SK39794A3 - Chemical compounds - Google Patents
Chemical compounds Download PDFInfo
- Publication number
- SK39794A3 SK39794A3 SK397-94A SK39794A SK39794A3 SK 39794 A3 SK39794 A3 SK 39794A3 SK 39794 A SK39794 A SK 39794A SK 39794 A3 SK39794 A3 SK 39794A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- acid
- ara
- nucleoside
- cis
- Prior art date
Links
- 0 CCCCCCCC*=CCCCCCCCCC(OCC(C(*)C1)OC1N(C=C(C)*(N1)=O)C1=O)=O Chemical compound CCCCCCCC*=CCCCCCCCCC(OCC(C(*)C1)OC1N(C=C(C)*(N1)=O)C1=O)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Mechanical Coupling Of Light Guides (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
(57) Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) Nu-O-Fa, kde O predstavuje kyslík, Nu je nukleozid alebo analóg nukleozidu a Fa je acylová skupina mononenasýtených kyselín 08 alebo C20. Vynález takisto zahrňuje antivirálne farmaceutické a veterinárne preparáty pozostávajúce zo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) samotnej, alebo v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
Chemické zlúčeniny
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa vzťahuje na skupinu nových zlúčenín, na farmaceutické a veterinárne preparáty obsahujúce tieto zlúčeniny s antivirálnym účinkom.
Súčasný stav techniky
Λ
Veľké množstvo vážnych ochorení, akými sú napríklad t AIDS, hepatitída typu B, herpes a rakoviny ženských pohlavných orgánov sú spôsobené vírusovými infekciami.
Vírusy sú malé infekčné jednotky, ktoré nie sú schopné samy sa rozmnožovať a ich replikácia a preto závisí od hostiteľských buniek. Genetický materiál vírusov pozostáva buď z RNA alebo z DNA.
Pri infekcii organizmov sa vírusy prichytávajú na špecifické hostiteľské bunky. Po prichytení preniká vírus cez cytoplazmatickú membránu napadnutej bunky a jeho genóm sa uvoľňuje z vírusovej jednotky. Virálny genóm sa potom zvyčajne transportuje do jadra bunky, kde sa replikuje na nové virálne genómy. V cytoplazme napadnutých buniek dochádza k syntéze virálnych proteínov a v blízkosti jadrovej alebo cytoplazmatickej membrány sa kompletizujú nové virálne partikuly.
Niektoré vírusy obsahujú genetický materiál, ktorý sa buď priamo (tzv. DNA vírusy) alebo nepriamo (po reverznej transkripcii RNA, retrovírusy) zabudováva do genómov hostiteľských buniek.
Vírusy nachádzajúce sa v organizme mimo buniek sa neutralizujú cirkulujúcimi protilátkami a infikované bunky môžu byť identifikované, napádané a odstraňované imunitným apará2 tom organizmu. Vírusy, ktoré sú už vo vnútri napadnutých buniek unikajú detekcii imunitným systémom vtedy, ak ich antigény nie sú vystavené na vonkajšom povrchu buniek.
Atak imunitného systému na infikované orgány prispieva k priebehu ochorenia prostredníctvom mechanizmu nazývaného vírusom indukovaná imunopatológia.
Mechanizmy zodpovedné za niektoré z najvážnejších vírusových ochorení sa líšia.
Pri ochorení na infekciu vírusom HlV sa napádajú a ničia tzv. T-helper bunky v organizme pacienta. Toto potom spôsobuje stav imunodeficiencie, keď je pacient susceptibilný i infekciám, ktoré za normálnych okolností jeho imunitný systém likviduje bez akýchkoľvek škodlivých účinkov.
Vírus hepatitídy typu B napáda bunky pečene, a choroba prepukáva v okamihu, keď sa imunitný systém pacienta pokúša odstraňovať napadnuté bunky. Ak sa imunitnému systému nepodarí chorobu zlikvidovať v jej počiatočnom štádiu, hepatitída sa stáva chronickou a pacient bude infekčným po celý svoj ďalší život. Pri niektorých skupinách pacientov prechádza chronická hepatitída do cirhózy alebo do rakoviny pečene.
Pri ochorení zvanom herpes simplex preniká spočiatku vírus do epidermálnych buniek. Potom vírus herpesu simplex putuje do nervových centier, kde prežíva v latentnom stave, aby z času na čas infekcia prepukla. I keď vo väčšine prípadov táto infekcia neohrozuje život pacienta, býva herpes bolestivý a pacient je infekčným vždy, keď infekcia prepukne.
V prípade tzv. papilómového vírusu, najmä v genitálnej oblasti žien, sa virálny genóm nachádza v jadrách epiteliálnych buniek, nie je však integrovaný do ich chromozómov. Takýto stav pretrváva velmi dlho a v prípade niektorých tumorogénnych kmeňov vírusu dochádza nakoniec k vzniku malígneho rastu. Virálny genóm má v takomto prípade dokázaný iniciačný vplyv na procesy vedúce k rakovine.
Ak sa imunitnému systému podarí zbaviť organizmus vírusu v počiatočnom štádiu infekcie, znamená to doživotnú imunitu voči tomuto vírusu. Ak je na druhej strane vírus príliš agresívny a podarí sa mu vyhnúť imunitnému systému, potom sa imunita nedosahuje a výsledkom je vlečúca sa infekcia.
V dôsledku rozličných mechanizmov virálnej infekcie sa potom líšia i jednotlivé terapeutické stratégie.
Konečným cieľom pri liečení HIV/AIDS je zbaviť pacienta infikujúceho vírusu. Toto sa zatiaľ zdá byť pri súčasnom stave poznania pomerne ďaleko. Mnoho však možno dosiahnuť i cestou zlepšovania celkového stavu pacienta. Zníženie celkového zaťaženia vírusom predĺži bezsymptomatické obdobie ochorenia a zníži i infekčnosť pacienta, čo je z hľadiska epidemiologickej situácie nesmierne dôležité. Všetky doposiaľ používané antivírusové prostriedky majú toxické vedľajšie účinky, čo znamená, že v súčasnosti je dostatočne agresívna terapia nemožná.
Odhaduje sa, že v celosvetovom meradle sa celkový počet nosičov hepatitídy typu B pohybuje medzi 250 a 300 miliónmi osôb. Je známe, že u veľkej časti z nich sa v dôsledku vírusovej infekcie vyvinie hepatóm, alebo zlyhanie pečene. Sľubné výsledky pri liečbe nosičov tohto vírusu sa v súčasnosti dosiahli pomocou indukcie imunitnej odpovede interferónom. Pri takomto liečebnom režime je dôležité dosiahnuť zníženie celkového počtu vírusov, pretože účinná liečba akútnej hepatitídy B zníži počet prípadov, z ktorých sa stanú nositelia infekcie. Nedávno identifikovaný vírus hepatitídy typu C spôsobuje veľké množstvo prípadov, z ktorých sa stanú nosiči. Zdá sa, že výsledky predbežných štúdií naznačujú, že stav nositeľstva nákazy je možné narušiť podobným liečebným režimom ako pri hepatitíde typu B. Herpes simplex 1 a 2 čas4 το infikujú ľudí a nakazení pacienti sa často stávajú nosičmi s rekurenciami lokálnej infekcie. Celkové infekcie vrátane encefalitídy sú zriedkavé, no pre postihnutého pacienta však znamenajú katastrofu. Vo frekvencii lokálnych infekcii sa prejavuje veľká variabilita. Pre pacientov, ktorí sú postihnutí v oblasti genitálnej alebo na tvári to vždy prináša vážne fyzické, psychické i spoločenské problémy. Ani jeden zo v súčasnosti používaných terapeutických režimov nedokáže liečiť latentné infekcie buniek centrálneho nervového systému. Terapeutickým cieľom je preto minimalizácia klinických príznakov rekurencií, a to čo sa týka rozsahu symptómov ako i dĺžky ich trvania.
Výskyt infekcií spôsobených genitálnym papilomárnym vírusom počas osemdesiatich rokov dramaticky stúpol. Dnes sa už vie, že niektoré jeho genotypy sú onkogénne. Znamená to, že vírusy v bunkách iniciujú procesy, ktoré po istom latentnom období prejdú do rakoviny. Papilomárny vírus genitálneho systému spôsobuje dlhodobé infekcie. Faktory spôsobujúce malígne transformácie zatiaľ nie sú celkom preskúmané, ale predpokladá sa, že imunitný systém hrá pri dôležitú úlohu. Prevláda názor, že do rakovinového bujnenie prechádzajú lézie, vznikajúce po rokoch i mesiacoch infekcie. Genitálne papilómy, ktoré sa nazývajú i kondylómy sa odstraňujú fyzikálnymi zásahmi (napríklad chirurgicky), ďalej nekrotizujúcimi zásahmi, tekutým dusíkom a podobne. Genitálne bradavice sú na samom počiatku benígne tumory, prejavujúce sa zmenami na úrovni enzýmov zasahujúcich do metabolizmu analógov nukleozidov. Preparáty obsahujúce nukleozidy ovplyvňujú epizomálnu proliferáciu papilomárneho vírusu, čím spôsobujú ústup bradavíc.
Profylaktická vakcinácia sa ukázala byť veľmi účinnou pri akútnych infekciách napríklad vírusom poliomyelitídy, pravých kiahní alebo mumpsu, no proti iným nebezpečným vírusovým ochoreniam zatiaľ účinná vakcinácia vyvinutá nebola.
Napriek tomu, že počas posledných desaťročí bolo badať intenzívnu snahu o vývoj účinných protivírusových chemoterapeutík, proti väčšine vírusových ochorení stále niet uspokojivých liečebných prostriedkov. Úsilie sa badateľne zvýšilo najmä po objavení sa infekcií HIV a príbuznými vírusmi, ktoré sa šíria po celom svete alarmujúcou rýchlosťou. Napriek tomu však výsledky dosiahnuté pri liečbe AIDS a herpesu pomocou azidotymidínu (AZT) a acykloviru (ACV) možno považovať iba za čiastočne úspešné. Tieto najsľubnejšie antivirálne prostriedky sú derivátmi prirodzene sa vyskytujúcich nukleozidov, v ktorých boli modifikované alebo molekuly bázy alebo molekuly sacharidického zvyšku. Nemali však očakávaný terapeutický účinok, pretože u niektorých pacientov vyvolávali vážne vedľajšie príznaky a u iných nebolo badať vôbec žiaden vplyv. Okrem toho je ich použitie veľmi nákladné. Pre tieto príčiny sa spomenuté preparáty podávajú iba pacientom trpiacim na mimoriadne závažné vírusové ochorenia, akým je napríklad AIDS. Pacienti trpiaci na menej závažné, ale nemenej bolestivé infekcie sa často nechávajú bez akejkoľvek liečby a nechávajú sa napospas svojmu ochoreniu.
Neliečení pacienti sú nosičmi mimoriadnej infekčnej nálože a predstavujú riziko pre zdravú časť populácie. Ak sa takíto pacienti liečia, hlavným cieľom terapie je zmenšiť infekčnú nálož a umožniť imunitnému systému vysporiadať sa s infekciou. Ďalším z cieľov je znížiť nákazlivosť ochorenia a tým i počet nových pacientov a potenciálnych nosičov.
Na základe takýchto skutočností je potreba zlúčenín majúcich lepší terapeutický index celkom zjavná.
Potreba je veľká najmä v prípade chronických alebo rekurentných vírusových infekcií s nebezpečnou akútnou fázou alebo s dlhodobými zdravotnými následkami. Možno tu spomenúť najmä AIDS, hepatitídu B a C, infekcie vírusmi patriacimi do skupiny herpesových vírusov, alebo infekcie papilomárnnymi vírusmi. Podobne sú antivírusové preparáty potrebné i vo ve6 terinárnej medicíne pri liečbe zvierat postihnutých vírusovými infekciami.
Pre zlepšenie účinnosti boli vyvinuté deriváty nuklezidov ktoré mali modifikovanú alebo molekulu bázy, ale sacharidický zvyšok. Vyvíjali sa najmä estery mastných kyselín a nukleozidov alebo ich analógov, čím sa zlepšovala lipofilita týchto zlúčenín a dosahovalo sa ich lepšie prenikanie cez bunkové membrány.
Takýmto spôsobom sa vyvinuli napríklad látky opísané patentom EP 56265 (Lobering a spol.), čo sú estery arabinofuranozyltymínu (Ara T) s nasýtenými kyselinami s dĺžkou reťazca 1 až 17 atómov uhlíka.
Zo zverejnenej medzinárodnej prihlášky patentu PCT/V090/00555 (Hostetler a spol.) sú známe lipidické deriváty, ktoré sú naviazané najmä prostredníctvom fosfátovej skupiny na 5’-pozíciu pentózového zvyšku nukleozidu. Cieľom takýchto modifikácií bolo zvýšiť lipofilitu nukleozidov aby mohli byť vložené do lipozómov, ktoré sú preferenčne pohlcované makrofágmi a monocytmi - čo sú na druhej strane bunky, o ktorých sa zistilo že hostia vírus HIV. Predpokladá sa, že týmto spôsobom sa zaručí cielenosť podávania antivírusových preparátov.
Z patentu EP 393920 sú známe stery nenasýtených (výhodne polynenasýtených) mastných kyselín nukleozidov alebo ich derivátov, ako i amidy nukleozidov alebo ich derivátov. Uvádza sa, že v kyselinovom zvyšku týchto molekúl sa uprednostňujú polynenasýtené mastné kyseliny, ako sú napríklad kyseliny gama-linolénová alebo kyselina linolénová.
Podstata vynálezu
Teraz sa prekvapujúco zistilo, že vybraná skupina ešteΊ rov mononenasýtených mastných kyselín s dĺžkou reťazca C18 alebo C20 a antivírusových nukleozidov alebo ich analógov má omnoho lepšie účinky. Látky podľa tohto vynálezu sa zdajú byť na základe rastových pokusov na mladých myšiach relatívne netoxické, a výsledky pokusov s tkanivovými kultúrami potvrdili i ich nízku cytotxicitu.
I keď je známe, že nukleozidy a ich analógy ako i niektoré nenasýtené mastné kyseliny majú sami o sebe antivírusové účinky, mohutnosť účinku látok podľa tohto vynálezu naznačuje, že nejde o účinok aditívny, ale skôr o účinok synergický, ktorým sa vyznačujú zlúčeniny zodpovedajúcemu vzorcu I .
Mechanizmus, ktorý je za tento účinok zodpovedný zatiaľ známy nie je, avšak účinok týchto zlúčenín je aspoň o jeden poriadok vyšší, ako bol účinok naj príbuznejších látok z predchádzajúcich patentov. Nepovažujeme preto za pravdepodobné, že tento zlepšený účinok je spôsobený iba membránovými efektmi alebo iba cielenosťou prenikania aktívnej látky.
Ďalej je zrejmé, ako to bude ukázané na biologických príkladoch v ďalšom texte, že účinok týchto látok sa dosiahol v systémoch, kde materské východiskové nukleozidy nemali žiaden vplyv.
Zlúčeniny opisované predkladaným vynálezom možno charakterizovať nasledujúcim všeobecným vzorcom I:
Nu-O-Fa (I) kde 0 je kyslík, Nu je nukleozid alebo analóg nuklezidu a Fa je acylová skupina mononenasýtenej mastnej kyseliny s dĺžkou reťazca C18 alebo C20.
Nukleozidy sú molekuly pozostávajúce z heterocyklickej bázy, ktorou môžu byť cytozín, uracyl, adenín alebo guanín, ktorá je naviazaná na ribózovú jednotku. V analógoch nukleozidov došlo k modifikácii alebo v molekule bázy, alebo v molekule ribózy. Ribozylový zvyšok môže byť napríklad nahradený iným sacharidom, alebo i necyklickým reťazcom.
Mastná kyselina je esterifikovaná alebo hydroxylovou skupinou nachádzajúcou sa v polohe 5- na sacharidickom zvyšku nukleozidu, alebo hydroxyskupinou necvklickej skupiny nukleozidového analógu.
Nukleozid, alebo jeho analóg, ktorý v látke danej všeobecným vzorcom I tvorí Nu je výhodne reprezentovaný zlúčeninou danou všeobecným vzorcom II:
S-B (II) kde S je alebo jeden z derivátov nasledujúcich monosacharidov: 1-beta-D-arabinofuranóza, 2,3-dideoxy-3azido-l-beta-D-ribofuranóza, alebo je jedným z nasledujúcich skupín: 2-hydroxy-etoxy-metyl, 4-hydroxy-3-(hydoxymetyl)butyl, 2-hydroxy-l-(hydroxymetyl)-étoxy-metyl, alebo 2,3dihydroxy-propoxy. B môže byť niektorá z nasledujúcich dusíkových báz: adenín, guanín, cytozín, uracyl a tymín, alebo derivát tymínu s nasledujúcim vzorcom:
o
HN kde X je deutérium alebo fluór.
Príkladmi nukleozidov alebo nukleozidových drivátov sú:
arabinofuranozyl tymín (ARA T), arabinofuranozyl adenín (ARA A), acyklovir (ACV),
azidotymidín, (AZT) purínový arabinozid,
R = NH2> NHCH3, N(CH3)2 alebo OCH3, analóg nukleozidu, kde R je tvorené necyklickou kupinou.
Príklady pre skupinu R v jednotlivých analógoch nukleozidov sú:
Existuje niekoľko systémov pre číslovanie pozícií dvojitých väzieb v mastných kyselinách. V predkladanom vynáleze používame systém omega-, v ktorom sa pozícia dvojitej väzby počíta od terminálnej metylovej skupiny. Napríklad kyselina eikozánová (C20:2 omega-9) obsahuje vo svojom reťazci dvadsať atómov uhlíka a dvojitá väzba sa nachádza medzi uhlíkmi 9 a 10, počítajúc od konca reťazca.
Ukázalo sa, že mastné kyseliny ktoré podľa predkladaného vynálezu môžu reagovať s nukleozidmi alebo ich analógmi a vytvárať tak príslušné estery s danou biologickou aktivitou, môžu byt iba mononenasýtené mastné kyseliny s dĺžkou reťazca C18 alebo C20. Ukázalo sa ďalej, že v prípade mastných kyselín s rovnakou dĺžkou reťazca závisí ich efekt od toho, či sa dvojitá väzba nachádza v polohe cis alebo trans, i keď v oboch týchto prípadoch je účinok silný. Významnou sa ďalej ukazuje byť i poloha dvojitej väzby v reťazci, pretože z výsledkov vyplýva, že prekvapujúco silnou aktivitou sa vyznačujú najmä estery mastných kyselín s dĺžkou reťazca C18 alebo C20, kde sa nenasýtená väzba nachádza v polohe omega-9.
C18 alebo C20 omega-9 mastné kyseliny, ktoré po väzbe na nukleozidy dávajú prekvapujúco zvýšený účinok sú nasledujúce: kyselina olejová (C18:l, omega-9, cis), kyselina elaidová (C18:l, omega-9, trans), kyselina eikozénová (C20:1, omega-9, cis) a (C20:1, omega-9, trans).
Výhodnými predstavitelmi zlúčenín popisovaných predkladaným vynálezom sú nasledujúce: Ara A - olejová kyselina, Ara A-eikozénová kyselina cis, Ara A - eikozénová kyselina trans, Ara T - olejová kyselina, Ara T - elaidová kyselina, Ara T - eikozénová kyselina cis, Ara T - eikozénová kyselina trans, ACV - olejová kyselina, ACV - elaidová kyselina, ACV - eikozénová kyselina cis, ACV - aikozénová kyselina trans, AZT-olejová kyselina, AZT - elaidová kyselina, AZT - eikozénová kyselina cis, AZT - eikozénová kyselina trans. Ich vzorce sú znázornené na obr. 4.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú antivírusové účinky, predkladaný vynález preto zahrňuje i farmaceutické alebo veterinárne preparáty pozostávajúce prinajmenšom z látky danej všeobecným vzorcom I samotnej, alebo z jej kombinácie s farmaceutický prijateľným nosičom alebo excipientom. Vo zvyšujúcej časti textu ako i v prihláškach patentu sa budú ii používať farmaceutické preparáty použiteľné pri liečbe ľudských i zvieracích pacientov.
Ukazuje sa ďalej, že isté deriváty mononenasýtených mastných kyselín a nukleozidov, prípadne analógov nukleozidov budú obzvlášť vhodné na liečenie istých vírusových infekcií. Ukazuje sa, že mastnokyselinové deriváty AZT sú obzvlášť užitočné pri liečbe AIDS.
Podobne sa ukazuje, že mastnokyselinové deriváty ARA T a Ara A sú obzvlášť vhodné pre liečenie hepatitídy typu B. Ukazuje sa tiež, že estery Ara T budú účinné v preparátoch používaných pri liečení infekcií spôsobených papilomárnym vírusom.
Ďalej sa ukazuje, estery ACV a mastných kyselín, podľa vynálezu budú obzvlášť vhodné pre liečenie herpesových infekcií .
Ako už bolo spomenuté, vyvolanie imunitnej odpovede potrebnej na potlačenie vírusovej infekcie (napríklad hepatitídy) možno i v niektorých prípadoch indukovať súčasným podaním interferónu.
Aktívne zlúčeniny je možné podávať systémovo alebo lokálne, v závislosti od typu vírusovej infekcie, od jej štádia ako i od toho, či ide o pacienta ľudského alebo veterinárneho .
Pre lokálne podanie možno zlúčeniny upravovať akýmkoľvek známym spôsobom cez pokožku alebo sliznicu, a to v akejkoľvek vhodnej forme.
Pri topickom použití možno podávať látky so všeobecným vzorcom I vo forme mastí, krémov, gélov, tinktúr, sprejov, roztokov a podobne, ktoré obsahujú zlúčeninu danú vzorcom T v zmesi s inertnými tuhými alebo tekutými nosičmi, aké pri topickom použití zvyčajne používajú. Obzvlášť vhodné je použiť také zloženie preparátu, ktoré chráni aktívnu zložku pred oxidáciou alebo rozkladom.
Farmaceutické preparáty obsahujúce látky s všeobecným vzorcom I možno podať systémovo, a to enterálne, alebo parenterálne .
Pre enterálne podanie možno látky zodpovedajúce všeobecnému vzorcu I podávať vo forme napríklad mäkkých alebo tvrdých želatínoových kapsúl, tabliet, granúl, zrniečok alebo práškov, dražé, sirupov, suspenzií alebo roztokov.
Pre parenterálne podanie sú látky všeobecného vzorca I vhodné pre podanie vo forme injekčných alebo infúznych roztokov, suspenzií alebo emulzií.
Preparáty môžu obsahovať inertné alebo i farmakodynamicky aktívne prísady. Tablety alebo granuláty môžu napríklad obsahovať rozličné pojivá, plnidlá, nosiče alebo riediace látky. Tekuté preparáty je možné pripravovať napríklad vo forme sterilných roztokov. Kapsuly môžu okrem aktívnej zložky obsahovať i plnidlo alebo zahusťujúce činidlo. Ďalej je možné pridávať prísady zlepšujúce chuť, ako i ďalšie látky používané ako konzervačné, stabilizujúce, zvlhčujúce alebo emulgačné činidlá. Prítomné môžu byť i soli meniace osmotický tlak, ďalej pufrujúce ako i iné prísady.
Dávky, v ktorých sa budú látky podľa vynálezu podávať budú závisieť od spôsobu použitia a podávania, ako i od požiadaviek jednotlivých pacientov. Vo všeobecnosti sa bude dávka pri systémovej terapii pri priemernom dospelom pacientovi pohybovať v rozpätí 0,1 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti, podľa možnosti 1 až 20 mg/kg/deň. Pri tonickom podávaní bude vhodná masť obsahovať 0,1 až 10 hmotnostných percent aktívnej látky, preferenčne 0,5 až 5 hmotnostných percent.
V prípade potreby môže farmaceutický preparát aktívnej látky obsahovať i antioxidačné činidlo, napríklad tokoferol, N- metyl tokoferamín, butylovaný hydroxianizol, kyselinu askorbovú alebo butylovaný hydroxytoluén.
Vo vynáleze je ďalej opísaná i metóda liečenia vírusových infekcií, ktorá pozostáva z podania najmenej jednej látky všeobecného vzorca I ľudským alebo veterinárnym pacientom v prípade potreby takejto liečby.
Ďalej sa v vynáleze popisuje i metóda, podľa ktorej sa v prípade potreba takejto terapie podáva aktívna látka daná všeobecným vzorcom I v kombinácii s interferónom.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na Obr. la je ukázaný inhibičný účinok esterov mastných kyselín s ACV; látky podľa vynálezu sa porovnávajú s látkami opísanými v predchádzajúcich patentoch (ACV linolenát, pozri EP-A-393920) a tiež s esterom C22 mononenasýtenej kyseliny (omega-9, ACV erukát).
Na Obr. lb je ukázané porovnanie dvoch látok podľa vynálezu s materským nukleozidom vo dvoch rôznych koncentráciách .
Na Obr. 2 je ukázaný inhibičný účinok esterov ARA T; látka podľa vynálezu sa porovnáva s esterom nasýtenej mastnej kyseliny z predchádzajúceho patentu (Ara T palmitát, pozri EP-56265) , ďalej s materským nukleozidom a s esterom AraT a mononenasýtenej kyseliny Cll (Ara T undecenát).
Na Obr. 3 je ukázaná účinnosť prežívania mladých myší infikovaných vírusom HSV 2 po odaní samotného ACV a ACV elaidátu.
Na Obr. 4 ju ukázaná kompletná štruktúra najvýhodnejších látok podľa vynálezu.
Biologické účinky
A. Pokusy in vitro
Metóda plakov: tkanivové kultúry vírusu.
Preparát vírusu HSV 2 (3. pasáž klinického izolátu) sa nariedil do koncentrácie 3 x 103 pfu/jamku, potom sa naočkoval do buniek a inkuboval sa 1 hodinu v tkanivovej kultúre vero buniek. Po tomto čase dochádza k inkorporácii vírusu do buniek.
Tieto bunky sa potom inkubujú 24 hodín v prítomnosti antivírusovej látky. Bunky sa potom zmrazia a ihneď sa nechajú rozmraziť. Pri rozmrazení dochádza k disrupcii buniek a vírus sa z nich uvoľňuje. Takto pripravený vírusový preparát sa zriedi na koncentráciu 1/100 a 1/10000 a pridá sa k čerstvej bunkovej kultúre. Pi inkubácii 1 hodinu sa vírusy inkorporujú do buniek. Pridá sa karboxymetylcelulóza, ktorá zabraňuje migrácii vírusov medzi bunkami cez médium. Vírus sa šíri iba kontaktom buniek a vznikajú plaky.
Jeden plak predstavuje jeden infekčný vírus. Počítaním plakov sa potom dosiahne presná kvantifikácia počtu infekčných vírusov.
1.1 Estery Acykloviru
K bunkovým kultúram sa pridali rozličné antivírusové látky podľa vynálezu, ďalej látky opísané v patente EP 393920 , ako i porovnateľné estery mastných kyselín s dlhším reťazcom. Všetky pridávané látky boli rozpustené v dimetylsulf oxide (DMSO) a pridali sa v koncentrácii 0.94 mikromol/1. Táto koncentrácia je nižšia ako účinná inkubačná koncentrácia acykloviru pre kmeň Herpes Vírus 2, ktorý sa použil. Výsledky tohto pokusu sú ukázané n Obr. la. Ako vidno na obrázku, estery mastných kyselín a nukleozidov mali i pri tejto nízkej koncentrácii inhibičný vplyv na rast vírusu, ktorý bol niekoľkonásobne lepší ako vplyv materskej zlúčeniny acykloviru. Z Obr. la je ďalej zrejmý zvýšený inhibičný vplyv, najmä v porovnaní so zlúčeninami z predchádzajúcich vynálezov reprezentovanými ACV gama-linolenátom (C18:3 omega-3) a takisto v porovnaní s estermi mastných kyselín s dlhším uhlíkovým reťazcom, v tomto prípade ACV erukátom (C22:l, omega-9), ktoré majú nenasýtenú väzbu v rovnakej polohe. Inhibičné účinky dosiahnuté troma zástupcami látok popisovaných predkladaným vynálezom sa blížia k hodnote 100%.
Vplyv zvyšujúcich sa koncentrácií je ukázaný na Obr. lb. Pri testovaní s kmeňom HSV 2, ktorý je pomerne odolný voči ACV sa testované látky ACV, ACV-oleát a ACV-elaidát pridali v koncentráciách 0,9 mikromol/1 a 2,2 mikromol/1. Ako vidno, inhibičný účinok látok popisovaných vynálezom je pri vyššej koncentrácií takisto omnoho vyšší, zatiaľ čo v prípade materského nukleozidu zostáva na rovnakej úrovni.
1.2 Estery Ara T
Podobné pokusy sa uskutočnili s Ara T, Ara T-oleátom, jedným esterom nasýtenej mastnej kyseliny z predchádzajúceho vynálezu Ara T-palmitátom (C16:0) a Ara T-undecenátom (Cll:l, omega- 1), predstavujúcim ester kratšej mononenasýtenej kyseliny. Antivirálne látky sa pridávali v koncentrácii 3,9 mikromol/1. Výsledky sú ukázané na Obr. 2.
Podobne ako to bolo pri esteroch ACV, i Ara T ester podľa tohto vynálezu, ktorým je Ara T-oleát, má nápadne zlepšenú inhibičnú aktivitu. Inhibicia dosiahnutá v tomto teste sa blíži k hodnote 100 %.
B. Výsledky dosiahnuté v pokusoch in vivo - Znížená úmrtnosť. Vírus Herpes simplex 2,
Pri pokusoch in vivo sa použili 3 až 4 týždňové samičky myší kmeňa NMRI. Tento myší kmeň je citlivý na ľudský vírus herpesu do veku približne 6 týždňov, po tomto období sa myši stávajú pomerne odolné. Použili sa zvieratá pod týmto kritickým vekom, vážiace 13 až 17 gramov.
Herpes virus 2, ktorý bol treťou pasážou izolátu sa naočkoval do ľavého ušného laloka pomocou štandardizovaného postupu. Po troch dňoch sa vyvinula lokálna, infekcia. Pri týchto podmienkach bol HSV 2 vysoko neurotropický a u 97% zvierat sa vyvinula fatálna encefalitída, k čomu došlo zvyčajne po 7 až 9 dňoch. Ukazuje sa teda, že HSV 2 je mimoriadne vhodným modelom pre vyhodnotenie terapeutickej účinnosti, ktoré sa stanovuje počítaním prípadov encefalitídy.
Testované látky sa podávali vo veľmi nízkych koncentráciách, čím sa zaručí lepšie odlíšenie rozdielov v účinnosti. Zvieratá dostali v pitnej vode približne 12 mg/kg telesnej hmotnosti/deň účinnej látky. Testované látky sa do pitnej vody pridali vo forme miciel s deoxycholátom. Konečná koncentrácia bola 0,22 mmol/1.
V kontrolnej skupine i v skupine, ktorej sa podala testovaná látka bolo po desať zvierat. Testovanými zlúčeninami boli ACV- elaidát a ACV, ktoré sa porovnávali s kontrolami. Podávanie sa začalo tri dni po naočkovaní vírusu. V tomto čase je už infekcia centrálneho nervového systému dobre rozvinutá. Sledovala sa úmrtnosť zvierat a výsledky sú znázornené na Obr. 3.
Tento testovací systém predstavuje extrémne vážne podmienky. Ako vidno z Obr. 3, všetky zvieratá kontrolnej skupiny na infekciu zahynuli. V prípade, že s podávaním sa začne v čase, keď je už infekcia plne rozvinutá (t.j. 3 dni po infikovaní), nemá materský nukleozid acyklovir pri použitej koncentrácii žiaden terapeutický účinok.
Ako je badateľné, v skupine s podávaním ACV-elaidátu sa úroveň prežitia zvýšila z 0 na 40 %. Po 21 dňoch mali zvieratá stále naježenú srsť, no neprejavovali sa u nich žiadne príznaky encefalitídy.
PríKlady uskutočnenia
Zlúčeniny podľa vzorca I možno vo všeobecnosti pripraviť podľa nasledujúcej reakcie:
báza
Nu-OH FaX-------------------> Nu-O-Fa
-HX kde Nu, 0 a Fa sú definované v predchádzajúcom texte a X môže byť C1, Br, O-CO-R’, kde R’ je Fa, CHg, CH2CH3 alebo CF3.
Reakcia teda prebieha ako acylácia nukleozidu alebo nukleozidového analógu. Toto je možné dosiahnuť použitím vhodných reaktívnych derivátov mastných kyselín, najmä ich halogenidov alebo anhydridov. Ak sa použije halogenid kyseliny, napríklad chlorid, pridáva sa do reakčnej zmesi ako katalyzátor terciárny amín (napríklad Ν,Ν-dimetylanilín, pyridín alebo N,N-dimetylaminopyridín), ktorý viaže uvoľnenú halogénvodíkovú kyselinu. Reakcia sa podľa možnosti nechá prebehnúť v nereaktívnom rozpúšťadle, akým môže byť napríklad N,N-dimetylformamid alebo halogénovaný uhľovodík, napríklad dichlórmetán. Ako rozpúšťadlo sa môže použiť i ktorýkoľvek z horeuvedených terciárnych amínov použitých ako katalyzátory, je však potrebné zaručiť dostatočný prebytok. Reakčná teplota sa môže pohybovať od 0 do 40 °C, najvhodnejšia je medzi 5 a 25 °C. Po ubehnutí 24 až 60 hodín je reakcia v zásade ukončená. Priebeh reakcie je možné monitorovať pomocou tenkovrstvovej chromatografie (TLC) a vhodného roz18 púšťadlového systému. Ak je na základe výsledku TLC reakcia dokončená, produkt sa extrahuje pomocou organického rozpúšťadla a ďalej sa purifikuje. Purifikáciu možno uskutočniť pomocou chromatografie a/alebo rekryštalizácie z vhodného rozpúšťadlového systému. Ak obsahuje nukleozid alebo nukleozidový analóg viac ako jednu hydroxy- alebo aminoskupinu, môže reakciou vzniknúť zmes acylovaných zlúčenín. Jednotlivé mono- alebo polyacetylované zložky takejto zmesi je možné odstrániť napríklad pomocou chromatografie.
Toto bude ďalej znázornené v nasledujúcich pracovných príkladoch:
PRÍKLAD 1
5’-O-hexadekanoyl -1-beta-D-arabinofuranozyl tymín
K roztoku l-beta-D-arabinofuranozyl tymínu (ARA T)
O (0,5 g, 1,94 x 10 mol) v 20 ml odvodneného pyridínu sa pridali 3 ml zásobného roztoku palmitoylchloridu (0,58 g,
Q
2,13 x 10 mol) a 5,5 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa nechala miešať v dusíkovej atmosfére pri laboratórnej teplote počas 12 hodín, keď tenkovrstvová chromatografia ukázala, že už prišlo k parciálnej konverzii. Pridal sa zvyšok palmitoylchloridu a reakčná zmes sa nechala miešať ďalších 24 hodín. Reakčná zmes sa potom odparila dosucha a zvyšok sa rozdelil medzi 50 ml chloroformu a 50 ml vody. Centrifugáciou výslednej emulzie vznikla polotuhá látka, ktorá po rekryštalizácii zo zmesi etanol/heptán (1:1) poskytla 0,7 g (72%) látky uvedenej v názve príkladu. Látka sa získala vo forme bielej tuhej látky.
1HNMR (DMSO-d6, 7.32(lH,s,H- 6),
5.58(lH,d,OH-3’),
4.02(1H,m,H-2),
2.31(2H,t,CH2-C00), 1.20(24H,t,CH3-CH2)
300 MHz) δ:
6.05(1H,d,H-1’) ,
4.50(1H,m,H-5’T), 3.92(lH,m,H-4’),
1.75(3H,s,CH3-5),
11.25(1H,s,N-H),
5.65(1H,d,OH-2;),
4.15(lH,m,H-5’2), 3.88(1H,m,H-4’),
1.55(2H,m,CH2-C-COO), 13CNMR (DMS0-d6, 75 MHz) δ:172.81(COO), 163.78(00-4),
150.37(00-2), 137.88(0-6), 107.21(C-5ň, 85.29(C-ľ),
81.74(0- 4’), 76.06(C-3’), 63.23(0-5’), 33.41, 31.26,
28.97, 28.82, 28.66, 28.33, 24.44, 22.05(CH2),
13.89(CH3-CH2), 12.15(CH3- 5).
PRÍKLAD 2
5’-O-(cis-9’’-hexadecenoyl)-l-beta-D-arabinofuranozyl tymín
K roztoku kyseliny cis-9-hexadecénovej (4,0 g, 15,72
O x 10 mol) v 40 ml bezvodého benzénu sa pridal oxalylchlo_ n rid (1,5 ml, 17,72 x 10 mol) a reakčná zmes sa nechala miešať pod dusíkovou atmosférou počas 3 hodín. Rozpúšťadlo i prebytok reagencií sa odstránili pomocou vysokého vákua a zvyšok sa zriedil 10 ml dichlórmetánu, vznikol tak zásobný roztok cis- 9-hexadecenoylchloridu. K roztoku Ara - T (1,0 a
g, 3,87 x 10 mol) v 20 ml bezvodého pyridínu a 10 ml N,N-dimetylformamidu sa pridali 2 ml horeuvedeného zásobného roztoku a zmes sa miešala pod dusíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote. V približne 8 hodinových intervaloch sa po 1 ml čiastkach pridal i zvyšok zásobného roztoku. Po 60 hodinách celkového reakčného času sa rozpúšťadlá pomocou vysokého vákua odstránili a zvyšok bol rozpustený v 50 ml vody a 50 ml chloroformu. Po centrifugácii vzniknutej emulzie vznikla polotuhá hmota, ktorá sa nechala rekryštalizovať zo zmesi etanol/heptán, 1:1. Vzniklo tak 1,15 g (60%) zlúčeniny danej v názve príkladu, zlúčenina bola vo forme bielej tuhej látky.
3HNMR (DMSO-d6, 300 6.05(lH,d,H-ľ) , 5.
5.3(2H,m,-CH=CH-),
3.98(1H,n,H-2’),
2.35(2H,t,CH2-C00),
1.52(2H,m,CH2-C-C00), 13CNMR (DMSO-d6, 75
MHz) δ:11.25(1H,s,N-H), 7.32(1H,s,H-6), 65(1H,d,OH-2’), 5.55(1H,d,OH-3’),
4.45(1H,m,H-5’1),
3.95(1H,m,H-3’),
1.98(4H,m,=CH-CH2-), 1.20(16H,m,CH2) ,0.8 MHz) 5:172.30(000)
4.15(1H,m,H-5’2), 3.90(1H,m,h-4’),
1.75(8H,t,CH3-5), (3H,t,CH3CH2).
163.31(00/4),
149.90(CO-2), 106.74(0-5), 62.76(0- 5’),
27.84, 27.76,
137.89(0-6), 84.83(0-1’) , 32.98, 30.62,
26.07,
13.39(CH3-CH2-), 11.68(CH3- 5).
129.13 a 129.03(-CH=CH-), 75.59(0-3’), 74.16(c-2’),
28.57, 28.50, 28.02, 27.91,
26.03, 23.95, 21.56(CH2),
PRÍKLAD 3
5’-O-(cis-6’’-oktadecenoyl)-1-beta-D-arabinoŕuranozyl tymín
K roztoku Ara T (1 g, 3,87 x 10-3 mol) v 20 ml bezvodého pyridínu a 10 ml N, N-dimetylformamidu sa pridali 2 ml zásobného roztoku cis-6-oktadecenoyl chloridu (2,1 g, 6,98 x 10 a mol) v 6 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa nechala miešať pod dusíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote. Zvyšok zásobného roztoku s postupne pridával v 2 ml podieloch v približne dvanásťhodinových intervaloch. Po 60 hodinách celkového reakčného času sa rozpúšťadlá odparili pri vysokom vákuu a zvyšok sa rozpustil v 65 ml vody 65 ml chloroformu. Výsledná emulzia sa centrifugovala a organická fáza sa vysolila a potom rekryštalizovala. Vzniklo 1.1 g (55%) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu, zlúčenina bola vo forme bielej tuhej látky.
300 MHz) δ:
6,05 (1H, d ,H-ľ ) , 5.28(2H,m,CH=CH),
3.98(lH,m,H-2’),
2.35(2H,t,CH2-COO),
1.52(2H,m,CH2-C-COO)
11.28(1H,s,N-H),
5.65(1,d,OH-2’) 4.45(1H,m,H-5’l) 3.95(1H,m,H-3’)
1.97(4H,m,CH2-CH=) 1.25(20H,m,CH2) 1HNMR (DMSO-dg,
7.35(lH,s,H- 6)
5.55(1H,d,0H-3’),
4.15(lh,m,H-5’2),
3.90(1H,m,H-4’),
1.75(3H,s,CH3-5),
0.85(3h,t,CH3-CH2).
13CNMR (DMSO-dg, 75 MHz) δ: 172.73(000), 150.40(00-2), 137.88(0-6), 129.88 a
85.34(0-1’), 81.76(0-4’)
63.28(0-5’), 33.29, 3.1.28,
28.57, 28.43, 26.54,
107.24(0- 5)
74.66(0-2’), 28.69,
163.81(00-4), 129.10(CH=CH) , 76.10(0-3’)
28.99, 28.84
26,29, 24.07
22.07(CH2),13.89(CH3/CH2), 12.l6(CH3-5).
PRÍKLAD 4
5’-O-(cis-9’oktadecenoyl)-1-beta-D-arabinofuranozyl tymín
K roztoku Ara T (1 g, 3,87 x 10-^ mol) v 20 ml bezvodého pyridínu a 10 ml N,N-dimetylformamidu sa pridali 2 ml zásobného roztoku cis-9-oktadecenoyl chloridu (2,1 g, 6,98
O x 10 mol) v 6 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa nechala miešať pod dusíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote. Zvyšok zásobného roztoku s postupne pridával v 2 ml podieloch v približne dvanásťhodinových intervaloch. Po 60 hodinách celkového reakčného času sa rozpúšťadlá odparili pri vysokom vákuu a zvyšok sa rozpustil v 65 ml vody 65 ml chloroformu. Výsledná emulzia sa centrifugovala a organická fáza sa vysolila a potom rekryštalizovala. Vzniklo 1,1 g (55 %) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu, zlúčenina bola vo forme bielej tuhej látky.
XHNMR (DMSO-dg, 7.35(lH,s,H- 6)
5.55(1H,d,0H-3’),
4.15(lh,m,H-5’2),
3.90(lH,m,H-4’),
1.75(3H,s,CH3-5),
0.85(3h,t.CH3-CH2) 13
300 MHz) δ:
6.05 (1H, d ,H-ľ ) ,
5.28(2H,m,CH=CH),
3.98(1H,m,H-2’),
2.35(2H,t,CH2-COO),
1.52(2H,m,CH2-C-COO)
11.28(lH,s,N-H),
5.65(1,d,0H-2’)
4.45(1H,m,H-5’1) 3.95(1H,m,H-3’)
1.97(4H,m,CH2-CH=) 1.25(20H,m,CH2)
CNMR (DMSO-dg, 75 MHz) δ: 172.75(000),
150.39)00-2),
107.21(0- 5),
74.67(0-2’), 63.26(0-5’), 33.42
28.84, 28.68, 28.55, 28.43,
137.88(0-6), 85.36(0-1’),
129.58 81.79(0-4’) 31.27, 28.37,
163.80(00-4), a 129.49(CH=CH) 76.11(0-3’) 29.08, 29.02
26.54, 24.44
22.07(CH2), 13.86(CH3-CH2), 12.15(CH3-5)
PRÍKLAD 5
5’-0-trans-9’ ’-oktadecenoyl)- 1-bexa-D-arabinofuranozyl tymín
K .roztoku Ara T (l g, 3,87 x 10 mol) v 20 ml bezvodé22 ho pyridínu a 10 ml N,N-dimetylformamidu sa pridali 2 ml zásobného roztoku trans-9-oktadecenoyl chloridu (2,1 g, 6,98 x 10”3 mol) v 6 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa nechala miešať pod dusíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote. Zvyšok zásobného roztoku s postupne pridával v 2 ml podieloch v približne dvanásťhodinových intervaloch. Po 60 hodinách celkového reakčného času sa rozpúšťadlá odparili pri vysokom vákuu a zvyšok sa rozpustil v 65 ml vody 65 ml chloroformu. Po zvyčajnom spracovaní reakčnej zmesi po rekryštalizácii sme dostali 1,30 g (65 %) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu vo forme bielej tuhej látky.
300 MHz) δ:
6.05(1H,d,H-l’) , 5.35(2H,m,CH=CH),
4.0(1H,m,H-2’),
2.35(2H,t,CH2-C00),
1.51(2H,m,CH2-C-C00) XHNMR (DMSO-dg,
7.35(lH,s,H- 6)
5.55(1H,d,OH-3’),
4.15(lh,m,H-5’2),
3.90(1H,m,H-4’),
1.75(3H,s,CH3-5),
0.85(3h,t,CH3-CH2).
13CNMR (DMSO-dg, 75 MHz) δ: 172.77(000), 150.45)00-2), 137.98(0-6), 130.03
107.24(0- 5), 85.44(0-1’).
74.69(0-2’), 63.34(0-5’), 33.48,
28.91, 28.78, 28.56, 28.44,
11.28(1H,s,N-H),
5.65(1,d,OH-2’) 4.45(1H,m,H-5’l) 3.95(lH,m,H-3’)
1.93(4H,m,CH2-CH=) 1.25(20H,m,CH2)
163.88(00-4), a 129.97(CH=CH) 81.89(0-4’), 76.17(0-3’)
31.99, 29.06, 29.00
28.40, 26.54, 24.50
22.15(CH2), 13.90(CH3-CH2), 12.20(CH3-5)
PRÍKLAD 6
5’-0-cis-ll’ oktadecenoyl)1-beta-D-arabinofuranozyl tymín
K roztoku Ara T (1 g, 3,87 x 10~3 mol) v 20 ml bezvodého pyridínu a 10 ml N,N-dimetylformamidu sa pridali 2 ml zásobného roztoku cis-ll-oktadecenoyl chloridu (2,1 g, 6,98 x 10 mol) v 6 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa nechala miešať pod dusíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote. Reakcia sa ukončila zvyčajným spôsobom a surový produkt sa purifikoval na kolóne obsahujúceho silikagél, ako elučné či23 nidlo sa použil 5% metanol v chloroforme. Homogénne frakcie odparili a poskytli 1,2 g (55 %) zlúčeniny uvedenej vnázve príkladu , ktorá bola vo forme bielej tuhej látky.
1HNMR (DMSO-dg, 7.35(lH,s,H- 6),
55(lH,d,OH-3’),
300 MHz) δ:
6.05(1H,d,H-1’)
5.35(2H,m,CH=CH),
11.25(1H,s,N-H) ,
5.65(1,d,0H-2’) 4.45(lH,m,H-5’l) 3.98(1H,m,H-2’)
2.33(2H,t,CH2-C00)
15(lh,m,H-5’2),
90(1H,m,H-3’).3.88(1H,m,H-4’),
95(4H,m,CH2-CH=), 1.75(3H,s,CH3-5), 1.52(2H,m,CH2-C-COO)
25(20H,m,CH2) , 0.95(3h,t,CH3-CH2) .
163.88(00-4), 107.21(C-5) 74.65(0-2’) ., 28.74, 28.64 Í3, 22.04(CH2)
| 13CNMR (DMSO- | dg, 75 MHz) δ: | 172.78(000), |
| 150.38)00-2), | 137.87(0-6), | 129.56(CH=CH) |
| 85.31(0-1’ ) , | 81.73(0-4’), | 76.07(0-3’), |
| 63.24(0- 5’), | 33.41, 31.10, | 29.05, 28.8 |
| 28.50, 28.34, 13.85(CH3-CH2) | 28.24 26.56, , 12.15(CH3-5). | 26.52, 24. |
| PRÍKLAD 7 | ||
| 5’-0-(trans-11 tymín | ’’-oktadecenoyl) | -lbeta-D-arabi |
K roztoku Ara T (1 g, 3,87 x 10-3 mol) v 20 ml bezvodého pyridínu a 10 ml N ,N-dimetylformamidu sa pridali 2 ml zásobného roztoku trans-ll-oktadecenoyl chloridu (2,1 g, 6,98 x 10“ mol) v 6 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa nechala miešať pod dusíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote. Reakcia sa ukončila zvyčajným spôsobom a surový produkt po rekryštalizácii poskytol 1,3 g (65%) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu, ktorá bola vo forme bielej tuhej látky.
1HNMR (DMSO-dg, 7.35(lH,s,H- 6) ,
5.55(1H,d,0H-3’) ,
4.15(lh,m,H-5’2),
3.90(2H,m,H-3’ ) ,
300 MHz) δ:
6.05(1H,d,H-l’) ,
5.35(2H,m,CH=CH), 4.05(111. ,m,H-2’) ,
2.33(2H,t,CH2-C00),
11.25(1H,s,N-H) ,
5.65(1,d,0H-2’),
4.45(1H,m,H-5’l) , 3.95(2H,m,H-2’) ,
1.95(4H,m,CH2-CH=),
1.75(3Η,s,CH3-5), 1.52(2H,m,CH2-C-C00), 1.25(20H,m,CH2),
O.85(3h,t,CH3-CH2) .
13CNMR (DMSO-dg, 75 MHz) δ 150.38(00-2), 137.90(0-6),
85.34(C-ľ ) , 63.26(0- 5’)
28.40, 28.37
12.13(CH3-5) .
172.75(COO), 163.79(00-4),
129.98(CH=CH), 107.14(0-5),
76.11(0-3’), 74.65(0-2’),
28.95, 28.83, 28.76, 28.65,
22.04(CH2), 13.83(CH3-CH2),
81.77(C-4’), 33.42, 31.10
28.12, 24.44
PRÍKLAD 8
5’-(0-cis-ll’’-eikozenoyl)-1-beta-D-arabinofuranozyl tymín
K roztoku Ara T (1 g, 3,87 x 10-3 mol) v 20 ml bezvodého pyridínu a 10 ml N,N-dimetylformamidu sa pridali 2 ml zásobného roztoku cis-ll-eikozenoyl chloridu (2,1 g, 6,38 o
x 10“J mol) v 6 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa nechala miešať pod dusíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote. Reakcia sa ukončila zvyčajným spôsobom a surový produkt sa purifikoval na kolóne obsahujúceho silikagél, ako elučné činidlo sa použil 10 % metanol v chloroforme. Homogénne frakcie odparili a poskytli 1,2 g (55 %) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu, ktorá bola vo forme bielej tuhej látky.
XHNMR (DMSO-dg, 7.35(lH,s,H- 6)
5.55(1H,d,0H-3’),
4.15(lh,m,H-5’2),
3.88(2H,m,H-4’), 1.75(3H,s,CH3-5),
0.95(3H,t,CH3-CH2)
300 MHz) δ:
6.05 (1H, d ,H-ľ ) ,
5.32(2H,m,CH=CH),
3.98(1H,m,H-2’),
2.33(2H,t,CH2-C00) ,
1.52(2H,m,CH2-C-C00)
11.25(1H,s,N-H),
5.65(1,d,0H-2’)
4.45(1H,m,H-5’l) 3.90(1H,m,H-3’)
1.95(4H,m,CH2-CH=) 1.25(24H,m,CH2)
CNMR (DMSO-dg, 75 MHz) δ: 172.25(000),
149.89(C0-2), 84.85(C-ľ) ,
62.76(0- 5’),
27.88, 26.04,
11.65(CH3-5).
137.38(0-6), 81.28(C-4’), 32.92, 30.78
23.95,
129.05(CH=CH), 75.60(0-3’), 28.58, 28.34
21.58(CH2),
163.30(00-4), 106.71(C-5) 74.16(0-2’) , 28.19, 28.08 13.36(CH3-CH2)
- 25 PRÍKLAD 9
5’-O-(cis-13 ’ ’-docosenoyl)-1-beta-D-arabinofuranosyl tymín
K roztoku Ara T (1 g, 3,87 x 10”3 mol) v 20 ml bezvodého pyridínu a 10 ml N,N-dimetylformamidu sa pridali 2 ml zásobného roztoku cis-13-dokozenoyl chloridu (2,1 g, 6,02
O x 10 mol) v 6 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa nechala miešať pod dusíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote. Reakcia sa ukončila zvyčajným spôsobom a surový produkt sa purifikoval na kolóne obsahujúceho silikagél, ako elučné činidlo sa použil 10 % metanol v chloroforme. Získalo sa 1,15 g (51 %) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu, ktorá bola vo forme bielej tuhej látky.
^-HNMR (DMSO-dg, 7.35(lH,s,H- 6)
55(1H,d,0H-3’), 15(lh,m,H-5’2),
88(2H,m,H-4’),
75(3H,s,CH3-5),
0.95(3H,t,CH3-CH2).
13CNMR (DMSO-dg, 75 MHz) δ 150.43(CO-2), 137.88(C-6),
300 MHz) δ:
6.05 (1H, d ,H-ľ ) , 5.32(2H,m,CH=CH),
3.98(1H,m,H-2’), 2.33(2H,t,CH2-C00),
1.52(2H,m,CH2-C-COO)
11.25(1H,s, N-H),
5.65(1H,d,0H-2’) 4.45(lH,m,H-5’1)
3.90(1H,m,H-3’)
1.95(4H,m,CH2-CH=) 1.25(28H,m,CH2)
85.51(C-ľ) , 63.36(C- 5’)
28.73, 28.55
12.14(CH3-5).
81.92(C-4’), 33.47, 31.40
26.63, 24.50
172.63(COO), 163.84(CO-4), 129.44(CH=CH), 107.21(C-5)
76.20(C-3’)> 74.69(C-2’) 29.20, 29.15, 29.03, 28.83 22.16(CH2), 13.79(CH3-CH2)
PRÍKLAD 10
9-(2’-(cis-9’’-hexadecenoyloxy)etoxymetyl)-guanín
K roztoku 9-(2-hydroxyetoxymetyl) guanínu (Acyklovir, ACV) (1 g, 4,43 x 10-3 mol) v 20 ml bezvodého pyridínu a 10 ml N,N- dimetyl .formamidu sa pridali 2 ml zásobného roztoku cis-9- hexadecenoyl chloridu (4,29 g, 15,72 x 10-3 mol)
- 26 v 10 ml dichlórmetánu a zmes sa nechala miešať v atmosfére čistého dusíka pri laboratórnej teplote. Ďalšie 4 ml zásobného roztoku sa pridali po dvoch 2 ml podieloch v približne 10 hodinových intervaloch. Po 60 hodinách celkového reakčného času sa rozpúšťadlá odstránili pomocou vysokého vákua a zvyšok sa rozpustil v 65 ml chloroformu a v rovnakom objeme vody. Po centrifugácii a rekryštalizácii z polotuhej výslednej hmoty vzniklo 1,35 g zlúčeniny danej v názve príkladu vo forme bielej tuhej látky.
-*-HNMR (DMSO-dg,
77.82(1H,s,CH- 8),
5.2-5.4(2H,m,CH=CH),
2.21(2H,t,CH2-COO), 1.48(2H,m,CH2-C-C00) 13CNMR (DMSO-dg, 75
153.91(C-2), 151.41(C-4),
116.43(C-5), 71.81(CH2-1’) ,
33.28, 31.14, 29.08, 28.54,
300 MHz) δ: 10.65(1H,s,NH),
6.50(2H,s,NH2), 5.35(2H,s,CH2-1’)
4.07(2H,t,CH2-4’), 3.65(2H,t,CH2-3’)
1.98(4H,m,CH2-CH=)
1.25(16H,m,CH2), 0.85(3H,t,CH3-CH2).
MHz) δ
172.72(C00), 156.79(CO-6),
137.62(CH-8), 129.56(CH=CH)
66.55(CH2-3’), 62.54(CH2-4’)
28.47, 28.40, 28.29, 26.59
24.35, 22.07(CH2), 13.86(CH3-CH2).
PRÍKLAD 11
9-(2’-(CIS-6’’-oktadecenoyloxy)etoxymetyl guanín
K roztoku 9-(2-hydroxyetoxymetyl) guanínu (Acyklovir, ACV) (1 g, 4,43 x 10-3 mol) v 20 ml bezvodého pyridínu a 10 ml N,N- dimetylformamidu sa pridali 2 ml zásobného roztoku cis-6- oktadecenoyl chloridu (2,1 g, 6,98 x 10-3 mol) v 10 ml dichlórmetánu a zmes sa nechala miešať v atmosfére čistého dusíka pri laboratórnej teplote. Reakcia sa ukončila zvyčajným spôsobom a po rekryštalizácii jej produktu vzniklo 1,6 g (80 %) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu, ktorá bol vo forme bielej tuhej látky.
1HNMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 10.65(1H,s,NH),
7.82(111,s,CH- S), 6.52 (2H , s , NH2) , 5.25-5.4(4H,m,CH2-ľ aCH=CH), 4.07(2H,t,CH2-4’), 3.65(2Η,t,CH2-3’) , 2.25(2Η,t,CH2-COO), 1.95(4Η,m,CH2-CH=), 1.48(2Η,m,CH2-C-COO) 1.20(20H,m,CH2) , 0.85(3Η,t,CH3-CH2) .
±JCNMR (DMSO-dg, 75 MHz) δ: 153.87(C-2), 151.37(04), a 129.17(CH=CH), 116.42(05), 62.52(CH2-4’), 33.14, 31.25,
28.57, 28.43, 26.56, 26.26,
CH2) .
PRÍKLAD 12
172.66(COO), l56.72(CO-6),
137.58(CH-8), 129.85
71.81(CH2-ľ) , 66.52(CH2-3 ’ ) , 29.06, 28.97, 28.85, 28.66,
23.96, 22.05(CH2), 13.88(CH39-(2’-(cis-9’’-oktadecenoyloxy)etoxymetyl) guanín
K roztoku 9-(2-hydroxyetoxymetyl) guanínu (Acyklovir, ACV) (2 g, 8.89 x 10-3 mol) v 40 ml bezvodého pyridínu a 20 ml N,N- dimetylformamidu sa pridali 4 ml zásobného roztoku cis-9- oktadecenoyl chloridu (4.25 g, 14.12 x 103 mol) v 8 ml dichlórmetánu a zmes sa nechala miešať v atmosfére čistého dusíka pri laboratórnej teplote.Zvyšok zásobného roztoku sa pridal v 4 ml podieloch v každých 8 hodín. Po 40 hodinách celkového reakčného času sa rozpúšťadlá odstránili pomocou vysokého vákua a zvyšok sa rozpustil v 100 ml chloroformu a 50 ml vody. Po centrifugácii a rekryštalizácii polotuhej výslednej hmoty z etanolu vzniklo 3,7 g (85 %) zlúče niny danej v názve príkladu vo forme bielej tuhej látky.
±HNMR (DMSO-dg,
7.82(1H,s,CH- 8), a CH=CH) , 4.07(2H,t,CH2-4 ’ ) ,
2.25(2H,t,CH2-C00),
300 MHz)delta: 10.65(1H,s,NH)
6.52(2H,s,NH2), 5.25-5.4(4H,m,CH2-1
3.65(2H,t,CH2-3’) 1.95(4H,m,CH2-CH=)
1.48(2H,m,CH2-C-C00), 1.20(20H,m,CH2), 0,85(3H,t,CH3-CH2).
13CNMR (DMSO-dň, 75 MHz)delta: 172.72(C00)
151.37(C-4), 71.76 (CH2-ľ ) ,
156.70(00-6) 129.58(CH=CH) 62.50(CH2-4’)
153.85(C-2),
116.46(C-5),
33.25, 31.23, 29.03, 28.78, 28.63, 28.54, 28.48, 28.42
28.35, 26.54, 24.32, 22.03(CH2), 13.87(CH3-CH2).
137.58(CH-8),
66.51(CH2-3’),
PRÍKLAD 13
-(2’-trans-9’ ’-oktadecenoyloxy)etoxymety1 guanín
K roztoku 9-(2-hydroxyetoxymetyl) guanínu (Acyklovir, ACV) (2 g, 8,89 x 10”3 mol) v 40 ml bezvodého pyridínu a 20 ml N,N- dimetyl formamidu sa pridali 4 ml zásobného roztoku trans-9- oktadecenoyl chloridu (4,25 g, 14,12 x 10 mol) v 8 ml dichlórmetánu a zmes sa nechala miešať v atmosfére čistého dusíka pri laboratórnej teplote. Zvyšok zásobného roztoku sa pridal v 4 ml podieloch v každých 8 hodín. Po 50 hodinách celkového reakčného času sa rozpúšťadlá odstránili pomocou vysokého vákua a zvyšok sa rozpustil, v 100 ml chloroformu a 50 ml vody. Po centrifugácii a rekryštalizácii polotuhej výslednej hmoty z etanolu vzniklo 3,75 g (86 %) zlúčeniny danej v názve príkladu vo forme bielej tuhej látky.
••HNMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ:
7.82(1H,s,CH- 8), 6.75(2H,s,NH2), a CH=CH), 4.07(2H,t,CH2-4’) ,
2.21(2H,t,CH2-C00),
1.45(2H,m,CH2-C-COO), 1.25(20H,m,CH2), 0.85(3H,t,CH3-CH2).
172.77(C00), 156.72(CO-6),
10.65(1H,s,NH),
5.25-5.4(4H,m,CH2-1
3.65(2H,t,CH2-3’), 1.98(4H,m,CH2-CH=), 13CNMR (DMSO-dg, 75 MHz) δ 154.17(C-2), 151.36(C-4),
137.52(CH-8), 130.03(CH=CH) 116.44(C-5), 71.77(CH2-ľ), 66.54(CH2-3’), 62.55(CH2-4’)
33.28, 31.93, 31.26, 28.98, 28.95, 28.82, 28.69, 28.49 28.38, 28.33, 24.35, 22.08(CH2), 13.91(CH3-CH2)
PRÍKLAD 14
9-(2’-(cis 11 oktadecenoyloxy)etoxymetyl) guanín
K roztoku 9-(2-hydroxyetoxymetyl) guanínu (Acyklovir, ACV) _ Q (1 g, 4,43 x 10 mol) v 20 ml bezvodého pyridínu a 10 ml N, N- dimetyl formamidu sa pridali 2 ml. zásobného roztoku cxs-ll- oktadecenoyl chloridu (2,1 g, 6,98 x 10 ~ mol) v 6 ml dichlórmetánu a zmes sa nechala miešať v atmosfére čistého dusíka pri laboratórnej teplote. Reakcia sa ukončila zvyčajným spôsobom a po rekryštalizácii jej produktu vzniklo 1,8 g (90 %) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu, ktorá bol vo forme bielej tuhej látky.
^-HNMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ 7.82(1H,s,CH- 8), 6.52(2H,s,NH2), a CH=CH) , 4.07(2H,t,CH2-4’ ) ,
2.25(2H,t,CH2-COO),
10.65(lH,s,NH),
5.25-5.4(4H,m,CH2-l
3.65(2H,t,CH2-3’)
1.95(4H,m,CH2-CH=)
1.48(2H,m,CH2-C-C00) , 1.20(20H,m,CH2), 0.85(3H,t.CH3-CH2). 13
CNMR (DMSO-dg, 75 MHz) δ: 153.91(02), 151.34(04),
116.22(05), 71.82(CH2-1’),
33.26, 31.09, 31.26, 29.06,
172.74(000), 156.62(00-6),
137.58(CH-8), 129.58(CH=CH)
66.55(CH2-3’), 62.50(CH2-4’)
28.81, 28;79, 28.62, 28.54
28.36, 28.23, 26.55, 24.33, 22.04(CH2), 13.87(CH3-CH2).
PRÍKLAD 15
9-(2(trans-11’’-oktadecenoyloxy)etoxymetyl) guanín
K roztoku 9-(2-hydroxyetoxymetyl) guanínu (Acyklovir, ACV) (1 g, 4,43 x 10-3 mol) v 20 ml bezvodého pyridínu a 10 m'l N,N- dimetyl formamidu sa pridali 2 ml zásobného roztoku trans-11- oktadecenoyl chloridu (2,1 g, 6,98 x 10-3 mol) v 6 ml dichlórmetánu a zmes sa nechala miešať v atmosfére čistého dusíka pri laboratórnej teplote. Reakcia sa ukončila zvyčajným spôsobom a po rekryštalizácii jej produktu vzniklo 1,7 g (78 %) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu, ktorá bol vo forme bielej tuhej látky.
XHNMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ
7.81(1H,s,CH- 8), 6.60(2H,s,NH2), a CH=CH), 4.05(2H,t,CH2-4’) ,
2.22(2H,t,CH2-C00),
1.45(2H,m,CH2-C-C00), 1.20(20H,m,CH2)
10.60(lH,s,NH),
5.25-5.4(4H,m,CH2-l’
3.65(2H,t,CH2-3’) , 1.95(4H,m,CH2-CH=),
0.85(314, t, CH3-CH2) .
CNMR (DMSO-dg, 75 MHz) δ: 172.75(COO), 156.76(CO-6),
153.87(C-2), 151.41(C-4)
137.63(CH-8), 130.03(CH=CH),
H6.48(C-5), 71.79(CH2-1’), 66.54 (CH2-3 ’ ) , 62.52 (CH2-4 ’ ) ,
33.29, 31.92, 31.09, 28.95, 28.79, 28.63, 28.38, 28.12,
24.35, 22.05(CH2), 13.86(CH3-CH2) .
PRÍKLAD 16
9-(2’-(cis-11’’-eikozenoyloxy)etoxymetyl) guanín
K roztoku 9-(2-hydroxyetoxymetyl) guanínu (Acyklovir, ACV) (1 g, 4,43 x 10~3 mol) v 20 ml bezvodého pyridínu a 10 ml N,N- dimetyl formamidu sa pridali 2 ml zásobného roztoku cis-11- eikozenoyl chloridu (1,59 g, 4,83 x 10“3 mol) v 6 ml dichlórmetánu a zmes sa nechala miešať v atmosfére čistého dusíka pri laboratórnej teplote. Zvyšujúca časť chloridu mastnej kyseliny sa pridávala v 1 ml podieloch každých 8 hodín. Po 60 hodinách celkového reakčného času sa rozpúšťadlá odstránili pomocou vysokého vákua. Zvyšok sa extrahoval zmesou chloroformu a vody a nakoniec sa purifikoval na kolóne so silikagélom. Ako elučné činidlo sa použila zmes 10% metanolu v chloroforme. Vo forme bielej tuhej látky sa získalo 0.92 g (40%) zlúčeniny uvedenej v názve príklade.
XHNMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ
7.81(1H,s,CH- 8), 6.50(2H,s,NH2), aCH=CH), 4.08(2H,t,CH2-4’),
2.21(2H,t,CH2-COO),
1.45(2H,m,CH2-C-C00), 1.25(24H,m,CH2) 13CNMR (DMSO-dg, 75 MHz) δ: 153.90(C-2), 151.37(C-4),
116.35(C-5), 71.81(CH2-1’) ,
33.28, 31.26, 29.09, 28.82,
10.65(1H,s,NH),
5.25-5.4(4H,m,CH2-1
3.65(2H,t,CH2-3’) 2.0(4H,m,CH2-CH=) 0.85(3H,t,CH3-CH2).
172.73(COO), 156.70(CO-6),
137.59(CH-8), 129.58(CH=CH)
66.54(CH2-3’), 62.52(CH2-4’)
28.67, 28.58, 28.40, 26.56
24.35, 22.07(CH2), 13.88(CH3-CH2).
PRÍKLAD 17
-(2’-(cis -13 ’ ’-dokozenoyloxy)etoxymetyl) guanín
K roztoku 9-(2-hydroxyetoxymetyl) guanínu (Acyklovir, ACV) (1 g, 4,43 x 10”3 mol) v 20 ml bezvodého pyridínu a 10 ml N,N- dimeryl formamidu sa pridali 2 ml zásobného roztoku cis-13- dokozenoyl chloridu (1,59 g, 4,83 x 10“J mol) v 6 ml dichlórmetánu a zmes sa nechala miešať v atmosfére čistého dusíka pri laboratórnej teplote. Po ukončení reakcie sa nechal produkt rekryštalizovať z etanolu. Výsledkom bolo 1,24 g (52 %) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu vo forme bielej tuhej látky.
iHNMR (DMSO-dg,300 MHz) 5: 10.65(1H,s,NH), 7.80(lH,s,
CH-8), 6.50(2H,s,NH2), 5.25-5.4(4H,m,CH2-1’ a CH=CH),
4.10(2H,t,CH2-4’) , 3.65(2H,t,CH2-3’) , 2.22(2H,t,CH2-C00), 2.05(4H,m,CH2-CH=) , 1.45(2H,m,CH2-C-COO) ,
0.85(3H,t,CH3-CH2).
13CNMR (DMSO-dg, 75 MHz) δ 153.87(C-2), 151.38(C-4),
116.45(05), 71.78(CH2-ľ) ,
33.28, 31.25, 29.06, 28.98, 28.85, 28.66, 28.56, 28.39
26.53, 24.35, 22.06(CH2), 13.89(CH3-CH2).
1.25(28H,m,CH2)
156.70(CO-6), 129.60(CH=CH) 62.52(CH2-4’)
172.74(C00), 137.58(CH-8), 66.53(CH2-3’)
PRÍKLAD 18
5’-0-(cis-9’ ’-oktadecenoyl)-3’-deoxy-3’ -azido tymidín
K roztoku 3’-deoxy-3’-azido tymidínu (AZT) (1 g, 3,75 x 10” mol) v 20 ml bezvodého pyridínu sa pridali 2 ml cis-9- oktadecenoylchloridu (70 %, 1,7 g, 3,9 x 10”3 mol) v 6 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote. Zvyšok zásobného roztoku sa pridal v 2 ml alikvotoch približne každých 8 hodín. Po 60 minútach celkového reakčného času sa rozpúšťadlá odparili pomocou vákua a zvyšok sa rozpustil v zmesi 100 ml chloroformu a 50 ml vody. Organická fáza sa vysolila solankou a vysušila síranom horečnatým. Vznikla viskózna olejovitá kvapalina, ktorá sa purifikovala na kolóne silikagélu, ako elučné činidlo sa použil 3% metanol v chloroforme. Homogénne frakcie sa odpa32 rili a vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny vzniklo 1,65 g (82 %) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu.
1HNMR (DMSO-d6,300 MHz) δ : 11.25(1H,s,NH) , 7.45(1H,s,CH- 6) 6.12(1H,x,H-l’) , 5.25-5.4(2H,m,CH=CH), 4.45(1H,m,H-3’)
4.25(2H,m,H-5’), 3.95(1H,m,H-4’), 2.25-2.45(2H,m,CH2-2’)
2.35(2H,t,CH2-C00) , 1.97(4H,m,CH2-CH=), 1.77(3H,s.CH3-5’)
1.53(2H,m,CH2-C-C00), 1.25(20H,m,CH2) , 0.85(3H,t,CH3-CH2). 13CNMR (DMSO-d6, 75 MHz) δ: 172.51(COO), 163.58(CO-4),
150.32(C0-2), 109.8l(C- 5),
60.17(ch-4’), 28.85, 28.70,
135.91(CH-6), 83.61(CH-ľ) ,
35.67(CH2-2’), 28.61, 28.61,
129.55 a 80.61(CH-3’), 33.30, 31.29,
129.49(CH=CH) 63.11(CH2-5’)
29.10, 29.06
28.54, 28.43, 26.56, 24.30
22.09(CH2), 13.85(CH3-CH2), 12.04(CH3-5).
PRÍKLAD 19 ’ -0- (cis-9’’oktadecenoyl)-9-beta-D-arabinofuranozyl adenín
K roztoku 9-beta-D-arabinofuranozyl adenínu (Ara A) a (lg, 3,74 x 10 mol) v 20 ml bezvodého pyridlnu sa pridali 2 ml cis-9-oktadecenoylchloridu (2,1 g, 6,98 x 10-3 mol) v 6 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote. Zvyšok zásobného roztoku sa pridal v 2 ml alikvotoch približne každých 8 hodín. Po 50 hodinách celkového reakčného času sa rozpúšťadlá odparili pomocou vysokého vákua a zvyšok sa rozpustil v 10% roztoku metanolu v chloroforme a prefiltroval sa cez malú kolónku obsahujúcu silikagél. Skoncentrované frakcie produktu sa opäť podrobili purifikácii na stĺpci silikagélu, vo forme bielej tuhej látky vzniklo 0,6 g zlúčeniny uvedenej v názve príkladu.
XHNMR (DMSO-d6, 300 2.25(2H,s,NH2),
5.68(1H,d,OH-3’),
4.25(1H,m,H-5’2),
2.30 (2H,t,CH2-COO),
MHz) S: 8.18(lH,s,Ar 6.30(1H,d,H-l’) ,
5.2-5.4(2H,m,CH=CH),
4.15(2H,m,H-2’,H-3’), 1.95(4H,m,CH2-C=), , 8.12(1H,s,ArH), 5.78(1H,d,OH-2’), 4.38(1H,m,H-5’l) ,
3.95(lH,m,H-4’) ,
1.50(2Η,m,CH2-C-COO) , 1.25(20H,m,CH2) , 0.85(3H,t,CH3-CH2). 13CNMR (DMSO-dg, 75 MHz) δ: 172.73(COO), 155.43(0-6), 151.85(0-2), 149.28(C-4), 140.60(0-8), 129.66
81.23(0-4’),
31.29, 29.09, 28.48, 28.42, a 129.54(CH=CH), 118.22(0-5), 83.82(0-1’), 75.88(0-2’), 75.11(0-3’), 63.88(0-5’), 33.37, 29.05, 28.85, 28.70, 28.59, 28.70, 28.59, 26.56, 24.41, 22.08(CH2), 13.87(CH3-CH2).
PRÍKLAD 20
5’-O-(trans-9 ’ ’-oktadekanoyl)-1-bexa-D-arabinofuranoyl -(N-6- metyl) adenín
K roztoku 9-beta-D-arabinofuranozyl-N-6-metyl adenínu _ Q (1 g, 3,55 x 10 mol) v 10 ml bezvodého pyridínu a 15 ml N,N- dimetylformamidu sa pridali 2 ml zásobného roztoku a
trans-9- oktadecenoylchloriu (2 g, 6,44 x 10”° mol) a reakčná zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote. Zvyšok zásobného roztoku sa pridával po 2 ml v približne 8 hodinových intervaloch. Po 60 hodinách celkového reakčného času sa rozpúšťadlá odparili pomocou vysokého vákua a zvyšok sa rozpustil v 5 % metanole v chloroforme a tento roztok sa podrobil opakovanej chromatografii na kolóne silikagélu. Vo forme bielej tuhej látky vzniklo 0,7 g (36 %) látky uvedenej v názve príkladu.
1HNMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ:8.25(1H,s,ArH)
7.75(1H,s,NH),
5.70(1H,d,OH-3’) , 4.27(1H,m,H-5’2),
8.10(1H,s,ArH),
5.78(1H,d,OH-2’) 4.40(lH,m,H-5’l) 3.95(lH,m,H-4’)
6.29(1H,d,H-l’) ,
5.25-5.35(2H,m,CH=CH),
4.15(2H,m,H-2’,H-3’),
2.95(3H,br.s,N-CH3), 2.30(3H,t,CH2-C00), 1.90(4H,m,CH2-C=)
1.50(2H,m,CH2-C-C00) , 1.25(20H,m,CH2) , 0.85(3H,t,CH3-CH2) . 13CNMR (DMSO-dg, 75 MHz) δ: 172.75(COO), 154.89(0-6), 152.43(0-2), 149.33(0-4), 140.02(0-8), 129.99(CH=CH)
118.20(0-5), 75.06(0- 3’),
28.90, 28.81,
83.61(C-l’), 63.76(0-5’),
28.68,
81.61(0-4’) , 33.36, 31.90,
28.47, 28.36,
75.77(0-2’) 31.25, 28.97
28.30(CH2)
27.20(N-CH3), 24.41,22.07(CH2), 13.89(CH3-CH2).
PRÍKLAD 21
9-(4’-(trans-9’’-oktadecenoyloxy)-3’-hydroxymetyl-butyl) guanín
K roztoku 9-(4-hydroxymetyl-butyl) guanínu (Pencicloa vír) (1,0 g, 3,98 x 10J mol) v 10 ml bezvodého pyridínu a 40 ml N,N-dimetylformamidu sa pridali 2 ml zásobného roztoku trans- 9-oktadecenoyl chloridu (2,1 g, 6,98 x 10 J mol) v 6 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa nechala miešať v atmosfére čistého dusíka pri laboratórnej teplote. Zvyšok chloridu sa pridával v 2 ml alikvotoch približne každých 8 hodín. Po 65 hodinách celkového reakčného času sa rozpúšťadlá vákuovo odparili, zvyšok sa rozpustil v 15% metanole v chloroforme a vzniknutý roztok sa prefiltroval cez kolónu plnenú silikagélom. Po rekryštalizácii homogénnych frakcií z etanolu vznikla vo forme bielej tuhej látky zlúčenina uvedená v názve príkladu (0,45 g, 22 %) .
XHNMR (DMSO-d6,300 MHz) δ:10.50(1H,s,NH), 7.65(1H,s,CH-8),
6.43(2H,s,NH2), 5.33(2H,m,CH=CH), 4.62(1H,t,OH), 4.04($H,m, CH2-N a RC00CH2), 3.38(2H,m,CH2-OH), 2.25(2H,t,CH2- C00),
1.90(4H,m,CH2-CH=), 1.60-1.80(CH a CH2N),1.45(2H,m,CH2-C-C00) 1.20(20H,m,CH2), 0.85(3H,t,CH3).
13CNMR (DMSO-dg, 75 MHz) δ: 172.90(COO), 156.75(CO-6), l53.40(C-2), 151.07(C-4), 137.22(C-8), 130.02(CH=CH),
H6.57(C-5), 63.80(RCOOCH2), 60.50(CH2OH), 40.67(CH2N),
37.54(CH), 33.44, 31.88, 31.22, 28.95, 28.90, 28.77, 28.64,
28.43, 28.27, 24.38, 22.04(CH2), 13.90(CH3).
PRÍKLAD 22
9-(2’-(trans-9’’-oktadecenoyloxy)-1’-hydroxymetyl-etoxymetyl) guanín
K roztoku 9-{[2-hydroxy-1-(hydryxymetyl)etoxy]metyl} a
guanínu (Ganciclovir) (0,655 g, 2,56 x 10 mol) v 10 ml bezvodého pyridinu a 40 ml N,N-dimetylformamidu sa pridali 2 ml zásobného roztoku trans-9-oktadecenoyl chloridu a reakčná zmes sa miešala v atmosfére čistého dusíka pri 40 °C. Zvyšok zásobného roztoku sa pridával po 2 ml každých približne 10 hodín. Po 60 hodinách celkového reakčného času sa rozpúšťadlá vákuovo odparili a zvyšok sa rozpustil v zmesi 100 ml vody a 100 ml dichlórmetánu. Po centrifugácii výslednej emulzie vznikla polotuhá hmota, ktorá po rekryštalizácii z etanolu poskytla vo forme bielej tuhej látky 0,8 g (60 %) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu.
1HNMR (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 10.60(1H,s,NH), 7.81(1H,s,CH-8), 6.58(2H,s,NH2), 5.45 (2H,s,0CH2N), 5.35(2H,m,CH=CH), 4.85(lH,t,0H), 4.08(lH,m), 3.90(lH,m) a 3.75(1H,m)(RC00CH2 a CH-O), 3.35(2H,m,CH20H), 2.08(2H,t,CH2-C00), 1.93(4H,m, CH2-C=), 1.10-1.45(22H,m,CH2), 0.85(3H,t,CH2-CH2).
CNMR (DMSO-dg, 75 MHz) δ
153.84(C-2), 116.48(C-5), 60.39(CH2OH),
151.36(C-4), 76.88(CH-O), 33.19, 31.97,
172.64(COO), 137.62(08),
71.29(0CH2N),
156.85(CO-6),
130.02(CH=CH),
63.13(RC00CH2),
31.29, 29.02, 28.85, 28.72,
28.53, 28.41, 27.07, 27.02, 24.32, 22.10(CH2), 13.90(CH3).
Claims (25)
1 . Zlťičenina všeobecného vzorca I :
Nu-O-Fa (I) kde 0 je kyslík, Nu je nukleozid alebo analóg nukleozidu a Fa je acylová skupina predstavovaná zvyškom mononenasýtenej mastnej kyseliny s dĺžkou uhlíkového reťazca C18 alebo C20. Táto mastná kyselina je esterifikovaná hydroxylovou skupinou v pozícii 5 sacharidického zvyšku nukleozidu, alebo na hydroxylovej skupine necyklického reťazca analógu nukleozidu .
2. Zlúčenina podľa nároku 1., kde Nu je možné znázorniť vzorcom II
S-B (II) kde S je alebo jeden spomedzi nasledujúcich monosacharidických derivátov: l-beta-D-arabinofuranóza,
2,3- dideoxy-3-azido-l-beta-D-ribofuranóza, alebo je jedným z nasledujúcich funkčných skupín: 2-hydroxy-etoxy-metyl, 4hyd.roxy-3- (hydoxymetyl) -butyl, 2-hydroxy-l- (hydroxymetyl) etoxy-metyl, alebo 2,3-dihydroxy-propoxy. B môže byť niektorá z nasledujúcich dusíkových báz: adenín, guanín, cytozín, uracyl a tymín, alebo derivát tymínu s nasledujúcim vzorcom:
o kde X je deutérium alebo fluór.
kyselina eikozénová, cis alebo trans.
kyselina eikozénová, cis alebo trans.
15. Farmaceutický preparát na liečenie vírusových infekcií, vyznačujúci sa tým, že pozostáva zo zlúčeniny podľa nároku 1 a z farmaceutický prijateľného nosiča alebo excipientu.
16. Farmaceutický preparát na liečenie vírusových infekcií spôsobených vírusom HIV, vyznačujúci sa tým, že pozostáva z nukleozidu modifikovaného mastnou kyselinou, predovšetkým nukleozidu modifikovaného mastnou kyselinou uvedeného v niektorých z nárokov 11 až 13 .
17. Farmaceutický preparát na liečenie vírusových infekcií spôsobených vírusmi HSV 1 alebo HSV 2, vyznačujúci sa tým, že pozostáva zo zlúčeniny podľa nároku 1, najmä však zo zlúčenín podľa nárokov 2 až 4.
18. Farmaceutický preparát na liečenie vírusových infekcií spôsobených vírusom hepatitídy Typu B, vyznačujúci sa tým, že pozostáva zo zlúčeniny podľa nároku 1, najmä však zo zlúčenín podľa nárokov 8 až 10 .
19. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1, vzorca I na prípravu farmaceutických preparátov na liečenie vírusovej infekcie.
20. Metóda na liečenie pacienta trpiaceho na vírusovú infekciu pomocou podávania látky všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
21. Metóda na liečenie vírusovej infekcie spôsobenej vírusom hepatitídy typu B pomocou podávania látky podľa nároku 1 v kombinácii s interferónom.
- 36 nové
PATENTOVÉ NÁROKY
1. Zlúčenina všeobecného vzorca I:
Nu-O-Fa ! (I) kde O je kyslík, Nu je nukleozid alebo analóg nukleozidu a Fa je acylová skupina predstavovaná zvyškom mononenasýtenej mastnej kyseliny s dĺžkou uhlíkového reťazca C18 alebo C20. Táto mastná kyselina je esterifikovaná hydroxylovou skupinou v pozícii 5 sacharidického zvyšku nukleozidu, alebo na hydroxylovej skupine necyklického reťazca analógu nukleozidu.
2. Zlúčenina podľa nároku 1., kde Nu je možné znázorniť vzorcom II
S-B (II) kde S je alebo jeden spomedzi nasledujúcich monosacharidických derivátov: 1-beta-D-arabinofuranóza,
2,3- dideoxy-3-azido-l-beta-D-ribofuranóza, alebo je jedným z nasledujúcich funkčných skupín: 2-hydroxy-etoxy-metyl, 4hydroxy-3-(hydoxymetyl)-butyl, 2-hydroxy-l-(hydroxymety1)etoxy-metyl, alebo 2,3-dihydroxy-propoxy. B môže byť niektorá z nasledujúcich dusíkových báz: adenín, guanín, cytozín, uracyl a tymín, alebo derivát tymínu s nasledujúcim vzorcom:
kde X je deutérium alebo fluór.
3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde Nu je; arabifuranozyl tymín (Ara T), arabinofuranozyl adenín (Ara A), acyklovir (ACV, azidotymidín (AZT), purínový arabinozid všeobecného vzorca 2, NHCH3, N(CH3)2 alebo nukleozidu všeobecného och3 , vzorca kde R’ je NH alebo analóg kde R ja necyklická skupina.
4. Zlúčenina podlá nároku 3, (hydroxymetyl)etoxyJmetyl.
kde R je [2-hydroxy-l
5. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde Fa je kyselina oleová, kyselina elaidová alebo kyselina eikozénová, cis alebo trans.
6. Zlúčenina podľa nároku 1., kde Nu je acyklovir a Fa je kyselina olejová.
7. Zlúčenina podľa nároku 1., kde Nu je acyklovir a Fa je kyselina elaidová.
8. Zlúčenina podľa nároku 1., kde Nu je acyklovir a Fa je kyselina eikozénová, cis alebo trans.
9. Zlúčenina podľa nároku 1., kde Nu je Ara T a Fa je kyselina elaidová.
10. Zlúčenina podľa nároku 1., kde Nu je Ara T a Fa je kyselina olejová.
11. Zlúčenina podľa nároku 1., kde Nu je Ara T a Fa je kyselina eikozénová, cis alebo trans.
12. Zlúčenina podľa nároku 1., kde Nu je Ara A a Fa je kyselina eikozénová, cis alebo trans.
13. Zlúčenina podľa nároku 1., kde Nu je Ara A a Fa je kyselina olejová.
14. Zlúčenina podľa nároku 1., kde Nu je Ara A a Fa je kyselina elaidová.
15. Zlúčenina podľa nároku 1., kde Nu je gancyklovír a Fa je kyselina elaidová.
16. Zlúčenina podľa nároku 1., kde Nu je AZT a Fa je kyselina elaidová.
17. Zlúčenina podľa nároku 1., kde Nu je AZT a Fa je kyselina olejová.
18. Zlúčenina podľa nároku 1., kde Nu je AZT a Fa je kyselina eikozénová, cis alebo trans.
19. Farmaceutický preparát na liečenie vírusových infekcií, vyznačujúci sa tým, že pozostáva zo zlúčeniny podľa nároku 1 a z farmaceutický prijateľného nosiča alebo excipientu.
20. Farmaceutický preparát na liečenie vírusových infekcií spôsobených vírusom HIV, vyznačujúci sa t ý m, že pozostáva z nukleozidu modifikovaného mastnou ky39 selinou, predovšetkým nukleozidu modifikovaného mastnou kyselinou uvedeného v niektorých z nárokov 14, 16 a 17.
21. Farmaceutický preparát na liečenie vírusových infekcií spôsobených vírusmi HSV 1 alebo HSV 2, vyznačujúci sa tým, že pozostáva zo zlúčeniny podľa nároku 1, najmä však zo zlúčenín podľa nárokov 2, 6a 7 .
22. Farmaceutický preparát na liečenie vírusových infekcií spôsobených vírusom hepatitídy typu B, vyznačujúci sa tým, že pozostáva zo zlúčeniny podľa nároku 1, najmä však zo zlúčenín podľa nárokov 11 až 13 .
23. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1, vzorca I na prípravu farmaceutických preparátov na liečenie vírusovej infekcie.
24. Metóda na liečenie pacienta trpiaceho na vírusovú infekciu pomocou podávania látky všeobecného vzorca I podlá nároku 1.
25. Metóda na liečenie vírusovej infekcie spôsobenej vírusom hepatitídy typu B pomocou podávania látky podľa nároku 1 v kombinácii s interferónom.
?i' jcí¥
1/14
Obr. la rH
G \
>
O (0 r—t cu b
Φ >o o
cu
CD
LO co o o o
O o ΤΟ T-
2/14
FT
Obr. lb
Koncentrácia[mikromol/liter/
J?? -Cý
OJ
Obr
3/ 14
K
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9121257A GB2260319B (en) | 1991-10-07 | 1991-10-07 | Acyl derivatives of nucleosides and nucleoside analogues having anti-viral activity |
| PCT/NO1992/000162 WO1993007163A1 (en) | 1991-10-07 | 1992-09-30 | Chemical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK39794A3 true SK39794A3 (en) | 1994-10-05 |
| SK281903B6 SK281903B6 (sk) | 2001-09-11 |
Family
ID=10702531
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK397-94A SK281903B6 (sk) | 1991-10-07 | 1992-09-30 | Monoestery, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6548486B1 (sk) |
| EP (1) | EP0642525B1 (sk) |
| JP (1) | JP2873313B2 (sk) |
| KR (1) | KR100272732B1 (sk) |
| AT (1) | ATE152454T1 (sk) |
| CA (1) | CA2120725C (sk) |
| CH (1) | CH0642525H1 (sk) |
| CZ (1) | CZ288153B6 (sk) |
| DE (1) | DE69219482T2 (sk) |
| DK (1) | DK0642525T3 (sk) |
| FI (2) | FI105035B (sk) |
| GB (1) | GB2260319B (sk) |
| GR (1) | GR3024149T3 (sk) |
| HK (1) | HK1007430A1 (sk) |
| HU (1) | HU219400B (sk) |
| IL (1) | IL103351A (sk) |
| MX (1) | MX9205715A (sk) |
| NO (1) | NO300014B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ244535A (sk) |
| PL (1) | PL170846B1 (sk) |
| RU (1) | RU2126417C1 (sk) |
| SG (1) | SG47759A1 (sk) |
| SK (1) | SK281903B6 (sk) |
| TW (1) | TW347333B (sk) |
| UA (1) | UA41296C2 (sk) |
| WO (1) | WO1993007163A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA927432B (sk) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9307043D0 (en) * | 1993-04-05 | 1993-05-26 | Norsk Hydro As | Chemical compounds |
| US5869493A (en) * | 1996-02-16 | 1999-02-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
| US6703394B2 (en) | 1996-02-16 | 2004-03-09 | Medivir Ab | Acyclic nucleoside derivatives |
| GB2321455A (en) * | 1997-01-24 | 1998-07-29 | Norsk Hydro As | Lipophilic derivatives of biologically active compounds |
| GB0201179D0 (en) * | 2002-01-18 | 2002-03-06 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic agents |
| TWI332507B (en) | 2002-11-19 | 2010-11-01 | Hoffmann La Roche | Antiviral nucleoside derivatives |
| WO2006101911A1 (en) | 2005-03-16 | 2006-09-28 | Case Western Reserve University | Selective inhibitors of translesion dna replication |
| WO2008147454A1 (en) * | 2006-11-16 | 2008-12-04 | Case Western Reserve University | Selective inhibitors of translesion dna replication |
| NO324263B1 (no) * | 2005-12-08 | 2007-09-17 | Clavis Pharma Asa | Kjemiske forbindelser, anvendelse derav ved behandling av kreft, samt farmasoytiske preparater som omfatter slike forbindelser |
| US8497292B2 (en) * | 2005-12-28 | 2013-07-30 | Translational Therapeutics, Inc. | Translational dysfunction based therapeutics |
| US20090111774A1 (en) * | 2007-06-01 | 2009-04-30 | Luitpold Pharmaceuticals, Inc. | Pmea lipid conjugates |
| MX2010000424A (es) | 2007-07-09 | 2010-08-10 | Easter Virginia Medical School | Derivados de nucleosidos sustituidos con propiedades antivirales y antimicrobianas. |
| EP2205073A4 (en) * | 2007-09-26 | 2013-03-06 | Sinai School Medicine | AZACYTIDINE ANALOGS AND USES THEREOF |
| EP2825546B1 (en) | 2011-09-01 | 2017-07-12 | Case Western Reserve University | Non-natural nucleosides as theranostic agents |
| US9493500B2 (en) | 2012-07-19 | 2016-11-15 | Richard Daifuku | Fluorinated pyrimidine analogs and methods of use thereof |
| US9821173B2 (en) | 2013-02-08 | 2017-11-21 | Case Western Reserve University | Anti-cancer agents and methods of use |
| RU2621145C2 (ru) * | 2015-11-03 | 2017-05-31 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежский государственный университет" (ФГБОУ ВПО "ВГУ") | Способ получения липосом |
| EP3762396A1 (en) * | 2018-03-07 | 2021-01-13 | GlaxoSmithKline Intellectual Property (No.2) Limited | Compounds useful in hiv therapy |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1325797A (en) | 1970-09-24 | 1973-08-08 | Upjohn Co | Medicines comprising cytidine derivatives |
| US3920630A (en) * | 1970-09-24 | 1975-11-18 | Upjohn Co | 2,2{40 -Anhydro-ara-cytidine compounds and process of preparation |
| US4211773A (en) * | 1978-10-02 | 1980-07-08 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides |
| DE3100478A1 (de) * | 1981-01-09 | 1982-08-12 | Dr. Thilo & Co GmbH, 8021 Sauerlach | 5'ester von pyrimidinnucleosiden mit antiviraler wirksamkeit, verfahren zur herstellung und daraus hergestellte arzneimittel |
| US4355032B2 (en) | 1981-05-21 | 1990-10-30 | 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent | |
| US4816447A (en) | 1981-08-26 | 1989-03-28 | Merck & Co., Inc. | Anti-viral guanine compounds |
| NZ201662A (en) | 1981-08-26 | 1986-07-11 | Merck & Co Inc | 9-(1,3-(and 2,3)-dihydroxy-1-(and 2)-propoxy-methyl)guanine derivatives and methods for their preparation |
| US5250535A (en) * | 1982-02-01 | 1993-10-05 | Syntex Inc. | Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agent |
| US4556659A (en) * | 1982-08-09 | 1985-12-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Substituted 9-(1-0- or 3-0-monosubstituted or 1,3-Di-0-substituted propoxymethyl)-purines as antiviral agents |
| JPH0655755B2 (ja) | 1985-01-23 | 1994-07-27 | 富山化学工業株式会社 | 新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−３′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩 |
| US4684631A (en) | 1984-10-09 | 1987-08-04 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Novel 5-fluoro-2-deoxyuridine derivatives and salts thereof, process for producing the same, and antitumor agents containing the same |
| US5223263A (en) * | 1988-07-07 | 1993-06-29 | Vical, Inc. | Liponucleotide-containing liposomes |
| JPS6483092A (en) | 1987-09-24 | 1989-03-28 | Arakawa Chotaro & Co | Novel n6,n6-dimethyladenosine derivative having carcinostatic activity, its production and carcinostatic agent containing said derivative as active component |
| EP0355131B1 (en) * | 1987-10-28 | 1996-09-04 | Pro-Neuron, Inc. | Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof |
| JPH0278696A (ja) | 1988-09-13 | 1990-03-19 | Shoichiro Ozaki | ５−フルオロウラシル誘導体 |
| US5216142A (en) * | 1989-04-17 | 1993-06-01 | Efamol Holdings Plc | Anti-virals |
| RU2085557C1 (ru) * | 1991-09-30 | 1997-07-27 | Санкио Компани Лимитед | Производные нуклеозидов пиримидина или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения |
-
1991
- 1991-10-07 GB GB9121257A patent/GB2260319B/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-09-28 ZA ZA927432A patent/ZA927432B/xx unknown
- 1992-09-29 NZ NZ244535A patent/NZ244535A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 CH CH92922008.5T patent/CH0642525H1/xx unknown
- 1992-09-30 CA CA002120725A patent/CA2120725C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-30 US US08/211,386 patent/US6548486B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-30 AT AT92922008T patent/ATE152454T1/de active
- 1992-09-30 RU RU94021110/04A patent/RU2126417C1/ru active
- 1992-09-30 EP EP92922008A patent/EP0642525B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-30 CZ CZ1994805A patent/CZ288153B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 DE DE69219482T patent/DE69219482T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-30 HU HU9400988A patent/HU219400B/hu unknown
- 1992-09-30 SG SG1996004250A patent/SG47759A1/en unknown
- 1992-09-30 KR KR1019940701120A patent/KR100272732B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 WO PCT/NO1992/000162 patent/WO1993007163A1/en active IP Right Grant
- 1992-09-30 SK SK397-94A patent/SK281903B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 UA UA94005489A patent/UA41296C2/uk unknown
- 1992-09-30 PL PL92303098A patent/PL170846B1/pl unknown
- 1992-09-30 JP JP5506814A patent/JP2873313B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-30 DK DK92922008.5T patent/DK0642525T3/da active
- 1992-10-03 TW TW081107870A patent/TW347333B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-10-05 IL IL10335192A patent/IL103351A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-10-06 MX MX9205715A patent/MX9205715A/es unknown
-
1994
- 1994-04-06 FI FI941574A patent/FI105035B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-04-07 NO NO941269A patent/NO300014B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-07-16 GR GR970401799T patent/GR3024149T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-17 HK HK98105563A patent/HK1007430A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-10 FI FI990270A patent/FI990270A0/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6153594A (en) | 5'-O-acylated antiviral nucleosides | |
| SK39794A3 (en) | Chemical compounds | |
| RU2157215C2 (ru) | Способ лечения инфекций, вызываемых вирусом гепатита в | |
| JPH0656877A (ja) | 抗ウイルス活性および抗ガン活性を有する２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ（２，６，８−置換）−プリンヌクレオシド類およびその中間体 | |
| JP2002504068A (ja) | 改良された治療剤 | |
| AU672369C (en) | Chemical compounds | |
| IE930047A1 (en) | Chemical compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20120930 |