SK3722001A3 - Multiple unit controlled food effect-independent release pharmaceutical preparations and method for preparing the same - Google Patents
Multiple unit controlled food effect-independent release pharmaceutical preparations and method for preparing the same Download PDFInfo
- Publication number
- SK3722001A3 SK3722001A3 SK372-2001A SK3722001A SK3722001A3 SK 3722001 A3 SK3722001 A3 SK 3722001A3 SK 3722001 A SK3722001 A SK 3722001A SK 3722001 A3 SK3722001 A3 SK 3722001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- active ingredient
- polymer
- particles
- hpc
- release
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 230000009246 food effect Effects 0.000 title description 8
- 235000021471 food effect Nutrition 0.000 title description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 35
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 13
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 45
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 25
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 claims description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 18
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 12
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 6
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 9
- 238000013019 agitation Methods 0.000 abstract 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 21
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 21
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 21
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 12
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 11
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 11
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 8
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 4
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- -1 antidementics Substances 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 229920003160 Eudragit® RS PO Polymers 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- KIMRCJZMVARVSU-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyl-2-[4-[(2,4-dimethylpyrido[2,3-b]indol-9-yl)methyl]phenyl]-n-(2-hydroxy-1-phenylethyl)acetamide Chemical compound C12=NC(C)=CC(C)=C2C2=CC=CC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C(C(=O)NC(CO)C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 KIMRCJZMVARVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003153 Eudragit® NE polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000002205 anti-dementic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Nonmetallic Welding Materials (AREA)
Description
RETARDOVANÉ FARMACEUTICKÉ VIACZLOŽKOVÉ PRÍPRAVKY
NEZÁVISLÉ NA MIEŠANÍ A SPÔSOB ICH VÝROBY • ·· • · · · · · • ·· 9 ·999
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka orálne aplikovateľných foriem viaczložkových retardovaných dávok s riadeným a na miešaní nezávislým uvoľňovaním a spôsobu ich výroby za použitia zvoleného hydrofilného erodovateľného polyméru.
Doterajší stav techniky
Pri mnohých liečivách je žiadúce, aby po jednorázovom dennom pôdni zaistili komtrolované, dlho trvajúce a rovnomerné uvoľňovanie účinnej látky. Tak sa môže požadovaná koncentrácia v plazme udržovať bez veľkých výkyvov po dlhšiu dobu a tak sa zvyšuje bezpečnosť liečiva a vyhovenie pacientovi. Kompozície, ktoré takto účinnú látku po definovanú dobu uvoľňujú, sa označujú ako retardované kompozície. Už je známy rad technológií na ich výrobu.
Často sa na tento účel používajú maticové tablety s jedinou zložkou, ktoré obsahujú účinnú látku v matici z polymérov a niektorých farmaceutických pomocných látok. Polymér môže byť hydrofilný alebo hydrofóbny, alebo môže byť ich zmesou. V súčasnej dobe sú maticové tablety s hydrofilnými polymérmi veľmi obľúbené, pretože sú relatívne lacné, sú nejedovaté a môžu sa spracovávať na bežných zariadenia, atď.
Ďalším spôsobom je opiáštenie foriem prípravku pufrovaným, prípadne na pH závislým plášťom, ktorý má zaistiť riadené uvoľňovanie v určených oblastiach žalúdočného a črevného traktu.
Zatiaľ čo erózne maticové tablety sú citlivé na mechanické namáhanie, zvlášť na hydrodynamické zaťaženie, sú kompozície s riadeným pH citlivé na kolísanie pH v žalúdočnom a črevnom trakte. Počas pohybu tablety žalúdkom a črevným traktom sa súčasne mení ako hodnota pH, tak i mechanické
H • · · · · · · ·· · · ··· · • · · · · · · • ·· ·· ··· ·· namáhanie, zvlášť tiež v závislosti od druhu a množstva náplne žalúdka a zažívacieho traktu. Táto závislosť uvoľňovania účinnej látky sa označuje ako „závislosť na miešaní“ alebo ako „Food-Effekť* (potravinový efekt). Ukazuje sa, že rýchlosť uvoľňovania väčšiny retardovaných kompozícií je závislá na príjme potravy a tak vznikajú rôzne profily účinku v závislosti od toho, či podanie liečiva prebieha pred jedlom, počas jedla alebo po jedle.
Existuje rad pokusov nežiadúcu premennosť tohto „Food-Effektu“ vyradiť, prípadne minimalizovať. Pre prípravky s riadenou eróziou bol popísaný systém jedinej zložky, približne nezávislý na miešaní, ktorý je však technicky veľmi náročný a teda neuskutočniteľný (pozri W. D. Lindner et al. Farm., 51 (1996) 263). Ako ďalšia možnosť prípravku, nezávislého od miešania bol popísaný osmotický čerpací systém s jedinou zložkou a bol čiastočne úspešne uvedený na trh. Pri tom sa účinná látka vytláča z komôrky definovanými otvorčekmi alebo pórmi, pričom sa tlak vytvára napučiavajúcim polymérom, ktorého prijímanie vody je riadené osmotický (pozri patenty US 4 449 983, 4 203 400 a 4 327 725).
Problémy a nedostatky dosiaľ navrhnutých a používaných retardovaných kompozícií, nezávislých od miešania, sú známe a sú zhrnuté medzi iným v popise EP 0 425 298.A2. Podľa tejto prihlášky sa skúšala dosiahnuť nezávislosť účinných látok, vytvárajúcich soli, na miešaní rôznym opláštením ťažko rozpustnými polymérmi. Nedostatky tohto postupu sú v technicky nákladných prevádzkových opatreniach a rovnako v skutočnosti, že sa môžu použiť len určité účinné látky, ktoré vytvárajú soli a tak sú ľahko rozpustné.
Ako viaczložkové kompozície sa označujú tie kompozície, ktoré v protiklade k tzv. jednozložkovým kompozíciám, ako sú tablety, sú tvorené väčším množstvom malých častíc, ako napríklad peliet, granulátov, minitabliet alebo zŕn, ktoré sú obsiahnuté napríklad v jednej kapsule. V žalúdočnom a črevnom trakte sú potom tieto častice vzájomne celkom nezávislé. Takéto viaczložkové kompozície vykazujú v porovnaní s jednozložkovými kompozíciami rad výhod. Starajú sa o rovnomernejšiu absorpciu účinnej látky a o menšie interindividuálne a intraindividuálne kolísanie farmakokinetických profilov. Ďalej sa môžu, napríklad do kapsulí, jednoduchým spôsobom vniesť rôzne účinné
31673 H
| • ·· • · · • ·· | • · • · • · | ···· • ··· | • · • · · * · |
| • · ·· | ·· | ··· | • · · |
látky a dávky. Tieto kompozície sa tak môžu bez veľkých nákladov prispôsobiť rôznym lekárskym požiadavkám.
Podstata vynálezu
Úlohu tohto vynálezu je potrebné vidieť v poskytnutí viaczložkových retardovaných kompozícií, nezávislých od miešania, tj. kompozícií bez rušivého „food efektu“ pre všetky druhy účinných látok, najmä pre ťažko rozpustné účinné látky, ktoré sa môžu vyrábať jednoduchým spôsobom.
Viaczložkové retardované kompozície podľa tohto vynálezu sú kompozíciami, ktoré v USP paddleteste s prístrojom II uvoľnia 80 % účinnej látky počas 4 až 14 hodín, výhodne počas 6 až 12 hodín, vzťahujúc na celkové množstvo účinnej látky v kompozícii.
Na pohybe nezávislé sú kompozície podľa súčasného vynálezu, ktoré v USP XXII paddleteste s 900 ml uvoľňovacieho média s pH 6,8 pri rýchlosti miešania 50 otáčok za minútu a 150 otáčok za minútu vykazujú maximálny rozdiel uvoľňovania ±10 %, výhodne ±5 %.
Rýchlosti miešania pri paddleteste podľa USP sa volili s ohľadom na publikáciu B. Abrahamsson et al., Eur. J. Pharm. Sci. 46 (1998) 69, podľa ktorej mechanické namáhanie tablety v žalúdočnom a črevnom trakte možno porovnať s podmienkami, ktoré zodpovedajú miešaniu pri paddleteste pri asi 150 otáčkach za minútu.
Túto úlohu je podľa vynálezu možné riešiť tým, že sa:
a) ako retardujúci erózny materiál použije ako hydrofilný polymér hydroxypropylcelulóza (HPC) so strednou molekulovou hmotnosťou 250 000 až 1 200 000, výhodne 350 000 až 1 150 000 v množstve 40 až 95 % hmotnostných, výhodne 45 až 90 % hmotnostných, vzťahujúc na zmes účinnej látky s polymérom, a s molárnym stupňom substitúcie > 3 a
b) kombinácia polyméru s účinnou látkou sa prevedie na malé častice, ako sú pelety, granuláty alebo minitablety s maximálnym priemerom 0,2 až 3,0, výhodne 0,5 až 2 mm.
Rovnako sa môže použiť HPC so strednou molekulovou hmotnosťou od
31673 H
| • ·· | • · | ···· | fe · |
| • · · | • | • · | • · · |
| fe fefe | • | • ··· | • · |
| • · ·· | • · | ··· | • · · |
700 000 do 1 200 000, výhodne od 850 000 do 1 150 000,
Ako maximálny priemer sa pri tom rozumie najväčšia dĺžka častice, ktorá podľa vynálezu je 0,2 až 3 mm.
Podľa potreby sa miničastice môžu lakovať a môžu sa k nim pridávať obvyklé farmaceutické pomocné látky.
Tieto retardované miničastice sa môžu vyrábať a podávať jednoduchšie v požadovanej výške dávky ako viaczložkové retardované formy dávok, napríklad v kapsulách z tvrdej želatíny, vo vreckách alebo sa môžu spracovať na tablety, ktoré sa bezprostredne po podaní opäť rozpadnú na miničastice a tak sa chovajú ako viaczložková forma dávky.
Pri znalosti súčasného stavu techniky sa neočakávalo, že by sa voľbou vyššie uvedeného erodovateľného hydrofilného polyméru HPC so súčasným obmedzením maximálnej veľkosti častíc polyméru, obsahujúcich účinnú látku, na najvyšší priemer 3 mm mohli vyrobiť retardované kompozície nezávislé od miešania. Skôr sa mohlo očakávať, že práve ľahko erodovateľné hydrofilné polyméry budú vykazovať zvlášť silný miešací, prípadne „food efekt“. Napríklad je známe, že maticové tablety, obsahujúce Nifedipín, s priemerom 9 alebo 10 mm, ktoré ako hydrofilný polymér obsahujú HPC alebo HPMC (hydroxypropylmetylcelulóza), majú silnú závislosť od miešania a vykazujú silný „food efekt“ (por. Adalat CCT, EP 0 299 211 a B. Abrahamsson et al. J Controlled Rel., 52 (1998) 301).
Na druhej strane sú i od určitej doby známe a popísané minitablety pre orálne použitie (por. Colombo et al. Acta Technol. Legis med. 1992, 3 (3), 137). Dosiaľ však nie je známe, že častice podľa vynálezu s maximálnym priemerom 3 mm predstavujú retardované kompozície nezávislé od miešania.
Na vyriešenie úlohy podľa vynálezu je nutná kombinácia oboch prvkov a) a b). Vlastné pokusy s eróznymi minitabletami, ktoré obsahovali Nifedipín ako účinnú látku a mali síce priemer 2 mm, avšak ako erodovateľný polymér obsahovali zmes hydroxyetylcelulózy (HEC) a hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC), vykázali silnú závislosť od miešania.
Prekvapivo bolo zistené, že kombináciou voľby erodovateľného hydrofilného polyméru HPC a zmenšením veľkosti používaných minitabliet na
31673 H ·· · maximálne 3 mm sa môžu jednoducho a účinne získať viaczložkové retardované kompozície, nezávislé od miešania.
Podľa orientačných testov kompozície podľa vynálezu prakticky nevykázali závislosť od potravín.
Výroba peliet, granulátov, minitabliet alebo zŕn, používaných podľa vynálezu, prebieha obvyklými spôsobmi. Okrem obvyklých výrobných spôsobov, pri ktorých sa HPC s účinnou látkou a prípadne ďalšími pomocnými látkami pomocou vody alebo organických rozpúšťadiel granuluje, môžu sa tiež výhodne použiť spôsoby extrúzie taveniny. Takéto spôsoby extrúzie taveniny sú už dlho známe. Obmeny týchto extrúzii taveniny sú navrhnuté i v novšej patentovej literatúre (por. DE 195 04 831.8, EP 240 904, US-PS 5 456 923, EP 544 144 a najmä WO 96/25149).
Rad z dosiaľ známych spôsobov extrúzie taveniny vykazuje proti spôsobom, použiteľným podľa vynálezu, mnoho nedostatkov. Tak sa na výrobu extrudátu často používajú najmenej dva polyméry, napríklad jeden rozpustný vo vode a jeden vo vode nerozpustný. Nutnosťou použiť ďalšie zmäkčovadlá alebo iné pomocné látky sa môže nepriaznivo ovplyvniť pomer pomocnej látky/liečivo, takže hotový produkt je veľmi objemný a tiež drahý. Podľa súčasného vynálezu sa môžu kompozície nezávislé od miešania a výživy získať už jednoduchým zmiešaním a extrúziou požadovanej účinnej látky s HPC.
Podľa potreby sa samozrejme môžu pre viaczložkové retardované kompozície podľa vynálezu použiť tiež ďalšie pomocné lálky, ako je napríklad stearát horečnatý alebo povlakové filmy alebo laky, ktoré bránia zlepovaniu častíc. Tieto pomocné látky však nemajú žiadny priamy vplyv na prípravok podľa vynálezu, vykazujúci retardačný účinok nezávislý od miešania alebo od vplyvu potravy (Food-Effekt).
Na výrobu minitabliet je rovnako možné používať okrem hlavného polyméru HPC ďalšie hydrofilné a vo vode nerozpustné polyméry, ako je napríklad ester polymetakrylátu. Príkladom je známy Ammonio Methacrylat Copolymer Typ B (Eudragit® RS PO).
Predmetom predloženého vynálezu je rovnako spôsob výroby viaczložkových retardovaných dávkových foriem, vyznačujúci sa tým, že sa
31673 H
| • ·· | 99 | 9999 | ·· | ||
| • · · | • | 9 | 9 | • | • |
| • II | 1 | • | • II | • | • |
| · · | 9 9 | • | • | • · | • |
| 9 9 99 | ·· | ··· | ·· |
najmä jedna terapeuticky účinná zložka a HPC so strednou molekulovou hmotnosťou 250 000 až 1 200 000 ako hydrofilný termoplastický, avšak farmaceutický nezávadný polymér, ako i prípadné ďalšie farmaceutické pomocné látky, ktoré však neprispievajú k retardačnému efektu, miešajú, granulujú a tabletujú, alebo miešajú, extrudujú a granulujú na častice s maximálnym priemerom častíc 3 mm a tieto sa potom prevádzajú na vhodnú formu pre orálnu aplikáciu.
Pri extrúznom postupe sa terapeuticky účinné liečiva a polymér buď súčasne, bez predchádzajúceho miešania, alebo ako zmes dopravujú do normálneho extrudéra, výhodne extrudéra s dvojitou závitovkou, ktorý bol vopred zahriaty na teplotu, pri ktorej sa polymér a liečivo neodbúravajú. Pri tom je teplotný rozsah na výstupnej tryske extrudéra 50 až 220 °C, výhodne 80 až 210 °C a najmä 100 až 180 °C. V oblasti vstupu produktov do extrudéra je teplota okolo 25 °C. Teplota v medziľahlej časti extrudéra je medzi teplotou oblasti vstupu produktov do extrudéra a teplotou na výstupnej tryske extrudéra.
Pri priechode extrudérom homogénna zmes mäkne a na konci je pretlačovaná doskou, v ktorej je aspoň jedna dýza s definovaným priemerom od asi 0,2 do 3,0 mm, výhodne od 0,5 do 2,0 mm. Vytlačené povrazce, ktoré sú pri výstupe z dýzy extrudéra ešte mäkké a pri teplote miestnosti rýchle tuhnú, sa bezprostredne po výstupe sekajú na granulát s priemerom častíc od asi 0,2 do 3,0 mm, výhodne 0,5 až 2 mm. Alternatívne sa vytlačené povrazce ihneď (on-line) granulujú (napríklad vodokružná granulácia alebo granulácia pod vodou alebo granulácia na vzduchu), alebo sa ihneď sekajú na kusy. Výhodná je granulácia na vzduchu. Získané extrudáty sa môžu priamo plniť do kapsulí z tvrdej želatíny. Ako zvláštna forma uskutočnenia sa ukázalo ako výhodné ešte pred plnením do želatínových kapsulí získané extrudáty lakovať, výhodne vo vode nerozpustným, avšak pre vodu priepustným a negelujúcim polymérom.
Táto retardovaná forma dávky podľa súčasného vynálezu je odolná voči mechanickému namáhaniu, prípadne voči hydrodynamickému zaťaženiu v žalúdočnom a črevnom trakte; preto rýchlosť uvoľňovania účinnej látky nezávisí od mechanického namáhania a hydrodynamického zaťaženia, ktorým
31673 H • ·· ·· ···· ·· ···· ··· ··· • ·· · ···· · · ··· ·· ·· ··· ·· · je produkt vystavený, a je nezávislá od stupňa naplnenia žalúdka. Retardovaná dávková forma rovnako nevykazuje žiadny „Food-Effekť*.
Lakované extrudáty sa môžu lisovať s bežnými pomocnými látkami (napríklad mikrokryštalická celulóza, Ac-Di-Sol®, atď.) na tablety. Tieto tablety sa po podaní rýchle rozpadajú, takže sa chovajú ako viaczložková forma dávky.
Kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu rovnako vyrábať známymi spôsobmi tabletovania, pri ktorých sa zložky napríklad známym spôsobom granulujú, urobia sa klzkými a komprimujú sa na mikrotablety s priemerom <3 mm, výhodne <2 mm.
Retardovanie nezávislé od miešania sa, ako bolo uvedené na rozdiel od kompozícii podľa súčasného stavu techniky, v súčasnom vynáleze dosahuje kombináciou a)použitého polyméru HPC a b) maximálneho priemeru, zatiaľ čo povlečenie slúži iba na to, aby chránilo dávkovú formu pred zlepovaním.
Pri používaných účinných látkach môže ísť o ľubovolné, orálne podávané liečivá, ako sú napríklad antiinfektíva, obehové prostriedky, antimykotiká, antidepresíva, antidementiká, antiepileptiká, antiflogistiká, analgetiká, antiastmatiká, cytostatiká, činidlá proti malárii, nesteroidné prostriedky brzdiace zápaly (NSAID), diuretiká, antiarytmiká, prostriedky znižujúce hladinu cukru v krvi, blokátory ACE, sedatíva, dekongestíva, antihistaminiká, alebo látky znižujúce hladinu lipidov. Látkami znižujúcimi hladinu lipidov môžu byť okrem iného Apo B-inhibítory, alebo inhibítory MTP. Zvlášť zaujímavé sú Apo Binhibítory podľa EP 705 831, na ktoré sa tu najmä odkazuje. Zvlášť zaujímavá je zlúčenina 2-cyklopentyl-2-[4-(2,4-dimetylpyrido{2,3-b}indol-9-yl-metyl)-fenyl]N-(2-hydroxy-1-fenyl-etyl)acetamid. Pre účely tohto vynálezu sa spracovávajú len tie liečivá, ktoré sa za teplôt a podmienok spracovania nerozkladajú. Podávané množstvo účinnej látky pre zložku dávky sa môže meniť v širokých medziach podľa druhu liečiva a podľa rýchlosti uvoľňovania. Ako výhodné sa ukázalo používať na jeden diel hmotnostný účinnej látky 0,8 až 10 hmotnostných dielov, výhodne 1 až 5 hmotnostných dielov gélujúceho polyméru.
Na rozdiel od dosiaľ známych technológií je pre retardovanie podľa predloženého vynálezu potrebný len jediný polymér. Požadovaná rýchlosť
31673 H
| • · · | • · | ·♦·· | • · |
| • · · · | • · · | • · · | |
| • ·· | • | • ··· | • · |
| ·· · ·· | ·· | ··· | ·· · |
uvoľňovania sa získa obmenou výrobných parametrov. Rýchlosť uvoľňovania liečiva je napríklad ovplyvňovaná koncentráciou liečiva v konečnom produkte alebo výrobnými parametrami pri extrúzii, ako je napríklad geometria závitovky, rýchlosť extruzie, priemer a plocha povrchu extrudátu, viskozita a molekulová hmotnosť polyméru, atď.
Ako už bolo spomenuté, môžu sa tiež používať ďalšie obvyklé pomocné látky, ktoré sú bežné vo farmácii pri výrobe pevných foriem dávok a ktoré sú z literatúry známe. Žiadna z týchto pomocných látok však nie je nutná na podstatné ovplyvnenie podľa vynálezu požadovaného oneskorovania uvoľňovania liečiva a nezávislosti od miešania. Tieto pomocné látky slúžia hlavne na to, aby postup bol pružnejší.
Extrudáty alebo minitablety sa lakujú napríklad vodnými disperziami, nezávislými na pH, ako je disperzia etylcelulózy (napr. Aquacoat® EC 30 firmy FMC), alebo polyetylakrylát, alebo polymetylmetakrylát 2:1 (napríklad Eudragit® NE 30 D firmy Rohm Pharma). Okrem toho sa môže použiť zmäkčovadlo, ako napríklad trietylcitrát alebo Tween 20, aby film laku pri skladovaní neskrehol. Do lakovej suspenzie sa môže dodatočne pridať stearát horečnatý ako prostriedok proti zlepovaniu. HPMC slúži ako látka, vytvárajúca póry. Lak v podstate nemá vplyv na rýchlosť uvoľňovania s výnimkou toho, že počas prvých 1-2 hodín po podaní môže dôjsť k oneskoreniu počiatku uvoľňovania (doba zotrvania)
Ako typické suspenzie laku pre minitablety a extrudáty sa uvádzajú (všetky údaje v % hmotnostných):
A. disperzia 30-60 % (výhodne 40 %) Eudragit® NE 30 D; 3-10 % /výhodne 5 %) HPMC 3 cP; 0,05 - 0,5 % (výhodne 0,1 %) Tween 20; 1 - 7,5 % (výhodne 2,5 %) stearátu horečnatého a celkom deionizovaná voda do 100 %.
B. disperzia 15-30 % (výhodne 25 %) Aquacoat® EC 30 D; 3-10 % (výhodne 4-5 %) HPMC 15 cP; 0,5 - 4 % (výhodne 2 %) trietyl cit ranu a celom deionizovaná voda do 100 %.
Lakové suspenzie sa napríklad pripravujú tak, že sa vo vode oddelene rozpustia najprv HPMC a zmäkčovadlo a potom sa zmiešajú s disperziou filmotvornej látky. V prítomnosti stearánu horečnatého sa tento disperguje vo
31673 H
| • ·· • · · • ·· | ·· • · • · | ···· • ··· | ·· • · • · | ·· |
| ·· ·· | ·· | ·· · | ·· | ·· |
vodnom roztoku HPMC a zmäkčovadla pred pridaním disperzie Eudragitu-NED.
Prípadne lakované častice kombinácie účinnej látky s polymérom podľa vynálezu, ako sú pelety, granuláty, minitablety alebo zrná sa môžu obvyklými spôsobmi plniť do kapsulí, lisovať na tablety alebo ďalej spracovávať na ostatné známe formy pre podávanie alebo na hotové liečivá.
Vynález bude ďalej bližšie popísaný pomocou nasledujúcich príkladov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vplyv lopatkového miešania na uvoľňovanie účinnej látky
Uvoľňovanie účinnej látky z príkladov 16 a 17 podľa vynálezu, ako i z porovnávacieho príkladu A, v čase sa skúmalo pomocou USP XXII-PaddleTestu. Pri tom sa ukázalo, že v príkladoch 16 a 17 sa uvoľňovanie účinnej látky pri 50 a 150 otáčkach za minútu v rozmedzí 14 hodín (teda až do úplného uvoľnenia) rozchádzalo najvyššie o 5 %, zatiaľ čo pri porovnávacom príklade A vystúpili rozdiely v uvoľňovaní až na 50 %.
Porovnávací príklad A
19,4 dielov hmotnostných hydroxypropylmetylcelulózy (viskozita 100 000 cP, typ 2208) a 45,3 dielov hmotnostných hydroxyetylcelulózy (viskozita 15 000 cP) sa granulovalo vodnou suspenziou Nifedipínu (30 dielov hmotnostných) a hydroxypropylcelulózy (2 diely hmotnostné) s viskozitou <10 cP. Získanému granulátu sa dodala kĺzavosť stearátom horečnatým a lisoval sa na minitablety 2 mm s hmotnosťou 6,4 mg. Minitablety sa obvyklým spôsobom lakovali vodnou disperziou Eudragitu NE D, stearátu horečnatého, Tweenu 20®, hydroxypropylmetylcelulózy 3 cP a vody. Na kg minitabliet sa nastriekalo 0,6 kg lakovej suspenzie A. Niektoré lakované minitablety s ekvivalentom 30 mg Nifedipínu sa vložili do kapsulí.
31673 H • ·· ·· ···· ·· ···· · · · · · · • ·· · · ··· · · ····· ··· ··· ·· ·· ··· ·· ·
Príklad 1 kg liečiva Nifedipín sa zmiešalo so 7 kg vysoko viskóznej HPC (mol. hmotnosť 400000 od Nippon Sóda Japonsko). Zmes sa spracovala extrudérom s dvoma závitovkami a s dvoma výstupnými dýzami s priemerom 2 mm. Materiál sa extrudoval pri teplote výstupnej dýzy 150 °C. Teplota rôznych častí valca extrudéra sa nastavila na teplotu, ktorá bola najmenej o 10 °C nižšia ako teplota výstupnej dýzy. Výtlačky sa rezali na valčeky s dĺžkou asi 2 mm a lakovali sa v lakovacom zariadení s vírivým lôžkom. Na kg výtlačkov sa nastriekalo 0,6 kg lakovej suspenzie A. Lakovanie prebiehalo za obvyklých podmienok.
Príklad 2
Rovnako ako v príklade 1, avšak zmiešalo sa 2 kg Nifedipínu s 8 kg rovnakého typu polyméru.
Príklad 3
Rovnako ako v príklade 1, avšak teplota dýzy bola 160 °C.
Príklad 4
Rovnako ako v príklade 1, avšak priemer dýzy bol 1,4 mm.
Príklad 5
Rovnako ako v príklade 1, avšak priemer dýzy bol 0,8 mm.
Príklad 6
Rovnako ako v príklade 1, avšak extrudované povrazce sa sekali najprv na valčeky s dĺžkou asi 3 mm.
Príklad 7
Rovnako ako v príklade 1, avšak nasekané valčeky s dĺžkou 2 mm sa nelakovali.
31673 H
| • ·· • · · • ·· | ·· • · • · | ···· • ··· | ·· · • · ·· • · · |
| ·· ·· | ·· | ·· · | ·· ·· |
Príklad 8
Rovnako ako v príklade 1, avšak teplota dýzy bola 140 °C.
Príklad 9
Rovnako ako v príklade 1, avšak použil sa polymér HPC so strednou molekulovou hmotnosťou asi 850 000 (Fa. Hercules, USA).
Príklad 10
Rovnako ako v príklade 1, avšak použil sa polymér HPC so strednou molekulovou hmotnosťou asi 1 000 000 (Fa.Hercuies, USA).
Príklad 11
Rovnako ako v príklade 1, avšak ako liéčivo sa použil Nisoldipín.
Príklad 12
Rovnako ako v príklade 1, avšak ako liečivo sa použil Nimodipín, ďalej sa použila HPC (molekulová hmotnosť 400 000, Nippon Sóda, Japonsko) a teplota dýzy bola 110 °C.
Príklad 13
Rovnaké zloženie ako v príklade 1 sa za rovnakých podmienok extruzie extrudovalo na komerčnom extrúznom a granulačnom zariadení a potom sa ihneď granulovalo postupom vodného okruhu a sušilo. Vzniknuté granuláty boli ľahko zaoblené a ľahšie spracovateľné.
Príklad 14
Rovnaké zloženie ako v príklade 1 sa extrudovalo v komerčnom zariadení s dýzovou doskou s otvormi 40 x 0,8 mm alebo 36 x 1,3 mm a potom sa hneď on-line granulovalo vzduchovým postupom a sušilo. Získané granuláty sa lepšie spracovali. Granuláty sa lakovali ako v príklade 1.
31673 H
| • ·· | ·· | ···· | ·· | ||
| ·· · · | • | • | • | • | • · |
| • ·· | • | • | ··· | • | • |
| • · · ··· ·· | • ·· | • | • ·· · | • • · | • • |
Príklad 15
Rovnaké zloženie ako v príklade 1 sa extrudovalo extrudérom s výstupnými dýzami s priemerom 1 mm, vytlačený provazec sa chladil kropením vodou a ihneď granuloval a sušil. Získané granuláty sa ďalej spracovávali ako je popísané v príklade 1.
Príklad 16
230 dielov (hmotnostných) hydroxypropylcelulózy (molekulová hmotnosť 1 000 000, 1 500 až 3 000 cP (1 % hmotnosť/objem; 25 °C)) sa granulovalo vodnou suspenziou Nifedipínu (30 dielov) a hydroxypropylcelulózy (2 diely) s viskozitou < 10 cP. Získanému granulátu sa dodala kĺzavosť stearátom horečnatým (1,5 dielov) a zlisoval sa na minitablety 2 mm s hmotnosťou 6,5 mg. Minitablety sa obvyklým spôsobom lakovali vodnou disperziou Eudragitu NE 30 D, stearátu horečnatého, Tweenu 20®, hydroxypropylmetycelulózy 3 cP a vody. Na kg minitabliet sa nastriekalo 0,6 kg lakovej suspenzie A. Niektoré lakované minitablety sa uzavreli do kapsulí s ekvivalentom 30 mg Nifedipínu.
Príklad 17
Hydroxypropylcelulóza podľa príkladu 16 (42,6 dielov) sa zmiešala s Eudragitom®RS PO (40,8 dielov) a granulovala sa vodnou suspenziou Nifedipínu (30 dielov) a hydroxypropylcelulózy (2 diely) s viskozitou < 10 cP. Získanému granulátu sa dodala kĺzavosť stearátom horečnatým (1,5 dielov) a zlisoval sa na minitablet 2 mm s hmotnosťou 6,5 mg. Minitablety (priemer 2 mm) sa lakovali podobne ako v príklade 16.
Príklad 18 kg 2-cyklopentyl-2-[4-(2,4-dimetyl-pyrido[2,3-b]-indol-9-yl-metyl)-fenyljN-(2-hydroxy-1-fenyletyl)-acetamidu sa zmiešalo s 2 kg HPC (molekulová hmotnosť 250 000 - 400 000, Nippon Sóda, Japonsko). Zmes sa spracovala na dvojzávitovom extrudéri s dvoma výstupnými dýzami s priemerom 2 mm. Materiál sa extrudoval pri teplote výstupnej dýzy 215 °C. Extrudát sa rezal na valčeky s dĺžkou asi 2 mm a lakoval sa vo vírivej vrstve podobne ako v príklade
31673 H • a a a a a a aa a • aa ae e a • ·· • · a · • · · aaa aa aa ···· • · a • a aaa a a · • · · aa a··
1.
Pokiaľ nie je výslovne uvedené inak, termínom „diely“ v súčasnej prihláške sa rozumie vždy „diely hmotnostné“.
Claims (12)
1. Spôsob výroby orálne aplikovateľných foriem retardovaných viaczložkových prípravkov s riadeným a na pohybe nezávislým uvoľňovaním, vyznačujúci sa tým, že sa kombinuje hydrofilný polymér PC so strednou molekulovou hmotnosťou od 250 000 do 1 200 000 v množstve od 40 do 95 % hmotnostných, vzťahujúc na zmes účinnej látky a polyméru a s molárnym substitučným stupňom najmenej 3, ako retardujúci erózny materiál, s najmenej jednou farmaceutický účinnou látkou a táto kombinácia účinnej látky a polyméru sa prevedie na malé častice s priemerom od 0,2 do 3,0 mm a tie sa potom použijú na výrobu účinných foriem orálnej aplikácie a ako hotové liečivo.
2. Spôsob výroby prípravku podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa použije HPC v množstve od 45 do 90 % hmotnostných.
3. Spôsob výroby prípravku podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa použije HPC so strednou molekulovou hmotnosťou od 350 000 do 1 150 000.
4. Spôsob výroby prípravku podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa kombinácia účinnej látky a polyméru prevedie na malé častice s maximálnym priemerom od 0,5 do 2 mm.
5. Spôsob výroby prípravku podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa častice kombinácie účinnej látky a polyméru vyrábajú extrúziou z taveniny a granuláciou.
6. Spôsob výroby prípravku podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa častice kombinácie účinnej látky a polyméru vyrábajú bežnými metódami tabletovania.
7. Spôsob výroby prípravku podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa častice kombinácie účinnej látky a polyméru vyrábajú vo forme peliet, granulátov, minitabliet alebo zŕn a tie sa potom plnia do kapsulí v účinných dávkach.
8. Spôsob výroby prípravku podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa častice kombinácie účinnej látky a polyméru dodatočne lakujú.
31673 H
9. Použitie HPC so strednou molekulovou hmotnosťou 250 000 až 1 200 000 pri výrobe retardovaných farmaceutických prípravkov, nezávislých od miešania, získateľných podľa nároku 1.
10. Použitie HPC so strednou molekulovou hmotnosťou 350 000 až 1 150 000 ako zásadného retardačného polyméru a prípadne ďalších malých množstiev ďalších hydrofilných polymérov, ako je polymetakrylester, pri výrobe
M retardovaných farmaceutických prípravkov, nezávislých od miešania podľa nároku 1.
11. Použitie častíc kompozície účinnej látky a polyméru podľa nároku 1 na výrobu hotových liečiv vo forme kapsulí alebo tabliet.
12. Orálne aplikovateľné viaczložkové kompozície retardovaných dávok skontrolovaným uvoľňovaním, nezávislom od miešania, získateľné podľa nároku 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19842753A DE19842753A1 (de) | 1998-09-18 | 1998-09-18 | Agitationsunabhängige pharmazeutische Retardzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| PCT/EP1999/006882 WO2000016748A1 (de) | 1998-09-18 | 1999-09-17 | Agitationsunabhängige pharmazeutische multiple-unit-retardzubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK3722001A3 true SK3722001A3 (en) | 2001-10-08 |
| SK285099B6 SK285099B6 (sk) | 2006-06-01 |
Family
ID=7881376
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK372-2001A SK285099B6 (sk) | 1998-09-18 | 1999-09-17 | Spôsob výroby retardovaného viaczložkového prípravku s riadeným a od pohybu nezávislým uvoľňovaním, jeho použitie a prípravok |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6805881B1 (sk) |
| EP (1) | EP1113787B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002526437A (sk) |
| KR (1) | KR100660072B1 (sk) |
| CN (1) | CN1178650C (sk) |
| AT (1) | ATE260645T1 (sk) |
| AU (2) | AU5861499A (sk) |
| BG (1) | BG105325A (sk) |
| BR (1) | BR9913839A (sk) |
| CA (1) | CA2344372C (sk) |
| DE (2) | DE19842753A1 (sk) |
| DK (1) | DK1113787T3 (sk) |
| EE (1) | EE04700B1 (sk) |
| ES (1) | ES2215404T3 (sk) |
| HK (1) | HK1040932B (sk) |
| HR (1) | HRP20010198A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0103669A3 (sk) |
| ID (1) | ID28735A (sk) |
| IL (2) | IL141532A0 (sk) |
| NO (1) | NO20011211L (sk) |
| NZ (1) | NZ510563A (sk) |
| PL (1) | PL195543B1 (sk) |
| PT (1) | PT1113787E (sk) |
| RU (1) | RU2235540C2 (sk) |
| SK (1) | SK285099B6 (sk) |
| TR (1) | TR200100756T2 (sk) |
| UA (1) | UA73097C2 (sk) |
| WO (2) | WO2000016747A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200101485B (sk) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19962924A1 (de) * | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| DE10026698A1 (de) | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung |
| US20020044962A1 (en) * | 2000-06-06 | 2002-04-18 | Cherukuri S. Rao | Encapsulation products for controlled or extended release |
| DE10129725A1 (de) * | 2001-06-20 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
| AR034813A1 (es) † | 2001-07-20 | 2004-03-17 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas y uso de las mismas |
| DE10300111A1 (de) * | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
| US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| US8377952B2 (en) | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
| DE10355461A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung |
| DE102004062475A1 (de) * | 2004-12-24 | 2006-07-06 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung |
| US8481565B2 (en) | 2004-12-27 | 2013-07-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for stabilizing anti-dementia drug |
| US20070129402A1 (en) * | 2004-12-27 | 2007-06-07 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
| EP1685841A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-02 | Bayer Health Care Aktiengesellschaft | Prevention and treatment of thromboembolic disorders |
| DE102005012561B4 (de) | 2005-03-18 | 2008-06-19 | Christian Beer | Verfahren zum Betrieb eines Werkstück-Transfersystems |
| DE102005045518A1 (de) * | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Bayer Healthcare Ag | 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung |
| DE102005047558A1 (de) * | 2005-10-04 | 2008-02-07 | Bayer Healthcare Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen |
| SG166126A1 (en) | 2005-10-04 | 2010-11-29 | Bayer Schering Pharma Ag | Novel polymorphous form and the amorphous form of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo- 3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidine-5-yl}-methyl)-2-thiophene carboxamide |
| DE102005047561A1 (de) * | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung |
| CN100448432C (zh) * | 2006-10-26 | 2009-01-07 | 徐竹青 | 高溶出度尼莫地平分散片的制备方法 |
| DE102006051625A1 (de) * | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Bayer Materialscience Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
| US7952167B2 (en) * | 2007-04-27 | 2011-05-31 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. | Scribe line layout design |
| CN102300558A (zh) * | 2009-01-28 | 2011-12-28 | 诺瓦提斯公司 | 有机化合物的盖伦制剂 |
| US20100247646A1 (en) * | 2009-03-26 | 2010-09-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Extended release tablets of nisoldipine |
| WO2011122524A1 (ja) | 2010-03-29 | 2011-10-06 | アステラス製薬株式会社 | 放出制御医薬組成物 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5482525A (en) | 1977-12-13 | 1979-06-30 | Aisan Ind Co Ltd | Exhaust gas recirculation system |
| US4226849A (en) * | 1979-06-14 | 1980-10-07 | Forest Laboratories Inc. | Sustained release therapeutic compositions |
| US4327725A (en) | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
| US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
| US4449983A (en) | 1982-03-22 | 1984-05-22 | Alza Corporation | Simultaneous delivery of two drugs from unit delivery device |
| US4389393A (en) * | 1982-03-26 | 1983-06-21 | Forest Laboratories, Inc. | Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose |
| GB8514665D0 (en) * | 1985-06-11 | 1985-07-10 | Eroceltique Sa | Oral pharmaceutical composition |
| DE3612211A1 (de) | 1986-04-11 | 1987-10-15 | Basf Ag | Kontinuierliches verfahren zum tablettieren |
| DE3612212A1 (de) | 1986-04-11 | 1987-10-15 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen |
| DE3720757A1 (de) | 1987-06-24 | 1989-01-05 | Bayer Ag | Dhp-manteltablette |
| DE3830353A1 (de) | 1988-09-07 | 1990-03-15 | Basf Ag | Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen |
| JPH03145418A (ja) | 1989-10-27 | 1991-06-20 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 塩基性薬物塩酸塩の徐放性製剤 |
| ATE159426T1 (de) | 1991-04-16 | 1997-11-15 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Verfahren zur herstellung einer festen dispersion |
| DE4138513A1 (de) | 1991-11-23 | 1993-05-27 | Basf Ag | Feste pharmazeutische retardform |
| DE4413350A1 (de) | 1994-04-18 | 1995-10-19 | Basf Ag | Retard-Matrixpellets und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| SE9402422D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same |
| FR2725624B1 (fr) | 1994-10-14 | 1997-01-17 | Jouveinal Inst Rech | Procede de preparation de formes pharmaceutiques a liberation controlee |
| DE19504831A1 (de) | 1995-02-14 | 1996-09-05 | Basf Ag | Feste Wirkstoffzubereitungen enthaltend Hydroxypropylcellulose |
-
1998
- 1998-09-18 DE DE19842753A patent/DE19842753A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-09-08 WO PCT/EP1999/006608 patent/WO2000016747A1/de active Application Filing
- 1999-09-08 AU AU58614/99A patent/AU5861499A/en not_active Abandoned
- 1999-09-17 ES ES99948770T patent/ES2215404T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-17 AU AU61918/99A patent/AU750617B2/en not_active Ceased
- 1999-09-17 NZ NZ510563A patent/NZ510563A/xx unknown
- 1999-09-17 JP JP2000573709A patent/JP2002526437A/ja not_active Ceased
- 1999-09-17 AT AT99948770T patent/ATE260645T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 IL IL14153299A patent/IL141532A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 EP EP99948770A patent/EP1113787B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-17 HU HU0103669A patent/HUP0103669A3/hu unknown
- 1999-09-17 PL PL99346535A patent/PL195543B1/pl unknown
- 1999-09-17 DK DK99948770T patent/DK1113787T3/da active
- 1999-09-17 DE DE59908764T patent/DE59908764D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-17 RU RU2001110355/15A patent/RU2235540C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 WO PCT/EP1999/006882 patent/WO2000016748A1/de active IP Right Grant
- 1999-09-17 EE EEP200100161A patent/EE04700B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 KR KR1020017003495A patent/KR100660072B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 CA CA002344372A patent/CA2344372C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-17 TR TR2001/00756T patent/TR200100756T2/xx unknown
- 1999-09-17 ID IDW20010651A patent/ID28735A/id unknown
- 1999-09-17 BR BR9913839-5A patent/BR9913839A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-17 SK SK372-2001A patent/SK285099B6/sk unknown
- 1999-09-17 UA UA2001042576A patent/UA73097C2/uk unknown
- 1999-09-17 CN CNB998110299A patent/CN1178650C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-17 US US09/787,229 patent/US6805881B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-17 PT PT99948770T patent/PT1113787E/pt unknown
-
2001
- 2001-02-20 IL IL141532A patent/IL141532A/en unknown
- 2001-02-22 ZA ZA200101485A patent/ZA200101485B/en unknown
- 2001-03-09 NO NO20011211A patent/NO20011211L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-03-09 BG BG105325A patent/BG105325A/bg unknown
- 2001-03-16 HR HR20010198A patent/HRP20010198A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-04-11 HK HK02102756.8A patent/HK1040932B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK3722001A3 (en) | Multiple unit controlled food effect-independent release pharmaceutical preparations and method for preparing the same | |
| JP6240279B2 (ja) | 制御放出ヒドロコドン処方 | |
| EP1940361B1 (en) | Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties | |
| KR102213616B1 (ko) | 토파시티닙 경구용 지속 방출 투여 형태 | |
| SK2762002A3 (en) | Delayed-action form of administration containing tramadol saccharinate | |
| SK278567B6 (en) | Pharmaceutical composition consists of the pellets containing tetracycline compound | |
| WO2008064202A2 (en) | Modified-release formulations of calcium receptor-active compounds | |
| EP2886109A1 (en) | Medicament-containing hollow particle | |
| RU2340331C2 (ru) | Форма пролонгированного высвобождения венлафаксина гидрохлорида | |
| WO2005084636A2 (en) | A process for the preparation of controlled-release pharmaceutical composition of metoprolol | |
| WO2005097079A2 (en) | Controlled release dosage for gaba receptor agonist | |
| PL200822B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca rywastygminę | |
| EP3184101A1 (en) | Levodopa and carbidopa modified release composition | |
| CZ2001984A3 (cs) | Retardované farmaceutické vícesložkové přípravky nezávislé na míchání a způsob jejich výroby | |
| WO2004050064A1 (en) | Method of manufacturing controlled release formulation using pelletizer | |
| MXPA01002821A (en) | Multiple unit controlled food effect-independent release pharmaceutical preparations and method for preparing the same |