CS239619B1 - Prostředek k medikaci krmiv pro hospodářská zvířata s růstově stimulačním účinkem - Google Patents

Abstract

rostředek obsahuje jako účinné složky kyanacetylhydrazon-2-formylchinoxalin-l,4- -dioxidu (genericky označený jako Cyadox) v kombinaci s antibiotiky nebo sulfonamidy a vynikajícím způsobem se hodí k potlačování a prevenci mikrobiálních infekčních onemocnění, zvláště zažívacího traktu, výrazně zlepšuje celkový zdravotní stav zvířat, hmotnostní přírůstky a zlepšuje konverzi krmivá.

Description

Vynález se týká prostředku k medikaci krmiv pro hospodářská zvířata se silným růstově stimulačním účinkem, který vedlo nosných látek a/nebo pomocných látek obsahuje případně další přísady. Jako jednu z účinných látek obsahuje kyanacety.lhydrazon 2~formylchinoxalin-1,4-dioxidu (genericky označený jako Cyadox).

Prostředek podle vynálezu se vynikajícím způsobem hodí k potlačování a prevenci mikrobiálních infekčních onemocnění, zvláště zažívacího a respiračního traktu, kokcidiÓZ a zároveň stimuluje růst hospodářských zvířat a zlepšuje konverzi krmivá. Prostředek podle vynálezu výrazně zlepšuje celkový zdravotní stav zvířat, snižuje úhyny, zvyšuje hmotnostní přírůstky a využití krmiv.

Tyto nové kompozice slouží především jako přísady do krmiv a krmných směsí pro hospodářská zvířata, například prasata, telata, drůbež a jiná, a mohou být použity jak k léčení zamořených chovů, tak i k prevenci a zároveň ke stimulaci růstu a ke zlepšení konverze krmiv.

Je známo z literatury (AO č. 195 508; US pat. č. 4 225 604; DE pat. č. 2 829 580), ze Cyadox je účinný na grampozitivní. a gramnegativní mikroorganismy a má výrazné kokcidiostatické účinky a je vysoce účinný jako stimulátor růstu hospodářských zvířat. Jeho velkou přednost je, že je to látka prakticky netoxická, nebot jeho LD^q = 15 g/kg (krysa).

Použití řady antibiotik různých typů k léčení infekčních onemocnění a jako stimulatorů růstu hospodářských zvířat jsou obecně známé. Také použití sulfonamidů k potlačování infekčních onemocnění u zvířat je dobře známé. Avšak ne všechna používaná antibiotika mají stimulační účinnost. Tak například neomycin samotný nepůsobí jako stimulátor růstu (GB pat. č.

140 315). Sulfonamidy zpravidla nemají růstově stimulační účinnost.

Nyní se s překvapením ukázalo, že kombinace Cyadoxu s některými antibiotiky, například s tylosinem, bacitracinem, oxytetracyklinem, chlortetracyklinem, flavomycinem, virginiamycínem, spectinomycinem, thiamulinem nebo apramycinem a kombinace Cyadoxu s některými sulfonamidy, například s ftalazolem (2-/N-ftalylsulfanilylamino/thiazol) nebo sulfadimidinem (4,6-dimethyl-2-sulfanílamidopyrimidin) mají neočekávané výhody. Tak například když se aplikuje u časně odstavených selat samotný Cyadox v dávce 100 ppm/kg krmivá a samotný tylosin v dávce 100 ppm/kg krmivá a kombinace 100 ppm Cyadoxu + 100 ppm tylosinu ve srovnání s kontrolou, je u kombinace jak hmotnostní přírůstek, tak i konverze krmivá vyšší, než odpovídá součtu účinků u jednotlivě podávaných složek. Jedná se zde tedy o pravý synergický účinek, který se předem nedal předvídat.

Analogický efekt se projevil při aplikaci krmivá medikovaného kombinací Cyadox-sulfonamid. Tak například když se aplikuje u prasat v předvýkrmu o hmotnosti okolo 50 kg samotný Cyadox v dávce 100 ppm/kg krmivá a samotný ftalazol v dávce 100 ppm/kg krmivá a kombinace 100 ppm Cyadoxu + 100 ppm ftalazolu na kg krmivá ve srovnání s neošetřenou kontrolou, je u kombinace hmotností přírůstek vyšší, než odpovídá součtu účinků u jednotlivých složek.

Opět se zde projevuje synergický efekt.

Výrazem tylosin se v tomto spisu rozumí bučí báze, nebo odpovídající množství soli s kyselinami, jako hydrochloridu, sulfátu, fosfátu, tartarátu, nebo sušená fermentační půda s antibiotikem. Výrazem bacitracin se rozumí látka jako taková nebo její komplexní sloučeniny s kovy, například Zn-bacitracin. Stejně tak ostatní jmenovaná antibiotika a sulfonamidy se zde rozumějí jako takové, tj. látky amfoterní, bazické nebo kyselé, ale také jako farmaceuticky vhodné soli s organickými nebo anorganickými kyselinami nebo bázemi, nebo komplexní soli, nebo cheláty, popřípadě jako mycelium obsahující antibiotikum.

Vzhledem k velmi malé toxicitě Cyadoxu a uváděných antibiotik a sulfonamidů není při aplikaci prostředku podle vynálezu nebezpečí škod při případném neúmyslném předávkování medikovaného krmivá a při aplikaci jako veterinárního léčiva je možno použít odpovídajících dávek k potlačování infekčních onemocnění v zamořených chovech, obzvláště při bakteriálních enteritidách, kokcidiózách a obecně u systemických onemocnění.

Synergický prostředek podle vynálezu může obsahovat směs Cyadoxu a antibiotika, popřípadě Cyadoxu a sulfonamidu v libovolném vzájemném hmotnostním poměru, například v rozmezí 1:10 až 10:1, zejména přibližně 1:1, může však obsahovat vedle Cyadoxu jak antibiotikum, tak i sulfonamid. Při přípravě medikovaných krmiv se tato směs přidává nejlépe ve formě premixu k nutričně vyrovnaným krmným směsím s biofaktory v množství 20 až 500 g každé složky na tunu krmivá, popřípadě ve vhodné veterinární lékové formě v množství 1 až 100 mg účinných látek na 1 kg živé hmotnosti denně.

Lékové formy vhodné k aplikaci synergického prostředku podle vynálezu mohou být pevné nebo kapalné, např. granule, kapsle, boli, perorální pasty, suspenze apod., a mohou obsahovat kompatibilní rozpouštědla nebo zřeSovadla, nosné látky organického nebo anorganického původu, např. rozmělněný vápenec, kaolin, mastek, škrob, cukry, celulózu, rozmělněné zbytky rostlin a podobné látky obvykle používané pro přípravu lékových forem, dále pak obvyklé excipienty, popřípadě další farmaceuticky účinné látky. Z excipientů je zvláště nutno zdůraznit přísadu farmaceuticky vhodných povrchově aktivních látek, jako jsou neionogenní, kationaktivní anebo anionaktivní tenzidy s dobrými emulgačními, dispergačními a smáčecími vlastnostmi, popřípadě jejich směsi. Povrchově aktivní látky mohou také tvořit součást premixů a krmných směsí a mohou být zvoleny z velkého počtu známých sloučenin. Tenzidy se přidávají v množství 0,5 až 10 kg na tunu krmivá.

Aplikační formy synergické směsi podle vynálezu, jako jsou obvyklé veterinární lékové formy, dále premixy, koncentráty, krmné směsi obsahující potřebné biofaktory, a další přípravky tohoto typu se vyrábějí známým způsobem, např. důkladným míšením anebo mletím účinných látek s rozpouštědly, zřeSovadly, nosiči, pomocnými látkami, biofaktory, povrchově aktivními látkami.

Vynález se týká také použití synergického prostředku podle vynálezu.

Synergický prostředek podle vynálezu lze s výhodou použít k terapii a prevenci průjmových onemocnění a salmonelóz u prasat a jiných hospodářských zvířat, kokcidiózy a jiných systemických onemocnění.. Tento prostředek zároveň stimuluje růst hospodářských zvířat, a to ve vyšší míře než jeho jednotlivé složky, zlepšuje využití krmiv a celkový zdravotní stav zvířat, zabraňuje ztrátám úhynem zvířat v ranných stadiích života, a zvyšuje tak efektivnost velkochovů drůbeže, prasat a skotu.

Následující příklady ilustrují použití a účinnost vynálezu, ale nijak neomezují jeho četné možné variace a jeho rozsah.

Příklad 1

Časně odstavená selata, kříženci plemene bílé ušlechtilé x landrasse, narozená v rozmezí 6 dnů, byla přivezena z porodny 5. den po odstavení a po dalších 7 dnech adaptační periody na biostanici byl zahájen vlastní pokus. Selata byla rozdělena do boxů do skupin po 8 až 12 kusech. Boxy byly opatřeny roštovou podlahou a dřevěnými vytápěnými podlážkami. Po celé 4 týdny trvání pokusu byla ve všech skupinách zkrmována kompletní směs pro časně odstavená selata ČOS 2. V pokusných skupinách použitá směs byla prostřednictvím doplňku biofaktorů (premixu) obohacena o účinné látky takto:

Skupina I. - kontrolní, samotná směs

II. - Cyadox v dávce 100 mg na 1 kg směsi

III. - tylosin technický v dávce 100 mg účinné látky (báze) na 1 kg směsi

IV. - Cyadox v dávce 100 mg na 1 kg směsi v kombinaci s technickým \tylosinem v dávce 100 mg účinné látky (báze) na 1 kg směsi.

Zvířata byla vážena individuálně na začátku a na konci pokusu (28. den). Spotřeba krmivá byla sledována denně podle jednotlivých skupin a na jejím základě byla spočítána konverze krmivá. Celkový zdravotní stav selat byl sledován denně. Výsledky jsou shrnuty v nás: dující tabulce.

Tabulka č. 1

Skupina	I.	II.	III.	IV.
Použité látky	Kontrola	Cyadox	Tylosin	Cyadox <100) +
(dávky v ppm)	(01	(100)	těch. (100)	Tylosin těch. <100)
Počet selat	12	12	11	5x8
Trvání pokusu ve dnech	28	28	28	28
Počáteční hmotnost x (kg)	10,30	10,28	9,13	7,10
Index přírůstku (%)	100,00	109,80	125,90	150,60
Konverze směsi x	2,0	1,99	1,90	1,61
Index (%)	100,0	99,5 (0,5)	92,2 (-7,8)	84,3 (-15,7)

Příklad 2

Ve výkrmně prasat je pozorován stacionární výskyt krvavých průjmu u 20 až 25 % zvířat. Jedná se o prasata v předvýkrmu plemene BU x PC + L, o hmotnosti okolo 50 kg, ustájených v kotcích po 10 až 15 kusech. Diagnóza onemocnění byla stanovena na základě patologicko-anatomického, bakteriologického a bakterioskopického vyšetření. Jako původce průjmového onemocnění bylo zjištěno Vibrio coli.

Organizace pokusu: Prasata byla rozdělena do 4 skupin o různém počtu zvířat (viz tabulka č. 2) a krmena směsí SOL, do které byly přimíchány účinné látky ve formě premixu takto:

I. skupina - samotná směs SOL

II. skupina - Ftalazol 100 ppm

III. skupina - Cyadox 100 ppm

IV. skupina - kombinace Cyadox 100 ppm + Ftalazol 100 ppm

Substance byly aplikovány po dobu 14 dnů. Ve skupině III. (Cyadox) a IV. (Cyadox + Ftalazol) nebyly pozorovány žádné krvavé průjmy, testované látky měly 100% terapeutický účinek. Ve skupinách I (kontrola) a II (Ftalazol) byly pozorovány krvavé, průjmy u 20 až 30 '% zvířat. Na konci pokusu muselo být z obou těchto skupin 20 prasat pro špatný zdravotní stav odesláno na nutnou porážku (z I. skupiny 15, z II. skupiny 5 prasat). Zdravdtní stav a hmotnostní přírůstky zvířat ošetřených směsí podle vynálezu oproti ostatním skupinám jsou zřejmé z následující tabulky č. 2.

Tabulka č. 2

Skupina	I.	II.	III.	IV.
Látky (dávky v ppm v krmivu)	Kontrola (0)	Ftalazol (100)	Cyadox (100)	Cyadox + Ftalazol (100) (100)
Počet prasat	73	20	12	74
Trvání pokusu ve dnech	14	14	14	14
Počáteční hmotnost x kg	50,48	50,62	47,80	53,13
Konečná hmotnost x kg	59,43	59,61	57,90	64,93
Celkový přírůstek x kg	8,95	8,99	10,10	11,80
Denní přírůstek x g	639	642	721	843
Index přírůstku v %	100	100,5	112,8	131,8

Příklad 3

V porodně prasat se u prasnic vyskytuje syndrom MMA, bronchopneumonie a u selat průjmová onemocnění. Výskyt průjmu je pravidelný při odstavu selat.

Organizace pokusu: Odstavená selata plemene BD x L o hmotnosti 7 až 12 kg byla ustájena ve dvou kotcích po 18 kusech. Jeden kotec sloužil jako kontrolní, ve druhém bylo ke krmné směsi ČOS 1 a ČOS 2 přidáváno 1 % hmot. premixu obsahujícího 1,0 % hmot. Cyadoxu a 1,0 % hmot. tylosinu, což odpovídá dávkám 100 ppm Cyadoxu a 100 ppm tylosinu. Selata byla individuálně vážena před zahájením pokusu a 22. den po ukončení pokusu.

Po umístěni odstavených selat do kotce byl za 48 hodin pozorován průjem cca u 40 % selat v obou skupinách. U pokusné skupiny bylo pozorováno již 3. den po umístění do kotce vymizení průjmu. Selata byla v dobrém zdravotním stavu, bez klinických projevů onemocnění až do konce pokusu.

V kontrolní skupině přetrvával průjem do 11. dne pokusu. Rychlé zastavení průjmu v pokusné skupině se odrazilo v přírůstku hmotnosti a’také v konverzi krmivá, jak je patrno z tabulky č. 3.

Tabulka č. 3

Skupina	Pokusná	Kontrolní
Doba trvání pokusu	22 dnů	22 dnů
Dávka látek v krmivu	Cyadox 100 ppm Tylosin 100 ppm	-
Počáteční hmotnost x v kg	9,61	9,58
Konečná hmotnost x v kg	21,30	18,19
Přírůstek celkem x v kg	11,69	8,61
Přírůstek denní x v kg	0,530	0,390
Index x přírůstku v %	135,89	100,0
Konverze krmivá v kg	1,59	2,03
Index v %	78,33	100,0

Příklad 4

Na farmě pro chov a výkrm prasat je pozorován pravidelný výskyt kolienterotoxemie od 5. do 7. dne po umístění odstavených selat do kotců, bronchitis a bronchopneumonie, osutina a parakeratosa.

Selata po odstavu, plemene PC x L x D, o hmotnosti 7 až 10 kg byla ustájena skupinově v kotcích. Selata byla rozdělena do dvou skupin po 33 kusech a individuálně vážena před zahájením pokusu a 21. den (po jeho ukončení). Při umístění odstavených selat do kotců byla všechna selata ošetřena Axetocalem (injekčním vitamínovým přípravkem). Testovaný přípravek byl podáván ve formě premixu obsahujícího 1,0 % hmot. Cyadoxu a 1,0 % hmot. tylosinu a přidáván v množství 1 % hmot. ke krmné směsi ČOS 1 a ČOS 2, což odpovídá 100 ppm Cyadoxu a 100 ppm tylosinu na 1 kg krmné směsi.

Medikovaná selata byla klidnější, adaptibilnější, lépe snášela teplotní výkyvy stáje. Výskyt průjmů ani jiných onemocnění nebyl pozorován. U kontrolních selat se vyskytoval od

2. dne od ustájení průjem u 20 až 30 % zvířat, od 8. do 12. dne byl výskyt průjmu sporadický. Průjmující selata byla ošetřena Carbo medicinalis + Celaskon pulv.

Dobrý zdravotní stav selat ošetřených testovaným přípravkem se projevil ve zvýšení hmotnostních přírůstků a zlepšené konverzi krmivá, jak je zřejmé z tabulky Č. 4.

Tabulka č. 4

Skupina	Pokusná	Kontrolní
Doba trvání pokusu	20 dnů	20 dnů
Dávkalátek v krmivu	Cyadox 100 ppm Tylosin 100 ppm	-
Počáteční hmotnost x v kg	6,10	5,96
Konečná hmotnost x v kg	14,03	10,98
Přírůstek denní x v kg	0,400	0,250
Index x přírůstku v %	160,0	100,0
Konverze krmivá v kg	1,79	2,13
Index v %	84,04	100,0

Příklad 5

Ve výkrmně je pozorován stacionární výskyt krvavých průjmů asi u 5 až 10 % zvířat. Jedná se o prasata v předvýkrmu plemene BU x PC x L o hmotnosti okolo 40 kg, ustájená v kotcích po cca 15 kusech. Diagnóza onemocnění byla stanovena na základě patologicko-anatomického, bakteriologického a bakterioskopického vyšetření. Jako původce průjmového onemocnění bylo zjištěno Vibrio coli.

Organizace pokusu: Prasata byla rozdělena do dvou skupin, kontrolní 38 kusů, pokusná 31 kusů a krmena směsí SOL, do které bylo v pokusné skupině přimícháno 1 % hmot. testovaného přípravku ve formě premixu, který obsahoval 1 % hmot. Cyadoxu a 1 % hmot. sulfadimidinu. Testovaný přípravek byl podáván 21 dnů.

V pokusné skupině nebyly pozorovány žádné další krvavé průjmy, testovaný přípravek mel 100% účinnost. V kontrolní skupině byly pozorovány po celou dobu výskyty krvavých průjmů u 5 až 10 % zvířat. Na konci pokusu bylo jedno prase pro velmi špatný zdravotní stav odesláno na nutnou porážku.

Ί

Dobrý zdravotní stav ošetřených zvířat se odrazil v ukazatelích užitkovosti uvedených v tabulce c. 5.

Tabulka č. 5

Skupina

Pokusná

Kontrolní

Doba trvání pokusu

Dávka látek v krmivu

Počáteční hmotnost x v kg Konečná hmotnost x v kg Celkový přírůstek x v kg Denní přírůstek x v kg Index x přírůstku v % Konverze krmivá v kg

Index v % dnů

Cyadox 100 ppm Sulfadimidin 100 ppm

38,52

55,13

16,61

0,790

143,64

3,34

80,87 dnů

41,71

53,21

11.,50

I

0,550

100,0

4,13

100,0

Příklad 6

Ve velkovýkrmně prasat byl u 10 až 20 % prasat pozorován výskyt krvavých průjmů a bronchopneumonie. Jedná se o prasata v předvýkrmu o hmotnosti okolo 50 kg ustájená v kotcích. Diagnóza onemocnění byla stanovena na základě patologicko-anatomického, bakteriologického a bakterioskopického vyšetření. Jako původce průjmového onemocnění bylo zjištěno Treponema hyodysenteriae a Vibrio coli.

Organizace pokusu: Prasata byla rozdělena do skupiny kontrolní - 45 kusů a pokusné 40 kusů. Testovaný přípravek byl pokusné skupině přimícháván ve formě premixů ve směsi pro výkrm prasat SOL a byl podáván 17 dnů.

V pokusné skupině krvavé průjmy vymizely do 3 dnů. V kontrolní skupině se v průběhu pokusu vyskytovaly průjmy, u části prasat krvavé. Z kontrolní skupiny uhynulo během pokusu 1 prase (14. den).

Léčebný efekt testovaného přípravku se projevil v objektivních ukazatelích užitkovosti, tj. v přírůstcích hmotnosti a konverzi krmivá, jak je zřejmé z tabulky č. 6.

Tabulka č. 6

Skupina	Pokusná	Kontrolní
Doba trvání pokusu	17 dnů	17 dnů
Dávka látek v krmivu	Cyadox 100 ppm Ftalazol 100 ppm	-
Počáteční hmotnost x v kg	61,03	58,98
Konečná hmotnost x v kg	72,78	66,32
Celkový přírůstek x v kg	11,75	7,34
Denní přírůstek x v kg	0,690	0,430
Index x přírůstku v %	160,47	100A0

Pokračováni tabulky č. 6

Skupina	Pokusná	Kontrolní
Konverze krmivá v kg	3,35	3,87
Index v %	86,56	100,0

Vysvětlení zkratek použitých krmných směsí:

COS 1 (% hmotnostní)

rybí moučka	6
odtučněné mléko sušené	30 až 36
extrahovaný sójový šrot	16 až 20
lněné semeno	5
pšeničné klíčky	3
ovesná rýže (šrot)	5 až 13
bramborové vločky	6 až 10
cukr	5
dikalciumfosfát	0,5
doplněk biofaktorů	1
minerální krmná přísada III	0,5
ječmen	9 až 15
	100,
Cos 2	(% hmotnostní)
rybí moučka	6 až 10
odtučněné mléko sušené	5 až 10
extrahovaný sójový šrot	14 až 19
kukuřice	0 až 20
pšenice	10 až 30
ječmen	12 až 25
pšeničná mouka krmná	5 až 10
ovesné vločky	0 až 10
obilní(klíčky	0 až 4
bramborové vločky	0 až 10
cukr	3
krmná sůl	0,2
dikalciumfosfát	0,5
doplněk biofaktorů	1
minerální krmná přísada III	0,5
sušená syrovátka	0,4
	100
SOL	(% hmotnostní)
extrahovaný sójový šrot	3 až 6
pšenice	15 až 40
ječmen	20 až 60
kukuřice	0 až 30
oves	0 až 10
žito	0 až 5
krmné luštěniny	0 až 3
masokostní šrot nebo drůbeží moučka
nebo vinné kaly	,0 až 3

mikrobiální bílkovina nebo kvasnice sulfitové nebo bramborová bílkovina 0 až 3 minerální a vitamínový koncentrát SOL 2 otruby 0 až 10

100

Doplněk biofaktorů pro krmné směsi typu ČOS:

vitamíny A, D₂, C a E, esenciální aminokyselina lysin, antioxidační stabilizátor (Curasan).

Doplněk biofaktorů pro krmné směsi SOL:

vitamín D₂, esenciální aminokyselina lysin, antioxidační stabilizátor.

Minerální krmná přísada - MKP III - pro krmné směsi typu ČOS:

% hmotnostních uhličitanu vápenatého a soli stopových -prvků.

Minerální a vitamínový koncentrát pro krmné směsi typu SOL - MVK SOL:

(% hmotnostní)

MD I 1,5 pšeničná krmná mouka 8,5 krmná sůl 15,0 krmný vápenec 50,0 doplněk biofaktorů SOL 25,0

100

Minerální doplněk - MD I:

síran	mědnatý	80	000	mg
síran	železnatý	400	000	mg
oxid ;	sinečnatý	200	000	mg
uhličitan manganatý	100	000	mg
jodid	draselný	1	000	mg
síran	kobaltnatý		100	mg
síran	vápenatý	50	500	mg
krmná	mouka	1 000	000	mg

Claims (2)

1. PŘEDMĚTVYNÁLEZU

   1. Prostředek k medikaci krmiv pro hospodářská zvířata s růstově stimulačním účinkem, obsahující vedle nosných látek a/nebo pomocných látek případně další přísady, vyznačující se tím, že jako účinné složky obsahuje kyanacetylhydrazon 2-formylchinoxalin-l,4-dioxidu v kombinaci s tylosinem nebo sulfonamidem, přičemž jejich vzájemný hmotnostní poměr je 10:1 až 1:10.
2. 2. Prostředek podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako sulfonamid obsahuje 2-(N-ftalylsulfanilylamino)thiazol nebo 4,6-dimethyl-2-sulfanilamidopyrimidin.