SK286493B6 - Prípravok antibiotika/antibiotík s retardovaným uvoľňovaním účinnej látky - Google Patents
Prípravok antibiotika/antibiotík s retardovaným uvoľňovaním účinnej látky Download PDFInfo
- Publication number
- SK286493B6 SK286493B6 SK389-2002A SK3892002A SK286493B6 SK 286493 B6 SK286493 B6 SK 286493B6 SK 3892002 A SK3892002 A SK 3892002A SK 286493 B6 SK286493 B6 SK 286493B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- antibiotic
- antibiotics
- resorbable
- component
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
- A61L2300/406—Antibiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
- A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/80—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special chemical form
- A61L2300/802—Additives, excipients, e.g. cyclodextrins, fatty acids, surfactants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Prípravok na predĺžené uvoľňovanie antibiotika/antibiotík obsahujúci okrem antibiotického komponentu zo skupiny aminoglykozidových antibiotík, linkosamidových antibiotík, 4-chinolónových antibiotík atetracyklínových antibiotík a) aspoň jeden amfifilný komponent, b) aspoň jeden bezvodý organický pomocný komponent, a c) aspoň jeden anorganický pomocný komponent. Použitie tohto prípravku na výrobu injikovateľných suspenzií a resorbovateľných aleboneresorbovateľných implantátov na ošetrovanie lokálnych mikrobiálnych infekcií v tvrdom i mäkkom tkanive.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka kompozície antibiotika/antibiotik a viacerých aplikácií.
Doterajší stav techniky
Ošetrovanie lokálnych mikrobiálnych infekcií mäkkého a tvrdého tkaniva v humánnej a veterinárnej medicíne vyžaduje vysoké lokálne koncentrácie antibiotika v infikovanej oblasti tkaniva. Je už dlho známe, že systémové používanie antibiotík je postihnuté radom problémov. Pri systémovom použití je často žiaduce nasadzovať veľmi vysoké dávky antibiotík, aby sa v infikovanom tkanive docielili antimikrobiálne účinné koncentrácie antibiotík. Tým môže obzvlášť v aminoglukozidových antibiotikách a v antibiotikách tetracyklínevého typu na základe ich nefŕotoxicity a ototoxicity, dôjsť k závažným poškodeniam organizmu. Odtiaľto bolo blízko k myšlienke nasadzovať antibiotiká v lokálne aplikovateľných systémoch uvoľňovania, prípadne prevádzať ich do vhodných depotných foriem.
Depotné systémy na predlžované uvoľňovanie antibiotika pri ošetrovaní lokálnych infekcií sú predmetom početného množstva publikácií a patentov. Tie sa dajú všeobecne deliť podľa dvoch základných retardačných mechanizmov. Jeden princíp účinku spočíva vo fyzikálnej fixácii antibiotika na matrici adsorpciou, prípadne uzavretím do neresorbovateľnej alebo resorbovateľnej matrice. Druhý, chemický princíp predlžovaného účinku spočíva v používaní ťažko rozpustných solí antibiotík, ktoré sa po príslušnej aplikácii za uvoľňovania účinnej látky pomaly rozpúšťajú v ľudskom alebo zvieracom organizme.
Fyzikálna fixácia antibiotika s použitím neresorbovateľných syntetických hmôt bola obsahom radu patentov, z ktorých tu ako príklady budú uvedené len niektoré. Tak Klemm navrhuje (K. Klemm: Surgical synteticresin materiál and method of treating osteomyelitis, 13. 05. 1975, US 3 882 858) ošetrovanie osteomyelitídy čiastočkami plastov z polymetakrylátu, polyakrylátu práve tak ako ich kopolymérov, ktoré obsahujú gentamycín alebo iné antibiotiká. Klemm opisuje aplikáciu septopalu [K. Klemm: Septopal - a new way of local antibiotic therapy v T. J. G. Van Rens, F. H. Kayser (editori), Local Antibiotic Treatment in Osteomyelitis and Soft-Tissue Infections, Excerpta Medica Amsterdam (1981) 24-31; K. Klemm: Antibiotic beat chains, Clin. Orthop. Relat. Res. 295, 63-76 (1993)]. Ide pri tom o komerčne dostupné, gentamycín uvoľňujúce reťazce z polymetakrylátu. Heuser a Dingeldein opisujú kompozíciu na báze antibiotika a polymetakrylátu, respektíve polyakrylátu, ku ktorej sú ako dodatočný komponent pridané aminokyseliny (D. Heuser, E. Dingeldein: Synthetic resinbase, antibiotic composition containing amino acids. 04. 04. 1980, US 4 191 740; D. Heuser, E. Dingeldein: Synthetic resin-base, antibiotic composition containing amino acids. 11. 11. 1980, US 4 233 287). Ďalej boli antibiotiká, najmä aminoglykozidové antibiotiká, začlenené do kostného cementu [A. Gross, R. Schaefer, S. Reiss: Bone cement compositions containing gentamycín. 22. 11. 1977, US 4 059 684; A. Welch: Antibiotics in acrylic bone cement. In vitro studies, J. Biomed. Mater. Res, 12 (1978) 679; R. A. Elson, A. E. Jephott, D. B. McGechie, D. Vereitas: Antibiotic loaded acrylic cement, J. Bone Joint Surg., 59B (1977) 200-205],
Fyzikálne fixovanie antibiotík pomocou resorbovateľných syntetických hmôt, najmä polyesterov kyselín a-hydroxykarboxylových, bolo taktiež predmetom radu publikácií, z ktorých tu taktiež budú uvedené ako príklady len niektoré. Sampath a spol. navrhujú gentamycín uvoľňujúci systém, pozostávajúci z poly-L-laktidu a gentamycínu, ktorý bol vyrobený zlisovaním poly-L-laktidu a gentamycínu do mikrokapsúl f S. S. Sampath, K. Garvin, D. H. Robinson: Preparation and characterization of biodegradable poly(-L-lactic acid) gentamicin delivery systems, Int. J. Pharmaceutics 78, 165-174 (1992)]. Tento systém vykazuje v závislosti od vsadeného množstva gentamycínu nie nepatrné predĺženie uvoľňovania účinnej látky. V podobnom systéme bol poly-D,L-laktid použitý na vyrobenie účinnú látku obsahujúcich mikrosfér [R. Bodmeier, J. W. McGinity: The preparation and evaluation of drug-containing poly-(D,L-lactide) microspheres formed by solvent evaporation method. Pharm. Res. 4, 485-471 (1987)]. Friess a Schlapp opisujú takisto mikročastice z polylaktidu, ktoré sú potiahnuté kolagénom s gentamycín sulfátom [W. Friess, M. Schlapp: Advanced implants for local delivery of gentamicin. Sixth World Biomaterials Congress Transactions (2000) 1488], Tieto poťahované mikrosféry vykazujú len veľmi malú tendenciu spomaľovať uvoľňovanie gentamycínu. Schmidtom a spol. boli navrhnuté gentamycín obsahujúce útvary [C. Schmidt, R. Wenz, B. Nies, F. Moli: Antibiotic in vivo/in vitro release, histocompatibility and bio-degradation of gentamicin implants based on lactic acid polymers and copolymers, J. Control. Release 37, 83-94 (1995)]. Tieto útvary boli vytvorené zlisovaním zmesí gentamycín sulfát/poly-L-laktid, gentamycín sulfát/poly-D,L-laktid a kopolymér gentamycín sulfát/ poly-D,L-laktid a glykolid. Tieto depotné preparáty uvoľňujú asi deväťdesiat percent antibiotika počas dvadsaťštyri hodín.
Okrem fyzikálnej fixácie antibiotík s použitím plastických hmôt boli opísané i početné anorganické systémy s retardovaným účinkom. V nasledujúcom budú ako príklady v krátkosti opísané len niektoré systémy pripravené so síranom vápenatým. Randolph a spol. opisujú retardovaný systém, ktorý spočíva na uzavretí účinných látok v matrici síranu vápenatého (D. A. Randolph, J. L. Negri, T. R. Devine, S. Gitelis: Calcium sulfate controlled release matrix. 15. 09. 1998, US 5 807 567). Na zhotovenie týchto peliet síranu vápenatého sa pri tom vychádza zo zmesi hemihydrátu α-kalcium-sulfátu, hemihydrátu (3-kalcium-sulfátu, aditíva a vody. Vytvrdenie prebieha tvorbou dihydrátu síranu vápenatého. Tumer a spol. opisujú tablety zo síranu vápenatého, ktoré obsahujú tobramycín a mali by nájsť použitie pri ošetrovaní modulámych defektov [T. M. Turner, R. M. Urban, S. Gitelis, A. M. Lawrence-Smith, D. J. Halí: Delivery of tobramycín using calcium sulfate tablets to graft a large medullary defect: Local an systemic effects. Sixth World Biomaterials Congress Transactions (2000) 767], Podobné systémy na uvoľňovanie zo síranu vápenatého, ale so síranom amikacínu, sú opisované taktiež [D. V. Petersen, W. O. Haggard, L. H. Morris, Richelsoph, J. E. Parr: Elution of amikacin form calcium sulfate pellets: An in vitro study. Sixth World Biomaterials Congress Transactions (2000) 767],
Ťažko rozpustné soli aminoglykozidových antibiotík, tetracyklínových antibiotík a linkozamidových antibiotík až dosiaľ vzbudili na výrobu depotných preparátov pomerne malú pozornosť. Tvorba ťažko rozpustných solí, respektíve chelátov antibiotík tetracyklínového typu je už po desaťročia všeobecne známym poznatkom. Tak Folch Vazquez opisuje prípravu tetracyklín-dodecylsulfátu konverziou hydrochloridu tetracyklínu s dodecylsulfátom sodným vo vode (C. Folch Vazquez: Tetracycline lauryl sulfate. 08. 02. 1966, ES
309 402; C. Folch Vazquez: Tetracycline derivatives. 09, 01, 1967, NL 6609490). Alternatívne môže tiež prebiehať príprava vychádzajúc z tetracyklínu a kyseliny dodecylsírovej (C. Folch Vazquez: Tetracycline lauryl sulfate. 08. 02. 1966, ES 332 771). Na antibiotickú terapiu bolo ďalej navrhnuté tiež použitie tetracyklín-sulfamátov [A. Jurando,, J. M. Puigmarti: Antibiotic tetracycline sulfamate and its derivatives. 27. 10. 1970, US 3 536 759; Anonym: Antibiotic tetracycline alkylsulfamates 16. 10. 1969, ES 354 173; C. Ciuro,
A. Jurado: Stability of a tetracycline derivative. Afmidad 28 (292), 1333-5 (1971)]. Principiálne je rovnako známy rad ťažko rozpustných solí pri aminoglykozidových antibiotikách. Tak bola pri gentamycíne opísaná príprava ťažko rozpustných solí založená na mastných kyselinách, kyselinách arylalkánových, alkylsulfátoch a arylsulfonátoch (G. M. Luedemann, M. J. Weinstein: Gentamycin and method of production. 16. 07. 1962, US 3 091 572). Príkladom pre to sú soli gentamycínu s kyselinou laurovou, kyselinou stearovou, kyselinou palmitovou, kyselinouolejovou, kyselinoufenylmaslovou, kyselinounaftalén-1-karboxylovou a kyselinou dodecylbenzénsulfónovou. Tieto soli sa častokrát ukázali ako nevýhodné, pretože predstavujú voskovité, hydrofóbne substancie, ktoré bránia galenickému využívaniu. Napriek tomu boli syntetizované soli mastných kyselín s gentamycínom a s etamycínom z voľnej zásady, prípadne z ich solí vo vode pri 50 - 80 °C (H. Voege, P. Stadler, H. J. Zeiler, S. Samaan, KG. Metzger: Sparingly-soluble salts of aminoglycosides and formations containing them with inhibited substance-release. 28. 12. 1982, DE 3 248 328). Tieto soli antibiotík a mastných kyselín majú byť vhodné ako injekčné preparáty. Príprava gentamycín-dodecylsulfátu a jeho použitie v mastiach a krémoch boli takisto opísané (C. Folch Vazquez: Gentamycin derivates. 29. 10. 1974, BE 821 600). Ťažko rozpustné soli sú známe tiež pri linkosamidových antibiotikách, ako je na príklad glindamycín-palmitát [M. Cimbollek, B. Nies, R. Wenz, J. Kreuder: Antibiotic-impregnated heart valve sewing rings f or treatment and prophylaxis of bacterial endocarditis. Agents Chemother. 40 (6), 1432-1437 (1996)]. Nový vývoj predstavujú ťažko rozpustné aminoglykozid-flavonoid-fosfáty (H. Wahlig, E. Dingeldein, R. Kirchlechner, D. Orth, W. Rogalski: Flavonoid phosphate salts of aminoglycoside antibiotics. 13, 10. 1986, US
617 293). Sú opisované soli poloesterov kyseliny fosforečnej derivátov hydroxyflavanov, hydroxyflavenov, hydroxyflavanónov a hydroxyflavium deriváty. Preferované sú najmä deriváty flavanónov a flavónov. Tieto ťažko rozpustné soli majú byť používané ako depotné preparáty. Tieto ťažko rozpustné soli sú zapracované napríklad do kolagénovej vlákniny (H. Wahlig, E. Dingeldein, D. Braun: Medicínally useful, shaped mass of collagen resorbable in the body. 22. 09. 1981, US 4 291 013). Týmito ťažko rozpustnými soľami gentamycínu a gentamycín-krobefátu boli potom ďalej impregnované tiež srdcové chlopne [M. Cimbollek,
B. Nies, R. Wenz, J. Kreuter: Antibiotic-impregnated heart valve sewing rings for treatment and prophylaxis of bacterial endocarditis. Agents Chemother. 40 (6), 1432-1437 (1996)]. Pri tomto patente je zvlášť zaujímavé, že je aplikovaná zmes z ľahko rozpustného gentamycín-sulfátu a ťažko rozpustného gentamycínkrobefátu. Cieľom pri tom bolo, že sa po vložení srdcovej chlopne do organizmu, prípadne do modelovej kvapaliny na jednej strane dosahuje vysokej počiatočnej koncentrácie gentamycínu pomocou ľahko rozpustného gentamycín-sulfátu, a že na druhej strane je vplyvom relatívne ťažko rozpustného gentamycínkrobefátu umožnené uvoľňovanie gentamycínu po dlhší čas. To znamená, že časovo závislé uvoľňovanie gentamycínu sa riadi pomerom ľahko rozpustného gentamycín-sulfátu a ťažko rozpustného gentamycín-krobefátu. Na cielené nastavenie správania pri uvoľňovaní je preto potrebné zapracovať do galenických formulácií obe soli gentamycínu v definovanom pomere ich množstva. Tento spôsob vytvárania depotu kombináciou ľahko rozpustnej soli antibiotika s ťažko rozpustnou soľou antibiotika predpokladá dostupnosť čistej ťažko rozpustnej formy soli antibiotika.
Súhrnne je možné konštatovať, že známe depotné systémy antibiotík s fyzikálne podmieneným, protrahovaným uvoľňovaním antibiotík závisia vo veľkej miere od zloženia a štruktúry použitej matrice, ďalej od správania pri uvoľňovaní a nie je bez závažného vplyvu je aj proces prípravy týchto depotných systémov an tibiotík. Nevýhoda systémov s ťažko rozpustnými soľami antibiotík tkvie v tom, že pre každé použité antibiotikum musí byť pred zhotovením depotného preparátu syntetizovaná špeciálna forma soli.
Podstata vynálezu
Základom predkladaného vynálezu je vyvinúť prípravok antibiotika/antibiotík s protrahovaným uvoľňovaním účinnej látky ako resorbovateľné a tiež neresorbovateľné implantáty pre oblasť humánnej a veterinárnej medicíny, na ošetrovanie lokálnych mikrobiálnych infekcií v kostnom a mäkkom tkanive, ktorý prekoná nevýhody známych formulácií antibiotík s protrahovaným účinkom. Snahou je získať prípravok obsahujúci antibiotikum/antibiotiká, ktorý umožňuje kontrolované uvoľňovanie antibiotík v časovom rozsahu až asi troch týždňov. Mechanizmus protrahovaného uvoľňovania účinnej látky by mal byť v podstate nezávislý od materiálov nosiča a nemal by spočívať na adsorpčných účinkoch povrchov materiálov nosiča. Snahou je získať prípravok antibiotika/antibiotík, ktorý pri zachovaní protrahovania účinnej látky môže byť spracovávaný tak s resorbovateľnými, ako tiež s neresorbovateľnými pomocnými látkami najrozdielnejšej štruktúry na implantáty. Ďalej potom druh a spôsob antibiotikum/antibiotiká obsahujúceho prípravku nemá byť aplikovateľný len pre špeciálne antibiotikum, ale mal byť vhodný pre rad antibiotík podobnej štruktúry.
Tento problém sa podľa vynálezu rieši prípravkom antibiotík podľa nároku 1, použitím podľa nárokov 9, 10, 13, 14 a 15 a spôsobom výroby podľa nároku 16.
Základom vynálezu je prekvapujúci nález, že zmes najmenej jedného amfifilného komponentu, zástupcu alkylsulfátov, arylsulfátov, alkylarylsulfátov, cykloalkylsulfátov, alkylcykloalkylsulfátov, alkylsulfamátov, cykloalkylsulfamátov, alkylcykloalkylsulfamátov, arylsulfamátov, alkylarylsulfamátov, alkylsulfonátov, 2-sulfonátov mastných kyselín, arylsulfonátov, alkylarylsulfonátov, cykloalkylsulfonátov, alkylcykloalkylsulfonátov, alkyldisulfátov, cykloalkyldisulfátov, alkyldisulfonátov, cykloalkyldisulfonátov, aryldisulfonátov, alkylaryldisulfonátov, aryltrisulfonátov a alkylaryltrisulfonátov, takisto ako najmenej jedného antibiotického komponentu zo skupiny aminoglykozidových antibiotík, linkosamidových antibiotík a tetracyklinevých antibiotík, vykazuje vo vodnom prostredí protrahované uvoľňovanie účinnej látky v časovom období viacerých dní až viacerých týždňov.
Nasledujúce formy uskutočnenia sa v praxi osvedčili ako zvlášť výhodné. Predovšetkým je výhodou, že prípravok antibiotík vykazuje najmenej jeden organický pomocný komponent, ktorý má hydrolyticky štiepiteľné väzby esterov karboxylových kyselín a/alebo hydrolyticky štiepiteľné väzby amidov karboxylových kyselín, a/alebo hydrolyticky štiepiteľné väzby anhydridov karboxylových kyselín, a/alebo hydrolyticky štiepiteľné väzby esterov fosforečnej kyseliny, a/alebo hydrolyticky štiepiteľné väzby amidov fosforečnej kyseliny, a/alebo enzymaticky štiepiteľné väzby esterov karboxylových kyselín, a/alebo enzymaticky štiepiteľné väzby amidov karboxylových kyselín, a/alebo enzymaticky štiepiteľné väzby anhydridov karboxylových kyselín, a/alebo enzymaticky štiepiteľné väzby esterov fosforečnej kyseliny, a/alebo enzymaticky štiepiteľné väzby amidov fosforečnej kyseliny.
Ďalej je výhodou, keď prípravok antibiotík obsahuje najmenej jeden anorganický pomocný komponent zo skupiny, ktorú tvorí hydrogenfosforečnan vápenatý, dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, hydroxyapatit, fluórapatit, polyfosforečnan vápenatý, fosforečnan trivápenatý, fosforečnan tetravápenatý, síran vápenatý, hemihydrát síranu vápenatého, dihydrát síranu vápenatého, laktát vápenatý, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan vápenatý, uhličitan horečnatý, hydroxid vápenatý, hydroxid horečnatý, oxid horečnatý - predchádzajúce látky vo forme hrubo disperzného a/alebo vysoko disperzného prášku - resorbovateľné sklá, neresorbovateľné sklá, resorbovateľná sklenená keramika, neresorbovateľná sklenená keramika, resorbovateľná keramika a neresorbovateľná keramika.
Okrem toho je ďalej výhodné, že prípravok antibiotík obsahuje najmenej jeden pomocný biologicky aktívny komponent zo skupiny penicilínových antibiotík, cefalosporínových antibiotík, 4-chinolónových antibiotík a makrolidových antibiotík, alebo prípadne jedného alebo viacerých zástupcov sulfónamidových chemoterapeutík, analgetík a antiflogistík.
Podľa vynálezu je výhodou, že amfífilný komponent zo skupiny alkylsulfátov, arylsulfátov, alkylarylsulfátov, cykloalkylsulfátov a alkylcykloalkylsulfátov existuje ako poloester vo forme sodnej soli, a/alebo vo forme draselnej soli, a/alebo vo forme amóniovej soli, a/alebo vo forme trialkylamóniovej soli, a/alebo vo forme dialkylamóniovej soli, a/alebo vo forme monoalkylamóniovej soli, a/alebo vo forme triarylamóniovej soli, a/alebo vo forme diarylamóniovej soli, a/alebo vo forme arylamóniovej soli, a/alebo vo forme alkyldiarylamóniovej soli, a/alebo vo forme dialkylarylamóniovej soli, a/alebo vo forme tricykloalkylamóniovej soli, a/alebo vo forme dicykloalkylamóniovej soli, a/alebo vo forme monocykloalkylamóniovej soli, a/alebo vo forme alkyldicykloalkylamóniovej soli, a/alebo vo forme dialkyleykloalkylamóniovej soli, alebo vo forme kyseliny, a/alebo vo forme anhydridu.
Ďalej potom je podľa vynálezu výhodné, že je amfifilný komponent zo skupiny alkylsulfonátov, 2-sulfonátov mastných kyselín, alkylsulfamátov, cykloalkylsulfamátov, arylsulfamátov, alkylarylsulfamátov, arylsulfonátov, alkylarylsulfonátov, cykloalkylsulfonátov, alkylcykloalkylsulfonátov, alkyldisulfátov, cykloalkyldisulfátov, alkyldisulfonátov, cykloalkyldisulfonátov, aryldisulfonátov, alkylaryldisulfonátov, aryltrisulfonátov a alkylaryltrisulfonátov vo forme sodnej soli a/alebo vo forme draselnej soli, a/alebo vo forme amóniovej soli, a/alebo vo forme trialkylamóniovej soli, a/alebo vo forme dialkylamóniovej soli, a/alebo vo forme monoalkylamóniovej soli, a/alebo vo forme triarylamóniovej soli, a/alebo vo forme diarylamóniovej soli, a/alebo vo forme arylamóniovej soli, a/alebo vo forme alkyldiarylamóniovej soli, a/alebo vo forme dialkylarylamóniovej soli, a/alebo vo forme tricykloalkylamóniovej soli, a/alebo vo forme dicykloalkylamóniovej soli, a/alebo vo forme monocykloalkylamóniovej soli, a/alebo vo forme alkyldicykloalkylamóniovej soli, a/alebo vo forme dialkylcykloalkylamóniovej soli, alebo vo forme kyseliny sulfónovej, a/alebo vo forme anhydridu kyseliny sulfónovej.
Podľa vynálezu je tiež výhodou, že antibiotický komponent obsahuje aspoň jednu aminoskupinu.
Ďalej je podľa vynálezu výhodné, že ako amfifilný komponent je preferovaná aspoň jedna zlúčenina zo skupiny alkylsulfátov, cykloalkylsulfátov, cykloalkylalkylsulfátov, arylsulfátov, alkylarylsulfátov, alkylsulfamátov, cykloalkylsulfamátov, alkylcykloalkylsulfamátov, arylsulfamátov, alkylarylsulfamátov, alkylsulfonátov, 2-sulfonátov mastných kyselín, cykloalkylsulfonátov, cykloalkylalkylsulfonátov, arylsulfonátov a alkylarylsulfonátov, v tomto prípade so 6 až 30 uhlíkovými atómmi.
Podľa vynálezu sa ako amfífilnému komponentu dáva prednosť alkylsulfátom, alkylarylsulfátom, arylsulfamátom, alkylarylsulfamátom, aryldisulfonátom, alkylaryldisulfonátom, aryltrisulfonátom a alkylaryltrisulfonátom vystaveným z monocyklických, bicyklických, tricyklických, tetracyklických, pentacyklických, hexacyklických, heptacyklických a oktacyklických aromatických kruhových systémov.
Podľa vynálezu sa ako amfífilnému komponentu dáva prednosť cykloalkylsulfátom, alkylcykloalkylsulfátom, cykloalkylsulfonátom, alkylcykloalkylsulfonátom, cykloalkylsulfamátom a alkylcykloalkylsulfamátom vystaveným z monocyklických, bicyklických, tricyklických, tetracyklických, pentacyklických, hexacyklických, heptacyklických a oktacyklických nasýtených kruhových systémov.
Podľa vynálezu sú ako amfifilný komponent preferované najmä dodecylsulfát sodný, tetradecylsulfát sodný, hexadecylsulfát sodný, oktadodecylsulfát sodný, dokosanylsulfát sodný, dodecylsulfonát sodný, tetradecylsulfonát sodný, hexadecylsulfonát sodný, oktadecylsulfonát sodný, dodecylbenzylsulfonát sodný a cholesterolsulfát sodný.
Ďalej podľa vynálezu sú zo skupiny aminoglykozidových antibiotík preferované najmä alomycín, amicetin, amikacin, apramycín, bekanamycín, beta-mycín, butirosín, destomycín, dibekacín, dihydrostreptomycín, flambamycin, fortimycín A, fortimycín B, framycetín, gentamicín, hikizimycín, homomycín, hybrimycín, hygromycín B, kanamycín, kasuhamycín, lividomycin, minosaminoycín, neomycín, netilmicín, paromomycín, parvulomycín, puromycín A, ribostamycín, rimocidín, ristosamín, ristomycín, sagamycín, sisomicín, sorbistín, spectinomycín, streptomycín, tobramycín, tunicamycín, vankomycín, verdamycín.
Podľa vynálezu sú ako antibiotický komponent zo skupiny linkosamidových antibiotík preferované klindamycín a linkomycín.
Ďalej je ako antibiotický komponent zo skupiny 4-chinolónových antibiotík prednostne používaný ciprofloxacín alebo moxifloxacín.
Podľa vynálezu sa zo skupiny tetracyklínových antibiotík ako antibiotickému komponentu dáva prednosť tetracyklínu, chlórtetracyklínu, oxytetracyklínu, demetylchlórtetracyklínu, metacyklínu, doxycyklinu, rolitetracyklínu a minocyklínu.
Podľa vynálezu môže byť antibiotický komponent tiež v protonizovanej forme soli, pričom ako protiióny sa používajú chloridové ióny, bromidové ióny, hydrogensíranové ióny, síranové ióny, dihydrogenfosforečnanové ióny, hydrogenfosforečnanové ióny, fosforečnanové ióny, acetátové ióny, sukcinátové ióny a laktátové ióny.
Podľa vynálezu je ďalej najlepšie, že je 0,01 až 10 dielov molového množstva amfifílného komponentu zmiešaných s jedným dielom molového množstva antibiotického komponentu.
Podľa vynálezu je podstatné, že pomerom množstva látky amfifílného komponentu k množstvu látky antibiotického komponentu môže byť určovaný podiel uvoľňovaného antibiotického komponentu na celkovom množstve antibiotického komponentu.
Podľa vynálezu je tiež výhodné, že sa ako bezvodý, organický pomocný komponent používa aspoň jedna zlúčenina zo skupiny, ktorú tvoria oligoestery a polyestery kyseliny L-mliečnej, a/alebo kyseliny 2-hydroxyetánovej, a/alebo kyseliny 2-hydroxyetoxyetánovej, a/alebo kyseliny 3-hydroxybutánovej, a/alebo kyseliny 4-hydroxybutánovej, a/alebo kyseliny 4-hydroxyhexánovej, a/alebo kyseliny 6-hydroxyhexánovej a prípadne kooligoestery, alebo kopolyestery, respektíve teroligoester, a/alebo terpolyester týchto hydroxykarboxylových kyselín.
Podľa vynálezu sa ako bezvodý, organický pomocný komponent používajú oligoamidy a/alebo polyamidy, ktoré ako súčasti obsahujú aminokyseliny.
Podľa vynálezu sú ako stavebné kamene oligoamidov a polyamidov používané aminokyseliny glycín, a/alebo L-alanín, a/alebo D-alanín, a/alebo L-valín, a/alebo D-valín, a/alebo L-treonín, a/alebo D-treonín, a/alebo kyselina L-asparágová, a/alebo kyselina D-asparágová, a/alebo L-asparagín, a/alebo D-asparagín, a/alebo kyselina L-glutamová, a/alebo kyselina D-glutamová, a/alebo L-glutamín, a/alebo D-glutamín, a/alebo L-omitín, a/alebo D-omitín, a/alebo L-lyzín, a/alebo D-lyzín, a/alebo kyselina 3-aminopropánová, a/alebo kyselina R-2-aminobutánová, a/alebo kyselina S-2-aminobutánová, a/alebo kyselina 3-aminobutánová, a/alebo kyselina 4-aminobutánová, a/alebo kyselina R-2-aminopentánová, a/alebo kyselina S-2-aminopentánová, a/alebo kyselina 3-aminopentánová, a/alebo kyselina 4-aminopentánová, a/alebo kyselina 5-aminopentánová a/alebo kyselina R-2-aminohexánová, a/alebo kyselina S-2-aminohexánová, a/alebo kyselina 3-aminohexánová, a/alebo kyselina 4-aminohexánová, a/alebo kyselina 5-aminohexánová, a/alebo kyselina 6-aminohexánová, a/alebo kyselina R-2-aminoheptánová, a/alebo kyselina S-2-aminoheptánová, a/alebo kyselina 3-aminoheptánová, a/alebo kyselina 4-aminoheptánová, a/alebo kyselina 5-aminoheptánová, a/alebo kyselina 6-aminoheptánová, a/alebo kyselina 7-aminoheptánová, a/alebo kyselina R-2-aminooktánová, a/alebo kyselina S-2-aminooktánová, a/alebo kyselina 3-aminooktánová, a/alebo kyselina 4-aminooktánová, a/alebo kyselina 5-aminooktánová, a/alebo kyselina 6-aminooktánová, a/alebo kyselina 7-aminooktánová, a/alebo kyselina 8-aminooktánová, a/alebo kyselina R-2-aminononánová, a/alebo kyselina S-2-aminononánová, a/alebo kyselina 3-aminononánová, a/alebo kyselina 4-aminononánová, a/alebo kyselina 5-aminononánová, a/alebo kyselina 6-aminononánová, a/alebo kyselina 7-aminononánová, a/alebo kyselina 8-aminononánová, a/alebo kyselina 9-aminononánová, a/alebo kyselina R-2-aminodekánová, a/alebo kyselina S-2-aminodekánová, a/alebo kyselina 3-aminodekánová, a/alebo kyselina 4-aminodekánová, a/alebo kyselina 5-aminodekánová, a/alebo kyselina 6-aminodekánová, a/alebo kyselina 7-aminodekánová, a/alebo kyselina 8-aminodekánová, a/alebo kyselina 9-aminodekánová, a/alebo kyselina 10-aminodekánová, a/alebo kyselina 11-aminoundekánová, a/alebo L-fenylalanín, a/alebo D-fenylalanín, a/alebo L-tyrozin, a/alebo D-tyrozin, a/alebo L-histidín, a/alebo D-histidín, a/alebo L-tryptofán, a/alebo D-tryptofán.
Podľa vynálezu sa ako bezvodý, organický pomocný komponent používajú prednostne alifatické alkoholy s počtom uhlíkových atómov od 12 do 30.
Podľa vynálezu ďalej sa ako bezvodý, organický pomocný komponent používajú prednostne mastné kyseliny s počtom uhlíkových atómov od 12 do 30.
Podľa vynálezu sa tiež ako bezvodý, organický pomocný komponent prednostne používajú triestery mastných kyselín s glycerínom, diestery mastných kyselín s glycerínom a monoestery mastných kyselín s glycerínom, pričom v tomto prípade majú zvyšky mastných kyselín 14 až 22 uhlíkových atómov.
Podľa vynálezu ako bezvodý, organický pomocný komponent majú prednosť n-alkány a izo-alkány so 6 až 30 uhlíkovými atómmi.
Podľa vynálezu ako bezvodý, organický pomocný komponent majú prednosť polyetylénglykol a/alebo polypropylénglykol s molekulovými hmotnosťami v rozsahu 200 až 35 000.
Podľa vynálezu ako bezvodý, organický pomocný komponent majú prednosť polyetylénoxid a/alebo polypropylénoxid s molekulovými hmotnosťami v rozsahu 35 000 až 1 000 000.
Podľa vynálezu sa ako bezvodému, organickému pomocnému komponentu dáva prednosť aspoň jednej zlúčenine zo skupiny, ktorú tvorí želatína, kolagén, celulóza, karboxymetylcelulóza, metylcelulóza, etylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, propylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, butylcelulóza, škrob, karboxymetylškrob, metylškrob, etylškrob, hydioxyetylškrob, propylškrob, hydroxypropylškrob, butylškrob, chitín, karboxymetylchitín, chitosán, karboxymetylchitosán, glykogén, karboxymetylglykogén, kyselina algová, metyléter kyseliny algovej, kyselina hyalúrová, kyselina karboxymetylhyalúrová, acetát celulózy, propionát celulózy, butyrát celulózy, ftalát celulózy, sulfát celulózy, fosfát celulózy, acetát škrobu, propionát škrobu, butyrát škrobu, ftalát škrobu, sulfát škrobu, fosfát škrobu, oxidovaná celulóza, oxidovaný škrob, pululán, arabán, xantán a guárová guma.
Podľa vynálezu sú ako bezvodý, organický pomocný komponent preferované karnaumbový vosk, včelí vosk, živica benzoe, kalafúna a kopálová živica.
Podľa vynálezu sa ako bezvodému, organickému pomocnému komponentu dáva prednosť aspoň jednej zlúčenine zo skupiny, ktorú tvorí polyetylén, polypropylén, polybutadién, polyizoprén, polychlórbutadién, poly(metyl-metakrylát), poly(2-hydroxyetyl-metakrylát), poly(metyl-akrylát), polystyrén, poly(vinyl-acetát), polyvinylalkohol, polyvinylchlorid, polyvinylidénchlorid, polyvinylfkiond, polyvinylpyrolidón, polytetraíluóretylén, polykarbonát, polysulfón, polysiloxán a zmesi týchto polymérov.
Podľa vynálezu sa ako bezvodému, organickému pomocnému komponentu dáva prednosť aspoň jednej zlúčenine zo skupiny, ktorú tvoria estery kyseliny akrylovej, amidy kyseliny akrylovej, estery kyseliny metakrylovej, amidy kyseliny metakrylovej, estery kyseliny itakónovej, maleínimid a ich zmesi.
Podľa vynálezu je výhodné, že bezvodý, organický pomocný komponent je v stave tuhého a/alebo kvapalného agregátu.
Podľa vynálezu tiež platí, že arylsulfáty, arylsulfonáty, arylsulfamáty a alkylarylsulfonáty sú prípadne súčasťou nezosieťovaného a/alebo zosieťovancho polyméru, pričom prednosť majú polyméry zo skupiny polystyrénu, polymetakrylátov, polyakrylátov, polyamidov, polykarbonátov a/alebo ich kopolyméry a/alebo ich terpolyméry.
Nad to je ďalej výhodou, keď je kompozícia antibiotík k dispozícii vo forme lisovaním, a/alebo vytlačovaním, a/alebo mletím, a/alebo kalandrovaním, a/alebo liatím, a/alebo zvlákňovaním, a/alebo spekaním zhotovených tvarov, granulátov, fólií, práškov, hadíc, rúna alebo vlákien.
Okrem toho je ďalej potom výhodou, že soľný komponent a antibiotický komponent sú suspendované v bezvodom, organickom pomocnom komponente a tvoria injikovateľnú suspenziu.
Konečne zvláštny význam má, že prípravok antibiotík podľa vynálezu môže byť používaný ako implantáty vo forme tvaroviek, granulátov, fólii, práškov, hadíc, rúna a vlákien, najmä keď sú plasticky tvarovateľné a modelovateľné. To platí tiež pre možné povlaky na resorbovateľných, poréznych sklách, na neresorbovateľných, sklách, na resorbovateľných, poréznych sklokeramikách, na neresorbovateľných, poréznych sklokeramikách, na resorbovateľných, poréznych keramikách, na neresorbovateľných, poréznych keramikách vrátane resorbovateľných implantátov z plastických hmôt, neresorbovateľných implantátov z plastických hmôt a kovových implantátov.
Pomerom látkového množstva amfifilného komponentu k látkovému množstvu antibiotického komponentu môže byť stanovený podiel protrahovane uvoľňovaného antibiotického komponentu na celkovom množstve antibiotického komponentu.
Predmet predkladaného vynálezu má byť bližšie objasnený pomocou nasledujúcich príkladov 1-6.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Výroba prípravkov antibiotikum/antibiotika
Príklad 1
Pripraví sa zmes 51 mg sulfátu gentamycínu (700 U/mg, Fluka), 51 mg dodecylsulfátu sodného (Aldrich), 280 mg poly-L-laktidu (molekulová hmotnosť ~10.000 gmoľ1) a 1118 mg hydrogenfosforečnanu vápenatého (Fluka). Práve 200 mg tejto zmesi sa vytlačí lisom pri tlaku 5 ton počas dvoch minút do tvaroviek kotúčovitej formy s priemerom 13 mm.
Príklad 2
Pripraví sa zmes 51 mg sulfátu gentamycínu (700 U/mg, Fluka), 51 mg dodecylsulfátu sodného (Aldrich), 280 mg poly-L-laktidu (molekulová hmotnosť ~10.000 gmoľ1) a 1118 mg dihydrátu hydrogenfosforečnanu vápenatého (Fluka). Práve 200 mg tejto zmesi sa vytlačí lisom pri tlaku 5 ton počas dvoch minút do tvaroviek kotúčovitej formy s priemerom 13 mm.
Príklad 3
Pripraví sa zmes 51 mg sulfátu gentamycínu (700 U/mg, Fluka), 51 mg dodecylsulfátu sodného (Aldrich), 280 mg poly-L-laktidu (molekulová hmotnosť ~10.000 gmoľ1) a 1118 mg dihydrátu síranu vápenatého (Fluka). Práve 200 mg tejto zmesi sa vytlačí lisom pri tlaku 5 ton počas dvoch minút do tvaroviek kotúčovitej formy s priemerom 13 mm.
Príklad 4
Pripraví sa zmes 51 mg sulfátu gentamycínu (700 U/mg, Fluka), 51 mg dodecylsulfátu sodného (Aldrich), 280 mg kamaumbového vosku (Aldrich) a 1118 mg hydrogenfosforečnanu vápenatého (Fluka). Práve 200 mg tejto zmesi sa vytlačí lisom pri tlaku 5 ton počas dvoch minút do tvaroviek kotúčovitej formy s priemerom 13 mm.
Príklad 5
Pripraví sa zmes 51 mg sulfátu gentamycínu (700 U/mg, Fluka), 51 mg dodecylsulfonátu sodného (Aldrich), 280 mg poly-L-laktidu (molekulová hmotnosť ~10.000 gmoľ1) a 1118 mg hydrogenfosforečnanu vápenatého (Fluka). Práve 200 mg tejto zmesi sa vytlačí lisom pri tlaku 5 ton počas dvoch minút do tvaroviek kotúčovitej formy s priemerom 13 mm.
Príklad 6
Pripraví sa zmes 51 mg sulfátu gentamycínu (700 U/mg, Fluka), 51 mg dodecylbenzylsulfonátu sodného (Aldrich), 280 mg poly-L-laktidu (molekulová hmotnosť ~10.000 gmoľ1) a 1118 mg hydrogenfosforečnanu vápenatého (Fluka). Práve 200 mg tejto zmesi sa vytlačí lisom pri tlaku 5 ton počas dvoch minút do tvaroviek kotúčovitej formy s priemerom 13 mm.
Pokusy o uvoľňovanie antibiotík
V príkladoch 1-6 pripravené tvarovky boli vnesené do fyziologického roztoku kuchynskej soli a v ňom boli uchovávané pri 37 °C počas štyroch týždňov, na stanovovanie protrahovaného uvoľňovania antibiotík. Odoberanie vzoriek prebiehalo po 1, 3, 6, 9, 12, 14 a 21 dňoch doby uchovávania. Stanovenie hodnoty antibiotík bolo uskutočňované agarovým difúznym testom s použitím Bacillus subtilis ATCC 6633 ako testovacieho zárodku (výsledky sú v tab. 1).
Tabuľka 1
Kumulované uvoľňovanie gentamycínu zo skúšobných vzoriek z príkladov 1-6 v závislosti od doby uchovávania vo fyziologickom roztoku kuchynskej soli pri 37 °C.
Kumulované uvoľňovanie gentamycínu [hm. %] | ||||||||
Príklady | Doba uchovávania | 3i] . | ||||||
1 | 3 | 6 | 9 | 12 | 14 | 21 | 51 | |
1 | 32 | 54 | 67 | 72 | 77 | 83 | 94 | 100 |
2 | 45 | 54 | 63 | 71 | 77 | 82 | 88 | too |
3 | 48 | 57 | 64 | 78 | 84 | 91 | 100 | 100 |
4 | 43 | 51 | 58 | 71 | 81 | 93 | 100 | too |
5 | 50 | 69 | 85 | 95 | 99 | 100 | 100 | 100 |
6 | 77 | 82 | 86 | 90 | 94 | 97 | 100 | 100 |
Claims (14)
1. Prípravok antibiotika/antibiotík, vyznačujúci sa tým, že obsahuje
a) zmes aspoň jedného amfifilného komponentu zástupcu alkylsulfátov, arylsulfátov, alkylarylsulfátov, cykloalkylsulfátov, alkylcykloalkylsulfátov, alkylsulfamátov, cykloalkylsulfamátov, alkylcykloalkylsulfamátov, arylsulfamátov, alkylarylsulfamátov, alkylsulfonátov, 2-sulfonátov mastných kyselín, arylsulfonátov, alkylarylsulfonátov, cykloalkylsulfonátov, alkylcykloalkylsulfonátov, alkyldisulfátov, cykloalkyldisulfátov, alkyldisulfonátov, cykloalkyldisulfonátov, aryldisulfonátov, alkylaryldisulfonátov, aryltrisulfonátov a alkylaryltrisulfonátov a aspoň jedného antibiotického komponentu zo skupiny aminoglykozidových antibiotík, linkozamidových antibiotík, 4-chinolónových antibiotík a tetracyklínových antibiotík,
b) aspoň jeden bezvodý, organický pomocný komponent, ktorý obsahuje hydrolyticky štiepiteľné väzby esterov karboxylových kyselín a/alebo hydrolyticky štiepiteľné väzby amidov karboxylových kyselín, a/alebo hydrolyticky štiepiteľné väzby anhydridov karboxylových kyselín, a/alebo hydrolyticky štiepiteľné väzby esterov fosforečnej kyseliny, a/alebo hydrolyticky štiepiteľné väzby amidov fosforečnej kyseliny, a/alebo enzymaticky štiepiteľné väzby esterov karboxylových kyselín, a/alebo enzymaticky štiepiteľné väzby amidov karboxylových kyselín, a/alebo enzymaticky štiepiteľné väzby anhydridov karboxylových kyselín, a/alebo enzymaticky štiepiteľné väzby esterov fosforečnej kyseliny, a/alebo enzymaticky štiepiteľné väzby amidov fosforečnej kyseliny,
c) aspoň jeden anorganický pomocný komponent zo skupiny, ktorú tvorí hydrogenfosforečnan vápenatý, dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, hydroxyapatit, fluórapatit, polyfosforečnan vápenatý, fosforečnan trivápenatý, fosforečnan tetravápenatý, síran vápenatý, hemihydrát síranu vápenatého, dihydrát síranu vápenatého, laktát vápenatý, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan vápenatý, uhličitan horečnatý, hydroxid vápenatý, hydroxid horečnatý, oxid horečnatý, pričom predchádzajúce uvedené látky sú vo forme hrubo disperzného a/alebo vysoko disperzného prášku, ďalej resorbovateľné sklá, neresorbovateľné sklá, resorbovateľná sklenená keramika, neresorbovateľná sklenená keramika, resorbovateľná keramika a neresorbovateľná keramika.
2. Prípravok antibiotika/antibiotík podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden biologicky aktívny komponent zo skupiny penicilínových antibiotík, cefalosporínových antibiotík, 4-chinolónových antibiotík a makrolidových antibiotík, alebo prípadne jedného alebo viacerých zástupcov sulfónamidových chemoterapeutík, analgetík a antiflogistík.
3. Prípravok antibiotika/antibiotík podľa niektorého z nárokov 1 až 2, vyznačujúci sa tým, že antibiotický komponent obsahuje aspoň jednu aminoskupinu.
4. Prípravok antibiotika/antibiotík podľa niektorého z nárokov 1 až 3,vyznačujúci sa tým, že antibiotický komponent existuje v protonizovanej forme soli, pričom ako protiióny sa používajú chloridové ióny, bromidové ióny, hydrogensíranové ióny, síranové ióny, dihydrogenfosforečnanové ióny, hydrogenfosforečnanové ióny, fosforečnanové ióny, acetátové ióny, sukcinátové ióny a laktátové ióny.
5. Prípravok antibiotika/antibiotík podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že je upravený ako tvarovky, granuláty, fólie, prášky, hadice, rúna alebo vlákna zhotovené lisovaním a/alebo vytlačovaním, a/alebo mletím, a/alebo kalandrovaním, a/alebo liatím, a/alebo zvlákňovaním, a/alebo spekaním.
6. Prípravok antibiotika/antibiotík podľa niektorého z nárokov 1 až 5,vyznačujúci sa tým, že amfifilný komponent a antibiotický komponent sú suspendované v bezvodom, organickom pomocnom komponente a tvoria injikovateľnú suspenziu.
7. Použitie prípravku antibiotika/antibiotík podľa niektorého z nárokov 1 až 6 na výrobu implantátu.
8. Použitie prípravku antibiotika/antibiotík podľa niektorého z nárokov 1 až 6 na výrobu injikovateľnej suspenzie.
9. Použitie prípravku antibiotika/antibiotík podľa nároku 7 na výrobu implantátu vo forme tvaroviek, granulátov, fólií, práškov, hadíc, rúna a vlákien.
10. Použitie podľa nároku 9, kde tvarovky, granuláty, fólie, prášky, hadice, rúna a vlákna vyrobené z prípravku antibiotika/antibiotík sú plasticky tvarovateľné a modelovateľné.
11. Použitie prípravku antibiotika/antibiotík podľa niektorého z nárokov 1 až 6 ako povlaku na resorbovateľných poréznych sklách, na neresorbovateľných sklách, na resorbovateľných poréznych sklokeramikách, na neresorbovateľných poréznych sklokeramikách, na resorbovateľných poréznych keramikách a na neresorbovateľných poréznych keramikách.
12. Použitie prípravku antibiotika/antibiotík podľa niektorého z nárokov 1 až 6 ako povlaku na resorbovateľných implantátoch z plastických hmôt, na neresorbovateľných implantátoch z plastických hmôt a na kovových implantátoch.
13. Použitie prípravku antibiotika/antibiotík podľa niektorého z nárokov 1 až 6 na výrobu liečiva, kde podiel antibiotického komponentu s predĺženým uvoľňovaním, vztiahnutý na celkové množstvo antibiotického komponentu, je stanovený pomerom množstva amfifilného komponentu k množstvu antibiotického komponentu.
14. Spôsob výroby implantátov obsahujúcich prípravok antibiotika/antibiotík podľa niektorého z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že implantáty vo forme tvaroviek, granulátov, fólií, práškov, hadíc, rúna a vlákien sa poťahujú prípravkom antibiotika/antibiotík podľa niektorého z nárokov 1 až 6 lisovaním a/alebo namáčaním, a/alebo striekaním, a/alebo kalandrovaním, a/alebo vytlačovaním, a/alebo spekanim, a/alebo tavením.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10114244A DE10114244A1 (de) | 2001-03-22 | 2001-03-22 | Antibiotikum-/Antibiotika-Zubereitung mit retardierender Wirkstofffreisetzung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK3892002A3 SK3892002A3 (en) | 2002-10-08 |
SK286493B6 true SK286493B6 (sk) | 2008-11-06 |
Family
ID=7678691
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK389-2002A SK286493B6 (sk) | 2001-03-22 | 2002-03-18 | Prípravok antibiotika/antibiotík s retardovaným uvoľňovaním účinnej látky |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6913764B2 (sk) |
EP (1) | EP1243257B1 (sk) |
JP (1) | JP4181331B2 (sk) |
CN (1) | CN100486589C (sk) |
AT (1) | ATE258431T1 (sk) |
AU (1) | AU768962B2 (sk) |
BG (1) | BG65467B1 (sk) |
BR (1) | BR0200876A (sk) |
CA (1) | CA2378490C (sk) |
CZ (1) | CZ302690B6 (sk) |
DE (2) | DE10114244A1 (sk) |
DK (1) | DK1243257T3 (sk) |
EE (1) | EE200200153A (sk) |
ES (1) | ES2213717T3 (sk) |
GE (1) | GEP20053447B (sk) |
HR (1) | HRP20020240B1 (sk) |
HU (1) | HUP0201045A2 (sk) |
IL (1) | IL148703A (sk) |
IS (2) | IS6270A (sk) |
MD (1) | MD2550C2 (sk) |
MX (1) | MXPA02003007A (sk) |
NO (1) | NO331876B1 (sk) |
NZ (1) | NZ517922A (sk) |
PL (1) | PL204986B1 (sk) |
PT (1) | PT1243257E (sk) |
RU (1) | RU2264230C2 (sk) |
SA (1) | SA02230037B1 (sk) |
SK (1) | SK286493B6 (sk) |
TR (1) | TR200400244T4 (sk) |
UA (1) | UA71030C2 (sk) |
YU (1) | YU11802A (sk) |
ZA (1) | ZA200202254B (sk) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10114244A1 (de) * | 2001-03-22 | 2002-10-02 | Heraeus Kulzer Gmbh & Co Kg | Antibiotikum-/Antibiotika-Zubereitung mit retardierender Wirkstofffreisetzung |
DE10114245A1 (de) * | 2001-03-22 | 2002-10-02 | Heraeus Kulzer Gmbh & Co Kg | Herstellung und Verwendung einer Antibiotikum-/Antibiotika-Zubereitung |
DE10318991A1 (de) * | 2003-04-25 | 2004-11-18 | Heraeus Kulzer Gmbh & Co. Kg | Poröser Körper mit antibiotischer Beschichtung, Verfahren zur Herstellung sowie Verwendung |
ZA200604869B (en) * | 2003-12-04 | 2007-11-28 | Univ Utah Res Found | Modified macromolecules and methods of making and using thereof |
CA2575988C (en) | 2004-08-04 | 2014-02-18 | Brookwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof |
DE102004060666B3 (de) | 2004-12-15 | 2006-03-30 | Heraeus Kulzer Gmbh | Antibiotikum/Antibiotika enthaltendes Knochenersatzmaterial mit retardierender Wirkstofffreisetzung |
DE102005002703C5 (de) | 2005-01-19 | 2013-07-04 | Heraeus Kulzer Gmbh | Antibiotische Beschichtung von Implantaten sowie Verfahren zur antibiotischen Beschichtung |
US8940320B2 (en) * | 2005-10-27 | 2015-01-27 | Thommen Medical Ag | Dental implant and production method for said implant |
JP5424642B2 (ja) * | 2005-10-27 | 2014-02-26 | ニクリス アーゲー | インプラント及びその製造方法 |
US20070213835A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-09-13 | Markus Wimmer | Plastic implant impregnated with an antibiotic |
DE102006007245A1 (de) | 2006-02-15 | 2007-08-23 | Heraeus Kulzer Gmbh | Implantatmaterial |
DE102006037362B3 (de) * | 2006-08-09 | 2007-09-20 | Heraeus Kulzer Gmbh | Knochenersatzmaterial |
WO2009015197A1 (en) * | 2007-07-24 | 2009-01-29 | University Of Memphis Research Foundation | Local delivery method and composition |
DE102007039871A1 (de) | 2007-08-21 | 2009-02-26 | Friedrich-Baur-Gmbh | Weichgewebe-Implantat mit antibakterieller Wirkung |
EP2222281B1 (en) | 2007-12-20 | 2018-12-05 | Evonik Corporation | Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume |
CN101758337B (zh) * | 2009-12-03 | 2012-02-15 | 湖南阿斯达生化科技有限公司 | 一种助焊剂用非卤素活性剂 |
WO2013010045A1 (en) | 2011-07-12 | 2013-01-17 | Biotime Inc. | Novel methods and formulations for orthopedic cell therapy |
WO2018231089A1 (ru) * | 2017-06-16 | 2018-12-20 | Борис Славинович ФАРБЕР | Биологически активные комбинаторные производные полисахаридов |
BR112020000196A2 (pt) | 2017-07-07 | 2020-07-07 | Epicentrx, Inc. | composições para administração parenteral de agentes terapêuticos |
IL256312A (en) | 2017-12-14 | 2018-01-31 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Antibacterial preparations containing minocycline and oxidized cellulose |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US356759A (en) * | 1887-02-01 | Paul gmehlikt | ||
US3091572A (en) | 1962-07-16 | 1963-05-28 | Schering Corp | Gentamycin and method of production |
GB1120992A (en) * | 1965-04-24 | 1968-07-24 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Aerosol compositions |
ES315101A1 (es) | 1965-07-08 | 1966-01-01 | Folch Vazquez Conrado | Procedimiento de preparaciën de nuevos derivados de tetraciclina |
FR6476M (sk) | 1967-06-06 | 1968-11-18 | ||
DE2320373B2 (de) * | 1973-04-21 | 1978-04-06 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Antibioticahaltiges Mittel und seine Verwendung als chirurgisches Kunststoffmaterial |
FR2272680B1 (sk) * | 1974-05-29 | 1978-07-21 | Hosbon Sa Lab | |
DE2511122B2 (de) * | 1975-03-14 | 1977-06-08 | Vorprodukt fuer die zubereitung von knochenzement | |
AR216922A1 (es) * | 1976-11-11 | 1980-02-15 | Merck Patent Gmbh | Procedimiento para la fabricacion de un medio quirurgico |
JPS5391113A (en) * | 1977-01-21 | 1978-08-10 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Preparation of suppository of antibiotics |
DE2843963A1 (de) * | 1978-10-09 | 1980-04-24 | Merck Patent Gmbh | Im koerper resorbierbare geformte masse auf basis von kollagen und ihre verwendung in der medizin |
EP0052916B1 (en) * | 1980-11-10 | 1985-01-02 | Alza Corporation | Erodible polymer containing erosion rate modifier |
DE3206725A1 (de) * | 1981-05-13 | 1982-12-02 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Schwer loesliche salze von aminoglykosidantibiotika |
DE3248328A1 (de) * | 1982-12-28 | 1984-06-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Schwerloesliche salze von aminoglykosiden sowie diese enthaltende formulierungen mit verzoegerter wirkstoff-freigabe |
US5035891A (en) * | 1987-10-05 | 1991-07-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release subcutaneous implant |
US5709875A (en) | 1990-10-26 | 1998-01-20 | Centre National De La Rechierche Scientifique (C.N.R.S) | Implantable biodegradable material and process for its production |
FR2668367B1 (fr) * | 1990-10-26 | 1994-05-13 | Centre Nal Recherc Scientifique | Medicament implantable a effet prolonge. |
CN2108030U (zh) * | 1991-07-13 | 1992-06-24 | 河北霸州市水利局下河口冲压件厂 | 折叠式爬楼拉液化气罐车 |
FR2697539B1 (fr) * | 1992-11-03 | 1994-12-02 | Pechiney Recherche | Méthode, dispositif et appareil de traitement de surface de corps de boîtes métalliques, en particulier an al ou ses alliages. |
DE4404018A1 (de) * | 1994-02-09 | 1995-08-10 | Merck Patent Gmbh | Protrahiert freisetzende Darreichungsformen enthaltend Clindamycin-Palmitat |
WO1995027517A1 (fr) * | 1994-04-06 | 1995-10-19 | Lyzion Australia Pty. Ltd. | Preparation pharmaceutique pour application locale, et procede de fabrication |
US5614206A (en) * | 1995-03-07 | 1997-03-25 | Wright Medical Technology, Inc. | Controlled dissolution pellet containing calcium sulfate |
US5674142A (en) * | 1996-04-16 | 1997-10-07 | Sram Corporation | Control cable adjustment device |
US5670142A (en) * | 1996-07-08 | 1997-09-23 | Donald Neudecker | Treatment for itch of chicken pox |
DE19713229A1 (de) * | 1997-04-01 | 1998-10-08 | Merck Patent Gmbh | Antibiotikumhaltige Knochenzementpaste |
DE10114244A1 (de) * | 2001-03-22 | 2002-10-02 | Heraeus Kulzer Gmbh & Co Kg | Antibiotikum-/Antibiotika-Zubereitung mit retardierender Wirkstofffreisetzung |
-
2001
- 2001-03-22 DE DE10114244A patent/DE10114244A1/de not_active Ceased
-
2002
- 2002-02-13 MD MDA20020075A patent/MD2550C2/ro not_active IP Right Cessation
- 2002-02-15 IS IS6270A patent/IS6270A/is unknown
- 2002-02-15 IS IS6269A patent/IS2501B/is unknown
- 2002-02-19 GE GE4858A patent/GEP20053447B/en unknown
- 2002-02-20 YU YU11802A patent/YU11802A/sh unknown
- 2002-02-27 BG BG106454A patent/BG65467B1/bg unknown
- 2002-03-06 AT AT02005023T patent/ATE258431T1/de active
- 2002-03-06 PT PT02005023T patent/PT1243257E/pt unknown
- 2002-03-06 ES ES02005023T patent/ES2213717T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-06 DK DK02005023T patent/DK1243257T3/da active
- 2002-03-06 TR TR2004/00244T patent/TR200400244T4/xx unknown
- 2002-03-06 DE DE50200223T patent/DE50200223D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-06 EP EP02005023A patent/EP1243257B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-08 CZ CZ20020871A patent/CZ302690B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-03-14 IL IL148703A patent/IL148703A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-18 SK SK389-2002A patent/SK286493B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-03-19 US US10/100,839 patent/US6913764B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-20 NO NO20021390A patent/NO331876B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-03-20 ZA ZA200202254A patent/ZA200202254B/xx unknown
- 2002-03-20 MX MXPA02003007A patent/MXPA02003007A/es active IP Right Grant
- 2002-03-20 BR BR0200876-9A patent/BR0200876A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-21 NZ NZ517922A patent/NZ517922A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-21 RU RU2002107208/15A patent/RU2264230C2/ru active
- 2002-03-21 PL PL352920A patent/PL204986B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-03-21 HU HU0201045A patent/HUP0201045A2/hu unknown
- 2002-03-21 AU AU27554/02A patent/AU768962B2/en not_active Ceased
- 2002-03-21 HR HR20020240A patent/HRP20020240B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-03-21 UA UA2002032263A patent/UA71030C2/uk unknown
- 2002-03-22 CN CNB021080305A patent/CN100486589C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-22 JP JP2002081307A patent/JP4181331B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-22 CA CA002378490A patent/CA2378490C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-22 EE EEP200200153A patent/EE200200153A/xx unknown
- 2002-04-02 SA SA02230037A patent/SA02230037B1/ar unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2212880C1 (ru) | Способ получения препарата, содержащего антибиотик, с замедленным высвобождением активного вещества и препарат | |
SK286493B6 (sk) | Prípravok antibiotika/antibiotík s retardovaným uvoľňovaním účinnej látky | |
RU2241490C2 (ru) | Способ получения композитов антибиотиков |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20100318 |