JP2002322097A - 抗生物質の調製物、該調製物の使用およびその製造方法 - Google Patents
抗生物質の調製物、該調製物の使用およびその製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 微生物による軟部組織および硬組織の局所的
な感染を治療するための、ヒト医学および獣医学におけ
る吸収性および非吸収性インプラントのための抗生物質
の調製物を提供する。 【解決手段】 両親媒性物質成分、アミノグリコシド−
抗生物質、リンコサミド−抗生物質、４−キノロン−抗
生物質およびテトラサイクリン−抗生物質の群からの少
なくとも１種の抗生物質成分、および場合により無水の
有機補助成分少なくとも１種および場合により無機補助
成分少なくとも１種および場合により生物学的に活性な
補助成分少なくとも１種の混合物による。 【効果】 作用物質の放出が遅延された抗生物質の調製
物が得られる。
な感染を治療するための、ヒト医学および獣医学におけ
る吸収性および非吸収性インプラントのための抗生物質
の調製物を提供する。 【解決手段】 両親媒性物質成分、アミノグリコシド−
抗生物質、リンコサミド−抗生物質、４−キノロン−抗
生物質およびテトラサイクリン−抗生物質の群からの少
なくとも１種の抗生物質成分、および場合により無水の
有機補助成分少なくとも１種および場合により無機補助
成分少なくとも１種および場合により生物学的に活性な
補助成分少なくとも１種の混合物による。 【効果】 作用物質の放出が遅延された抗生物質の調製
物が得られる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗生物質の組成物
および複数の使用に関する。
および複数の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヒト医学および獣医学において、微生物
による軟部組織および硬組織の局所的な感染の治療は、
感染した組織範囲における高い局所的な抗生物質濃度を
必要とする。抗生物質の全身適用が一連の問題を伴うこ
とは以前から公知である。全身適用の場合、極めて高い
抗生物質投与量を使用し、このことによって抗菌作用の
ある抗生物質濃度を感染組織において達成する必要があ
ることが多い。このことにより特にアミノグリコシド抗
生物質およびテトラサイクリンタイプの抗生物質の場
合、その腎毒性および聴器毒性の基づいて生体の深刻な
損傷につながる場合がある。従って抗生物質を局所適用
可能な放出システムにおいて使用する、もしくは抗生物
質を適切なデポー剤形にするという思想に至った。
による軟部組織および硬組織の局所的な感染の治療は、
感染した組織範囲における高い局所的な抗生物質濃度を
必要とする。抗生物質の全身適用が一連の問題を伴うこ
とは以前から公知である。全身適用の場合、極めて高い
抗生物質投与量を使用し、このことによって抗菌作用の
ある抗生物質濃度を感染組織において達成する必要があ
ることが多い。このことにより特にアミノグリコシド抗
生物質およびテトラサイクリンタイプの抗生物質の場
合、その腎毒性および聴器毒性の基づいて生体の深刻な
損傷につながる場合がある。従って抗生物質を局所適用
可能な放出システムにおいて使用する、もしくは抗生物
質を適切なデポー剤形にするという思想に至った。
【０００３】局所的な感染を治療するための抗生物質の
遅延された放出のためのデポーシステムは、数多くの刊
行物および特許の対象である。これは一般に２つの基本
的な遅延メカニズムに分けることができる。１つの作用
原理は、マトリックスへの吸着により、または非吸収
性、もしくは吸収性マトリックスへの封入により抗生物
質を物理的に固定することである。第２の、化学的な遅
延原理は、抗生物質をヒトもしくは動物の生体中に適用
した後、作用物質を放出しながら徐々に溶解する難溶性
の抗生物質塩を使用することである。
遅延された放出のためのデポーシステムは、数多くの刊
行物および特許の対象である。これは一般に２つの基本
的な遅延メカニズムに分けることができる。１つの作用
原理は、マトリックスへの吸着により、または非吸収
性、もしくは吸収性マトリックスへの封入により抗生物
質を物理的に固定することである。第２の、化学的な遅
延原理は、抗生物質をヒトもしくは動物の生体中に適用
した後、作用物質を放出しながら徐々に溶解する難溶性
の抗生物質塩を使用することである。
【０００４】非吸収性プラスチックを使用した抗生物質
の物理的な固定は、一連の特許の内容であり、その中か
らここではいくつかの例のみを記載する。たとえばKlem
m(K.Klemm: Surgical synthetic-resin material and m
ethod of treating osteomyelitis. 13.05.1975、ＵＳ
３，８８２，８５８)は、ゲンタマイシンまたはその他
の抗生物質を含有しているポリメタクリレート、ポリア
クリレートならびにこれらのコポリマーからなるプラス
チック粒子を用いた骨髄炎の治療を提案している。Klem
mは、セプトパル(Septopal)(K. Klemm: Septopal - a n
ew way of local antibiotic therapy. T. J. G. Van R
ens, F. H. Kayser（編）、Local antibiotic Treatmen
t in Osteomyelitis and Soft-Tissue Infections, Exc
erpta Medica, Amsterdam(1981), 24-31; K. Klemm: An
tibiotic beat chains. Clin. Orthop. Relat. Res. 29
5(1993), 63-76）の適用を記載している。これは、ポリ
メタクリレートからなる市販のゲンタマイシン放出チェ
ーンである。HeuserおよびDingeldeinは、抗生物質とポ
リメチルメタクリレートもしくはポリアクリレートをベ
ースとする組成物を記載しており、該組成物には付加的
な成分としてアミノ酸が添加されている(D. Heuser. E.
Dingeldein: Synthetic resin-base, antibiotic comp
ositions containing amino acids. 04.04.1980、ＵＳ
４，１９１，７４０; D. Heuser, E. Dingeldein: Synt
hetic resin-base, antibiotic compositions containi
ng amino acids. 11.11.1980、ＵＳ４，２３３，２８
７)。さらに、抗生物質、特にアミノグリコシド−抗生
物質もまた、骨用セメント中に組み込まれた(A. Gross,
R. Schaefer, S. Reiss: Bone cement compositions c
ontaining gentamicin. 22.11.1977、ＵＳ４，０５９，
６８４;A. Welch: Antibiotics in acrylic bone cemen
t. In vitro studies. J. Biomed. Mater. Res. 12(197
8)679; R. A. Elson, A. E. Jephott, D. B. McGechie,
D. Vereitas: Antibiotic-loaded acrylic cement. J.
Bone Joint Surg. 59B(1977)200-205)。
の物理的な固定は、一連の特許の内容であり、その中か
らここではいくつかの例のみを記載する。たとえばKlem
m(K.Klemm: Surgical synthetic-resin material and m
ethod of treating osteomyelitis. 13.05.1975、ＵＳ
３，８８２，８５８)は、ゲンタマイシンまたはその他
の抗生物質を含有しているポリメタクリレート、ポリア
クリレートならびにこれらのコポリマーからなるプラス
チック粒子を用いた骨髄炎の治療を提案している。Klem
mは、セプトパル(Septopal)(K. Klemm: Septopal - a n
ew way of local antibiotic therapy. T. J. G. Van R
ens, F. H. Kayser（編）、Local antibiotic Treatmen
t in Osteomyelitis and Soft-Tissue Infections, Exc
erpta Medica, Amsterdam(1981), 24-31; K. Klemm: An
tibiotic beat chains. Clin. Orthop. Relat. Res. 29
5(1993), 63-76）の適用を記載している。これは、ポリ
メタクリレートからなる市販のゲンタマイシン放出チェ
ーンである。HeuserおよびDingeldeinは、抗生物質とポ
リメチルメタクリレートもしくはポリアクリレートをベ
ースとする組成物を記載しており、該組成物には付加的
な成分としてアミノ酸が添加されている(D. Heuser. E.
Dingeldein: Synthetic resin-base, antibiotic comp
ositions containing amino acids. 04.04.1980、ＵＳ
４，１９１，７４０; D. Heuser, E. Dingeldein: Synt
hetic resin-base, antibiotic compositions containi
ng amino acids. 11.11.1980、ＵＳ４，２３３，２８
７)。さらに、抗生物質、特にアミノグリコシド−抗生
物質もまた、骨用セメント中に組み込まれた(A. Gross,
R. Schaefer, S. Reiss: Bone cement compositions c
ontaining gentamicin. 22.11.1977、ＵＳ４，０５９，
６８４;A. Welch: Antibiotics in acrylic bone cemen
t. In vitro studies. J. Biomed. Mater. Res. 12(197
8)679; R. A. Elson, A. E. Jephott, D. B. McGechie,
D. Vereitas: Antibiotic-loaded acrylic cement. J.
Bone Joint Surg. 59B(1977)200-205)。
【０００５】吸収性プラスチック、特にα−ヒドロキシ
カルボン酸のポリエステルを用いた抗生物質の物理的な
固定は、同様に一連の刊行物の対象であり、その中から
ここでは同様にいくつかの例のみを参照する。Sampath
et al.は、ポリ−Ｌ−ラクチドとゲンタマイシンとから
なるゲンタマイシン放出システムを提案しており、これ
はポリ−Ｌ−ラクチド／ゲンタマイシン−マイクロカプ
セルの圧縮成形により製造された（S. S. Sampath, K.
Garvin, D. H. Robinson: Preparation and characteri
zation of biodegradable poly(-L-lactic acid)gentam
icin deliverysystems. Int. J. Pharmaceutics 78(199
2) 165-174）。このシステムは、使用されるゲンタマイ
シンの量に依存して作用物質放出の少なからぬ遅延を示
す。類似のシステムでは、ポリ−Ｄ,Ｌ−ラクチドが作
用物質を含有するマイクロ球の製造のために利用された
（R. Bodmeier, J. W. McGinity: The preparation and
evaluation of drug-containing poly(D,L-lactide)mic
rospheres formed by solvent evaporation method. Ph
arm. Res. 4(1987)465-471）。FriesおよびSchlappによ
り、同様にポリラクチドからなり、コラーゲン／ゲンタ
マイシンの硫酸塩により被覆されたマイクロ粒子が記載
されている（W. Friess, M. Schlapp: Advanced implan
ts for local delivery of gentamicin. Sixth World B
iomaterials Congress Transactions(2000)1488）。こ
れらの被覆されたマイクロ球は、ゲンタマイシンの放出
を遅延させる傾向を極めてわずかに示すにすぎない。Sc
hmidt et al.により、ゲンタマイシンを含有する吸収性
成形体が提案された（C. Schmidt, R. Wenz, B. Nies,
F. Moll: Antibiotic in vivo/in vitro release,histo
compatibility and biodegradation of gentamicin imp
lants based on lactic acid polymers and copolymer
s. J. Control. Release 37(1995)83-94）。これらの成
形体は、ゲンタマイシン−硫酸塩／ポリ−Ｌ−ラクチ
ド、ゲンタマイシン−硫酸塩／ポリ−Ｄ,Ｌ−ラクチド
およびゲンタマイシン硫酸塩／ポリ−Ｄ,Ｌ−ラクチド
−ｃｏ−グリコリドからなる混合物の圧縮成形により製
造された。これらのデポー製剤は２４時間以内に抗生物
質の約９０パーセントを放出する。
カルボン酸のポリエステルを用いた抗生物質の物理的な
固定は、同様に一連の刊行物の対象であり、その中から
ここでは同様にいくつかの例のみを参照する。Sampath
et al.は、ポリ−Ｌ−ラクチドとゲンタマイシンとから
なるゲンタマイシン放出システムを提案しており、これ
はポリ−Ｌ−ラクチド／ゲンタマイシン−マイクロカプ
セルの圧縮成形により製造された（S. S. Sampath, K.
Garvin, D. H. Robinson: Preparation and characteri
zation of biodegradable poly(-L-lactic acid)gentam
icin deliverysystems. Int. J. Pharmaceutics 78(199
2) 165-174）。このシステムは、使用されるゲンタマイ
シンの量に依存して作用物質放出の少なからぬ遅延を示
す。類似のシステムでは、ポリ−Ｄ,Ｌ−ラクチドが作
用物質を含有するマイクロ球の製造のために利用された
（R. Bodmeier, J. W. McGinity: The preparation and
evaluation of drug-containing poly(D,L-lactide)mic
rospheres formed by solvent evaporation method. Ph
arm. Res. 4(1987)465-471）。FriesおよびSchlappによ
り、同様にポリラクチドからなり、コラーゲン／ゲンタ
マイシンの硫酸塩により被覆されたマイクロ粒子が記載
されている（W. Friess, M. Schlapp: Advanced implan
ts for local delivery of gentamicin. Sixth World B
iomaterials Congress Transactions(2000)1488）。こ
れらの被覆されたマイクロ球は、ゲンタマイシンの放出
を遅延させる傾向を極めてわずかに示すにすぎない。Sc
hmidt et al.により、ゲンタマイシンを含有する吸収性
成形体が提案された（C. Schmidt, R. Wenz, B. Nies,
F. Moll: Antibiotic in vivo/in vitro release,histo
compatibility and biodegradation of gentamicin imp
lants based on lactic acid polymers and copolymer
s. J. Control. Release 37(1995)83-94）。これらの成
形体は、ゲンタマイシン−硫酸塩／ポリ−Ｌ−ラクチ
ド、ゲンタマイシン−硫酸塩／ポリ−Ｄ,Ｌ−ラクチド
およびゲンタマイシン硫酸塩／ポリ−Ｄ,Ｌ−ラクチド
−ｃｏ−グリコリドからなる混合物の圧縮成形により製
造された。これらのデポー製剤は２４時間以内に抗生物
質の約９０パーセントを放出する。
【０００６】プラスチックを使用した、抗生物質の物理
的な固定とならんで、遅延作用を有する無機システムが
多数記載されている。以下では例として硫酸カルシウム
を用いて製造されるシステムを手短に参照する。たとえ
ばRandolph et al.により、硫酸カルシウムマトリック
スへの作用物質の封入に基づいた遅延システムが記載さ
れている（D. A. Randolph, J. L. Negri, T. R. Devin
e, S. Gitelis: Calcium sulfate controlled release
matrix. 15.09.1998、ＵＳ５，８０７，５６７）。その
際、これらの硫酸カルシウムのペレット製造は、α−硫
酸カルシウム−１／２水塩、β−硫酸カルシウム−１／
２水塩、添加剤および水からなる混合物から出発して行
われている。硬化は硫酸カルシウム−２水和物の結合に
より行う。Turner et al.は、トブラマイシンを含有す
る硫酸カルシウムからなる錠剤を記載しており、これは
髄質の障害を治療するために使用される（T. M. Turne
r,R. M. Urban, S. Gitelis, A. M. Lawrence-Smith,
D. J. Hall: Delivery of tobramycin using calcium s
ulfate tablets to graft a large medullary defect:
Local and systemic effects. Sixth World Biomateria
ls Congress Transactions (2000) 767）。硫酸カルシ
ウムからなるが、しかしアミカシンの硫酸塩を含有する
類似の放出システムが同様に記載されている（D. W. Pe
tersen, W. O.Haggard, L. H. Morris, K. C. Richelso
ph, J. E. Parr: Elution of amikacinfrom calcium su
lfate pellets: An in vitro study. Sixth World Biom
aterials Congress Transactions (2000)767）。
的な固定とならんで、遅延作用を有する無機システムが
多数記載されている。以下では例として硫酸カルシウム
を用いて製造されるシステムを手短に参照する。たとえ
ばRandolph et al.により、硫酸カルシウムマトリック
スへの作用物質の封入に基づいた遅延システムが記載さ
れている（D. A. Randolph, J. L. Negri, T. R. Devin
e, S. Gitelis: Calcium sulfate controlled release
matrix. 15.09.1998、ＵＳ５，８０７，５６７）。その
際、これらの硫酸カルシウムのペレット製造は、α−硫
酸カルシウム−１／２水塩、β−硫酸カルシウム−１／
２水塩、添加剤および水からなる混合物から出発して行
われている。硬化は硫酸カルシウム−２水和物の結合に
より行う。Turner et al.は、トブラマイシンを含有す
る硫酸カルシウムからなる錠剤を記載しており、これは
髄質の障害を治療するために使用される（T. M. Turne
r,R. M. Urban, S. Gitelis, A. M. Lawrence-Smith,
D. J. Hall: Delivery of tobramycin using calcium s
ulfate tablets to graft a large medullary defect:
Local and systemic effects. Sixth World Biomateria
ls Congress Transactions (2000) 767）。硫酸カルシ
ウムからなるが、しかしアミカシンの硫酸塩を含有する
類似の放出システムが同様に記載されている（D. W. Pe
tersen, W. O.Haggard, L. H. Morris, K. C. Richelso
ph, J. E. Parr: Elution of amikacinfrom calcium su
lfate pellets: An in vitro study. Sixth World Biom
aterials Congress Transactions (2000)767）。
【０００７】これまでにアミノグリコシド−抗生物質お
よびリンコサミド−抗生物質の難溶性の塩は、デポー製
剤を製造するためにはそれほど注目されていなかった。
テトラサイクリンタイプの抗生物質の難溶性塩もしくは
キレートの形成は、数十年来一般的な知識水準である。
たとえばFolch Vazquezは、テトラサイクリン塩酸塩と
ドデシル硫酸ナトリウムとを水中で反応させることによ
るテトラサイクリンドデシル硫酸塩の製造を記載してい
る（C. Folch Vazquez: Tetracycline laurylsulfate.
08.02.1966、ＥＳ３３０９４０２; C. Folch Vazquez:
Tetracyclinederivatives. 09.01.1967、ＮＬ６６０９
４９０）。あるいは、テトラサイクリンとドデシル硫酸
とから出発して製造することもできる（C. Folch Vazqu
ez: Tetracycline lauryl sulfate. 08.02.1966、ＥＳ
３２２７７１）。さらに、抗生物質治療のためのテトラ
サイクリンスルファミン酸塩の使用もまた提案された
（A. Jurando, J. M. Puigmarti: Antibiotic tetracyc
line sulfamate and its derivatives. 27.10.1970、Ｕ
Ｓ３，５３６，７５９;Anonym: Antibiotic tetracycli
ne alkylsulfamates. 16.10.1969、ＥＳ３５４１７３;
C. Ciuro, A. Jurado:Stability of a tetracycline de
rivative. Afinidad 28(292)1971, 1333-5）。アミノグ
リコシド−抗生物質の場合、同様に、一連の難溶性の塩
が原則的に公知である。たとえばゲンタマイシンの場
合、高級脂肪酸、アリールアルキルカルボン酸、アルキ
ルスルフェートおよびアルキルスルホネートをベースと
する難溶性の塩の製造が記載された（G. M. Luedemann,
M. J. Weinstein: Gentamycin and method of product
ion. 16.07.1962、ＵＳ３，０９１，５７２）。このた
めの例は、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、
オレイン酸、フェニル酪酸、ナフタレン−１−カルボン
酸、ラウリル硫酸およびドデシルベンゼンスルホン酸の
ゲンタマイシン塩である。これらの塩は、多くの点で不
利であることが判明した。というのは、これらはワック
ス状で、疎水性の物質であり、製剤のための使用を妨げ
るからである。それにも係わらず、ゲンタマイシンおよ
びエタマイシンの脂肪酸の塩は、遊離塩基もしくはその
塩から水中で５０〜８０℃において合成された（H. Voe
ge, P. Stadler, H. J. Zeiler, S. Samaan, K. G. Met
zger:Sparingly-soluble salts of aminoglycosides an
d formations containing them with inhibited substa
nce-release. 28.12.1982、ＤＥ３２４８３２８）。こ
れらの抗生物質の脂肪酸の塩は、注射用製剤としても適
切であるべきである。ゲンタマイシンドデシル硫酸塩の
製造および軟膏、クリーム中でのその使用は同様に記載
された（C. Folch Vazquez: Gentamicin derivatives.
29.10.1974、ＢＥ８２１６００）。新規の開発は、難溶
性のアミノグリコシド−フラボノイド−リン酸塩である
（H. Wahlig, E. Dingeldein, R. Kirchlechner, D. Or
th, W. Rogalski: Flavonoid phosphate salts of amin
oglycoside antibiotics. 13.10.1986、ＵＳ４，６１
７，２９３）。ヒドロキシフラバン、ヒドロキシフラベ
ン、ヒドロキシフラバノン、ヒドロキシフラボンおよび
ヒドロキシフラビリウムの誘導体のリン酸半エステルの
塩が記載されている。フラバノンおよびフラボンの誘導
体が特に有利である。これらの難溶性の塩は、デポー製
剤として使用すべきである。たとえばこれらの塩をコラ
ーゲンフリース中に導入する（H. Wahlig, E. Dingelde
in, D. Braun: Medicinally useful, shaped mass of c
ollagen resorbable in the body. 22.09,1981、ＵＳ
４，２９１，０１３）。さらに人工心臓弁もまたこれら
の難溶性のゲンタマイシン塩、ゲンタマイシン−クロベ
ファート(Crobefat)によって含浸された（M. Cimbolle
k, B. Nies, R. Wenz, J. Kreuter: Antibiotic-impreg
nated heart valve sewing rings for treatment and p
rophylaxis of bacterial endocarditis. Antimicrob.
Agents Chemother. 40(6)(1996)1432-1437）。この特許
において興味深いことは特に、易溶性のゲンタマイシン
−硫酸塩と難溶性のゲンタマイシン−クロベファートと
を使用していることである。この場合の目的は、一方で
は心臓弁リングを生体へ、もしくはモデル液へ導入した
後で高い初期ゲンタマイシン濃度が易溶性のゲンタマイ
シン−硫酸塩により達成され、かつ他方では、比較的難
溶性のゲンタマイシン−クロベファートによりゲンタマ
イシンの放出が比較的長い期間にわたって可能であるこ
とである。このことは、時間に依存したゲンタマイシン
の放出を、易溶性のゲンタマイシン−硫酸塩と難溶性の
ゲンタマイシン−クロベファートとの比率によって制御
することを意味している。従って適切な放出挙動の調整
のためには、両方のゲンタマイシン−塩を定義された量
比で製剤学的な調製物へ導入する必要がある。易溶性の
抗生物質塩と、難溶性の抗生物質塩との組合せによりデ
ポーを形成するこの方法は、抗生物質を純粋な難溶性の
塩の形で入手することが前提となっている。
よびリンコサミド−抗生物質の難溶性の塩は、デポー製
剤を製造するためにはそれほど注目されていなかった。
テトラサイクリンタイプの抗生物質の難溶性塩もしくは
キレートの形成は、数十年来一般的な知識水準である。
たとえばFolch Vazquezは、テトラサイクリン塩酸塩と
ドデシル硫酸ナトリウムとを水中で反応させることによ
るテトラサイクリンドデシル硫酸塩の製造を記載してい
る（C. Folch Vazquez: Tetracycline laurylsulfate.
08.02.1966、ＥＳ３３０９４０２; C. Folch Vazquez:
Tetracyclinederivatives. 09.01.1967、ＮＬ６６０９
４９０）。あるいは、テトラサイクリンとドデシル硫酸
とから出発して製造することもできる（C. Folch Vazqu
ez: Tetracycline lauryl sulfate. 08.02.1966、ＥＳ
３２２７７１）。さらに、抗生物質治療のためのテトラ
サイクリンスルファミン酸塩の使用もまた提案された
（A. Jurando, J. M. Puigmarti: Antibiotic tetracyc
line sulfamate and its derivatives. 27.10.1970、Ｕ
Ｓ３，５３６，７５９;Anonym: Antibiotic tetracycli
ne alkylsulfamates. 16.10.1969、ＥＳ３５４１７３;
C. Ciuro, A. Jurado:Stability of a tetracycline de
rivative. Afinidad 28(292)1971, 1333-5）。アミノグ
リコシド−抗生物質の場合、同様に、一連の難溶性の塩
が原則的に公知である。たとえばゲンタマイシンの場
合、高級脂肪酸、アリールアルキルカルボン酸、アルキ
ルスルフェートおよびアルキルスルホネートをベースと
する難溶性の塩の製造が記載された（G. M. Luedemann,
M. J. Weinstein: Gentamycin and method of product
ion. 16.07.1962、ＵＳ３，０９１，５７２）。このた
めの例は、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、
オレイン酸、フェニル酪酸、ナフタレン−１−カルボン
酸、ラウリル硫酸およびドデシルベンゼンスルホン酸の
ゲンタマイシン塩である。これらの塩は、多くの点で不
利であることが判明した。というのは、これらはワック
ス状で、疎水性の物質であり、製剤のための使用を妨げ
るからである。それにも係わらず、ゲンタマイシンおよ
びエタマイシンの脂肪酸の塩は、遊離塩基もしくはその
塩から水中で５０〜８０℃において合成された（H. Voe
ge, P. Stadler, H. J. Zeiler, S. Samaan, K. G. Met
zger:Sparingly-soluble salts of aminoglycosides an
d formations containing them with inhibited substa
nce-release. 28.12.1982、ＤＥ３２４８３２８）。こ
れらの抗生物質の脂肪酸の塩は、注射用製剤としても適
切であるべきである。ゲンタマイシンドデシル硫酸塩の
製造および軟膏、クリーム中でのその使用は同様に記載
された（C. Folch Vazquez: Gentamicin derivatives.
29.10.1974、ＢＥ８２１６００）。新規の開発は、難溶
性のアミノグリコシド−フラボノイド−リン酸塩である
（H. Wahlig, E. Dingeldein, R. Kirchlechner, D. Or
th, W. Rogalski: Flavonoid phosphate salts of amin
oglycoside antibiotics. 13.10.1986、ＵＳ４，６１
７，２９３）。ヒドロキシフラバン、ヒドロキシフラベ
ン、ヒドロキシフラバノン、ヒドロキシフラボンおよび
ヒドロキシフラビリウムの誘導体のリン酸半エステルの
塩が記載されている。フラバノンおよびフラボンの誘導
体が特に有利である。これらの難溶性の塩は、デポー製
剤として使用すべきである。たとえばこれらの塩をコラ
ーゲンフリース中に導入する（H. Wahlig, E. Dingelde
in, D. Braun: Medicinally useful, shaped mass of c
ollagen resorbable in the body. 22.09,1981、ＵＳ
４，２９１，０１３）。さらに人工心臓弁もまたこれら
の難溶性のゲンタマイシン塩、ゲンタマイシン−クロベ
ファート(Crobefat)によって含浸された（M. Cimbolle
k, B. Nies, R. Wenz, J. Kreuter: Antibiotic-impreg
nated heart valve sewing rings for treatment and p
rophylaxis of bacterial endocarditis. Antimicrob.
Agents Chemother. 40(6)(1996)1432-1437）。この特許
において興味深いことは特に、易溶性のゲンタマイシン
−硫酸塩と難溶性のゲンタマイシン−クロベファートと
を使用していることである。この場合の目的は、一方で
は心臓弁リングを生体へ、もしくはモデル液へ導入した
後で高い初期ゲンタマイシン濃度が易溶性のゲンタマイ
シン−硫酸塩により達成され、かつ他方では、比較的難
溶性のゲンタマイシン−クロベファートによりゲンタマ
イシンの放出が比較的長い期間にわたって可能であるこ
とである。このことは、時間に依存したゲンタマイシン
の放出を、易溶性のゲンタマイシン−硫酸塩と難溶性の
ゲンタマイシン−クロベファートとの比率によって制御
することを意味している。従って適切な放出挙動の調整
のためには、両方のゲンタマイシン−塩を定義された量
比で製剤学的な調製物へ導入する必要がある。易溶性の
抗生物質塩と、難溶性の抗生物質塩との組合せによりデ
ポーを形成するこの方法は、抗生物質を純粋な難溶性の
塩の形で入手することが前提となっている。
【０００８】総じて、公知の、物理的な方法にもとづく
抗生物質の放出が遅延された抗生物質−デポーシステム
は、使用されるマトリックスの組成および構造に著しく
依存することを確認することができる。さらに、これら
の抗生物質のデポーシステムの製造プロセスは、放出挙
動に少なからぬ影響を与える。難溶性の抗生物質塩を含
有するシステムの従来の欠点は、使用されるそれぞれの
抗生物質のために、デポー製剤を製造する前に特殊な塩
の形を合成しなくてはならないことである。
抗生物質の放出が遅延された抗生物質−デポーシステム
は、使用されるマトリックスの組成および構造に著しく
依存することを確認することができる。さらに、これら
の抗生物質のデポーシステムの製造プロセスは、放出挙
動に少なからぬ影響を与える。難溶性の抗生物質塩を含
有するシステムの従来の欠点は、使用されるそれぞれの
抗生物質のために、デポー製剤を製造する前に特殊な塩
の形を合成しなくてはならないことである。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明には、骨および
軟部組織における微生物による局所的な感染を治療する
ために、ヒト医学および獣医学の分野における吸収性お
よび非吸収性インプラントとしての、公知の徐放性の抗
生物質調製物の欠点を有していない、作用物質の放出が
遅延された抗生物質の調製物を提供するという課題が根
底にある。約３週間までの期間にわたる制御された抗生
物質放出を可能にする抗生物質１種以上の調製物が所望
される。遅延された作用物質放出の作用機構は実質的に
担体材料に依存することなく、かつ担体材料の表面にお
ける吸着効果に起因すべきではない。作用物質の徐放性
を維持しながら、異なった構造の吸収性助剤を用いても
非吸収性助剤を用いてもインプラントへと加工すること
ができる、抗生物質の調製物が所望される。さらに、抗
生物質の調製物の種類は、特殊な抗生物質のためのみに
適用可能であるだけでなく、むしろ類似の構造の一連の
抗生物質のために適切であるべきである。
軟部組織における微生物による局所的な感染を治療する
ために、ヒト医学および獣医学の分野における吸収性お
よび非吸収性インプラントとしての、公知の徐放性の抗
生物質調製物の欠点を有していない、作用物質の放出が
遅延された抗生物質の調製物を提供するという課題が根
底にある。約３週間までの期間にわたる制御された抗生
物質放出を可能にする抗生物質１種以上の調製物が所望
される。遅延された作用物質放出の作用機構は実質的に
担体材料に依存することなく、かつ担体材料の表面にお
ける吸着効果に起因すべきではない。作用物質の徐放性
を維持しながら、異なった構造の吸収性助剤を用いても
非吸収性助剤を用いてもインプラントへと加工すること
ができる、抗生物質の調製物が所望される。さらに、抗
生物質の調製物の種類は、特殊な抗生物質のためのみに
適用可能であるだけでなく、むしろ類似の構造の一連の
抗生物質のために適切であるべきである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】上記課題は本発明によ
り、請求項１に記載の抗生物質の調製物、請求項９、１
０、１３、１４および１５に記載の使用および請求項１
６に記載の方法により解決される。
り、請求項１に記載の抗生物質の調製物、請求項９、１
０、１３、１４および１５に記載の使用および請求項１
６に記載の方法により解決される。
【００１１】本発明は意外にも、アルキルスルフェー
ト、アリールスルフェート、アルキルアリールスルフェ
ート、シクロアルキルスルフェート、アルキルシクロア
ルキルスルフェート、アルキルスルファメート、シクロ
アルキルスルファメート、アルキルシクロアルキルスル
ファメート、アリールスルファメート、アルキルアリー
ルスルファメート、アルキルスルホネート、脂肪酸−２
−スルホネート、アリールスルホネート、アルキルアリ
ールスルホネート、シクロアルキルスルホネート、アル
キルシクロアルキルスルホネート、アルキルジスルフェ
ート、シクロアルキルジスルフェート、アルキルジスル
ホネート、シクロアルキルジスルホネート、アリールジ
スルホネート、アルキルアリールジスルホネート、アリ
ールトリスルホネートおよびアルキルアリールトリスル
ホネートの代表物質の両親媒性物質成分少なくとも１種
ならびにアミノグリコシド−抗生物質、リンコサミド−
抗生物質およびテトラサイクリン−抗生物質の群からの
少なくとも１種の抗生物質成分少なくとも１種からなる
混合物が、水性環境中で数日ないし数週間にわたって遅
延された作用物質放出を示すという所見に基づいてい
る。
ト、アリールスルフェート、アルキルアリールスルフェ
ート、シクロアルキルスルフェート、アルキルシクロア
ルキルスルフェート、アルキルスルファメート、シクロ
アルキルスルファメート、アルキルシクロアルキルスル
ファメート、アリールスルファメート、アルキルアリー
ルスルファメート、アルキルスルホネート、脂肪酸−２
−スルホネート、アリールスルホネート、アルキルアリ
ールスルホネート、シクロアルキルスルホネート、アル
キルシクロアルキルスルホネート、アルキルジスルフェ
ート、シクロアルキルジスルフェート、アルキルジスル
ホネート、シクロアルキルジスルホネート、アリールジ
スルホネート、アルキルアリールジスルホネート、アリ
ールトリスルホネートおよびアルキルアリールトリスル
ホネートの代表物質の両親媒性物質成分少なくとも１種
ならびにアミノグリコシド−抗生物質、リンコサミド−
抗生物質およびテトラサイクリン−抗生物質の群からの
少なくとも１種の抗生物質成分少なくとも１種からなる
混合物が、水性環境中で数日ないし数週間にわたって遅
延された作用物質放出を示すという所見に基づいてい
る。
【００１２】以下の有利な実施態様が実地で特に有利で
あることが証明されている。
あることが証明されている。
【００１３】まず、抗生物質の調製物が、加水分解可能
なカルボン酸エステル結合および／または加水分解可能
なカルボン酸アミド結合および／または加水分解可能な
カルボン酸無水物結合および／または加水分解可能なリ
ン酸エステル結合および／または加水分解可能なリン酸
アミド結合および／または酵素分解可能なカルボン酸エ
ステル結合および／または酵素分解可能なカルボン酸ア
ミド結合および／または酵素分解可能なカルボン酸無水
物結合および／または酵素分解可能なリン酸エステル結
合および／または酵素分解可能なリン酸アミド結合を有
する無水の有機補助成分を少なくとも１種含有すること
が有利である。
なカルボン酸エステル結合および／または加水分解可能
なカルボン酸アミド結合および／または加水分解可能な
カルボン酸無水物結合および／または加水分解可能なリ
ン酸エステル結合および／または加水分解可能なリン酸
アミド結合および／または酵素分解可能なカルボン酸エ
ステル結合および／または酵素分解可能なカルボン酸ア
ミド結合および／または酵素分解可能なカルボン酸無水
物結合および／または酵素分解可能なリン酸エステル結
合および／または酵素分解可能なリン酸アミド結合を有
する無水の有機補助成分を少なくとも１種含有すること
が有利である。
【００１４】さらに、抗生物質の調製物が、リン酸水素
カルシウム、リン酸水素カルシウム２水和物、ハイドロ
キシアパタイト、フルオロアパタイト、ポリリン酸カル
シウム、リン酸３カルシウム、リン酸４カルシウム、硫
酸カルシウム、硫酸カルシウム１／２水和物、硫酸カル
シウム２水和物、乳酸カルシウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化カルシ
ウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウムの粗い分
散粉末および／または高分散性の粉末、吸収性ガラス、
非吸収性ガラス、吸収性ガラスセラミック、非吸収性ガ
ラスセラミック、吸収性セラミックおよび非吸収性セラ
ミックの群からの無機補助成分を少なくとも１種含有す
ることが有利である。
カルシウム、リン酸水素カルシウム２水和物、ハイドロ
キシアパタイト、フルオロアパタイト、ポリリン酸カル
シウム、リン酸３カルシウム、リン酸４カルシウム、硫
酸カルシウム、硫酸カルシウム１／２水和物、硫酸カル
シウム２水和物、乳酸カルシウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化カルシ
ウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウムの粗い分
散粉末および／または高分散性の粉末、吸収性ガラス、
非吸収性ガラス、吸収性ガラスセラミック、非吸収性ガ
ラスセラミック、吸収性セラミックおよび非吸収性セラ
ミックの群からの無機補助成分を少なくとも１種含有す
ることが有利である。
【００１５】さらに、抗生物質の調製物がペニシリン−
抗生物質、セファロスポリン−抗生物質、４−キノロン
−抗生物質およびマクロライド−抗生物質の群からの生
物学的に活性な補助成分少なくとも１種または場合によ
りスルホンアミド−化学療法薬、鎮痛剤および抗炎症剤
の代表物質１種以上を含有することが有利である。
抗生物質、セファロスポリン−抗生物質、４−キノロン
−抗生物質およびマクロライド−抗生物質の群からの生
物学的に活性な補助成分少なくとも１種または場合によ
りスルホンアミド−化学療法薬、鎮痛剤および抗炎症剤
の代表物質１種以上を含有することが有利である。
【００１６】本発明によれば、アルキルスルフェート、
アリールスルフェート、アルキルアリールスルフェー
ト、シクロアルキルスルフェートおよびアルキルシクロ
アルキルスルフェートの群からの両親媒性物質成分は、
半エステルとしてナトリウム塩の形および／またはカリ
ウム塩の形および／またはアンモニウム塩の形および／
またはトリアルキルアンモニウム塩の形および／または
ジアルキルアンモニウム塩の形および／またはモノアル
キルアンモニウム塩の形および／またはトリアリールア
ンモニウム塩の形および／またはジアリールアンモニウ
ム塩の形および／またはアリールアンモニウム塩の形お
よび／またはアルキルジアリールアンモニウム塩の形お
よび／またはジアルキルアリールアンモニウム塩の形お
よび／またはトリシクロアルキルアンモニウム塩の形お
よび／またはジシクロアルキルアンモニウム塩の形およ
び／またはモノシクロアルキルアンモニウム塩の形およ
び／またはアルキルジシクロアルキルアンモニウム塩の
形および／またはジアルキルシクロアルキルアンモニウ
ム塩の形および／または酸の形および／または無水物の
形で存在することが有利である。
アリールスルフェート、アルキルアリールスルフェー
ト、シクロアルキルスルフェートおよびアルキルシクロ
アルキルスルフェートの群からの両親媒性物質成分は、
半エステルとしてナトリウム塩の形および／またはカリ
ウム塩の形および／またはアンモニウム塩の形および／
またはトリアルキルアンモニウム塩の形および／または
ジアルキルアンモニウム塩の形および／またはモノアル
キルアンモニウム塩の形および／またはトリアリールア
ンモニウム塩の形および／またはジアリールアンモニウ
ム塩の形および／またはアリールアンモニウム塩の形お
よび／またはアルキルジアリールアンモニウム塩の形お
よび／またはジアルキルアリールアンモニウム塩の形お
よび／またはトリシクロアルキルアンモニウム塩の形お
よび／またはジシクロアルキルアンモニウム塩の形およ
び／またはモノシクロアルキルアンモニウム塩の形およ
び／またはアルキルジシクロアルキルアンモニウム塩の
形および／またはジアルキルシクロアルキルアンモニウ
ム塩の形および／または酸の形および／または無水物の
形で存在することが有利である。
【００１７】さらに本発明によれば、アルキルスルホネ
ート、脂肪酸−２−スルホネート、アルキルスルファメ
ート、シクロアルキルスルファメート、アリールスルフ
ァメート、アルキルアリールスルファメート、アリール
スルホネート、アルキルアリールスルホネート、シクロ
アルキルスルホネート、アルキルシクロアルキルスルホ
ネート、アルキルジスルフェート、シクロアルキルジス
ルフェート、アルキルジスルホネート、シクロアルキル
ジスルホネート、アリールジスルホネート、アルキルア
リールジスルホネート、アリールトリスルホネートおよ
びアルキルアリールトリスルホネートの群からの両親媒
性物質成分が、ナトリウム塩の形および／またはカリウ
ム塩の形および／またはアンモニウム塩の形および／ま
たはトリアルキルアンモニウム塩の形および／またはジ
アルキルアンモニウム塩の形および／またはモノアルキ
ルアンモニウム塩の形および／またはトリアリールアン
モニウム塩の形および／またはジアリールアンモニウム
塩の形および／またはアリールアンモニウム塩の形およ
び／またはアルキルジアリールアンモニウム塩の形およ
び／またはジアルキルアリールアンモニウム塩の形およ
び／またはトリシクロアルキルアンモニウム塩の形およ
び／またはジシクロアルキルアンモニウム塩の形および
／またはモノシクロアルキルアンモニウム塩の形および
／またはアルキルジシクロアルキルアンモニウム塩の形
および／またはジアルキルシクロアルキルアンモニウム
塩の形および／またはスルホン酸の形および／またはス
ルホン酸無水物の形で存在することが有利である。
ート、脂肪酸−２−スルホネート、アルキルスルファメ
ート、シクロアルキルスルファメート、アリールスルフ
ァメート、アルキルアリールスルファメート、アリール
スルホネート、アルキルアリールスルホネート、シクロ
アルキルスルホネート、アルキルシクロアルキルスルホ
ネート、アルキルジスルフェート、シクロアルキルジス
ルフェート、アルキルジスルホネート、シクロアルキル
ジスルホネート、アリールジスルホネート、アルキルア
リールジスルホネート、アリールトリスルホネートおよ
びアルキルアリールトリスルホネートの群からの両親媒
性物質成分が、ナトリウム塩の形および／またはカリウ
ム塩の形および／またはアンモニウム塩の形および／ま
たはトリアルキルアンモニウム塩の形および／またはジ
アルキルアンモニウム塩の形および／またはモノアルキ
ルアンモニウム塩の形および／またはトリアリールアン
モニウム塩の形および／またはジアリールアンモニウム
塩の形および／またはアリールアンモニウム塩の形およ
び／またはアルキルジアリールアンモニウム塩の形およ
び／またはジアルキルアリールアンモニウム塩の形およ
び／またはトリシクロアルキルアンモニウム塩の形およ
び／またはジシクロアルキルアンモニウム塩の形および
／またはモノシクロアルキルアンモニウム塩の形および
／またはアルキルジシクロアルキルアンモニウム塩の形
および／またはジアルキルシクロアルキルアンモニウム
塩の形および／またはスルホン酸の形および／またはス
ルホン酸無水物の形で存在することが有利である。
【００１８】本発明によればまた、抗生物質成分が少な
くとも１つのアミノ基を有していることも有利である。
くとも１つのアミノ基を有していることも有利である。
【００１９】さらに本発明によれば、両親媒性物質成分
としてそれぞれ６〜３０個の炭素原子を有するアルキル
スルフェート、シクロアルキルスルフェート、シクロア
ルキルアルキルスルフェート、アリールスルフェート、
アルキルアリールスルフェート、アルキルスルファメー
ト、シクロアルキルスルファメート、アルキルシクロア
ルキルスルファメート、アリールスルファメート、アル
キルアリールスルファメート、アルキルスルホネート、
脂肪酸−２−スルホネート、シクロアルキルスルホネー
ト、シクロアルキルアルキルスルホネート、アリールス
ルホネートおよびアルキルアリールスルホネートが有利
であることが好ましい。
としてそれぞれ６〜３０個の炭素原子を有するアルキル
スルフェート、シクロアルキルスルフェート、シクロア
ルキルアルキルスルフェート、アリールスルフェート、
アルキルアリールスルフェート、アルキルスルファメー
ト、シクロアルキルスルファメート、アルキルシクロア
ルキルスルファメート、アリールスルファメート、アル
キルアリールスルファメート、アルキルスルホネート、
脂肪酸−２−スルホネート、シクロアルキルスルホネー
ト、シクロアルキルアルキルスルホネート、アリールス
ルホネートおよびアルキルアリールスルホネートが有利
であることが好ましい。
【００２０】本発明によれば、単環式、二環式、三環
式、四環式、五環式、六環式、七環式および八環式の芳
香族環系から構成されたアリールスルフェート、アルキ
ルアリールスルフェート、アリールスルファメート、ア
ルキルアリールスルファメート、アリールジスルホネー
ト、アルキルアリールジスルホネート、アリールトリス
ルホネートおよびアルキルアリールトリスルホネートが
両親媒性物質成分として有利であることが好ましい。
式、四環式、五環式、六環式、七環式および八環式の芳
香族環系から構成されたアリールスルフェート、アルキ
ルアリールスルフェート、アリールスルファメート、ア
ルキルアリールスルファメート、アリールジスルホネー
ト、アルキルアリールジスルホネート、アリールトリス
ルホネートおよびアルキルアリールトリスルホネートが
両親媒性物質成分として有利であることが好ましい。
【００２１】本発明によれば、単環式、二環式、三環
式、四環式、五環式、六環式、七環式および八環式の飽
和の環系から構成されたシクロアルキルスルフェート、
アルキルシクロアルキルスルフェート、シクロアルキル
スルホネート、アルキルシクロアルキルスルホネート、
シクロアルキルスルファメートおよびアルキルシクロア
ルキルスルファメートが両親媒性物質成分として有利で
あることが好ましい。
式、四環式、五環式、六環式、七環式および八環式の飽
和の環系から構成されたシクロアルキルスルフェート、
アルキルシクロアルキルスルフェート、シクロアルキル
スルホネート、アルキルシクロアルキルスルホネート、
シクロアルキルスルファメートおよびアルキルシクロア
ルキルスルファメートが両親媒性物質成分として有利で
あることが好ましい。
【００２２】本発明によれば、ナトリウムドデシルスル
フェート、ナトリウムテトラデシルスルフェート、ナト
リウムヘキサデシルスルフェート、ナトリウムオクタデ
シルスルフェート、ナトリウムドコサニルスルフェー
ト、ナトリウムドデシルスルホネート、ナトリウムテト
ラデシルスルホネート、ナトリウムヘキサデシルスルホ
ネート、ナトリウムオクタデシルスルホネート、ナトリ
ウムドデシルベンジルスルホネートおよびナトリウムコ
レステロールスルフェートが両親媒性物質成分として特
に有利であることが好ましい。
フェート、ナトリウムテトラデシルスルフェート、ナト
リウムヘキサデシルスルフェート、ナトリウムオクタデ
シルスルフェート、ナトリウムドコサニルスルフェー
ト、ナトリウムドデシルスルホネート、ナトリウムテト
ラデシルスルホネート、ナトリウムヘキサデシルスルホ
ネート、ナトリウムオクタデシルスルホネート、ナトリ
ウムドデシルベンジルスルホネートおよびナトリウムコ
レステロールスルフェートが両親媒性物質成分として特
に有利であることが好ましい。
【００２３】さらに本発明によれば、抗生物質成分とし
て、アミノグリコシド−抗生物質の群からのアロマイシ
ン(Allomycin)、アミセチン、アミカシン、アプラマイ
シン(Apramycin)、ベカナマイシン、ベタマイシン(Beta
micin)、ブチロシン(Butirosin)、デストマイシン(Dest
omycin)、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、
フランバマイシン(Flambamycin)、ホルチマイシンＡ(Fo
rtimycin A)、ホルチマイシンＢ(Fortimycin B)、フラ
ミセチン(Framycetin)、ゲンタマイシン、ヒキジマイシ
ン(Hikizimycin)、ホモマイシン(Homomycin)、ハイブリ
マイシン(Hybrimycin)、ハイグロマイシンＢ(Hygromyci
n B)、カナマイシン、カスハマイシン(Kasuhamycin)、
リビドマイシン(Lividomycin)、ミノサミノイシン(Mino
saminoycin)、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモ
マイシン、パルブロマイシン(Parvulomycin)、プロマイ
シンＡ、リボスタマイシン、リモシジン(Rimocidin)、
リストサミン(Ristosamin)、リストマイシン(Ristomyci
n)、サガマイシン(Sagamycin)、シソマイシン、ソルビ
スチン(Sorbistin)、スペクチノマイシン、ストレプト
マイシン、トブラマイシン、ツニカマイシン、ベルダマ
イシン(Verdamycin)が有利である。
て、アミノグリコシド−抗生物質の群からのアロマイシ
ン(Allomycin)、アミセチン、アミカシン、アプラマイ
シン(Apramycin)、ベカナマイシン、ベタマイシン(Beta
micin)、ブチロシン(Butirosin)、デストマイシン(Dest
omycin)、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、
フランバマイシン(Flambamycin)、ホルチマイシンＡ(Fo
rtimycin A)、ホルチマイシンＢ(Fortimycin B)、フラ
ミセチン(Framycetin)、ゲンタマイシン、ヒキジマイシ
ン(Hikizimycin)、ホモマイシン(Homomycin)、ハイブリ
マイシン(Hybrimycin)、ハイグロマイシンＢ(Hygromyci
n B)、カナマイシン、カスハマイシン(Kasuhamycin)、
リビドマイシン(Lividomycin)、ミノサミノイシン(Mino
saminoycin)、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモ
マイシン、パルブロマイシン(Parvulomycin)、プロマイ
シンＡ、リボスタマイシン、リモシジン(Rimocidin)、
リストサミン(Ristosamin)、リストマイシン(Ristomyci
n)、サガマイシン(Sagamycin)、シソマイシン、ソルビ
スチン(Sorbistin)、スペクチノマイシン、ストレプト
マイシン、トブラマイシン、ツニカマイシン、ベルダマ
イシン(Verdamycin)が有利である。
【００２４】本発明によれば、抗生物質成分としてリン
コサミド−抗生物質の群からのクリンダマイシンおよび
リンコマイシンが有利である。
コサミド−抗生物質の群からのクリンダマイシンおよび
リンコマイシンが有利である。
【００２５】本発明によれば、抗生物質成分として４−
キノロン−抗生物質の群からのシプロフロキサシンまた
はモキシフロキサシンが有利である。
キノロン−抗生物質の群からのシプロフロキサシンまた
はモキシフロキサシンが有利である。
【００２６】本発明によれば、抗生物質成分として、テ
トラサイクリン−抗生物質の群からのテトラサイクリ
ン、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリ
ン、デメチルクロロテトラサイクリン(Demethylchlorte
tracyclin)、メタサイクリン、ドキシサイクリン、ロリ
テトラサイクリンおよびミノサイクリンが有利である。
トラサイクリン−抗生物質の群からのテトラサイクリ
ン、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリ
ン、デメチルクロロテトラサイクリン(Demethylchlorte
tracyclin)、メタサイクリン、ドキシサイクリン、ロリ
テトラサイクリンおよびミノサイクリンが有利である。
【００２７】本発明によれば、抗生物質成分は、プロト
ン化された塩の形で存在しており、その際、塩素イオ
ン、臭素イオン、硫酸水素イオン、硫酸イオン、二水素
リン酸イオン、リン酸水素イオン、リン酸イオン、酢酸
イオン、コハク酸イオンおよび酪酸イオンが対イオンと
して使用する。
ン化された塩の形で存在しており、その際、塩素イオ
ン、臭素イオン、硫酸水素イオン、硫酸イオン、二水素
リン酸イオン、リン酸水素イオン、リン酸イオン、酢酸
イオン、コハク酸イオンおよび酪酸イオンが対イオンと
して使用する。
【００２８】本発明によればさらに、両親媒性物質成分
０．０１〜１０質量部と、抗生物質成分１質量部とが有
利に混合されている。
０．０１〜１０質量部と、抗生物質成分１質量部とが有
利に混合されている。
【００２９】本発明によれば、両親媒性物質成分の物質
量対抗生物質成分の物質量の比率により、抗生物質成分
の全体量における、放出が遅延された抗生物質成分の割
合が決定されることが重要である。
量対抗生物質成分の物質量の比率により、抗生物質成分
の全体量における、放出が遅延された抗生物質成分の割
合が決定されることが重要である。
【００３０】本発明によれば、Ｌ−乳酸および／または
Ｄ−乳酸および／または２−ヒドロキシエタン酸および
／または２−ヒドロキシエトキシエタン酸および／また
は３−ヒドロキシブタン酸および／または４−ヒドロキ
シブタン酸および／または４−ヒドロキシヘキサン酸お
よび／または６−ヒドロキシヘキサン酸のオリゴエステ
ルおよびポリエステル、および場合によりこれらのヒド
ロキシカルボン酸のコオリゴエステルおよび／またはコ
ポリエステルおよび場合によりターオリゴエステルおよ
び／またはターポリマーの群からの化合物少なくとも１
種を無水の有機補助成分として使用することも有利であ
る。
Ｄ−乳酸および／または２−ヒドロキシエタン酸および
／または２−ヒドロキシエトキシエタン酸および／また
は３−ヒドロキシブタン酸および／または４−ヒドロキ
シブタン酸および／または４−ヒドロキシヘキサン酸お
よび／または６−ヒドロキシヘキサン酸のオリゴエステ
ルおよびポリエステル、および場合によりこれらのヒド
ロキシカルボン酸のコオリゴエステルおよび／またはコ
ポリエステルおよび場合によりターオリゴエステルおよ
び／またはターポリマーの群からの化合物少なくとも１
種を無水の有機補助成分として使用することも有利であ
る。
【００３１】本発明によれば、成分としてアミノ酸を含
有する無水の有機補助成分としてオリゴアミドおよび／
またはポリアミドを使用する。
有する無水の有機補助成分としてオリゴアミドおよび／
またはポリアミドを使用する。
【００３２】本発明によれば、アミノ酸のグリシンおよ
び／またはＬ−アラニンおよび／またはＤ−アラニンお
よび／またはＬ−バリンおよび／またはＤ−バリンおよ
び／またはＬ−トレオニンおよび／またはＤ−トレオニ
ンおよび／またはＬ−アスパラギン酸および／またはＤ
−アスパラギン酸および／またはＬ−アスパラギンおよ
び／またはＤ−アスパラギンおよび／またはＬ−グルタ
ミン酸および／またはＤ−グルタミン酸および／または
Ｌ−グルタミンおよび／またはＤ−グルタミンおよび／
またはＬ−オルニチンおよび／またはＤ−オルニチンお
よび／またはＬ−リジンおよび／またはＤ−リジンおよ
び／または３−アミノプロパン酸および／またはＲ−２
−アミノブタン酸および／またはＳ−２−アミノブタン
酸および／または３−アミノブタン酸および／または４
−アミノブタン酸および／またはＲ−２−アミノペンタ
ン酸および／またはＳ−２−アミノブタン酸および／ま
たは３−アミノペンタン酸および／または４−アミノペ
ンタン酸および／または５−アミノペンタン酸および／
またはＲ−２−アミノヘキサン酸および／またはＳ−２
−アミノヘキサン酸および／または３−アミノヘキサン
酸および／または４−アミノヘキサン酸および／または
５−アミノヘキサン酸および／または６−アミノヘキサ
ン酸および／またはＲ−２−アミノヘプタン酸および／
またはＳ−２−アミノヘプタン酸および／または３−ア
ミノヘプタン酸および／または４−アミノヘプタン酸お
よび／または５−アミノヘプタン酸および／または６−
アミノヘプタン酸および／または７−アミノヘプタン酸
および／またはＲ−２−アミノオクタン酸および／また
はＳ−アミノオクタン酸および／または３−アミノオク
タン酸および／または４−アミノオクタン酸および／ま
たは５−アミノオクタン酸および／または６−アミノオ
クタン酸および／または７−アミノオクタン酸および／
または８−アミノオクタン酸および／またはＲ−２−ア
ミノノナン酸および／またはＳ−２−アミノノナン酸お
よび／または３−アミノノナン酸および／または４−ア
ミノノナン酸および／または５−アミノノナン酸および
／または６−アミノノナン酸および／または７−アミノ
ノナン酸および／または８−アミノノナン酸および／ま
たは９−アミノノナン酸および／またはＲ−２−アミノ
デカン酸および／またはＳ−２−アミノデカン酸および
／または３−アミノデカン酸および／または４−アミノ
デカン酸および／または５−アミノデカン酸および／ま
たは６−アミノデカン酸および／または７−アミノデカ
ン酸および／または８−アミノデカン酸および／または
９−アミノデカン酸および／または１０−アミノデカン
酸および／または１１−アミノウンデカン酸および／ま
たはＬ−フェニルアラニンおよび／またはＤ−フェニル
アラニンおよび／またはＬ−チロシンおよび／またはＤ
−チロシンおよび／またはＬ−ヒスチジンおよび／また
はＤ−ヒスチジンおよび／またはＬ−トリプトファンお
よび／またはＤ−トリプトファンをオリゴアミドおよび
ポリアミドの構成要素として使用する。
び／またはＬ−アラニンおよび／またはＤ−アラニンお
よび／またはＬ−バリンおよび／またはＤ−バリンおよ
び／またはＬ−トレオニンおよび／またはＤ−トレオニ
ンおよび／またはＬ−アスパラギン酸および／またはＤ
−アスパラギン酸および／またはＬ−アスパラギンおよ
び／またはＤ−アスパラギンおよび／またはＬ−グルタ
ミン酸および／またはＤ−グルタミン酸および／または
Ｌ−グルタミンおよび／またはＤ−グルタミンおよび／
またはＬ−オルニチンおよび／またはＤ−オルニチンお
よび／またはＬ−リジンおよび／またはＤ−リジンおよ
び／または３−アミノプロパン酸および／またはＲ−２
−アミノブタン酸および／またはＳ−２−アミノブタン
酸および／または３−アミノブタン酸および／または４
−アミノブタン酸および／またはＲ−２−アミノペンタ
ン酸および／またはＳ−２−アミノブタン酸および／ま
たは３−アミノペンタン酸および／または４−アミノペ
ンタン酸および／または５−アミノペンタン酸および／
またはＲ−２−アミノヘキサン酸および／またはＳ−２
−アミノヘキサン酸および／または３−アミノヘキサン
酸および／または４−アミノヘキサン酸および／または
５−アミノヘキサン酸および／または６−アミノヘキサ
ン酸および／またはＲ−２−アミノヘプタン酸および／
またはＳ−２−アミノヘプタン酸および／または３−ア
ミノヘプタン酸および／または４−アミノヘプタン酸お
よび／または５−アミノヘプタン酸および／または６−
アミノヘプタン酸および／または７−アミノヘプタン酸
および／またはＲ−２−アミノオクタン酸および／また
はＳ−アミノオクタン酸および／または３−アミノオク
タン酸および／または４−アミノオクタン酸および／ま
たは５−アミノオクタン酸および／または６−アミノオ
クタン酸および／または７−アミノオクタン酸および／
または８−アミノオクタン酸および／またはＲ−２−ア
ミノノナン酸および／またはＳ−２−アミノノナン酸お
よび／または３−アミノノナン酸および／または４−ア
ミノノナン酸および／または５−アミノノナン酸および
／または６−アミノノナン酸および／または７−アミノ
ノナン酸および／または８−アミノノナン酸および／ま
たは９−アミノノナン酸および／またはＲ−２−アミノ
デカン酸および／またはＳ−２−アミノデカン酸および
／または３−アミノデカン酸および／または４−アミノ
デカン酸および／または５−アミノデカン酸および／ま
たは６−アミノデカン酸および／または７−アミノデカ
ン酸および／または８−アミノデカン酸および／または
９−アミノデカン酸および／または１０−アミノデカン
酸および／または１１−アミノウンデカン酸および／ま
たはＬ−フェニルアラニンおよび／またはＤ−フェニル
アラニンおよび／またはＬ−チロシンおよび／またはＤ
−チロシンおよび／またはＬ−ヒスチジンおよび／また
はＤ−ヒスチジンおよび／またはＬ−トリプトファンお
よび／またはＤ−トリプトファンをオリゴアミドおよび
ポリアミドの構成要素として使用する。
【００３３】本発明によれば、炭素原子１２〜３０個を
有する脂肪族アルコールを有利に無水の有機補助成分と
して使用する。
有する脂肪族アルコールを有利に無水の有機補助成分と
して使用する。
【００３４】さらに本発明によれば、炭素原子１２〜３
０個を有する脂肪酸を有利に無水の有機補助成分として
使用する。
０個を有する脂肪酸を有利に無水の有機補助成分として
使用する。
【００３５】本発明によれば、グリセリントリ脂肪酸エ
ステル、グリセリンジ脂肪酸エステルおよびグリセリン
モノ脂肪酸エステルが無水の有機補助成分として有利で
あり、その際、脂肪酸基はそれぞれ１４〜２２個の炭素
原子を有する。
ステル、グリセリンジ脂肪酸エステルおよびグリセリン
モノ脂肪酸エステルが無水の有機補助成分として有利で
あり、その際、脂肪酸基はそれぞれ１４〜２２個の炭素
原子を有する。
【００３６】本発明によれば、６〜３０個の炭素原子を
有するｎ−アルカンおよびイソ−アルカンが無水の有機
補助成分として有利である。
有するｎ−アルカンおよびイソ−アルカンが無水の有機
補助成分として有利である。
【００３７】本発明によれば、２００〜３５０００の範
囲の分子量を有するポリエチレングリコールおよび／ま
たはポリプロピレングリコールが無水の有機補助成分と
して有利である。
囲の分子量を有するポリエチレングリコールおよび／ま
たはポリプロピレングリコールが無水の有機補助成分と
して有利である。
【００３８】本発明によれば、３５０００〜１００００
００の範囲の分子量を有するポリエチレンオキシドおよ
び／またはポリプロピレンオキシドが無水の有機補助成
分として有利である。
００の範囲の分子量を有するポリエチレンオキシドおよ
び／またはポリプロピレンオキシドが無水の有機補助成
分として有利である。
【００３９】本発明によれば、無水の有機補助成分とし
て、ゼラチン、コラーゲン、セルロース、カルボキシメ
チルセルロール、メチルセルロース、エチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、プロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ブチルセルロー
ス、デンプン、カルボキシメチルデンプン、メチルデン
プン、エチルデンプン、ヒドロキシエチルデンプン、プ
ロピルデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、ブチル
デンプン、キチン、カルボキシメチルキチン、キトサ
ン、カルボキシメチルキトサン、グリコーゲン、カルボ
キシメチルグリコーゲン、アルギン酸、アルギン酸メチ
ルエーテル、ヒアルロン酸、カルボキシメチルヒアルロ
ン酸、セルロースアセテート、セルロースプロピオネー
ト、セルロースブチレート、セルロースフタレート、セ
ルローススルフェート、セルロースホスフェート、デン
プンアセテート、デンプンプロピオネート、デンプンブ
チレート、デンプンフタレート、デンプンスルフェー
ト、デンプンホスフェート、酸化セルロース、酸化デン
プン、プルラン、アラバン、キサンタンおよびガーゴム
の群からの化合物少なくとも１種が有利である。
て、ゼラチン、コラーゲン、セルロース、カルボキシメ
チルセルロール、メチルセルロース、エチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、プロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ブチルセルロー
ス、デンプン、カルボキシメチルデンプン、メチルデン
プン、エチルデンプン、ヒドロキシエチルデンプン、プ
ロピルデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、ブチル
デンプン、キチン、カルボキシメチルキチン、キトサ
ン、カルボキシメチルキトサン、グリコーゲン、カルボ
キシメチルグリコーゲン、アルギン酸、アルギン酸メチ
ルエーテル、ヒアルロン酸、カルボキシメチルヒアルロ
ン酸、セルロースアセテート、セルロースプロピオネー
ト、セルロースブチレート、セルロースフタレート、セ
ルローススルフェート、セルロースホスフェート、デン
プンアセテート、デンプンプロピオネート、デンプンブ
チレート、デンプンフタレート、デンプンスルフェー
ト、デンプンホスフェート、酸化セルロース、酸化デン
プン、プルラン、アラバン、キサンタンおよびガーゴム
の群からの化合物少なくとも１種が有利である。
【００４０】本発明によれば、無水の有機補助成分とし
て、カルナウバロウ、蜜ロウ、安息香、コロホニウムお
よびコーパル樹脂が有利である。
て、カルナウバロウ、蜜ロウ、安息香、コロホニウムお
よびコーパル樹脂が有利である。
【００４１】本発明によれば、無水の有機補助成分とし
て、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、
ポリイソプレン、ポリクロロブタジエン、ポリメチルメ
タクリレート、ポリ−２−ヒドロキシエチルメタクリレ
ート、ポリメチルアクリレート、ポリスチレン、ポリビ
ニルアセテート、ポリビニルアルコール、ポリビニルク
ロリド、ポリビニリデンクロリド、ポリビニルフルオリ
ド、ポリビニルピロリドン、ポリテトラフルオロエチレ
ン、ポリカーボネート、ポリスルホン、ポリシロキサン
およびこれらのポリマーの混合物の群からの化合物少な
くとも１種が有利である。
て、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、
ポリイソプレン、ポリクロロブタジエン、ポリメチルメ
タクリレート、ポリ−２−ヒドロキシエチルメタクリレ
ート、ポリメチルアクリレート、ポリスチレン、ポリビ
ニルアセテート、ポリビニルアルコール、ポリビニルク
ロリド、ポリビニリデンクロリド、ポリビニルフルオリ
ド、ポリビニルピロリドン、ポリテトラフルオロエチレ
ン、ポリカーボネート、ポリスルホン、ポリシロキサン
およびこれらのポリマーの混合物の群からの化合物少な
くとも１種が有利である。
【００４２】本発明によれば、無水の有機補助成分とし
て、アクリル酸エステル、アクリル酸アミド、メタクリ
ル酸エステル、メタクリル酸アミド、イタコン酸エステ
ル、マレインイミドおよびこれらの混合物の群からの化
合物少なくとも１種が有利である。
て、アクリル酸エステル、アクリル酸アミド、メタクリ
ル酸エステル、メタクリル酸アミド、イタコン酸エステ
ル、マレインイミドおよびこれらの混合物の群からの化
合物少なくとも１種が有利である。
【００４３】本発明によれば、無水の有機補助成分は、
固体状および／または液体状の凝固状態で存在している
ことがことが好ましい。
固体状および／または液体状の凝固状態で存在している
ことがことが好ましい。
【００４４】本発明によればまた、アリールスルフェー
ト、アリールスルホネート、アリールスルファメートお
よびアルキルアリールスルホネートが場合により架橋し
ていないおよび／または架橋したポリマーの成分であ
り、その際、ポリスチレン、ポリメタクリレート、ポリ
アクリレート、ポリアミド、ポリカーボネートおよび／
またはこれらのコポリマーおよび／またはターポリマー
の群からのポリマーが有利である。
ト、アリールスルホネート、アリールスルファメートお
よびアルキルアリールスルホネートが場合により架橋し
ていないおよび／または架橋したポリマーの成分であ
り、その際、ポリスチレン、ポリメタクリレート、ポリ
アクリレート、ポリアミド、ポリカーボネートおよび／
またはこれらのコポリマーおよび／またはターポリマー
の群からのポリマーが有利である。
【００４５】さらに、抗生物質の組成物が圧縮成形およ
び／またはストランド成形および／または粉砕および／
または圧延および／または流延および／または紡糸およ
び／または焼結により製造される成形体、粒状物、シー
ト、粉末、チューブ、フリースまたは糸として存在する
場合には有利である。
び／またはストランド成形および／または粉砕および／
または圧延および／または流延および／または紡糸およ
び／または焼結により製造される成形体、粒状物、シー
ト、粉末、チューブ、フリースまたは糸として存在する
場合には有利である。
【００４６】さらに、塩状の成分および抗生物質成分
が、無水の有機補助成分中に懸濁しており、かつ注射用
懸濁液を形成することが有利である。
が、無水の有機補助成分中に懸濁しており、かつ注射用
懸濁液を形成することが有利である。
【００４７】最後に、本発明による抗生物質の調製物は
特に塑性変形が可能であり、かつモデリング可能である
場合には、該調製物を成形体、粒状物、粉末、チュー
ブ、シート、フリースおよび糸の形のインプラントとし
て使用することができる。このことは、吸収性プラスチ
ックインプラント、非吸収性プラスチックインプラント
および金属製インプラントを含む、吸収性多孔質ガラ
ス、非吸収性ガラス、吸収性多孔質ガラスセラミック、
非吸収性多孔質ガラスセラミック、吸収性多孔質セラミ
ックおよび非吸収性多孔質セラミック上の可能な被覆に
ついても該当する。
特に塑性変形が可能であり、かつモデリング可能である
場合には、該調製物を成形体、粒状物、粉末、チュー
ブ、シート、フリースおよび糸の形のインプラントとし
て使用することができる。このことは、吸収性プラスチ
ックインプラント、非吸収性プラスチックインプラント
および金属製インプラントを含む、吸収性多孔質ガラ
ス、非吸収性ガラス、吸収性多孔質ガラスセラミック、
非吸収性多孔質ガラスセラミック、吸収性多孔質セラミ
ックおよび非吸収性多孔質セラミック上の可能な被覆に
ついても該当する。
【００４８】両親媒性物質成分の物質量対抗生物質成分
の物質量の比率により、抗生物質成分の全量における、
遅延されて放出される抗生物質成分の割合を決定するこ
とができる。
の物質量の比率により、抗生物質成分の全量における、
遅延されて放出される抗生物質成分の割合を決定するこ
とができる。
【００４９】本発明の対象を以下の実施例１〜６に基づ
いて詳細に説明する。
いて詳細に説明する。
【００５０】
【実施例】抗生物質の調製物の製造 例１：ゲンタマイシン硫酸塩（７００Ｕ／ｍｇ、フルカ
(Fluka)）５１ｍｇ、ドデシル硫酸ナトリウム（アルド
リッヒ）５１ｍｇ、ポリ−Ｌ−ラクチド（分子量〜１０
０００ｇｍｏｌ- １）２８０ｍｇおよびリン酸水素カル
シウム（フルカ）１１１８ｍｇからなる混合物を製造し
た。この混合物それぞれ２００ｍｇを、プレスを用いて
圧力５トンで２分以内に直径１３ｍｍを有する円板状の
成形体へと圧縮成形した。
(Fluka)）５１ｍｇ、ドデシル硫酸ナトリウム（アルド
リッヒ）５１ｍｇ、ポリ−Ｌ−ラクチド（分子量〜１０
０００ｇｍｏｌ- １）２８０ｍｇおよびリン酸水素カル
シウム（フルカ）１１１８ｍｇからなる混合物を製造し
た。この混合物それぞれ２００ｍｇを、プレスを用いて
圧力５トンで２分以内に直径１３ｍｍを有する円板状の
成形体へと圧縮成形した。
【００５１】例２：ゲンタマイシン硫酸塩（７００Ｕ／
ｍｇ、フルカ）５１ｍｇ、ドデシル硫酸ナトリウム（ア
ルドリッヒ）５１ｍｇ、ポリ−Ｌ−ラクチド（分子量〜
１００００ｇｍｏｌ- １）２８０ｍｇおよびリン酸水素
カルシウム２水和物（フルカ）１１１８ｍｇからなる混
合物を製造した。この混合物それぞれ２００ｍｇを、プ
レスを用いて圧力５トンで２分以内に直径１３ｍｍを有
する円板状の成形体へと圧縮成形した。
ｍｇ、フルカ）５１ｍｇ、ドデシル硫酸ナトリウム（ア
ルドリッヒ）５１ｍｇ、ポリ−Ｌ−ラクチド（分子量〜
１００００ｇｍｏｌ- １）２８０ｍｇおよびリン酸水素
カルシウム２水和物（フルカ）１１１８ｍｇからなる混
合物を製造した。この混合物それぞれ２００ｍｇを、プ
レスを用いて圧力５トンで２分以内に直径１３ｍｍを有
する円板状の成形体へと圧縮成形した。
【００５２】例３：ゲンタマイシン硫酸塩（７００Ｕ／
ｍｇ、フルカ）５１ｍｇ、ドデシル硫酸ナトリウム（ア
ルドリッヒ）５１ｍｇ、ポリ−Ｌ−ラクチド（分子量〜
１００００ｇｍｏｌ- １）２８０ｍｇおよび硫酸カルシ
ウム２水和物（フルカ）１１１８ｍｇからなる混合物を
製造た。この混合物それぞれ２００ｍｇを、プレスを用
いて圧力５トンで２分以内に直径１３ｍｍを有する円板
状の成形体へと圧縮成形した。
ｍｇ、フルカ）５１ｍｇ、ドデシル硫酸ナトリウム（ア
ルドリッヒ）５１ｍｇ、ポリ−Ｌ−ラクチド（分子量〜
１００００ｇｍｏｌ- １）２８０ｍｇおよび硫酸カルシ
ウム２水和物（フルカ）１１１８ｍｇからなる混合物を
製造た。この混合物それぞれ２００ｍｇを、プレスを用
いて圧力５トンで２分以内に直径１３ｍｍを有する円板
状の成形体へと圧縮成形した。
【００５３】例４：ゲンタマイシン硫酸塩（７００Ｕ／
ｍｇ、フルカ）５１ｍｇ、ドデシル硫酸ナトリウム（ア
ルドリッヒ）５１ｍｇ、カルナウバロウ（アルドリッ
ヒ）２８０ｍｇおよびリン酸水素カルシウム（フルカ）
１１１８ｍｇからなる混合物を製造した。この混合物そ
れぞれ２００ｍｇを、プレスを用いて圧力５トンで２分
以内に直径１３ｍｍを有する円板状の成形体へと圧縮成
形した。
ｍｇ、フルカ）５１ｍｇ、ドデシル硫酸ナトリウム（ア
ルドリッヒ）５１ｍｇ、カルナウバロウ（アルドリッ
ヒ）２８０ｍｇおよびリン酸水素カルシウム（フルカ）
１１１８ｍｇからなる混合物を製造した。この混合物そ
れぞれ２００ｍｇを、プレスを用いて圧力５トンで２分
以内に直径１３ｍｍを有する円板状の成形体へと圧縮成
形した。
【００５４】例５：ゲンタマイシン硫酸塩（７００Ｕ／
ｍｇ、フルカ）５１ｍｇ、ドデシル硫酸ナトリウム（フ
ルカ）５１ｍｇ、ポリ−Ｌ−ラクチド（分子量〜１００
００ｇｍｏｌ- １）２８０ｍｇおよびリン酸水素カルシ
ウム（フルカ）１１１８ｍｇからなる混合物を製造た。
この混合物それぞれ２００ｍｇを、プレスを用いて圧力
５トンで２分以内に直径１３ｍｍを有する円板状の成形
体へと圧縮成形した。
ｍｇ、フルカ）５１ｍｇ、ドデシル硫酸ナトリウム（フ
ルカ）５１ｍｇ、ポリ−Ｌ−ラクチド（分子量〜１００
００ｇｍｏｌ- １）２８０ｍｇおよびリン酸水素カルシ
ウム（フルカ）１１１８ｍｇからなる混合物を製造た。
この混合物それぞれ２００ｍｇを、プレスを用いて圧力
５トンで２分以内に直径１３ｍｍを有する円板状の成形
体へと圧縮成形した。
【００５５】例６：ゲンタマイシン硫酸塩（７００Ｕ／
ｍｇ、フルカ）５１ｍｇ、ドデシルベンジル硫酸ナトリ
ウム（フルカ）５１ｍｇ、ポリ−Ｌ−ラクチド（分子量
〜１００００ｇｍｏｌ- １）２８０ｍｇおよびリン酸水
素カルシウム（フルカ）１１１８ｍｇからなる混合物を
製造した。この混合物それぞれ２００ｍｇを、プレスを
用いて圧力５トンで２分以内に直径１３ｍｍを有する円
板状の成形体へと圧縮成形した。
ｍｇ、フルカ）５１ｍｇ、ドデシルベンジル硫酸ナトリ
ウム（フルカ）５１ｍｇ、ポリ−Ｌ−ラクチド（分子量
〜１００００ｇｍｏｌ- １）２８０ｍｇおよびリン酸水
素カルシウム（フルカ）１１１８ｍｇからなる混合物を
製造した。この混合物それぞれ２００ｍｇを、プレスを
用いて圧力５トンで２分以内に直径１３ｍｍを有する円
板状の成形体へと圧縮成形した。
【００５６】抗生物質の放出試験 例１〜６で製造した成形体を生理食塩水に導入し、かつ
該食塩水中３７℃で４週間の期間にわたって貯蔵し、抗
生物質の徐放性を試験した。試料を１日、３日、６日、
９日、１２日、１４日および２１日の貯蔵期間の後に採
取した。抗生物質の値の測定は、試験菌として枯草菌(b
acillus subtilis)ＡＴＣＣ ６６３３を使用して寒天
内拡散法を用いて実施した（結果は第１表を参照のこ
と）。
該食塩水中３７℃で４週間の期間にわたって貯蔵し、抗
生物質の徐放性を試験した。試料を１日、３日、６日、
９日、１２日、１４日および２１日の貯蔵期間の後に採
取した。抗生物質の値の測定は、試験菌として枯草菌(b
acillus subtilis)ＡＴＣＣ ６６３３を使用して寒天
内拡散法を用いて実施した（結果は第１表を参照のこ
と）。
【００５７】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/02 Ａ６１Ｋ 47/02 47/14 47/14 47/16 47/16 47/20 47/20 47/24 47/24 // Ａ６１Ｋ 31/7036 31/7036 (72)発明者 ゼバスティアン フォークト ドイツ連邦共和国 イエナ ツィーゲンハ イナー シュトラーセ 67 (72)発明者 マティアス シュナーベルラウフ ドイツ連邦共和国 イエナ イプラヒム− シュトラーセ ３ (72)発明者 クラウス−ディーター キューン ドイツ連邦共和国 マールブルク ケーニ ヒシュトラーセ 46 Ｆターム(参考） 4C076 AA22 AA32 AA71 AA78 AA79 AA94 AA95 BB11 BB32 CC04 CC32 CC33 DD21 DD24 DD25 DD26 DD30 DD44 DD52 DD55 DD63 FF31 GG16 4C084 AA27 MA05 MA23 MA55 MA66 NA12 NA13 ZB35 4C086 AA01 EA02 MA05 MA23 MA55 MA66 NA12 NA13 ZB35
Claims (16)
- 【請求項１】 抗生物質の調製物において、アルキルス
ルフェート、アリールスルフェート、アルキルアリール
スルフェート、シクロアルキルスルフェート、アルキル
シクロアルキルスルフェート、アルキルスルファメー
ト、シクロアルキルスルファメート、アルキルシクロア
ルキルスルファメート、アリールスルファメート、アル
キルアリールスルファメート、アルキルスルホネート、
脂肪酸−２−スルホネート、アリールスルホネート、ア
ルキルアリールスルホネート、シクロアルキルスルホネ
ート、アルキルシクロアルキルスルホネート、アルキル
ジスルフェート、シクロアルキルジスルフェート、アル
キルジスルホネート、シクロアルキルジスルホネート、
アリールジスルホネート、アルキルアリールジスルホネ
ート、アリールトリスルホネートおよびアルキルアリー
ルトリスルホネートの代表物質の両親媒性物質成分少な
くとも１種ならびにアミノグリコシド−抗生物質、リン
コサミド−抗生物質、４−キノロン−抗生物質およびテ
トラサイクリン−抗生物質の群からの抗生物質成分少な
くとも１種の混合物を特徴とする、抗生物質の調製物。 - 【請求項２】 加水分解可能なカルボン酸エステル結合
および／または加水分解可能なカルボン酸アミド結合お
よび／または加水分解可能なカルボン酸無水物結合およ
び／または加水分解可能なリン酸エステル結合および／
または加水分解可能なリン酸アミド結合および／または
酵素分解可能なカルボン酸エステル結合および／または
酵素分解可能なカルボン酸アミド結合および／または酵
素分解可能なカルボン酸無水物結合および／または酵素
分解可能なリン酸エステル結合および／または酵素分解
可能なリン酸アミド結合を有する、無水の有機補助成分
を少なくとも１種含有する、請求項１記載の抗生物質の
調製物。 - 【請求項３】 リン酸水素カルシウム、リン酸水素カル
シウム２水和物、ハイドロキシアパタイト、フルオロア
パタイト、ポリリン酸カルシウム、リン酸３カルシウ
ム、リン酸４カルシウム、硫酸カルシウム、硫酸カルシ
ウム１／２水和物、硫酸カルシウム２水和物、乳酸カル
シウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マ
グネシウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、
酸化マグネシウムの、粗い分散粉末および／または高分
散性の粉末、吸収性ガラス、非吸収性ガラス、吸収性ガ
ラスセラミック、非吸収性ガラスセラミック、吸収性セ
ラミックおよび非吸収性セラミックの群からの無機補助
成分を少なくとも１種含有する、請求項１または２記載
の抗生物質の調製物。 - 【請求項４】 ペニシリン−抗生物質、セファロスポリ
ン−抗生物質、４−キノロン−抗生物質およびマクロラ
イド−抗生物質の群からの生物学的に活性な補助成分少
なくとも１種または場合によりスルホンアミド−化学療
法薬、鎮痛剤および抗炎症剤の代表物質１種以上を含有
する、請求項１から３までのいずれか１項記載の抗生物
質の調製物。 - 【請求項５】 抗生物質成分が少なくとも１つのアミノ
基を有する、請求項１から４までのいずれか１項記載の
抗生物質の調製物。 - 【請求項６】 抗生物質成分がプロトン化された塩の形
で存在し、その際、塩素イオン、臭素イオン、硫酸水素
イオン、硫酸イオン、二水素リン酸イオン、リン酸水素
イオン、リン酸イオン、酢酸イオン、コハク酸イオンお
よび酪酸イオンを対イオンとして使用されている、請求
項１から５までのいずれか１項記載の抗生物質の調製
物。 - 【請求項７】 圧縮成形および／またはストランド成形
および／または粉砕および／または圧延および／または
流延および／または紡糸および／または焼結により製造
される成形体、粒状物、シート、粉末、チューブ、フリ
ースまたは糸として存在する、請求項１から６までのい
ずれか１項記載の抗生物質の調製物。 - 【請求項８】 両親媒性物質成分および抗生物質成分が
無水の有機補助成分中に懸濁しており、かつ注射用懸濁
液を形成している、請求項１から７までのいずれか１項
記載の抗生物質の調製物。 - 【請求項９】 インプラントとしての請求項１から８ま
でのいずれか１項記載の抗生物質の調製物の使用。 - 【請求項１０】 注射用懸濁液としての請求項１から９
までのいずれか１項記載の抗生物質の調製物の使用。 - 【請求項１１】 成形体、粒状物、シート、粉末、チュ
ーブ、フリースまたは糸の形のインプラントとしての請
求項９記載の抗生物質の調製物の使用。 - 【請求項１２】 抗生物質の調製物から製造される成形
体、粒状物、粉末、チューブ、シート、フリースまたは
糸が塑性変形可能であり、かつモデリング可能である、
請求項１１記載の使用。 - 【請求項１３】 吸収性多孔質ガラス上、非吸収性ガラ
ス上、吸収性多孔質ガラスセラミック上、非吸収性多孔
質ガラスセラミック上、吸収性多孔質セラミック上およ
び非吸収性多孔質セラミック上の被覆としての請求項１
から８までのいずれか１項記載の抗生物質の調製物の使
用。 - 【請求項１４】 吸収性プラスチックインプラント上、
非吸収性プラスチックインプラント上および金属インプ
ラント上の被覆としての請求項１から８までのいずれか
１項記載の抗生物質の調製物の使用。 - 【請求項１５】 両親媒性物質成分の物質量対抗生物質
成分の物質量の比率により抗生物質成分の全量における
遅延されて放出される抗生物質成分の割合を決定する、
請求項１から８までのいずれか１項記載の抗生物質の調
製物の使用。 - 【請求項１６】 請求項１から８までのいずれか１項記
載の抗生物質の調製物を含有するインプラントの製造方
法において、成形体、粒状物、粉末、チューブ、シー
ト、フリースまたは糸の形のインプラントを、圧縮成形
および／または浸漬および／または噴霧および／または
圧延および／またはストランド成形および／または焼結
および／または溶融により、請求項１から８までのいず
れか１項記載の抗生物質の調製物により被覆する、請求
項１から８までのいずれか１項記載の抗生物質の調製物
を含有するインプラントの製造方法。
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