SK3372000A3 - A compound having structure of aromatic substituted prostaglandins and its use for the treatment of bone disorders - Google Patents
A compound having structure of aromatic substituted prostaglandins and its use for the treatment of bone disorders Download PDFInfo
- Publication number
- SK3372000A3 SK3372000A3 SK337-2000A SK3372000A SK3372000A3 SK 3372000 A3 SK3372000 A3 SK 3372000A3 SK 3372000 A SK3372000 A SK 3372000A SK 3372000 A3 SK3372000 A3 SK 3372000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- ring
- preferred
- dihydro
- prostaglandin
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 50
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 title claims description 27
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title description 50
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 title description 20
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- -1 alkyl R 10 Chemical compound 0.000 claims description 70
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 18
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 10
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 7
- DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N prostaglandin F1alpha Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-CDIPTNKSSA-N 0.000 description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 3
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L Magnesium perchlorate Chemical compound [Mg+2].[O-]Cl(=O)(=O)=O.[O-]Cl(=O)(=O)=O MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015433 Prostaglandin Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010050183 Prostaglandin Receptors Proteins 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 3
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 3
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010485 C−C bond formation reaction Methods 0.000 description 2
- 241000223783 Glaucoma Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000000030 antiglaucoma agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010603 microCT Methods 0.000 description 2
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXLKPGIKMOTKCC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylidenepentane Chemical compound CCC(=C)CCBr HXLKPGIKMOTKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUXHPSPHPKXTPA-UHFFFAOYSA-N 1-bromobut-1-ene Chemical compound CCC=CBr IUXHPSPHPKXTPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- VKTIONYPMSCHQI-XAGFEHLVSA-N 13,14-dihydro-15-keto-PGF2alpha Chemical compound CCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O VKTIONYPMSCHQI-XAGFEHLVSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NIBFJPXGNVPNHK-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-4-carbaldehyde Chemical group C1=CC(C=O)=C2OC(F)(F)OC2=C1 NIBFJPXGNVPNHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- ZDEUGINAVLMAET-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzenethiol Chemical compound FC1=CC=CC(S)=C1 ZDEUGINAVLMAET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZMWJUPSQXIVDN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylbut-1-ene Chemical compound CC(=C)CCBr IZMWJUPSQXIVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOGWXIKVUXCL-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-yne Chemical compound BrCCC#C XLYOGWXIKVUXCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 101000692460 Bos taurus Prostaglandin F synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical compound NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 240000006474 Theobroma bicolor Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNCNIKCJDFWNSZ-UHFFFAOYSA-N [Ce]C Chemical compound [Ce]C CNCNIKCJDFWNSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005035 acylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 1
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce] GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZECDDHOAMNMQI-UHFFFAOYSA-H cerium(3+);trisulfate Chemical compound [Ce+3].[Ce+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O OZECDDHOAMNMQI-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229940119743 dextran 70 Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005909 ethyl alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011809 primate model Methods 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 229940070891 pyridium Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- QSHGUCSTWRSQAF-FJSLEGQWSA-N s-peptide Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 QSHGUCSTWRSQAF-FJSLEGQWSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N triethylaluminium Chemical compound CC[Al](CC)CC VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Látka so štruktúrou aromatických substituovaných prostaglandínov a jej použitie pre liečenie porúch kostí
Oblasť techniky
Navrhovaný vynález popisuje niektoré nové analógy prirodzene sa vyskytujúcich prostaglandínov. Konkrétne, predmetom navrhovaného vynálezu sú nové analógy prostaglandínu F. Navrhovaný vynález ďalej popisuje spôsoby použitia týchto nových analógov prostaglandínu F. Výhodným variantom použitia je liečenie kostných porúch a glaukómov.
Doterajší stav techniky
Prirodzene sa vyskytujúce prostaglandíny (PGA, PGB, PGE, PGF a PGI) sú C-20 nenasýtené mastné kyseliny. PGF2a, prirodzene sa vyskytujúci prostaglandín F u človeka je charakteristický hydroxylovou skupinou na C? a Cn pozícii alycyklického kruhu a cis dvojitou väzbou medzi C5 a Cg a trans dvojitou väzbou medzi C13 a Cn. PGF2a bude mať teda všeobecný vzorec:
Analógy prirodzene sa vyskytujúceho prostaglandínu F sú dobre známe v súčasnom stave techniky. Napríklad pozri U.S. patent č.: 4,024,179, Bindra a Johnson, 17. 5. 1977, nemecký patent č.: DT-0002,460,990, Beck, Lerch, Seeger a Teufel, 1. 6. 1976, U.S. patent č.: 4,128,720, Hayashi, Kori a Miyake, 5. 1. 1978, U.S. patent č.: 4,011,262, Hess, Johnson, Bindra, Shaaf, 8. 3. 1977, U.S. patent č.: 3,776,938 Bergstorm a Sjovall, 4. 1. 1973, P.W. Collins a S.W. Djuric Synthesis of Therapeutically Useful Prostaglandins and Prostacyclin Analogs, Chem. Rev. Vol. 93 (1993), str. 1533-1564, G.L. Bundy a F.H. Lincoln Synthesis of 17-Phenyl-18,19,20-Trinorprostaglandins: I. The PGi Šerieš, Prostaglandins Vol. 9 No. 1 (1975), str. 1-4, W. Bartman, G. Beck, U. Lerch, H. Teufel and B. Scholkens Luteolytic Prostaglandins: Synthesis and Biological Activity, Prostaglandins Vol. 17, No. 2 (1979), str. 301-311, C. Iiljebris, G. Selen, B. Resul, J. Sternschantz and U. Hacksell, Derivates of 17-Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin F2a Isopropylester: Potential Antiglaucoma agens, Journal of Medicín Chemistry, Vol. 38 No. 2 (1995), str. 289-304.
Prirodzene sa vyskytujúce prostaglandíny sú známe svojím širokým spektrom farmakologických vlastností. Napríklad bolo zistené, že prostaglandíny: relaxujú hladké svalstvo, čo vedie k vazodilatácii a bronchdilatácii, inhibujú sekréciu kyseliny v tráviacom trakte, inhibujú agregáciu krvných doštičiek, znižujú vnútroočný tlak a indukujú únavu. I keď prirodzene sa vyskytujúce prostaglandíny sú charakteristické svojím špecifickým účinkom prostredníctvom konkrétneho prostaglandínového receptora, nie sú priamo špecifické voči žiadnemu prostaglandínovému receptoru. O prirodzene sa vyskytujúcich prostaglandínoch je známe, že majú nežiadúce vedľajšie účinky, ako sú zápaly alebo podráždenie pokožky, keď sú podané systémovo. Všeobecne sa zdá, že rýchly metabolizmus prostaglandínov a ich nasledujúce uvoľnenie v organizme limituje ich účinok na pomerne malú oblasť. Účinne to zabráni prostaglandínom stimulovať prostaglandínové receptory v celom tele a vyvoláva efekt pozorovaný pri systémovom podaní prirodzene sa vyskytujúcich prostaglandínov. Prostaglandíny, hlavne prostaglandíny typu E (PGE), sú známe ako silné stimulátory resorpcie kostí. PGFža je tiež dobre známy stimulátor resorpcie kostí, i keď nie taký silný ako PGE2. Tiež bolo zistené, že PGF2a má slabý účinok na formovanie kostí. Je možné, že niektoré účinky PGF2a na resorpciu kostí, formovanie a bunkové delenie môžu byť dané zvýšením endogénnej produkcie PGF..
Široké spektrum farmakologických charakteristík prirodzene sa vyskytujúcich prostaglandínov a vedlajšie účinky pri systémovom podaní týchto prirodzene sa vyskytujúcich prostaglandínov, vedie k snahe pripraviť taký analóg prirodzene sa vyskytujúcich prostaglandínov, ktorý by bol špecifický pre niektorý konkrétny receptor alebo pre skupinu receptorov. Mnoho týchto analógov je známych v súčasnom stave techniky. Napriek tomu, že je známe velké množstvo analógov, ešte stále existuje potreba pripraviť silný prostaglandínový analóg vhodný pre liečenie rady kostných chorôb a porúch.
Podstata vynálezu
Navrhovaný vynález popisuje nový analóg PGF. Konkrétne sa navrhovaný vynález týka látky všeobecného vzorca:
HO
Ra (U.)
X
Kde Ri, Ro, R3, R4, X a Z sú definované ďalej.
Navrhovaný vynález popisuje optické izoméry, diastereoméry a enantioméry látky podía vyššie uvedeného vzorca a jej farmaceutický prijateľné soli, biohydrolyzovatelné amidy, estery a imidy. Látka podlá navrhovaného vynálezu je použiteľná pre liečenie mnohých porúch alebo chorôb, akými sú kostné poruchy a glaukómy. Navrhovaný vynález ďalej popisuje farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto látky a spôsob liečenia porúch kostí a glaukómov použitím týchto látok alebo prostriedkov obsahujúcich tieto látky.
Definície použitých termínov
Acyl je skupina vhodná pre acyláciu dusíkového atómu do podoby amidu alebo karbamátu alebo atómu kyslíka vytvárajúceho tak esterovú skupinu. Výhodné acylové skupiny sú benzoyl, acetyl, terc.-butyl acetyl, parafenyl benzoyl a trifluóroacetyl. Výhodnejšie sú však acetyl a benzoyl. Najvýhodnejšia skupina je acetyl.
Alkyl je nesubstituovaný alebo substituovaný nasýtený uhlovodíkový radikál s 1 až 18 atómmi uhlíka, výhodnejšie s 1 až 12 atómmi uhlíka, ešte výhodnejšie s 1 až 6 atómmi uhlíka, najvýhodnejšie s 1 až 4 atómmi uhlíka. Alkylový reťazec môže byť priamy alebo rozvetvený. Výhodný alkylový reťazec bude obsahovať jednu alebo dve vetvy, výhodnejšie však jednu vetvu. Výhodný alkylový reťazec je nasýtený. Nenasýtený alkyl obsahuje jednu alebo dve dvojité väzby a/alebo jednu trojitú väzbu, výhodnejšie však jednu dvojitú väzbu. Alkylový reťazec je nesubstituovaný alebo substituovaný a potom obsahuje od 1 do 4 substituentov. Výhodnejší alkylový reťazec je nesubstituovaný. Výhodný substituovaný alkylový reťazec je mono-, di alebo trisubstituovaný. Výhodnými substituentmi alkylového reťazca sú halo-, hydroxy- skupiny, aryl (napríklad fenyl, tolyl, alkyloxyfenyl, alkyloxykarbonylfenyl, halofenyl), heterocyklus a heteroaryl.
Aromatický kruh je aromatický uhľovodíkový cyklický radikál. Aromatické kruhy môžu byť monocyklické alebo fúzne bicyklické systémy. Monocyklické aromatické kruhy budú celkovo obsahovať od 5 do 10 atómov, výhodnejšie však od 5 do 7 atómov, najvýhodnejšie od 5 do 6 atómov. Bicyklické aromatické kruhy obsahujú od 8 do 12 atómov, výhodnejšie od 9 do 10 atómov. Aromatické kruhy môžu byť nesubstituované alebo substituované 1 až 4 substituentmi na kruh. Výhodnými substituentmi aromatických kruhov sú halo-, kyano- skupiny, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxy skupina alebo ich kombinácie. Výhodnejšími substituentmi sú halo skupina alebo haloalkyl. Výhodné aromatické kruhy sú naftyl a fenyl. Najvýhodnejší aromatický kruh je fenyl.
Karbocyklický alifatický kruh je nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový kruh. Karbocyklický alifatický kruh nie je aromatický. Karbocyklické alifatické kruhy môžu byť monocyklické alebo fúzne, spojené môstikom alebo môžu tvoriť spirocyklický systém. Nonocyklické karbocyklické alifatické kruhy budú obsahovať spolu od 4 do 10 atómov, výhodnejšie od 4 do 7 atómov a najvýhodnejšie od 5 do 6 atómov. Bicyklické karbocyklické alifatické kruhy obsahujú od 8 do 12 atómov, výhodnejšie od 9 do 10 atómov v kruhu. Karbocyklické alifatické kruhy môžu byť nesubstituované alebo substituované od 1 do 4 substituentov na kruh. Výhodnými substituentmi karbocyklických alifatických kruhov sú halo-, kyano- skupiny, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxy skupina alebo ich kombinácie. Výhodnejšími substituentmi sú halo skupina alebo haloalkyl. Výhodné karbocyklické alifatické kruhy sú cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl. Výhodnejšie karbocyklické alifa6 tické kruhy sú cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl. Najvýhodnejší karbocyklický alifatický kruh je cykloheptyl. Halo- skupina je radikál tvorený atómom chlóru, brómu, fluóru alebo jódu. Výhodnejšími halo- skupinami sú chlóro a fluóro radikály, najvýhodnejšie sú fluóro radikály. Haloalkyl je priamy, alebo rozvetvený alebo cyklický uhľoodík substituovaný jedným alebo viacerými halo substituentmi. Výhodný haloalkyl obsahuje 1 až 12, výhodnejšie však 1 až 6 a najvýhodnejšie 1 až 3 atómy uhlíka. Výhodnými halo- substituentmi sú chlóro a fluóro radikály. Najvýhodnejší haloalkyl je trifluórometyl.
Heteroalkyl je nasýtený alebo nenasýtený reťazec obsahujúci uhlík a aspoň jeden heteroatóm. Pričom žiadne dva heteroatómy spolu nesusedia. Heteroalkyl obsahuje 1 až 18, výhodnejšie 1 až 12, alebo 1 až 6 a najvýhodnejšie 1 až 4 atómy (uhlíka a heteroatómy). Heteroalkyl môže byť priamy alebo rozvetvený. Výhodný rozvetvený heteroalkylový reťazec bude obsahovať jednu alebo dve vetvy, výhodnejšie však jednu vetvu. Výhodný heteroalkylový reťazec je nasýtený. Nenasýtený heteroalkyl obsahuje jednu alebo viac dvojitých väzieb a/alebo jednu alebo viac trojitých väzieb alebo substituovaný nasýtený radikál obsahujúci od 2 do 8 jednotiek, ktoré predstavujú uhlíkové atómy a jeden alebo dva heteroatómy. Výhodný nenasýtený heteroalkylový reťazec obsahuje jednu alebo dve dvojité väzby a jednu trojitú väzbu, výhodnejšie však jednu dvojitú väzbu. Heteroalkylový reťazec je nesubstltuovaný alebo substituovaný a potom obsahuje od 1 do 4 substituentov. Výhodný heteroalkylový reťazec je nesubstituovaný. Výhodný substituovaný heteroalkylový reťazec je mono-, di alebo trisubstituovaný. Výhodnými substituentmi heteroalkylového reťazca sú halo-, hydroxy- skupiny, aryl (napríklad fenyl, tolyl, alkyloxyfenyl, alkyloxykarbonylfenyl, halofenyl), heterocyklus a heteroaryl.
Alkylový reťazec môže byť substituovaný napríklad týmito substituentmi je heteroalkyl: alkoxy (napríklad metoxy, etoxy, propoxy, butoxy, pentoxy), aryloxy (napríklad fenoxy, chlórfenoxy, tolyloxy, metoxyfenoxy, benzyloxy, alkyloxy karbonylfenoxy, acyloxyfenoxy), acyloxy (napríklad propionyloxy, benzoyloxy, acetoxy), karbamoyloxy, karboxy, merkapto, alkyltio, acyltio, aryltio (napríklad fenyltio, chlórfenyltio, alkylfenyltio, alkoxyfenyltio, benzyltio, alkoxykarbonylfenyltio), amino (napríklad amino, mono- a di- Ci až C3 alkanylamino, metylfenylamino, metylbenzylamino, Ci až C3 alkanylamido, karbamido, ureido, guanidíno). Heteroatóm je atóm dusíka, síry alebo kyslíka. Skupina obsahujúca jeden alebo viac heteroatómov môže obsahovať rozdielne heteroatómy.
Heterocyklický alifatický kruh je nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový kruh obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov, pričom žiadne dva heteroatómy spolu nesusedia a žiadny uhlíkový atóm v heterocykle s pripojeným heteroatómom nemá pripojenú žiadnu hydroxylovú, amino alebo tiolovú skupinu. Heterocyklický alifatický kruh nie je aromatický. Heterocyklické alifatické kruhy môžu byť monocyklické alebo fúzne, či spojené môstikom a tak môžu tvoriť bicyklický systém. Monocyklické heterocyklické alifatické kruhy budú spolu obsahovať od 4 do 10 atómov (uhlíkových i heteroatómov) , výhodnejšie však od 4 do 7 atómov a najvýhodnejšie od 5 do 6 atómov. Bicyklické heterocyklické alifatické kruhy obsahujú od 8 do 12 atómov, výhodnejšie však od 9 do 10 atómov v kruhu. Heterocyklické alifatické kruhy môžu byť nesubstituované alebo substituované 1 až 4 substituentmi na kruh. Výhodnými substituentmi heterocyklických alifatických kruhov sú halo-, kyano- skupiny, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxy skupina alebo ich kombinácie. Vhodnejšími substituentmi sú halo skupina alebo haloalkyl.
Výhodné heterocyklické alifatické kruhy sú piperizyl, morfolinyl, tetrahydofuranyl, tetrahydropyranyl a piperidyl.
Heteroaromatický kruh je aromatický cyklický systém obI sahujúci uhlík a od 1 do 4 heteroatómov v kruhu. Heteroaromatické kruhy môžu byť monocyklické alebo fúzne, bicyklické systémy. Monocyklické heteroaromatické kruhy budú spolu obsahovať od 5 do 10 atómov (uhlíkových i heteroatómov) , výhodnejšie od 5 do 7 atómov a najvýhodnejšie od 5 do 6 atómov. Bicyklické heteroaromatické kruhy obsahujú od 8 do 12 atómov, výhodnejšie však od 9 do 10 atómov v kruhu. Heteroaromatické cykly môžu byť nesubstituované alebo substituované 1 až 4 substituentmi na kruh. Výhodnými substituentmi heteroaromatických kruhov sú halo-, kyano- skupiny, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxy skupina alebo ich kombinácie. Výhodnejšími substituentmi sú halo skupina, haloalkyl alebo fenyl. Výhodné heteroaromatické kruhy sú tienyl, tiazolo, purinyl, pirimidyl, pyridyl a furanyl. Výhodnejšími heteroaromatickými kruhmi sú tienyl, pyridyl a furanyl. Najvýhodnejší heteroaromatický kruh je tienyl. Nižší alkyl je alkylový reťazec obsahujúci od 1 do 6, výhodnejšie však od 1 dc 4 atómov uhlíka.
Fenyl je monocyklický aromatický kruh, ktorý môže obsahovať od 1 do 4 substituentov. Substituenty môžu byť v pozíciách orto, metá alebo para na fenylovom kruhu, alebo v kombináciách. Výhodnými substituentmi fenylu sú halo-, kyano- skupiny, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxy skupina alebo ich kombinácie. Výhodnejšími substituentmi sú halo skupina alebo haloalkyl. Výhodná pozícia substituentov na fenyle je orto alebo metá. Najvýhodnejšia pozícia pre substitúciu je orto.
Látky
Navrhovaný vynález popisuje látku všeobecného vzorca:
Kde Ri je CO2OH, C(O)NHOH, CO2R5, CH2OH, S(O)2R5, C(O)NHR5, C (0) NHS (0) 2R5 alebo tetrazol, pričom R5 je alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh alebo heteroaromatický kruh. Najvýhodnejší Rs je CH3, C2H5, C3H7. Výhodne R; je CO;H, C(0)NH0H, CO2CH3, CO2C2H5, CO2C3H7, CO2C4H?, CO-C3H7O2 a C (O)NHS (0) 2R5, výhodnejšie však je Ri CO:H, C(0)NH0H, CO.CHj, CO;C;H.=. Najvýhodnejšie Ri je C02H a C0:CH.,.
Vo vyššie uvedenej štruktúre je R_ nižší alkyl. Výhodne je R. H alebo CH... Najvýhodnejšie R2 je H.
Vo vyššie uvedenej štruktúre je X NR,;R7, 0R8z SR5, S(O)R?, pričom Ríz R7 a R8 sú nezávisle H, acyl, alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh a heteroaromatický kruh, kde R9 je alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh a heteroaromatický kruh. Výhodné R6 a R7 sú H, CH3 a C2H5. Výhodný Rs je H, CH3, CH2H5 a CH3H7. Výhodný R9 je CH3, C;H5. Výhodné X je NR.;R7 a OR8. Najvýhodnejšie X je OH.
Vo vyššie uvedenej štruktúre sú R3 a R4 nezávisle H, CH;. a C.Hs. Výhodné R3 a R4 sú H.
Vo vyššie uvedenej štruktúre Y je NRio, S, S(O)2, pričom Rio je H, acyl, alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh a heteroaromatický kruh. Výhodné Rio je H a CH3. Výhodné Y je NH a S.
Vo vyššie uvedenej štruktúre je Z karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh a heteroaromatický kruh. Výhodné Z je monocyklický karbocyklický alifatický kruh, monocyklický heterocyklický alifatický kruh, monocyklický aromatický kruh a monocyklický heteroaromatický kruh. Výhodnejšie Z je monocyklický aromatický kruh a monocyklický heteroaromatický kruh. Najvýhodnejšie Z je tienyl alebo fenyl.
Navrhovaný vynález popisuje tiež optické izoméry, diastereoméry a enantioméry vyššie uvedenej štruktúry. Teda vo všetkých stereocentrách, pokial stereochémia nie je definovaná (Ch, C12, C15 a C:í), je možné predpokladať obidva epiméry. Výhodné stereovarianty vo všetkých stereocentrách popisovaných látok sú tie, ktoré napodobňujú prirodzene sa vyskytujúci PGF2a.
Zistilo sa, že nové analógy PGF podľa navrhovaného vynálezu sú použiteľné pre liečenie kostných porúch, hlavne tých, u ktorých je potrebné značne zvýšiť objem kostí, silu kostí a pevnosť kostí. Je zaujímavé, že látky podía navrhovaného vynálezu majú nasledujúce výhody pre terapiu kostných porúch: (1) zvýšenie počtu kostných trámcov indukciou tvorby nových kostných trámcov, (2) zväčšenie objemu kostí a sily kostí pri udržaní normálnej miery prestavby kostí a (3) zvýšenie formovania kostí na endosteálnom povrchu bez nárastu kortikálnej poréznosti.
Pre stanovenie a vyhodnotenie farmakologickej aktivity bolo uskutočnené testovanie na pokusných zvieratách radou techník známych v súčasnom stave techniky. Napríklad, vplyv popisovaných látok na kosti môže byť konvenčné demonštrovaný použitím techník určených k testovaniu schopnosti látok podía navrhovaného vynálezu ovplyvniť objem, silu a hustotu kostí. Príkladom týchto techník môže byť technika ovariektomie krýs.
V tejto technike podstúpia šesťmesačné krysy ovariektómiu, potom sú dva mesiace ponechané v klude a následne im je denne subkuntálne podávaná testovaná látka. Kostná masa alebo hustota môže byť potom meraná dual energy X-ray absorptometriou (DXA) alebo periférnou kvantitatívnou počítačovou tomografiou (pQCT) alebo mikro počítačovou tomografiou (mCT). Alternatívne je možné použiť statickú a dynamickú histomorfometriu pre meranie nárastu objemu kostí alebo ich formovanie.
Farmakologická aktivita pre glaukómy môže byť demonštrovaná použitím techník určených pre testovanie schopnosti popisovaných látok znížiť vnútroočný tlak. Príkladom týchto techník môže byť technika popísaná v C. Iiljebris, G. Selen, B. Resul, J. Sternschantz and U. Hacksell, Derivates of 17-Phenyl-18,19,20-trinorptostaglandin Fla Isopropylester: Potential Antiglaukoma Agents, Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 38 No. 2 (1995), str. 289-304.
Látky použitelné v navrhovanom vynáleze môžu byť pripravené technikami konvenčnej organickej syntézy. Najvhodnejší postup syntézy je zobrazený na nasledujúcej všeobecnej reakčnej schéme:
V schéme 1 sú Ri, R2, R3 R4, X, Y a Z rovnaké, ako už boli vyššie definované. Metyl 7(3-(R)-hydroxy-5-oxo-l-cyklopent-l-yl) heptanoát (Sla) ktorý bol použitý ako východiskový materiál pre syntézu podlá schémy 1 je bežne komerčne dostupný (napríklad od Sumitomo Chemical alebo od Cayman Chemical).
Vo vyššie uvedenej schéme 1 metyl 7(3-(R)-hydroxy-5oxo-l-cyklopent-l-yl) heptanoát (Sla) reaguje so silylačným činidlom a so zásadou v rozpúšťadle, ktoré umožnia priebeh silylácie. Výhodným silylačným činidlom je terc.butyldimetylsilyl chlorid a terc.butyldimetylsilyltrifluórometánsulfonát. Výhodnou zásadou môže byť trietylamín, trimetylamín a 2,6-lutidín. Výhodnejší je však trietylamín a 2,6lutidín, najvýhodnejší 2,6 lutidín. Výhodnejšími rozpúšťadlami sú halokarbonové rozpúšťadlá, najvýhodnejší je dichlórmetan. Reakcia by sa mala uskutočňovať pri teplote medzi -80 °C až 80 °C, skôr však medzi -70 °C až 23 °C.
Vzniknutá silylovaná zlúčenina je izolovaná technikou známou v súčasnom stave techniky. Môže to byť extrakcia, odparenie rozpúšťadla, destilácia a kryštalizácia. Silyl éter je prečistený po izolácii destiláciou vo vákuu.
Silylovaná látka je potom vnesená do reakcie s komplexnou zlúčeninou medi pripravenou Grignardovou formáciou vhodného alkylénbromidu, ako popisujú: H. O. House et al., The Chemistry of Carbanions: A Convenient Precursor for Generation of Lithium Organocuprates, J. Org. Chem. Vol. 40 (1975) str. 1460-69, a P. Knochel et al., Zinc and Cooper Carbenoids as Efficent and Selective a'/ď Multicoupling Reagents, J. Amer. Chem. Soc. Vol. 111 (1989) str. 6474-76. Výhodné alkenylbromidy sú 4-brómo-l-butén, 4brómo-l-butyn, 4-brómo-2-metyl-l-butén a 4-brómo-2-etyl-lbutén. Najvýhodnejší alkenylbromid je 4-brómo-l-butén. Výhodnými rozpúšťadlami sú éterové rozpúšťadlá, z ktorých je najvýhodnejší dietyléter a tetrahadrofurán. Grignardovo činidlo vzniká pri teplotách medzi 100 °C a 23 °C, výhodnejšie však medzi 85 °C a 30 °C a najvýhodnejšie medzi 75 °C a 65 °C. Reakčný čas by mal byť medzi 1 až 6 hodinami, výhodnejšie medzi 2 až 6 hodinami a najvýhodnejšie medzi 3 a 4 hodinami.
Keď je vytvorené Grignardovo činidlo, komplexná zlúčenina medi vzniká z horečnatého alkenylu. Teplota pre vznik komplexnej zlúčeniny medi by mala byť v rozsahu medzi -100 °C až 0 °C. Výhodnejšie je, keď je teplota v rozsahu -80 °C až -20 °C a najvýhodnejší rozsah teplôt je medzi -75 °C až -50 °C. Výhodný reakčný čas je medzi 30 minútami až 6 hodinami. Výhodnejšie je, aby sa reakcia uskutočňovala v čase od 45 minút do 3 hodín, a najvýhodnejšie 1 až 1,5 hodiny. Látka označená ako Slb je izolovaná technikami známymi v súčasnom stave techniky. Týmito technikami môže byť extrakcia, odparenie rozpúšťadla, destilácia a kryštalizácia. Je vhodné, aby bol produkt Slb prečistený chromatograficky za mierného pretlaku na silikagéli (Merck, 230 až 400 mesh) použitím eluentu 10 % etylacetát/hexán.
Slb je potom vnesený do reakcie s činidlom redukujúcim hydrid a polárnym protónovým rozpúšťadlom tak, aby vznikol C? alkohol. Výhodnejším redukčným činidlom je lítium, hydrid hlinitý, borohydrid sodný a L-selectrid. Najvýhodnejším redukčným činidlom je borohydrid sodný. Výhodnejšími rozpúšťadlami sú metanol, etanol a butanol. Najvýhodnejším rozpúšťadlom je metanol. Redukcia by sa mala uskutočňovať pri teplote od -100 cC do 23 °C, výhodnejšie medzi -60 °C a 0 °C a najvýhodnejšie medzi -45 °C a 20 °C.
Výsledný alkohol Slb je izolovaný technikami známymi v súčasnom stave techniky. Týmito technikami môže byť extrakcia, odparenie rozpúšťadla, destilácia a kryštalizácia. Je vhodné, aby produkt Slb bol prečistený chromatograficky na silikagéli za mierneho pretlaku (Merck, 230 až 400 mesh) použitím eluentu 10 % etylacetát/hexán.
Alkohol môže byť ochránený ako už bolo vyššie uvedené. Ochránený alebo neochránený alkohol je potom inkubovaný s kyselinou metá- chlórperbenzoovou v halokarbónovom rozpúšťadle tak, aby vznikol nový epoxidový medziprodukt označený ako Slc. Výhodnejším halokarbónovým rozpúšťadlom je dichlórmetan, dichlóretan a chloroform, vhodnejšie sú však dichlórmetan a chloroform, najvýhodnejší je dichlórmetan.
Látka označená ako Slc a Slb je izolovaná technikami známymi v súčasnom stave techniky. Týmito technikami môže byť extrakcia, odparenie rozpúšťadla, destilácia a kryštalizácia. Je vhodné, aby produkt Slb bol prečistený chromatograficky na silikagéli za mierneho pretlaku (Merck, 230 až 400 mesh) použitím eluentu 10 % etylacetát/hexán.
Epoxidový medziprodukt označený ako Slc s radom nukleofilov obsahujúcich kyslík, síru a dusík tak, ako to popísali napríklad J. G. Smith, Synthetically Useful Reactants of Epoxides, Synthesis (1984) str. 629-656 tak, aby vznikol Cn - ochránený 13,14-dihydro-15-substituovaný -16tetranor derivát prostaglandínu Fia podlá všeobecného vzorca 1.
V prípade nukleofilov obsahujúcich síru by sa mala reakcia uskutočňovať pri teplotách medzi 150 °C až 0 °C, výhodnejšie medzi 120 °C až 20 °C a najvýhodnejšie medzi 80 °C až 50 °C. Vhodnými zásadami pre reakciu sú trietylamín, N,Ndiizopropyletylamín a trimetylamín. Najvhodnejšou zásadou je trietylamín. Výhodnými rozpúšťadlami pre túto reakciu sú aromatické uhľovodíkové rozpúšťadlá. Výhodnými rozpúšťadlami sú xylény, toluén a benzén. Najvhodnejším rozpúšťadlom je benzén. V prípade nukleofilov obsahujúcich kyslík alebo dusík sú výhodnejšími rozpúšťadlami étery a polárne protónové rozpúšťadlá. Výhodnými rozpúšťadlami typu éterov sú dietyléter, dibutyléter a tetrahydrofurán. Najvýhodnejším rozpúšťadlom typu éterov je tetrahydrofurán. Vhodnejšími polárnymi protónovými rozpúšťadlami sú etyl16 akohol, metylalkohol a trec.butylalkohol. Najvýhodnejším polárnym rozpúšťadlom je etylalkohol.
Proces otvorenia kruhu pomocou nukleofilov obsahujúcich dusík alebo kyslík môže byť katalyzovaný Lewisovými kyselinami. Výhodnými Lewisovými kyselinami sú perchlorát horečnatý, trimetylsilyl trifluórometánsulfonát a trietyl hlinitý. Najvýhodnejšou Lewisovou kyselinou je perchlorát horečnatý. Reakcia by sa mala uskutočňovať medzi 150 °C a 23 °C, výhodnejšie medzi 125 °C a 40 °C a najvýhodnejšie medzi 100 °C a 75 °C.
Vzniknuté látky môžu byť izolované, všeobecne sú však zbavené ochránenia použitím techník známych v súčasnom stave techniky a izolované ako koncový produkt 13,14-dihydro15-substituovaný-16-tetranor derivát prostaglandínu Fia. Látky zobrazené všeobecným vzorcom I sú uvedené v príkladoch 2 až 28.
Látky zobrazené všeobecným vzorcom II môžu byť pripravené priamo z látky podlá všeobecného vzorca I technikami známymi v súčasnom stave techniky. Napríklad kondenzácia metylesteru podlá všeobecného vzorca I s aminom alebo hydroxylamínom poskytne látku popísanú všeobecným vzorcom II. Látky popisované všeobecným vzorcom II sú uvedené v príkladoch 29 až 32.
Látky popisované všeobecným vzorcom III môžu byť pripravené priamo z látky všeobecného vzorca I technikami známymi v súčasnom stave techniky. Vhodne ochránené deriváty podlá všeobecného vzorca I sú oxidované na ketóny procesom popísaným v: A. McKillop and D. W. Young, Organic Synthesis Using Supported Reagents-Part 1, Synthesis (1979) str. 401-22, G. Piancantelli et al., Pyridium Chlorochromat: A. Versatile Oxidation Organic Synthesis, Synthesis (1982) str. 245-258, E. J. Corey and J. W. Suggs,
Pyridinium Chlorochromate: An Efficient Reagent for Oxidation of Primary and Secondary Alcohols to Carbonyl Compounds, Tetrahedron Lett. Vol. 31 (1975) str. 2647-50 a tam uvedené literárne odkazy. Ketón je potom kondenzovaný s N-metylamínom za vzniku imínu. Pridaním metylcérového nukleofilu (1,5 ekvivalentu), ako popisuje napríklad T. Imamoto et al., Carbon-Carbon Bond Forming Reactions Using Cerium Metal or Organcerium (III) Reagents, J. Org. Chem. Vol. 49 (1984), str. 3904-3912, T. Iamamoto et al., Reactions of Carbonyl Compounds with Gringard Reagents in the Presence of Cerium Chloride, J. Am. Chem. Soc. Vol. 111 (1989) str. 4392-4398 a literárne odkazy tam uvedené, umožní vznik derivátu aminoetylu podľa všeobecného vzorca III. Látky popisované všeobecným vzorcom III sú popísané v príkladoch 39 až 42.
Látky zobrazené všeobecnými vzorcami IV a V môžu byť pripravené z látok popisovaných všeobecným vzorcom I aktiváciou a následným nukleofilným prenosom zodpovedajúcej funkčnej hydroxylovej skupiny. Transformácie tohto typu sú popísané v E. J. Corey et al., Simple Stereošpecific Routes to 9-epi-Prostaglandin F_a, J. C.S. Chem. Comm. (1975) str. 658-659, E. J. Corey et al., Superoxide Ion as a Synthetically Useful Oxygen Nucleo-phile, Tetrahedron Lett. (1975) 3183-3186, E. J. Corey et al., Total synthesis of 5-desoxy Leukotrien D. A New and Useful Equivalent of 4-Formyl-Trans, Trans-1,3-Butadienyl Anión, Tetrahedron Lett. Vol. 23 (1982) str. 3463-3466 a literárne odkazy tam uvedené. Látky popisované všeobecným vzorcom V, sú popísané v príkladoch 33 až 36.
Látky zobrazené všeobecným vzorcom VI môžu byť pripravené z látok podía všeobecného vzorca V, (kde X je SR?) reakciou selektívnej oxidácie ako popisuje napríklad E. J. Corey et al., Pathways for Migration and Cleavage of the
S-Peptide Unit of the Leukotriens, Tetrahedron Lett. Vol. 23 (1982) str. 3467-3470, Prostaglandis Vol. 24 (1982), str. 801, Y. Girard et al., Synthesis of the Sulfones of Leukotriens C4, D4 and E4, Tetrahedron Lett. Vol. 23 (1982) str. 1023-1026 a literárne odkazy tam uvedené. Látky popisované všeobecným vzorcom VI sú popísané v príkladoch 37 až 38.
Prostriedok
Prostriedok podlá navrhovaného vynálezu obsahuje bezpečné a efektívne množstvo popisovaných látok a farmaceutický prijateľný nosič. Tak, ako je tu používaný termín bezpečné a efektívne množstvo je také množstvo, ktoré je dostatočné pre pozitívne ovplyvnenie liečenej poruchy, ale dostatočne nízke, aby zabránilo vážnym vedľajším účinkom (v rozumnom pomere účinok/riziko), v rámci zváženia lekárov. Bezpečné a efektívne množstvo týchto látok bude kolísať podľa konkrétnych podmienok, veku a fyzickej kondície pacienta ktorý má byť liečený, podlá vážnosti poruchy, trvania liečenia, povahy predchádzajúcej terapie, podľa použitého farmaceutický prijatelného nosiča a podobných faktorov známych a podliehajúcich expertíze každého lekára.
Okrem látok podľa navrhovaného vynálezu obsahuje prostriedok tiež farmaceutický prijateľný nosič. Termín farmaceutický prijateľný nosič tak, ako je tu používaný, popisuje jednu alebo viac kompatibilných pevných alebo kvapalných plnidiel, rozpúšťadiel alebo enkapsulujúcich substancií ktoré sú vhodné pre podanie subjektu. Termín kompatibilný, tak ako je tu používaný, popisuje zložky použité v prostriedku, ktoré sú schopné zmiešať sa s lát19 kami podlá navrhovaného vynálezu a s ďalšími zložkami tak, aby nedochádzalo k žiadnym reakciám, ktoré by znižovali farmaceutickú účinnosť prostriedku vo zvyčajnej situácii. Farmaceutický prijatelný nosič musí byť samozrejme dostatočne čistý a dostatočne netoxický, aby ho bolo možné použiť k aplikácii liečenému subjektu.
Niektoré látky slúžiace ako farmaceutický prijateľné nosiče alebo ich zložky sú sacharidy, celulóza a jej deriváty ako sú karboxymetylcelulózy, etylcelulóza, celulózoacetát, práškový tragant, slad, želatína, mastenec, pevné mazivá ako je kyselina steárová, stearan horečnatý, síran vápenatý, rastlinné oleje ako je arašidový olej, olej z bavlníkových semien, sezamový olej, olivový olej, kukuričný olej, olej z teobromy, zlúčeniny typu polyoylov ako sú propylénglykol, glycerín, sorbitol, manitol, polyetylénglykol, kyselina algínová, emulgátory ako sú Tweeny ®, zvlhčovadlá ako sú laurylsulfát sodný, farbivá, parfumové činidlá, excipienty, látky potrebné pre výrobu tabletiek, stabilizátory, antioxidanty, ochranné látky, voda neobsahujúca pyrogény, izotonický fyziologický roztok a roztok fosfátového pufru.
Voľba farmaceutický prijateľného nosiča použitého v kombinácii s látkami podľa navrhovaného vynálezu závisí na spôsobe podávania danej látky. Látky podľa navrhovaného vynálezu môžu byť podávané systémovo. Môžu byť podávané transdermálne, orálne, parenterálne vrátane transdermálnych a podkožných injekcií, povrchovo a/alebo intranasálne.
Vhodné množstvo látok podľa navrhovaného vynálezu, ktoré bude použité pre liečenie, môže byť stanovené štandartnými pokusmi na zvieracom modeli. Týmto modelom môžu byť napríklad normálne alebo ovariektomované potkany, fretky, psy, modely primátov, okrem človeka.
Výhodná jednotka dávky určenej pre injekčné podanie obsahuje sterilný roztok vo vode, alebo vo fyziologickom roztoku, alebo ich zmesi. Vhodné pH takéhoto roztoku by malo byť okolo 7,4. Vhodnými nosičmi pre injekčné podanie alebo chirurgickú implantáciu sú hydrogély s kontrolovaným alebo stabilným uvolňovaním.
Vhodné farmaceutický prijatelné nosiče pre povrchovú aplikáciu sú určené pre použitie v olejoch, krémoch, géloch a podobne. Pokiaľ má byť látka podávaná perorálne, výhodnou formou sú tabletky, kapsuly a podobne. Farmaceutický prijatelné nosiče vhodné pre prípravu foriem pre orálne podávanie sú velmi dobre známe v súčasnom stave techniky. Ich voľba závisí na ďalších parametroch ako je chuť, cena a skladovacia stabilita, ktoré nie sú kritické pre predmet navrhovaného vynálezu a každý odborník ich bez problémov stanoví.
Spôsob použitia
Látky podlá navrhovaného vynálezu sú použiteľné pre liečenie mnohých zdravotných porúch, akc sú napríklad poruchy očí, vysoký tlak, kontrola fertility, nasálna kongescencia, neurogénna porucha močového mechúra, gastrointestinálne poruchy, dermatologické choroby a osteroporóza.
Látky podlá navrhovaného vynálezu sú použiteľné pre zvýšenie objemu kostí a počtu kostných trámcov počas ich tvorby de novo, zvýšenie kostnej hmoty pri udržiavaní normálnej miery kostného odbúravania a formovania kostí na endosteálnom povrchu bez odstraňovania kosti z existujúceho kortexu. Tieto látky sú teda použiteľné pre liečenie a prevenciu kostných porúch.
Výhodné podanie pri liečení kostných porúch je transdermálne alebo intranasálne. Ďalšími možnosťami je podanie rektálne, sublinguálne a orálne.
Rozsah dávok pre látky podľa navrhovaného vynálezu je od 0,01 do 1 000 gg/kg telesnej hmotnosti, výhodnejšie od 0,1 do 100 pig/kg telesnej hmotnosti a najvýhodnejšie od 1 do 50 gg/kg telesnej hmotnosti denne. Transdermálne podávanie zaisťuje rovnakú sérovú a plazmatickú hladinu, čo je založené na spôsoboch známych odborníkom v odbore farmakokinetiky a transdermálnych liekových foriem. Plazmatická hladina pre systémovú aplikáciu je v rozsahu od 0,01 do 100 ng/ml, výhodnejšie však od 0,05 do 50 ng/ml a najvýhodnejšie od 0,1 do 10 ng/ml. Zatiaľ čo tieto dávky sú založené na dennom podávaní liečiva, môžu byť použité aj hodnoty pre podávanie týždenné i mesačné, ktoré by vyhovovali klinickým požiadavkám.
Dávky sa môžu odlišovať v závislosti od pacienta, ktorý má byť liečený, na liečenej poruche, spôsobe aplikácie atď. tak, aby sa dosiahol maximálny účinok.
Látky podľa navrhovaného vynálezu sú tiež použitelné pre zníženie vnútroočného tlaku. Sú teda použitelné pre liečenie glaukómov. Výhodnou aplikáciou je v prípade liečenia glaukómov podanie povrchové.
Nasledujúce nelimitujúce príklady popisujú látky, prípravky a použitie navrhovaného vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Látky boli analyzované :H a 13C NMR, elementárnou analýzou, hmotnostnou spektrometriou, hmotnostnou spektrometriou z vysokým rozlíšením a/alebo IR spektrálnou analýzou.
Zvyčajne boli používané inertné rozpúšťadlá, väčšinou v bezvodej forme. Napríklad tetrahydrofurán bol destilovaný zo sodíka a benzofenónu, diizopropylamín bol destilovaný z hydridu vápenatého a všetky ostatné rozpúšťadlá boli použité v zodpovedajúcej kvalite. Chromatografia sa uskutočnila na silikagéli (70 až 230 mesh, Aldrich) alebo (230 až 400 mesh, Merck). Chormatografia na tenkej vrstve sa uskutočnila na sklách pokrytých silikagélom (200 až 300 mesh, Baker) a bola vizualizovaná UV, 5 % kyselinou fosfomolybdénovou v etanole, alebo molybdátom amónnym/síranom cérovým v 10 % vodnej H2SO4.
Príklad 1.
Príprava 13,14-dihydro-16-(3-fluórofenyltio) tetranor prostaglandínu Fia (li) a 13,14-dihydro-15-metyl-l6-(3-fluórofenyltio) tetranor prostaglandínu Fia (lj)
lc. R« H ld, R «= CH3
le. R « H lf. R = CH3
a. Metyl 7-(2-oxo-4-(1,1,2,2-tetrametyl-l-silapropoxy)cyklopent-l-enyl) heptanoát lb: K roztoku metyl-7-(3-(R)hydroxy-5-oxo-l-cyklopenten-l-yl) heptanoátu la (1 ekvivalent) v CH;C1: pri teplote -78 °C je pridaný počas 15 minút po kvapkách 2,6 lutidín (1,3 ekvivalentu). K roztoku pri teplote -78 °C je počas 15 minút po kvapkách pridávaný TBDMS Triflát (1,2 ekvivalentu) v CH2C12. Reakčná zmes sa zahreje postupne na izbovú teplotu a pri tejto teplote je miešaná 15 hodín. Potom je pridaná 10 % vodná HC1 a fázy sú oddelené. Vodná fáza je extrahovaná CH2C12 a organické fázy sú spojené. Organická fáza je premytá slanou vodou, vysušená (Na2SO4) a zahustená. Odparok je destilovaný vo vákuu (10 mm Hg), čím vznikne silyl éter vo forme žltej kvapaliny.
b. Metyl 7-(5-but-3-enyl)-2-hydroxy-4-(1,1,2,2-tetrametyl-lsilapropoxy) cyklopentyl) heptanoát lc, ld: Aby sa rozpustil prášok Mg° (2 ekvivalenty) v THF pri izbovej teplote, je pridaný jeden kryštál I2 a 1-brómbutén (2 ekvivalenty) po kvapkách počas 10 minút. Reakcia sa stáva exotermickou, preto je látka pridávaná postupne. Keď je pridávanie ukončené, je reakčná zmes postupne počas troch hodín ochladená na izbovú teplotu. Grignardovo činidlo je zriedené THF a je pridané kanylou do flaše s tromi hrdlami vybavenej mechanickým miešadlom a naplnenej CuBr.DMS (2 ekvivalenty) v roztoku THF/DMS v pomere 1:1a pri teplote -78 °C. Po pridaní Grignardovho činidla (asi 20 minút) je reakčná zmes miešaná 1 hodinu pri teplote -78 °C. V tomto bode má reakčná zmes tmavo červenú farbu. Potom je po kvapkách počas 25 minút pridaný roztok ketónu lb (1 ekvivalent) v THF a reakčná zmes po 15 minútach miešania je postupne počas dvoch hodín zahrievaná na izbovú teplotu. Reakcia je ukončená pridaním vodného roztoku NH4C1 a nadbytok DMS je cez noc odparený. Reakčná zmes je potom rozdelená medzi slanú vodu a CH2CI2 a fázy sú oddelené. Vodná fáza je opäť extrahovaná CH2C1: a organické fázy sú spojené a vysušené (Na2SO4) . Rozpúšťadlo je odstránené vo vákuu a zvyšok je rozdelený chromatograficky na SiO; (10 S hexán/etylacetát) tak, aby vznikol ketónový prekurzor lc vo forme číreho oleja. Ketónový prekurzor 1 d je pripravený v podstate rovnakým spôsobom.
Ketónový prekurzor lc (1 ekvivalent) je rozpustený v metanole a ochladený na teplotu -40 °C. Potom je postupne počas 10 minút pridávaný borohydrid sodný (0,9 ekvivalentu) . Po ukončení pridávania je reakčná zmes miešaná 13 hodín pri teplote -40 °C a potom 12 hodín pri teplote -78 °C. Reakcia je ukončená pridaním vody. Reakčná zmes je potom rozdelená medzi slanú vodu a CH;C1: a fázy sú oddelené. Vodná fáza je opäť extrahovaná CH:C1;· a organické fázy sú spojené a vysušené (Na.'SOJ . Rozpúšťadlo je odstránené vo vákuu a zvyšok je rozdelený chromatograficky na SiO2 (30 % etylacetát/hexán) tak, aby vznikol alkohol lc vo forme bezfarebného oleja. Alkohol ld e pripravený v podstate rovnakým spôsobom.
c. Metyl 7-(2-hydroxy-5-(2-(2-oxiranyl)etyl-4-(1,1,2, 2-tetrametyl-l-silapropoxy) cyklopentyl) heptanoát le, lf: Alkohol lc (1 ekvivalent) je rozpustený v CH2C12 a ochladený na teplotu 0 °C. Potom je po častiach v priebehu 15 minút pridaný bikarbonát sodný a m-CPBA (57 % až 85 % čistota) (3 ekvivalenty). Po pridaní je zmes miešaná 20 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes je naliata do vody a rozdelená medzi slanú vodu a CH2CI2, fázy sú oddelené. Vodná fáza je opäť extrahovaná CH2C12 a organické fázy sú spojené a vysušené (Na2SO4) . Rozpúšťadlo je odstránené vo vákuu a zvyšok je rozdelený chromatograf icky na SiO2 (20 % etylacetát/hexán) tak, aby vznikol epoxidový diastereomér le vo forme bezfarebného oleja. Látka 1 f je pripravená v podstate rovnakým spôsobom.
d. 13,14-dihydro-16-(3-fluórofenyltio) tetranor prostaglandínu Fia (lg) a 13,14-dihydro-15-metyl-16-(3-fluórofenyltio) tetranor prostaglandínu F-.a (lh) : V 5 ml nádobe s guľatým dnom bol zmiešaný epoxid le (1 ekvivalent) so 100 μΐ suchého benzénu. Reakčná zmes bola ochladená na teplotu 0 °C a potom bolo pridaných 60 μΐ 3-fluórotiofenolu (1,2 ekvivalentu) a 78 μΐ dietylamínu (1,2 ekvivalentu) tak, ako popisuje J. G. Smith, Synthetically Useful Reactants of Epoxides, Synthesis (1984) str. 629-656 a tam uvedené literárne odkazy. Ľadový kúpeľ je odstránený a zmes je zahrievaná cez noc v atmosfére dusíka. K monitorovaniu priebehu reakcie bola použitá TLC. Pokial je to potrebné, je pridaný nadbytok tiofenolu. Reakcia je ukončená pridaním slanej vodou a extrahovaná metylénchloridom. Organická fáza je premytá trikrát 1 N HCl, slanou vodou, vysušená nad síranom sodným a odparená. Bez ďalšej purifikácie sú k tomuto surovému produktu pridané 3 ml CH3CN a 0,1 ml HF/pyridín (0,1 mmol) a nádoba sa ponechá pri teplote 0 °C. Po troch hodinách pri teplote 0 °C je reakcia ukončená pridaním nasýteného roztoku NaCl. Vodná fáza je extrahovaná trikrát CH2C12 · Organická fáza je spojená a premytá trikrát 1 N HCl, slanou vodou, vysušená (Na2SO.i) . Po chromatografii na kolóne (7 : 3, hexán : etylacetát) sa získa požadovaný ester lg vo forme číreho oleja. Ester lf je pripravený v podstate rovnakým spôsobom.
e. 13,14-dihydro-16-(3-fluórofeyltio) tetranor prostaglandínu Fia (li) a 13,14-dihydro-l 5-me tyl-16- (3-fluórofeyltio) tetranor prostaglandínu Fla (lj): Do 5 ml nádoby s guľatým dnom bolo pridaných 50 mg (0,12 mmol) 13,14-dihydro-l6-(3fluórofenyltio) tetranor prostaglandínu Fia metylesteru 1 g a 4 ml roztoku THF vo vode (3 : 1, THF : H:O) . Zmes je ochladená na teplotu 0 °C a potom je pridané nadbytočné množstvo (2,5 ekvivalentu) hydroxidu lítneho. Ľadový kúpeľ je odstránený a zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote, potom je k reakčnej zmesi pridaný metylénchlorid a nasýtená kyselina citrónová. Vodná fáza je premytá trikrát metylénchloridom a organické fázy sú spojené, premyté slanou vodou, vysušené (Na2SO4), zahustené vo vákuu. Zvyšok je delený chromatograficky (metylénchlorid, metanol, kyselina octová; 9,6, 0,4, 0,015) tak, aby vzniklo 30 mg číreho oleja li. Kyselina lj je pripravená v podstate rovnakým spôsobom.
Použitím techniky podía príkladu 1 (a použitím správneho tiofenolu), boli získané nasledujúce látky uvedené ďalej ako príklady 2 až 23.
Príklad 2.
I
13,14-dihydro-l6-(3-fenyltio) tetranor prostaglandín Fla metylester:
Príklad 3.
13,14-dihydro-l6-(3-metylfenyltio) tetranor prostaglandín Fia metylester:
OH
Príklad 4.
13,14-dihydro-16-(3-trifluórometylfenyltio) tetranor prostag landín F:a metylester:
Príklad 5.
13,14-dihydro-16-(2,3,4, 5, 6-tetrafluórometyltio)tetranor prostaglandín Fla metylester:
Príklad 6.
13,14-dihydro-16-(2-metylfenyltio)tetranor prostaglandín F; metylester:
Príklad 7.
13,14-dihydro-16- (4-metylfenyltio) tetranor prostaglandín Fia metylester:
HQ
Príklad 8.
13,14-dihydro-16-(2-flúorofenyltio) tetranor prostaglandín Fia metylester:
dín Fia metylester:
Príklad 10.
13,14-dihydro-15-metyltil-16-(2-metylfenyltio) tetranor prostaglandín Fia metylester:
Príklad 11.
13,14-dihydro-16-(2-tienyltio) tetranor prostaglandín Fm metylester:
Príklad 12.
13,14-dihydro-16- (3-fenyltio) tetranor prostaglandín Fia:
OH
Príklad 14.
13,14-dihydro-16-(3-trifluórmetylfenyltio) tetranor prostaglandín Fio:
Príklad 15.
13,14-dihydro-16- (2, 3, 4,5, 6-tetrafluórmetylfenyltio) tetranor prostaglandín Fia:
Príklad 16.
13,14-dihydro-16- (2-metylfenyltio) tetranor prostaglandín Fia:
Príklad 17.
13,14-dihydro-16-(4-metylfenyltio) tetranor prostaglandín Fn,:
Príklad 18.
13,14-dihydro-l6-(1-naftyl) tetranor prostaglandín Fia:
13,14-dihydro-16- (cyklohexyltio) tetranor prostaglandín Fla
OH
Príklad 20.
13,14-dihydro-l6-(2-fluórofenyltio)tetranor prostaglandín Fia:
Príklad 21.
13,14-dihydro-15-metyl-16-(fenyltio) tetranor prostaglandín Fia:
Príklad 22.
13,14-dihydro-15-metyl-16- (3-metylfenyltio) tetranor prostaglandín Fia:
HQ
Príklad 23.
13,14-dihydro-16-(3-fluórofenylsulfonyl) tetranor prostaglandín Fia:
K roztoku 13,14-dihydro-16-(3-fluórofenyltio) tetranor prostaglandínu Fio (1 ekvivalent) v CHCI3 pri teplote -78 °C je po kvapkách pridávaná kyselina peroctová (2 ekvivalenty) . Roztok sa ponechá pri teplote -78 °C jednu hodinu, potom je zahriaty na teplotu 0 °C a pri tejto teplote sa ponechá ďalšiu hodinu. Potom je pridaný nasýtený roztok NaCl a fázy sú oddelené. Vodná fáza je extrahovaná CH;C1> a organické fázy sú oddelené, premyté slanou vodou, vysušené (Na^SOJ, odparené. Zvyšok je rozdelený chromatograficky na SiO: (96 CH2CI2, 4 metanol, 0,1 kyselina octová) tak, aby vznikol 13, 14-dihydro-16-(3-fluórofenylsulfonyl) tetranor prostaglandín Fia vo forme číreho oleja.
Príklad 24:
13,14-dihydro-16-(3-metylfenylamino) tetranor prostaglandín
epoxidu la (1,26 mmol), m-Toludín (1,5 ekvivalentu), 10 mg perchlorátu horečnatého a 1 ml THF. Potom je nádoba naplnená dusíkom a reakcia sa uskutočňuje cez noc. Reakčná zmes je ochladená na izbovú teplotu a rozpúšťadlo je odparené vo vákuu. Bez ďalšieho prečisťovania je k tejto surovej reakčnej zmesi pridaných 3 ml CH3CN a 0,5 ml HF/pyridín (0,5 mmol, 0,6 ekvivalentu) a je ochladená na teplotu 0 °C. Po 5 hodinách je reakcia ukončená pridaním nasýteného roztoku NaCl. Vodná fáza je extrahovaná trikrát CH2CI2. Organické fázy sú oddelené, premyté trikrát NaHCO3/ slanou vodou, vysušené (Na.SOJ . Zvyšok je rozdelený chromatograf icky na kolóne (95 '· CH2C1;·, 5 % metanol) tak, aby vznikol 13,14-dihydro-l6-(3-metylfenylamino) tetranor prostaglandín FJO metylester vo forme číreho oleja.
Príklad 25.
Príprava 13,14-dihydro-l6- (3-metylfenylamino) tetranor prostaglandínu FXa:
Do 5 ml nádoby s guľatým dnom je pridaný 13,14-dihydro-16-(3-metylfenylamino) tetranor prostaglandín FXa metylester (0,15 mmol) a 4 ml vodného roztoku THF (3 : 1, THF/ H.O) . Nádoba je ochladená na teplotu 0 °C a potom je pridaný nadbytok hydroxidu lítneho (2,5 ekvivalentu). Ľadový kúpel je odstránený a reakcia sa uskutočňuje cez noc pri izbovej teplote za stáleho miešania. Potom je k reakčnej zmesi pridaný metylénchlorid a nasýtený roztok kyseliny citrónovej. Vodná fáza je premytá trikrát metylénchloridom. Organické fázy sú oddelené, premyté slanou vodou, vysušené (Na2SO4) a odparené. Zvyšok je rozdelený chromatograficky na kolóne (metylénchlorid, metanol, kyselina octová, 9,6, 0,4, 0,015) tak, aby vznikol 13,14-dihydro-16-(3-metylfenylamino) tetranor prostaglandín PGFie vo forme číreho oleja.
Použitím techník podľa príkladov 24 a 25 (a použitím správneho anilínu), boli získané nasledujúce látky uvedené ďalej ako príklady 26 až 28.
Príklad 26.
13,14-dihydro-l6-(fenylamino) tetranor prostaglandín Fla metylester:
Príklad 27.
13,14-dihydro-l6-(2-metylfenylamino) tetranor prostaglandín F:«:
Príklad 28.
13,14-dihydro-16-(fenylamino) tetranor prostaglandín Fla:
OH
Príklad 29.
Príprava 13,14-dihydro-l6-(3-trifluórmetylfenyltio) tetranor prostaglandínu Fia 1-hydroxámovej kyseliny:
Do 25 ml nádoby s gulatým dnom vybavenej magnetickým miešadlom je pridaný 13,14-dihydro-l6-(3-fluórometylfenyltio) tetranor prostaglandín Fm metylester (príklad 4)(1,0 ekvivalentu) v metanole. K tomuto roztoku je pridaný hyd36 roxylamín v metanole (1,25 ekvivalentu). Reakčná zmes je miešaná 18 hodín, potom je pridaná 1 N HCl a zmes je extrahovaná etylacetátom. Organické fázy sú rozdelené, premyté slanou vodou, vysušené bezvodým MgSO4, odfiltrované, zahustené pri zníženom tlaku. Prečistenie sa uskutočňuje chromatograficky tak, aby vznikla 13,14-di-hydro-16(3-trifluórmetylfenyltio) tetranor prostaglandín PGFia 1hydroxámová kyselina.
Použitím techniky podľa príkladu 29 (a použitím správneho anilínu), sa získali nasledujúce látky uvedené ďalej ako príklady 30 až 32.
Príklad 30.
3,14-dihydro-16-(3-fluórofenyltio) tetranor prostaglandín Fio 1-hydroxámová kyselina:
Príklad 31.
3,14-dihydro-16-(3-chlórofenyltio) tetranor prostaglandín Fia 1-hydroxámová kyselina:
Príklad 32.
3,14-dihydro-15-metyl-16-(2-metylfenyltio) tetranor prostaglandín Fia 1-N-metánsulfonát:
Príprava 13,14-dihydro-15-metyltio-15-dehydroxy-16-(N-metylfenylamino) tetranor prostaglandínu FJa:
Zodpovedajúca bis-silylovaná látka pripravená podlá príkladu 1 je inkubovaná s metánsulfonylchloridom (1,2 ekvivalentu) a zásadou tak, ako popisujú E. J. Corey Simple Stereoscopic Routes to 9-epi-Prostaglandin F;<x, J. c. S. Chem. Comm. (1975), str. 659-659, E. J. Corey et al., Superoxide Ion as a Synthetically Useful Oxygen Nucleophile, Tetrahedron Lett. (1975) str. 3183-3186 a tam uvedené literárne odkazy tak, aby vznikol medziprodukt mezylát, ktorý je inkubovaný s nukleofilom (triometoxid sodný) ako je popísané v E. J. Corey et al., Total Synthesis of-5-desoxy Leukotrien D. A. New and Usefull Equivalent of the 4Formyl-Trans, Trans-1,3-Butadien Anión, Tetrahedron Lett. (1982) str. 3463-3466 a tam uvedené literárne odkazy tak, aby vznikol 3,14-dihydro-15-metyltio-15-dehydroxy-16-(N-metyl f eny lamino) tetranor prostaglandínu Fia po odstránení ochránenia, ako bolo popísané v príklade 1.
Použitím techniky podľa príkladu 33 (a použitím správneho derivátu podľa všeobecného vzorca IV), boli získané nasledujúce látky uvedená ďalej ako príklady 34 až 36. Skúsený odborník môže zmeniť teplotu, tlak, atmosféru, rozpúšťadlá alebo poradie reakcií, tiež môže použiť ochranné skupiny tak, aby zabránil vedlajším reakciám a zvýšil výťažok požadovaného produktu. Všetky tieto modifikácie môžu byť lahko odhadnuté odborníkom v organickej chémii a patria teda do rámca navrhovaného vynálezu.
Príklad 34.
13,14-dihydro-15-metyltio-15-dehydroxy-16-(N-metylfenylamino) tetranor prostaglandín Fie 1-hydroxámová kyselina:
Príklad 35.
13,14-dihydro-15-metyltio-15-dehydroxy-16-(2—fluórofenyltio) tetranor prostaglandín Fia:
F
Príklad 36:
13,14-dihydro-15-butoxy-15-dehydroxy-16-(fenyltio) tetranor prostaglandín Fia metylester:
13,14-dihydro-15-sulfonylmetyl-15-dehydroxy-16-(N-metyl-fenylamino) tetranor prostaglandín Fia metylester:
Metylester je inkubovaný so zodpovedajúcim oxidačným činidlom ako je popísané v E. J. Corey et al., Total Synthesis of 5-desoxy Leukotrien D. A New and Usefull Equivalent of the 4-Formyl-Trans, Trans-1,3-Butadien Anión, Tetrahedron Lett. (1982) str. 3463-3466, prostagladins Vol.
(1982) str. 801, Y. Girard et al., Synthesis of the Sulfones of Leukotriens C4, D4 a E4, Tetrahedron Lett. (1982) str. 1023-1026 a tam uvedené literárne odkazy, alebo ako popisuje príklad 23.
Použitím techniky podľa príkladu 37 (a použitím správneho derivátu podľa všeobecného vzorca V), bola získaná látka uvedená ďalej ako príklad 38. Skúsený odborní k môže zmeniť teplotu, tlak, atmosféru, rozpúšťadlá alebo poradie reakcií, tiež môže použiť ochranné skupiny tak, aby zabránil vedľajším reakciám a zvýšil výťažok požadovaného produktu. Všetky tieto modifikácie môžu byť ľahko odhadnuté odborníkom v organickej chémii a patria teda do rámca navrhovaného vynálezu.
Príklad 38.
13,14 dihydro-15-sulfoxylmetyl-15-dehydroxy-16-(N-metyl-fe-
13,14 dihydro-15-metyl-15-aminometyl-16-(2-fluórofenyltio) tetranor prostaglandín Fio:
Zodpovedajúci ochránený derivát podľa príkladu 8 je oxidovaný na ketón ako je popísané v : A. McKillop and D. W. Young, Organic Synthesis Using Supported Reagents -Part 1, Synthesis (1979), str. 401-422, E. J. Corey and J. W. Suggs, Pyridinium Chlorochromate: An Efficient Reagent for Oxidationof Primary and Secondary Alcohols to Carbonyl Compounds, Tetrahedron Lett. (1975) str. 2647-2650 a tam uvedené literárne odkazy. Potom je kondenzovaný s N-metylamínom tak, aby vznikol imín. Po pridaní metylcérového nukleofilu (~1,5 ekvivalentu) príklady reakcií mediovaných prídavkom nukleofilu chloridu céru, pozri: T. Imamoto et. al., Carbon-Carbon Bond Forming Reactions Using Cerum Metal or Organcerium (III) Reagents, J. Org. Chem. Vol. 49, (1984) str. 3904-3912, T. Imamoto et. al., Reactions of Carbonyl Compounds with Grignard Reagents in the Presence of Cerium Chloride, J. Am. Chem. Vol. 111 (1989) str. 4392-4398 a tam uvedené literárne odkazy) umožní vznik derivátu aminometylu, ktorý je transformovaný ako popisuje príklad
1, čím vznikne 13,14-dihydro-15-metyl-15-aminometyl-16-(2fluórofenyltio) tetranor prostaglandín Fia.
Použitím techniky podľa príkladu 39 (a použitím správneho derivátu podľa všeobecného vzorca I), boli získané nasledujúce látky uvedené ďalej ako príklady 40 až 42. Skúsený odborník môže zmeniť teplotu, tlak, atmosféru, rozpúšťadlá alebo poradie reakcií, tiež môže použiť ochranné skupiny tak, aby zabránil vedľajším reakciám a zvýšil výťažok požadovaného produktu. Všetky tieto modifikácie môžu byť ľahko odhadnuté odborníkom v organickej chémii a patria teda do rámca navrhovaného vynálezu.
Príklad 40
13,14-dihydro-15-metyl-15-aminometyl-16-(2-metylfenyltio) teranor prostaglandín Fm 1-N-metánsulfonamid:
Príklad 41
13,14-dihydro-15-etyl-15-aminometyl-16-(fenyltio) tetranor prostaglandín Fla izopropylester:
Príklad 42
13,14 dihydro-15-etynyl-15-aminometyl-16-(4-metylfenyltio) tetranor prostaglandín Fla izopropylester:
HQ *
Príklady prostriedkov a použitia
Nasledujúce nelimitujúce príklady len ilustrujú navrhovaný vynález. Nasledujúce prostriedky a spôsoby použitia nelimitujú navrhovaný vynález, len ukazujú návod skúsenému odborníkovi v odbore pre prípravu týchto látok, prostriedkov a spôsobov použitia podľa navrhovaného vynálezu. V každom prípade môžu byť použité aj iné látky ako tie, ktoré sú uvedené v príkladoch, s rovnakým výsledkom. Skúsený odborník vie, že príklady sú len návodom a môžu byť zmenené v závislosti na liečenej poruche a na pacientovi.
Príklad A
Farmaceutický prostriedok vo forme tabletiek bol pripravený konvenčnými technikami ako sú miešanie a priame stláčanie podľa nasledujúceho návodu:
Zložka
Množstvo (mg na tabletku)
Látka podía príkladu 20 5 Mikrokrystalická celulóza 100 Sodný glykolát škrobu 30 Stearan horečnatý 3
Pokiaľ je vyššie uvedený prostriedok podávaný denne, zvýši podstatne kostný objem u pacientov trpiacich osteoporózou.
Príklad B
Farmaceutický prostriedok v kvapalnej forme bol pripravený konvenčnými technikami podía nasledujúceho návodu:
Zložka_Množstvo
Látka podía príkladu 20 5 mg
Fosfátový fyziologický roztok 10 ml
Metyl paraben 0,05 ml
Pokiaľ je vyššie uvedený prostriedok podávaný podkožnou injekciou denne 1,0 ml, zvýši podstatne kostný objem u pacientov trpiacich osteoporózou.
Príklad C
Farmaceutický prostriedok pre povrchovú aplikáciu, určený pre znižovanie vnútroočného tlaku, bol pripravený konvenčnými technikami podía nasledujúceho návodu:
Zložka_Množstvo (hmotnostné %)
| Látka podía príkladu 42 | 0, 004 |
| Dextran 70 | 0,1 |
| Hydroxypropyl metylcelulóza | 0, 3 |
| Chlorid sodný | 0, 77 |
| Chlorid draselný | 0,12 |
| EDTA disodná | 0, 05 |
| Benzalkonium chlorid | 0, 01 |
| HCl alebo NaOH | aby pH bolo 7,2 až 7,5 |
| Prečistená voda | doplniť do 1 000 |
I keď sú popísané konkrétne príklady navrhovaného vynálezu, je každému odborníkovi v odbore zrejmé, že je možné uplatniť vela zmien a modifikácií prostriedkov tu uvedených, bez obmedzenia myšlienky navrhovaného vynálezu. Z nasledujúcich patentových nárokov vyplýva, že všetky takéto modifikácie sú v rámci navrhovaného vynálezu.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY (II·)C (0)NHR=,a) Ri je CO-H, C(O)NHOH, CO:R2, CH:OH, S(O);R=C (0) NHS (O) 2R5 alebo tetrazol, pričom Rs je alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh alebo heteroaromatický kruh.b) R: je nižší alkyl Rioc) X je NRčR7, 0R3z SR9, S(O)R9, alebo S(O)2R?, pričom R$, R7 a Re sú nezávisle H, acyl, alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh aromatický kruh alebo heteroaromatický kruh, a kde R? je alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh, *· heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh alebo heteroaromatický kruh.d) Rj a R4 sú nezávisle H, CH3 a C2H5.e) Y je NRio S, S (0) alebo S(0)2, pričom Rio je H, acyl, alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh alebo heteroaromatický kruh.f) Z je karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh alebo heteroaromatický kruh a akýkoľvek optický izomér, diastereomér, enantiomér vyššie uvedenej štruktúry alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, biohydrolyzovateľný amid, ester alebo imid.
- 2. Látka podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že Ri je CO2H, C(O)NHOH, CO:CH3, CO3CH3H7.
Látka podľa nároku 2, kde R: je H alebo CH3. Látka podľa nároku 3, kde X je OH a Y je S alebo NH Látka podľa nároku 4, kde Z je tienyl alebo fenyl. - 6. Látka podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde Z je substituované a substituentom je nezávisle haloskupina, alkyl, haloalkyl, kyano, nitro, alkoxy, fenyl a fenoxy.
- 7. Látka podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde Z je substituované a substituentom je halo-skupina alebo alkyl.
- 8. Použitie látky podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov pre prípravu liečiv určených pre liečenie kostných porúch u ľudí a iných cicavcov.
- 9. Použitie látky podľa nároku 8, keď kostnou poruchou je osteroporóza.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5821797P | 1997-09-09 | 1997-09-09 | |
| PCT/US1998/018339 WO1999012895A1 (en) | 1997-09-09 | 1998-09-04 | Aromatic c16-c20-substituted tetrahydro prostaglandins useful as fp agonists |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK3372000A3 true SK3372000A3 (en) | 2000-10-09 |
Family
ID=22015427
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK337-2000A SK3372000A3 (en) | 1997-09-09 | 1998-09-04 | A compound having structure of aromatic substituted prostaglandins and its use for the treatment of bone disorders |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5977173A (sk) |
| EP (1) | EP1012136B1 (sk) |
| JP (1) | JP2001515882A (sk) |
| KR (1) | KR20010023839A (sk) |
| CN (1) | CN1269786A (sk) |
| AR (1) | AR013477A1 (sk) |
| AT (1) | ATE270660T1 (sk) |
| AU (1) | AU731153B2 (sk) |
| BR (1) | BR9811774A (sk) |
| CA (1) | CA2303764C (sk) |
| CO (1) | CO4970731A1 (sk) |
| DE (1) | DE69824966T2 (sk) |
| ES (1) | ES2223141T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0100638A3 (sk) |
| ID (1) | ID23971A (sk) |
| IL (1) | IL134839A0 (sk) |
| NO (1) | NO20001141L (sk) |
| NZ (1) | NZ503735A (sk) |
| PE (1) | PE115499A1 (sk) |
| PL (1) | PL339212A1 (sk) |
| SK (1) | SK3372000A3 (sk) |
| TR (1) | TR200000671T2 (sk) |
| WO (1) | WO1999012895A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA988230B (sk) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4834224B2 (ja) * | 1999-03-05 | 2011-12-14 | デューク ユニバーシティ | Ｃ１６不飽和ｆｐ−選択的プロスタグランジン類縁体 |
| US6894175B1 (en) * | 1999-08-04 | 2005-05-17 | The Procter & Gamble Company | 2-Decarboxy-2-phosphinico prostaglandin derivatives and methods for their preparation and use |
| DE60003435T2 (de) | 1999-08-04 | 2004-05-19 | The Procter & Gamble Company, Cincinnati | Neue 2-decarboxy-2-phosphinico prostaglandin f analoge |
| US20020172693A1 (en) * | 2000-03-31 | 2002-11-21 | Delong Michell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins |
| US20020013294A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-01-31 | Delong Mitchell Anthony | Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives |
| US20020037914A1 (en) * | 2000-03-31 | 2002-03-28 | Delong Mitchell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins |
| KR100437873B1 (ko) * | 2001-05-08 | 2004-06-26 | 연성정밀화학(주) | 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 및 그의 입체특이적출발물질 |
| US9216183B2 (en) | 2002-02-04 | 2015-12-22 | Allergan, Inc. | Topical treatment for chemotherapy induced eyelash loss or hypotrichosis using prostamide F2 alpha agonists |
| US8758733B2 (en) | 2002-02-04 | 2014-06-24 | Allergan, Inc. | Topical treatment for chemotherapy induced eyelash loss or hypotrichosis using prostamide F2 alpha agonists |
| US7351404B2 (en) | 2002-02-04 | 2008-04-01 | Allergan, Inc. | Method of enhancing hair growth |
| EP1812017A2 (en) * | 2004-10-21 | 2007-08-01 | Duke University | Ophthamological drugs |
| US20070254920A1 (en) * | 2006-04-26 | 2007-11-01 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug derivatives of acids using alcohols with homotopic hydroxy groups and methods for their preparation and use |
| US8455513B2 (en) | 2007-01-10 | 2013-06-04 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | 6-aminoisoquinoline compounds |
| WO2010039535A1 (en) * | 2008-09-23 | 2010-04-08 | Meta Cosmetics, Llc | Compositions and methods to treat epithelial-related conditions |
| CA2704337A1 (en) * | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Beverly W. Lubit | Prostaglandin analog compositions and methods to treat epithelial-related conditions |
| US8450344B2 (en) | 2008-07-25 | 2013-05-28 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds |
| US8722739B2 (en) | 2008-10-29 | 2014-05-13 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| US8623918B2 (en) | 2008-10-29 | 2014-01-07 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| JP2012507552A (ja) | 2008-10-29 | 2012-03-29 | アエリエ・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | プロスタグラジンのアミノ酸塩 |
| US8637558B2 (en) | 2008-12-30 | 2014-01-28 | Industry-Academic Cooperation Foundation, Chosun University | Thiazolidinedione derivative and use thereof |
| US20110293549A1 (en) | 2009-02-03 | 2011-12-01 | Athena Cosmetics, Inc. | Composition, method and kit for enhancing hair |
| JP2012525386A (ja) | 2009-05-01 | 2012-10-22 | アエリエ・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド | 疾患の治療のための二重機構阻害剤 |
| KR101769637B1 (ko) | 2009-11-09 | 2017-08-18 | 알러간, 인코포레이티드 | 모발 성장을 촉진하기 위한 조성물 및 방법 |
| US9149484B2 (en) | 2009-11-09 | 2015-10-06 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for stimulating hair growth |
| US8859616B2 (en) | 2011-01-21 | 2014-10-14 | Allergan, Inc. | Compounds and methods for enhancing hair growth |
| CN109528721B (zh) | 2013-03-15 | 2021-10-01 | 爱瑞制药公司 | 联合治疗 |
| US9643927B1 (en) | 2015-11-17 | 2017-05-09 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof |
| KR102568082B1 (ko) | 2016-08-31 | 2023-08-17 | 에어리 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 | 안과용 조성물 |
| AU2018243687C1 (en) | 2017-03-31 | 2020-12-24 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds |
| US11427563B2 (en) | 2018-09-14 | 2022-08-30 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds |
Family Cites Families (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3776938A (en) * | 1958-05-28 | 1973-12-04 | S Bergstrom | Dihydro-pge1 |
| US4011262A (en) * | 1972-07-13 | 1977-03-08 | Pfizer Inc. | 13,14-Dihydro-15-substituted-ω-pentanorprostaglandins of the two series |
| IL43571A (en) * | 1972-11-08 | 1977-08-31 | Pfizer | Omega-pentanorprostaglandins and their preparation |
| US4024179A (en) * | 1972-11-08 | 1977-05-17 | Pfizer Inc. | Substituted ω-pentanorprostaglandins |
| JPS5720305B2 (sk) * | 1973-02-28 | 1982-04-27 | ||
| DE2365101A1 (de) * | 1973-12-21 | 1975-07-10 | Schering Ag | Neue prostansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2460990A1 (de) * | 1974-12-21 | 1976-07-01 | Hoechst Ag | Neue prostaglandin-analoga und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB1507211A (en) * | 1975-02-14 | 1978-04-12 | Ono Pharmaceutical Co | Prostaglandin analogues |
| GB1506816A (en) * | 1975-03-31 | 1978-04-12 | Upjohn Co | Prostaglandins |
| DE2517771A1 (de) * | 1975-04-18 | 1976-10-28 | Schering Ag | Neue prostaglandin-acetylen-analoga und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4051238A (en) * | 1976-06-03 | 1977-09-27 | The Upjohn Company | Treatment of genital tract diseases of domestic animals with prostaglandins |
| DE2737808A1 (de) * | 1976-08-27 | 1978-03-16 | Pfizer | 2-substituierte aryl-heterocyclische omega-pentanorprostaglandine |
| US4206151A (en) * | 1978-12-21 | 1980-06-03 | American Cyanamid Company | 15-Deoxy-16-hydroxy-16-vinyl or cyclopropyl prostan-1-ols of the E, A and F series |
| US4621100A (en) * | 1981-09-25 | 1986-11-04 | The Upjohn Company | Treatment of osteoporosis with prostaglandins |
| US5166178B1 (en) * | 1987-09-18 | 1998-07-21 | R Tech Ueno Ltd | Ocular hypotensive agents |
| US5321128A (en) * | 1988-09-06 | 1994-06-14 | Kabi Pharmacia Ab | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| US5296504A (en) * | 1988-09-06 | 1994-03-22 | Kabi Pharmacia | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| ES2213504T1 (es) * | 1988-09-06 | 2004-09-01 | Pfizer Health Ab | Derivados de prostaglandina para el tratamiento del glaucoma o hipertension ocular. |
| CA2030345C (en) * | 1989-11-22 | 1998-12-08 | Ryuji Ueno | Use of 15-keto-prostaglandin compound for improvement of encephalic function |
| TW249226B (sk) * | 1990-04-04 | 1995-06-11 | Aderk Ueno Kk | |
| US5302617A (en) * | 1990-04-27 | 1994-04-12 | Kabushikikaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyuio | Biochemical treatment with 15-dehydroxy-16-oxoprostaglandin compounds |
| DE4024347A1 (de) * | 1990-07-27 | 1992-01-30 | Schering Ag | Cyclopentanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
| US5409911A (en) * | 1992-09-11 | 1995-04-25 | Merck & Co., Inc. | Prostaglandin analog for treating osteoporosis |
| US5688819A (en) * | 1992-09-21 | 1997-11-18 | Allergan | Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents |
| US5834498A (en) * | 1992-09-21 | 1998-11-10 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| US5332730A (en) * | 1992-10-16 | 1994-07-26 | Allergan, Inc. | Azido derivatives of cyclopentane heptanoic or heptenoic acid |
| US5510383A (en) * | 1993-08-03 | 1996-04-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension |
| US5545665A (en) * | 1993-12-28 | 1996-08-13 | Allergan | Cyclopentane(ene) heptenoic or heptanoic acids and derivatives thereof useful as therapeutic agents |
| US6169111B1 (en) * | 1995-06-07 | 2001-01-02 | Alcon Laboratories, Inc. | Conformationally rigid aryl prostaglandins for use in glaucoma therapy |
| WO1997023225A1 (en) * | 1995-12-22 | 1997-07-03 | Alcon Laboratories, Inc. | Combinations of dp and fp type prostaglandins for lowering iop |
| US5703108A (en) * | 1996-02-28 | 1997-12-30 | Pfizer Inc. | Bone deposition by certain prostaglandin agonists |
| US5741810A (en) * | 1996-02-29 | 1998-04-21 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2- heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| DK0857718T3 (da) * | 1996-06-10 | 2002-12-16 | Sucampo Ag | Endothelinantagonist |
| EP0930296B2 (en) * | 1996-09-17 | 2005-11-02 | Asahi Glass Company Ltd. | Fluorinated prostaglandin derivatives and medicines |
| US6353014B1 (en) * | 1996-11-12 | 2002-03-05 | Alcon Laboratories, Inc. | 15-ketal postaglandins for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| WO1998020880A2 (en) * | 1996-11-12 | 1998-05-22 | Alcon Laboratories, Inc. | 11-halo prostaglandins for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| WO1998050024A1 (en) * | 1997-05-09 | 1998-11-12 | The Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | 8-iso-prostaglandins for glaucoma therapy |
-
1998
- 1998-09-04 PL PL98339212A patent/PL339212A1/xx unknown
- 1998-09-04 US US09/148,006 patent/US5977173A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-04 ES ES98944719T patent/ES2223141T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-04 BR BR9811774-2A patent/BR9811774A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-09-04 KR KR1020007002515A patent/KR20010023839A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-09-04 EP EP98944719A patent/EP1012136B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-04 IL IL13483998A patent/IL134839A0/xx unknown
- 1998-09-04 AT AT98944719T patent/ATE270660T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-09-04 CA CA002303764A patent/CA2303764C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-04 NZ NZ503735A patent/NZ503735A/en unknown
- 1998-09-04 CN CN98808990A patent/CN1269786A/zh active Pending
- 1998-09-04 DE DE69824966T patent/DE69824966T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-04 SK SK337-2000A patent/SK3372000A3/sk unknown
- 1998-09-04 WO PCT/US1998/018339 patent/WO1999012895A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-09-04 AU AU92193/98A patent/AU731153B2/en not_active Expired
- 1998-09-04 HU HU0100638A patent/HUP0100638A3/hu unknown
- 1998-09-04 ID IDW20000639A patent/ID23971A/id unknown
- 1998-09-04 JP JP2000510707A patent/JP2001515882A/ja not_active Withdrawn
- 1998-09-04 TR TR2000/00671T patent/TR200000671T2/xx unknown
- 1998-09-08 AR ARP980104479A patent/AR013477A1/es unknown
- 1998-09-08 PE PE1998000843A patent/PE115499A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-09-09 ZA ZA988230A patent/ZA988230B/xx unknown
- 1998-09-09 CO CO98051818A patent/CO4970731A1/es unknown
-
2000
- 2000-03-06 NO NO20001141A patent/NO20001141L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1269786A (zh) | 2000-10-11 |
| CA2303764A1 (en) | 1999-03-18 |
| KR20010023839A (ko) | 2001-03-26 |
| CA2303764C (en) | 2005-02-15 |
| AU9219398A (en) | 1999-03-29 |
| ID23971A (id) | 2000-06-14 |
| CO4970731A1 (es) | 2000-11-07 |
| DE69824966D1 (de) | 2004-08-12 |
| ATE270660T1 (de) | 2004-07-15 |
| NO20001141D0 (no) | 2000-03-06 |
| PL339212A1 (en) | 2000-12-04 |
| EP1012136A1 (en) | 2000-06-28 |
| JP2001515882A (ja) | 2001-09-25 |
| EP1012136B1 (en) | 2004-07-07 |
| NO20001141L (no) | 2000-05-04 |
| WO1999012895A1 (en) | 1999-03-18 |
| ES2223141T3 (es) | 2005-02-16 |
| NZ503735A (en) | 2001-05-25 |
| IL134839A0 (en) | 2001-05-20 |
| PE115499A1 (es) | 2000-02-03 |
| ZA988230B (en) | 1999-03-09 |
| AR013477A1 (es) | 2000-12-27 |
| BR9811774A (pt) | 2000-08-29 |
| US5977173A (en) | 1999-11-02 |
| AU731153B2 (en) | 2001-03-22 |
| DE69824966T2 (de) | 2005-04-07 |
| TR200000671T2 (tr) | 2000-07-21 |
| HUP0100638A2 (hu) | 2001-07-30 |
| HUP0100638A3 (en) | 2002-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK3372000A3 (en) | A compound having structure of aromatic substituted prostaglandins and its use for the treatment of bone disorders | |
| JP5330324B2 (ja) | Ｆｐアゴニストとして有用な、芳香族のあるｃ１６〜ｃ２０が置換されたテトラヒドロプロスタグランジン類 | |
| SK3362000A3 (en) | A compound analogous to prostaglandin f and use thereof | |
| EP1159266B1 (en) | C-16 unsaturated fp-selective prostaglandins analogs | |
| CZ20013175A3 (cs) | C 16 nenasycená FP-selektivní prostaglandinová analoga | |
| US6410780B1 (en) | C11 oxymyl and hydroxylamino prostaglandins useful as medicaments | |
| US6444840B1 (en) | C11 oxymyl and hydroxylamino prostaglandins useful as FP agonists | |
| EP1066254B1 (en) | C11 oxymyl and hydroxylamino prostaglandins useful as fp agonists | |
| CZ2000847A3 (cs) | Látka se strukturou aromatických substituovaných prostaglandinů a její použití pro léčbu poruch kostí | |
| CZ20003395A3 (cs) | Nové analogy postaglandinů a jejich použití | |
| MXPA00002430A (en) | Aromatic c16 | |
| CZ2000846A3 (cs) | Látka se strukturou aromatických substituovaných prostaglandidů a jejich použití pro léčbu poruch kostí | |
| MXPA00009628A (en) | C11 | |
| MXPA00002433A (en) | Aromatic c16 |