SK34196A3 - Piperidine derivatives, preparation method thereof, piperidine derivatives as medicaments and pharmaceutical compositions containing these derivatives - Google Patents
Piperidine derivatives, preparation method thereof, piperidine derivatives as medicaments and pharmaceutical compositions containing these derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- SK34196A3 SK34196A3 SK341-96A SK34196A SK34196A3 SK 34196 A3 SK34196 A3 SK 34196A3 SK 34196 A SK34196 A SK 34196A SK 34196 A3 SK34196 A3 SK 34196A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- methyl
- mixture
- formula
- compound
- fluoro
- Prior art date
Links
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 58
- PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2N=CCOC2=C1 PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- -1 racemic mixtures Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 5
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OAAFGNFILDPKMU-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)piperidine Chemical compound N1C=NC(C2CCNCC2)=C1C OAAFGNFILDPKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- ILXAOQAXSHVHTM-UHFFFAOYSA-M sodium;2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;chloride Chemical compound [Na+].[Cl-].OCC(N)(CO)CO ILXAOQAXSHVHTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- JYCQMEKALUHIAL-YFKPBYRVSA-N (3s)-7-fluoro-3-methyl-5-nitro-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound FC1=CC([N+]([O-])=O)=C2N[C@@H](C)COC2=C1 JYCQMEKALUHIAL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KZAHNTPKMFIPEI-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-benzoxazin-8-amine Chemical compound N1=CCOC2=C1C=CC=C2N KZAHNTPKMFIPEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNDJCSXUAYKMAA-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-imidazol-5-yl)piperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CN=CN1 NNDJCSXUAYKMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JTXAGNZUUMTJSO-LURJTMIESA-N (2s)-1-(2-bromo-5-fluorophenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@H](N)COC1=CC(F)=CC=C1Br JTXAGNZUUMTJSO-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- SNGUVOWZWOAOIE-LURJTMIESA-N (3s)-3-methyl-5-nitro-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2N[C@@H](C)COC2=C1 SNGUVOWZWOAOIE-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- YDBFCOKWYACPMU-YFKPBYRVSA-N (3s)-3-methyl-7-nitro-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-5-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(N)=C2N[C@@H](C)COC2=C1 YDBFCOKWYACPMU-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- SOPUKLZQTCAERK-YFKPBYRVSA-N (3s)-7-fluoro-3-methyl-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazin-5-amine Chemical compound FC1=CC(N)=C2N[C@@H](C)COC2=C1 SOPUKLZQTCAERK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FUNJHONCFBDKGW-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoxazin-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=NC2=C1 FUNJHONCFBDKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOOMJUDZYOYKEU-ZETCQYMHSA-N 1-[(3s)-7-fluoro-3-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]ethanone Chemical compound FC1=CC=C2N(C(C)=O)[C@@H](C)COC2=C1 SOOMJUDZYOYKEU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- HUVAOAVBKOVPBZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-fluorophenol Chemical compound OC1=CC(F)=CC=C1Br HUVAOAVBKOVPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQGHQGFMVOEZAA-YFKPBYRVSA-N (3s)-3-methyl-5,7-dinitro-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C2N[C@@H](C)COC2=C1 YQGHQGFMVOEZAA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KSRUXROHBAQLQO-YFKPBYRVSA-N (3s)-7-chloro-3-methyl-5-nitro-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound ClC1=CC([N+]([O-])=O)=C2N[C@@H](C)COC2=C1 KSRUXROHBAQLQO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- UVWNORIHOSLHIO-LURJTMIESA-N (3s)-7-fluoro-3-methyl-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound FC1=CC=C2N[C@@H](C)COC2=C1 UVWNORIHOSLHIO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- DHJATIMYGGMFCZ-YFKPBYRVSA-N (3s)-7-fluoro-3-methyl-6-nitro-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound FC1=C([N+]([O-])=O)C=C2N[C@@H](C)COC2=C1 DHJATIMYGGMFCZ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- IQRUSQUYPCHEKN-UHFFFAOYSA-N 2-iodobutane Chemical compound CCC(C)I IQRUSQUYPCHEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNNXFUZKZLXPOF-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl nitrate Chemical compound CC(C)CO[N+]([O-])=O LNNXFUZKZLXPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTWPQXDAIQWYJY-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-11-methyl-1,3-diazatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-4,6,8(12)-trien-2-one Chemical compound CC1CCC2=CC(F)=CC3=C2N1C(=O)N3 PTWPQXDAIQWYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJQMOPMWBQOIBA-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-11-methyl-2-[4-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1,3-diazatricyclo[6.3.1.04,12]dodeca-2,4,6,8(12)-tetraene Chemical compound C=12N3C(C)CCC2=CC(F)=CC=1N=C3N(CC1)CCC1C=1N=CNC=1C DJQMOPMWBQOIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDCCXYVTXRUGAN-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound FC1=CC=C2NC(C)CCC2=C1 BDCCXYVTXRUGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKBYYUCLCRPWFR-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-methyl-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound FC1=CC([N+]([O-])=O)=C2NC(C)CCC2=C1 ZKBYYUCLCRPWFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- YPNKTJRTQWEYMM-BTJKTKAUSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.O1CC=NC2=C1C=CC=C2 Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.O1CC=NC2=C1C=CC=C2 YPNKTJRTQWEYMM-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMJNSLVZTVQORV-OLAZFDQMSA-N Cl[C@@H]1OC2=C(NC1C)C(=CC=C2)[N+](=O)[O-] Chemical compound Cl[C@@H]1OC2=C(NC1C)C(=CC=C2)[N+](=O)[O-] KMJNSLVZTVQORV-OLAZFDQMSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- MOZPSIXKYJUTKI-RLXJOQACSA-N [1-[2-(methanesulfonamido)ethyl]piperidin-4-yl]methyl 1-(tritritiomethyl)indole-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C([3H])([3H])[3H])C=C1C(=O)OCC1CCN(CCNS(C)(=O)=O)CC1 MOZPSIXKYJUTKI-RLXJOQACSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000007661 gastrointestinal function Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002011 intestinal secretion Anatomy 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- WFPMURSFOKIWHE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC=1C=C2CCC(N(C2=CC1)C(=O)OC(C)(C)C)C WFPMURSFOKIWHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POBUPRFERVELQJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-fluoro-2-methyl-8-nitro-3,4-dihydro-2H-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC=1C=C2CCC(N(C2=C(C1)[N+](=O)[O-])C(=O)OC(C)(C)C)C POBUPRFERVELQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- HDDNYFLPWFSBLN-ZSHCYNCHSA-N tropanyl 3,5-dimethylbenzoate Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C1=CC(C)=CC(C)=C1 HDDNYFLPWFSBLN-ZSHCYNCHSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka piperidínových derivátov, spôsobu ich prípravy a ich terapeutického použitia.
Podstata vynálezu
Zlúčeniny podía vynálezu zodpovedajú všeobecnému vzorcu, v ktorom
X znamená atóm kyslíka alebo metylénovú skupinu,
R1 znamená atóm chlóru alebo fluóru alebo metylovú skupinu, metoxy-skupinu alebo amino-skupinu a
R2 a R3 nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu.
Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom X znamená atóm kyslíka a R1 sa nachádza na kruhu v polohe 8.
Zvlášť výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú (S) -8-f luór-4-mety 1-2- [ 4- (5-metyl-lH-imidazol-4-yl) piperidín-l-yl]-4,5-dihydroimidazol[l,5,4-de][1,4] benzoxazín a (S)-8-fluór-4-mety1-2-[4-(lH-imidazol-4-yl)piperidín-l-yl]-4,5-dihydroimidazol[1,5,4-de][1,4]benzoxazín.
Zlúčeniny podía vynálezu sa môžu vyskytovať vo forme voľných zásad alebo vo forme adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú asymetrický uhlíkový atóm a môžu teda existovať vo forme enantiomérov.
Tieto čisté enantioméry alebo vo forme zmesí, vrátane racemických zmesí tiež tvoria súčasť vynálezu.
Mezomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca I tvoria tiež súčasť vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom X, R1 a R2 majú významy uvedené v súvislosti so všeobecným vzorcom I a Y znamená atóm halogénu, predovšetkým atóm chlóru, so zlúčeninou všeobecného vzorca III, v ktorom R3 má význam definovaný v súvislosti so všeobecným vzorcom I, podľa nasledujúcej reakčnej schémy I.
Reakčná schéma 1
(D
Východiskové zlúčeniny sú komerčne dostupné alebo sú opísané v literatúre alebo môžu byť pripravené spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre alebo ktoré sú pre odborníka známe.
Takto je znamená atóm zlúčenina všeobecného vzorca III, v ktorom R3 vodíka, opísaná v Árch. Pharmaz., 306 (12),
934-942 (1973).
Zlúčeniny všeobecného vzorca II,v ktorom Y znamená atóm chlóru a X, R1 a R2 majú významy uvedené v súvislosti so všeobecným vzorcom I, môžu byť pripravené redukciou zlúčeniny
(IV) a následnou reakciou s močovinou a reakciou takto získanej zlúčeniny všeobecného vzorca V
s fosforylchloridom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VI
R1
H
X
R2 (VI) s bis(l,l-dimetyletyl)dikarbonátom, nitráciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII
COOt-Eu
(VII) a hydrolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca VIII
(VIII)
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa môžu tiež pripraviť zo zlúčeniny všeobecného vzorca IX
(IX) v ktorom X a R2 majú významy uvedené v súvislosti so všeobecným vzorcom I.
Predovšetkým zlúčeniny všeobecného vzorca IVa
(IVa) sa môžu pripraviť chloráciou zlúčenín všeobecného vzorca IX.
Príprava zlúčeniny všeobecného vzorca IX, v ktorom R2 znamená metylovú skupinu a X znamená atóm kyslíka, je opísaná v európskej patentovej prihláške 0646583.
Zlúčenina všeobecného vzorca IX, v ktorom R2 znamená atóm vodíka a X znamená atóm kyslíka, sa môže pripraviť analogickým spôsobom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IVb
(IVb) v ktorom R2 má význam uvedený v súvislosti so všeobecným vzorcom I, sa môžu tiež pripriť nitráciou zlúčeniny všeobecného vzorca X
R2 (X)
Zlúčeniny všeobecného vzorca X sa pripravia cyklizáciou 2-bróm-5-fluórfenolu so zlúčeninou všeobecného vzorca XI
OH
H
N.
COOt-Bu (xi)
V nasledujúcej časti popisu bude vynález bližšie opísaný pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený patentovými nárokmi. Chemické štruktúry zlúčenín pripravených v rámci týchto príkladov boli potvrdené výsledkami elementárnych mikroanalýz a nukleárnymi magnetickorezonačnými spektrami. Pomery x : y zodpovedajú pomeru kyselina : zásada. Čísla uvedené v zátvorkách v záhlaví jednotlivých príkladov zodpovedajú číslam pod ktorými sú zlúčeniny pripravené v týchto príkladoch uvedené v ďalej zaradenej tabulke, v ktorej sú uvedené chemické štruktúry a fyzikálne vlastnosti niektorých zlúčenín podlá vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (zlúčenina č.l) (S) -8-chlór-4-metyl-2- [ 4- (5-metyl-lH-imidazol-4-yl) piperidín-l-yl]-4,5-dihydroimidazol[1,5,4-de][1,4 jbenzoxazín
1.1 (S)-chlór-3-metyl-5-nitro-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín
5,82 g (0,030 mólu) (S)-3-metyl-5-nitro-3,4-dihydro-2H-l, 4-benzoxazínu sa rozpustí pri teplote 45 °C v kyseline octovej. K získanému roztoku sa rýchle pridá 5,16 g (0,038 mólu) N-chlórsukcínimidu a reakčná zmes sa mieša po dobu 4 hodiny pri teplote 50 °C, pričom sa naleje do vody a trikrát extrahuje dietyléterom. Organické fázy sa zlúčia, premyjú vodou a potom vodným roztokom hydroxidu sodného, pričom sa vysuší a zbaví rozpúšťadla odparením do sucha.
Získa sa 6,7 g požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 95 °C.
1.2 (S)-8-Chlór-4-metyl-4,5-dihydroimidazol[1,5,4-de] - [ 1,4 ] benzoxazín-2(lH)-ón
Do Parrovej aparatúry sa zavedie suspenzia 8,9 g (0,039 mólu) (S)-7-chlór-3-metyl-5-nitro-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxa7 zínu v 250 ml etanolu a katalytické množstvo Raneyovho niklu. Táto zmes sa potom hydrogenuje po dobu 2 hodín pri teplote okolia a tlaku 70 kPa. Hydrogenačný katalyzátor sa potom odfiltruje a premyje na filtri etanolom. Filtrát sa zbaví rozpúštadla odparením do sucha.
K takto získanému zbytku sa pridá 3,4 g (0,056 mólu) močoviny a získaná zmes sa zohrieva v olejovom kúpeli na teplotu 170 až 180 po dobu 1 hodiny. Získaný pevný podiel sa vyberie zmesou vody a dietyléteru v objemovom pomere 50:50, vylúčená zrazenina sa odstredí, premyje dietyléterom a potom vodou a vysuší za vákua nad oxidom fosforečným. Získa sa 6,3 g produktu, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 97:3. Získa sa 5,2 g požadovanej zlúčeniny.
1.3 (S)-2,8-Dichlór-4-metyl-4,5-dihydroimidazol[1,5,4-de][1,4]benzoxaz in
Na 5,2 g (0,023 mólu) (S)-8-chlór-4-metyl-4,5-dihydroimidazol[1,5,4-de][l,4]benzoxazín-2-(lH)-ónu sa naleje 100 ml fosforylchloridu. Získaná zmes sa zohrieva po dobu 2 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom, pričom sa rozpúšťadlo odparí do sucha a zvyšok sa vyberie ladovou vodou a potom koncentrovaným roztokom amoniaku. Po extrakcii dietyléterom sa organické fázy zlúčia, vysušia a zbavia rozpúšťadla odparením do sucha. Získa sa 4,5 g pevného zvyšku, ktorý sa potom prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 97 : 3.
Získa sa 4,1 g požadovanej zlúčeniny vo forme oleja.
1.4 (S)-8-Chlór-4-metyl-2-[4-(metyl-lH-imidazol-4-yl)piperidín-l-yl]-4,5-dihydroimidazol[1,5,4-de]-[1,4]benzoxazín
Zmes 1,35 g (0,0082 mólu) 4-(5-metyl-lH-imidazol-4-yl)piperidínu, 1 g (0,0041 mólu) (S)-2,8-dichlór-4-metyl-4,58
-dihydroimidazol[1,5,4-de] [1,4]benzoxazínu a 4,5 ml izoámylalkoholu sa zohrieva za miešania po dobu 12 hodín na teplotu 120 °C. Reakčná zmes sa potom zbaví rozpúšťadla odparením do sucha a zvyšok sa prečistí chromatograf icky na stĺpci silikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu, metanolu a amoniaku v objemovom pomere 95 : 5 : 0,5.
Po rekryštalizácii z acetónu sa získa 0,7 g požadovanej zlúčeniny vo forme zásady.
Teplota topenia: 208 °C, [a]20 =-23,8° (c = 0,01, metanol). n>
Príklad 2 (zlúčenina č.2) (S) -8-Chlór-2- [ 4- (lH-imidazol-4-yl) piperidín-l-yl ] -4-metyl4,5-dihydroimidazol [1,5,4-de ] [ 1,4 ] benzoxazín
Zo zmesi (S)-2,8-dichlór-4-metyl-4,5-dihydroimidazol [1,5,4-de][1,4]benzoxazínu a 4-(lH-imidazol-4-yl)piperidínu sa za podmienok uvedených v príklade 1.4 získa po rekryštalizácii z acetónu 0,6 g požadovanej zlúčeniny vo forme zásady.
Teplota topenia: 215 °C, [α]2θ= -3,7° (c = 0,01, metanol).
D
Príklad 3 (zlúčenina č.5)
8-Fluór-2-[4-(lH-imidazol-4-yl)piperidín-l-yl]-4-metyl-5,6dihydro-4H-imidazol [4,5,1-i j ] chinolín
3.1. 1,l-Dimetyletyl-6-fluór-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-l-karboxylát
Zmes 16,5 g (0,1 mólu) 6-fluór-2-metyl-l,2,3,4-tetrahyd rochinolínu a 32 g (0,146 mólu) bis(l,l-dimetyletyl)dokarboná tu v 100 ml tetrahydrofuránu sa zohrieva po dobu 3 dní na teplotu 60 °C. Rozpúšťadlo sa potom odparí do sucha a zvyšné množstvo dikarbonátu sa odoženie za podtlaku dosiahnutého lopatkovým čerpadlom. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 90 : 10.
Získa sa 24,5 g požadovanej zlúčeniny vo forme oleja.
3.2. 1,l-Dimetyletyl-6-fluór-2-metyl-8-nitro-l,2,3,4-tetra-hydrochinolín-l-karboxylát
Roztok 18,4 g (0,0697 mólu) 1,l-dimetyletyl-6-fluór-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-l-karboxylátu a 13,8 ml bezvodého N,N,N',N'-tetrametyletyléndiamínu v 350 ml bezvodého dietyléteru sa ochladí na teplotu -78 °C. Potom sa k takto ochladenému roztoku pridá v priebehu 30 minút 64,2 ml 1,3 N roztoku sek.butyljodidu v zmesi cyklohexánu a pentánu. Zmes sa mieša po dobu jednej hodiny pri teplote -78°C, pričom sa k nej pridá 12,3 g (0,103 mólu) izobutylnitrátu. Reakčná zmes sa mieša po dobu 1,5 hodiny pri teplote -70 °C, pričom sa neutralizuje naliatím do ľadovej vody. Zmes sa extrahuje diétyléterom, organické fázy sa zlúčia, premyjú vodou, vysušia, pričom sa zbavia rozpúšťadla odparením do sucha. Zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 10 : 90. Získa sa 8,1 g požadovanej zlúčeniny.
3.3. 6-Fluór-2-metyl-8-nitro-l,2,3,4,-tetrahydrochinolín
Zmes 8,6 g (0,0261 mólu) 1,l-dimetyletyl-6-fluór-2-metyl-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinolín-l-karboxylátu, 30 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, 20 ml toluénu a 30 ml vody sa zohrieva po dobu jedného dňa na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom nechá vychladnúť na teplotu okolia, dekantuje sa a extrahuje toluénom. Organické fázy sa zlúčia, premyjú vodou, vysušia a potom zbavia rozpúšťadla odparením do sucha.
Získa sa 5,6 g požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 56 °C.
3.4 8-Fluór-4-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-i j]-chinolín-2(lH)-ón
Do Parrovej aparatúry sa zavedie suspenzia 5,5 g (0,026 mólu) 6-fluór-2-metyl-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydrochinolínu v 150 ml etanolu a katalytické množstvo Raneyovho niklu, pričom sa táto zmes hydrogenuje po dobu jednej hodiny pri teplote okolia za tlaku 0,21 MPa. Hydrogenačný katalyzátor sa potom odfiltruje, premyje na filtri etanolom a filtrát sa zbaví rozpúšťadla odparením do sucha. K zvyšku sa potom pridá 2,6 g (0,043 mólu) močoviny a zmes sa zohrieva v olejovom kúpeli s teplotou 175 °C po dobu 1,5 hodiny. Získaný pevný zvyšok sa vyberie zmesou vody a dietyléteru v objemovom pomere 50 : 50, pričom sa vylúčená zrazenina odstredí, premyje dietyléterom a vodou a vysuší nad oxidom fosforečným.
Získa sa 4,2 g požadovanej zlúčeniny.
3.5. 2-Chlór-8-fluór-4-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazol-[4,5,1-ij jchinolín
Na 4,2 g (0,02 mólu) 8-fluór-4-metyl-5,6-dihydro-4H-imi-dazol[4,5,1-ij]chinolín-2(1H)-ónu sa naleje 100 ml fosforylchloridu a získaná zmes sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa potom odparí do sucha a zvyšok sa vyberie ľadovou vodou a potom koncentrovaným roztokom amoniaku. Po extrakcii dietyléterom sa organické frakcie zlúčia, vysušia a potom zbavia rozpúšťadla odparením do sucha. Zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 70 : 30.
Získa sa 2,4 g požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 80 °C.
3.6. 8-Fluór-2-[4-(lH-imidazol-4-yl)piperidín-l-yl]-4-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazol[4,5,1-ij jchinolín
Zmes 0,94 g (0,00625 mólu) 4-(lH-imidazol-4-yl)piperidínu, 0,7 g (0,0031 mólu) 2-chlór-8-fluór-4-metyl-5,6-dihydro4H-imidazol[4,5,1-ij]chinolínu a 3,5 ml izoamylalkoholu sa zohrieva za miešania na teplotu 120 °C po dobu 18 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odparí do sucha a zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu, metanolu a amoniaku v objemovom pomere 95 : 5 : 0,5.
Po rekryštalizácii z acetónu sa získa 0,85 g požadovanej zlúčeniny vo forme zásady.
Teplota topenia: 175-177 °C.
Príklad 4 (zlúčenina č.6)
8-Fluór-4-metyl-2-[4-(5-metyl-lH-imidazol-4-yl)piperidín-l-yl]-5,6-dihydro-4H-imidazol[4,5,1-ij]chinolín
Z 0,7 g (0,0031 mólu) 2-chlór-8-fluór-4-metyl-5,6-dihydro-4H-imidazol[4,5,l-ij]chinolínu a 1 g (0,00623 mólu) 4-(5-metyl-lH-imidazol-4-yl)piperidínu sa za podmienok opísaných v príklade 3.6. získa po rekryštalizácii z acetónu 0,7 g požadovaného produktu vo forme zásady.
Teplota topenia: 255 °C.
Príklad 5 (zlúčenina č.8) (S)-4-Metyl-2-[4-(5-metyl-lH-imidazol-4-yl)piperidín-l-yl]-4,5-dihydroimidazol[1,5,4-de][1,4]benzoxazín-8-amín
5.1. (S)-5,7-Dinitro-3-metyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín
7,7 g (0,04 mólu) (S)-3-metyl-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazínu sa rozpustí pri teplote 60 °C v 176 ml kyseliny octovej. K takto získanému roztoku sa potom po kvapkách pridá 2,8 ml (0,044 mólu) kyseliny dusičnej a reakčná zmes sa mieša po dobu 45 minút pri teplote 60 °C, pričom sa k nej pridá 176 ml vody. Zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a vylúčená zrazenina sa odstredí, premyje vodou a vysuší vo vákuu.
Získa sa 8,13 g požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 170 °C.
5.2. (S)-3-Metyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-l, 4-benzoxazln-5-amín
7,63 g (0,032 mólu) (S)-5,7-dinitro-3-metyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazínu sa zohreje na teplotu 50 °C, pričom sa po kvapkách pridá roztok 30,52 g (0,391 mólu) sulfidu sodného a
10,70 g hydrogénuhličitanu sodného rozpusteného v 46 ml vody.
Reakčná zmes sa zvolna privedie na teplotu varu pod spätným chladičom a po 30 minútach miešania sa prileje rovnaký objem vody. Zmes sa nechá vychladnúť, pričom sa trikrát extrahuje dietyléterom. Organické fázy sa zlúčia, premyjú vodou, vysušia a zbavia rozpúšťadla odparením do sucha.
Získa sa 5,98 g požadovanej zlúčeniny.
5.3 (S)-4-Metyl-8-nitro-4,5-dihydroimidazol[1,5,4-de]-[1,4 ] benzoxazín-2(1H)-ón
K 5,98 g (0,029 mólu) (S)-3-metyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazín-5-amínu sa pridá 3,43 g (0,057 mólu) močoviny, pričom sa získaná zmes zohrieva po dobu 2 hodín na teplotu 175 °C. Reakčná zmes sa vyberie vriacou vodou, zrazenina sa odfiltruje a premyje vodou. Filtrát sa extrahuje dichlórmetánom, premyje vodou, vysuší a odparí do sucha. Získaný zvyšok sa chromátografuje na stĺpci silikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98 : 2.
Získa sa 3,86 g požadovanej zlúčeniny.
5.4 (S)-2-Chlór-4-metyl-8-nitro-4,5-dihydroimidazol-[1,5,4-de][1,4]benzoxazín
3,86 g (0,021 mólu) (S)-4-metyl-8-nitro-4,5-dihydroimidazol[1,5,4-de][l,4]benzoxazín-2(lH)-ónu sa za prítomnosti 76 ml fosforylchloridu zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu troch hodín. Reakčná zmes sa potom zbaví rozpúšťadla odparením do sucha a získaný zvyšok sa vyberie ladom. Reakčná zmes sa zalkalizuje vodným amoniakom, vylúčená zrazenina sa odfiltruje, prepláchne vodou a odstredí. Získaný pevný podiel sa vysuší vo vákuovej sušiarni. Vysušený podiel sa chromatografuje na stĺpci silikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 99 : 1.
Získa sa 3,6 g požadovanej zlúčeniny.
5.5 (S)-4-Metyl-8-nitro-2-[4-(5-metyl-lH-imidazol-4-yl)-piperidín-l-yl]-4,5-dihydroimidazol[1,5,4-de][1,4]-benzo/ xazín
Zmes 1,87 g (0,00788 mólu) 4-(5-metyl-lH-imidazol-4-yl) piperidínu, 1 g (0,00394 mólu) (S)-2-chlór-4-metyl-8-nitro-4,5-dihydroimidazol[1,5,4-de][1,4]benzoxazínu a 5 ml izoamylalkoholu sa zohrieva na teplotu 120 °C za miešania po dobu 5 hodín. Rozpúšťadlo sa potom odparí do sucha a zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu, metanolu a amoniaku v objemovom pomere 94 : 6 : 0,6.
Po rekryštalizácii z etanolu sa získa 1,3 g požadovanej zlúčeniny vo forme zásady.
Teplota topenia: 125 °C.
5.6. (S)-4-Metyl-2-[4-(5-metyl-lH-imidazol-4-yl)piperidín-1-yl]-4,5-dihydroimidazol[1,5,4-de][1,4]benzoxazín-8-amín
Do Parrovej aparatúry sa zavedie suspenzia 1,1 g (0,00287 mólu) (S)-4-metyl-8-nitro-2-[4-(5-metyl-lH-imidazol-4-yl]-4,5-dihydroimidazol[1,5,4-de][1,4]benzoxazínu v 50 ml etanolu a katalytické množstvo oxidu platičitého, pričom sa táto zmes hydrogenuje po dobu jednej hodiny pri teplote okolia a za tlaku 0,28 MPa. Hydrogenačný katalyzátor sa odfiltruje, premyje etanolom a etylacetátom a filtrát sa zbaví rozpúšťadla odparením do sucha.
Získa sa 0,8 g požadovanej zlúčeniny, ktorá kryštalizuje vo forme zásady.
Teplota topenia: 245 °C, [a]20 = -23,4° (c = 0,01, metanol).
O
Príklad 6 (zlúčenina č.7) (S)-2-[4-(lH-imidazol-4-yl)piperidín-l-yl]-4-metyl-4,5-dihydroimidazol[1,5,4-de][1,4]benzoxazín-8-amín
Zo zmesi (S)-2-chlór-4-metyl-8-nitro-4,5-dihydroimidazol [1,5,4-de][1,4]benzoxazínu a 4-(lH-imidazol-4-yl)piperidínu sa za podmienok opísaných v príklade 5.5. získa po chromatografii na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu, metanolu a amoniaku v objemovom pomere 94 : 6 : 0,6 1,3 g produktu, ktorý sa spracuje za podmienok opísaných v príklade 5.6.
Získa sa 0,7 g požadovanej zlúčeniny vo forme zásady.
Teplota topenia: 235-238 °C, [a]20 = -1,4° (c = 0,1, metanol).
O
Príklad 7 (zlúčenina č.14) (S)-8-Fluór-4-mety1-2-[4-(5-metyl-lH-imidazol-4-yl)piperidín-1-y1]-4,5-dihydroimidazol[1,5,4-de]benzoxazín
7.1 l,l-Dimetyletyl-(S)-[2-(2-bróm-5-fluórfenoxy)-1-metyletyl] karbamát
Do trojhrdlovej banky s obsahom 4 litre obsahujúcej 2,3 litra toluénu sa zavedie 130 g (0,74 mólu) 1,1-dimetyletyl(S)-(2-hydroxy-l-metyletyl)karbamátu a 191 g (0,728 mólu) trifenylfosfínu. Získaná zmes sa ochladí na Tade, pričom sa po kvapkách pridá 115 ml (0,726 mólu) dietylazodikarboxylátu. Zmes sa mieša po dobu jednej hodiny, pričom sa k nej pridá po kvapkách 100 g (0,52 mólu) 2-bróm-5-fluórfenolu a zmes sa mieša po dobu 2 hodín pri teplote 0 °C. Teplota reakčnej zmesi sa potom nechá vystúpiť na teplotu okolia a zmes sa pri tejto teplote mieša cez noc. Vylúčená zrazenina sa potom odfiltruje a filtrát sa premyje IN roztokom hydroxidu sodného a vodou, vysuší a odparí. Zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a heptánu v objemovom pomere 70 : 30.
Získa sa 170 g požadovanej zlúčeniny.
[α]2θ = -45,6° (c = 0,01, dichlórmetán)
D
7.2. (S)-1-(2-Bróm-5-fluórfenoxy)propán-2-amín
170 g (0,048 mólu) l,l-dimetyletyl-(S)-[2-(2-bróm-5-fluórfenoxy)-l-metyletyl]karbamátu rozpusteného v 520 ml vody a 260 ml 12N kyseliny chlorovodíkovej sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 2 hodín. Prileje sa 500 ml ľadovej vody a zmes sa extrahuje raz 600 ml toluénu a raz 400 ml éteru. Vodná fáza sa ochladí v kúpeli ľadovej vody a zalkalizuje 10N roztokom hydroxidu sodného. Zmes sa trikrát extrahuje 500 ml éteru, organické fázy sa zlúčia, dvakrát premyjú vodou a raz nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší a odparí za zníženého tlaku.
Získa sa 118 g požadovanej zlúčeniny vo forme oleja.
[a]20 = +2,8° (c = 0,01, dichlórmetán).
D
7.3. (S)-7-Fluór-3-metyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín
Do trojhrdlovej banky s obsahom 4 litre sa pod inertnou atmosférou zavedie 72 g (0,768 mólu) terc.butoxidu sodného v 1 litri toluénu. Pridá sa 5 g paládium-tetrakis(trifenyl-fosfín)u a potom roztok 120 g (0,48 mólu) (S)-1-(2-bróm-5-fluórfenoxy) propán-2-amínu v 250 ml toluénu. Reakčná zmes sa zohreje na teplotu 110 °C, pričom sa mieša po dobu 2,5 hodiny. Opäť sa pridajú 3 gramy katalyzátora a po 5,5 hodinovom miešaní pri teplote 110 °C sa reakčná zmes nechá vychladnúť, pričom sa k nej pridá 1 liter vody. Zmes sa mieša, nechá dekantovať a extrahuje toluénom. Organické fázy sa zlúčia, vysušia a zbavia rozpúšťadla odparením za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu za použitia elučného činidla tvoreného dichlórmetánom.
Získa sa 21,5 g požadovanej zlúčeniny.
[a]2° = -4,8° (c = 0,01, metanol).
D
7.4 (S) -4-Acetyl-7-f luór-3-metyl-3,4-dihydro-2H-l, 4-benzoxazín
Roztok 21,5 g (0,128 mólu) (S)-7-fluór-3-metyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazínu v 60 ml pyridínu sa ochladí na Tade, pričom sa k nemu pridá 15,1 g (0,15 mólu) anhydridu kyseliny octovej, teplota zmesi sa nechá vystúpiť na teplotu okolia a zmes sa pri tejto teplote mieša po dobu 48 hodín. Reakčná zmes sa potom naleje na ľadovú vodu a dvakrát sa extrahuje éterom. Organické fázy sa zlúčia, postupne premyjú vodou, zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou, pričom sa vysušia a zbavia rozpúšťadla odparením za zníženého tlaku. Získa sa 24,2 g požadovanej zlúčeniny.
[a]2° = + 102,9° (c = 0,01, dichlórmetán).
D
7.5. (S) -7-Fluór-3-metyl-5-nitro-3,4-dihydro-2H-l, 4-benzoxazín
Rozpustí sa 24 g (0,114 mólu) (S)-4-acetyl-7-fluór3-metyl-3,4-dihydro-2H-l, 4-benzoxazínu v 350 ml kyseliny octovej. Po kvapkách sa pridá 8,4 ml (0,134 mólu) kyseliny dusičnej a reakčná zmes sa mieša po dobu 4 hodín pri teplote asi 100 °C. Kyselina octová sa odparí za zníženého tlaku, pridá sa 100 ml toluénu a potom 500 ml 3N roztoku hydroxidu sodného, pričom sa zmes za miešania zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 3 hodín. Reakčná zmes sa dekantuje a extrahuje toluénom. Organické fázy sa zlúčia, premyjú vodou, vysušia a odparia za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a heptánu v objemovom pomere 50 : 50. Získajú sa dva produkty.
Získa sa 3,8 g (S)-7-fluór-3-metyl-5-nitro-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazínu.
Teplota topenia: 116 °C, [α]2θ = -65° (c = 0,016, dichlórmetán).
D
Získa sa tiež 15 g regioizoméru vyššie uvedeného produktu, t. j.
(S)-7-fluór-3-metyl-6-nitro-3,4-dihydro-2H-l, 4-benzoxazínu. Teplota topenia: 132 °C, [a]2° = -79,7° (c = 0,01, dichlórmetán).
D
7.6. (S) -7-Fluór-3-metyl-3,4-dihydro-2H-l, 4-benzoxazín-5-amín
Do Parrovej aparatúry sa zavedie roztok 3,45 g (0,0162 mólu) (S) -7-f luór-3-metyl-5-nitro-3,4-dihydro-2H-l, 4-benzoxazínu v 90 ml etanolu a katalytické množstvo oxidu platičitého. Zmes sa hydrogenuje po dobu jednej hodiny pri teplote okolia a za tlaku 0,28 MPa. Hydrogenačný katalyzátor sa odfiltruje a premyje na filtri etanolom. Filtrát sa zbaví rozpúšťadla odparením do sucha.
Získa sa 2,9 g kryštalického produktu.
Teplota topenia: 72 eC, [α]2θ = -70,7 °(c = 0,01, dichlórmetán).
D
7.7. (S)-8-Fluór-4-metyl-4,5-dihydroimidazol[1,5,4-de]-[1,4]benzoxazín-2(1H)-ón
2,9 g (0,0162 mólu) (S)-7-fluór-3-metyl-3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazín-5-amínu v prítomnosti 1,8 g (0,03 mólu) močoviny sa zohrieva na teplotu 175 °C v olejovom kúpeli po dobu 1,5 hodiny. Zvyšok sa vyberie zmesou vody a éteru v objemovom pomere 50 : 50 a rozotrie za vzniku zrazeniny, ktorá sa odfiltruje, premyje vodou a éterom a potom vysuší.
Získa sa 3,1 g požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 175 °C, [a]20 = + 33,9 ° (c = 0,01, dimetylformamid).
D
7.8. (S)-2-Chlór-8-fluór-4-metyl-4,5-dihydroimidazol-[1,5,4-de][1,4]benzoxazín
3,1 g (0,0148 mólu) (S)-8-fluór-4-metyl-4,5-dihydroimidazol [1,5,4-de][1,4]benzoxazín-2(1H)-ónu v 70 ml fosforylchloridu sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 3 hodín. Zmes sa zbaví rozpúšťadla odparením do sucha, zvyšok sa vyberie ľadovou vodou a pH zmesi sa nastaví na hodnotu 8 amoniakom. Zmes sa potom dvakrát extrahuje éterom, organické fázy sa zlúčia, premyjú vodou, vysušia a zbavia rozpúšťadla odparením do sucha. Zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a heptánu v objemovom pomere 50:50. Získa sa 1,85 g požadovanej zlúčeniny.
Teplota topenia: 102 °C, [a]2° = -15,85° (c = 0,01, dichlórmetán).
O
7.9. (S)-8-Fluór-4-metyl-2-[4-(5-metyl-lH-imidazol-4-yl)piperidín-l-yl]-4,5-dihydroimidazol[1,5,4-de] [ 1,4 ]-benzoxazín
Zmes 1,47 g (0,00617 mólu) 4-(5-metyl-lH-imidazol-4-yl) piperidínu, 0,7 g (0,00308 mólu) (S)-2-chlór-8-fluór-4-metyl-4,5-dihydroimidazol[1,5,4-de][1,4]benzoxazínu a 4 ml izoamylalkoholu sa zohrieva za miešania na teplotu 120 °C po dobu 24 hodín. Zmes sa zbaví rozpúšťadla odparením do sucha a zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu, metanolu a amoniaku v objemovom pomere 95 : 5 : 0,5.
Po rekryštalizácii z etanolu sa získa 0,6 g požadovaného produktu vo forme zásady.
Teplota topenia: 224°c, [a]20 = - 11,0 ° (c = 0,991, metanol).
D
Príklad 8 (zlúčenina č.13) (S) -8-Fluór-2-[4-(lH-imidazol-4-yl)piperidin-l-yl]/-4-metyl-4,5-dihydroimidazol[1,5,4-de][l,4]benzoxazín-(Z)-but-2-endioát (2:1)
Zo zmesi (S)-2-chlór-8-fluór-4-metyl-4,5-dihydroimidazol [ 1,5,4-de] [1,4]benzoxazínu a 4-(lH-imidazol-4-yl)piperidínu sa za podmienok opísaných v príklade 7.9 získa produkt vo forme zásady, ktorý sa prečistí chrómatograficky na stĺpci silikagélu s použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu, metanolu a amoniaku v objemovom pomere 95 : 5 : 0,5. Po pridaní dvoch ekvivalentov kyseliny maleínovej v metanole k uvedenej zásade sa získa 0,26 g maleátu.
Teplota topenia: 142 °C, [a]20 = + 8,13 °(c = 0,504, metanol).
D
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené chemické štruktúry a fyzikálne vlastnosti niektorých zlúčenín podľa vynálezu. V tejto tabulke v stĺpci soľ” znamená pomer uvedený v zátvorke pomer soľ : zásada, pričom symbol znamená zásadu, symbol
HCl znamená hydrochlorid a symbol mal. znamená maleát.
Tabuľka
Tabuľka (pokračovanie)
| H O <= O C £.° % £ S | 1 | 1 | t | 1 | (0 n rH •m a m. | -Q H r4 1 | |
| í | |||||||
| a 0 | ŕ> | rH Cl | Cl | Cl | |||
| « | 1 | Γ» | 'T | ’T | Cl | ||
| ♦ | rH | o | H | Cl | cH | Cl | |
| 4J | H | ||||||
| • | Cl | ||||||
| E-> | |||||||
| Soľ | 1 | 1 | 1 | 1 | • r“H (0 e | 1 | 1 |
| m | m | n | n | ||||
| m | |||||||
| K | 1 | G 1 | T | G 1 | Um 1 | G 1 | G 1 |
| m | n | n | |||||
| CN | >*M | »·» | n t· | m Mm | G | G | G |
| ca | 1 | 1 | o | O | 1 | 1 | 1 |
| | | ,Μ-Η* | ||||||
| to | tn | * | |||||
| *** | |||||||
| ĎU | | &4 t | &. | Cu | &M | Cti | ||
| Ä | CO | CO | CO | CO | CO | CO | l CO |
| x | O | O | o | o | O | o | o |
| . · | o | r4 | Cl | n | rp | in | |
| >o | H | H | H | i—i | H | r-i |
Zlúčeniny podľa vynálezu boli podrobené farmakologickým testom, ktoré dokázali ich použiteľnosť vo funkcii terapeuticky účinných látok.
Tieto zlúčeniny boli predovšetkým testované za účelom stanovenia ich inhibičného účinku na väzbu [3H]-(S)-zacopridu so serotonínergnými receptormi typu 5-HT3 mozgovej kôry u krýs metódou opísanou N.M.Barnes-om a kol. v J.Pharm. Pharmacol., 40, 548-551 (1988).
Iffa credo) s a odoberie sa im kôra, ktorá sa Polytron3* pH = 7,4, minút pri
Krysí samčekovia Sprague-Dawley (OFA, telesnou hmotnosťou 200 až 250 g sa utratia mozog. Z mozgu sa vypreparuje mozgová homogenizuje pomocou dezintegračného zariadenia (poloha 7,2 s) v 20 objemoch Tris-pufru (25 mM, °C). Homogenizát sa potom odstreďuje po dobu 10 45 000 xg (v odstredivke Sorvall vybavenej rotorom SS34), pričom sa odstredená peleta suspenduje v 10 objemoch Tris-pufru a inkubuje pri teplote 37 °C po dobu 10 minút za miešania. Rezultujúca suspenzia sa potom zriedi 20 objemami Tris-pufru a suspenzia sa odstredí za rovnakých podmienok ako v predchádzajúcom prípade. Získaná odstredená peleta sa suspenduje 5 objemami Tris-pufru a potom rozdelí na 5 ml alikvotné podiely, ktoré sa mrazia pri teplote -80 °C. V deň vlastného testu sa preparát rozmrazí pri teplote 4 °C a potom zriedi 1,2-krát inkubačným pufrom Tris-NaCl (Tris 25 mM, NaCl 150 mM, pH=7,4, 22°C).
Membránová suspenzia (100 μΐ, 1 mg proteínov) sa inkubuje pri teplote 25 °C po dobu 25 minút v prítomnosti 0,5 nM [3H]-(S)-zacopridu (špecifická aktivita: 75-85 Ci/mmol,Amersham, Little Chalfont, Royaume Uni) vo finálnom objeme 500 μΐ pufru alebo prítomnosti testovanej
Tris-NaCl zlúčeniny.
v neprítomnosti
Inkubácia sa preruší filtráciou za použitia filtra Whatman GF/B, ktoré boli predpreparované polyetylénimínom (0,1 %). Každá reakčná kyveta sa predriedi 4 ml pufra
Tris-NaCl a potom sa trikrát prepláchne 4,5 ml pufra Tris-NaCl. Filtre sa vysušia po dobu 5 minút pri teplote 120 °c. Rádioaktivita zadržaná na filtri sa meria kvapalinovou scintigrafiou. Nešpecifická väzba sa stanoví v prítomnosti 10 μΜ produktu MDL 72222.
Pre každú koncentráciu testovanej zlúčeniny sa stanoví percentuálna inhibícia špecifickej väzby [3H]-(S)-zacopridu a potom koncentrácia testovanej zlúčeniny inhibujúcej 50 % špecifickej väzby [3H]-(S)-zacopridu (CIso).
Hodnoty CIso zlúčenín podľa vynálezu sa pri tomto teste pohybujú medzi 0,5 nM a 1 μΜ.
Zlúčeniny podľa vynálezu boli tiež testované za účelom stanovenia ich afinity k receptorom 5-HT4 v striate morčaťa metódou opísanou Grossman-om a kol. v Br.J.Pharmacol.,109, 618-624 (1993).
Morčatá (Hartley, Charles River) s telesnou hmotnosťou 300 až 400 g sa utratia a odoberie sa im mozog, z mozgu sa vypreparuje striatum, ktoré sa zmrazí pri teplote -80 °C. V deň testu sa tkanivo rozmrazí pri teplote 4 °C v 33 objemoch pufra Hepes-NaOH (50 mM, pH = 7,4 pri 20 °C) a suspenzia sa homogenizuje v dezintegračnom zariadení PolytronR. Získaný homogenizát sa potom odstreďuje po dobu 10 minút pri 48 OOOxg, získaná odstredená peleta sa oddelí a resuspenduje a opäť odstreďuje za rovnakých podmienok ako v predchádzajúcom prípade. Finálna peleta sa suspenduje v pufri Hepes-NaOH (30 mg čerstvého tkaniva/ml). Táto membránová suspenzia sa použije ako taká.
100 μΐ membránovej suspenzie sa inkubuje pri teplote 0°C po dobu 120 minút v prítomnosti 0,1 nM [3H]-GR 113808 (špecifická aktivita: 80-85 Ci/mmól) vo finálnom objeme 1 ml pufra Hepes-NaOH (50 mM, pH =7,4) v neprítomnosti alebo v prítomnosti testovanej zlúčeniny. Inkubácia sa preruší filtráciou na filtroch Whatman GF/BR, ktoré boli predpreparované 0,1 % polyetylénimínom. Každá kyveta sa prepláchne 4 ml pufra pri teplote 0 °C a tento pufer sa opäť sfiltruje. Rádioaktivita zadržaná na filtroch sa meria kvapalinovou scintigrafiou. Nešpecifická väzba sa stanoví v prítomnosti 30 μΜ serotonínu.
Špecifická väzba predstavuje 90 % z celkovej rádioaktivity zachytenej na filtri.
Pre každú koncentráciu testovanej zlúčeniny sa stanoví percentuálna inhibícia špecifickej väzby [3H]-GR 118808 a potom koncentrácia testovanej zlúčeniny, ktorá inhibuje 50 % uvedenej špecifickej väzby (CIso).
Hodnoty CIgo zlúčenín podľa vynálezu sa pri tomto teste pohybujú medzi 0,02 a 2 μΜ.
Výsledky uvedených biologických testov ukazujú, že zlúčeniny podľa vynálezu sú antagonizujúcimi činidlami serotonínergnými receptormi 5-HT3 a 5-HT^.
Tieto zlúčeniny môžu byť teda použité na liečenie a prevenciu porúch, v rámci ktorých sa uplatňujú receptory 5-TH3 a 5-TH4 a akými sú predovšetkým nevoľnosť a zvracanie, napríklad nasledujúce po protinádorovom liečení alebo po podaní anestetík, poruchy centrálnej nervovej sústavy, ako schizofrénia, mánia, úzkosť a depresia, poruchy poznania, ako senilná demencia alebo presenilná Alzheimerova choroba, diskinéza, bolesti, migréna a bolesti hlavy, poruchy spojené so závislosťou na alkohole a drogách a s liečením týchto závislostí, poruchy gastrointestinálnej funkcie, ako dyspepsia, peptický vred, pálenie žáhy, flatulencia, poruchy kardiovaskulárneho systému a poruchy dýchacieho traktu. Tieto zlúčeniny sa môžu tiež použiť pri liečení a prevencii porúch, akými sú hnačky, iritovateľné hrubé črevo, ezofagický reflux, poruchy črevnej motoriky, poruchy intestinálnej sekrécie, cystická fibróza pankreasu, karcinoidný syndróm a inkontinencia.
Zlúčeniny podľa vynálezu príslušnými pomocnými látkami foriem vhodných pre perorálne akými sú predovšetkým tablety, môžu byť v kombinácii s formulované do ľubovoľných alebo parenterálne podanie, dražé, želatínové tobolky, kapsle, injikovateľné alebo pitné suspenzie alebo roztoky, pričom sa v týchto formách dávkujú tak, aby umožnili podanie 0,005 až 5 mg účinnej látky na kilogram hmotnosti pacienta 1 až 4 krát denne.
Claims (7)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Piperidínové deriváty všeobecného vzorca I x-^ár2 (I) v ktoromX znamená atóm kyslíka alebo metylénovú skupinu,R1 znamená atóm chlóru, atóm fluóru, metylovú skupinu, metoxy-skupinu alebo amino-skupinu aR2 a R3 nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu, vo forme čistých enantiomérov alebo zmesí enantiomérov, vrátane racemických zmesí, ako aj ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
- 2. Piperidínové deriváty podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom X znamená atóm kyslíka a R1 sa nachádza na kruhu v polohe 8, ako aj ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
- 3 . (s) -8-Fluór-4-metyl-2-[ 4-(5-metyl-lH-imidazol-4-yl) -pipe-ridín-l-yl ]-4,5-dihydroimidazol [1,5,4-de ] [ 1,4 ]benzoxazín, ako i jeho adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
- 4. (S)-8-Fluór-4-metyl-2-[4-(lH-imidazol-4-yl)piperidín-l-yl]-4,5-dihydroimidazol[1,5,4-de] [1,4]benzoxazín, ako i jeho ho adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
- 5. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1,vyznačený tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II v ktorom X, R1 a R2 majú významy uvedené v nároku 1 a Y znamená atóm halogénu, predovšetkým atóm chlóru, so zlúčeninou všeobecného vzorca III (III) v ktorom R3 má význam uvedený v nároku 1.
- 6. Liečivo, vyznačené tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 4.
- 7. Farmaceutická kompozícia, vyznačená tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podlá niektorého z nárokov 1 až 4 v kombinácii s príslušnými pomocnými látkami.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9502863A FR2731708B1 (fr) | 1995-03-13 | 1995-03-13 | Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK34196A3 true SK34196A3 (en) | 1996-10-02 |
Family
ID=9476960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK341-96A SK34196A3 (en) | 1995-03-13 | 1996-03-12 | Piperidine derivatives, preparation method thereof, piperidine derivatives as medicaments and pharmaceutical compositions containing these derivatives |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0732334A1 (sk) |
| JP (1) | JPH08269058A (sk) |
| KR (1) | KR960034205A (sk) |
| CN (1) | CN1140174A (sk) |
| AU (1) | AU4800896A (sk) |
| CA (1) | CA2171579A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ75496A3 (sk) |
| FR (1) | FR2731708B1 (sk) |
| HU (1) | HUP9600624A2 (sk) |
| IL (1) | IL117455A0 (sk) |
| NO (1) | NO961000L (sk) |
| NZ (1) | NZ286164A (sk) |
| PL (1) | PL313204A1 (sk) |
| SK (1) | SK34196A3 (sk) |
| ZA (1) | ZA961994B (sk) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997010823A1 (en) * | 1995-09-18 | 1997-03-27 | Glaxo Group Limited | 5-ht3 receptor antagonists for dyskinesia |
| TW527186B (en) | 1996-03-19 | 2003-04-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fused imidazole derivatives as multidrug resistance modulators |
| FR2801589A1 (fr) * | 1999-11-25 | 2001-06-01 | Sanofi Synthelabo | Derives de 2-arylquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2816619B1 (fr) * | 2000-11-15 | 2003-01-31 | Sanofi Synthelabo | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| AU2001282267A1 (en) * | 2000-08-08 | 2002-02-18 | Sanofi-Aventis | Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof |
| FR2816941B1 (fr) * | 2000-11-23 | 2003-01-31 | Sanofi Synthelabo | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2816942B1 (fr) | 2000-11-23 | 2003-05-09 | Sanofi Synthelabo | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| SG10201707487VA (en) * | 2013-03-15 | 2017-10-30 | Incyte Corp | Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
| WO2015006193A1 (en) | 2013-07-08 | 2015-01-15 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
| WO2015081203A1 (en) | 2013-11-26 | 2015-06-04 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
| US9315501B2 (en) | 2013-11-26 | 2016-04-19 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as BET protein inhibitors |
| WO2015095492A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
| SG11201608843TA (en) | 2014-04-23 | 2016-11-29 | Incyte Corp | 1H-PYRROLO[2,3-c]PYRIDIN-7(6H)-ONES AND PYRAZOLO[3,4-c]PYRIDIN-7(6H)-ONES AS INHIBITORS OF BET PROTEINS |
| WO2016044130A1 (en) * | 2014-09-15 | 2016-03-24 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles for use as bet protein inhibitors |
| US20170121347A1 (en) | 2015-10-29 | 2017-05-04 | Incyte Corporation | Amorphous solid form of a bet protein inhibitor |
| IL263824B2 (en) | 2016-06-20 | 2023-10-01 | Incyte Corp | Crystals in solid form in the presence of an inhibitor |
| KR20210025016A (ko) * | 2018-06-28 | 2021-03-08 | 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 | 접합 삼중고리형 헤테로사이클 화합물과 그 치료 용도 |
| US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2674855B1 (fr) * | 1991-04-03 | 1994-01-14 | Synthelabo | Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR2696176B1 (fr) * | 1992-09-28 | 1994-11-10 | Synthelabo | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| FR2710915B1 (fr) * | 1993-10-04 | 1995-11-24 | Synthelabo | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
-
1995
- 1995-03-13 FR FR9502863A patent/FR2731708B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-03-04 EP EP96400452A patent/EP0732334A1/fr not_active Withdrawn
- 1996-03-12 KR KR1019960006462A patent/KR960034205A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-03-12 HU HU9600624A patent/HUP9600624A2/hu unknown
- 1996-03-12 ZA ZA961994A patent/ZA961994B/xx unknown
- 1996-03-12 PL PL96313204A patent/PL313204A1/xx unknown
- 1996-03-12 JP JP8054560A patent/JPH08269058A/ja active Pending
- 1996-03-12 AU AU48008/96A patent/AU4800896A/en not_active Abandoned
- 1996-03-12 CA CA002171579A patent/CA2171579A1/en not_active Abandoned
- 1996-03-12 SK SK341-96A patent/SK34196A3/sk unknown
- 1996-03-12 NZ NZ286164A patent/NZ286164A/en unknown
- 1996-03-12 IL IL11745596A patent/IL117455A0/xx unknown
- 1996-03-12 CZ CZ96754A patent/CZ75496A3/cs unknown
- 1996-03-12 NO NO961000A patent/NO961000L/no unknown
- 1996-03-12 CN CN96107315A patent/CN1140174A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO961000D0 (no) | 1996-03-12 |
| AU4800896A (en) | 1996-09-26 |
| HUP9600624A2 (en) | 1997-01-28 |
| NZ286164A (en) | 1996-11-26 |
| EP0732334A1 (fr) | 1996-09-18 |
| NO961000L (no) | 1996-09-16 |
| JPH08269058A (ja) | 1996-10-15 |
| IL117455A0 (en) | 1996-07-23 |
| CA2171579A1 (en) | 1996-09-14 |
| HU9600624D0 (en) | 1996-05-28 |
| CZ75496A3 (en) | 1996-10-16 |
| PL313204A1 (en) | 1996-09-16 |
| ZA961994B (en) | 1996-09-03 |
| CN1140174A (zh) | 1997-01-15 |
| FR2731708A1 (fr) | 1996-09-20 |
| FR2731708B1 (fr) | 1997-04-30 |
| KR960034205A (ko) | 1996-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174161B1 (da) | Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| SK34196A3 (en) | Piperidine derivatives, preparation method thereof, piperidine derivatives as medicaments and pharmaceutical compositions containing these derivatives | |
| US5589476A (en) | Imidazol-4-ylpiperidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics | |
| US6552015B2 (en) | Azabicycloalkane derivatives and therapeutic uses thereof | |
| JP2001520231A (ja) | ベンゾオキサジン誘導体、その製造およびその治療における適用 | |
| NZ272961A (en) | Pyrido[3,4-6]indol-2-one derivatives and medicaments thereof | |
| AU721102B2 (en) | 1H-pyrido{3,4-b}indole-4-carboxamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics | |
| EP0496314B1 (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent[b]indoles, 1,2,3,3a,4,8a-hexahydrocyclopent[b]indoles and related compounds, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as medicaments | |
| PL191863B1 (pl) | Tetrahydro-૪-karboliny | |
| US5663173A (en) | N-[(1,4-diazabicyclo[2.2.2] oct-2-yl)methyl] benzamide derivatives, their preparations and their application in therapeutics | |
| FR2832714A1 (fr) | Derives de 4-(oxazolopyridin-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonane, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FI88162B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sulfonyldekahydro-8h-isokino/2,1-g//1,6/naftyridiner, deras optiska isomerer samt farmaceutiskt godtagbara salter | |
| JP3615550B2 (ja) | イミダゾ［１，５−ａ］インドール−３−オンのアザビシクロアルキル誘導体およびそれらの製造法 | |
| CZ139298A3 (cs) | Amidinové a isothiomočovinové deriváty jako inhibitory synthasy oxidu dusičného | |
| EP1053235A1 (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists | |
| JPH10505333A (ja) | イミダゾピリジン−アゾリジノン | |
| US5198437A (en) | 1,7-annelated indolecarboxylic acid esters and amides | |
| US5929085A (en) | Amidine and isothiourea derivatives, compositions containing them and their use as inhibitors of nitric oxide synthase | |
| KR20090096748A (ko) | 아미노피롤로[１,２-ａ]인돌 및 아미노피리다지노[１,６-ａ]인돌 유도체, 및 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제 조성물 | |
| CZ286945B6 (en) | Tetracyclic azepine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical preparations based thereon | |
| US5514700A (en) | Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopent b!indoles, compositions and use | |
| JPS63139183A (ja) | 置換ヘキサヒドロアリ−ルキノリジン類 | |
| AU697988B2 (en) | 8-oxo-5,8-dihydro-6H-dibenzo{a,g}quinolizine-13-propanoic acid derivatives, their preparation and their therapeutic application | |
| FI89361C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbart 5,6,7,8-tetrahydro-4h-isoxazolo/4,5-c/azepinderivat | |
| US6140322A (en) | Amidine and isothiourea derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase |