli jeden krát 100 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát vždy po 100 ml destilovanej vody (v atmosfére dusíka) a potom sa zahustili v Rotavapore pri teplote kúpeľa asi 40°C a pri vákuu vodoprúdovej vývevy zo začiatku 5,5.104 Pa až asi 0,2 .104 Pa. Získal sa svetložltý olej.
Výťažok: 21,2 g = 102,9 % teórie
Látka sa čistila kryštalizáciou zo zmesi etanol/hexánu v chlade.
Výťažok: 13,42 g = 65,1 % teórie N-(3nitrátopivaloyl)-cysteínetylesteru, ktorý sa získal vo forme svetlo ružového oleja.
4. pracovný krok
Výroba N-(3-nitrátopivaloyl)-S-acetylcysteínetylesteru
-13Κ 10,3 g (35,0 mólom) N-(3-nitrátopivaloyl)cysteínetylesteru rozpusteného v 70 ml dichlórmetánu bol v chlade a pri miešaní prikvapaný roztok 4,3 g (42,0 mmólov) anhydridu kyseliny octovej v 10 ml dichlórmetánu. Potom bol v chlade a pri miešaní prikvapaný roztok 5,0 g (49,0 mmólov) trietylamínu v 20 ml dichlórmetánu. Po ukončení reakcie bola várka premytá 1 N kyselinou chlorovodíkovou, 10% vodným roztokom nátriumbikarbonátu a vodou. Dichlórmetánový extrakt sa odparil do sucha na Rotavapore. Získalo sa 11,6 g svetložltého, olejovitého produktu, z ktorého sa kryštalizáciou zo zmesi etanolu/vody v chlade a po pridaní očkovacieho kryštálu získalo 7,8 g kryštalického produktu (66,3 % teórie).
T.t. 25°C.
4. pracovný krok (variant 1)
Výroba N-(3-nitrátopivaloyl)-S-butyryoylcysteínetylesteru
Ak sa pridá 6,7 g (42,0 molov) anhydridu kyseliny maslovej namiesto anhydridu kyseliny octovej, ako to bolo popísané v príklade pracovného kroku 4, získa sa pri rovnakom vedení reakcie a spracovaní 13,0 g svetlo žltého olejovitého produktu, z ktorého sa kryštalizáciu v chlade, ako je to popísané u pracovného kroku 4, získalo 5,7 g kryštalického produktu ( = 76,2 % teórie) .
T.t.: < 5°C
4. pracovný krok (variant 2)
Výroba N-(3,3-nitrátopivaloyl)-S-pivaloylcysteínetylesteru
Ak sa pridá 7,8 g (42,0 mmólov) anhydridu kyseliny pivalovej namiesto anhydridu kyseliny octovej, ako to bolo
- 14popísané v príklade pracovného kroku 4, získa sa pri rovnakom vedení reakcie a spracovaní 14,1 g svetlo žltého olejovitého produktu, z ktorého sa, ako je to popísané u pracovného kroku 4, získalo kryštalizáciou 10,5 g kryštalického produktu ( = 79,5 % teórie).
T.t.: = 45°C
4. pracovný krok (variant 3)
Výroba N-(3-nitrátopivaloyl)-cysteínetylester-Skarbonátu
Ak sa pridá 4,3 g (42,0 mmólov) etylesteru kyseliny mravčej namiesto anhydridu kyseliny octovej, ako to bolo popísané v pracovnom kroku 4, získa sa pri rovnakom vedení reakcie a spracovaní 11,5 g svetlo žltého olejovitého produktu, z ktorého sa, ako je to popísané u pracovného kroku 4, získalo kryštalizáciou, 9,5 g kryštalického produktu ( = 74,1 % teórie).
T.t.: = 36°C
Príklad 4
Výroba N-(3-nitrátopivaloyl)-metionínetylesteru
12,4 g (70,0 mmólov) L-metionínetylesteru bázy bolo pri izbovej teplote a pri miešaní rozpustené v 250 ml metylénchloridu. K tomuto roztoku sa pridalo 11,4 g (70,0 mmólov) kryštalickej nitrátopivalovej kyseliny a pri miešaní pri izbovej teplote sa rozpustilo. K tejto zmesi sa prikvapla pri miešaní a v atmosfére dusíka, pri izbovej teplote počas 15 minút roztok 14,8 g (71,7 mmólov) N,N-dicyklohexylmočoviny (DCC) v 50 ml metylénchloridu, pričom sa teplota zvýšila na 35°C. Po ďalšom miešaní
-15vypadla biela dicyklohexylmočovina. Várka sa ochladila na izbovú teplotu a miešala cez noc v atmosfére dusíka. DCC-močovina sa potom odsala cez sklenenú fritu a jeden krát premyla 50 ml CH2C12. Spojené metylénchloridové roztoky sa premyli raz 100 ml IN kyseliny chlorovodíkovej HC1 a dvakrát vždy po 100 ml destilovanej vody (v atmosfére dusíka) a potom v Rotavapore pri teplote kúpela asi 40°C a vákuu vodoprúdovej vývevy sa zahustili zo začiatku pri tlaku 5,5.104 Pa potom až asi 2,0.103 Pa. Získal sa svetložltý olej.
Výťažok: 24,9 g = 110,3 % teórie surového N-(3-nitrátopivaloyl)-L-metionínetylesteru
Surový produkt sa čistil preparatívnou stĺpcovou chromatografiou.
Výťažok: 17,6 g = 78,0 % teórie N-(3-nitrátopivaloylmetionínetylesteru vo forme bezfarebného oleja.
Príklad 5
N-(12-nitrátolauroyl)-S-acetylcysteín
1. pracovný krok
Výroba 12-nitrátolaurovej kyseliny
54,1 g (0,250 mmólu) 12-hydroxylaurovej kyseliny a 0,3 g močoviny sa rozpustilo pri miernom zahrievaní v 1,3 1 CHC13 a pri miešaní sa ochladilo na 20°C. Pri miešaní sa pomaly prikvapkalo 23,6 g (0,375 mólu) kyseliny dusičnej HNO3 (100%), pričom teplota sa zvýšila o 27°C. Potom sa várka ochladila na 20°C a pri miešaní a chladení sa prikvapalo 38,3 g (0,375 mólu) anhydridu kyseliny octovej,
-16pričom sa limit teploty udržal na 25°C. Pri izbovej teplote sa miešalo cez noc. Potom sa premylo päťkrát vždy po 0,5 1 destilovanej vody. Chloroformová fáza usušená nad síranom sodným NaSO4 a vyčírená práškový aktívnym uhlím sa odparila do sucha na Rotavapore pri teplote kúpeľa 50°C vo vákuu vodoprúdovej vývevy. Olejovitý zvyšok 60,8 g sa rozpustil v 500 ml vriaceho n-hexánu a po ochladení na izbovú teplotu sa ponechal cez noc v chladničke pri 0°C. Vykryštalizovaný produkt sa odsal a dvakrát premyl vždy po 50 ml n-hexánu. Nakoniec sa produkt sušil až do konštantnej hmotnosti vo vákuovej sušiarni pri izbovej teplote a pri tlaku 2,7.105 Pa.
T.t.: 29°C
Výťažok: 39,4 g = 60,5 % teórie
2. pracovný krok
Výroba chloridu 12-nitrátolaurovej kyseliny
2,61 g (10 mmólov) 12-nitrátolaurovej kyseliny sa rozpustilo v 50 ml metylénchloridu a pri izbovej teplote sa pri miešaní prikvaplo 4,44 g (35 mmólov) oxalylchloridu v 50 ml metylénchloridu. Miešalo sa cez noc. Nakoniec sa produkt odparil do sucha na rotačnej odparovačke.
Výťažok: 3 g = 93,2 % teórie
3. pracovný krok
Výroba N-(12-nitrátolauroyl)-cysteínu
V atmosfére dusíka sa pri miešaní vnieslo 6,06 g (50 mmólov) L-cysteínu do 300 ml DMF. 5,60 g (20 mmólov) chloridu 12-nitrátolaurovej kyseliny bolo nakvapané do 50 ml dichlórmetánu. Vzhladom na to, že sa nezíska číry
-17roztok, zahrial sa tento na 60°C. Potom sa pridalo 100 ml destilovanej vody a miešalo sa cez noc. Potom sa zriedilo 300 ml destilovanej vody a štyrikrát sa extrahovalo vždy po 200 ml etylacetátu. Organická fáza sa usušila nad síranom sodným Na2SO4 a potom sa zahustila. Zvyšok sa vložil do 100 ml éteru a na vykryštalizovanie sa ponechal cez noc v chladničke pri 0°C. Získali sa biele kryštály.
T.t.: 74 až 75°C
Výťažok: 4,1 g N-(12-nitrátolauroyl)-cysteínu
4. pracovný krok
Výroba N-(12-nitrátolauroyl)-S-acetylcysteínu
V atmosfére dusíka bolo predložených 1,82 g (5 mmólov) N-(12-nitrátolauroyl)-cysteínu do 20 ml etylacetátu. Potom sa ochladilo na 20°C a prikvapalo sa 2,5 ml anhydridu kyseliny octovej. Potom sa pomaly prikvapalo pri -5°C 1,52 g (15 mmólov) trietylamínu, ktorý bol rozpustený v etylacetáte. Reakčný roztok sa premyl vodou a odparil do sucha.
T.t.: pri izbovej teplote = olej
Výťažok: 2 g = 98,4 % teórie
Príklad 6
Výroba N-(12-nitrátolauroyl)-cysteínetylesteru
4,0 g (26,8 mmólov) bázy cysteínetylesteru sa rozpustilo v 50 ml metylénchloridu a pri miešaní sa prikvapalo 2,8 g (10 mmólov) chloridu 12-nitrátolaurovej kyseliny, ktorý bol rozpustený v 50 ml metylénchloridu a cez noc sa miešalo. Vylúčený cysteín etylester.HH1 sa odsal
-18a rozpúšťadlo sa odstránilo na Rotavapore. Olejovitý zvyšok (6 g) sa rozpustil v éteri a ponechal cez noc v chladničke pri 0°C. Vylúčený produkt sa odsal.
T.t.: 59 až 60°C
Výťažok: 1, 6 g = 40,0 % teórie
Príklad 7
Výroba N-(2-nitrátopropionyl)-cysteínetylesteru
1. pracovný krok
Výroba etylesteru dusičnanu mliečnej kyseliny g (0,28 mólu) etylesteru mliečnej kyseliny sa rozpustí v 300 ml dichlórmetánu. Po pridaní 100 mg močoviny sa prikvape pri teplote 5 až 10°C 22,5 ml (0,56 mólu) 100% kyseliny dusičnej. Roztok sa ochladí na 0°C. Potom sa prikvapáva 52,8 ml (0,56 mólu) acetanhydridu tak, aby teplota nepresiahla 5°C. Roztok sa nechal stáť cez noc pri izbovej teplote a potom sa premyl 250 ml vody. Organická fáza sa oddelila a usušila nad síranom sodným. Po filtrácii sa oddestiluje dichlórmetán. Získaný olejovitý zvyšok sa spracuje destiláciou.
Výťažok: 30,34 g = 86,4 teórie
T.t.: 34°C (0,3.105 Pa)
2. pracovný krok
Výroba nitrátu mliečnej kyseliny g (0,18 mólu) etylesteru dusičnanu mliečnej kyseliny sa rozpustí v 80 ml dioxánu. Roztok sa doplní ml vody a 2 g (0,02 mólu) kyseliny sírovej a 19 hodín sa
-19refluxuje. Roztok sa zahustí na objem asi 50 ml a potom sa zriedi 300 ml vody. Hodnota pH sa potom nastaví pridaním hydrogénuhličitanu sodného na 7 až 8. Nezreagovaný ester sa odstráni extrakciou dichlórmetánom.
Vodná fáza sa nastaví koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a trikrát sa extrahuje vždy po 150 ml etylacetátu. Extrakty sa spoja a usušia nad síranom sodným. Po filtrácii sa etylacetát dokonale odstráni na rotačnej odparovačke.
Výťažok: 14,6 g bezfarbého oleja = 59,2 % teórie
3. pracovný krok
Výroba N-(2-nitrátopropionyl)-cysteinetylesteru
V atmosfére dusíka sa rozpustí 17 g (0,13 mólu) nitrátomliečnej kyseliny a 18,9 g (0,13 mólu) cysteinetylesteru pri 10 až 15°C v 200 ml dichlórmetánu. Pri 15 až 20°C sa prikvape roztok 28,6 g (0,14 mólu) Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimidu a 75 ml dichlórmetánu. Po 1 hodine sa vylúčená Ν,Ν-dicyklohexylmočovina odfiltruje a dodatočne premyje 75 ml dichlórmetánu. Filtrát sa dvakrát extrahuje vždy po 50 ml 0,1 N kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáza sa dokonale odparí na rotačnej odparovačke. Kryštalický produkt (22,4 g) sa prekryštalizuje zo zmesi 100 ml etanolu/n-hexánu (1:1).
T.t.: 92,8°C
Výťažok: 7,6 g = 22,6 % teórie
-20Farmakologický účinok zlúčenín podlá vynálezu je ďalej vysvetlený pomocou usporiadaných pokusov.
Farmakologické skúšky
-f. Vplyv nových organických nitrátov na parametre krvného obehu bdelého psa uskutočňovaný ako dôkaz účinku nitrátov.
Cielom skúšky je určiť, ako pôsobia nové organické nitráty po intravenóznej a perorálnej aplikácii na rôzne parametre krvného obehu bdelého psa. Všetky pokusy sa uskutočňovali na trénovaných psoch rasy Beagle; parametre krvného obehu boli merané pomocou arteriálneho katétra tipmanometra a pomocou katétra zavádzaného do véna jugularis (hrdlovej žily). Na popis účinku na arteriálny systém bol meraný systolický (SAP = systolic arterial pressure), stredný (MAP = mean arterial pressure) a diastolický (DAP = diastolic arterial pressure) krvný tlak (BP = blood pressure) a srdcová frekvencia (HR = heart rate). Z toho boli vypočítané periférny odpor (TPR = total periphere resistance) a rozťažnosť arteriálneho aerodynamického kotla(?!) (COMPL). Nízkotlakový systém bol popísaný pomocou centrálneho venózneho tlaku (CVP = centrál venous pressure). Ako referenčná látka bol použitý izosorbid-5-mononitrát (ISM-5).
-21 Prehľad obrázkov na výkresoch
Pripojené výkresy 1 a 2 vysvetľujú pomocou grafického znázornenia spektrum účinku organických nitrátov podľa vynálezu.
Na obr. 1 sú znázornené účinky perorálne a intravenózne podávaného ISM-5.
Obr. 2 ukazuje zodpovedajúce účinky N-(3-nitrátopivaloyl)-metionínetylesteru (nitráto-Piv-Met-Et) v zodpovedajúcich úsekoch krvného obehu.
Ako je vidieť z obr. 1 znižuje po obidvoch aplikáciách ISM-5 čiastočne systolický krvný tlak, stredný tlak je ním ovplyvnený len velmi málo, rozťažnosť aerodynamického kotla sa výrazne zvyšuje a tlaky v nízkotlakovom systéme sa znižujú.
Obr. 2 predstavuje porovnanie medzi intravenóznou a perorálnou aplikáciou, z ktorého vyplýva dobrá biopoužitelnosť. Substancia N-(3-nitrátopivaloyl)-cysteínetylester ukazuje tiež dobrú biopoužiteľnosť a pre nitráty typický priebeh účinku.
Výsledky ukazujú, že obidve skúšané látky majú účinok porovnateľný s ISM-5 a dobrú biopoužiteľnosť.
-22Účinok organických nitrátov na vzostup toku koronárnymi artériami na izolovane perfundovanom srdci na dôkaz neznášanlivosti.
Cielom tohto skúmania bolo stanovenie účinku a vzniku tolerancie nových organických nitrátozlúčenín na izolovane perfundované srdce potkanov. K tomuto účelu bolo izolované srdce potkanov a preparované ako pracovné srdce Working Heart.
Srdce vykonáva pri tomto usporiadaní pokusu definovanú prácu krvného obehu, z čoho vyplýva definovaná spotreba kyslíka a koronárny prietok. Účinok nitrátozlúčenín sa dá v tomto modeli merať na farmakologicky indukovanom zvýšení koronárneho toku.
Na izolovanom, pracujúcom srdci potkana bol zvolený odpor koronárnych ciev ako parameter na dôkaz účinku nitrátov. Srdce potkana s hmotnosťou asi 1 g sa perfunduje cez lavú predsieň roztokom podobným plazme, ktorý obsahuje živiny a je nasýtený kyslíkom. Ľavá komora čerpá roztok proti definovanému tlaku do aorty. V súlade s fyziologickými podmienkami tečie časť tohto roztoku koronárnymi cievami na vlastné zásobovanie srdca. Pri definovanej práci je tento podiel, z ktorého sa dá vypočítať koronárny odpor, konštantný. Prídavok nitrátov alebo iného koronárne dilatačného lieku vyvoláva pokles tohto koronárneho odporu. Ak sa teda privádza srdcu konštantná koncentrácia organického nitrátu, tak sa ukazuje po začiatočnom znížení odporu počas 20 minút paralelná strata účinku. Látky vykazujú na tomto modeli takisto koronárne dilatačný efekt, ktorý ale nie je sprevádzaný stratou účinku. Aj po 60 minútach existuje ešte maximálne zníženie koronárneho odporu. Skúšané látky boli porovnávané pri ekvimolárnom dávkovaní s 10-4 nitroglycerínu. Kontinuálna infúzia nitroglycerínu vyvoláva rýchly vzostup koronárneho prietoku o 7,6 ± 1,88 ml/min + g™ (±SD). Počas 20 minút sa prietok zníži o 55,9 %. Pri ďalšej perfúzii sa účinok nitroglycerínu nemení. Nové nitráty ukazujú v tomto pokusnom modeli takisto vzostup koronárneho prietoku, ktorý je ale nasledovaný len velmi malým znížením účinku. Tento výsledok ukazuje na to, že popísané nové zlúčeniny nevykazujú žiadny výskyt tolerancie v porovnaní s obvyklými nitrátmi.
Tabulka 1
Účinok nových organických nitrátov v porovnaní s nitroglycerínom, na koronárny tlak u izolovane perfundovaného srdca potkanov -x ± SEM, n = 7
| Maximálny vzostup koronárneho prietoku (ml/min + g„J | Zníženie účinku (%) | |
| 100 μΜ nitroglycerínu | 7,6 ± 0,71 | 56, 0 |
| 100 μΜ N-(3-nitrátopiva- loyl)-cysteínetylesteru | 6,6 ± 0,88 | 5,2 |
| 100 μΜ N-(3-nitrátopiva- loyl)-metionínetylesteru | 8,3 ± 0,92 | 7,0 |
+ SEM = štandardná odchýlka priemernej hodnoty n = počet štandardných odchýlok
-243. tfčinok N-(3-nitrátopivaloyl)-cysteínetylesteru (Nitráto-Piv-Cy-Et) charakterizovaný na srdciach morčiat. Nitráto-Piv-Cy-Et vedie na Working Heart-Modell (srdci morčiat) ku zvýšeniu koronárneho prietoku závislého na koncentrácii už v oblasti velmi nízkeho dávkovania. Zvýšenie prietoku o 25 % sa dosiahne už 380 g Nitráto-PivCy-Et/1 perfúzneho média, čo zodpovedá 1,3 mólu/1. Zodpovedajúca koncentrácia sa u glyceroltrinitrátu (GTN) a 5 mg/1 pohybuje o najmenej faktor 12 vyššie. U Nitráto-PivCy-Et sa teda jedná o zlúčeninu prejavujúcu zvlášť velký účinok na cievy. Oslabenie koronárne dilatačného účinku ako výrazu vývoja tolerancie nebolo zistené pri žiadnom dávkovaní počas jednohodinovej perfúzie. Z tohto je možné vyvodiť, že Nitráto-Piv-Cy-Et na rozdiel od GTN nevyvoláva žiadnu cievnu toleranciu.
N-(3-nitrátopivaloyl)-cysteínetylester vedie u izolovanej guanylátcyklázy k aktivácii enzýmu, závislej na koncentrácii, zodpovedajúcej zvýšenej tvorbe cGMP za časovú jednotku (porovnaj obr.). Zvláštnosťou tejto zlúčeniny pri tom je v porovnaní s klasickými organickými nitrátozlúčeninami to, že aktivácia in vitro existuje aj v neprítomnosti cysteínu. To vysvetľuje súčasne pozorovanie, že N-(3-nitrátopivaloyl)-cysteínetylester a chemické zlúčeniny nevyvolávajú napr. na tzv. Working Heart Modeli žiadnu toleranciu, nález, ktorý má pre klinické dlhodobé používanie zvlášť velký praktický význam. Koncentrácia potrebná na polovicu maximálnej aktivácie (LD50) guanylátcyklázy pre GTN (v prítomnosti 5 mmólov/1 cysteínu) sa pohybuje porovnateľne okolo 80 mólov/1.
Claims (10)
1. Organické nitráty všeobecného vzorca I
O2N
O
II
R'
I
II
- O - C - (CH2)m - C - N - (CH2)n - C - (CH2)o - C - H
R
R* kde znamenajú
R a R5 R a R4
R3 a R4 m, n a o hydroxyskupinu, C1-C3-alkoxyskupinu, aminoskupinu, vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, vodík alebo metyl, vodík, vodík, fenyl alebo metoxyfenyl, metyltiol, etyltiol, tioetyltiol, jeho S-acylderiváty, najmä S-acetyl, S-propionyl, S-butyryl, S-kapronyl, S-kapryl, S-izobutyryl, S-pivaloyl, S-benzoyl, môžu byť spolu spojené pri vytvorení tiolaktónu, môžu byť spolu spojené pri vytvorení esteru alebo amidu, môžu byť spolu spojené pri vytvorení alkylénového mostíka s
2 až 4 atómami uhlíka, alkylénového mostíka s 2 až 3 atómami uhlíka a jedným atómom síry, alkylénového mostíka s 3 až 4 atómami uhlíka, ktorý obsahuje dvojnú väzbu alebo alkylénový mostík ako vyššie, substituovaný hydroxyskupinou, znamenajú čísla 0 až 10 a ich farmaceutický prijateľné soli.
-262. Zlúčeniny podlá nároku 1, vyznačujúce sa t ý m , že ich podiely nitrátokarboxylovej kyseliny majú dĺžku reťazca C2-C6 a sú lineárne, rozvetvené, racemické alebo optické izoméry.
3. Zlúčeniny podía nároku 1 a 2, vyznačujúce sa tým, že ako aminokyselinu obsahujú predovšetkým cysteín, metionín alebo homocysteín.
4. Zlúčeniny podía nárokov 1 až 3, vyznačujúce sa tým, že aminokyseliny sú prítomné v stereochemickej L-forme.
5. Zlúčeniny podía nárokov 1 až 4, vyznačujúce sa tým, že ako aminokyseliny sú prítomné cysteín a/alebo metionín vo forme ich etylesteru alebo propylesteru.
6. Zlúčeniny podía nárokov 1 až 4, vyznačujúce sa tým, že cysteín je esterifikovaný na skupine SH alkánkarboxylovými kyselinami s dĺžkou reťazca C2 a ž Cq .
7. Zlúčeniny podía nárokov 1 až 5, vyznačujúce sa tým, že nitrátozlúčeniny sú nasledujúce zlúčeniny:
N-(2-nitrátoacetyl)-cysteínetylester N-(2-nitrátoacetyl)-S-acetylcysteínetylester N-(2-nitrátoacetyl)-S-propionylcysteínetylester N-(2-nitrátoacetyl)-S-pivaloylcysteínetylester N-(2-nitrátoacetyl)-metionínmetylester N-(2-nitrátopropionyl)-cysteín
N-(2-nitrátopropionyl)- cysteínetylester N-(2-nitrátopropionyl)-metionínetylester N-(2-nitrátobutyryl)-cysteín
-27N-(2-nitrátobutyryl)-cysteínetylester N-(2-nitrátobutyryl)-S-acetylcysteínetylester N-(2-nitrátobutyryl)-S-butyrylcysteínetylester N-(2-nitrátobutyryl)- metionínetylester N-(2-nitrátoizobutyryl)-cysteín
N-(2-nitrátoizobutyryl)-cysteínetylester N-(2-nitrátoizobutyryl)-S-benzoylcysteínetylester N-(2-nitrátoizobutyryl)-acetylcysteínetylester N-(2-nitrátoizobutyryl)-S-pivaloylcysteínetylester N-(2-nitrátoizobutyryl)-metionínetylester N-(3-nitrátobutyryl)-cysteín
N-(3-nitrátobutyryl)-cysteínetylester N-(3-nitrátobutyryl)-S-acetylcysteínetylester N-(3-nitrátobutyryl)-S-propionylcysteínetylester N-(3-nitrátobutyryl)-metionínetylester N-(3-nitrátobutyryl)-homocysteíntiolaktón N-(2-nitrátohexanoyl)-cysteínetylester N-(2-nitrátohexanoyl)-S-propionylcysteínetylester N-(3-nitrátohexanoyl)-cysteínetylester N-(3-nitrátohexanoyl)-metionínmetylester N-(12-nitrátolauroyl)-cysteín
N-(12-nitrátolauroyl)-cysteínetylester N-(12-nitrátolauroyl)-S-acetylcysteín N-(12-nitrátolauroyl)-S-pivaloylcysteín
8. Zlúčeniny s nasledujúcim chemickým označením
N-(3-nitrátopivaloyl)-cysteín N-(3-nitrátopivaloyl)-cysteínetylester N-(3-nitrátopivaloyl)-cysteínetylester-S-karbonát N-(3-nitrátopivaloyl)-S-acetylcysteínetylester N-(3-nitrátopivaloyl)-S-propionylcysteínetylester N-(3-nitrátopivaloyl)-S-butyrylcysteínetylester
N-(3-nitrátopivaloyl)-S-izobutyrylcysteínetylester
N-(3-nitrátopivaloyl)-S-pivaloylcysteínetylester
N-(3-nitrátopivaloyl)-S-benzoylcysteínetylester
N-(3-nitrátopivaloyl)-metionínetylester
N-(3-nitrátopivaloyl)-metionín
N-(3-nitrátopivaloyl)-homocysteíntiolaktón
9. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje jednu zlúčeninu alebo zmes zlúčenín podlá nárokov 1 až 8 a/alebo jej deriváty a/alebo jej farmaceutický prijatelné soli.
10. Spôsob výroby zlúčenín podľa nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny vyrobia kondenzáciou zodpovedajúcich nitrátokarboxylových kyselín alebo ich reaktívnych derivátov s aminoskupinou aminokyseliny prípadne peptidu a/alebo prípadne pomocou ďalšieho reakčného kroku pre alkyláciu bočného reťazca.
TV
200 —j 2P [ramHg] Hfl [1/nin]
ISO —
120 ao-
T ^--^-^-4-4.-4.-+-+--1--+--1--4.-4
0-1 r O —r~
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3831311 | 1988-09-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK530389A3 true SK530389A3 (en) | 2000-03-13 |
| SK280513B6 SK280513B6 (sk) | 2000-03-13 |
Family
ID=6362967
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK5303-89A SK280513B6 (sk) | 1988-09-15 | 1989-09-14 | Organické nitráty, spôsob ich výroby a liečivo s i |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0362575B1 (sk) |
| JP (1) | JP2628756B2 (sk) |
| AT (1) | ATE121077T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ284586B6 (sk) |
| DE (1) | DE58909173D1 (sk) |
| DK (1) | DK452989A (sk) |
| ES (1) | ES2073418T3 (sk) |
| FI (1) | FI95569C (sk) |
| HR (1) | HRP920987A2 (sk) |
| HU (1) | HU209716B (sk) |
| IE (1) | IE65918B1 (sk) |
| PL (1) | PL163343B1 (sk) |
| PT (1) | PT91702B (sk) |
| SK (1) | SK280513B6 (sk) |
| YU (1) | YU48302B (sk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4011505C2 (de) * | 1990-04-10 | 1995-01-12 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Nitratoalkancarbonsäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US5284872A (en) * | 1989-09-12 | 1994-02-08 | Schwarz Pharma Ag | Nitrato alkanoic acid derivatives, methods for their production, pharmaceutical compositions containing the derivatives and medicinal uses thereof |
| NL9001955A (nl) * | 1990-09-05 | 1992-04-01 | Cedona Pharm Bv | Nieuwe thiazolidinederivaten. |
| JP3361836B2 (ja) * | 1991-07-04 | 2003-01-07 | 三共株式会社 | アミノ酸誘導体 |
| FR2680173A1 (fr) * | 1991-08-07 | 1993-02-12 | Hoechst Lab | Nitrates organiques, leurs procedes de preparation et leur utilisation dans le traitement de maladies cardiovasculaires . |
| DE4321306A1 (de) * | 1993-06-26 | 1995-01-05 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Disulfide |
| US5807847A (en) * | 1996-06-04 | 1998-09-15 | Queen's University At Kingston | Nitrate esters |
| ES2142773B1 (es) * | 1998-10-07 | 2001-01-01 | Lacer Sa | Derivados de mononitrato de isosorbida y su empleo como agentes vasodilatadores con tolerancia desminuida. |
| ES2604562T3 (es) | 2007-02-05 | 2017-03-07 | Nicox Science Ireland | Compuestos donantes de óxido nítrico |
| EP2149576A1 (en) | 2008-07-22 | 2010-02-03 | Lacer, S.A. | Isosorbide Nitrates having vasodilating activity |
| CN103739499B (zh) | 2011-10-24 | 2016-09-07 | 尼科斯科学爱尔兰公司 | 醌基一氧化氮供体化合物 |
| WO2014169976A1 (en) | 2013-04-18 | 2014-10-23 | Nicox Science Ireland | Quinone based nitric oxide donating compounds |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3512627A1 (de) * | 1985-04-06 | 1986-10-09 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Amino-propanol-derivate, verfahren zu deren herstellung, verwendung derselben und diese enthaltende arzneimittel |
-
1989
- 1989-07-25 JP JP1192477A patent/JP2628756B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-09 EP EP89116700A patent/EP0362575B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-09 AT AT89116700T patent/ATE121077T1/de active
- 1989-09-09 ES ES89116700T patent/ES2073418T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-09 DE DE58909173T patent/DE58909173D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-12 YU YU176289A patent/YU48302B/sh unknown
- 1989-09-13 IE IE293289A patent/IE65918B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-09-13 PT PT91702A patent/PT91702B/pt unknown
- 1989-09-14 DK DK452989A patent/DK452989A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-09-14 CZ CS895303A patent/CZ284586B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-09-14 HU HU894831A patent/HU209716B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-09-14 PL PL89281420A patent/PL163343B1/pl unknown
- 1989-09-14 FI FI894350A patent/FI95569C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-09-14 SK SK5303-89A patent/SK280513B6/sk unknown
-
1992
- 1992-10-02 HR HRP920987AA patent/HRP920987A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ530389A3 (cs) | 1998-11-11 |
| DK452989A (da) | 1990-03-16 |
| EP0362575B1 (de) | 1995-04-12 |
| PT91702B (pt) | 1995-06-30 |
| PT91702A (pt) | 1990-03-30 |
| HUT51229A (en) | 1990-04-28 |
| DE58909173D1 (de) | 1995-05-18 |
| HU209716B (en) | 1994-10-28 |
| DK452989D0 (da) | 1989-09-14 |
| CZ284586B6 (cs) | 1999-01-13 |
| YU48302B (sh) | 1998-05-15 |
| IE892932L (en) | 1990-03-15 |
| ES2073418T3 (es) | 1995-08-16 |
| YU176289A (en) | 1992-02-20 |
| IE65918B1 (en) | 1995-11-29 |
| PL163343B1 (pl) | 1994-03-31 |
| FI894350A0 (fi) | 1989-09-14 |
| HRP920987A2 (hr) | 1994-04-30 |
| FI95569B (fi) | 1995-11-15 |
| JPH0291054A (ja) | 1990-03-30 |
| FI95569C (fi) | 1996-02-26 |
| FI894350A (fi) | 1990-03-16 |
| JP2628756B2 (ja) | 1997-07-09 |
| ATE121077T1 (de) | 1995-04-15 |
| SK280513B6 (sk) | 2000-03-13 |
| EP0362575A1 (de) | 1990-04-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5428061A (en) | Organic nitrates and method for their preparation | |
| US5284872A (en) | Nitrato alkanoic acid derivatives, methods for their production, pharmaceutical compositions containing the derivatives and medicinal uses thereof | |
| KR100265181B1 (ko) | 디설파이드 그룹을 함유하는 니트레이트 | |
| US5453441A (en) | Substituted arginines and substituted homoarginines and use thereof | |
| SK530389A3 (en) | Organic nitrates, method for their preparation and medicament containing the same | |
| WO2005105765A1 (en) | Nitric oxide donors and uses thereof | |
| BRPI0715084A2 (pt) | derivados de 4-trimetilamânio-3-aminobutirato e 4-trimetilfosfânico-3-aminobutirato como inibidores de cpt | |
| KR970002904B1 (ko) | S-저급지방산 글루타티온 유도체 | |
| US5350767A (en) | Derivatives of cysteine | |
| JPH0585933A (ja) | 白内障治療用薬剤 | |
| JP2848979B2 (ja) | ニトラトアルカンカルボン酸誘導体、該誘導体の製造方法及び該誘導体を含有する心臓及び循環系疾患を予防する医薬 | |
| KR100299558B1 (ko) | 벤조티아졸화합물,그의제조방법및용도 | |
| EP0317540B1 (en) | Cysteine derivatives, processes for their preparation and their use | |
| SI8911762A (sl) | Novi organski nitrati in postopki za njihovo pripravo | |
| US9387185B2 (en) | N-ω-hydroxy-L-arginine derivatives for the treatment of diseases | |
| EP3725763A1 (en) | Myocardial regeneration promoting compounds, preparation method thereof, pharmaceutical composition, and their use | |
| WO1995007898A1 (fr) | Compose d'acide succinamique, procede pour sa fabrication, et son utilisation |