SK30394A3 - Derivatives of 2,4-diamino-3-hydroxycarboxylic acid, method of their preparation, pharmaceutical compositions containing these derivatives and their use - Google Patents

Derivatives of 2,4-diamino-3-hydroxycarboxylic acid, method of their preparation, pharmaceutical compositions containing these derivatives and their use Download PDF

Info

Publication number
SK30394A3
SK30394A3 SK303-94A SK30394A SK30394A3 SK 30394 A3 SK30394 A3 SK 30394A3 SK 30394 A SK30394 A SK 30394A SK 30394 A3 SK30394 A3 SK 30394A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
formula
hydroxy
compound
optionally substituted
Prior art date
Application number
SK303-94A
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Billich
Brigitte Charpiot
Peter Ettmayer
Hubert Gstach
Philipp Lehr
Dieter Scholz
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB939305144A external-priority patent/GB9305144D0/en
Priority claimed from GB939319667A external-priority patent/GB9319667D0/en
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of SK30394A3 publication Critical patent/SK30394A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/16—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov kyseliny 2,4-diamino-3-hydroxykarboxylovej, spôsobu ich prípravy a farmaceutickej kompozície, ktorá tieto deriváty obsahuje ako účinnú látku.
DoteraiSi stav techniky '
V súčasnosti je rozhodne nevyhnutné nájsť zlúčeniny, ktoré by účinne inhibovali retrovírusy v ľudskom tele infikovanom týmito vírusmi a ktoré by takto mohli byť použité k liečeniu alebo prevencii chorôb spôsobených uvedenými vírusmi, napríklad na liečenie alebo prevenciu získaného syndrómu nedostatočnosti imunitného systému (AIDS).
Jednou z možností uskutočnenia inhibici? retrovírusov je použitie inhibítora vírusovej proteinázy, ktorá je nevyhnutná pre spracovanie vírusových polypeptidových prekurzorov proteolytickým dozrenfm, napríklad HlV-proteinázy.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I
Rj NH
R,-A-NH-CH-CH-CH-CO-B-M1-R.
« : a i *
ÓH (I) a i v ktorom
A a B nezávisle znamenajú väzbu alebo prípadne substituovanú aminoacylovú skupinu,
Ri znamená atóm vodíka, chrániacu skupinu amínovej funkcie alebo skupinu všeobecného vzorca RnY-, v ktorom Re znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, arylalkylovú, heteroarylovú, heteroarylalkylovú, heterocyklylovú alebo heterocyklylalkylovú skupinu, a
V znamená skupinu -C0-, skupinu -NHCO-, skupinu -NHCS-, skupinu -SOp-, skupinu -0-C0- alebo skupinu -O-CS-,
R.: znamená bočný reťazec prírodnej aminokyseliny, alkylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, trimety1 s i 1 ylmetylovú skupinu, 2-tienylmetylovú skupinu alebo styrylmety lovú skupinu,
Ri znamená atóm halogénu, alkylovú skupinu, a 1 kixy 1ovú skupinu alebo hydroxyalkoxylovú skupinu a
R- znamená 2(R)-hydroxyindán-1(S)-ylovú skupinu, (S)-2hydroxy-1-fenyletylovú skupinu alebo 2-hydroxyben:ylovú skupinu prípadne substituovanú v polohe 4 metoxylovou skupinou, vo voľnej forme alebo vo forme soli, pričom tieto zlúčeniny sú ďalej stručne uvádzané ako zlúčeniny podľa vynálezu”.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú antivirusovo účinné, ľieto zlúčeniny inhibujú HIV-proteiná^.u a majú obzvlášť užitočné farmakologické vlastnosti, najmä biodostupnosť pri perorálnom podaní, čo ich robí vhodnejšími pre toto použitie v porovnaní so štruktúrne obdobnými zlúčeninami.
Ri výhodne znamená atóm vodíka, 2-pyridylmetoxykarbonylovú skupinu, benzyl-CH(OH)-karbonylovú skupinu, fenoxymetyl3 karbonylovú skupinu alebo chrániacu skupinu amínovej funkcie, akou je terc.butoxykarbonylová skupina alebo benzyloxykarbonylová skupina, pričom znamená najmä terc.butoxykarbonylovú skupinu alebo benzyloxykarbonylovú skupinu a výhodnejšie znamená benzyloxykarbonylovú skupinu.
V prípade, že A znamená prípadne substituovanú aminoacylovú skupinu, potom je touto skupinou výhodne substituovaná alfa-aminoacylová skupina, akou je alanín, leucin, izoleucin, asparagín, valín, terc.butylglycin, terc.leucin alebo histidin. Výhodne touto skupinou je prípadne ochranná skupina prírodnej alfa-aminokyseliny, výhodne aminokyseliny, ktorá je normálnou základnou zložkou proteínov, alebo terc.leucinu. Uvedený všeobecný substituent A znamená najmä L-valin, L-terc.leucín alebo väzbu a výhodnejšie znamená L-terc.leucin.
Ra výhodne znamená bočný reťazec prírodnej aminokyseliny, výhodne alfa-aminokyseliny, ktorá je normálnou základnou zložkou proteínov. Je to napríklad izopropylová skupina, aminokarbonylmetylová skupina, metylová skupina, 1-metylpropylová skupina, benzylová skupina, 4-hydroxybenzylová skupina alebo izobutylová skupina, výhodne benzylová skupina.
V prípade, že B znamená pripadne substituovanú aminoacylovú skupinu, potom je výhodne touto skupinou pripadne substituovaná alfa-aminoacylová skupina, akou je fenylalanin, valín, leucin, izoleucin, alanin alebo asparagín. Výhodne je touto skupinou prípadne substituovaná skupina prírodnej alfaaminokysel iny , výhodne aminokyseliny, ktorá je normálnou základnou zložkou proteínov. B najm^ znamená L-valin alebo väzbu a výhodnejšie väzbu.
Ra výhodne znamená atóm halogénu, metylovú skupinu alebo metoxylovú skupinu, najmä metoxylovú skupinu.
R- výhodne znamená 2(R)-hydroxyindán-í(S)-ylovú skupinu alebo 2-hydroxybenzy1ovú skupinu pripadne substituovanú vyššie definovaným spôsobom, najmä 2(R)-hydroxyindán-1(S)-ylovú skupinu.
Y výhodne znamená skupinu -CO- alebo skupinu -O-CO-, najmä skupinu -0-C0-.
Ro výhodne znamená pripadne substituovanú alkylovú, arylalkylovú alebo heteroarylalkylovú skupinu, najmä alkylovú skupinu. V prípade, že tento všeobecný substituent znamená pripadne substituovanú heteroarylalkylovú skupinu, potom výhodne znamená pyridylalkylovú skupinu, najmä 2-pyridylmetylovú skupinu. V prípade, že znamená prípadne substituovanú arylalkylovú skupinu, potom je touto skupinou výhodne benzyl-CH(OH)-skupina. V prípade, že R*» znamená substituovanú alkylovú skupinu, potom je touto skupinou výhodne fenoxymetylová skupina.
Prípadne substituovaná aminoacylová skupina je výhodne nesubstituovaná. V prípade, že je substituovaná, potom je substituovaná naprfklad alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, ako je tomu v O-terc.buty1-L-aspartylovej skupine, alebo substituovaná na dusíkovom atóme napríklad f2-pyridylmety1)-N-(mety 1)-CO-skupinou, (5-mety1-1,3,4-tiadiazol-2y 1 )-SCHaCO-skupinou, (benztiazol-2-y1 )-SCH..-CO-skúp inou, (1 -metyl-1 ,3,4-triazol-2-yl)-SCHaCO-skupinou alebo (ben:imida:ol-2-y1-mety1)-N-(mety1)CO-skupinou. Uvedená skupina má výhodne konfiguráciu S. Výhodne znamená alfa-aminoacylovú skupinu, akou je valín alebo terc.leucin.
*
Pripadne substituovanou alkylovou skupinou je výhodne alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 uhlíkových atómov, výhodne 1 až 4 uhlíkové atómy, napríklad metylová skupina, etylová skupina izopropylová skupina alebo terc.butylová skupina. Najmä obsahuje 1 alebo 4 uhlíkové atómy. Substituentom je napríklad fenoxy-skupina, hydroxy-skupina alebo pripadne ochrán5 ná amínová skupina.
Prípadne substituovanou arylalkylovou skupinou je napríklad fénylalkylová skupina obsahujúca celkom 7 až 10 uhlíkových atómov, akou je benzylová skupina alebo 2-fenyletylová skupina. Je prípadne substituovaná napríklad hydroxy-skupinou, ako je tomu v benzy 1-CH(OH)-skup i ne alebo fény l-CH(CH_-OH)-skupine, alebo je napríklad naftylalkylovou skupinou, v ktorej alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy.
Chránenou skupinou amínovej funkcie je výhodne benzyloxykarbonylová skupina alebo terc.butoxykarbonylová skupina.
Prípadne substituovanou heteroarylalkylovou skupinou je výhodne pyridylalkylová skupina, najmä 2-pyridyImetylová skupina.
Arylová skupina, heteroary lová skupina a arylov·’ zvyšky arylalkylovej skupiny a heteroarylalkylovej skupiny môžu byť monocyklické alebo polycyklické a sú tvorené napríklad pyridylovou skupinou, naftylovou skupinou, 9-fluórenylmetoxykarbonylovou skupinou (FMOC) alebo benzimidazolylovou skupinou. Alkylénový zvyšok arylalkylovej alebo heteroarylalkylovej skupiny sa môže substituovaný napríklad hydroxy-skupinou.
Heterocyklylovou skupinou a heterocyklylovým zvyškom heterocyklylalkylovej skupiny je nysýtená heterocyk1ická skupina majúca jeden alebo niekoľko heteroatómov zvolených z množiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry. Výhodne má 5 alebo 6 kruhových atómov «ς výhodne až 3 heteroatómy.
Cykloalkylalkylovou skupinou je výhodne cyklohexylalkylová skupina. Výhodne obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylénovom zvyšku.
Atómom halogénu je atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu.
Alkylová a alkoxylová skupina výhodne obsahujú 1 až 4 uhlíkové atómy, najmä 1 alebo 2 uhlíkové atómy, a najmä znamenajú metylovú a metoxylovú skupinu.
Hydroxyalkoxylovou skupinou je výhodne omega-hydroxyalkoxy-skupina obsahujúca 2 až 4 uhlíkové atómy, najmä 2-hydroxyetoxy-skupi na.
SoTou je napríklad adičná soT s kyselinou, akou je hydrochlor id.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú niekoľko chirálnych centier a môžu preto jestvovať vo forme stereo izomérov. Pokiaľ nieje výslovne uvedené inak, vynález poskytuje všetky také stereo izoméry, ako i racemické zmesi. Tieto izoméry sa môžu získané štiepením a separované pri použití konvenčných postupov, napríklad chromatograficky. Ako je zrejmé zo všeobecného vzorca I má uhlíkový atóm v polohe 2 konfiguráciu R, zatiaľčo v polohách 3 a 4 má konfiguráciu S.
Výhodnou podskupinou zlúčenín podľa vynálezu sú zlúčeniny vyššie definovaného všeobecného vzorca I, v ktorom R.· znamená 2(R)-hydroxyindán-1(S)-ylovú skupinu, vo voľnej forme alebo vo forme soli. V inej podskupine zlúčenín podľa vynálezu R« znamená (S)-2-hydroxy-1-fenyletylovú skupinu, v ďalšej podskupine zlúčenín podľa vynálezu R« znamená 2-hydroxybenzy lovú skupinu alebo výhodne 2-hydroxy-4-metoxybenzylovú skupinu.
Ďalšiu podskupinu zlúčenín podľa vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca Ipi αν-ΟF^p ΜΗ τ τ
R,-A-MH-CH-CH-CH-CO-B-MH-R.P ÔH
Πρ,ϊ v ktorom
Rbp má vyššie uvedený význam pre Ra s výhradou, že cykloalkylalkylová skupina znamená cyklohexylalkylovú skupinu,
Rap znamená alkoxylovú skupinu alebo hydroxyalkoxylovú skupinu,
R-p znamená 2(R)-hydroxyindán-1(S)-ylovú skupinu alebo (S)2-hydroxy-1-fenyletylovú skupinu a ostávajúce všeobecné substituenty majú vyššie uvedený význam, vo voľnej forme alebo vo forme soli.
Ďalšiu podskupinu zlúčenín podľa vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca Ip?
C
(lp2)
R, - A - MH - CH-CH-CH - CO-B - NH-R‘4p ÔH v ktorom
R'*P znamená 2(R)-hydroxyindán-1(S)-ylovú skupinu, (S)-2hydroxy-1-fenyletylovú skupinu alebo 2-hydroxy-4-metoxybenzylovú skupinu a zostávajúce všeobecné substituenty majú vyššie uvedený význam, vo voľnej forme alebo vo forme soli.
Ďalšiu podskupinu zlúčenín podľa vynálezu tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca Is R’· % NH T T (I„
R,, -A,-ΙΉ-CH-CH-CH-CO-B,-NH-R, 1 Sl
OH v ktorom
A. znamená väzbu, L-terc.leucinoylovú skupinu pripadne substituovanú na atóme dusíka skupinou (5-metyi-l,3,4tiadiazol-2-y1)-SCHaCO-, skupinou (benztiarol-2-y 1 )SCH:'CO- alebo skupinou (1-mety 1-1, 3,4-tr iazo 1-2-y 1 )SCHaCO-, L-valinoylovú skupinu pripadne substituovanú na atóme dusíka skupinou (2-pyridylmety1)-N-(metyl)CO- alebo skupinou (benzimidazol-2-ylmety1)-N-(metyl )CO-, L-izoleucínoylovú skupinu, L-aspartylovú skupinu prípadne substituovanú na voľnom karboxylovom zvyšku alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy, L-asparaginoylovú skupinu alebo cis-1-aminocyklopent2-ylkarbonylovú skupinu alebo c i s-1-aminocyklohex-2ylkarbonylovú skupinu prípadne substituovanú na dusíkovom atóme skupinou (5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-y1 )SCHaCO-,
B· znamená väzbu alebo L-valinoylovú skupinu,
Ria znamená atóm vodíka, terc ..butoxykar bony lovú skupinu alebo benzyloxykarbonylovú skupinu, alebo skupinu všeobecného vzorca RsaYa-, v ktorom
Re· znamená izobutylovú skupinu, 2-hydroxy-4-metoxyfenylovú skupinu, imidazo/1,2-a/pyrimidín-2-ylovú skupinu, imidazo/1,2-a/tetrahydropyrimidin-2-ylovú skupinu, imidazo/1,2-a/pyrimidin-2-ylmetylovú sku9 pinu alebo 2-(benzimidazol-2-ylJetylovú skupinu a Y· znamená skupinu -C0-, skupinu -NHCO- alebo skupinu
-O-CO-,
Ra·· znamená benzylovú skupinu,
Ra· znamená atóm chlóru, atóm brómu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, etoxylovú skupinu alebo 2-hydroxyetoxylovú skupinu a
R« má vyššie uvedený význam, vo voľnej forme alebo vo forme soli.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť spôsobom, ktorý zahŕňa
a) reakciu zlúčenín všeobecného vzorca II
CH,—0-¾
F% NH
T f
R, -A-NH-CH-CH-CH-COOH (II)
OH v ktorom majú všeobecné substituenty vyššie uvedené významy, so zlúčeninou všeobecného vzorca h-b-nh-r4, v ktorom B a R- majú vaššie uvedené významy, alebo *
b) v prípade prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R, je iný ako atóm vodíka alebo HY-, príslušnú substitúciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Ri znamená atóm vodíka alebo HY-, a prípadne odstránenie chrániacich skupín zo zlúčenín všeobecného vzorca
I v ochrannej forme alebo zavedenie príslušných chrániacich skupín do získaných zlúčenín všeobecného vzorca I v nechránenej forme a izoláciu získaných zlúčenín všeobecného vzorca I vo voTnej forme alebo vo forme soli.
Varianty spčsobu podľa vynálezu sa môžu uskutočniť konvenčným spôsobom používaným pre kopuláciu aminokyselín. Pri variante a) spôsobu podľa vynálezu sa môže zlúčenina všeobecného vzorca H-B-NH-Rn prípadne v ochrannej alebo/a substituovanej forme alebo sa môže použiť esterová alebo amidová forma reakčných zložiek. Pri variante b) spôsobu podľa vynálezu sa reakcia vhodne uskutočňuje pri použití zodpovedajúcej N-koncovo ochrannej alebo/a substituovanej aminokyseliny alebo zlúčeniny všeobecného vzorca Ri-A-Z, v ktorom Z znamená odštiepiteľnú skupinu, akou je napríklad nitrofenolová alebo Nhydroxysukcínimidová skupina, a R· má vyššie uvedený význam.
Uvedené varianty spôsobu podľa vynálezu sa môžu napríklad uskutočniť v rozpúšťadle, ktoré sa pri použitých reakčných podmienkach chová inertne a ktorým je napríklad amid, napríklad dimetylformamid, alebo éter, napríklad tetrahydrofuran, pri reakčnej teplote z teplotného rozpätia vymedzeného teplotou prostredia (táto teplota je výhodnou reakčnou teplotou) a teplotou varu reakčnej zmesi.
Finálne produkty sa môžu izolovať a čistiť známymi postupmi, napríklad chromatograficky.
Východiskové zlúčeniny sa môžu pripraviť konvenčným spô sobom. Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu pripraviť napríklad otvorením epoxy-kruhu zlúčenín všeobecného vzorca líc
(líc) v ktorom Rn znamená prípadne ochrannú hydroxy-skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca -B-NH-R.. a zostávajúce všeobecné substituenty majú vyššie uvedené významy, v prítomnosti vhodného benzylamínu. To sa môže uskutočniť konvenčným spôsobom, napríklad v rozpúšťadle, ktoré je pri použitých reakčných podmienkach inertné a ktorým je napríklad éter, napríklad tetrahydrofurán, alebo alkohol, napríklad etanol, pri reakčnej teplote od asi -50 °C do teploty varu reakčnej zmesi, výhodne pri teplote od asi -20 do asi 80 °C.
Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca líc sa môžu pripraviť podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
| Wittigova reakce
III
IV
R, - A - ľH-CH-CH· CH-COOB VI zmýdelnení + kopulace
R, - A-hH-CH-CH-CH-CO-B-Mi-R, VII
Ha llb
CO-B-NH
V tejto reakčnej schéme majú všeobecné substituenty vyššie uvedené významy. Jednotlivé reakčné stupne tejto reakčnej schémy sa môžu uskutočniť pri reakčných podmienkach, ktoré sa obvykle používajú pri takých reakciách, pričom jednotlivé medziprodukty sa môžu prípadne použité v nasledujúcich reakčných stupňoch bez ich izolácie z reakčnej zmesi.
Ostatné východiskové látky alebo medziprodukty sú buď známymi zlúčeninami alebo sa môžu pripraviť známymi metódami alebo metódami, ktoré sú analogické s týmito známymi metódami alebo metódami opísanými v príkladoch uskutočnenia vynálezu. 1(S)-Amino-2(R)-hydroxyindán sa môže pripraviť napríklad postupmi opísanými v literatúre (J.Am.Chem.Soc.73 /1951/ 1639; J.Med.Chem.35 /1992/ 1685) alebo frakčnou kryštalizáciou diastereoizomérnych solí racemického trans-1-amino-2-hydroxyindanu, napríklad soTou kyseliny (+)-0,0'-dibenzoylvinnej.
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou príkladov konkrétneho uskutočnenia spôsobu podľa vynálezu, ktoré majú takto iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov. Tu použité zkratky aminokyselín sú v súlade s medzinárodnými pravidlami platnými pre názvoslovie organických chemických zlúčenín (IUPAC). Ďalej sú tu použité nasledujúce zkratky:
b = vo forme voľnej bázy
BOC = terc.butoxykarbonylová skupina
Bz = benzylová skupina ch = vo forme hydrochloridove,} soli dch = vo forme dihydrochloridovej soli depr. = deprotekcia (odstránenie chrániacich skupín)
Et = etylová skupina
Ex. = príklad iBu = 2-metylpropylová skupina
Me = metylová skupina
OMe = metoxylová skupina
Phe = fenylová skupina prot. = zavedenie chrániacich skupín tLeu = terc. leicinoylová skupina = -NHCH/-C(CH.i) j/COZ = benzyloxykarbonylová skupina.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
1(S)-Amino-2(R)-hydroxyindánamid kyseliny 4(S)-terc.butoxykarbonylamino-S(S)-hydroxy-2(R)-(4-metoxybenzy1 am i no)-5-fény 1-pentánovej (varianta a spôsobu podľa vynálezu) (A,B = väzba,
Ri = BOC,
R ľ = B z ,
Ra = OMe,
R-i = 2(R)-hydroxyindán-1(S)yl)
390 mg kyseliny 4(S)-terc.butoxyamino-3(S)-hydroxy-2(R)(4-metoxybenzylamino)-5-fenylpentánovej (zlúčenina vzorca II) sa rozpustí v 50 ml dimetylformamidu. Pridá sa 130 mg 1(S)-amino-2(R)-hydroxyindánu, 120 mg hydroxybenzotriazo1 u a 170 mg N-ety1-N'-(3-dimetylaminopropy1)karbod i imid-hydrochloridu a zmes sa mieša po dobu 3 dní pri teplote prostredia. Rozpúšťadlo sa odparí, pridá sa etylacetát a roztok sa premyje 1N kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou, vysuší a .zbaví rozpúšťadla odparením, pričom sa získa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia: 183-185 °C (zo zmesi cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 1:2).
Východisková látka sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.
a) Etylester kyseliny 4(S)-terc.butoxykarbonylamino-5-fenylpent-2(E)-énovej (vzorec VI)
3,12 ml oxalylchloridu sa rozpustí v 40 ml bezvodného dichlórmetánu a získaný roztok sa ochladí na teplotu -55 C. Potom sa opatrne po kvapkách pridá 2,81 ml dimetylsulfoxidu, nato sa pri teplote -50 °C pridá roztok 6,98 g BOC-L-fenylalaninolu v 40 ml dichlórmetánu a 3,125 ml dimetylsulfoxidu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote -60 C po dobu jednej hodiny, uvedie do reakcie s trietylamínom a mieša a* do momentu, kedy sa dosiahne teploty prostredia. Po zriedení 200 ml dichlórmetánu sa zmes premyje 1N kyselinou chlorovodíkovnu, vysuší a zbavf rozpúšťadla odparením. Zvyšok sa rozpustí v touléne, k získanému roztoku sa pridá 6,32 g etoxykarbonylmetyléntri fenylfosforanu a reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 80 C po dobu jednej hodiny. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšol· chromatografuje na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou toluénu a etylacetátu v objemovom pomere 4:1.
Teplota topenia: 47 °C.
b) Etylester kyseliny 4(S)-terc.butoxykarbonylamino-2ÍS),3(R)epoxy-5-fenylpentánovej (vzorec líc) g etylesteru kyseliny 4(S)-terc.butoxykarbonylamino-5-fenylpent-2(E)-enovej sa rozpusti v 30 ml dichlórmetánu. Pridá sa 1,37 g kyseliny m-chlórperbenzoovej a reakčná zmes sa mieša po dobu 5 dní. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok chromatografuje na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou toluénu a etylacetátu v objemovom pomere 4:1.
Teplota topenia: 55-61 °C.
c) Etylester kyseliny 4(S)-terc.butoxykarbonylamino-3(S)-hydroxy-2(R)-(4-metoxybenzylamí no)-5-fenylpentánovej
12,8 g etylesteru kyseliny 4(S)-terc.butoxykarbonyl-2(S) , 3(R)-epoxy-5-feny1pentánovej sa rozpusti v 100 ml etanolu. Pridá sa 10 g metoxybenzylamínu a získaný roztok sa mieša pri teplote 70 °C po dobu 12 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 3:1. Zo zodpovedajúcich frakcii eluátu sa získa požadovaný produkt vo forme oleja.
d) 4(S)-terc.Butoxykarbonylamino-3(S)-hydroxy-2(R)-(4-metoxybenzy1amino)-5-fenylpentánová kyselina (vzorec II) g etylesteru kyseliny 4(S)-terc.butoxykarbonylamino3(S)-hydroxy-2(R)-(4-metoxybenzylamino)-5-feny1pentánovej sa rozpusti v 300 ml tetrahydrofuránu a 22 ml 1N vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa mieša po dobu 16 hodín pri teplote prostredia a potom zriedi 300 ml vody. Tetrahydrofurán sa odparí a vodný roztok sa premyje etylacetátom. Po okyslení 1N kyselinou chlorovodíkovou sa získa biela zrazenina, ktorá sa odfiltruje a vysuší.
Teplota topenia: 203 až 206 C.
Príklad 2
1(S)-amino-2(R)-hydroxyindánamid kyseliny 4(S)-(benzyloxykarbony1-L-terc.leucinoy1)amino-3(S)-hydroxy-2(R)-(4-metoxybenzylamino)-5-feny1pentánovej (varianta b spôsobu podľa vynálezu) (A = L-tLeu,
B = väzba, *
Ri = Z,
Ra = BZ,
Ra = OMe,
R< = 2(R)-hydroxyindán-1(S)-yl)
K roztoku 850 mg 1(S)-amino-2(R)-hydroxyindánamid-di16 hydrochloridu kyseliny 4(S)-amino-3(S)-hydroxy-2(R)-(4-metoxybenzylamino)-5-fenylpentánovej (zlúčenina z príkladu 3) sa pridá 360 mg N-metylmorfolínu v 20 ml dimetylformamidu. Pridá sa 480 mg N-benzyloxykarbonyl-L-terc.leucínu, 290 mg 3,4-dihydro3-hydroxy-4-oxo-l,2,3-benzotriazínu a 340 mg N-etyl-N'-(3dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydrochloridu a roztok sa mieša po dobu 3 dní pri teplote prostredia. Rozpúšťadlo sa odparí, pridá sa etylacetát a zmes sa premyje IN kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a soľankou. Organická vrstva sa vysuší, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 1:2, pričom sa zo zospovedajúcich frakcií eluátu zísl>a požadovaný produkt.
Teplota topenia: 146-148 C (z éteru), /alfa/ = -28,9° (c = 1, CH.tOH), teplota topenia hydrochloridu: 128-134 'C (z éteru), /alfa/ = -16,8” (c = 1, CHnOH).
Príklad 3
1(S)-amino-2(R)-hydroxyindánamid kyseliny 4(S)-amino-3(S)-hydroxy-2(R)-(4-metoxybenzylamí no)-5-fénylpentánovej (deprotekcial
(A,B = väzba,
R i = H,
Rj = Bz,
Ra = OMe,
R* = 2(R)-hydroxyindán-1(S)-yl).
g 1(S)-amino-2(R)-hydroxyindánamidu kyseliny 4(S)terc.butoxykarbonylamíno-3(S)-hydroxy-2(R)-(4-metoxybenzy1amino)-5-fenylpentánovej (zlúčenina z príkladu 1) sa rozpustí v zmesi 20 ml dichlórmetánu a 4 ml metanolu. Pridá sa 300 ml 3N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dietylétere a zmes sa mieša po dobu 3 hodín pri teplote prostredia. Biela zrazenina sa odfiltruje, premyje dietyléterom a vysuší pri vákuu, pričom sa požadovaná zlúčenina získa vo forme dihydrochloridovej soli.
Teplota topenia 147-151 °C.
Príklad 4
N-/4(S)-/(N-Benzyloxykarbonyl-terc.leucinoy1)amino/-3-tS)-hydroxy-2(R)-(4-metoxybenzy1amino)-5-fenyl/pentanoy1-L-valin-N-/ (2-hydroxy-4-metoxy)benzy1/amid (deprotekc ia) (A = L-tLeu,
B = L-Val,
R. = Z,
R .5 = B z ,
Ra = OHe,
R- = 2-OH,4-OMe-Bz)
182 mg 4(S)-/(N-terc.leucinoyl)amino/-3(S)-hydroxy-2(R)
-(4-metoxybenzylamino)-5-fenyl)pentanoy1-L-valin-N-/( 2-hydroxy4-metoxy)benzylamidu (zlúčenina z príkladu 30) sa rozpustí v 20 ml dimetylformamidu. Pridá sa 34 μΐ trietylamínu a 62,3 mg N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcínimidu a zmes sa mieša pri teplote prostredia po dobu 3 dni. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 98:2, pričom sa zo zodpovedajúcich frakcií eluátu získa požadovaná zlúčenina.
Teplota topenia: 82-89 °C.
Analogickým spôsobom sa získajú ďalšie zlúčeniny podTa vynálezu uvedené v nasledujúcej tabuTke.
Tabuíka
σ> 0V in r- m
. 00 00 av F-
00 Ol av F· r· Ol Ol ·»
β nt 10 a vo 1 av av I 1
4J -H Λ | 1 vo o o l M av
0 C tí «η r* w 00 00 00 in m 5Γ o
i-l (U n vo r* vo r· A— F· 00 00 r»
Οι Ο.Ϊ.
d) 0
ti -P
A A A A 43 A J0 A 43 41
A
P ď
C 41
A 0
•h m
H <0 A A A A A A A A 43 41
A Ol
> n
rH M iH fH rH H
>1 >1 >1 >1 >1 >1
1 1 1 1
m CO CO M CO CO
w» ***
f— P* F W F*
1 | 1 1
c e c c c c
B A A A A A B A
O Ό *0 Ό Ό Ό O Ό
Ol e e e e e Ol e
a •H H •H H -H SO B H
u >1 >1 >1 >1 >1 n U >1
X X X X X 1 X
Φ 0 0 0 0 0 d) d) 0
Tľ JC M M h u h S JC u
ee Pi Ό 0 Ό •3 3 o Ol Ό
>1 >1 >1 >1 >1 1 N *—· >1
B Ä 43 43 JC ΤΓ a x 43
U I 1 1 * 1 u 1
1 B x 1
ee ee ee ee Pi O o ee
CO w» 1 1 CO *—*
oi Ol Ol Ol Ol Ol Ol Ol
A A A A c A rH fH A A
n A JQ Q A A A A A 41 41
N N N N so N > > SO N
:A A :A :A :a :A 1 :A :a
> > > > > > h3 ►3 > >
B 8
O O
Ol Ol
*> F·*
Ol Ol
n B B
ee U U P V A dl d) U
S M* u h —» s S S £ W»
o O o n u o O O O o
9 9 9 9 9
A s A A A V U d) dl dl
A 43 A A A A P J A >4
N N N N SO H OJ JJ +1 -P
< :A :A :A -.A iA 1 1 1 1 1
> > > > > U j J J >4
M u U U U U u u U
*- B o o O g O o o o
ee II n a a a a a oo B N N
•o ( 1
a PSI
Jí
M
M o Ol OV tt
Pi >0 m vo r* 00 av ·- F“ F
Tabulka (pokračovanie)___
Príklad Rj A Rj B Varianta Teplota
£. spôsobu topenia (°C)
CM VO
O PO m
»—
1 1 1
M· M· a
O PO M·
·— VO m
ev P* OV
1 | |
·— o CO
CO r* 00
vo po
CO OV m av CM CO 1 00 r* ·* i PO
X Λ JS O •0
íl o. OJ v
Ό Ό
>1 1 ed >1 1 Rd >1 Rd >1 1 •H >1 1 rd >1 1 •-d >1
(0 to (0 CO CO CO CO
*—* *-* **
w— 0— v* «Μ
| 1 1 1 1 1 I
C e c c c c c
<0 e «0 e 13- « s itf
0 Ό Ό Ό Ό Ό o Ό
e C C C C C (M e
•H r4 H H r-C H N N s H
>1 >1 >V >1 >V >1 n a u >1
X X X X X X 1 X
0 0 0 0 0 0 φ φ Φ 0
h h h h h h s s x U
Ό Ό •o Ό Ό Ό o o Oi Ό
>1 >1 >1 >, >1 >1 1 1 »·» >1
Λ X X X X X M· M· B X
1 1 1 1 1 U 1
B B |
Λ 06 06 06 en 06 o o —* 06
| | ω
n (VI CM cm CM (M CM (M (M
Φ Φ Φ >0 >0 Rj rd fH <0 Itf
X X X X X x ti Λ X X
N N N N K N > > N N
-«J :<0 :« :iS :<a :« 1 | :« :φ
> > > > > > ►q u > >
(M (M
9 9 9 r— 9 9
Φ Φ Φ i-l i—1 Φ Φ r—1 <0 <0
J ►q ►í rt >4 iJ Λ X X
X X X > > X X > N N
1 1 I 1 | 1 | :<a
►4 J ►4 ►J »4 •4 •4 Λ > >
N N N N B B B N B B
in vo r* 00 OV o C™ (M m
R· F“ CM (M ÍM CN OI
u
H e
>
o »o lú
M
X
O
Q.
id x
o VO N· O 00
ov in VO ov CO »—
Τ- Τ- r— o
id <0 Ι | Ι 1 1 O 00
P H m «“ o m 00 N 1
0 C CO m vo co !> Md m
rd φ o T™ r- T B r*
Qa O a- o 0 X x X x X X
ŕ· 4J u u U u u U
Ό Ό Ό Ό Ό Ό x
id P n • • e •
£ «4 O n H Id Id Id h h Id XI
W U. Q. Oj a a Λ a w
rl <0 Oj n Φ U Q) Φ φ Φ φ Id
P β > Ό 0 Ό σ •o •0 Ό a
rd rd rd rd J—1
>1 >1 >1 1 >1
JL
w CO 10 ra ra
^r
T c γ γ Y Y
c e c c
id d id d id
•o Ό Ό Ό Ό
e e e e C
•rl •H rl H •rl N
>1 >1 >1 >1 >1 n
M X M X X 1
0 0 0 0 0 φ
* M Id h Id Id s
PS Ό Ό Ό Ό Ό o
>1 >1 >1 >1 >1 N N
X X X X X N· n B
I | 1 | 1 | 1
x X X
X K B B B o O O
1 1
IN IN (N (N (N IN IN IN
id d id id id rd rd rd
n X X x x x Φ <0 10
N N N N N > > >
:id :id *.id :ld :id 1 |
> > > > > B l4 B
n
B P «I Φ Φ Φ Φ
H S Id rd S S S S
O O n U O O o O
a 9 9 9
id rd id d φ Φ Φ Φ
x x x x ►J iJ B
N > N N P P P P
< :id :id :id 1 | 1 1
> x > > •4 •4 J B
K B x X x x X X N
Ό
id
«-1
X
M
h • Iŕl vo Ρ» CO ov o r- IN
Qa >o in IN IN IN (N M n n
ι-Val OEt b, b 138-140
Tabuľka (pokračovanie)
Príklad Rj A R^ Varianta Teplota
c. -spôsobu topenia (°c)
c m
>
o >u a
M
M
O
Qi
A .M a
A
6«
in IN Γ
r— SO o
r* r· m f— F“ IN 00 VO m
A M a | r*· 1 00 r» oo m |
U w •H 1 IN 1 f- 00 1 1 1 1 m
0 C SO ·— o ·— m os o 00 IN o
rd Q* U co ·“ 1 »- r· ľ 00 »-
Qi Φ 6* 0.0 0 *-* Xl JC 4S U
JQ 43 43 □ JQ 43 JQ 43 JQ Ό
<4 +> C 3 Λ Q • h • h
« W (0 Q. Ql
rl <O Φ F^ F^ Φ
h ’v Ol Λ 43 Λ Ό Λ Λ 43 JQ 43 Ό
A m
> w 93 JQ
O
IN
n IN
OS 93 Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
U S S S S S S S S S
O O O O O O O O O O
ó 1 O 1 1 1
u U o o o
| I u u u
rd 1 1 1
>1 >. fH rd rd
| >1 >1 >1
rd IN 1 1 1
1 1 IN IN IN
Q. +1 +J 1 1 1
n B B X X X
< Φ Φ Φ Φ Φ
0« Q. B x JB
3 0 0 0 0 O
n rd rd rd rd rd
s 4J M 40 40 40 X
r-1 Φ 1 Qi c >1 >1 >1 >1 >1
A i4 o n a 0 U U O U
< > •H w. < < O O 0 0 O
| | 1 | | e B B B B
>4 J u 4 UJ rl r| rl rl H
e E E E E
A A A A I A
Λ J. 1 1 Λ
1 1 1 | 1
n m w m n
•rl d rl rl rl
U U U 0 U
oT
u u U U
o o o o
N N N N N a a o n 93
Ό
A
rd
je **
M m SO m so in
h IN M N· in «0 r· 00 o\ o r-
0« »o N1 5T N· «Γ 5T n· N· in m
Tabulka (pokračovanie)
Príklad R^ A R^ Variant.i Teplota č. spôsobu topenia _ (°C)
00 o F·
n CM CM in in
·— O r— m O o n r— n
| P- | a es p— r* 1 cs
00 1 m 1 1 | 1 m 1
CM 00 r— in f*S m r— M· 00
*” os p- r* 00 os Ϊ* »“ a
JC jC JS JC
u u 0 u
Ό Ό Ό JQ JS JQ J3 Ό JQ
• • • •
h b b b
Q. a a Q.
Φ d) φ V
Ό *0 Ό JQ JS JQ 10 Ό js
v V OJ Φ Φ u Φ
S S S S S S
o o O o O o
1 o 1 o CM 1 o CM Ó
o u u u U
u | 1 1 |
| rH -I i-H fH
•H >1 >1 >1 >1
>1 1 1 1 1
1 CM CM CM CM
CM 1 1 1 |
1 4J 4J 44 44
X C C C C
(U V Φ Φ Φ
JS Q. Q. Qi Q.
0 0 0 0 0
rH pH fM ·“1 pH
44 44 44 44 44
>1 >1 >1 >1 >1 rH
O U O O U 10
0 0 0 0 0 >
C C C C C 1
-b -H H p| »4
E E E E E
e 10 id 10 10
1 1 1 | 1
r· Τ-
1 1 1 1 Ι
a a n Ifl w
H •H •H •r| pi
U u o O U
o u
a z
i so in so CM (*> m· in m in e
JS
P,
I e
§ i
a
O i
CM m so m so i*· m in ΙΛ e
JS
N :id >
m (U m
JQ
N =Cd >
d e
u i
j os o
Iŕt so
L-Val ' OMe b) b 106-109 so
Tabuľka (pokračovanie)
0 P ’rl O C — H OJ U Οι OiO OJ o Bi P
-P 9 C P 0 O •H n M«O 0 Ol > n rd
PO •o
M M M · A>O
O |
u o O
IM u U
a CM
u a m
n u m
(0 a
i™l 1 u
>1 ^r
| rd |
1 n IM ( >1 Z
U rd O IM JL
0 U | rd
m N (M rd >1
a 0 a 0 P
u r| u N OJ
Ό u 0 E
z e 1 H rd
I H M >1
λ P rd P 9 9 |
H | >« | P P IM
>1 ď 1 ď 9 9 |
-P IM * h M rd IM
e m | m JO JO 0 a·
6 rd N rd
ad r-1 0 rd 0 0 0
>1 | N 1 P P 0 OJ
Ό r-l 0 rd OJ OJ •H Id
H >1 rl >1 > > S OJ
h P P P 0 0 •r| s
>« e N e rd rd N 0
Oi E C E >1 >1 C Qi
1 e JO JO OJ
IM in Λ rd rd rd P B
** 0 0 0
O 0 >
9 9 9 9 rd rd 9 0
0 0 0 0 JO JO 0 E
C C C C >1 >1 C V
•H d -H rl O 0 H ΓΊ
Ol Oi Ol Ol Qi P
9 9 9 9 rl fd 9 0
JO JO JO JO H rl JO
n n a a U O n >
*0 «0
(0 « (0 0 h h 0 9
JO JO JO JO 9 9 JO P
M M M M tP tP M «0
n n a n rl fd n P
9 9 9 9 •H Ή 9 OJ
Ό Ό Ό Ό e e U u
0 0 0
OJ V O OJ JO JO e rd
E E E E E >1
»0 »0 '0 '0 9 9 »0 P
P P P P JO JO P e
0 e a 0 0
g S 0
0 0 0 0 0 0 0
c c c c Ό •0 c 9
0 0 c
'>1 »>, H H «V
C c C c P P c 9
0 (0 0 0 N N 0 ad
> ► > > > > > 0
0 0 0 0 0 P
9 9 9 9 0! a 9
P P P P P •rl
H H r| •rl M h r| U
P P P P OJ 0J P OJ
n n n n E E n B
Λ P P P o O P N
9 9 9 9 N N 9
n n n n rl fd n >
rdiM(nM>inu>r*eo
Ďalšie medziprodukty:
A) Zlúčeniny vzorca II
Spôsobom, ktorý je v príklade 1, sa získajú vzorca II, v ktorom Ra = Bz analogický nasledujúce a R i, A a Ra so spôsobom opísaným zlúčeniny všeobecného znamenajú:
BOC, väzbu resp. 2-hydroxyetoxylovú skupinu, (teplota topenia: 218-221 °C),
BOC, väzbu resp. etoxylovú skupinu,
(teplota topenia: 191-194 °C) ,
BOC, L-tLeu resp. OMe,
(teplota topenia: 124-125 eC),
BOC, väzbu resp. Br,
(teplota topenia: 214-217 °C) ,
BOC, väzbu resp. Cl, (teplota topenia: 111-115 °C).
B) BOC-L-terc.leucinoy1-L-fenylalaninol g terc.butoxykarbony1-L-terc.leucínu sa rozpusti v 250 ml bezvodného dimetylformamidu, nato sa k získanému roztoku pridá 16,36 g fenylalaninolu, 14,62 g hydroxybenzotriazolu a 24,9 g N-ety1-N'-(3-dimety1am inopropy1)karbod iimid-hydrochloridu. Zmes sa mieša po dobu jedného dňa. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje, dôkladne premyje etylacetátom a vysuší pri vákuu.
Teplota topenia: 198-201 °C.
C) L-Val ín-/(2-hydroxy-4-metoxy)benzy1/amid
a) 2-Hydroxy-4-metoxybenza1dehydoxim g 2-hydroxy-4-metoxybenza1dehydu sa rozpusti v 200 ml etanolu. Pridá sa 6,9 g hydroxylamínhydrochloridu a 13,7 ml trietylamínu a zmes sa mieša po dobu 5 hodín pri teplote prostredia. Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa vyberie etylacetátom a organická vrstva sa premyje roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou. Po vysušení nad síranom horečnatým sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa použije v nasledujúcom reakčnom stupni bez ďalšieho čistenia.
b) 2-Hydroxy-4-metoxybenzylamín
11,1 g 2-hydroxy-4-metoxybenzaldehydoximu sa rozpustí v 400 ml metanolu obsahujúceho 40 ml kyseliny mravčej.Pridá sa 1 g paládia na uhlí a roztok sa hydrogénuje po dobu 3 hodín pri teplote prostredia. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 5:1, (ktorá obsahuje 2 X NHn-roztoku), pričom sa zo zodpovedajúcich frakcii eluátu získa požadovaný produkt vo forme oleja.
’H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(DMSO) 3,67 (s,3H),
3,78 (šir.s,2H),
4,70 (šír.s,1H,vymeniteľný),
6,25 (d,J = 9Hz,1H),
6,30 (s,1H),
6,95 (d,J=9Hz,1H).
c) N-terc.Butoxykarbony1-L-valín-/(2-hydroxy-4-metoxy)benzy 1/amid
K roztoku 676 mg terc.butyloxykarbonyl-L-valín-p-nitrofenylesteru v 10 ml dimetylformaldehydu sa pod atmosférou argónu pridá 306 mg 2-hydroxy-4-metoxybenzylaminu. Reakčná zmes sa mieša počas dvoch dní pri teplote prostredia. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustí v etylacetáte a premyje 0,1N hydroxídom sodným, vodou a soľankou. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa chromatografuje na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou toluénu a ety.lacetátu v objemovom pomere 2:1, pričom sa zo zodpovedajúcich frakcií eluátu získa požadovaná zlúčenina vo forme pevného produktu.
Teplota topenia: 41-45 °C.
d) L-Valín-/(2-hydroxy-4-metoxy)benzy1/amid
Roztok 400 mg N-terc.butyloxykarbonyl-L-valin-/(2-hydroxy-4-metoxy)benzy1/am i du a 1,5 ml kyseliny trifluóroctovej v 10 ml dichlórmetánu sa mieša po dobu 5 hodín pri teplote prostredia. Dichlórmetán sa odoženie, zvyšok sa vyberie etylacetátom a niekoľkokrát premyje 5 % roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom soTankou. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme oleja.
’H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(CDCln) 0,80 (d,J=10Hz,3H).
1,00 (d,J=10Hz,3H),
2,25-2,40 (m,1H),
3.23 (d,J = 3,6Hz,1H) ,
3,76 (s,3H),
4,20-4,40 (m,2H),
6.37 (dd,J = 2,6Hz,J = 8,3Hz,1H),
6,50 (d,J = 2,6Hz,1 H),
6,98 (d,J=8,3Hz,1H),
8.24 (šir.s,1H).
D) L-Valí n/(2-hydroxy)benzy1/amid
Tento produkt sa získa vo forme oleja postupom, ktorý je analogický s postupom opísaným v odstavci C).
Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
0,79 (d,3H),
1,00 (d,3H),
2.37 (d sep.,1H),
3,30 (d,1H) ,
4,20-4,41 (m,2H),
6,81 (t,1H),
6,93 (d,IH),
7,08 (d,1H),
7,20 (t,1H),
8,22 (šir.s,1H).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo vo forme farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou, ktoré sú ďalej stručne označené ako účinné látky podľa vynálezu, majú zaujímavé farmaceutické vlastnosti a sú preto doporučené pre použitie vo funkcii liečiv. Tieto účinné látky podľa vynálezu majú najmä antivirusovú účinnosť, najmä inhibičnú účinnosť voči HIV-proteináze, pričom majú iba nízku alebo vôbec žiadnu inhibičnú účinnosť voči ľudským proteinázam, akými sú napríklad renin alebo pepsin. Oproti konvenčným peptidovým látkam s inhibičnou účinnosťou voči HIV-proteináze majú účinné látky podTa vynálezu tiež výrazne dobrú biodostupnosť pri perorálnom podaní. Vyššie uvedená účinnosť sa môže demonštrovať nasledujúcimi testami.
1) Test na štiepenie peptidov Hiv-proteinázou
Inhibícia HlV-proteinázy sa meria postupmi opísanými v príslušnej odbornej literatúre (A. Richards a kol., J.Biol. Chem.265, 7733-7736 (1990) a L. H. Philip a kol., Biochem. Biophys. Res. Comun.171, 439-444 (1990). Ako substrát pre rekombinantnú HIV-1- a HIV-2-proteinázu sa použije peptid H-LysAla-Arg-Val-Leu-NpH-Glu-Ala-Nle-NHs (kde NpH znamená p-nitrofenylalanín a Nie znamená norleiicín). K štiepeniu dochádza medzi zvyškami Leu a Nph. Reakcia sa sleduje spektrofotometricky pomocou poklesu exktinkcie pri 300 nm, ktoré je po štiepení pozorované.
Pri tomto teste majú účinné látky podľa vynálezu hodnoty Kí od asi 3 nM až asi 1 pm pre HIV-1-proteinázu a od asi 8 nM do asi 10 pM pre HIV-2-proteinázu.
2) Celulárny test
Inhibícia cytopatického efektu indukovaného HIV-1 (HTLV Illn) sa meria v bunkách MT4 postupom opísaným v príslušnej odbornej literatúre (R.Pauwels a kol., J.Virol.Meth. 20 309321 /1988/) ako cielený bunečný rad slúži bunečný rad T4 transformovaný HTLV-1 (MT4), o ktorom bolo skôr zistené, že je veľmi prístupný infekcii HIV. Ako konečný výsledok sa tu použije inhibícia cytopatického efektu indukovaného HIV. Životaschopnosť ako buniek infikovaných HIV, tak i simulovane infikovaných buniek sa vyhodnotí spektrofotometricky na základe redukcie in situ 3-(4,5-dimety11iazol-2-yl)-2,5-difeny1tetra zoliumbromidu (MTT). Porovnanie účinku rôznych koncentrácií účinnej látky na HIV-infikované bunky verzus simulovane infikované bunky umožňuje určenie cytotoxickej koncentrácie (TC-.·>) a vírus inhibujúci koncentrácie (ICnu).
Pri tomto teste majú účinné látky podľa vynálezu hodnoty ICnu pohybujúce sa od asi 10 nM do asi 1pM.
3) Test vyhodnocujúci biodostupnosť u myší pri perorálnom podaní
Ako je známe z literatúry, vykazujú účinné látky na báze peptidov charakteristicky nízku biodostupnosť pri perorálnom podaní. Vzhľadom na to, že sa u pacientov infikovaných HIV predpokladá dlhodobé liečenie inhibitormi proteináz, je dôležité, aby použitá účinná látka bola biodostupná pri perorálnom podaní. Malá biodostupnosť peptidových účinných látok predstavuje hlavnú prekážku vo vývoji účinných látok s peptidovou štruktúrou. S prekvapením sa zistilo, že účinné látky podľa vynálezu majú po perorálnom podaní vynikajúcu biodostupnosť. Táto priaznivá vlastnosť sa môže demonštrovať napríklad nasledujúcim testom.
Za účelom perorálneho podania sa pripraví roztok testovanej účinnej látky (25 mg/ml) vo vhodnom rozpúšťadle, akým je Cremophor RH40 /MaisineR/propylénglykol/etanol (38/32/15/15). Myšie samičky Balb/c sa 24 hodín pred začiatkom testu udržiavajú v režime pôstu, pričom v priebehu testu je im podávaná voda podľa ľubovôle. V rôznych časových momentoch po podaní účinnej látky sa získajú krvné vzorky utratením pokusných zvierat pod anestéziou prerezaním hrdelnej žily a následnou cervikálnou dislokáciou. Vzorky krvi sa odoberajú do heparinizovanej kyvety (typicky 0,4-0,6 ml). Pre analýzu vzorky sa použije extrakcia v pevnej fáze a vysokotlaková kvapalinová chromatografia. Koncentrácia účinnej látky vo vzorkách sa vypočíta pri použití analýzy pomeru plôch pikov (inhibitor/ vnútorný štandard) krvných štandardov verzus koncentrácia uskutočnená lineárnou regresiou najmenších štvorcov. Z údajov koncentrácia verzus čas sa hodnota plochy pod krivkou (AUC - Area Under the Curve) vypočíta pri použití 1ichobežníkového pravidla.
Pri tomto teste vykazujú účinné látky podľa vynálezu hodnoty AUC pohybujúce sa od asi 25 pM.h do asi 160 pM.h pri dávke 125 mg/kg.
Účinné látky podľa vynálezu sú preto indikované pre použitie ako liečivá, najmä ako účinné látky s inhibičnou účinnosťou voči HIV-proteináze, napríklad pri liečení a profylaxii retrovírusových infekcii. V rámci tohoto použitia bude účinné dávkovanie samozrejme závisieť na konkrétnej použitej účinnej látke, na spôsobe podania a na požadovanom liečení. Všeobecne sa však uspokojivých výsjedkov dosiahne v prípadoch, kedy sú účinné látky podávané v dennej dávke asi 0,02 mg/kg až asi 50 mg/kg telesnej hmotnosti živočícha, výhodne vo dvoch až štyroch dielčich denných dávkach. Celková denná dávka tvorí asi 1 mg až asi 3500 mg, výhodne asi 10 mg až asi 2000 mg, najmä asi 500 mg až asi 1500 mg, obzvlášť asi 600 mg podaných jeden alebo dva razy denne.
Účinné látky podľa vynálezu sa môžu podávať rovnakým spôsobom ako štandardné účinné látky používané pre také indikácie. Javí sa ako pravdepodobné, že k metabolizácii dochádza mechanizmom, ktorý je známy pre štruktúrne podobné zlúčeniny, napríklad pre účinné látky podľa vynálezu, v ktorých Ra znamená 2(R)-hydroxyindán-1(S)-ylovú skupinu, a ktorý začína hydroxyláciou v polohe 3 alebo 4 indanylového zvyšku.
Výhodnou účinnou látkou podľa vynálezu s inhibičnou účinnosťou voči HIV-proteináze je zlúčenina z príkladu 2, tj.
j 1(S)-amino-2(R)-hydroxyindánamid kyseliny 4(S)-(benzyloxykarbonyl-L-terc.leucinoy1)amino-3(S)-hydroxy-2(R)-(4-metoxybenzylamino)-5-fenylpentánovej vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli. Táto zlúčenina má pri inhibicii HIV-1-proteinázy hodnotu K. = 9,5 nM a pri inhibicii
HIV-2-proteinázy hodnotu K i = 50 nM, pričom sa vyznačuje vynikajúcou biodostupnosťou pri perorálnom podaní. Táto zlúčenina je tiež špecifická pre retrovírusové enzýmy, pretože neinhibuje endogénne proteinázy, akými sú renín a cathepsin D. Pri vyššie uvedenom celulárnom teste má táto zlúčenina hodnotu IC«n rovnajúcu sa 0,25 pM. Doporučuje sa, aby pri tejto anti-HIV-indikácii sa táto zlúčenina podávala rovnakým spôsobom a v nižších alebo rovnakých dávkach ako štandardné účinné lát— • ky používané pre túto indikáciu.
• Vynález sa tiež týka účinných látok podľa vynálezu pre použitie ako liečivá, najmá pri liečení retrovírusových ochorení, najmä ochorení spôsobených HIV, najmä ako účinné látky s inhibičnou účinnosťou voči HIV-proteináze.
e
Uvedené účinné látky sa môžu zmiešané s konvenčnými chemoterapeuticky prijateľnými riedidlami alebo nosičmi a takto podávané, napríklad parenterálne alebo intravenózne, výhodne perorálne, v galenických formách, akými sú napríklad tablety alebo kapsule. Koncentrácia účinnej látky sa bude samozrejme meniť v závislosti napríklad na použitej účinnej látke, na požadovanom liečení a na charaktere podávanej farmaceutickej formy.
Takéto kompozície tvoria tiež súčasť vynálezu. Vynález takto zahŕňa farmaceutické kompozície obsahujúce účinnú látku podTa vynálezu spoločne s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
Vynález ďalej zahŕňa spôsob prípravy liečiva, najmä liečiva použiteľného pri liečení retrovírusových ochorení, ktorého podstata spočíva v tom, že zahŕňa zmiešanie účinnej látky podľa vynálezu s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom, a použitie takej účinnej látky pri výrobe liečiva, najmä liečiva použiteľného pri liečení retrovírusových ochorení.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ. NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca I «ί—O“*»
    Rz NH
    I . I ‘ľ
    R,- A-NH-CH-CH-CH-CO-B-NH-R,
    4:ai
    OH v ktorom
    A a B nezávisle znamenajú väzbu alebo pripadne substituovanú aminoacylovú skupinu, t Ri znamená atóm vodíka, chrániacu skupinu amínovej funkcie alebo skupinu všeobecného vzorca Rr.Y-, v ktorom e Ra znamená atóm vodíka alebo prípadne substituovanú alkylovú, alkenylovú, alkinylovú, arylovú, arylalkylovú, heteroarylovú, heteroarylalkylovú, heterocyklylovú alebo heterocyklylalkylovú skupinu a
    Y znamená skupinu -C0-, skupinu -NHCO-, skupinu -NHCS-, skupinu -S0&-, skupinu -0-C0- alebo skupinu -O-CS-,
    Ra znamená bočný reťazec prírodnej aminokyseliny, alkylovú skupinu, arylalkylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu alebo cykloalkylalkylovú skupinu, trimetylsilylmetylovú skupinu, 2-tienylmetylovú skupinu alebo styrylmetylovú skupinu,
    Ra znamená atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxylovú skupinu alebo hydroxyalkoxylovú skupinu a
    R- znamená 2(R)-hydroxyindán-l(S)-ylovú skupinu, (S)-2hydroxy-1-fény letylovú skupinu alebo 2-hydroxybenzylovú skupinu prípadne substituovanú v polohe 4 metoxylovou skupinou, vo voTnej forme alebo vo forme soli.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca Ip«
    Ffep NH
    T T (Ip,)
    R, - A f*H-CH-CH-CH-CO-B - NH-R,p ' OH v ktorom
    RsP má význam uvedený v nároku 1 pre Ra s výhradou spočíva júcou v tom, že cykloalkylalkylová skupina znamená cyk lohexylalkylovú skupinu,
    Rap znamená alkoxylovú skupinu alebo hydroxyalkoxylovú sku pinu,
    Rap znamená 2(R)-hydroxyindán-1(S)-ylovú skupinu alebo (S)
    2-hydroxy-1-fenyletylovú sk'upinu a ostávajúce všeobecné substituenty majú významy uvedené v náro ku 1, vo voTnej forme alebo vo forme soli.
  3. 3. Zlúčenina podTa nároku 1 všeobecného vzorca Ip:?
    R.
    -A-Mi-CH·
    W
    T ch-ch-co-b-i*h.r;p íip2)
    OH v ktorom
    Rx' znamená 2(R)-hydroxyindán-1(S)-ylovú skupinu, (S)-2hydroxy-1-fenyletylovú skupinu alebo 2-hydroxy-A-metoxybenzylovú skupinu a zostávajúce všeobecné substituenty majú významy uvedené v nároku 1, vo voľnej forme alebo vo forme soli.
  4. 4. Zlúčenina podTa nároku 1 všeobecného vzorca Is
    Ή—O~ R., m
    T T
    Rtt -A. -Mi-CH-CH-CH-CO-B, -Mi-R, OH (Is) v ktorom
    A· znamená väzbu, L-terc.leucinoylovú skupinu prípadne substituovanú na atóme dusíka skupinou (5-metyl-1,3,4tiadiazol-2-y1)-SCH=CO-, skupinou (benztiazol-2-y 1)36
    SCHaCO- alebo skupinou (1-metyl-1,3,4-triazol-2-yl)SCHaCO-; L-valínoylovú skupinu prípadne substituovanú na atóme dusíka skupinou (2-pyridylmetyl)-N-(metyl)CO- alebo skupinou (benzimidazol-2-ylmetyl)-N-(metyl)C0-, L-izoleucinoylovú skupinu; L-aspartylovú skupinu prípadne substituovanú na voľnom karboxylovom zvyšku alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 uhlíkové atómy; L-asparaginoylovú skupinu alebo cis-1-aminocyklopent2-ylkarbonylovú skupinu alebo cis-1-aminocyklohex-2ylkarbonylovú skupinu prípadne substituovanú na dusíkovom atóme skupinou (5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yl )SCHaCO-,
    B« znamená väzbu alebo L-valinoylovú skupinu,
    Rm znamená atóm vodíka, terc.butoxykarbonylovú skupinu alebo benzyloxykarbonylovú skupinu, alebo skupinu všeobecného vzorca v ktorom
    Rnn znamená izobutylovú skupinu, 2-hydroxy-4-metoxyfenylovú skupinu, imidazo/1,2-a/pyrimidin-2-ylovú skupinu, imidazo/1,2-a/tetrahydropyrimidín-2-ylovú skupinu, imidazo/1,2-a/pyrimidin-2-ylmetylovú skupinu alebo 2-(benzimidazol-2-ylJetylovú skupinu a
    Yn znamená skupinu -C0-, skupinu -NHCO- alebo skupinu -0-C0-,
    R.-’i znamená benzylovú skupinu,
    Ra« znamená atóm chlóru, atóm brómu, metylovú skupinu, metoxylovú skupinu, etoxylovú skupinu alebo 2-hydroxyetoxylovú skupinu a
    R*. má význam definovaný v nároku 1, vo voľnej forme alebo vo forme soli.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 1(S)-amino-2(R)-hydroxyindánamid kyseliny 4(S)-(benzyloxykarbonyl-L-terc.leucinoy1) amino-3(S)-hydroxy-2(R)-(4-metoxybenzylamí no)-5-feny1pentánovej vo voľnej forme alebo vo forme soli.
  6. 6. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, vyznačený tým, že zahŕňa
    a) reakciu zlúčenín všeobecného vzorca II m,—
    1¾ Mi
    T T
    R, - A-M4-CH-CH-CH-COOH (II)
    OH v ktorom majú všeobecné substituenty významy uvedené v nároku 1, so zlúčeninou vzorca H-B-NH-R·, v ktorom B a R.· majú významy uvedené v nároku 1, alebo
    b) v prípade prípravy zlúčenín podľa nároku 1, v ktorých R· je iný ako atóm vodíka alebo skupina HY-, príslišnú substitúciu zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R, znamená atóm vodíka alebo HY-, a prípadne odstránenie chrániacich skupín v získaných zlúčeninách všeobecného vzorca I v ochrannej forme alebo príslušné zavedenie chrániacich skupín do získaných zlúčenín všeobecného vzorca I v nechránenej forme a izoláciu získanej zlúčeniny všeobecného vzorca I vo voľnej forme alebo vo forme soli.
  7. 7. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 6 vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli pre použitie ako liečivo, najmä pri liečení retrovírusových ochorení, zvlášť ochorení spôsobených HIV, obzvlášť ako účinná látka s inhibičným účinkom na HlV-proteínázu.
    I
  8. 8. Farmaceutická kompozícia, vyznačená tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I definovaného v nároku 1, vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, spoločne s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
SK303-94A 1993-03-12 1994-03-11 Derivatives of 2,4-diamino-3-hydroxycarboxylic acid, method of their preparation, pharmaceutical compositions containing these derivatives and their use SK30394A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939305144A GB9305144D0 (en) 1993-03-12 1993-03-12 Organic compounds
GB939319667A GB9319667D0 (en) 1993-09-23 1993-09-23 Organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK30394A3 true SK30394A3 (en) 1995-03-08

Family

ID=26302578

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK303-94A SK30394A3 (en) 1993-03-12 1994-03-11 Derivatives of 2,4-diamino-3-hydroxycarboxylic acid, method of their preparation, pharmaceutical compositions containing these derivatives and their use

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5538997A (sk)
EP (1) EP0615969A1 (sk)
JP (1) JP3987586B2 (sk)
KR (1) KR940021515A (sk)
CN (1) CN1104209A (sk)
AU (1) AU672867B2 (sk)
CA (1) CA2118876A1 (sk)
CZ (1) CZ55394A3 (sk)
FI (1) FI941149A (sk)
HU (1) HUT71793A (sk)
IL (1) IL108930A0 (sk)
NO (1) NO940844L (sk)
NZ (1) NZ260063A (sk)
PE (1) PE15695A1 (sk)
SK (1) SK30394A3 (sk)
TW (1) TW260662B (sk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6017887A (en) * 1995-01-06 2000-01-25 Sibia Neurosciences, Inc. Peptide, peptide analog and amino acid analog protease inhibitors
US5804560A (en) * 1995-01-06 1998-09-08 Sibia Neurosciences, Inc. Peptide and peptide analog protease inhibitors
US6008228A (en) * 1995-06-06 1999-12-28 Hoffman-La Roche Inc. Pharmaceutical compositions containing proteinase inhibitors
JPH11514996A (ja) * 1995-11-21 1999-12-21 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト レトロウイルスアスパラギン酸プロテアーゼの置換同配体としてのアザヘキサン誘導体
EP1173413B1 (en) * 1999-04-27 2004-06-30 Novartis AG Use of 2,4-diamino-3-hydroxycarboxylic acid derivatives as proteasome inhibitors
GB0012795D0 (en) * 2000-05-25 2000-07-19 Novartis Ag Organic compounds
JP2005506949A (ja) * 2000-12-20 2005-03-10 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー ケモカイン受容体の調節剤としてのジアミン
CA2453447A1 (en) * 2001-07-10 2003-01-23 Elan Pharmaceuticals, Inc. Alpha-hydroxyamide statine derivatives for the treatment of alzheimer's disease

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4661473A (en) * 1984-03-27 1987-04-28 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing peptide isosteres
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
CA2032259A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Wayne J. Thompson Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
CA2052892A1 (en) * 1990-10-11 1992-04-12 Suresh K. Balani Inhibitors of hiv protease
CA2109326A1 (en) * 1991-07-02 1993-01-03 Andreas Billich 4-amino-3-hydroxycarboxylic acid derivatives
GB9210744D0 (en) * 1992-05-20 1992-07-08 Pfizer Ltd Antiviral peptides

Also Published As

Publication number Publication date
FI941149A0 (fi) 1994-03-10
JP3987586B2 (ja) 2007-10-10
PE15695A1 (es) 1995-06-13
CZ55394A3 (en) 1995-04-12
CN1104209A (zh) 1995-06-28
EP0615969A1 (en) 1994-09-21
NZ260063A (en) 1996-02-27
KR940021515A (ko) 1994-10-19
FI941149A (fi) 1994-12-22
IL108930A0 (en) 1994-06-24
JPH0789919A (ja) 1995-04-04
CA2118876A1 (en) 1994-09-13
HUT71793A (en) 1996-02-28
NO940844D0 (no) 1994-03-10
US5538997A (en) 1996-07-23
AU5773794A (en) 1994-09-15
TW260662B (sk) 1995-10-21
HU9400745D0 (en) 1994-06-28
NO940844L (no) 1994-09-13
AU672867B2 (en) 1996-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3798337B2 (ja) 新規α−アミノ酸化合物、その調製方法及びそれを含有する医薬組成物
KR100187990B1 (ko) 레트로바이러스성 프로테아제 억제 화합물 제조용 합성 중간체
JP2963910B2 (ja) レトロウイルスプロテアーゼ抑制化合物
EP0082088B1 (fr) Nouveaux dérivés d&#39;aminoacides, et leur application thérapeutique
US7521427B2 (en) Peptidyl allyl sulfones
EP0800528A1 (en) Peptide and peptide analog protease inhibitors
JP2011140488A (ja) Ｈｃｖｎｓ−３セリンプロテアーゼインヒビター
HU204847B (en) Process for producing new peptidase inhibitors
JPS5890536A (ja) レニン抑制ペプチド類
CA2571828A1 (en) Bacterial efflux pump inhibitors and methods of treating bacterial infections
CZ280292A3 (en) Novel derivatives of 5-amino-4-hydroxyhexanoic acid which derivatives act as therapeutic agents
US7132420B2 (en) Aspartic protease inhibitors
JPH04211095A (ja) 新規ジペプチド、その製造方法及び薬剤におけるレニン阻害剤としてのその使用
EP1431290A1 (en) Novel nitrogenous compound and use thereof
AU722421B2 (en) Compounds with growth hormone releasing properties
FI106466B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten difluoristatonianalogien valmistamiseksi
JPH10509727A (ja) Ｎ−末端スルホニル−又はアミノスルホニル基を有する新規のジペプチドのｐ−アミノベンジルアミド
WO2007041775A1 (en) Cysteine protease inhibitors incorporating azide groups
KR19980086989A (ko) 치환된 6- 및 7- 아미노-테트라하이드로이소퀴놀린 카복실산
CA2032034A1 (en) Antiviral new peptides
SK30394A3 (en) Derivatives of 2,4-diamino-3-hydroxycarboxylic acid, method of their preparation, pharmaceutical compositions containing these derivatives and their use
JPH07500604A (ja) 高血圧治療用エチルアラニンアミノジオール化合物
IE922143A1 (en) 4-amino-3-hydroxycarboxylic acid derivatives
EP0555479A1 (en) Epoxysuccinamic acid derivative
JP2004143053A (ja) β−アミノヒドロキサム酸誘導体およびその用途