JPH0789919A - ２，４−ジアミノ−３−ヒドロキシカルボン酸誘導体 - Google Patents
２，４−ジアミノ−３−ヒドロキシカルボン酸誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 抗ウィルス活性を有する２，４−ジアミノ−
３−ヒドロキシカルボン酸誘導体を提供すること。 【構成】 式Ｉで示される、遊離形または塩形である化
合物、それらの製造方法ならびに、遊離形または塩形で
ある式Ｉの化合物を含む医薬組成物。 〔式中、ＡおよびＢは結合またはアミノ酸残基を意味
し；Ｒ１は水素、アミノ保護基または基−ＹＲ５（但
し、ＹはＣＯ、ＮＨＣＯ、ＳＯ２、Ｏ−ＣＯ等、Ｒ５は
水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール等）を意味
し；Ｒ２はアルキル、ベンジル、２−チエニルメチル等
を意味し；Ｒ３はハロゲン、アルキル、アルコキシ等を
意味し；Ｒ４は２（Ｒ）−ヒドロキインダン−１（Ｓ）
−イル、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フエニルエチル
または２−ヒドロキシ−もしくは２−ヒドロキシ−４−
メトキシ−ベンジルを意味する〕 【効果】 式Ｉの化合物は、著るしい経口生体学的利用
能を有する抗ＨＩＶプロティナーゼ剤であり、ひとに感
染したレトロウイルスを効果的に阻害する。
３−ヒドロキシカルボン酸誘導体を提供すること。 【構成】 式Ｉで示される、遊離形または塩形である化
合物、それらの製造方法ならびに、遊離形または塩形で
ある式Ｉの化合物を含む医薬組成物。 〔式中、ＡおよびＢは結合またはアミノ酸残基を意味
し；Ｒ１は水素、アミノ保護基または基−ＹＲ５（但
し、ＹはＣＯ、ＮＨＣＯ、ＳＯ２、Ｏ−ＣＯ等、Ｒ５は
水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール等）を意味
し；Ｒ２はアルキル、ベンジル、２−チエニルメチル等
を意味し；Ｒ３はハロゲン、アルキル、アルコキシ等を
意味し；Ｒ４は２（Ｒ）−ヒドロキインダン−１（Ｓ）
−イル、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フエニルエチル
または２−ヒドロキシ−もしくは２−ヒドロキシ−４−
メトキシ−ベンジルを意味する〕 【効果】 式Ｉの化合物は、著るしい経口生体学的利用
能を有する抗ＨＩＶプロティナーゼ剤であり、ひとに感
染したレトロウイルスを効果的に阻害する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は４−アミノ−３−ヒドロ
キシカルボン酸誘導体に関する。それは式Ｉ
キシカルボン酸誘導体に関する。それは式Ｉ
【化４】 〔式中、ＡおよびＢはそれぞれ独立して結合、または所
望により置換されていても良いアミノアシル基を意味
し、Ｒ1は水素；アミノ保護基；または式Ｒ5Ｙ−(式
中、Ｒ5は水素または所望により置換されていても良い
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリー
ルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基を
意味し；およびＹは−ＣＯ−；−ＮＨＣＯ−；−ＮＨＣ
Ｓ−；−ＳＯ2−；−Ｏ−ＣＯ−；または−Ｏ−ＣＳ−
を意味する)で示される基を意味し；Ｒ2は天然アミノ酸
の側鎖；アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール
アルキルまたはシクロアルキルアルキル基；またはトリ
メチルシリルメチル、２−チエニルメチルまたはスチリ
ルメチルを意味し；Ｒ3はハロゲン、アルキル、アルコ
キシまたはヒドロキシアルコキシ；およびＲ4は２(Ｒ)
−ヒドロキシインダン−１(Ｓ)−イル；(Ｓ)−２−ヒド
ロキシ−１−フェニルエチル；または所望により４位を
メトキシで置換されていてもよい２−ヒドロキシベンジ
ルを意味する〕で示される、遊離形または塩形の化合物
(以後「本発明の化合物」と略称する)に関する。
望により置換されていても良いアミノアシル基を意味
し、Ｒ1は水素；アミノ保護基；または式Ｒ5Ｙ−(式
中、Ｒ5は水素または所望により置換されていても良い
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリー
ルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基を
意味し；およびＹは−ＣＯ−；−ＮＨＣＯ−；−ＮＨＣ
Ｓ−；−ＳＯ2−；−Ｏ−ＣＯ−；または−Ｏ−ＣＳ−
を意味する)で示される基を意味し；Ｒ2は天然アミノ酸
の側鎖；アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール
アルキルまたはシクロアルキルアルキル基；またはトリ
メチルシリルメチル、２−チエニルメチルまたはスチリ
ルメチルを意味し；Ｒ3はハロゲン、アルキル、アルコ
キシまたはヒドロキシアルコキシ；およびＲ4は２(Ｒ)
−ヒドロキシインダン−１(Ｓ)−イル；(Ｓ)−２−ヒド
ロキシ−１−フェニルエチル；または所望により４位を
メトキシで置換されていてもよい２−ヒドロキシベンジ
ルを意味する〕で示される、遊離形または塩形の化合物
(以後「本発明の化合物」と略称する)に関する。
【０００２】
【従来の技術】今日、レトロウィルスに感染されたひと
のレトロウィルスを効果的に阻害し、従ってそれにより
生じる疾病、例えば後天性免疫不全症候群(AIDS)等の処
置または予防をする化合物の発見が明らかに必要とされ
ている。レトロウィルス阻害を実施するための一つの研
究は、蛋白分解性成熟によりウィルスポリペプチド前駆
体を処理するに必須なウィルスプロテイナーゼ、例えば
HIVプロテイナーゼの阻害剤の使用である。
のレトロウィルスを効果的に阻害し、従ってそれにより
生じる疾病、例えば後天性免疫不全症候群(AIDS)等の処
置または予防をする化合物の発見が明らかに必要とされ
ている。レトロウィルス阻害を実施するための一つの研
究は、蛋白分解性成熟によりウィルスポリペプチド前駆
体を処理するに必須なウィルスプロテイナーゼ、例えば
HIVプロテイナーゼの阻害剤の使用である。
【０００３】
【発明の構成】本発明の化合物は抗ウィルス的に活性で
ある。それらはHIVプロテイナーゼを阻害する。それら
は、構造的に類似の化合物よりも使用をより好適にする
特に有益な薬理学的特性、特に経口生体内利用能をも
つ。
ある。それらはHIVプロテイナーゼを阻害する。それら
は、構造的に類似の化合物よりも使用をより好適にする
特に有益な薬理学的特性、特に経口生体内利用能をも
つ。
【０００４】Ｒ1は好ましくは水素、２−ピリジルメト
キシカルボニル、ベンジル−ＣＨ(ＯＨ)−カルボニル、
フェノキシメチルカルボニルまたは第３級−ブトキシカ
ルボニルまたはベンジルオキシカルボニルのようなアミ
ノ保護基である；特に第３級−ブトキシカルボニルまた
はベンジルオキシカルボニルであり、さらには好ましく
はベンジルオキシカルボニルである。
キシカルボニル、ベンジル−ＣＨ(ＯＨ)−カルボニル、
フェノキシメチルカルボニルまたは第３級−ブトキシカ
ルボニルまたはベンジルオキシカルボニルのようなアミ
ノ保護基である；特に第３級−ブトキシカルボニルまた
はベンジルオキシカルボニルであり、さらには好ましく
はベンジルオキシカルボニルである。
【０００５】Ａが所望により置換されていても良いアミ
ノアシル基である場合、それは好ましくは、所望により
置換されていても良い、アラニン、ロイシン、イソロイ
シン、アスパラギン、バリン、第３級−ブチルグリシ
ン、第３級−ロイシンまたはヒスチジンのようなα−ア
ミノアシル基である。好ましくは、所望により保護され
ていてもよい天然α−アミノ酸、好ましくはタンパク質
の通常の構成部分となるアミノ酸分子、または第３級−
ロイシンである。特にＬ−バリン、Ｌ−第３級−ロイシ
ンまたは結合、さらに好ましくはＬ−第３級−ロイシン
である。
ノアシル基である場合、それは好ましくは、所望により
置換されていても良い、アラニン、ロイシン、イソロイ
シン、アスパラギン、バリン、第３級−ブチルグリシ
ン、第３級−ロイシンまたはヒスチジンのようなα−ア
ミノアシル基である。好ましくは、所望により保護され
ていてもよい天然α−アミノ酸、好ましくはタンパク質
の通常の構成部分となるアミノ酸分子、または第３級−
ロイシンである。特にＬ−バリン、Ｌ−第３級−ロイシ
ンまたは結合、さらに好ましくはＬ−第３級−ロイシン
である。
【０００６】Ｒ2は好ましくは天然アミノ酸、好ましく
はα−アミノ酸、好ましくはタンパク質の通常の構成部
分となるアミノ酸の側鎖である。それは、例えばイソプ
ロピル、アミノカルボニルメチル、メチル、１−メチル
プロピル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジルまたはイ
ソブチル、好ましくはベンジルである。
はα−アミノ酸、好ましくはタンパク質の通常の構成部
分となるアミノ酸の側鎖である。それは、例えばイソプ
ロピル、アミノカルボニルメチル、メチル、１−メチル
プロピル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジルまたはイ
ソブチル、好ましくはベンジルである。
【０００７】Ｂが所望により置換されていても良いアミ
ノアシル基である場合、それは好ましくは、所望により
置換されていても良い、フェニルアラニン、バリン、ロ
イシン、イソロイシン、アラニンまたはアスパラギンの
ようなα−アミノアシル基である。好ましくは、所望に
より置換されていてもよい天然α−アミノ酸、好ましく
はタンパク質の通常の構成部分となあるアミノ酸であ
る。Ｂは特にＬ−バリンまたは結合、さらに好ましくは
結合である。
ノアシル基である場合、それは好ましくは、所望により
置換されていても良い、フェニルアラニン、バリン、ロ
イシン、イソロイシン、アラニンまたはアスパラギンの
ようなα−アミノアシル基である。好ましくは、所望に
より置換されていてもよい天然α−アミノ酸、好ましく
はタンパク質の通常の構成部分となあるアミノ酸であ
る。Ｂは特にＬ−バリンまたは結合、さらに好ましくは
結合である。
【０００８】Ｒ3は好ましくはハロゲン、メチルまたは
メトキシ、特にメトキシである。Ｒ4は好ましくは、所
望により、上記で定義のように置換されていても良い２
(Ｒ)−ヒドロキシインダン−１(Ｓ)−イルまたは２−ヒ
ドロキシベンジル、特に２(Ｒ)−ヒドロキシインダン−
１(Ｓ)−イルである。Ｙは好ましくは−ＣＯ−または−
Ｏ−ＣＯ−、特に−Ｏ−ＣＯ−である。
メトキシ、特にメトキシである。Ｒ4は好ましくは、所
望により、上記で定義のように置換されていても良い２
(Ｒ)−ヒドロキシインダン−１(Ｓ)−イルまたは２−ヒ
ドロキシベンジル、特に２(Ｒ)−ヒドロキシインダン−
１(Ｓ)−イルである。Ｙは好ましくは−ＣＯ−または−
Ｏ−ＣＯ−、特に−Ｏ−ＣＯ−である。
【０００９】Ｒ5は好ましくは、所望により置換されて
いても良いアルキル、アリールアルキルまたはヘテロア
リールアルキル基、特にアルキルである；所望により置
換されていても良いヘテロアリールアルキルの場合、好
ましくはピリジルアルキル、特に２−ピリジルメチルで
ある；所望により置換されていても良いアリールアルキ
ルである場合、好ましくはベンジル−ＣＨ（ＯＨ）−で
ある；所望により置換されていても良いアルキルである
場合、好ましくはフェノキシメチルである。
いても良いアルキル、アリールアルキルまたはヘテロア
リールアルキル基、特にアルキルである；所望により置
換されていても良いヘテロアリールアルキルの場合、好
ましくはピリジルアルキル、特に２−ピリジルメチルで
ある；所望により置換されていても良いアリールアルキ
ルである場合、好ましくはベンジル−ＣＨ（ＯＨ）−で
ある；所望により置換されていても良いアルキルである
場合、好ましくはフェノキシメチルである。
【００１０】所望により置換されていても良いアミノア
シル基は、好ましくは非置換である。置換されている場
合、例えば１〜４個の炭素原子からなるアルキルで置換
されているＯ−第３級−Ｌ−アスパルチルまたは、窒素
原子を、例えば(２−ピリジルメチル)Ｎ(メチル)ＣＯ
−、(５−メチル−１,３,４−チアジアゾル−２−イル)
ＳＣＨ2ＣＯ−、(ベンズイミダゾル−２−イル)ＳＣＨ2
ＣＯ−、(１−メチル−１,３,４−トリアゾル−２−イ
ル)ＳＣＨ2ＣＯ−または(ベンズイミダゾル−２−イル
−メチル)Ｎ(メチル)ＣＯ−で置換されている。好まし
くはＳ形である。好ましくはバリンまたは第３級−ロイ
シンのようなα−アミノアシル基である。
シル基は、好ましくは非置換である。置換されている場
合、例えば１〜４個の炭素原子からなるアルキルで置換
されているＯ−第３級−Ｌ−アスパルチルまたは、窒素
原子を、例えば(２−ピリジルメチル)Ｎ(メチル)ＣＯ
−、(５−メチル−１,３,４−チアジアゾル−２−イル)
ＳＣＨ2ＣＯ−、(ベンズイミダゾル−２−イル)ＳＣＨ2
ＣＯ−、(１−メチル−１,３,４−トリアゾル−２−イ
ル)ＳＣＨ2ＣＯ−または(ベンズイミダゾル−２−イル
−メチル)Ｎ(メチル)ＣＯ−で置換されている。好まし
くはＳ形である。好ましくはバリンまたは第３級−ロイ
シンのようなα−アミノアシル基である。
【００１１】所望により置換されていても良いアルキル
は、好ましくは１〜５個の炭素原子からなり、好ましく
は１〜４個の炭素原子からなる、例えばメチル、エチ
ル、イソプロピルまたは第３級−ブチルである；特に１
または４個の炭素原子からなる。置換基は、例えばフェ
ノキシ、ヒドロキシまたは所望により保護されていても
良いアミノ基である。
は、好ましくは１〜５個の炭素原子からなり、好ましく
は１〜４個の炭素原子からなる、例えばメチル、エチ
ル、イソプロピルまたは第３級−ブチルである；特に１
または４個の炭素原子からなる。置換基は、例えばフェ
ノキシ、ヒドロキシまたは所望により保護されていても
良いアミノ基である。
【００１２】所望により置換されていても良いアリール
アルキルは、例えば合わせて７〜１０個の炭素原子から
なるフェニルアルキル、例えばベンジルまたは２−フェ
ニルエチルである；それは所望により、例えばベンジル
−ＣＨ(ＯＨ)−またはフェニル−ＣＨ(ＣＨ2ＯＨ)−の
ようなヒドロキシ基で置換されていてもよく、または例
えばアルキレン部分が１〜４個の炭素原子からなるナフ
チルアルキルである。
アルキルは、例えば合わせて７〜１０個の炭素原子から
なるフェニルアルキル、例えばベンジルまたは２−フェ
ニルエチルである；それは所望により、例えばベンジル
−ＣＨ(ＯＨ)−またはフェニル−ＣＨ(ＣＨ2ＯＨ)−の
ようなヒドロキシ基で置換されていてもよく、または例
えばアルキレン部分が１〜４個の炭素原子からなるナフ
チルアルキルである。
【００１３】アミノ保護基は、好ましくはベンジルオキ
シカルボニルまたは第３級−ブトキシカルボニルであ
る。所望により置換されていても良いヘテロアリールア
ルキルは、好ましくはピリジルアルキル、特に２−ピリ
ジルメチルである。アリール、ヘテロアリールおよびア
リールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのアリー
ル部分は、単環または多環、例えばピリジル、ナフチ
ル、９−フルオレニルメトキシカルボニル(FMOC)または
ベンゾイミダゾリルであり得る。アリールアルキルおよ
びヘテロアリールアルキルのアルキレン部分は例えばヒ
ドロキシで置換され得る。
シカルボニルまたは第３級−ブトキシカルボニルであ
る。所望により置換されていても良いヘテロアリールア
ルキルは、好ましくはピリジルアルキル、特に２−ピリ
ジルメチルである。アリール、ヘテロアリールおよびア
リールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのアリー
ル部分は、単環または多環、例えばピリジル、ナフチ
ル、９−フルオレニルメトキシカルボニル(FMOC)または
ベンゾイミダゾリルであり得る。アリールアルキルおよ
びヘテロアリールアルキルのアルキレン部分は例えばヒ
ドロキシで置換され得る。
【００１４】ヘテロサイクリック基およびヘテロサイク
リックアルキル基のヘテロサイクリック部分は、窒素、
酸素および硫黄から選択された１個またはそれ以上のヘ
テロ原子をもつ飽和ヘテロサイクリック基である。好ま
しくは５または６環構成原子をもち、好ましくは３個ま
でのヘテロ原子を持つ。シクロアルキルアルキルは好ま
しくはシクロヘキシルアルキルである；好ましくはアル
キレン部分は１〜４個の炭素原子を持つ。
リックアルキル基のヘテロサイクリック部分は、窒素、
酸素および硫黄から選択された１個またはそれ以上のヘ
テロ原子をもつ飽和ヘテロサイクリック基である。好ま
しくは５または６環構成原子をもち、好ましくは３個ま
でのヘテロ原子を持つ。シクロアルキルアルキルは好ま
しくはシクロヘキシルアルキルである；好ましくはアル
キレン部分は１〜４個の炭素原子を持つ。
【００１５】ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨー
素、好ましくは塩素または臭素である。アルキルおよび
アルコキシは好ましくは１〜４個、特に１または２個の
炭素原子、さらに特にメチルまたはメトキシである。ヒ
ドロキシアルキルは好ましくは２〜４個の炭素原子から
なるω−ヒドロキシアルキル、特に２−ヒドロキシエト
キシである。
素、好ましくは塩素または臭素である。アルキルおよび
アルコキシは好ましくは１〜４個、特に１または２個の
炭素原子、さらに特にメチルまたはメトキシである。ヒ
ドロキシアルキルは好ましくは２〜４個の炭素原子から
なるω−ヒドロキシアルキル、特に２−ヒドロキシエト
キシである。
【００１６】塩は、例えば塩酸塩のような酸付加塩であ
る。式Ｉで示される化合物は、数個のキラル中心をも
ち、従って、種々の立体異性体として存在できる。本発
明は、特記しない限り、全ての立体異性体およびラセミ
混合物を提供する。異性体は通常の技術、例えばクロマ
トグラフィーにより回収または分離できる。式Ｉから明
らかなように、２位の炭素原子はＲであり、３および４
位はＳである。
る。式Ｉで示される化合物は、数個のキラル中心をも
ち、従って、種々の立体異性体として存在できる。本発
明は、特記しない限り、全ての立体異性体およびラセミ
混合物を提供する。異性体は通常の技術、例えばクロマ
トグラフィーにより回収または分離できる。式Ｉから明
らかなように、２位の炭素原子はＲであり、３および４
位はＳである。
【００１７】本発明の好ましいサブグループは、上記で
定義の式Ｉ〔式中、Ｒ4は２(Ｒ)−ヒドロキシインダン
−１(Ｓ)−イル〕で示される、遊離形または塩形の化合
物である；他のサブグループは、Ｒ4が(Ｓ)−２−ヒド
ロキシ−１−フェニルエチルである；他のサブグループ
は、Ｒ4が２−ヒドロキシベンジル、または好ましくは
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルである。
定義の式Ｉ〔式中、Ｒ4は２(Ｒ)−ヒドロキシインダン
−１(Ｓ)−イル〕で示される、遊離形または塩形の化合
物である；他のサブグループは、Ｒ4が(Ｓ)−２−ヒド
ロキシ−１−フェニルエチルである；他のサブグループ
は、Ｒ4が２−ヒドロキシベンジル、または好ましくは
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルである。
【００１８】本発明の化合物の更なるサブグループは、
式Ｉｐ１
式Ｉｐ１
【化５】 〔式中、Ｒ２ｐは上記Ｒ2で示唆した意味、但しシクロ
アルキルアルキルはシクロヘキシルアルキルを意味す
る、Ｒ3pはアルコキシまたはヒドロキシアルコキシを意
味する、Ｒ4pは２(Ｒ)−ヒドロキシインダン−１(Ｓ)−
イルまたは(Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル
を意味する；および残りの置換基は上記で定義の通り〕
で示される、遊離形または塩形の化合物である。
アルキルアルキルはシクロヘキシルアルキルを意味す
る、Ｒ3pはアルコキシまたはヒドロキシアルコキシを意
味する、Ｒ4pは２(Ｒ)−ヒドロキシインダン−１(Ｓ)−
イルまたは(Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル
を意味する；および残りの置換基は上記で定義の通り〕
で示される、遊離形または塩形の化合物である。
【００１９】本発明の化合物の更なるサブグループは、
式Ｉp2
式Ｉp2
【化６】 〔式中、Ｒ'4pは２(Ｒ)−ヒドロキシインダン−１(Ｓ)
−イル；(Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル；
または２−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルを意味す
る；および残りの置換基は上記で定義の通り〕で示され
る、遊離形または塩形の化合物である。
−イル；(Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル；
または２−ヒドロキシ−４−メトキシベンジルを意味す
る；および残りの置換基は上記で定義の通り〕で示され
る、遊離形または塩形の化合物である。
【００２０】本発明の化合物の更なるサブグループは、
式Ｉs
式Ｉs
【化７】 〔式中、Ａsは結合；窒素原子を、所望により、(５−メ
チル−１,３,４−チアジアゾル−２−イル)−ＳＣＨ2Ｃ
Ｏ−)、(ベンゾチアゾル−２−イル)ＳＣＨ2ＣＯまたは
(１−メチル−１,３,４−トリアゾル−２−イル)ＳＣＨ
2ＣＯ−で置換されていてもよいＬ−第３級−ロイシノ
イル；窒素原子を、所望により、(２−ピリジルメチル)
Ｎ(メチル)−ＣＯ−または(ベンゾイミダゾル−２−イ
ルメチル)Ｎ(メチル)−ＣＯ−で置換されていてもよい
Ｌ−バリノイル；Ｌ−イソロイシノイル；遊離カルボキ
シ分子を、所望により、１から４個の炭素原子でアルキ
ルで置換されていてもよいＬ−アスパルチル；Ｌ−アス
パラギノイル；または、窒素原子を、所望により、(５
−メチル−１,３,４−チアジアゾル−２−イル)ＳＣＨ2
ＣＯ−で置換されていてもよいシス−１−アミノシクロ
ペンタ−２−イルカルボニルまたはシス−１−アミノシ
クロヘキサ−２−イルカルボニル分子を意味し；Ｂsは
結合またはＬ−バリノイルを意味し；Ｒ1sは水素；第３
級−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニ
ル；またはＲ5sＹs−(式中、Ｒ5sは、イソブチル、２−
ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、イミダゾ[１,２−
ａ]テトラヒドロピリミジン−２−イル、イミダゾ[１,
２−ａ]ピリミジン−２−イルメチル；または(２−ベン
ゾイミダゾル−２−イル)エチルを意味し；Ｙsは−ＣＯ
−；−ＮＨＣＯ−；または−Ｏ−ＣＯ−を意味する)で
示される基を意味し；Ｒ2sはベンジルを意味し；Ｒ3sは
塩素、臭素、メチル、メトキシ、エトキシまたは２−ヒ
ドロキシエトキシを意味し；およびＲ4は上記で定義の
意味〕で示される、遊離形または塩形の化合物である。
チル−１,３,４−チアジアゾル−２−イル)−ＳＣＨ2Ｃ
Ｏ−)、(ベンゾチアゾル−２−イル)ＳＣＨ2ＣＯまたは
(１−メチル−１,３,４−トリアゾル−２−イル)ＳＣＨ
2ＣＯ−で置換されていてもよいＬ−第３級−ロイシノ
イル；窒素原子を、所望により、(２−ピリジルメチル)
Ｎ(メチル)−ＣＯ−または(ベンゾイミダゾル−２−イ
ルメチル)Ｎ(メチル)−ＣＯ−で置換されていてもよい
Ｌ−バリノイル；Ｌ−イソロイシノイル；遊離カルボキ
シ分子を、所望により、１から４個の炭素原子でアルキ
ルで置換されていてもよいＬ−アスパルチル；Ｌ−アス
パラギノイル；または、窒素原子を、所望により、(５
−メチル−１,３,４−チアジアゾル−２−イル)ＳＣＨ2
ＣＯ−で置換されていてもよいシス−１−アミノシクロ
ペンタ−２−イルカルボニルまたはシス−１−アミノシ
クロヘキサ−２−イルカルボニル分子を意味し；Ｂsは
結合またはＬ−バリノイルを意味し；Ｒ1sは水素；第３
級−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニ
ル；またはＲ5sＹs−(式中、Ｒ5sは、イソブチル、２−
ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、イミダゾ[１,２−
ａ]テトラヒドロピリミジン−２−イル、イミダゾ[１,
２−ａ]ピリミジン−２−イルメチル；または(２−ベン
ゾイミダゾル−２−イル)エチルを意味し；Ｙsは−ＣＯ
−；−ＮＨＣＯ−；または−Ｏ−ＣＯ−を意味する)で
示される基を意味し；Ｒ2sはベンジルを意味し；Ｒ3sは
塩素、臭素、メチル、メトキシ、エトキシまたは２−ヒ
ドロキシエトキシを意味し；およびＲ4は上記で定義の
意味〕で示される、遊離形または塩形の化合物である。
【００２１】本発明の化合物は、 ａ)式
【化８】 〔式中、置換基は全て請求項１で定義の意味〕で示され
る化合物を、Ｈ−Ｂ−ＮＨ−Ｒ4 〔式中、ＢおよびＲ4は請求項１で定義の意味〕で示さ
れる化合物と反応させ、または ｂ)Ｒ1が水素またはＨＹ−以外である式Ｉで示される化
合物の製造において、Ｒ1が水素またはＨＹ−である対
応する式Ｉで示される化合物を適当に置換するおよびそ
こで保護形で得られた式Ｉの化合物を脱保護し、または
非保護形で得られた式Ｉで示される化合物を適当に保護
し、得られた式Ｉで示される化合物を遊離形または塩形
で回収することが示唆されることを含む方法により製造
され得る。
る化合物を、Ｈ−Ｂ−ＮＨ−Ｒ4 〔式中、ＢおよびＲ4は請求項１で定義の意味〕で示さ
れる化合物と反応させ、または ｂ)Ｒ1が水素またはＨＹ−以外である式Ｉで示される化
合物の製造において、Ｒ1が水素またはＨＹ−である対
応する式Ｉで示される化合物を適当に置換するおよびそ
こで保護形で得られた式Ｉの化合物を脱保護し、または
非保護形で得られた式Ｉで示される化合物を適当に保護
し、得られた式Ｉで示される化合物を遊離形または塩形
で回収することが示唆されることを含む方法により製造
され得る。
【００２２】本発明の方法の変形は、アミノ酸結合にお
いては既知の方法で果たすことができる。方法変形ａ)
において、式Ｈ−Ｂ−ＮＨ−Ｒ4で示される化合物は、
所望により保護されおよび／または置換形であり得、ま
たはエステルまたはアミド形の試薬を使用できる。方法
変形ｂ)において、反応は対応するＮ−末端保護および
／または置換アミノ酸で好適になし得、または式Ｒ1−
Ａ−Ｚ(式中、ＺはニトロフェノールまたはＮ−ヒドロ
キシサクシンイミドのような脱離基およびＲ1は上記で
定義の意味)で示される化合物でなし得る。本発明の方
法変形は、例えば、アミド、例えばジメチルホルムアミ
ドまたはエーテル、例えばテトラヒドロフランのような
反応条件で不活性な溶媒中で、反応温度が室温(好まし
い)から反応混合物の沸点の間でなし得る。最終産物
は、既知の方法、例えばクロマトグラフィーにより単離
し精製できる。
いては既知の方法で果たすことができる。方法変形ａ)
において、式Ｈ−Ｂ−ＮＨ−Ｒ4で示される化合物は、
所望により保護されおよび／または置換形であり得、ま
たはエステルまたはアミド形の試薬を使用できる。方法
変形ｂ)において、反応は対応するＮ−末端保護および
／または置換アミノ酸で好適になし得、または式Ｒ1−
Ａ−Ｚ(式中、ＺはニトロフェノールまたはＮ−ヒドロ
キシサクシンイミドのような脱離基およびＲ1は上記で
定義の意味)で示される化合物でなし得る。本発明の方
法変形は、例えば、アミド、例えばジメチルホルムアミ
ドまたはエーテル、例えばテトラヒドロフランのような
反応条件で不活性な溶媒中で、反応温度が室温(好まし
い)から反応混合物の沸点の間でなし得る。最終産物
は、既知の方法、例えばクロマトグラフィーにより単離
し精製できる。
【００２３】出発物質は既知の方法で製造できる。式II
で示される化合物は、例えば式IIｃ
で示される化合物は、例えば式IIｃ
【化９】 〔式中、Ｒ6は所望により保護されていても良いヒドロ
キシまたは−Ｂ−ＮＨ−Ｒ4で示される基、および残り
の置換基は上記で定義の意味〕で示される化合物のエポ
シキ環を、適当なベンジルアミンの存在下で開裂するこ
とにより製造できる。これは、既知の方法で、例えばエ
ーテル、例えばテトラヒドロフランのような反応条件下
で不活性な溶媒、またはアルコール、例えばエタノール
中で、反応温度は約−５０℃から反応混合物の沸点の
間、好ましくは約−２０℃から約８０℃の間で行い得
る。
キシまたは−Ｂ−ＮＨ−Ｒ4で示される基、および残り
の置換基は上記で定義の意味〕で示される化合物のエポ
シキ環を、適当なベンジルアミンの存在下で開裂するこ
とにより製造できる。これは、既知の方法で、例えばエ
ーテル、例えばテトラヒドロフランのような反応条件下
で不活性な溶媒、またはアルコール、例えばエタノール
中で、反応温度は約−５０℃から反応混合物の沸点の
間、好ましくは約−２０℃から約８０℃の間で行い得
る。
【００２４】式IIｃで示される出発物質は、例えば下記
の反応工程
の反応工程
【化１０】 に従って、製造できる。
【００２５】この反応工程中、置換基は上記で定義の通
りである。この反応工程中の一つの反応段階はこのよう
な反応で通常用いられている反応条件に従って成し得、
適当な場合、種々の中間体が更に単離せずに使用でき
る。
りである。この反応工程中の一つの反応段階はこのよう
な反応で通常用いられている反応条件に従って成し得、
適当な場合、種々の中間体が更に単離せずに使用でき
る。
【００２６】残りの出発物質および中間体化合物は、既
知かまたは本発明のまたは既知の方法に類似のまたは実
施例に記載のものと類似の方法に従って製造できる。１
(Ｓ)−アミノ−２(Ｒ)−ヒドロキシインダンは、例えば
文献(ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イエティー(J.Am.Chem.Soc.)７３巻(１９５１)１６３
９；ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
(J.Med.Chem.)３５巻(１９９２)１６８５)に記載のよう
にまたはラセミ体トランス−１−アミノ−２−ヒドロキ
シインダンのジアステレオ異性体塩、例えば(＋)−Ｏ,
Ｏ'−ジベンゾイル酒石酸塩の機能的結晶化を経由して
製造できる。
知かまたは本発明のまたは既知の方法に類似のまたは実
施例に記載のものと類似の方法に従って製造できる。１
(Ｓ)−アミノ−２(Ｒ)−ヒドロキシインダンは、例えば
文献(ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イエティー(J.Am.Chem.Soc.)７３巻(１９５１)１６３
９；ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
(J.Med.Chem.)３５巻(１９９２)１６８５)に記載のよう
にまたはラセミ体トランス−１−アミノ−２−ヒドロキ
シインダンのジアステレオ異性体塩、例えば(＋)−Ｏ,
Ｏ'−ジベンゾイル酒石酸塩の機能的結晶化を経由して
製造できる。
【００２７】下記の実施例は本発明を限定せずに説明す
る。全ての温度は摂氏で示す。アミノ酸の略語は国際規
則(IUPAC)に従う。更に下記の略語を使用する： ｂ＝遊離塩基形 ＢＯＣ＝第３級−ブトキシカルボニル Ｂｚ＝ベンジル ｃｈ＝塩酸塩形 ｄｃｈ＝ジヒドロ塩酸塩形 ｄｅｐｒ.＝脱保護 Ｅｔ＝エチル Ｅｘ.＝実施例 ｉＢｕ＝２−メチルプロピル Ｍｅ＝メチル ｍ.ｐ.＝融点 ＯＭｅ＝メトキシ Ｐｈｅ＝フェニル ｐｒｏｔ.＝保護 ｔＬｅｕ＝第３級−ロイシノイル＝−ＮＨＣＨ[−Ｃ(Ｃ
Ｈ3)3]ＣＯ− Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル
る。全ての温度は摂氏で示す。アミノ酸の略語は国際規
則(IUPAC)に従う。更に下記の略語を使用する： ｂ＝遊離塩基形 ＢＯＣ＝第３級−ブトキシカルボニル Ｂｚ＝ベンジル ｃｈ＝塩酸塩形 ｄｃｈ＝ジヒドロ塩酸塩形 ｄｅｐｒ.＝脱保護 Ｅｔ＝エチル Ｅｘ.＝実施例 ｉＢｕ＝２−メチルプロピル Ｍｅ＝メチル ｍ.ｐ.＝融点 ＯＭｅ＝メトキシ Ｐｈｅ＝フェニル ｐｒｏｔ.＝保護 ｔＬｅｕ＝第３級−ロイシノイル＝−ＮＨＣＨ[−Ｃ(Ｃ
Ｈ3)3]ＣＯ− Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル
【００２８】実施例１：４(Ｓ)−第３級−ブトキシカル
ボニルアミノ−３(Ｓ)−ヒドロキシ−２(Ｒ)−(４−メ
トキシベンジルアミノ)−５−フェニル−ペンタン酸１
(Ｓ)−アミノ−２(Ｒ)−ヒドロキシインダン−アミド
(変形ａ) [Ａ,Ｂ＝結合；Ｒ1＝ＢＯＣ；Ｒ2＝Ｂｚ；Ｒ3＝ＯＭ
ｅ；Ｒ4＝２(Ｒ)−ヒドロキシインダン−１(Ｓ)−イル] ３９０mgの４(Ｓ)−第３級−ブトキシカルボニルアミノ
−３(Ｓ)−ヒドロキシ−２(Ｒ)−(４−メトキシベンジ
ルアミノ)−５−フェニルペンタン酸(式IIで示される化
合物)を５０mlのジメチルホルムアミドに溶解する。１
３０mgの１(Ｓ)−アミノ−２(Ｒ)−ヒドロキシインダ
ン、１２０mgのヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１
７０mgのＮ−エチル−Ｎ'−(３−ジメチルアミノプロピ
ル)−カルボジイミド塩酸塩を加え、混合物を３日間室
温で攪拌する。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを加え、溶
液を１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および塩水で
洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。標題化合物が得ら
れる(ｍ.ｐ. １８３−１８５゜−シクロヘキサン／酢
酸エチル １／２から)。
ボニルアミノ−３(Ｓ)−ヒドロキシ−２(Ｒ)−(４−メ
トキシベンジルアミノ)−５−フェニル−ペンタン酸１
(Ｓ)−アミノ−２(Ｒ)−ヒドロキシインダン−アミド
(変形ａ) [Ａ,Ｂ＝結合；Ｒ1＝ＢＯＣ；Ｒ2＝Ｂｚ；Ｒ3＝ＯＭ
ｅ；Ｒ4＝２(Ｒ)−ヒドロキシインダン−１(Ｓ)−イル] ３９０mgの４(Ｓ)−第３級−ブトキシカルボニルアミノ
−３(Ｓ)−ヒドロキシ−２(Ｒ)−(４−メトキシベンジ
ルアミノ)−５−フェニルペンタン酸(式IIで示される化
合物)を５０mlのジメチルホルムアミドに溶解する。１
３０mgの１(Ｓ)−アミノ−２(Ｒ)−ヒドロキシインダ
ン、１２０mgのヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１
７０mgのＮ−エチル−Ｎ'−(３−ジメチルアミノプロピ
ル)−カルボジイミド塩酸塩を加え、混合物を３日間室
温で攪拌する。溶媒を蒸発させ、酢酸エチルを加え、溶
液を１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および塩水で
洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。標題化合物が得ら
れる(ｍ.ｐ. １８３−１８５゜−シクロヘキサン／酢
酸エチル １／２から)。
【００２９】出発物質は下記の方法で得られる： ａ)４(Ｓ)−第３級−ブトキシカルボニルアミノ−５−
フェニル−ペンタ−２(Ｅ)−エン酸エチルエステル(式V
I) ３.１２mlのオキザリルクロライドを４０mlの乾燥ジク
ロロメタンに溶解し、−５５゜に冷却する。次に、２.
８１mlのジメチルスルフオキシドを注意深く滴下し、次
に４０mlのジクロロメタン中に溶解した６.９８ｇのＢ
ＯＣ−Ｌ−フェニルアラニノールおよび３.１２５mlの
ジメチルスルフオキシドを−５０゜で加える。反応混合
物を−６０゜で１時間攪拌し、トリエチルアミンと反応
させ、室温になるまで攪拌する。２００mlのジクロロメ
タンで希釈した後、混合物を１ＮＨＣｌで洗浄し、乾燥
し溶媒を蒸発させる。残渣をトルエンに溶解し、６.３
２ｇのエトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホ
ランを加え、反応混合物を８０゜で１時間熱する。溶媒
を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
にかける(溶媒：トルエン／酢酸エチル ４／１)(ｍ.
ｐ. ４７゜)。
フェニル−ペンタ−２(Ｅ)−エン酸エチルエステル(式V
I) ３.１２mlのオキザリルクロライドを４０mlの乾燥ジク
ロロメタンに溶解し、−５５゜に冷却する。次に、２.
８１mlのジメチルスルフオキシドを注意深く滴下し、次
に４０mlのジクロロメタン中に溶解した６.９８ｇのＢ
ＯＣ−Ｌ−フェニルアラニノールおよび３.１２５mlの
ジメチルスルフオキシドを−５０゜で加える。反応混合
物を−６０゜で１時間攪拌し、トリエチルアミンと反応
させ、室温になるまで攪拌する。２００mlのジクロロメ
タンで希釈した後、混合物を１ＮＨＣｌで洗浄し、乾燥
し溶媒を蒸発させる。残渣をトルエンに溶解し、６.３
２ｇのエトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホ
ランを加え、反応混合物を８０゜で１時間熱する。溶媒
を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
にかける(溶媒：トルエン／酢酸エチル ４／１)(ｍ.
ｐ. ４７゜)。
【００３０】ｂ)４(Ｓ)−第３級−ブトキシカルボニル
アミノ−２(Ｓ),３(Ｒ)−エポキシ−５−フェニル−ペ
ンタン酸エチルエステル(式IIｃ) ３ｇの４(Ｓ)−第３級−ブトキシカルボニルアミノ−５
−フェニル−ペンタ−２(Ｅ)−エン酸エチルエステルを
３０mlのジクロロメタンに溶解する。１.３７ｇのｍ−
クロロ過安息香酸を加え、反応混合物を５日間攪拌す
る。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにかける(溶媒：トルエン／酢酸エチル ４／
１)(ｍ.ｐ. ５５−６１゜)。
アミノ−２(Ｓ),３(Ｒ)−エポキシ−５−フェニル−ペ
ンタン酸エチルエステル(式IIｃ) ３ｇの４(Ｓ)−第３級−ブトキシカルボニルアミノ−５
−フェニル−ペンタ−２(Ｅ)−エン酸エチルエステルを
３０mlのジクロロメタンに溶解する。１.３７ｇのｍ−
クロロ過安息香酸を加え、反応混合物を５日間攪拌す
る。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにかける(溶媒：トルエン／酢酸エチル ４／
１)(ｍ.ｐ. ５５−６１゜)。
【００３１】ｃ)４(Ｓ)−第３級−ブトキシカルボニル
アミノ−３(Ｓ)−ヒドロキシ−２(Ｒ)−(４−メトキシ
ベンジルアミノ)−５−フェニル−ペンタン酸エチルエ
ステル １２.８ｇの４(Ｓ)−第３級−ブトキシカルボニル−２
(Ｓ),３(Ｒ)−エポキシ−５−フェニル−ペンタン酸エ
チルエステルを１００mlのエタノールに溶解する。１０
ｇの４−メトキシベンジルアミンを加え、溶液を７０゜
で１２時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにかける(溶媒：シクロヘキサン
／酢酸エチル ３／１)(油状)。
アミノ−３(Ｓ)−ヒドロキシ−２(Ｒ)−(４−メトキシ
ベンジルアミノ)−５−フェニル−ペンタン酸エチルエ
ステル １２.８ｇの４(Ｓ)−第３級−ブトキシカルボニル−２
(Ｓ),３(Ｒ)−エポキシ−５−フェニル−ペンタン酸エ
チルエステルを１００mlのエタノールに溶解する。１０
ｇの４−メトキシベンジルアミンを加え、溶液を７０゜
で１２時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにかける(溶媒：シクロヘキサン
／酢酸エチル ３／１)(油状)。
【００３２】ｄ)４(Ｓ)−第３級−ブトキシカルボニル
アミノ−３(Ｓ)−ヒドロキシ−２(Ｒ)−(４−メトキシ
ベンジルアミノ)−５−フェニル−ペンタン酸(式II) ９ｇの４(Ｓ)−第３級−ブトキシカルボニルアミノ−３
(Ｓ)−ヒドロキシ−２(Ｒ)−(４−メトキシベンジルア
ミノ)−５−フェニル−ペンタン酸エチルエステルを３
００mlのテトラヒドロフランに溶解し、２２mlの１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液を加える。反応混合物を１６時
間室温で攪拌し、３００mlの水で希釈する。テトラヒド
ロフランを蒸発させ、水性溶液を酢酸エチルで洗浄す
る。１Ｎ ＨＣｌでの酸化により、白色沈澱が起き、そ
れを濾取し乾燥する(ｍ.ｐ.：２０３−２０６゜)。
アミノ−３(Ｓ)−ヒドロキシ−２(Ｒ)−(４−メトキシ
ベンジルアミノ)−５−フェニル−ペンタン酸(式II) ９ｇの４(Ｓ)−第３級−ブトキシカルボニルアミノ−３
(Ｓ)−ヒドロキシ−２(Ｒ)−(４−メトキシベンジルア
ミノ)−５−フェニル−ペンタン酸エチルエステルを３
００mlのテトラヒドロフランに溶解し、２２mlの１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液を加える。反応混合物を１６時
間室温で攪拌し、３００mlの水で希釈する。テトラヒド
ロフランを蒸発させ、水性溶液を酢酸エチルで洗浄す
る。１Ｎ ＨＣｌでの酸化により、白色沈澱が起き、そ
れを濾取し乾燥する(ｍ.ｐ.：２０３−２０６゜)。
【００３３】実施例２：４(Ｓ)−(ベンジルオキシカル
ボニル)−Ｌ−第３級−ロイシノイル)アミノ−３(Ｓ)−
ヒドロキシ−２(Ｒ)−(４−メトキシベンジルアミノ)−
５−フェニル−ペンタン酸１(Ｓ)−アミノ−２(Ｒ)−ヒ
ドロキシインダン−アミド(方法変形ｂ) [Ａ＝Ｌ−ｔＬｅｕ；Ｂ＝結合；Ｒ1＝Ｚ；Ｒ2＝Ｂｚ；
Ｒ3＝ＯＭｅ；Ｒ4＝２(Ｒ)−ヒドロキシインダン−１
(Ｓ)−イル] ３６０mgのＮ−メチルモルホリンを、８５０mgの４(Ｓ)
−アミノ−３(Ｓ)−ヒドロキシ−２(Ｒ)−(４−メトキ
シベンジルアミノ)−５−フェニル−ペンタン酸１(Ｓ)
−アミノ−２(Ｒ)−ヒドロキシインダン−アミド二塩酸
塩(実施例３の化合物)の２０mlジメチルホルムアミド溶
液に加える。４８０mgのＮ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−第３級−ロイシン、２９０mgの３,４−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１,２,３−ベンゾトリ
アジンおよび３４０mgのＮ−エチル−Ｎ'−(３−ジメチ
ルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩を加え、溶
液を室温で３日間攪拌する。溶媒を蒸発させ、酢酸エチ
ルを加え、混合物を１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液
および塩水で洗浄する。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかける(溶
媒：シクロヘキサン／酢酸エチル １／２)。標題化合
物が得られる[ｍ.ｐ. １４６−１４８゜−エーテルか
ら；[α]20 D＝−２８.９゜(ｃ＝１,ＣＨ3ＯＨ)；塩酸塩
のｍ.ｐ.＝１２８−１３４゜−エーテルから；[α]20 D
＝−１６.８゜(ｃ＝１,ＣＨ3ＯＨ)]
ボニル)−Ｌ−第３級−ロイシノイル)アミノ−３(Ｓ)−
ヒドロキシ−２(Ｒ)−(４−メトキシベンジルアミノ)−
５−フェニル−ペンタン酸１(Ｓ)−アミノ−２(Ｒ)−ヒ
ドロキシインダン−アミド(方法変形ｂ) [Ａ＝Ｌ−ｔＬｅｕ；Ｂ＝結合；Ｒ1＝Ｚ；Ｒ2＝Ｂｚ；
Ｒ3＝ＯＭｅ；Ｒ4＝２(Ｒ)−ヒドロキシインダン−１
(Ｓ)−イル] ３６０mgのＮ−メチルモルホリンを、８５０mgの４(Ｓ)
−アミノ−３(Ｓ)−ヒドロキシ−２(Ｒ)−(４−メトキ
シベンジルアミノ)−５−フェニル−ペンタン酸１(Ｓ)
−アミノ−２(Ｒ)−ヒドロキシインダン−アミド二塩酸
塩(実施例３の化合物)の２０mlジメチルホルムアミド溶
液に加える。４８０mgのＮ−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−第３級−ロイシン、２９０mgの３,４−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１,２,３−ベンゾトリ
アジンおよび３４０mgのＮ−エチル−Ｎ'−(３−ジメチ
ルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩を加え、溶
液を室温で３日間攪拌する。溶媒を蒸発させ、酢酸エチ
ルを加え、混合物を１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液
および塩水で洗浄する。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかける(溶
媒：シクロヘキサン／酢酸エチル １／２)。標題化合
物が得られる[ｍ.ｐ. １４６−１４８゜−エーテルか
ら；[α]20 D＝−２８.９゜(ｃ＝１,ＣＨ3ＯＨ)；塩酸塩
のｍ.ｐ.＝１２８−１３４゜−エーテルから；[α]20 D
＝−１６.８゜(ｃ＝１,ＣＨ3ＯＨ)]
【００３４】実施例３：４(Ｓ)−アミノ−３(Ｓ)−ヒド
ロキシ−２(Ｒ)−(４−メトキシベンジルアミノ)−５−
フェニル−ペンタン酸１(Ｓ)−アミノ−２(Ｒ)−ヒドロ
キシインダン−アミド(脱保護) [Ａ,Ｂ＝結合；Ｒ1＝Ｈ；Ｒ2＝Ｂｚ；Ｒ3＝ＯＭｅ；Ｒ4
＝２(Ｒ)−ヒドロキシインダン−１(Ｓ)−イル] ６ｇの４(Ｓ)−第３級−ブトキシカルボニルアミノ−３
(Ｓ)−ヒドロキシ−２(Ｒ)−(４−メトキシベンジルア
ミノ)−５−フェニル−ペンタン酸１(Ｓ)−アミノ−２
(Ｒ)−ヒドロキシインダン−アミド(実施例１の化合物)
を２０mlのジクロロメタンおよび４mlのメタノールの混
合物に溶解する。３００mlの３Ｎ ＨＣｌのジエチルエ
ーテル溶液を加え、混合物を３時間室温で攪拌する。白
色沈澱を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾
燥する。標題化合物が二塩酸塩形で得られる(ｍ.ｐ.：
１４７−１５１゜)。
ロキシ−２(Ｒ)−(４−メトキシベンジルアミノ)−５−
フェニル−ペンタン酸１(Ｓ)−アミノ−２(Ｒ)−ヒドロ
キシインダン−アミド(脱保護) [Ａ,Ｂ＝結合；Ｒ1＝Ｈ；Ｒ2＝Ｂｚ；Ｒ3＝ＯＭｅ；Ｒ4
＝２(Ｒ)−ヒドロキシインダン−１(Ｓ)−イル] ６ｇの４(Ｓ)−第３級−ブトキシカルボニルアミノ−３
(Ｓ)−ヒドロキシ−２(Ｒ)−(４−メトキシベンジルア
ミノ)−５−フェニル−ペンタン酸１(Ｓ)−アミノ−２
(Ｒ)−ヒドロキシインダン−アミド(実施例１の化合物)
を２０mlのジクロロメタンおよび４mlのメタノールの混
合物に溶解する。３００mlの３Ｎ ＨＣｌのジエチルエ
ーテル溶液を加え、混合物を３時間室温で攪拌する。白
色沈澱を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾
燥する。標題化合物が二塩酸塩形で得られる(ｍ.ｐ.：
１４７−１５１゜)。
【００３５】実施例４：Ｎ−{４(Ｓ)−[(Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−第３級−ロイシノイル)アミノ−３
(Ｓ)−ヒドロキシ−２(Ｒ)−(４−メトキシベンジルア
ミノ)−５−フェニル}ペンタノイル−Ｌ−バリン−Ｎ−
[(２−ヒドロキシ−４−メトキシ)ベンジル]アミド(保
護) [Ａ＝Ｌ−ｔＬｅｕ；Ｂ＝Ｌ−Ｖａｌ；Ｒ1＝Ｚ；Ｒ2＝
Ｂｚ；Ｒ3＝ＯＭｅ；Ｒ4＝２−ＯＨ,４−ＯＭｅ−Ｂｚ] 182mgの４(Ｓ)−[(Ｎ−(Ｌ−第３級−ロイシノイル)ア
ミノ]−３(Ｓ)−ヒドロキシ−２(Ｒ)−(４−メトキシベ
ンジルアミノ)−５−フェニル]ペンタノイル−Ｌ−バリ
ン−Ｎ−[(２−ヒドロキシ−４−メトキシ)ベンジル]ア
ミド(実施例３０の化合物)を２０mlのジメチルホルムア
ミドに溶解する。３４μlのトリエチルアミンおよび６
２.３mgＮ−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)−サク
シンイミドを加え、混合物を室温で３日間攪拌する。溶
媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
かける(溶媒：酢酸エチル／メタノール ９８／２)。標
題化合物が得られる(ｍ.ｐ.：８２−８９゜)。
オキシカルボニル−第３級−ロイシノイル)アミノ−３
(Ｓ)−ヒドロキシ−２(Ｒ)−(４−メトキシベンジルア
ミノ)−５−フェニル}ペンタノイル−Ｌ−バリン−Ｎ−
[(２−ヒドロキシ−４−メトキシ)ベンジル]アミド(保
護) [Ａ＝Ｌ−ｔＬｅｕ；Ｂ＝Ｌ−Ｖａｌ；Ｒ1＝Ｚ；Ｒ2＝
Ｂｚ；Ｒ3＝ＯＭｅ；Ｒ4＝２−ＯＨ,４−ＯＭｅ−Ｂｚ] 182mgの４(Ｓ)−[(Ｎ−(Ｌ−第３級−ロイシノイル)ア
ミノ]−３(Ｓ)−ヒドロキシ−２(Ｒ)−(４−メトキシベ
ンジルアミノ)−５−フェニル]ペンタノイル−Ｌ−バリ
ン−Ｎ−[(２−ヒドロキシ−４−メトキシ)ベンジル]ア
ミド(実施例３０の化合物)を２０mlのジメチルホルムア
ミドに溶解する。３４μlのトリエチルアミンおよび６
２.３mgＮ−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)−サク
シンイミドを加え、混合物を室温で３日間攪拌する。溶
媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
かける(溶媒：酢酸エチル／メタノール ９８／２)。標
題化合物が得られる(ｍ.ｐ.：８２−８９゜)。
【００３６】下記の更なる本発明の化合物が、類似の方
法で得られる：
法で得られる：
【表１】
【表２】 1)Ｎ原子を(２−ピリジルメチル)Ｎ(ＣＨ3)ＣＯ−で置
換2) Ｎ原子を(５−メチル−１,３,４−トリアゾル−２−
イル)ＳＣＨ2ＣＯ−で置換3) Ｎ原子を(ベンゾチアゾル−２−イル)ＳＣＨ2ＣＯ−
で置換4) Ｎ原子を(１−メチル−１,３,４−トリアゾル−２−
イル)ＳＣＨ2ＣＯ−で置換5) シクロアルキル環の形状に関して、異性体Ａ6) シクロアルキル環の形状に関して、異性体Ｂ7) Ｎ原子を(ベンゾイミダゾル−２−イルメチル)Ｎ(Ｃ
Ｈ3)ＣＯ−で置換8) トルエン／酢酸エチル １／２中
換2) Ｎ原子を(５−メチル−１,３,４−トリアゾル−２−
イル)ＳＣＨ2ＣＯ−で置換3) Ｎ原子を(ベンゾチアゾル−２−イル)ＳＣＨ2ＣＯ−
で置換4) Ｎ原子を(１−メチル−１,３,４−トリアゾル−２−
イル)ＳＣＨ2ＣＯ−で置換5) シクロアルキル環の形状に関して、異性体Ａ6) シクロアルキル環の形状に関して、異性体Ｂ7) Ｎ原子を(ベンゾイミダゾル−２−イルメチル)Ｎ(Ｃ
Ｈ3)ＣＯ−で置換8) トルエン／酢酸エチル １／２中
【００３７】更なる中間体： Ａ)式IIで示される化合物 上記実施例１で記載したのと同様に、下記の式II〔式
中、Ｒ2＝ＢｚおよびＲ1、ＡおよびＲ3は、それぞれ： −ＢＯＣ、結合および２−ヒドロキシエトキシ(ｍ.ｐ.
２１８−２２１゜)； −ＢＯＣ、結合およびエトキシ(ｍ.ｐ.１９１−１９４
゜)； −ＢＯＣ、Ｌ−ｔＬｅｕおよびＯＭｅ(ｍ.ｐ.１２４−
１２５゜)； −ＢＯＣ、結合およびＢｒ(ｍ.ｐ.２１４−２１７゜)； −ＢＯＣ、結合およびＣｌ(ｍ.ｐ.１１１−１１５゜)〕
で示される化合物が得られる。
中、Ｒ2＝ＢｚおよびＲ1、ＡおよびＲ3は、それぞれ： −ＢＯＣ、結合および２−ヒドロキシエトキシ(ｍ.ｐ.
２１８−２２１゜)； −ＢＯＣ、結合およびエトキシ(ｍ.ｐ.１９１−１９４
゜)； −ＢＯＣ、Ｌ−ｔＬｅｕおよびＯＭｅ(ｍ.ｐ.１２４−
１２５゜)； −ＢＯＣ、結合およびＢｒ(ｍ.ｐ.２１４−２１７゜)； −ＢＯＣ、結合およびＣｌ(ｍ.ｐ.１１１−１１５゜)〕
で示される化合物が得られる。
【００３８】Ｂ)ＢＯＣ−Ｌ−第３級−Ｌ−フェニルア
ラニノール ２５ｇの第３級−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−第３級
−ロイシンを２５０mlの乾燥ジメチルホルムアミドに溶
解し、１６.３６ｇのフェニルアラニノール,１４.６２
ｇのヒドロキシベンゾトリアゾールおよび２４.９ｇの
Ｎ−エチル−Ｎ'−(３−ジメチルアミノプロピル)カル
ボジイミド塩酸塩を加える。混合物を１日攪拌する。沈
澱を濾取し、酢酸エチルで注意深く洗浄し、真空で乾燥
する(ｍ.ｐ.１９８−２０１゜)。
ラニノール ２５ｇの第３級−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−第３級
−ロイシンを２５０mlの乾燥ジメチルホルムアミドに溶
解し、１６.３６ｇのフェニルアラニノール,１４.６２
ｇのヒドロキシベンゾトリアゾールおよび２４.９ｇの
Ｎ−エチル−Ｎ'−(３−ジメチルアミノプロピル)カル
ボジイミド塩酸塩を加える。混合物を１日攪拌する。沈
澱を濾取し、酢酸エチルで注意深く洗浄し、真空で乾燥
する(ｍ.ｐ.１９８−２０１゜)。
【００３９】Ｃ)Ｌ−バリン−[(２−ヒドロキシ−４−
メトキシ)ベンジル]アミド ａ)２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
オキシム １０ｇの２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデ
ヒドを２００mlのエタノールに溶解する。６.９ｇのヒ
ドロキシルアミン塩酸塩および１３.７mlのトリエチル
アミンを加え、混合物を５時間、室温で攪拌する。溶媒
を蒸発させ、残渣を酢酸エチルへ取り込み、有機層をＮ
ａＨＣＯ3−溶液および水で洗浄する。ＭｇＳＯ4で乾燥
後、溶媒を蒸発させ、残渣を次工程に更なる精製はせず
に使用する。
メトキシ)ベンジル]アミド ａ)２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
オキシム １０ｇの２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデ
ヒドを２００mlのエタノールに溶解する。６.９ｇのヒ
ドロキシルアミン塩酸塩および１３.７mlのトリエチル
アミンを加え、混合物を５時間、室温で攪拌する。溶媒
を蒸発させ、残渣を酢酸エチルへ取り込み、有機層をＮ
ａＨＣＯ3−溶液および水で洗浄する。ＭｇＳＯ4で乾燥
後、溶媒を蒸発させ、残渣を次工程に更なる精製はせず
に使用する。
【００４０】ｂ)２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベン
ジルアミン １１.１ｇの２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズア
ルデヒドオキシムを４０mlのギ酸を含む４００mlのメタ
ノールに溶解する。１ｇのパラジウム黒を加え、溶液を
室温で３時間水素添加する。濾過後、溶媒を蒸発させ、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(溶媒：酢
酸エチル／メタノール ５／１＋２％ＮＨ3−溶液)油状
物を得る：1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：３.６７(ｓ,３Ｈ)；３.７８
(ｂｓ,２Ｈ)；４.７０(ｂｓ,１Ｈ,変換可能)；６.２５
(ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,１Ｈ)；６.３０(ｓ,１Ｈ)；６.９５
(ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,１Ｈ)
ジルアミン １１.１ｇの２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズア
ルデヒドオキシムを４０mlのギ酸を含む４００mlのメタ
ノールに溶解する。１ｇのパラジウム黒を加え、溶液を
室温で３時間水素添加する。濾過後、溶媒を蒸発させ、
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ(溶媒：酢
酸エチル／メタノール ５／１＋２％ＮＨ3−溶液)油状
物を得る：1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)：３.６７(ｓ,３Ｈ)；３.７８
(ｂｓ,２Ｈ)；４.７０(ｂｓ,１Ｈ,変換可能)；６.２５
(ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,１Ｈ)；６.３０(ｓ,１Ｈ)；６.９５
(ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ,１Ｈ)
【００４１】ｃ)Ｎ−第３級−ブトキシカルボニル−Ｌ
−バリン−[(２−ヒドロキシ−４−メトキシ)ベンジル]
アミド ３０６mgの２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンジルア
ミンを、６７６mgの第３級−ブチルオキシカルボニル−
Ｌ−バリン−ｐ−ニトロフェニルエステルの１０mlジメ
チルホルムアミド溶液にアルゴン下加える。反応混合物
を２日間室温で攪拌する。溶媒を蒸発させた後、残渣を
酢酸エチルに溶解し、０.１Ｎ ＮａＯＨ、水および塩
水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を除
去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかける(溶
媒：トルエン／酢酸エチル ２／１)。生産物は固体と
して得られる(ｍ.ｐ.４１−４５゜)。
−バリン−[(２−ヒドロキシ−４−メトキシ)ベンジル]
アミド ３０６mgの２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンジルア
ミンを、６７６mgの第３級−ブチルオキシカルボニル−
Ｌ−バリン−ｐ−ニトロフェニルエステルの１０mlジメ
チルホルムアミド溶液にアルゴン下加える。反応混合物
を２日間室温で攪拌する。溶媒を蒸発させた後、残渣を
酢酸エチルに溶解し、０.１Ｎ ＮａＯＨ、水および塩
水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を除
去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにかける(溶
媒：トルエン／酢酸エチル ２／１)。生産物は固体と
して得られる(ｍ.ｐ.４１−４５゜)。
【００４２】ｄ)Ｌ−バリン−[(２−ヒドロキシ−４−
メトキシ)ベンジル]アミド ４００mgのＮ−第３級−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−
バリン−[(２−ヒドロキシ−４−メトキシ)ベンジル]ア
ミドおよび１.５mlのトリフルオロ酢酸の１０mlジクロ
ロメタン溶液を５時間室温で攪拌する。ジクロロメタン
を除去し、残渣を酢酸エチルに取り込み、５％ＮａＨＣ
Ｏ3−溶液および次に塩水で数回洗浄する。有機層をＭ
ｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、生産物を油状物と
して得る：1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＨＣｌ3)：０.８０(ｄ,Ｊ＝１０Ｈｚ,３
Ｈ)；１.００(ｄ,Ｊ＝１０Ｈｚ,３Ｈ)；２.２５−２.４
０(ｍ,１Ｈ)；３.２３(ｄ,Ｊ＝３.６Ｈｚ,１Ｈ)；３.７
６(ｓ,３Ｈ)；４.２０−４.４０(ｍ,２Ｈ)；６.３７(ｄ
ｄ,Ｊ＝２.６Ｈｚ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,１Ｈ)；６.５０(ｄ,
Ｊ＝２.６Ｈｚ,１Ｈ)；６.９８(ｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,１
Ｈ)；８.２４(ｂｓ,１Ｈ)。
メトキシ)ベンジル]アミド ４００mgのＮ−第３級−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−
バリン−[(２−ヒドロキシ−４−メトキシ)ベンジル]ア
ミドおよび１.５mlのトリフルオロ酢酸の１０mlジクロ
ロメタン溶液を５時間室温で攪拌する。ジクロロメタン
を除去し、残渣を酢酸エチルに取り込み、５％ＮａＨＣ
Ｏ3−溶液および次に塩水で数回洗浄する。有機層をＭ
ｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、生産物を油状物と
して得る：1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＨＣｌ3)：０.８０(ｄ,Ｊ＝１０Ｈｚ,３
Ｈ)；１.００(ｄ,Ｊ＝１０Ｈｚ,３Ｈ)；２.２５−２.４
０(ｍ,１Ｈ)；３.２３(ｄ,Ｊ＝３.６Ｈｚ,１Ｈ)；３.７
６(ｓ,３Ｈ)；４.２０−４.４０(ｍ,２Ｈ)；６.３７(ｄ
ｄ,Ｊ＝２.６Ｈｚ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,１Ｈ)；６.５０(ｄ,
Ｊ＝２.６Ｈｚ,１Ｈ)；６.９８(ｄ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,１
Ｈ)；８.２４(ｂｓ,１Ｈ)。
【００４３】Ｄ)Ｌ−バリン−[(２−ヒドロキシ)ベンジ
ル]アミド 上記Ｃ)と同様にして油状物として得られる：1 Ｈ−ＮＭＲ：０.７９(ｄ,３Ｈ)；１.００(ｄ,３Ｈ)；
２.３７(desp,１Ｈ)；３.３０(ｄ,１Ｈ)；４.２０−４.
４１(ｍ,２Ｈ)；６.８１(ｔ,１Ｈ)；６.９３(ｄ,１
Ｈ)；７.０８(ｄ,１Ｈ)；７.２０(ｔ,１Ｈ)；８.２２
(ｂｓ,１Ｈ)。
ル]アミド 上記Ｃ)と同様にして油状物として得られる：1 Ｈ−ＮＭＲ：０.７９(ｄ,３Ｈ)；１.００(ｄ,３Ｈ)；
２.３７(desp,１Ｈ)；３.３０(ｄ,１Ｈ)；４.２０−４.
４１(ｍ,２Ｈ)；６.８１(ｔ,１Ｈ)；６.９３(ｄ,１
Ｈ)；７.０８(ｄ,１Ｈ)；７.２０(ｔ,１Ｈ)；８.２２
(ｂｓ,１Ｈ)。
【００４４】以後「本発明の薬剤」と略称する、式Ｉで
示される、遊離形または薬理学的に許容可能な塩、例え
ば酸付加塩形の化合物は、興味深い薬理学的特性を持
つ。それらは、従って、薬剤としての用途が示唆され
る。特に、それらは抗ウィルス活性、特にＨＩＶ−プロ
テイナーゼ阻害活性を示し、それによりそれらは、レニ
ンまたはペプシンのようなひとプロテイナーゼに対し
て、僅かに低い阻害活性を持つかまたは持たない。更
に、それらは、通常のペプチド性抗−ＨＩＶプロテイナ
ーゼ剤ひ比して、特に著しい経口生体学的利用能を持
つ。この活性は、下記の試験で示すことができる：
示される、遊離形または薬理学的に許容可能な塩、例え
ば酸付加塩形の化合物は、興味深い薬理学的特性を持
つ。それらは、従って、薬剤としての用途が示唆され
る。特に、それらは抗ウィルス活性、特にＨＩＶ−プロ
テイナーゼ阻害活性を示し、それによりそれらは、レニ
ンまたはペプシンのようなひとプロテイナーゼに対し
て、僅かに低い阻害活性を持つかまたは持たない。更
に、それらは、通常のペプチド性抗−ＨＩＶプロテイナ
ーゼ剤ひ比して、特に著しい経口生体学的利用能を持
つ。この活性は、下記の試験で示すことができる：
【００４５】１.ＨＩＶ−プロテイナーゼによるペプチ
ド開裂の測定 ＨＩＶ−プロテイナーゼの阻害は、文献に記載されてい
るように測定する：Ａ.リチャードら、ジャーナル・オ
ブ・バイオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Chem.)２６
５巻、７７３３−７７３６頁(１９９０)およびＬ・Ｈ・
フィリップら、バイオケミカル・アンド・バイオフィジ
カル・リサーチ・コミュニケーションズ(Biochem.Bioph
ys.Res.Comun.)１７１巻、４３９−４４４頁(１９９
０)。簡単には、ペプチドＨ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｒｇ
−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｎｐｈ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｎｌｅ−
ＮＨ2(式中、Ｎｐｈはｐ−ニトロフェニルアラニンおよ
びＮｌｅはノルロイシン)を、組換えＨＩＶ−１−およ
びＨＩＶ−２−プロテイナーゼの基質として使用する。
開裂はＬｅｕとＮｐｈ残基の間で起こる。反応は、開裂
により観察される３００nmの減少の割合により、分光測
定的に追跡する。この試験中、本発明の薬剤は、Ｋi−
値は、ＨＩＶ−１−プロテイナーゼに対しては約２nMか
ら約１μMを、ＨＩＶ−２−プロテイナーゼに対しては
約８nMから約１０μMを示す。
ド開裂の測定 ＨＩＶ−プロテイナーゼの阻害は、文献に記載されてい
るように測定する：Ａ.リチャードら、ジャーナル・オ
ブ・バイオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Chem.)２６
５巻、７７３３−７７３６頁(１９９０)およびＬ・Ｈ・
フィリップら、バイオケミカル・アンド・バイオフィジ
カル・リサーチ・コミュニケーションズ(Biochem.Bioph
ys.Res.Comun.)１７１巻、４３９−４４４頁(１９９
０)。簡単には、ペプチドＨ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｒｇ
−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｎｐｈ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｎｌｅ−
ＮＨ2(式中、Ｎｐｈはｐ−ニトロフェニルアラニンおよ
びＮｌｅはノルロイシン)を、組換えＨＩＶ−１−およ
びＨＩＶ−２−プロテイナーゼの基質として使用する。
開裂はＬｅｕとＮｐｈ残基の間で起こる。反応は、開裂
により観察される３００nmの減少の割合により、分光測
定的に追跡する。この試験中、本発明の薬剤は、Ｋi−
値は、ＨＩＶ−１−プロテイナーゼに対しては約２nMか
ら約１μMを、ＨＩＶ−２−プロテイナーゼに対しては
約８nMから約１０μMを示す。
【００４６】２.細胞測定 ＨＩＶ−１(ＨＴＬＶ IIIB)−誘導細胞変性効果はＭＴ
４−細胞中で、文献に記載されているように測定する
(Ｒ・パウエルスら、ジャーナル・オブ・ビロロジカル
・メソッズ(J.Virol.Meth.)２０巻、３０９−３２１頁
[１９８８])。簡単には、ＨＩＶ感染に対して高い寛容
性を予め示す、ＨＩＬＶ−１形質転換Ｔ４細胞系、ＭＴ
４を標的細胞系として使用する。ＨＩＶ−誘導細胞変性
効果の阻害は終点として使用する。ＨＩＶ−および疑似
感染細胞の両方の生存率を、３−(４,５−ジメチルチア
ゾル−２−イル)−２,５−ジフェニルテトラゾリウムブ
ロミド(ＭＴＴ)の本来の場所への減少を通して、分光測
定的に測定する。ＨＩＶ−対疑似−感染細胞における試
薬の種々の濃度での効果の比較は、細胞毒性(ＴＣ50)お
よびウィルス−阻害(ＩＣ50)濃度の決定を可能にする。
この試験で、本発明の薬剤のＩＣ50−値は、約１０nMか
ら約１μMである。
４−細胞中で、文献に記載されているように測定する
(Ｒ・パウエルスら、ジャーナル・オブ・ビロロジカル
・メソッズ(J.Virol.Meth.)２０巻、３０９−３２１頁
[１９８８])。簡単には、ＨＩＶ感染に対して高い寛容
性を予め示す、ＨＩＬＶ−１形質転換Ｔ４細胞系、ＭＴ
４を標的細胞系として使用する。ＨＩＶ−誘導細胞変性
効果の阻害は終点として使用する。ＨＩＶ−および疑似
感染細胞の両方の生存率を、３−(４,５−ジメチルチア
ゾル−２−イル)−２,５−ジフェニルテトラゾリウムブ
ロミド(ＭＴＴ)の本来の場所への減少を通して、分光測
定的に測定する。ＨＩＶ−対疑似−感染細胞における試
薬の種々の濃度での効果の比較は、細胞毒性(ＴＣ50)お
よびウィルス−阻害(ＩＣ50)濃度の決定を可能にする。
この試験で、本発明の薬剤のＩＣ50−値は、約１０nMか
ら約１μMである。
【００４７】３.マウスにおける経口生物学的利用能の
測定 文献から既知のように、ペプチド基本薬剤は、特徴的
に、少ない経口生物学的利用能を示す。ＨＩＶ患者の長
期のプロテイナーゼ阻害剤の投与が予期されるため、経
口生物学的利用能のある有用な医薬が重要である。これ
がこのペプチド構造群の有効な医薬の発展の主要な障害
である。驚くべきことに、本発明の薬剤は経口投与後に
優れた生体学的利用能を示す。これは下記の試験により
示される：
測定 文献から既知のように、ペプチド基本薬剤は、特徴的
に、少ない経口生物学的利用能を示す。ＨＩＶ患者の長
期のプロテイナーゼ阻害剤の投与が予期されるため、経
口生物学的利用能のある有用な医薬が重要である。これ
がこのペプチド構造群の有効な医薬の発展の主要な障害
である。驚くべきことに、本発明の薬剤は経口投与後に
優れた生体学的利用能を示す。これは下記の試験により
示される：
【００４８】経口投与のために、試験物質(２５mg/ml)
の、例えばクレモフォー(Cremophor)ＲＨ４０(商標)／
マイシン(Maisine)(商標)／プロピレングリコール／エ
タノール(３８／３２／１５／１５)のような好適な溶媒
の溶液を製造する。雌のBalb/cマウスを試験開始前２４
時間絶食させ、実験の間中水は自由に摂取させる。薬剤
投与後の種々の時間において、血液サンプルを麻酔下で
殺し、頸部脱臼に続いて、頸静脈を切断して得る。サン
プルはヘパリン含有試験管(通常０.４−０.６ml)に回収
する。サンプル分析のために、固体層を抽出し、ＨＰＬ
Ｃを使用する。サンプル中の薬の濃度は、薬剤投与血液
標準対濃度のピーク面積における最小面積直線後退分析
の比(阻害剤／内部標準)により計算する。濃度対時間の
データにより、「曲線下面積」(ＡＵＣ)値が台形公式に
より計算される。この試験中、本発明の薬剤は、１２５
mg/kgの用量で、ＡＵＣ−値が約２５μM.時間から約１
６０μM.時間である。
の、例えばクレモフォー(Cremophor)ＲＨ４０(商標)／
マイシン(Maisine)(商標)／プロピレングリコール／エ
タノール(３８／３２／１５／１５)のような好適な溶媒
の溶液を製造する。雌のBalb/cマウスを試験開始前２４
時間絶食させ、実験の間中水は自由に摂取させる。薬剤
投与後の種々の時間において、血液サンプルを麻酔下で
殺し、頸部脱臼に続いて、頸静脈を切断して得る。サン
プルはヘパリン含有試験管(通常０.４−０.６ml)に回収
する。サンプル分析のために、固体層を抽出し、ＨＰＬ
Ｃを使用する。サンプル中の薬の濃度は、薬剤投与血液
標準対濃度のピーク面積における最小面積直線後退分析
の比(阻害剤／内部標準)により計算する。濃度対時間の
データにより、「曲線下面積」(ＡＵＣ)値が台形公式に
より計算される。この試験中、本発明の薬剤は、１２５
mg/kgの用量で、ＡＵＣ−値が約２５μM.時間から約１
６０μM.時間である。
【００４９】本発明の薬剤は、従って、医薬として、特
に抗−ＨＩＶ−プロテイナーゼ剤として、例えばレトロ
−ウィルス感染の予防および処置に使用される。この用
途のため、有効濃度は、もちろん特に用いる試薬、投与
の方法および望ましい処置に依存して変化する。しかし
ながら、一般に充分な結果が、薬剤の一日量約０.０２m
g/動物体重kgから約５０mg/動物体重kgで投与した場合
に得られ、好適には一日２〜４回に分けて投与する。一
日の総量は約１mg〜約３５００mg、好ましくは約１０mg
〜約２０００mg、特に約５００mg〜約１５００mg、特に
約６００mgの一日１回または２回投与である。
に抗−ＨＩＶ−プロテイナーゼ剤として、例えばレトロ
−ウィルス感染の予防および処置に使用される。この用
途のため、有効濃度は、もちろん特に用いる試薬、投与
の方法および望ましい処置に依存して変化する。しかし
ながら、一般に充分な結果が、薬剤の一日量約０.０２m
g/動物体重kgから約５０mg/動物体重kgで投与した場合
に得られ、好適には一日２〜４回に分けて投与する。一
日の総量は約１mg〜約３５００mg、好ましくは約１０mg
〜約２０００mg、特に約５００mg〜約１５００mg、特に
約６００mgの一日１回または２回投与である。
【００５０】薬剤はこのような指示で使用される一般的
な既知のものと類似の方法で投与し得る。代謝は、既知
の構造的に関連した化合物、例えばＲ4が２(Ｒ)−ヒド
ロキシインダン−１(Ｓ)−イルである本発明の薬剤に従
って起き、インダニル分子の３または４位の水酸化で始
まるように思われる。
な既知のものと類似の方法で投与し得る。代謝は、既知
の構造的に関連した化合物、例えばＲ4が２(Ｒ)−ヒド
ロキシインダン−１(Ｓ)−イルである本発明の薬剤に従
って起き、インダニル分子の３または４位の水酸化で始
まるように思われる。
【００５１】実施例２に記載の薬剤、すなわち４(Ｓ)−
(ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−第３級−ロイシノイ
ル)アミノ−３(Ｓ)−ヒドロキシ−２(Ｒ)−(４−メトキ
シベンジルアミノ)−５−フェニル−ペンタン酸１(Ｓ)
−アミノ−２(Ｒ)−ヒドロキシ−インダン−アミドの遊
離形または薬理学的に許容可能な塩は、抗−ＨＩＶ−プ
ロテイナーゼ剤として、最も好ましい本発明の薬剤であ
る。ＨＩＶ−プロテイナーゼをＫi＝９.５nMおよびＨＩ
Ｖ−２プロテイナーゼをＫi＝５０nMで阻害し、さらに
優れた経口取り込みを持つ。レニンおよびカテプシンＤ
のような内因性プロテイナーゼを阻害しないため、レト
ロウィルス性酵素に特異的である。細胞測定では、ＩＣ
50が約０.２５μMである。この抗−ＨＩＶ活性のため、
この薬剤はこのような指示のある通常用いられている既
知の標準品と同様かまたは低い濃度の同様の経路による
投与で、投与し得ることを示唆する。
(ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−第３級−ロイシノイ
ル)アミノ−３(Ｓ)−ヒドロキシ−２(Ｒ)−(４−メトキ
シベンジルアミノ)−５−フェニル−ペンタン酸１(Ｓ)
−アミノ−２(Ｒ)−ヒドロキシ−インダン−アミドの遊
離形または薬理学的に許容可能な塩は、抗−ＨＩＶ−プ
ロテイナーゼ剤として、最も好ましい本発明の薬剤であ
る。ＨＩＶ−プロテイナーゼをＫi＝９.５nMおよびＨＩ
Ｖ−２プロテイナーゼをＫi＝５０nMで阻害し、さらに
優れた経口取り込みを持つ。レニンおよびカテプシンＤ
のような内因性プロテイナーゼを阻害しないため、レト
ロウィルス性酵素に特異的である。細胞測定では、ＩＣ
50が約０.２５μMである。この抗−ＨＩＶ活性のため、
この薬剤はこのような指示のある通常用いられている既
知の標準品と同様かまたは低い濃度の同様の経路による
投与で、投与し得ることを示唆する。
【００５２】この薬剤は、既知の化学療法的に許容可能
な希釈剤および担体と組み合わせて、例えば非経口また
は静脈内に、好ましくは経口で、錠剤またはカプセルの
形で投与できる。活性物質の濃度は、もちろん、例えば
用いる試薬、望ましい処置およびその形の性質に依存し
て変化する。このような組成物は、本発明の一部を構成
する。本発明は、従って、本発明の薬剤を少なくとも１
種の薬理学的に許容可能な担体または希釈剤と共に含む
医薬組成物をまた含む。
な希釈剤および担体と組み合わせて、例えば非経口また
は静脈内に、好ましくは経口で、錠剤またはカプセルの
形で投与できる。活性物質の濃度は、もちろん、例えば
用いる試薬、望ましい処置およびその形の性質に依存し
て変化する。このような組成物は、本発明の一部を構成
する。本発明は、従って、本発明の薬剤を少なくとも１
種の薬理学的に許容可能な担体または希釈剤と共に含む
医薬組成物をまた含む。
【００５３】高い吸収率および薬充填を示す経口投与の
ために安定な組成物は、本発明の薬剤を親水層、親油層
および界面活性剤を含む担体媒質と調剤して得ることが
できる。好ましくは、組成物は「濃縮前マイクロエマル
ジョン」または「濃縮前エマルジョン」、特にｏ／ｗ
(水中油)型マイクロエマルジョンまたはエマルジョンの
形である。しかしながら、組成物は水性層、好ましくは
水を更に含むマイクロエマルジョンまたはエマルジョン
の形であり得る。「濃縮前マイクロエマルジョン」は、
経口投与後、例えば水中または胃液中で自然にマイクロ
エマルジョンを形成する形の製剤である。「マイクロエ
マルジョン」は、自然にまたは実質的に自然に、成分が
接触した場合に形成される、不透明でないまたは実質的
に不透明でない分散物である。マイクロエマルジョンは
熱力学的に安定である。「濃縮前エマルジョン」は、経
口投与後、例えば水中または胃液中で自然にエマルジョ
ンを形成する形の製剤である。エマルジョン形は、不透
明であり熱力学的に安定である。親油層は、約１０〜８
５重量％の担体媒質を含む；界面活性剤は約５〜８０％
の担体媒質を含む；親水層は、約１０〜５０重量％の担
体媒質を含む。本発明の薬剤は、好ましくは、組成物の
約１〜１５重量％、さらに好ましくは約２〜１０重量％
で存在する。
ために安定な組成物は、本発明の薬剤を親水層、親油層
および界面活性剤を含む担体媒質と調剤して得ることが
できる。好ましくは、組成物は「濃縮前マイクロエマル
ジョン」または「濃縮前エマルジョン」、特にｏ／ｗ
(水中油)型マイクロエマルジョンまたはエマルジョンの
形である。しかしながら、組成物は水性層、好ましくは
水を更に含むマイクロエマルジョンまたはエマルジョン
の形であり得る。「濃縮前マイクロエマルジョン」は、
経口投与後、例えば水中または胃液中で自然にマイクロ
エマルジョンを形成する形の製剤である。「マイクロエ
マルジョン」は、自然にまたは実質的に自然に、成分が
接触した場合に形成される、不透明でないまたは実質的
に不透明でない分散物である。マイクロエマルジョンは
熱力学的に安定である。「濃縮前エマルジョン」は、経
口投与後、例えば水中または胃液中で自然にエマルジョ
ンを形成する形の製剤である。エマルジョン形は、不透
明であり熱力学的に安定である。親油層は、約１０〜８
５重量％の担体媒質を含む；界面活性剤は約５〜８０％
の担体媒質を含む；親水層は、約１０〜５０重量％の担
体媒質を含む。本発明の薬剤は、好ましくは、組成物の
約１〜１５重量％、さらに好ましくは約２〜１０重量％
で存在する。
【００５４】親水層は、例えばトランスクトール(Trans
cutol)(商標)(式、Ｃ2Ｈ5−[Ｏ−(ＣＨ2)2]2−ＯＨであ
る)、グリコフロール(Glycofurol)(商標)(テトラヒドロ
フルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル
としてまた既知)および１,２−プロピレングリコール、
またはそれらの混合物であり、好ましくは１,２−プロ
プレングリコールである。更なる親水共成分、例えばエ
タノールのような低級アルカノール類もまた含み得る。
cutol)(商標)(式、Ｃ2Ｈ5−[Ｏ−(ＣＨ2)2]2−ＯＨであ
る)、グリコフロール(Glycofurol)(商標)(テトラヒドロ
フルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル
としてまた既知)および１,２−プロピレングリコール、
またはそれらの混合物であり、好ましくは１,２−プロ
プレングリコールである。更なる親水共成分、例えばエ
タノールのような低級アルカノール類もまた含み得る。
【００５５】好ましい親油層成分は、中鎖脂肪酸トリグ
リセリド類、混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリド類お
よびエステル交換反応したエトキシル化植物油である。
好ましい中鎖脂肪酸トリグリセリドは、商品名ミグリオ
ール(Miglyol)(商標)、カプテックス(Captex)(商標)、
ミリトール(Myritol)(商標)、カプムル(Capmul)(商
標)、カプテックス(Captex)(商標)、ネオビー(Neobee)
(商標)およびマゾール(Mazol)(商標)として既知であ
り、商業的に使用可能であるものである；ミグリオール
８１２(商標)が最も好ましい。混合モノ−、ジ−、トリ
−グリセリド類は、好ましくはＣ12-20脂肪酸モノ−、
ジ−およびトリ−グリセリド類の混合物、特にＣ1 6-18
脂肪酸モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド類の混合物
からなる。混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド類
である脂肪酸成分は、飽和および不飽和脂肪酸残基両方
を含む。エステル交換反応したエトキシル化植物油は、
グリセロールと共に、例えばアーモンド油、ピーナッツ
油、オリーブ油、桃油、ヤシ油または、好ましくはトウ
モロコシ油、ヒマワリ油またはサフフラワー油、特に好
ましくはトウモロコシ油を含む。それらは、一般にエス
テル交換反応およびグリセリン分解をするために、グリ
セロールと共に高温で適当な触媒の存在下、不活性雰囲
気中で連続した攪拌をしながら(例えばステンレススチ
ール反応装置中で)熱することにより得られる。モノ
−、ジ−およびトリ−グリセリド成分に加えて、エステ
ル交換反応産物はまた一般的に遊離グリセリンの少量を
含む。好ましくはグリセリンのいくつかは、軟ゼラチン
カプセルを作る場合、「実質的に無グリセリン群」を形
成するために最初に除去される。
リセリド類、混合モノ−、ジ−、トリ−グリセリド類お
よびエステル交換反応したエトキシル化植物油である。
好ましい中鎖脂肪酸トリグリセリドは、商品名ミグリオ
ール(Miglyol)(商標)、カプテックス(Captex)(商標)、
ミリトール(Myritol)(商標)、カプムル(Capmul)(商
標)、カプテックス(Captex)(商標)、ネオビー(Neobee)
(商標)およびマゾール(Mazol)(商標)として既知であ
り、商業的に使用可能であるものである；ミグリオール
８１２(商標)が最も好ましい。混合モノ−、ジ−、トリ
−グリセリド類は、好ましくはＣ12-20脂肪酸モノ−、
ジ−およびトリ−グリセリド類の混合物、特にＣ1 6-18
脂肪酸モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド類の混合物
からなる。混合モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド類
である脂肪酸成分は、飽和および不飽和脂肪酸残基両方
を含む。エステル交換反応したエトキシル化植物油は、
グリセロールと共に、例えばアーモンド油、ピーナッツ
油、オリーブ油、桃油、ヤシ油または、好ましくはトウ
モロコシ油、ヒマワリ油またはサフフラワー油、特に好
ましくはトウモロコシ油を含む。それらは、一般にエス
テル交換反応およびグリセリン分解をするために、グリ
セロールと共に高温で適当な触媒の存在下、不活性雰囲
気中で連続した攪拌をしながら(例えばステンレススチ
ール反応装置中で)熱することにより得られる。モノ
−、ジ−およびトリ−グリセリド成分に加えて、エステ
ル交換反応産物はまた一般的に遊離グリセリンの少量を
含む。好ましくはグリセリンのいくつかは、軟ゼラチン
カプセルを作る場合、「実質的に無グリセリン群」を形
成するために最初に除去される。
【００５６】トウモロコシ油エステル交換反応産物およ
びグリセリンは、特に好ましい混合モノ−、ジ−および
トリ−グリセリドを形成する。好ましいグリセリド生産
物の例は、マイシン(Maisine)(商標)の名で市販されて
いるエステル交換反応生産物である。この生産物は、リ
ノレン酸およびオレイン酸モノ−、ジ−およびトリグリ
セリドを、少量のパルミチン酸およびステアリン酸モノ
−、ジ−およびトリ−グリセリドと共に含む(トウモロ
コシ油は約５６重量％のリノレン酸、３０重量％オレイ
ン酸、約１０重量％パルミチン酸および約３重量％のス
テアリン酸成分を含む)。マイシン(商標)[エタブリスマ
・ガッテフォッセ(Etablissements Gattefosse)、シェ
メ・デ・ジェナ、ピー・オー・ボックス ６０３、６９
８０４、セプリ、セデックス(フランス)]の物理的性質
は：１０％(一般的に３.９〜４.９％、または「実質的
に無グリセリン群」では、約０.２％)までの遊離グリセ
リン；約３５％(一般的に３０〜４０％、または「実質
的に無グリセリン群」では約３２〜３６％、例えば約３
６％)のモノグリセリド；約５０％(または「実質的に無
グリセリン群」では、約４６〜４８％)ジグリセリド；
約１０％(または「実質的に無グリセリン群」では、約
１２〜１５％)トリグリセリド；および約１％の遊離オ
レイン酸である。マイシン(商標)の脂肪酸内容は、一般
的に約１１％のパルミチン酸；約２.５％のステアリン
酸；約２９％のオレイン酸；約５６％のリノレン酸；お
よび約１.５％の他の酸である。
びグリセリンは、特に好ましい混合モノ−、ジ−および
トリ−グリセリドを形成する。好ましいグリセリド生産
物の例は、マイシン(Maisine)(商標)の名で市販されて
いるエステル交換反応生産物である。この生産物は、リ
ノレン酸およびオレイン酸モノ−、ジ−およびトリグリ
セリドを、少量のパルミチン酸およびステアリン酸モノ
−、ジ−およびトリ−グリセリドと共に含む(トウモロ
コシ油は約５６重量％のリノレン酸、３０重量％オレイ
ン酸、約１０重量％パルミチン酸および約３重量％のス
テアリン酸成分を含む)。マイシン(商標)[エタブリスマ
・ガッテフォッセ(Etablissements Gattefosse)、シェ
メ・デ・ジェナ、ピー・オー・ボックス ６０３、６９
８０４、セプリ、セデックス(フランス)]の物理的性質
は：１０％(一般的に３.９〜４.９％、または「実質的
に無グリセリン群」では、約０.２％)までの遊離グリセ
リン；約３５％(一般的に３０〜４０％、または「実質
的に無グリセリン群」では約３２〜３６％、例えば約３
６％)のモノグリセリド；約５０％(または「実質的に無
グリセリン群」では、約４６〜４８％)ジグリセリド；
約１０％(または「実質的に無グリセリン群」では、約
１２〜１５％)トリグリセリド；および約１％の遊離オ
レイン酸である。マイシン(商標)の脂肪酸内容は、一般
的に約１１％のパルミチン酸；約２.５％のステアリン
酸；約２９％のオレイン酸；約５６％のリノレン酸；お
よび約１.５％の他の酸である。
【００５７】もし本発明の薬剤がミクロエマルジョンま
たはエマルジョン形で投与された場合、混合モノ−、ジ
−およびトリ−グリセリドは透明であり、２０℃〜２５
℃で保存しても２０日間以上透明なままであるのが好ま
しい。約２および８℃の間の冷蔵庫の中に２４時間、次
に室温で１時間おいた混合モノ−、ジ−およびトリ−グ
リセリドはまた透明でなければならない。モノ−、ジ−
およびトリ−グリセリドはまた、好ましくは低飽和脂肪
酸量である。これらの要求に合う混合モノ−、ジ−およ
びトリ−グリセリドは、飽和脂肪酸を除去し、不飽和使
用産生分量を増やすため、当分野で既知の分離技術(例
えば遠心などの分離技術を組み合わせた凍結法)によ
り、商業的に利用可能な生産物から得られ得る。一般的
に全飽和脂肪酸成分量は、親油層の全重量を基本にして
少なくとも１５重量％以下(例えば＜１０％、または＜
１５％)である。モノ−グリセリド分画中の飽和脂肪酸
成分量の減少は分離技術を行った後に観察できる。適当
な方法は、ＷＯ９３／０９２１１号に記載されている。
たはエマルジョン形で投与された場合、混合モノ−、ジ
−およびトリ−グリセリドは透明であり、２０℃〜２５
℃で保存しても２０日間以上透明なままであるのが好ま
しい。約２および８℃の間の冷蔵庫の中に２４時間、次
に室温で１時間おいた混合モノ−、ジ−およびトリ−グ
リセリドはまた透明でなければならない。モノ−、ジ−
およびトリ−グリセリドはまた、好ましくは低飽和脂肪
酸量である。これらの要求に合う混合モノ−、ジ−およ
びトリ−グリセリドは、飽和脂肪酸を除去し、不飽和使
用産生分量を増やすため、当分野で既知の分離技術(例
えば遠心などの分離技術を組み合わせた凍結法)によ
り、商業的に利用可能な生産物から得られ得る。一般的
に全飽和脂肪酸成分量は、親油層の全重量を基本にして
少なくとも１５重量％以下(例えば＜１０％、または＜
１５％)である。モノ−グリセリド分画中の飽和脂肪酸
成分量の減少は分離技術を行った後に観察できる。適当
な方法は、ＷＯ９３／０９２１１号に記載されている。
【００５８】親油層は、あるいは、平均分子量が２００
から８００であるポリエチレングリコールと種々の天然
植物油の、適当な触媒の存在下での反応により得られ
た、適当なエステル交換反応したエトキシル化植物油を
含む。方法は、既知であり、例は、米国特許第３２８８
８２４号に記載されている。エステル交換反応したエト
キシル化トウモロコシ油は、ラブラフィル(Labrafil)
(商標)の名で市販されている。例は、ラブラフィルＭ２
１２５ＣＳ(商標)およびラブラフィルＭ１９４４ＣＳ
(商標)である。ラブラフィルＭ２１３０ＣＳ(商標)もま
た使用される。好ましいエステル交換反応したエトキシ
ル化植物油はラブラフィルＭ２１２５ＣＳ(商標)であ
る。
から８００であるポリエチレングリコールと種々の天然
植物油の、適当な触媒の存在下での反応により得られ
た、適当なエステル交換反応したエトキシル化植物油を
含む。方法は、既知であり、例は、米国特許第３２８８
８２４号に記載されている。エステル交換反応したエト
キシル化トウモロコシ油は、ラブラフィル(Labrafil)
(商標)の名で市販されている。例は、ラブラフィルＭ２
１２５ＣＳ(商標)およびラブラフィルＭ１９４４ＣＳ
(商標)である。ラブラフィルＭ２１３０ＣＳ(商標)もま
た使用される。好ましいエステル交換反応したエトキシ
ル化植物油はラブラフィルＭ２１２５ＣＳ(商標)であ
る。
【００５９】好ましい界面活性剤の例は： ｉ)天然水添ヒマシ油およびエチレンオキシドの反応生
産物。種々の界面活性剤が市販されている。商品名クレ
モフォー(Cremophor)(商標)で市販されているポリエチ
レングリコール−水添ヒマシ油は、特に好ましい。特に
好ましいのはクレモフォーＲＨ４０(商標)であり、その
鹸化価は約５０から６０、酸価は約１以下、水分含量は
約２％以下、ｎD 60は約１.４５３から１.４５７および
ＨＬＢ(親水性／親油性バランス)約１４から１６であ
る；およびクレモフォーＲＨ６０(商標)は鹸化価約４０
から５０、酸価は約１以下、ヨウ素価は約１以下、水分
含量は約４.５から５.５％、ｎD 60は約１.４５３から
１.４５７およびＨＬＢは約１５から１７である。商品
名クレモフォーＥＬ(商標)の名で市販されているポリエ
チレングリコールヒマシ油もまた好ましい。商品名ニッ
コル(Nikkol)(商標)(例えば、ニッコルＨＣＯ−４０(商
標)およびＨＣＯ−６０(商標))、マッペグ(Mapeg)(商
標)(例えばマッペグＣＯ−４０ｈ(商標))、インクロカ
ス(Incrocas)(例えばインクロカス４０(商標))およびタ
ガト(Tagat)(商標)(例えばタガトＲＨ４０(商標))の名
で市販されている類似のまたは同等の生産物もまた使用
し得る。
産物。種々の界面活性剤が市販されている。商品名クレ
モフォー(Cremophor)(商標)で市販されているポリエチ
レングリコール−水添ヒマシ油は、特に好ましい。特に
好ましいのはクレモフォーＲＨ４０(商標)であり、その
鹸化価は約５０から６０、酸価は約１以下、水分含量は
約２％以下、ｎD 60は約１.４５３から１.４５７および
ＨＬＢ(親水性／親油性バランス)約１４から１６であ
る；およびクレモフォーＲＨ６０(商標)は鹸化価約４０
から５０、酸価は約１以下、ヨウ素価は約１以下、水分
含量は約４.５から５.５％、ｎD 60は約１.４５３から
１.４５７およびＨＬＢは約１５から１７である。商品
名クレモフォーＥＬ(商標)の名で市販されているポリエ
チレングリコールヒマシ油もまた好ましい。商品名ニッ
コル(Nikkol)(商標)(例えば、ニッコルＨＣＯ−４０(商
標)およびＨＣＯ−６０(商標))、マッペグ(Mapeg)(商
標)(例えばマッペグＣＯ−４０ｈ(商標))、インクロカ
ス(Incrocas)(例えばインクロカス４０(商標))およびタ
ガト(Tagat)(商標)(例えばタガトＲＨ４０(商標))の名
で市販されている類似のまたは同等の生産物もまた使用
し得る。
【００６０】ii)ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂
肪酸エステル、この型のモノ−およびトリ−ラウリル、
パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステルは、例
えばトウィン(Tween)の名で既知であり、市販されてい
る。特に好ましいのは、トウィン４０(商標)およびトウ
ィン８０(商標)である。
肪酸エステル、この型のモノ−およびトリ−ラウリル、
パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステルは、例
えばトウィン(Tween)の名で既知であり、市販されてい
る。特に好ましいのは、トウィン４０(商標)およびトウ
ィン８０(商標)である。
【００６１】iii)ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、
この型のポリオキシエチレンステアリン酸エステルは、
例えばミルジ(Myrj)(商標)の名で既知であり、市販され
ている。この組で特に好ましい生産物は、ミルジ５２
(商標)である。
この型のポリオキシエチレンステアリン酸エステルは、
例えばミルジ(Myrj)(商標)の名で既知であり、市販され
ている。この組で特に好ましい生産物は、ミルジ５２
(商標)である。
【００６２】iv)ポリオキシエチレン−ポリオキシプロ
ピレン共重合体およびブロック共重合体、この型は、例
えばプルロニック(Pluronic)(商標)、エムカリックス(E
mkalyx)(商標)およびポロキサマー(Poloxamer)の名で既
知であり、市販されている。この組で特に好ましい生産
物は、プルロニックＦ６８(商標)およびポロキサマー１
８８(商標)である。 ｖ)ジオクチルスルホサクシネートまたはジ−[２−エチ
ルヘキシル]−サクシネート。
ピレン共重合体およびブロック共重合体、この型は、例
えばプルロニック(Pluronic)(商標)、エムカリックス(E
mkalyx)(商標)およびポロキサマー(Poloxamer)の名で既
知であり、市販されている。この組で特に好ましい生産
物は、プルロニックＦ６８(商標)およびポロキサマー１
８８(商標)である。 ｖ)ジオクチルスルホサクシネートまたはジ−[２−エチ
ルヘキシル]−サクシネート。
【００６３】vi)リン脂質、特にレクチン類。好ましい
レクチンは、特に大豆レクチンを含む。vii)プロピレン
グリコールジカルプレート(商品名ミグリオール(Miglyo
l)８４０(商標)としてまた既知であり、市販されてい
る)、プロピレングリコールジウレエート、プロプレン
グリコールヒドロキシステアレート等のようなプロピレ
ングリコールモノ−およびジ−脂肪酸エステル。選択さ
れる界面活性剤は、好ましくはＨＬＢ(親水性／親油性
バランス)が少なくとも１０である。
レクチンは、特に大豆レクチンを含む。vii)プロピレン
グリコールジカルプレート(商品名ミグリオール(Miglyo
l)８４０(商標)としてまた既知であり、市販されてい
る)、プロピレングリコールジウレエート、プロプレン
グリコールヒドロキシステアレート等のようなプロピレ
ングリコールモノ−およびジ−脂肪酸エステル。選択さ
れる界面活性剤は、好ましくはＨＬＢ(親水性／親油性
バランス)が少なくとも１０である。
【００６４】本明細書中で商品名で記載している生産物
の全ての物理的特性は、例えばＨ.Ｐ.フィールダー、
「レクシコン・デル・ヒルフォストッフェ・フュア・フ
ァルマチエ、コスメティック・ウント・アングレンゼン
デ・ゲビエテ(Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazi
e, Kosmetik und Angrenzende Gabiete)」、エディティ
オ・カントール、デー−７９６０、アウレンドルフ、ド
イツ、第３版および補追(１９８９)から得られる。好ま
しくは、親水層成分、親油層成分および界面活性剤は、
「ミクロエマルジョン」の標準３次元プロット内に存在
する。このようにして得た組成物は、高い安定性の濃縮
前マイクロエマルジョンである。
の全ての物理的特性は、例えばＨ.Ｐ.フィールダー、
「レクシコン・デル・ヒルフォストッフェ・フュア・フ
ァルマチエ、コスメティック・ウント・アングレンゼン
デ・ゲビエテ(Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazi
e, Kosmetik und Angrenzende Gabiete)」、エディティ
オ・カントール、デー−７９６０、アウレンドルフ、ド
イツ、第３版および補追(１９８９)から得られる。好ま
しくは、親水層成分、親油層成分および界面活性剤は、
「ミクロエマルジョン」の標準３次元プロット内に存在
する。このようにして得た組成物は、高い安定性の濃縮
前マイクロエマルジョンである。
【００６５】あるいは、成分は前濃縮エマルジョンを提
供するために選択し得る。前濃縮エマルジョンもまた良
い安定特性を示す。
供するために選択し得る。前濃縮エマルジョンもまた良
い安定特性を示す。
【００６６】医薬組成物は、更なる添加剤または成分、
例えば抗酸化剤もまた含み得る。経口投与した場合、例
えば濃度および標準生物学的利用能試験で得られた高い
レベルの生物学的利用能の見地から、特に有利な特性を
示す。薬物動態パラメーター、例えば吸収および血中濃
度はまた、驚くほど予想以上となり、投与における不規
則な吸収という問題は無くなるか軽減され得る。更に、
医薬組成物は、テンサイド(tenside)物質、例えば胃腸
管に存在する胆汁塩と一緒で有効である。
例えば抗酸化剤もまた含み得る。経口投与した場合、例
えば濃度および標準生物学的利用能試験で得られた高い
レベルの生物学的利用能の見地から、特に有利な特性を
示す。薬物動態パラメーター、例えば吸収および血中濃
度はまた、驚くほど予想以上となり、投与における不規
則な吸収という問題は無くなるか軽減され得る。更に、
医薬組成物は、テンサイド(tenside)物質、例えば胃腸
管に存在する胆汁塩と一緒で有効である。
【００６７】経口で使用する組成物は、好ましくは、例
えば経口投与可能カプセル殻内に詰めることにより、単
位用量として調合する。カプセル殻は、軟または硬ゼラ
チンカプセルであり得る。しかしながら、もし望むな
ら、医薬組成物は飲料溶液の形であり得、および飲料に
適したエマルジョンまたはマイクロエマルジョン系を提
供するため、水または他の水性系を含み得る。
えば経口投与可能カプセル殻内に詰めることにより、単
位用量として調合する。カプセル殻は、軟または硬ゼラ
チンカプセルであり得る。しかしながら、もし望むな
ら、医薬組成物は飲料溶液の形であり得、および飲料に
適したエマルジョンまたはマイクロエマルジョン系を提
供するため、水または他の水性系を含み得る。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 237/22 7106−4Ｈ 327/20 7106−4Ｈ 327/38 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 235/30 Ａ 249/08 277/74 487/04 １４４ 7019−4Ｃ (72)発明者 ペーター・エトマイヤー オーストリア、アー−1140ヴィーン、プフ ァッヘンベルゲンガッセ７−９／３／12番 (72)発明者 フーベルト・グシュタッハ オーストリア、アー−1070ヴィーン、ブラ イテ・ガッセ17／５番 (72)発明者 フィリップ・レーア オーストリア、アー−2340メートリング、 プリーツニッツガッセ23／８／４番 (72)発明者 ディーター・ショルツ オーストリア、アー−1040ヴィーン、ヴェ イリンガーガッセ31／５番
Claims (5)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、ＡおよびＢはそれぞれ独立して結合、または所
望により置換されていても良いアミノアシル基を意味
し；Ｒ1は水素；アミノ保護基；または式Ｒ5Ｙ−(式
中、Ｒ5は水素または所望により置換されていても良い
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリー
ルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基を
意味し；およびＹは−ＣＯ−；−ＮＨＣＯ−；−ＮＨＣ
Ｓ−；−ＳＯ2−；−Ｏ−ＣＯ−；または−Ｏ−ＣＳ−
を意味する)で示される基を意味し；Ｒ2は天然アミノ酸
の側鎖；アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール
アルキルまたはシクロアルキルアルキル基；またはトリ
メチルシリルメチル、２−チエニルメチルまたはスチリ
ルメチルを意味し；Ｒ3はハロゲン、アルキル、アルコ
キシまたはヒドロキシアルコキシ；およびＲ4は２(Ｒ)
−ヒドロキシインダン−１(Ｓ)−イル；(Ｓ)−２−ヒド
ロキシ−１−フェニルエチル；または所望により４位を
メトキシで置換されていてもよい２−ヒドロキシベンジ
ルを意味する〕で示される、遊離形または塩形である化
合物。 - 【請求項２】 式Ｉｓ 【化２】 〔式中、Ａsは結合；窒素原子を、所望により、(５−メ
チル−１,３,４−チアジアゾル−２−イル)−ＳＣＨ2Ｃ
Ｏ−)、(ベンゾチアゾル−２−イル)ＳＣＨ2ＣＯ−また
は(１−メチル−１,３,４−トリアゾル−２−イル)ＳＣ
Ｈ2ＣＯ−で置換されていてもよいＬ−第３級−ロイシ
ノイル；窒素原子を、所望により、(２−ピリジルメチ
ル)Ｎ(メチル)−ＣＯ−または(ベンゾイミダゾル−２−
イルメチル)Ｎ(メチル)−ＣＯ−で置換されていてもよ
いＬ−バリノイル；Ｌ−イソロイシノイル；遊離カルボ
キシ分子を、所望により、１から４個の炭素原子からな
るアルキルで置換されていてもよいＬ−アスパルチル；
Ｌ−アスパラギノイル；または、窒素原子を、所望によ
り、(５−メチル−１,３,４−チアジアゾル−２−イル)
ＳＣＨ2ＣＯ−で置換されていてもよいシス−１−アミ
ノシクロペンタ−２−イルカルボニルまたはシス−１−
アミノシクロヘキサ−２−イルカルボニル分子を意味
し；Ｂsは結合またはＬ−バリノイルを意味し；Ｒ1sは
水素；第３級−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキ
シカルボニル；またはＲ5sＹs−(式中、Ｒ5sは、イソブ
チル、２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、イミダ
ゾ[１,２−ａ]ピリミジン−２−イル、イミダゾ[１,２
−ａ]テトラヒドロピリミジン−２−イル、イミダゾ
[１,２−ａ]ピリミジン−２−イルメチル、または２−
(ベンゾイミダゾル−２−イル)エチルを意味し；Ｙsは
−ＣＯ−；−ＮＨＣＯ−または−Ｏ−ＣＯ−を意味す
る)で示される基を意味し；Ｒ2sはベンジルを意味し；
Ｒ3sは塩素、臭素、メチル、メトキシ、エトキシまたは
２−ヒドロキシエトキシを意味し；およびＲ4は請求項
１で定義の意味〕で示される、遊離形または塩形であ
る、請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 遊離形または塩形である、４(Ｓ)−(ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−第３級−ロイシノイル)
アミノ−３(Ｓ)−ヒドロキシ−２(Ｒ)−(４−メトキシ
ベンジルアミノ)−５−フェニルペンタン酸１(Ｓ)−ア
ミノ−２(Ｒ)−ヒドロキシインダンアミド。 - 【請求項４】 ａ)式II 【化３】 〔式中、置換基は請求項１で定義の意味〕で示される化
合物を、Ｈ−Ｂ−ＮＨ−Ｒ4 〔式中、ＢおよびＲ4は請求項１で定義の意味〕で示さ
れる化合物と反応させ、または ｂ)Ｒ1が水素またはＨＹ−以外である請求項１記載の化
合物の製造のために、Ｒ1が水素またはＨＹ−である対
応する式Ｉで示される化合物を適当に置換するおよびそ
こで保護形で得られた式Ｉの化合物を脱保護し、または
非保護形で得られた式Ｉで示される化合物を適当に保護
し、得られた式Ｉで示される化合物を遊離形または塩形
で回収することが示唆されることを含む、請求項１記載
の化合物の製造法。 - 【請求項５】 遊離形または薬理学的に許容可能な塩形
である請求項１記載の化合物を、少なくとも１種の薬理
学的に許容可能な担体または希釈物と共に含む医薬組成
物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939305144A GB9305144D0 (en) | 1993-03-12 | 1993-03-12 | Organic compounds |
| GB9305144 | 1993-03-12 | ||
| GB939319667A GB9319667D0 (en) | 1993-09-23 | 1993-09-23 | Organic compounds |
| GB9319667 | 1993-09-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0789919A true JPH0789919A (ja) | 1995-04-04 |
| JP3987586B2 JP3987586B2 (ja) | 2007-10-10 |
Family
ID=26302578
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP04104794A Expired - Fee Related JP3987586B2 (ja) | 1993-03-12 | 1994-03-11 | ２，４−ジアミノ−３−ヒドロキシカルボン酸誘導体 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5538997A (ja) |
| EP (1) | EP0615969A1 (ja) |
| JP (1) | JP3987586B2 (ja) |
| KR (1) | KR940021515A (ja) |
| CN (1) | CN1104209A (ja) |
| AU (1) | AU672867B2 (ja) |
| CA (1) | CA2118876A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ55394A3 (ja) |
| FI (1) | FI941149A (ja) |
| HU (1) | HUT71793A (ja) |
| IL (1) | IL108930A0 (ja) |
| NO (1) | NO940844L (ja) |
| NZ (1) | NZ260063A (ja) |
| PE (1) | PE15695A1 (ja) |
| SK (1) | SK30394A3 (ja) |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002543058A (ja) * | 1999-04-27 | 2002-12-17 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | プロテアソーム・インヒビターとしての２，４−ジアミノ−３−ヒドロキシカルボン酸誘導体の使用 |
| JP2004538274A (ja) * | 2001-07-10 | 2004-12-24 | イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド | アルツハイマー病を治療するためのα−ヒドロキシアミドスタチン誘導体 |
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|---|---|---|---|---|
| US6017887A (en) * | 1995-01-06 | 2000-01-25 | Sibia Neurosciences, Inc. | Peptide, peptide analog and amino acid analog protease inhibitors |
| US5804560A (en) * | 1995-01-06 | 1998-09-08 | Sibia Neurosciences, Inc. | Peptide and peptide analog protease inhibitors |
| US6008228A (en) * | 1995-06-06 | 1999-12-28 | Hoffman-La Roche Inc. | Pharmaceutical compositions containing proteinase inhibitors |
| JPH11514996A (ja) * | 1995-11-21 | 1999-12-21 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | レトロウイルスアスパラギン酸プロテアーゼの置換同配体としてのアザヘキサン誘導体 |
| GB0012795D0 (en) * | 2000-05-25 | 2000-07-19 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP2005506949A (ja) * | 2000-12-20 | 2005-03-10 | ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー | ケモカイン受容体の調節剤としてのジアミン |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4661473A (en) * | 1984-03-27 | 1987-04-28 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitors containing peptide isosteres |
| IL89900A0 (en) * | 1988-04-12 | 1989-12-15 | Merck & Co Inc | Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2032259A1 (en) * | 1989-12-18 | 1991-06-19 | Wayne J. Thompson | Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids |
| CA2052892A1 (en) * | 1990-10-11 | 1992-04-12 | Suresh K. Balani | Inhibitors of hiv protease |
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-
1994
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- 1994-03-10 NZ NZ260063A patent/NZ260063A/en unknown
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- 1994-03-10 IL IL10893094A patent/IL108930A0/xx unknown
- 1994-03-10 AU AU57737/94A patent/AU672867B2/en not_active Ceased
- 1994-03-10 CZ CZ94553A patent/CZ55394A3/cs unknown
- 1994-03-11 CA CA002118876A patent/CA2118876A1/en not_active Abandoned
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- 1994-03-11 SK SK303-94A patent/SK30394A3/sk unknown
- 1994-03-11 CN CN94102292A patent/CN1104209A/zh active Pending
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| JP2002543058A (ja) * | 1999-04-27 | 2002-12-17 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | プロテアソーム・インヒビターとしての２，４−ジアミノ−３−ヒドロキシカルボン酸誘導体の使用 |
| JP2004538274A (ja) * | 2001-07-10 | 2004-12-24 | イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド | アルツハイマー病を治療するためのα−ヒドロキシアミドスタチン誘導体 |
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| CA2118876A1 (en) | 1994-09-13 |
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