SK3002003A3

SK3002003A3 - Animal feed, feed additive and therapeutic agent against intestinal inflammation

Info

Publication number: SK3002003A3
Application number: SK300-2003A
Authority: SK
Inventors: Herrman Roth
Original assignee: Herrman Roth
Priority date: 2000-09-15
Filing date: 2001-09-14
Publication date: 2003-08-05
Also published as: BG107626A; AT500455A1; CZ299208B6; NO20031196D0; HUP0302433A3; ES2233706T5; EE200300101A; SK285504B6; HRP20030193A2; CA2422250A1; PT1317188E; NO323687B1; SI21164A; WO2002021932A2; SI21164B; JP2004508059A; AU2002222354A1; NO20031196L; HUP0302433A2; US20030190344A1

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka použitia jedného alebo niekoľko alkaloidov na báze benzofénantridinu alebo ich derivátov alebo analogických syntetických látok ako prísady do krmiva na obmedzenie alebo zabránenie enzymatického odbúravania esenciálnych aromatických aminokyselín z krmiva, ako i krmiva a použitia alkaloidov na báze benzofénantridinu na výrobu liečiva.

Doterajší stav techniky

Aromatické aminokyseliny, napríklad tryptofán a alanín, sú esenciálne živné látky, ktoré si telo nie je schopné samo produkovať, s výnimkou prežúvavcov. Sú podstatnou zložkou receptúr potravy a krmív pre zvieratá. V krmivách pre zvieratá slúži, rovnako ako i iné aminokyseliny, na zabezpečenie určitého pomeru a rovnováhy vzhľadom na obsah ostatných esenciálnych a neesenciálnych aminokyselín. Ich pridávaním do krmív sa však zvyšujú náklady.

V črevách cicavcov sú do značné miery obsiahnuté mikroorganizmy, ktoré pomocou svojich enzýmov, napríklad pomocou dekarboxylázy aromatických aminokyselín, sú schopné odbúravať tieto aminokyseliny. Výsledkom toho je, že nie je možno udržať rovnováhu medzi jednotlivými aminokyselinami, ktorá bola pôvodne zabezpečená v krmive pri jeho príprave. Tím sa znižuje akosť masa z týchto zvierat.

Ako medziprodukt pri enzymatickom odbúravaní aromatických aminokyselín vzniká indol a skatol, ktoré majú nežiadúce vlastnosti a účinky. Indol a skatol sú toxické látky v odbúravanom tryptofáne. Okrem iného zaťažujú pečeň, alebo telo musí tieto látky zbavovať jedovatosti, aby nedošlo k onemocneniu. Indol a skatol spôsobujú chronické subklinické zápaly tkaniva sliznice postihnutých cicavcov a ľudí. Indol a skatol, produkované mikroorganizmy črevnej sliznice uľahčujú patogénnym parazitom (črevným hlístam, klostrídiam, salmonelám, kokcídiam) vstup (inváziu) do horných buniek črevnej sliznice, poprípade znižujú ich schopnosť obrany.

Okrem toho môže zvyšok indolu a skatolu, obsiahnutý v potrave, tiež nepriaznivo ovplyvniť zdravotný stav konzumenta. Nevhodná relácia medzi aromatickými aminokyselinami (vo vzťahu k príliš nízkemu množstvu, ktoré je k dispozícii) a ďalšími p β c Γ r

- Ί esenciálnymi aminokyselinami, vede k nerovnováhe, ktorej dôsledkom je znížené pôsobenie proteínov a znížený obsah mliečnych bielkovín. Výživná akosť sa tiež hodnotí vzhľadom na obsah proteínov. Obsah proteínov (mliečnych bielkovín, chudého masa), znížený v dôsledku nedostatku aromatických aminokyselín, má za následok zníženú akosť a tým tiež zníženú cenu mäsa.

Aromatická dekarboxyláza aminokyselín sa tiež považuje za možnú príčinu Parkinsonovej choroby človeka, ktorá nepriamo vedie k tomuto onemocneniu. Veľké množstvo mikroorganizmov, žijúcich v črevách zvierat, produkuje enzýmy odbúravajúce proteíny a aminokyseliny. Situácia sa stáva kritickou, keď sú týmto procesom postihnuté esenciálne živiny a tým vznikajú toxické produkty zaťažujúce svojho hostiteľa, alebo zostávajú v potravinách ich zvyšky. Náklady spojené s optimalizáciou zloženia krmiva sa zvyšujú, pokiaľ sú doteraz nevyhnutné straty aromatických kyselín nahradzované ich zvýšeným pridávaním do krmiva-. V dôsledku vzniku a neovplyvnenej aktivity dekarboxylázy . aromatických aminokyselín sa značne zvyšujú náklady na kŕmenie úžitkových a iných chovných zvierat a na udržovanie ich dobrého zdravotného stavu.

Podstata vynálezu

Krmivo podľa vynálezu sa v prvom rade vyznačuje tým, že na zníženie enzymatického odbúravania esenciálnych aromatických aminokyselín obsahuje v účinnom množstve jeden alebo niekoľko alkaloidov na báze benzofénantridínu alebo ich deriváty alebo analogické syntetické látky.

Zo spisu WO-A-9 316 602 (Neufeld) je známe použitie sanguinarínu a iných alkaloidov na báze benzofénantridínu na zvýšenie výkonnosti úžitkových zvierat, použitie týchto alkaloidov na ošetrovanie, poprípade ako profylaxia proti napadnutiu salmonelózou, proti kokcídiam a iným bakteriálnym nosičom a na konzervovanie krmných látok. Použitie týchto alkaloidov na obmedzenie a znemožnenie enzymatického odbúravania AAD (aromatické aminokyseliny-dekarboxyláza) sa tu neuvádza.

Dršata a spol. v J. Enzýme Inhibition, 1996, sv. 10, str. 231-237, pojednávajú o pôsobení sanguinarínu ako inhibítoru AAD, ktorý hrá dôležitú úlohu pri biosyntéze dopamínu. noradrenalínu, adrenalínu a serotonínu. Vzhľadom k tomu, že dopamín je dôležitý v súvislosti s liečením Parkinsonovej choroby, noradrenalín je potenciálny vazokonstriktor a serotonín patrí do skupiny mediátorov zápalov, je obmedzovanie AAD predmetom štúdia. Podľa tu zistených poznatkov nie je zrejmé použitie alkaloidov na baze benzofénantridínu

- J

f. f

f. r na zlepšenie proteínovej bilancie u úžitkových zvierat alebo použitie ako liečiva vo veterinárnej medicíne.

Podľa vynálezu sa jeden alebo niekoľko alkaloidov na báze benzofénantridínu alebo ich deriváty alebo analogické syntetické látky v účinnom množstve používajú ako prísady do krmiva alebo dô jeho prísad na obmedzenie alebo zabránenie enzymatického odbúravania esenciálnych aromatických aminokyselín. Podľa ďalšieho význaku vynálezu sa môžu použiť alkaloidy na báze benzofénantridínu vo forme rastlinného materiálu papaveraceae (makovité) alebo ako extrakt z neho, alebo vo forme izolovaných alkaloidov alebo zmesi alkaloidov, poprípade analogické syntetické látky.

Podľa ďalšieho význaku vynálezu sa jeden alebo niekoľko alkaloidov na báze benzofénantridínu alebo ich deriváty alebo analogické syntetické látky alebo časti rastlín obsahujúce alkaloid(y) na báze benzofénantridínu papaveraceae použijú na zlepšenie proteínovej bilancie u úžitkových zvierat obmedzením alebo zabránením enzymatického odbúravania aromatických aminokyselín v tráviacom trakte.

Dalším predmetom vynálezu je použitie alkaloidov na báze benzofénantridínu alebo ich derivátov alebo analogických syntetických látok alebo častí rastlín papaveraceae obsahujúcich alkaloid(y) na báze benzofénantridínu na výrobu lieku proti zápalom čriev, najmä zápalom vyvolaným produktmi znižujúcimi látkovú výmenu aminokyselín, ako sú indol a skatol.

Ukázalo sa, že potenciálnymi inhibítormi dekarboxylázy aromatických aminokyselín môžu byť chelerytrín a sanguinarín, ako i iné alkaloidy na báze benzofénantridínu. Zistilo sa, že sanguinarín a chelerytrín blokujú aktivitu dekarboxylázy aromatických aminokyselín z 99 %, poprípade z 92 %. Tato blokáda dekarboxylázy aromatických aminokyselín je ireverzibilná a z tohto dôvodu zvlášť zaujímavá, alebo trvá tak dlhú dobu, počas ktorej sa molekula enzýmu nachádza v oblasti pôsobenia alkaloidov na báze benzofénantridínu. Sanguinarín a chelerytrín, ako zástupcovia skupiny benzofénantridínalkaloidov, majú konečnú aromatickú štruktúru, podobnú štruktúre aromatických kyselín. Enzým aromatické dekarboxylázy aminokyselín pravdepodobne zamieňa konečnú štruktúru alkaloidov na báze benzofénantridínu za cyklickú štruktúru aromatických aminokyselín a zabudováva je do svojho aktívneho centra miesto aminokyselín. Vzhľadom k tomu, že alkaloidy na báze benzofénantridínu neobsahujú žiadny odštiepiteľný uhlíkový skelet, aký je bežný u aminokyselín, nevzniká žiadny konečný produkt enzymatickej reakcie, ktorá tak nemôže byť dokončená. Aktívne centrum aromatickej dekarboxylázy aminokyselín je tak nezvratné • Q e e

-4C r r zablokované. Vynález ukazuje, že je možné, nezvratné blokovať aktivitu a tým i produkty látkové výmeny dekarboxylázy aromatických aminokyselín pridaním nejakej látky so štruktúrou podobnou štruktúre aromatických aminokyselín a tak využiť tieto skutočnosti pre živočíšne krmivá, i ako liečivá.

Vynález sleduje redukované odlučovanie a straty esenciálnych aromatických aminokyselín a tým tiež zlepšenú prípravu krmiva pre zvieratá. Pokusmi sa preukázalo, že je tak možné produkciu chudého masa a obsah mliečnych bielkovín podstatne, sčasti i veľmi výrazne zlepšiť. Ďalšie pokusy ukázali, že takto zlepšeným vyvážením vzorca aminokyseliny sa u prasiat v konečnom výkrme zlepšila bilancia proteínov až o 10 %.

Riešením podľa vynálezu sa sleduje zlepšenie zdravotného stavu zvierat. Pokusmi sa preukázalo, že použitie alkaloidov na báze benzofénantridínu vedie k výrazne zníženej frekvencii zápalov v črevách zvierat.

Krmivo podľa vynálezu môže obsahovať všetky krmné látky, bežne používané v chovoch zvierat. Pod tento pojem spadajú zložky obsahujúce škrob, ako sú obilie, obilné výrobky a kukurica. Ďalšie v nich obsiahnuté proteíny môžu byť prírodného pôvodu alebo môžu sa pridávať ako preparáty, čo platí najmä pre esenciálne aminokyseliny. Ďalej môžu byť k dispozícii minerálne prísady, ako sú stopové prvky, fosfáty, soli a vápno. Pridávať je možno i ďalšie prísady, ako sú enzýmy, vitamíny alebo liečivé látky.

Aromatické aminokyseliny obsiahnuté v krmivu môžu mať buď úplne alebo sčasti prírodný pôvod alebo to môžu byť umelo vyrobené prísady. Podstatné aromatické aminokyseliny sú napríklad tryptofán a fenylalanín.

Alkaloidy na báze benzofénantridínu sa v prírode vyskytujú napríklad v pakoreňoch kanadského koreňa Sanguinarie canadensis alebo tiež v Chelidoniu majus alebo v Macleayi cordatis. Tieto rastliny sa radia k druhu papaveraceae. Pakorene alebo listy, poprípade celé rastliny je možno zbierať a sušiť. Pokiaľ ide o sušenú hmotu, je v nej obsah alkaloidov na báze benzofénantridínu prevážne asi 4 % hmotn. Na vyrovnanie zberových výkyvov, môže byť výhodné, nastaviť obsah hlavného alkaloidu sanguinarínu na hodnotu napríklad 1,5 % hmotn. prísadou plniacich látok. Vzhľadom k tomu, že asi polovina obsahu prírodných alkaloidov pripadá na sanguinarin, je celkový obsah alkaloidov približne 3 % hmotn.

Ďalšie alkaloidy tejto skupiny sú chelerytrín, chelirubín, sanguirubín, chelilutín a sanguilutín.

- 5 » CC.

* r r c e ' c. c. c

V rámci riešenia podľa vynálezu môže tiež byť výhodné podávanie výťažkov z rastlinného materiálu alebo izolovaných alkaloidov, prípadne analogických syntetických látok.

Množstvo alkaloidov obsiahnutých v krmive je smerom dole obmedzené len ich účinnosťou. Celkové množstvo alkaloidov na tonu krmiva je s výhodou väčšie než 1 mg. Vztiahnuté na štandardný sušený koreňový materiál papaveraceae to odpovedá približne množstvu o hmotnosti 0,067 g na tonu krmiva.

U doteraz podrobnejšie skúmaných podávaných krmív bola v tone krmiva zistená sušená papaveraceae v množstve medzi 5 g a 150 g, Štandardne obsahujúca 1,5 % alkaloidu sanguinarínu, odpovedajúceho asi 3 % celkového alkaloidu.

Vynález sa tiež týka prísad do krmiva, ako sú napríklad predzmesi (premixy) alebo minerálne krmivo alebo doplnkové krmné látky používané na prípravu krmiva, pričom prídavný prostriedok do krmiva vedľa bežných prísad obsahuje alkaloidy na báze benzofénantridínu alebo ich deriváty a analogické zložky alebo časti rastlín papaveraceae, ktoré obsahujú tieto alkaloidy. Vynález tak zahrnuje tak samotné zvieraťu podávané krmivo, ako aj východiskové polotovary, ktoré užívateľ používa na prípravu hotového krmiva.

Ďalej sa vynález týka použití alkaloidov na báze benzofénantridínu alebo ich derivátov a analogických látok alebo časti rastlín papaveraceae, ktoré ich obsahujú, na zastavenie alebo zamedzenie enzymatického znižovania obsahu aromatických aminokyselín, najmä v zažívacom trakte zvierat, zvlášť v kombinácii s niektorým krmivom alebo s jeho prísadami.

Pokiaľ je v krmive obsiahnutý dostatok esenciálnych aromatických aminokyselín, je možno prídavkom alkaloidov ušetriť prídavné podávanie nákladných aromatických aminokyselín. Pokiaľ je treba pridávať aromatické aminokyseliny, napríklad tryptofán a fenylalanín, je možno znížiť pridávané množstvo alkaloidom, čím sa znížia i náklady. Ako smerné číslo vztiahnuté na súčasné pomery na trhu, je možno predpokladať, že dochádza k úspore asi 10 Eur z ceny krmiva, pokiaľ sa do nej podľa vynálezu pridávajú preparáty obsahujúce alkaloidy v hodnote 1 Eur.

Alkaloidy na báze benzofénantridínu je tiež podľa vynálezu možno s výhodou použiť ako liečivo proti zápalu čriev, najmä proti zápalu, ktorý sa vyvolal produktmi znižujúcimi látkovú výmenu aminokyselín, ako sú indol alebo skatol. Liečivo sa vyznačuje obsahom účinného množstva alkaloidov na báze benzofénantridínu alebo ich derivátov alebo analogických syntetických látok, prípadne tieto látky obsahujúcich rastlinných častí papaveraceae.

-6e f r e r ŕ _r β f r. r _r

Γ « Γ f r r f. _r ^r ' C

C· i .

· r.

Liečivo sa s výhodou podáva súčasne s krmivom alebo ako prísada do pitnej vody. Tiež účinné látky alkaloidov ležia v rovnakej oblasti.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Ďalej sú uvedené niektoré príklady uskutočnenia vynálezu:

1, Príklad bežnej receptúry krmiva pre sliepky a prasatá (v percentách hmotnostných)

pšenica	42%
kukurica	20%
slnečnica	3,6 %
sójový šrot I	4%
sójový šrot II	16,6 %
repkový šrot	4%
krmný olej	6,5 %
metionín	0,26 %
lyzín	0,48 %
monokalciumfosfát	0,85 %
vápno	0,5 %
soľ	0,025 %
základná zmes	1,0 %
enzýmy	0,2 %
Aminokyselinv:
proteín:	19,2 %
lyzin	0,824 %
metionín	0,276 %
meth + cystín	0,568
treonín:	0,8 %
tryptofán	0,24 %
2. Príklad podľa vynálezu.

Krmivo pre prasatá má zloženie podľa príkladu 1. Lvedené množstvo pridávanej rastliny papaveraceae sú udané v g z usušeného materiálu koreňov s 1,5 % hmotn. alkaloidu

C r c r cer

-* C C r 'C

-7 c. c· c <*· sanguinarínu na 1 tonu krmiva. Rasa zvierat: Great Yorkshire + krížená prasatá v skupine 23-24 zvierat.

Skupiny sledovaných zvierat Papaveraceae g/t počiatočný/predbežný výkrm 22 kg - 48 kg a b c

0 15 konečný výkrm 48 kg - 109 kg

30 30

Výsledok:

Klasifikácia a hodnota mäsa z porážky (AA je lepšie než A - lepšie než B):

	0-kontrola	Dávkovanie papaveraceae g/t predbežný/konečný výkrm
	(0/0)	(0/30)	(15/30)
chudé mäso	54,5	55,1	55,0 NS
chrbtová slanina mm	17,8	17,7	17,6 NS
svalová plocha	51,9	55,6	54,2 (p<0.05)
trieda AA + A %	77%	96 %	92%
trieda B	23 %	4%	8%

Podľa vynálezu je tak výrazne zvýšený podiel triedy AA + A

3. Príklad

Skupiny: 0-kontrola 30 g papaveraceae v 1 t krmiva

144 prasiat na začiatku, 72 v skupine, rozdelené na 8 opakovaní v každej skupine. Obmedzené kŕmenie.

Predbežný - konečný výkrm 31-115 kg:

0-kontrola papaveraceae 30g/t 55,2 chudé mäso (FOM) %

54,9 r r

-8svalová plocha cm² 51,7 52,0 chrbtová slanina cm 20,6 20,1

Hospodárnosť: základná 1,022 Eur/kg jatočnej hmotnosti

Cena jatočného mäsa Eur +1,53

Výhoda daná použitím papaveraceae +2,71

Komentár:

V sústave s obmedzeným kŕmením zvyšuje papaveraceae hodnotu jatočného mäsa tým, že sa zvyšuje podiel na chudom mäse a svalové plochy, a súčasne sa znižuje množstvo chrbtovej slaniny. Tým papaveraceae súčasne zvyšuje kvalitu masa a rentabilitu o približnú čiastku 1,53 Eur na jedno zviera.

4, Príklad

Krmivo pre hydinu:

skupín po 28.000 kusoch hydiny kokcidiostatikum salinomycín

Kontrola Papaveraceae ppm virginiamicín (antibiotika) 50g/t

Spóry parazitov v 1000/g trusu (kokcidién-oocysty) 5-40 1-6 index poranenia 0, *až*** 0 až ** 0 až *

Pokusom sa zistilo, že došlo k výrazne priaznivejšiemu výsledku, pokiaľ ide o zápaly čriev a k výrazne zníženému výskytu črevných parazitov.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie jedného alebo niekoľko alkaloidov na báze benzofénantridínu alebo ich derivátov alebo analogických syntetických látok ako prísady do krmiva v účinnom množstve na zadržovanie alebo zastavenie enzymatického odbúravania esenciálnych aromatických aminokyselín v krmive alebo v prísade do krmiva.
2. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že alkaloidy na báze benzofénantridínu majú formu rastlinného materiálu papaveraceae alebo extraktu z neho, alebo formu izolovaných alkaloidov alebo zmesi alkaloidov alebo analogických syntetických látok.
3. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, vyznačuj úce sa tým, že krmivo obsahuje esenciálne aromatické aminokyseliny a alkaloidy na báze benzofénantridínu.
4. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúce sa tým, že esenciálne aromatické aminokyseliny sa pridávajú do krmiva dodatočne.
5. Použitie podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že množstvo alkaloidov na tonu krmiva je vyššie než 1 mg.
6. Použitie alkaloidov na báze benzofénantridínu alebo ich derivátov alebo analogických syntetických látok alebo alkaloidov na báze benzofénantridínu obsahujúcich časti rastlín papaveraceae na zlepšenie proteínovej bilancie u úžitkových zvierat obmedzením alebo zastavením enzymatického odbúravania aromatických kyselín v tráviacom trakte.
7. Použitie alkaloidov na báze benzofénantridínu alebo ich derivátov alebo analogických syntetických látok alebo alkaloidov na báze benzofénantridínu obsahujúcich rastlinných častí papaveraceae na výrobu liekov proti zápalu čriev, najmä proti zápalom vyvolaným produkty znižovania látkovej výmeny aminokyselín, ako sú indol a skatol.
8. Krmivo obsahujúce bežné krmné látky, ako sú obilie alebo výrobky z obilnín, kukurice, proteíny a aromatické aminokyseliny, vitamíny, minerálne prísady ako sú soli, fosfáty, vápno, enzýmy a podobne alebo prísady do takýchto krmív, vyznačujúce sa tým, že obsahuje jeden alebo niekoľko alkaloidov na báze benzofénantridínu alebo ich deriváty alebo analogické syntetické látky v účinnom množstve na zníženie enzymatického odbúravania esenciálnych aromatických aminokyselín.