CZ75496A3 - Piperidine derivatives, process of their preparation, said derivatives as medicaments and pharmaceutical composition containing such derivatives - Google Patents
Piperidine derivatives, process of their preparation, said derivatives as medicaments and pharmaceutical composition containing such derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CZ75496A3 CZ75496A3 CZ96754A CZ75496A CZ75496A3 CZ 75496 A3 CZ75496 A3 CZ 75496A3 CZ 96754 A CZ96754 A CZ 96754A CZ 75496 A CZ75496 A CZ 75496A CZ 75496 A3 CZ75496 A3 CZ 75496A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- mixture
- compound
- formula
- fluoro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
:;.T2piper.idinové deriváty, způsobuje jich' přípravy, ryto“aěrixnřn—! .ty .jako léčiva a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká piperidinových derivátů, způsobu jejích přípravy a jejich terapeutického použití.
Podstata vynálezuSloučeniny pcdle vynálezu odpovídají obecnému vzorci I
ve kterém
X znamená atom kyslíku nebo methylenovou skupinu,
R^ znamená atom chloru nebo atom fluoru nebo methylovou skupinu, methoxy-skupinu nebo amino-skupinu a a R- nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom kyslíku , I* a R^ se nachazi na kruhu v poloze 3.
Obzvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou (Ξ)-8-fluor-4-methyL-2-/4-{5-methyl-1H-imidazol-4-yl)piperιό i η- 1 -yl/-4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de//1,4/benzoxazin a.
(S) -8-fluor-4-methy1-2-/4-( 1 H- imidazol-4 -yl) piperidin-1 -yl./4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de//1,4/benzoxazin.
vyskytovat ve íormě
Sloučeniny podle vynálezu se mohou volných bází nebo. ve'formě adičnícn solí s jatelnými kyselinami.
farmaceuticky přiNekteré sloučeniny obecného vzorce I obsahují asymetrický uhlíkový atom a mohou tedy existovat ve formě'enantiomeru.
-Tyto čisté- enantiomery-nebo ve formě-směs-í-,—včetně—r-acemických '“směsí “rovněž 'tvoří ' součást' vynálezu.*’· * ~~~~ “ - x*·—
Mesomerní. formy sloučenin obecného vzorce· I tvoří rovněž součást vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny reakcí, sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X, R^ a mají významy uvedené v souvislosti s obecným vzorce I a Y znamená'atom-halogenu; zejména atom chloru·, se sloučeninou obecného vzorce III, ve kterém .R^ má význam definovaný v souvislosti s obecným vzorcem I, podle následujícího reakč ního schématu 1.
Reakční schéma 1
(i)
Výchozí sloučeniny jsou komerčně dostupné nebo jsou popsané v literatuře nebo mohou být připraveny způsoby, kte ré jsou popsané v Literatuře nebo které jsou pro odborníka známé.
Takto je sloučenina obecného vzorce III, ve kterém R^ znamená atom vodíku, popsána v Arch. Pharmaz., 306 (12), 934-942 (1973).
Sloučenina obecného vzorce III, ve kterém R^ znamená methylovou skupinu, může být připravena způsobem popsaným v evropské patentové přihlášce 0507650.
Sloučeniny obecného vzorce II, ve atom chloru a X, R. a R2 mají významy uve s obecným vzorcem I, mohou být připraveny obecného vzorce IV kterém X znamená de.né v souvislosti redukcí sloučenin
(IV) a následnou reakcí s močovinou a reakcí takto získané sioučeninv obecného vzorce V
s fosĚorvichloridem.
(V)
X.
Sloučeniny obecného vzorce IV mohou být reakcí .sloučeniny obecného vzorce VI' připraveny
H
(VI) s bisí1,1-čimethylefchylJdikarbonátem, nifcrací sloučeniny obecného' vzorce VII
(VII)
a.hydrolýzcu sloučeniny obecného vzorce VIII
NO, COOt-Bu
(VIII) x
Některé sloučeniny obecného!vzorce 17 mohou být rovněž
- připraveny ze sloučeniny obecného vzorce IX
(IX) ve kterém X a -mají významy uvedené v souvislosti s obecným vzorcem 1.
Zejména sloučeniny obecného vzorce IVa
(IVa) mohou být připraveny chlorací sloučenin obecného vzorce IX.
Příprava sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterém R^ znamená methylovou skupinu a X znamená atom kyslíku, je popsána v evropské patentové přihlášce 0646533.
Sloučenina obecného Vzorce IX, ve kterém R? znamená atom vodíku a X znamená atom kyslíku, může být připravena analogickým způsobem.
Sloučeniny obecněno vzorce IVb
(IVb) ve kterém .R^ má význam uvedený v souvislosti s obecným vzorcem I, mohou byť rovněž připraveny .nitrací sloučeniny obecného vzorce. X
Sloučeniny obecného vzorce X se připraví cyklizací 2-brom-ó-fluorfenolu se sloučeninou obecného vzorce XI
OH
COOL-Bu (XI)
V následující části popisu^bude vynález blíže popsán za použití konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků. Chemické struktury sloučenin připravených v rámci těchto příkladů byly potvrzeny výsledky elementárních mikroanalýz a nukleárními macnetickorezcnančními spektry. Poměry x:y odpovídají poměru kyselina:báze. Čísla uvedená v závorkách v záhlaví jednotlivých příkladů odpovídá jí číslům pod kterými jsou sloučeniny připravené v těchto příkladech uvedeny v dále zařazené tabulce, ve které jsou uvedeny chemické struktury a fyzikální vlastnosti některých sloučenin podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (sloučenina č.1) (S)-8-Chlor-4-methyl-2-/4-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)piperidin- 1 -yl/-4,5-dihyaroimidazo/1,5,4-de//1,4/benzoxazin
1.1. (S)-Chlor-3-methyl-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1, 4-benzoxazin
5,82 g (0,030 molu) (S )-3-methyl-5-nitro-3,4-di'nydro2H-1,4-benzoxazinu se rozpustí při teplota 45 °C v kyselině octové. K získanému roztoku se rychle přidá 5,16 g (0,033 molu) N-chlorsukcinimidu a reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě 50 °C, načež se nalije' do vody a třikrát extrahuje diethyletherem. Organické fáze se sloučí, promyjí vodou a potom vodným roztokem hydroxidu sodného, načež se vysuší a zbaví rozpouštědla odpařením k suchu.
Získá se 6,7 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 95 °C.
1.2. ; S-3-Chlo r-4-methy 1-4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de//1,4/benzoxazin-2(1H)-on
Do Parrovy aparatury se zavede suspenze 8,9 g (0,039 molu) (5)-7-chlor-3-methyl-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinu ve 250 ml ethanolu a katalytické množství Raneyova niklu. Tato směs se potom hydrogenuje po dobu 2 hodin při okolní teplotě a za tlaku 70 kPa. Hydrogenační katalyzátor se potom odfiltruje a promyje na filtru ethanolem. Filtrát se zbaví rozpouštědla odpařením k suchu·.
K takto získanému zbytku se přidá 3,4 g (0,056 molu)
... ...močoviny a. .získaná., směs se. zahřívá na.,.ol.e j.o.vé....lá.zní. .na__t.e.p.lo----------tu- 17G'-až· 180'po= dobu-jedné· hodiny. Získaný pevný podíl se.·.· vyjme směsí vody a diethyletheru v objemovém poměru 50:50, vyloučená sraženina se·, odstředí,. promyje diethyletherem a potom vedou a vysuší za vakua nad oxidem fosforečným.
Získá se 6,3 g produktu, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu- a methanolu v·.objemovém poměru 97:3. Získá se.5,2 g požadované sloučeniny.
1.3. (S)-2,8-Dichlor-4-methyl-4,5-dihydroimidazo/1,5,4, de//1, 4/benzoxazin
Na 5,2 g ( 0,023 molu) (S)-8-c’nlor-4-methyl-4,5-dihydroimidazo./1 , 5,4-de//1, 4/benzoxazin-2 ( 1H) -onu se nalije 100 ml fosforylchloridu. Získaná směs se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se razpouš tědlo odpaří k suchu a zbytek se vyjme ledovou vodou a potom koncentrovaným roztokem amoniaku. Po extrakci diethyletherem se organické fáze sloučí, vysuší a zbaví rozpouštědla odpařením k suchu.
Získá se 4,5 g pevného zbytku, který se potom přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 97:3.
Získá se, 4,.1 g požadované sloučeniny 've formě oleje.
1.4. {S) -8-Chlor-4-methy 1-2-/4- ( 5-mefhyl- IH-imidazol-4yl)piperidin-1 -yl/-4,5-dihydroimidazo/1, 5,4-de//I,4/benzoxazin
Směs 1,35 g (0,0082 molu) 4-(5-methyI-IK-imidazoI4-yl)piperidinu, 1 g (0,0041 molu) (S)-2,3-dichlor-4-methyl4,5-dihydroimidazo/1, 5,4-de//1,4/be.nzoxazinu a 4,5 ml isoamylalkoholu se zahřívá za míchání po dobu 12 hodin na teplotu 120 °C. Reakční směs se potom zbaví rozpouštědla odpařením k suchu a zbytek se přečistí chromatograficky na sloup ci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 95:5: 0,5.
Po rekrystalizací z acetonu se získá 0,7 g požadované slou-·* ceniny ve formě báze. ·Teplota tání: 203 °C, /alfa/2°D= — 23,3 °(c = 0,01, methanol).
Příklad 2 (sloučenina č.2) (S)-8-Chlor-2-/4-(1H-imidazol-4-yl)piperidin-1-yl/-4-methyl4,Sydihydroimidazo/I,5,4-de//l,4/benzoxazin
Ze směsi (S)-2,8-dichlor-4-methyl-4,5-dihydroimidazo/1, 5,4-de//1 ,4/benzoxazinu a 4-( 1 Eí-imidazol-4-yl) piperidinu se za podmínek uvedených v příkladu 1,4. získá po rekrystalizaci z acetonu 0,6 g požadované sloučeniny ve formě báze. Teplota tání: 215 °C, /alfa/20o= -3,7° (c=0,01, methanol).
Příklad 3 (sloučenina č.5)
8-Fluor-2-/4- ( !H-imidazol-4-yl)piperidin-l-yl/-4-methyl5,6-dihydro-4H-imidazo/4,5,1-i j/chinoli.n
3. J . 1, 1 -Dímethylethyl-6-f luor-2-mathyi-1, 2,3,4-tecrahydrochinolin-1-karboxylát
Směs 16,5 g (0,1 molu) 6-fluor-2-methyl-1,2,3,4.‘tětrahvcrochiňolinu a 32 g (0,146 molu) bis( 1 , 1 -dimethylethyl· 1 dikarbonátu ve 1.00 ml tetrahydrofuranu se zahřívá po dobu 3 dnů na teplotu 60 °C. Rozpouštědlo se potom odpaří k suchu a zbylé množství dikarbonátu se odežene za podtlaku dosaženého lopatkovým čerpadlem. Zbytek se chromatografuje . na_ s-ři_j_-^a-gej.a 2a' po už i tí eluční- -soustavy—tvořené—s-měs-í—hex-a— “ '”nď'á* ěthýlácěťáť'T'v “objemovém poměru'90 : 1 07* '
Získá se: 24,5' g požadované sloučeniny, ve. formě, oleje.
'3.2. 1 ,1 -Dímethylethyl.-6-f luor-2-methyl-8-nitro-T ,2,3,4tetrahydrochinolin-1-karboxylát
Roztok 18,4 g ( 0,0697 molu) 1,1-dimethylethyi-S-fluor-/ 2-methyi-1, 2,3,4-tetrah.ydrochinol in-1 -karboxylátu a-13,8 ml bezvodého N,N,Nř,N'-tetramethyiethylendiaminu ve-350 ml bezvodého ciethyletheru se ochladí na teplotu -78 °C. Potom se k takto ochlazenému roztoku přidá v průběhu 30 minut
64,2 mi Ί , 3N roztoku sak .butyl jodidu ve· směsi cyklohexanu a pentanu. Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě -78 °C, načež se k ní 'přidá 12,3 g (0,103 molu) isobutylnitrátu. Reakční směs se míchá po dobu 1,5 hodiny při teplotě -70 °C, načež se neutralizuje nalitím do ledové vody.
Směs se extrahuje diethyletherem,' organické fáze se sloučí, promyjí vodou, vysuší, načež se zbaví rozpouštědla odpařením k suchu. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 10:90.
Získá se 8,I g požadované sloučeniny.
1 .--...... ....3.,..3- 6-Fluor-2-methyl-8-nitro- 1 , 2,3,4-tet rahydrochi.no-1 tn >
Směs 8,6 g (0,0261 molu) 1 , 1-dimethylethy1-6-fluor2-methyl-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochino 1 i.n-1-karbcxyláou, ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, 20 ml toluenu a 30 ml vody se zahriva po dobu jednoho dne na -spletu varu pod zpětným chladičem. Reakčni směs sa potom ponechá vychladnout na okolní teplotu, dekantuje se a extrahuje toluenem.
Organické fáze sa sloučí, promyjí vodou, vysuší a potom zbaví rozpouštědla odpařením k suchu.
Získá se 5,6 g požadované sloučeniny.
,, Teplota tání: 56 °C.
3.4.' 8-Fluor-4-methyl-5,6-dihydro-4H-imidazo/4,5 , 1-i j/'chi.nolin-2 ( 1 a)-on
Do Rarrovy aparatury se zavede suspenze 5,5 g ( 0,0 26.,,. molu) 6-f iuor-2-methyl-8-nitro-1 , 2,3,4-tetrahydrochi.nolinu ve 150 ml ethanolu a katalytické množství Raneyova niklu, načež se tato směs hydrogenuje po dobu jedné hodiny při okolní teplotě za tlaku 0,21 MPa. Hydrogenační katalyzátor .., ; y., se potom odfiltruje, promyje na filtru ethanolem a filtrát se zbaví rozpouštědla odpařením k suchu. Ke zbytku se potom přidá 2,6 g (0,043 molu) močoviny a směs se zahřívá na olejové lázni mající teplotu 175 °C po dobu 1,5 hodiny. Získaný pevný zbytek se vyjme směsí vody a diethyletheru v objemovém poměru'50:50, načež se vyloučená sraženina odstředí, promyje diethyletherem a vodou a vysuší nad oxidem fosforečným.
Získá se 4,2 g požadované sLoučeniny.
2-Chlor-3-fluor-4-methy 1-5,6-dihydro-4ří-imidazo/4,5,1-ij/ohinoL in
Na 4,2 g (0,02 moLu) 8-fluor-4-methvl-5,6-dihvdro3.5.
4H-iniidazo/4,5 , 1 -i j/chi.uol in—2 ( IH)—onu se nalije 100 ml fosřorylchloridu a získaná směs se potom zahřívá na teplotu varu ooc zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo sa potom odpaří k suchu a zbytek se vyjme ledovou vodou a' potom koncentrovaným roztokem amoniaku. Po extrakci diethyletherem se organické frakce sloučí, vysuší a potom zbaví rozoouštědla odcařením k suchu. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční.soustavy, tvořené směsí hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70:30 Získá se 2,4 g požadované sloučeniny. .
Teplota tání: 30 °C.
- -3-..6. 8-Fluor-.2-/.4.--( 1 HTÍmidaz_olr4_-yl)..p.ipejlidjj^ j_yyl,/-4_g____
-> - - mecnyl-5 , 6-di-hydro-4H-imidazo/4,5,..1 -i j/chinolin.
Směs 0,94 g (0,00625 molu) 4-( 1 LI-imidazoi-4-yl)pi peridinu·., 0,7 -g (0,003 1 molu) 2-chlor-3-f l.uor-4-mathyl-5,6dihydro-4H-imidazo/4,5 , T-i j/chinoli.nu a 3,5 ml isoamylalkoholu se zahřívá za míchání na teplotu 120 °C po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo sa potom odpaří k suchu a zbytek se .přečistí chromatograficky na sloupci .silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 95:5:0,5.
Po rekrystalizaci z acetonu se získá 0,85 g požadované sloučeniny ve formě báze.
Teplota tání: 175-177 °C.
Příklad 4 (sloučenina č.6)
8-Fluor-4-methy1-2-/4-(5-methy1-1H-imidazol-4-yllpiperidin1-y 1/-5,6-dihydro-4H-imidazo/4,5,1-ij/chinolin
Z 0,7 g (0,00 31 molu) 2-chlor-8-fluor-4-methy1-5,6-, dihydro-4H-imidazo/4,5,1 - ij/ch Luo1 inu a 1 g (0,00623 molu)
4-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)piperídinu se za-oodmínak-popsaných v příkladu 3.6. získá po rekrystaitzací z acetonu 0,7 g požadovaného produktu ve formě báze.
Teplota tání: 255 °C.
Příklad 5 (sloučenina č.8) (S)-4-Methyl-2-/4-(5-methy1-1H-imidazol-4-yi)piperidin-1 yl/-4,5-dihydroimidazo/l,5,4-de//l,4/benzoxazin-3-amin
5.1. (S)-5,7-Dinitro-3-methy1-3, 4-dihydro-2H-1,4-benzoxaz in
7,7 g (0,04 molu) ( 51-3-methyi-5-nitro-3,4-dihydrc- . 2H-1,4-benzoxazinu sa rozpustí při teplotě 60 °C ve 176 mi kyseliny octové. K takto získanému roztoku se potom po kapkách přidá 2,8 ml (0,044 molu) kyseliny dusičné a reakční směs se míchá po dobu 45 minut při teplotě 50 °C, načež se k ní přidá 176 ml vody. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a ' vyloučená sraženina se odstředí, promyje vodou a vysuší za vakua.
Získá se 8,13 g požadované sloučeniny.
Teplota tání: 170 °C.
5.2. (S )-3-Methyl-7-.nitro-3,4-dihydro-2H- 1, 4-benzoxazin5-amin
7,63 g (0,032 molu) (S)-5,7-dinitro-3-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinu se zahřeje na teplotu 50 °C, načež se po kapkách přidá roztok 30,52 g (0,39! molu) sulfidu sodného a 10,70 g hydrogenuhličitanu sodného rozpuštěného ve 46 mi vody.
Reakční směs se pozvolna přivede na teplotu varu pod zpětným chLadičem a po 30 minutách míchání se přiLije stej1 4 ný objem vody. Směs se-ponechá- vychladnout, načež se' třikrát extrahuje diethyletherem. Organické fáze se sloučí, promyjí vodou, vysuší a zbaví rozpouštědla odpařením k suchu.
Získá se 5,98 g požadované sloučeniny.
5.3. (3) -4-Mathy1-3-nitro-4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de// ι , 4/benzoxazin-2 ( 1 Ei) -on
K 5,98 g (0,029 molu) (S)-3-methyl-7-nitro-3,4-dihydro-2H-ί,4-benzoxazin-5-aminu se přidá 3,43 g (0,057 molu) močoviny, načež sa získaná směs zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 175 °C. Reakční směs sa vyjme vroucí vodou, sraženina- se odfiltruje a-promyje vodou; Filtrát - se -extrahuje-'d-i ----chlormethanem, promyje' vodou, vysuší a' odpaří 'k suchu'. Zís-“ kaný zbytek: se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a me.tha.no lu v objemovém poměru 93:2.
Získá sa 3,86 g požadované sloučeniny.
5.4. {3)-2-Chior-4-methyl-8-nitro-4,5-dihydroimidazo/1,5,4-da//1 , 4/benzoxazi,n
3,86 g (0,021 molu) {S)-4-methyl-8-nitro-4,5-dihvdroimidazo/ 1 , 5,4-de//1, 4/benzoxazin-2 ( 1 ti) -onu se v přítomnosti 76 ml fosforvlchloridu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu tří hodin. Reakční směs se potom zbaví rozpouštědla odpařením k suchu a získaný zbytek se vyjme ledem. Reakční směs se zalkalizuje vodným amoniakem, vyloučená sraženina se odfiltruje, propláchne vodou a odstředí. Získaný pevný podíl se vysuší ve vakuové sušárně. Vysušený podíl se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 99:1.
Získá se 3,6 g požadované sloučeniny.
5.5. ( 3 ) - 4-MathyÍ-3-.nitro-2-/4- ( 5-methyl - 1 H-imidazol-4-yl) piperidin-1-yl/-4,5-dihydroimidazo/1 , 5,4-de//1,4/benzoxazi.n
Směs 1,97 g (0,00788 molu) 4-(5-methyl-1H-imidazoi4-yl)piperidinu, 1 g (0,00394 molu) (S)-2-chlor-4-methyi8-nitro-4,5-dihydroimida2o/1,5,4-de//1 ,4/banzoxazirtu a 5 mi isoamylalkoholu se zahřívá na teplotu 120 °C za míchání po dobu 5 hodin. Rozpouštědlo se potom odpaří k suchu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 94:6:0,6 .
Po rekrystalizaci z ethanolu se získá 1,3 g požadované sloučeniny ve formě báze.
Teplota tání: 125 °C.
<v.
5.6. (S)-4-Methyl-2-/4-(5-methyl-1H-imidazoi-4-yl)piperidin- 1 -yl/-4,5-dihydroimidazo/1 , 5,4-de//1, 4/be.nzoxazin-8-amin
Do Parrovv aparatury se zavede suspenze 1,1 g (0,00287 molu) (S)-4-methy1-8-nitro-2-/4-{5-methyl-1K-imidazol-4-yl/4,5-aihydroimidazo/1 , 5,4-de//l, 4/be.nzoxaz inu v 50 mi ethanolu a katalitické množství oxidu platičitého, načež sa tato směs hydrogenuje po dobu jedné hodiny při okolní teplotě a za tlaku 0,28 MPa. Hydroge.oační katalyzátor se odfiltruje, promyje ethanolem a ethylacetátem a filtrát se zbaví rozpouštědla odpařením k suchu.
Získá se 0,8 g požadované sloučeniny, která krystalizuje ve formě báze.
Teplota tání: 245 °C, /alfa/2°D = -23,4° (c = 0,01, methanol).
Příklad 6 (sloučenina č.7) »
(5)-2-/4-(1H-imidazol-4-yl)piperidin-l-yl/-4-methy1-4,5-di1 6 hvdroimidazo/1 ,-5-,-4-de//1 < 4/benzoxazin-3-amin
Za směsi ( S )-2-chlor-4-methy L-3-.nitro-4,5-dihydroimidazo/1 , 5, 4-de//1 , 4/benzoxazinu a 4-(1H-imidazoL-4-yl1piperidinu se za podmínek popsaných v příkladu 5.5. získá po chromatografii na sloupci siLikagelu za použití eluční soustavy tvořené' směsí dichlormethanu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 94:5:0,6 1,3 g produktu, který se zpracuje za podmínek popsaných v příkladu 5.6.
Získá se 0,7 g požadované sloučeniny ve formě báze.
Teplota tání: 235-233 °C, /alfa/^p = -1,41' (c = 0,1, methanol).
Příklad 7 (sloučenina č.14) (S)-3-?luor-4-methy1-2-/4-(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)piperídin-1 -yl/-4 , 5-dihydroimidazo./ 1,5,4-de/benzoxazin
7.1. 1,1-Dimethylethyl-(S)-/2-(2-brom-5-fluorfenoxy)- 1 m e t h y 1 e t h y 1 / k a r b a m á t
Do tříhrdié baňky o obsahu 4 litrů obsahující 2,3 litru toluenu se zavede 130 g (0,74 molu) 1,I-dimethylethyl(5)-(2-hydroxy-1-methylethyl)karbamátu a 191 g (0,723 molu) trifenylfosfinu. Získaná směs se ochladí na ledu,· načež se po kapkách přidá 115 ml (0,726 molu) diethylazodikarboxylátu. Směs se míchá po dobu jedné hodiny, načež se k ní přidá po kapkách 100 g (0,52 molu) 2-brom-5-fluorfe.nolu a směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0 °C. Teplota reakční směsi se potom ponechá vystoupit na okolní teplotu a směs se pří této teplotě míchá přes noc. Vyloučená sraženina se potom odfiltruje a filtrát se promyje IN roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci siLikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí díchLormethanu a heptanu v objemovém
7 poměru 70:30. .....Získá se 170 g požadované sloučeniny.
/aiřa/2^ = -45,6° (c = 0,01, dichlormethan).
7.2. (S)-1-/(2-Brom-5-fluorfenoxy) /propan-2-amin
170 g (0,43 molu) 1,l-dimethylethyi-(S3-/2-{2-'orom5-fluorfenoxy)-1-methylethyl/karbamátu rozpuštěného v 520 ml vody a 260 ml 12N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Přilije, se 500 ml ledové vody a směs se extrahuje jednou 600 ml toluenu a jednou 400 ml etheru. Vodná fáze se ochladí v lázni ledové vody a zalkalizuje 10N roztokem hydroxidu sodného. Směs se třikrát extrahuje 500 ml etheru, organické fáze se sloučí, dvakrát promyjou vodou a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší a odpaří za sníženého tlaku.
Získá se 118 g požadované sloučeniny ve formě oleje. /alfa/2^ = + 2,8° (c=0,0 1, dichlormethan).
7.3. (S)-7-Fluor-3-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin
Do tříhrdié baňky o obsahu 4 litrů se pod inertní atmosférou zavede 72 g (0,768 molu) terc.butoxidu sodného v 1 litru toluenu. Přidá se 5 g palladium-tetrakis(trife.nylfosfi.nlu a potom roztok 120 g (0,48 molu) (S)-1-/(2-brom5-fluorfenoxy) /propan-2-aminu ve 250 ml toluenu. Raakční směs se zahřeje na teplotu 110 °C, načež se míchá po dobu 2,5 hodiny. Znovu se přidají 3 gramy katalyzátoru a po
5,5 hodinovém míchání při teplotě 110 °C se reakční směs ponechá vychladnout, načež se k ní přidá 1 litr vody. Směs se míchá, ponechá deka.ntovat a extrahuje toluenem. Organické fáze se sloučí, vysuší a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití elučního činidla tvořeného dichlormethanem.
Získá se -2 1--,-5-g-po-Žadova.né sLoučemny.
/alfa/2°D = -4,8° (c = 0,0 1, methanoL).
7.4. (S)-4-Acetyi-7-íLuor-3-methyL-3,4-dihydro-2H-l,4benzoxazin ' Roztok 21,5 g (0,123 moLu) (3)-7-fluor-3-methyl-3,4dihyaro-2H-1,4-oenzoxazinu-v-60 mi pyridinu se ochladí na. ladu, načež sa k němu přidá 15,1 g (0,15 molu) anhydridu kyseliny octové, teplota směsi sa ponechá vystoupit na okolní teplotu a směs se při této teplotě míchá po dobu 48 hodin. Reakční směs se potom nalije na ledovou· vodu a
----------dvakrát--ext-rahu.je-..et.hersm....Organická ráze se s_loučí_,__postup---------------•ně-promy3í = vodou-, zředěnou -.kysel inou .chlorovodíkovou, .vodou, 'a solankou, načež se vysuší a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. '
Získá se 24,2 g požadované sloučeniny.
/al5az /20D = a 102,9 ° (c = 0, 01, díchlormethan).
7.5. (S)-7-Fluor-3-methyl-5-nitro-3,4-dihydro-2H-1 , 4benzoxazin
Rozpustí se24g(0,114 molu) (S)-4—acety1-7 —fluor-3-methyl-3,4dihydro-2H-1, 4-be.nzoxazinu ve 350 ml kyseliny octově. Po kapkách se přidá 8,4 mi (0,134 molu) kyseliny dusičně a reakční směs se míchá po dobu 4 hodin, při teplotě asi 100 °C. Kyselina octová se odpaří za sníženého tlaku, přidá se 100 ml toluenu a-potom 500 ml 3N roztoku hydroxidu sodného, načež se směs za míchání zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs se dekantuje a extrahuje toluenem. Organické fáze se sloučí, promyjí vodou, vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatograficky na sLoupci siLikageiu za použití eluční soustavy tvořené směsí d Lchlormetha.nu a hepta.nu v objemovém poměru 50:50. Získají se dva produkty.
Získá se 3,8 g (S)-7-fLuor-3-methyL-5-nitro-3,4-dihydro19
2H-1,4-benzoxazinu.
Teplota tání: 116 °C, /alfa/2® = - 65° (c = 0,016, dichlormethan).
Získá se také 15 g regioizomeru výše uvedeného produktu, tj. (3)-7-fluor-3-methyl-6-nitro-3,4-dihydro-2H-I,4-benzoxazinu,
Teplota tání: 132 °C, /alfa/2°D = -79,7° (c = 0,01, dichlormethan).
7.6. (S)-7-Fluor-3-methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin5-amin
Do Parrovy aparatury se zavede roztok 3,45 g (0,0162 molu) (S) -7-f luor-3-methyl-5-nitro-3,4-dihydro-2K-1, 4-benzoxazinu v 90 ml ethanolu a katalytické množství oxidu plazi- . čitého. Směs se hydrogenuje po dobu jedné hodiny při okolní teplotě a za tlaku 0,28 MPa. Hydroganační katalyzátor se odfiltruje a promyje na filtru ethanolem. Filtrát se zbaví rozpouštědla odpařením k suchu.
Získá se 2,9 g krystalického produktu.
Teplota tání: 72 °C, /alfa/2^D= -70,7° (c = 0,01, dichlormethan).
7,7. (S)-8-Fluor-4-methv1-4,5-dihvdroimidazo/1,5,4-de//1,4/benzoxazin-2(lH)-on
2,9 g (0,0162 molu) (S)-7-fluor-3-methyL-3,4-dihydro2H-1,4-be.nzoxazin-5-aminu v přítomnosti 1,8 g [0,03 molu) močoviny se zahřívá na .teplotu 175 °C na olejové lázni po dobu 1,5 hodiny. Zbytek se vyjme směsí vody a etheru v objemovém poměru 50:50 a rozetře za vzniku sraženiny, která se odfiítruje, promyje vodou a etherem a potom vysuší.
Získá se 3,1 g požadované sloučeniny.
Teplota tá.ní: 175 °C, /alfa/2®D = + 33,9 0 (c = 0,01, dimethylformamíd).
I
7.3. ( S ) -2-Ch lor--3--f-Luor-4-methyl-4, 5-dihydroimidazo/1,5,4-de//1,4/benzoxaztn
3,1 g (0,0143 molu) (S)-8-fluor-4-methyl-4,5-dihydroítnidazo/1 , 5,4-ce//1,4/benzoxazín-2 ( 1S)-onu v 70 ml fosforyichioridu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Směs se zbaví rozpouštědla odpařením k suchu,· zbytek se vyjme ledovou vodou a pH-směsi se nastá- . ví na hodnotu 3 amoniakem. Směs se potom dvakrát extrahuje etherem, organické fáze se sloučí, promyjí vodou, vysuší a zbaví rozpouštědla odpařením k suchu. Zbytek se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční sous.tavy_tvořené_směs.£._et.hyla.ce.tá.tu _a ...h.e.p.ta.n.u_v_.objemovém.,___
- .··..,., .poměru-50 :50. ··--·Získá se 1,85 g požadován Teplota, tání.: 102 °C, /alfa/20 = - 15,35 ° .(c sloučeniny..
0,0,1,. dichlormethan.) .
7.9. ( 3)-3-?luor-4-methyi-2-/4-(5-methyi-1H-imidazol-4yl 1 piperidin-1-yl/-4,5-dihydroimidazo/1,5,4-da//1,4/benzoxaz in
Směs 1,47 g (0,00617 molu) 4-(5-methyl-1H-imidazol4-yi) piperidi.nu, 0,7 g (0,00308 molu) ( S)-2-chlor-8-f luor4-methyl-4,5-dihydroimidazo/1,5,4-da//l,4/benzoxazinu a 4 ml isoamylalkoholu se zahřívá za míchání na teplotu 120 °C po dobu 24 hodin. Směs se zbaví .rozpouštědla odpařením k suchu a zbytek se přečistí.chromatograficky na sloupci silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 95:5:0,5.
Po rekrystalizací z ethanolu se získá' 0,6 g požadovaného produktu ve formě.báze.
Teplota tání: 224 °C, /alfa/2l\ = - 11,0 ° (c = 0,991, methanol).
Příklad 8 - ' ......
(sloučenina č.13) (S)-8-Fluor-2-/4-( 1 H-imidazo.l-4-yl) piperidin-1-yl/-4-methy
4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de//1 , 4/benzó:íaz in- (Z ) -but-2-end i (2:1)
Ze směsi (S)-2-chlor-8-fluor-4-methyi-4,5-dihycroimidazo/1,5,4-de//1,4/benzoxazinu a 4-(1H-imidazol-4-yl)pí peridinu se za podmínek popsaných v příkladu 7.9 získá pro dukt ve formě báze, který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu za.použití eluční soustavy tvořené směs dichlormethanu, methanolu a amoniaku v objemovém poměru 95:5:0,5. Po přidání dvou ekvivalentů kyseliny maleinové v methanolu k uvedené bá2i se získá 0,26 g maleácu.
Teplota tání: 142 °C, /alfa/20D = + 8,13 °(c - 0,504, methanol).
V následující tabulce jsou uvedeny chemické struktu ry a fyzikální vlastnosti některých sloučenin podle vynáie zu. V této tabulce ve sloupci sůl znamená poměr uvedený v závorce poměr súlibáze, přičemž symbol znamená bázi, symbol HCI znamená hydrochlorid a symbol mal. znamená maleát.
I
Tabu 1. ka
Tabulka (pokračování)
| (a)Š° (c=0,01; methanol) | 1 | 1 | 1 | «3 d rd co + | JO H H 1 | ||
| Γ* | |||||||
| u | r> | H Ol | OJ | ÍM | 'ř | ||
| OJ | 1 | o- | *7 | XT | OJ | ||
| iM | o | η | 0) | H | OJ | ||
| U | l-f | ||||||
| OJ | |||||||
| ( | |||||||
| 1 | 1 | 1 | a | 1 | 1 | ||
| ω | £ | ||||||
| d | d | d | d | ||||
| d | -τ’ | £ | X | M | £ | ►M | |
| ce | 1 | o 1 | 1 | υ 1 | 1 | U 1 | a 1 |
| d | d | d | |||||
| CM | £ | I | d X | d | ·*. O | O | G |
| Cí | 1 | 1 | o | o | Z-··» | z**· | |
| 1 | 1 | ta | cn | a; | |||
| *wl* | |||||||
| rH a | Cu l | fc. 1 | Uí I | u, 1 | Um 1 | b 1 | Cm 1 |
| co | 03 | co | ro | ro | ro | ro | |
| X | O | O | O | O | O | O | 0 |
| o | H | OJ | n | v | in | ||
| >u | H | H | 1—{ | ri | H |
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny farmakologických testům, kzeré prokázaly jejich použitelnost ve funkci teraoeuzíckv úči.nnvch látek.
Tyto sloučeniny byly zejména testovány za účelem stanovení jejich· inhibíčního účinku na vazbu ,/ H/-(S)-zacopridu se serotoninergními receptory typu 5-nT^ kůry mozkové u krys metodou popsanou M.M. Barnes-em a kol. v J.Pharm. Pharmacol., 40, 543-551 (1933).
Krysí samečkové Sprague-DawLev (OFA, tělesnou hmotností 200 až 250 g se utratí a -mozek. Z' mozku se- vypreparuje .kůra .mozková,..
Iffa credo) s odebere se jim k t e rá _s e_ hompgeni zuje ‘pomocí- dezintegračního -září zenu Polytron1 (poloha
7,2 s) ve 20 objemech Tris-pufru (25 mM, pH = 7,4, 22 °C). Homogenizát se potom odstřenuje po dobu 10 minut při 45000xg (v odstředivce Servali vybavené rotorem 3S.3.4),. načež se odstředěná peleta suspenduje v 10 objemech Tris-pufru a inkubuje při teplotě 37 °C po dobu 10 minut za míchání. Rezultující suspenze se potom zředí 20 objemy Tris-pufru a suspenze se odstředí za stejných podmínek jako v předcháze jícím případe. Získaná odstředěná peleta se suspenduje 5 objemy Tris-pufru a potom rozdělí na 5 mi alikvotní podíly, které se zmrazí při teplotě -30 °C. V den vlastního testu se preparát rozmrazí při teplotě 4 °C a potom zředí 1,2-krát inkubač.ním pufrem Tris-NaCl (Tris 25 mM, NaCl 150 mM, pH=
7,4, 22°C).
Membránová suspenze (lOO^ul, 1 mg proteinu) se inkubuje při teplotě 25 °C po dobu 25 minut- v přítomnosti 0,5 nM /^H/-(3)-zacopridu (specifická aktivita: 75-35 Ci/mmol, Amersham, líttle Cha.lťont, Royaume unii ve finálním objemu 500 ,ul pufru Tris-NaCl v nepřítomností nebo přítomnosti testované sloučeniny.
Inkubace se přeruší fíLtrací za použití filtrů What — ma.n.-GF/B, které byly předpreparovány polyethyleniminem (0,'1 3). Každá reakční kyveta se předředí 4 ml pufru Tris-NaCl a potom se třikrát propláchne 4,5 ml pufru Tris-NaCL. FiLtry se vysuší po dobu 5 minut při teplotě 120 °C. Radioaktivita zadržená na filtru se měří kapalinovou scintigrafií. Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti IO^uM produktu MDL 72222.
Pro každou koncentraci testované sloučeniny se stanoví procentická inhibice specifické vazby /^H/-(S)-zacopridu a potom koncentrace testované sloučeniny inhibující 50 % specifické vazby /^H/-(S)-zacopridu (CI5Q).
Hodnoty CI^q sloučenin podle vynálezu se při tomto testu pohybují mezi 0,5 nM a 1/UM.
Sloučeniny podLe vynálezu byly rovněž testovány za účelem stanovení jejich afinity k receptorům 5-HT^ ve striatu morčete metodou popsanou Grossman-em a kol. v Br.J.Pharmacol., 1 09 , 618-624 ( 1993) .
Morčata (Hartley, Charles River) s tělesnou hmotností 300 až 400 g se utratí a odebere se jim mozek. Z mozku se vypreparuje striatum, které se zmrazí při teplotě -30 °C.
• V den testu se tkáň rozmrazí při teplotě 4 °C ve 33 objemech pufru Hepes-NaOH (50 mM, pH = 7,4 při 20 °C) a suspenze se homogenizuje v dezintegračním zařízení Polytron . Získaný homogenizát se potom odstřeáuje po domu 10 minut- při 43000xg, získaná odstředěná peleta se oddělí a resuspe.nduje a znovu odstřeďuje za stejných podmínek jako v předešlém případě. Finální peleta se suspenduje v pufru Hepes-NaOH (30 mg čerstvé tkáně/ml). Tato membránová suspenze se použije jako taková.
100/Ul membránové suspenze se inkubuje pří tepLotě
0°C po dobu 120 minut-v-př-í temnost i 0,1 nM /3H/-GR113803 (specifická aktivita:' 80-35 Ci/mmoL) va fináíním objemu . T ml pufru Hepes-NaOH- (50 mM,-pH = 7,4) v nepřítomnosti nebo v přítomnosti testované sloučeniny, Inkubace se přeruší filtrací na fiLtrech Whatman GF/3‘, které byly predpreparovány 0,1% polyethyieniminem. Každá kyveta se propláchne 4 ml pufru při teplotě 0 °C a tento pufr se znovu zfiLtruje. *
Radioaktivita zadržená- na-filtrech sa měří kapalinovou . sci.ntigraf íí. Nespecifická vazba se stanoví v přítomnosti k
30/UM serotoninu.
Specifická vazba představuje 90 % 2 celkové radio_________aktivity .zachycené, na. .f i.l.tru.,______________________________________________,___
Pro každou koncentraci testované sloučeniny sa stanoví procentická inhibice specifické vazby /^H/-GR1!3808 a potom koncentrace testované sloučeniny,. která inhibuje 50.% uvedené soecificke vazby (CI^n).
Hodnoty CI^q sloučenin podle vynálezu, se při tomto testu pohybují mezi 0,02 a 2/UM.
Výsledky uvedených sloučeniny podle vynálezu seroto.ninerníeh receptorů biologických testu ukazují, že jsou antagonizujícími činidly
5-HT, a 5-HT,.
4
Tyto sloučeninymohou být tedy použity pro léčení a prevenci poruch, v rámci kterých se uplatňují, receptory 5-TK^ a 5-TH^ a jakými jsou zejména nevolnosti a zvracení, . například následující po protinádorovém léčení nebo po podání anestetik, poruchy centrální·nervové soustavy, jako schizofrenie, mánie, úzkost a deprese, poruchy poznání,. jako senilní deme.nce nebo pcese.niLní AlzheLmerova nemoc, dyskineze, bolesti, migréna a boLesti hlavy, poruchy spojené se závislosti na alkohoLu a drogách a s léčením těchto závislostí, poruchy gastroi.ntestiná L.ní funkce, jako dyspepsie, oi.ntestiná L.ní funkce,
....pepticky vřed, pálení žáhy., fl-atuLenceporuchykardío----------- ··· ·· vaskulárního systému a poruchy dýchacího traktu. Tyto sloučeniny mohou být rovněž použity při Léčení a prevenci poruch, jakými jsou průjem, iritovatelný tračník, oesoCagický reflux, poruchy střevní motoriky, poruchy intestinální sekrece, cystická fíbrosa pankreasu, karci.noidní syndrom a i.okontinence.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být v kombinaci s příslušnými pomocnými látkami formulovány do libovolných forem vhodných pro perorální nebo parenterální podání, jakými jsou zejména tablety, dražé, želatinové tobolky, kapsle, injikovatelné nebo pitné suspenze nebo roztoky, přičemž jsou v těchto formách dávkovány tak, aby umožnili podání 0,005 až 5 mg účinné látky na kilogram tělesné hmotnosti pacienta·”· až 4 krát denně.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY j í'1. Piperidi.nové -deriváty obecného-vzorce I ·· · - ve kterémX znamená atom kyslíku nebo methylenovou skupinu,R1 znamená atom chloru, atom fluoru, methylovou skupinu, methoxy-skuoinu nebo amino-skupinu a R^ a R-j .nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo methylovou skupinu, ve formě čistých enantiomeru nebo směsí enantiomeru, včetně racemickýcn směsí, jakož i jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
- 2. PiperidLnové deriváty podLe nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X znamená atom kyslíku a R^ se nachází na kruhu v poloze 3, jakož i jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
- 3. (S)-3-FLuor-4-methyl-2-/4-(5-methy1-1H-imidazol-4-yl)29 piperidin-1 -yl/-4,5-dihydroimidazó/ 1, 5,4-de// i , 4/běnzbxnzin, jakož í jeho adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
- 4. (S)-8-Fluor-4-methyl-2-/4-(1H-imidazol-4-yI1píperi*, din-1 -yl/-4,5-dihydroimidazo/1,5,4-de//l, 4/benzoxazin, jakož i jeho adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyseii* námi.
- 5. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačený tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II ve kterém X, R^ a R^ významy uvedené v nároku 1 a Y znamená atom halogenu, zejména atom chloru, se sloučeninou obecného vzorce III ( III) v = -,--»· jijjn uvedený v nároku 1
- 6. Léčivo, vyznačen ceninu obecného vzorce I podle é t í m , že obsahuje některého z nároku 1 až slou4.
- 7. Farmaceutická kompozice, že obsahuje sloučeninu obecněno nároků 1 až 4 v kombinaci s přís vyznačena tím, vzorce I podle nektereno z lušnými pomocnými látkami.*!?·.·—t'··’ —» '...MklM -b >. ·%μ.;·Zastupuje
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9502863A FR2731708B1 (fr) | 1995-03-13 | 1995-03-13 | Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ75496A3 true CZ75496A3 (en) | 1996-10-16 |
Family
ID=9476960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ96754A CZ75496A3 (en) | 1995-03-13 | 1996-03-12 | Piperidine derivatives, process of their preparation, said derivatives as medicaments and pharmaceutical composition containing such derivatives |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0732334A1 (cs) |
| JP (1) | JPH08269058A (cs) |
| KR (1) | KR960034205A (cs) |
| CN (1) | CN1140174A (cs) |
| AU (1) | AU4800896A (cs) |
| CA (1) | CA2171579A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ75496A3 (cs) |
| FR (1) | FR2731708B1 (cs) |
| HU (1) | HUP9600624A2 (cs) |
| IL (1) | IL117455A0 (cs) |
| NO (1) | NO961000L (cs) |
| NZ (1) | NZ286164A (cs) |
| PL (1) | PL313204A1 (cs) |
| SK (1) | SK34196A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA961994B (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997010823A1 (en) * | 1995-09-18 | 1997-03-27 | Glaxo Group Limited | 5-ht3 receptor antagonists for dyskinesia |
| TW527186B (en) | 1996-03-19 | 2003-04-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fused imidazole derivatives as multidrug resistance modulators |
| FR2801589A1 (fr) * | 1999-11-25 | 2001-06-01 | Sanofi Synthelabo | Derives de 2-arylquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2816619B1 (fr) * | 2000-11-15 | 2003-01-31 | Sanofi Synthelabo | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| AU2001282267A1 (en) * | 2000-08-08 | 2002-02-18 | Sanofi-Aventis | Benzimidazole derivatives, preparation and therapeutic use thereof |
| FR2816941B1 (fr) * | 2000-11-23 | 2003-01-31 | Sanofi Synthelabo | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2816942B1 (fr) | 2000-11-23 | 2003-05-09 | Sanofi Synthelabo | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| SG10201707487VA (en) * | 2013-03-15 | 2017-10-30 | Incyte Corp | Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
| WO2015006193A1 (en) | 2013-07-08 | 2015-01-15 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
| WO2015081203A1 (en) | 2013-11-26 | 2015-06-04 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
| US9315501B2 (en) | 2013-11-26 | 2016-04-19 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as BET protein inhibitors |
| WO2015095492A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
| SG11201608843TA (en) | 2014-04-23 | 2016-11-29 | Incyte Corp | 1H-PYRROLO[2,3-c]PYRIDIN-7(6H)-ONES AND PYRAZOLO[3,4-c]PYRIDIN-7(6H)-ONES AS INHIBITORS OF BET PROTEINS |
| WO2016044130A1 (en) * | 2014-09-15 | 2016-03-24 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles for use as bet protein inhibitors |
| US20170121347A1 (en) | 2015-10-29 | 2017-05-04 | Incyte Corporation | Amorphous solid form of a bet protein inhibitor |
| IL263824B2 (en) | 2016-06-20 | 2023-10-01 | Incyte Corp | Crystals in solid form in the presence of an inhibitor |
| KR20210025016A (ko) * | 2018-06-28 | 2021-03-08 | 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 | 접합 삼중고리형 헤테로사이클 화합물과 그 치료 용도 |
| US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2674855B1 (fr) * | 1991-04-03 | 1994-01-14 | Synthelabo | Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| FR2696176B1 (fr) * | 1992-09-28 | 1994-11-10 | Synthelabo | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
| FR2710915B1 (fr) * | 1993-10-04 | 1995-11-24 | Synthelabo | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
-
1995
- 1995-03-13 FR FR9502863A patent/FR2731708B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-03-04 EP EP96400452A patent/EP0732334A1/fr not_active Withdrawn
- 1996-03-12 KR KR1019960006462A patent/KR960034205A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-03-12 HU HU9600624A patent/HUP9600624A2/hu unknown
- 1996-03-12 ZA ZA961994A patent/ZA961994B/xx unknown
- 1996-03-12 PL PL96313204A patent/PL313204A1/xx unknown
- 1996-03-12 JP JP8054560A patent/JPH08269058A/ja active Pending
- 1996-03-12 AU AU48008/96A patent/AU4800896A/en not_active Abandoned
- 1996-03-12 CA CA002171579A patent/CA2171579A1/en not_active Abandoned
- 1996-03-12 SK SK341-96A patent/SK34196A3/sk unknown
- 1996-03-12 NZ NZ286164A patent/NZ286164A/en unknown
- 1996-03-12 IL IL11745596A patent/IL117455A0/xx unknown
- 1996-03-12 CZ CZ96754A patent/CZ75496A3/cs unknown
- 1996-03-12 NO NO961000A patent/NO961000L/no unknown
- 1996-03-12 CN CN96107315A patent/CN1140174A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO961000D0 (no) | 1996-03-12 |
| AU4800896A (en) | 1996-09-26 |
| HUP9600624A2 (en) | 1997-01-28 |
| NZ286164A (en) | 1996-11-26 |
| EP0732334A1 (fr) | 1996-09-18 |
| NO961000L (no) | 1996-09-16 |
| JPH08269058A (ja) | 1996-10-15 |
| IL117455A0 (en) | 1996-07-23 |
| CA2171579A1 (en) | 1996-09-14 |
| HU9600624D0 (en) | 1996-05-28 |
| SK34196A3 (en) | 1996-10-02 |
| PL313204A1 (en) | 1996-09-16 |
| ZA961994B (en) | 1996-09-03 |
| CN1140174A (zh) | 1997-01-15 |
| FR2731708A1 (fr) | 1996-09-20 |
| FR2731708B1 (fr) | 1997-04-30 |
| KR960034205A (ko) | 1996-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ75496A3 (en) | Piperidine derivatives, process of their preparation, said derivatives as medicaments and pharmaceutical composition containing such derivatives | |
| JP3708962B2 (ja) | 治療に有用なスピロ−アザ二環式化合物 | |
| DK174161B1 (da) | Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem | |
| US5589476A (en) | Imidazol-4-ylpiperidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics | |
| EP1805183B1 (en) | Novel diazabicyclic aryl derivatives and their medical use | |
| US20040138230A1 (en) | Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia | |
| AU2017208119B2 (en) | 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[2,3-d]azepine dopamine D3 ligands | |
| US6552015B2 (en) | Azabicycloalkane derivatives and therapeutic uses thereof | |
| JP2001520231A (ja) | ベンゾオキサジン誘導体、その製造およびその治療における適用 | |
| JP3980054B2 (ja) | 抗精神病性の４−（１ｈ−インドリル−１−イル）−１−置換ピペリジン誘導体 | |
| CZ139298A3 (cs) | Amidinové a isothiomočovinové deriváty jako inhibitory synthasy oxidu dusičného | |
| EP1383774B1 (en) | Dihydroimidazo¬4,5-e indole and 7h-pyrrolo¬3,2-f quinoxaline derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands and/or serotonergic ligands | |
| CA2588961A1 (en) | Novel diazabicyclic aryl derivatives as cholinergy ligands | |
| US5929085A (en) | Amidine and isothiourea derivatives, compositions containing them and their use as inhibitors of nitric oxide synthase | |
| KR20090096748A (ko) | 아미노피롤로[１,２-ａ]인돌 및 아미노피리다지노[１,６-ａ]인돌 유도체, 및 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제 조성물 | |
| MX2008001968A (es) | Derivados de 5-piridinil-1-azabiciclo[3.2.1]octano, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. | |
| CZ286945B6 (en) | Tetracyclic azepine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical preparations based thereon | |
| US6140322A (en) | Amidine and isothiourea derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase | |
| MXPA98003453A (en) | Derivatives of amidine and isotiourea as inhibitors of nitric oxide sint | |
| CZ200030A3 (cs) | Deriváty 6-pyrrolidin-2-ylpyrindinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje |