JP4181331B2 - 抗生物質の調製物、該調製物の使用およびその製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗生物質の組成物および複数の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヒト医学および獣医学において、微生物による軟部組織および硬組織の局所的な感染の治療は、感染した組織範囲における高い局所的な抗生物質濃度を必要とする。抗生物質の全身適用が一連の問題を伴うことは以前から公知である。全身適用の場合、極めて高い抗生物質投与量を使用し、このことによって抗菌作用のある抗生物質濃度を感染組織において達成する必要があることが多い。このことにより特にアミノグリコシド抗生物質およびテトラサイクリンタイプの抗生物質の場合、その腎毒性および聴器毒性の基づいて生体の深刻な損傷につながる場合がある。従って抗生物質を局所適用可能な放出システムにおいて使用する、もしくは抗生物質を適切なデポー剤形にするという思想に至った。
【０００３】
局所的な感染を治療するための抗生物質の遅延された放出のためのデポーシステムは、数多くの刊行物および特許の対象である。これは一般に２つの基本的な遅延メカニズムに分けることができる。１つの作用原理は、マトリックスへの吸着により、または非吸収性、もしくは吸収性マトリックスへの封入により抗生物質を物理的に固定することである。第２の、化学的な遅延原理は、抗生物質をヒトもしくは動物の生体中に適用した後、作用物質を放出しながら徐々に溶解する難溶性の抗生物質塩を使用することである。
【０００４】
非吸収性プラスチックを使用した抗生物質の物理的な固定は、一連の特許の内容であり、その中からここではいくつかの例のみを記載する。たとえばKlemm(K. Klemm: Surgical synthetic-resin material and method of treating osteomyelitis. 13.05.1975、ＵＳ３，８８２，８５８)は、ゲンタマイシンまたはその他の抗生物質を含有しているポリメタクリレート、ポリアクリレートならびにこれらのコポリマーからなるプラスチック粒子を用いた骨髄炎の治療を提案している。Klemmは、セプトパル(Septopal)(K. Klemm: Septopal - a new way of local antibiotic therapy. T. J. G. Van Rens, F. H. Kayser（編）、Local antibiotic Treatment in Osteomyelitis and Soft-Tissue Infections, Excerpta Medica, Amsterdam(1981), 24-31; K. Klemm: Antibiotic beat chains. Clin. Orthop. Relat. Res. 295(1993), 63-76）の適用を記載している。これは、ポリメタクリレートからなる市販のゲンタマイシン放出チェーンである。HeuserおよびDingeldeinは、抗生物質とポリメチルメタクリレートもしくはポリアクリレートをベースとする組成物を記載しており、該組成物には付加的な成分としてアミノ酸が添加されている(D. Heuser. E. Dingeldein: Synthetic resin-base, antibiotic compositions containing amino acids. 04.04.1980、ＵＳ４，１９１，７４０; D. Heuser, E. Dingeldein: Synthetic resin-base, antibiotic compositions containing amino acids. 11.11.1980、ＵＳ４，２３３，２８７)。さらに、抗生物質、特にアミノグリコシド−抗生物質もまた、骨用セメント中に組み込まれた(A. Gross, R. Schaefer, S. Reiss: Bone cement compositions containing gentamicin. 22.11.1977、ＵＳ４，０５９，６８４;A. Welch: Antibiotics in acrylic bone cement. In vitro studies. J. Biomed. Mater. Res. 12(1978)679; R. A. Elson, A. E. Jephott, D. B. McGechie, D. Vereitas: Antibiotic-loaded acrylic cement. J. Bone Joint Surg. 59B(1977)200-205)。
【０００５】
吸収性プラスチック、特にα−ヒドロキシカルボン酸のポリエステルを用いた抗生物質の物理的な固定は、同様に一連の刊行物の対象であり、その中からここでは同様にいくつかの例のみを参照する。Sampath et al.は、ポリ−Ｌ−ラクチドとゲンタマイシンとからなるゲンタマイシン放出システムを提案しており、これはポリ−Ｌ−ラクチド／ゲンタマイシン−マイクロカプセルの圧縮成形により製造された（S. S. Sampath, K. Garvin, D. H. Robinson: Preparation and characterization of biodegradable poly(-L-lactic acid)gentamicin delivery systems. Int. J. Pharmaceutics 78(1992) 165-174）。このシステムは、使用されるゲンタマイシンの量に依存して作用物質放出の少なからぬ遅延を示す。類似のシステムでは、ポリ−Ｄ,Ｌ−ラクチドが作用物質を含有するマイクロ球の製造のために利用された（R. Bodmeier, J. W. McGinity: The preparation and evaluation of drug-containing poly(D,L-lactide)microspheres formed by solvent evaporation method. Pharm. Res. 4(1987)465-471）。FriesおよびSchlappにより、同様にポリラクチドからなり、コラーゲン／ゲンタマイシンの硫酸塩により被覆されたマイクロ粒子が記載されている（W. Friess, M. Schlapp: Advanced implants for local delivery of gentamicin. Sixth World Biomaterials Congress Transactions(2000)1488）。これらの被覆されたマイクロ球は、ゲンタマイシンの放出を遅延させる傾向を極めてわずかに示すにすぎない。Schmidt et al.により、ゲンタマイシンを含有する吸収性成形体が提案された（C. Schmidt, R. Wenz, B. Nies, F. Moll: Antibiotic in vivo/in vitro release, histocompatibility and biodegradation of gentamicin implants based on lactic acid polymers and copolymers. J. Control. Release 37(1995)83-94）。これらの成形体は、ゲンタマイシン−硫酸塩／ポリ−Ｌ−ラクチド、ゲンタマイシン−硫酸塩／ポリ−Ｄ,Ｌ−ラクチドおよびゲンタマイシン硫酸塩／ポリ−Ｄ,Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリドからなる混合物の圧縮成形により製造された。これらのデポー製剤は２４時間以内に抗生物質の約９０パーセントを放出する。
【０００６】
プラスチックを使用した、抗生物質の物理的な固定とならんで、遅延作用を有する無機システムが多数記載されている。以下では例として硫酸カルシウムを用いて製造されるシステムを手短に参照する。たとえばRandolph et al.により、硫酸カルシウムマトリックスへの作用物質の封入に基づいた遅延システムが記載されている（D. A. Randolph, J. L. Negri, T. R. Devine, S. Gitelis: Calcium sulfate controlled release matrix. 15.09.1998、ＵＳ５，８０７，５６７）。その際、これらの硫酸カルシウムのペレット製造は、α−硫酸カルシウム−１／２水塩、β−硫酸カルシウム−１／２水塩、添加剤および水からなる混合物から出発して行われている。硬化は硫酸カルシウム−２水和物の結合により行う。Turner et al.は、トブラマイシンを含有する硫酸カルシウムからなる錠剤を記載しており、これは髄質の障害を治療するために使用される（T. M. Turner, R. M. Urban, S. Gitelis, A. M. Lawrence-Smith, D. J. Hall: Delivery of tobramycin using calcium sulfate tablets to graft a large medullary defect: Local and systemic effects. Sixth World Biomaterials Congress Transactions (2000) 767）。硫酸カルシウムからなるが、しかしアミカシンの硫酸塩を含有する類似の放出システムが同様に記載されている（D. W. Petersen, W. O. Haggard, L. H. Morris, K. C. Richelsoph, J. E. Parr: Elution of amikacin from calcium sulfate pellets: An in vitro study. Sixth World Biomaterials Congress Transactions (2000)767）。
【０００７】
これまでにアミノグリコシド−抗生物質およびリンコサミド−抗生物質の難溶性の塩は、デポー製剤を製造するためにはそれほど注目されていなかった。テトラサイクリンタイプの抗生物質の難溶性塩もしくはキレートの形成は、数十年来一般的な知識水準である。たとえばFolch Vazquezは、テトラサイクリン塩酸塩とドデシル硫酸ナトリウムとを水中で反応させることによるテトラサイクリンドデシル硫酸塩の製造を記載している（C. Folch Vazquez: Tetracycline lauryl sulfate. 08.02.1966、ＥＳ３３０９４０２; C. Folch Vazquez: Tetracycline derivatives. 09.01.1967、ＮＬ６６０９４９０）。あるいは、テトラサイクリンとドデシル硫酸とから出発して製造することもできる（C. Folch Vazquez: Tetracycline lauryl sulfate. 08.02.1966、ＥＳ３２２７７１）。さらに、抗生物質治療のためのテトラサイクリンスルファミン酸塩の使用もまた提案された（A. Jurando, J. M. Puigmarti: Antibiotic tetracycline sulfamate and its derivatives. 27.10.1970、ＵＳ３，５３６，７５９;Anonym: Antibiotic tetracycline alkylsulfamates. 16.10.1969、ＥＳ３５４１７３;C. Ciuro, A. Jurado:Stability of a tetracycline derivative. Afinidad 28(292)1971, 1333-5）。アミノグリコシド−抗生物質の場合、同様に、一連の難溶性の塩が原則的に公知である。たとえばゲンタマイシンの場合、高級脂肪酸、アリールアルキルカルボン酸、アルキルスルフェートおよびアルキルスルホネートをベースとする難溶性の塩の製造が記載された（G. M. Luedemann, M. J. Weinstein: Gentamycin and method of production. 16.07.1962、ＵＳ３，０９１，５７２）。このための例は、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、フェニル酪酸、ナフタレン−１−カルボン酸、ラウリル硫酸およびドデシルベンゼンスルホン酸のゲンタマイシン塩である。これらの塩は、多くの点で不利であることが判明した。というのは、これらはワックス状で、疎水性の物質であり、製剤のための使用を妨げるからである。それにも係わらず、ゲンタマイシンおよびエタマイシンの脂肪酸の塩は、遊離塩基もしくはその塩から水中で５０〜８０℃において合成された（H. Voege, P. Stadler, H. J. Zeiler, S. Samaan, K. G. Metzger: Sparingly-soluble salts of aminoglycosides and formations containing them with inhibited substance-release. 28.12.1982、ＤＥ３２４８３２８）。これらの抗生物質の脂肪酸の塩は、注射用製剤としても適切であるべきである。ゲンタマイシンドデシル硫酸塩の製造および軟膏、クリーム中でのその使用は同様に記載された（C. Folch Vazquez: Gentamicin derivatives. 29.10.1974、ＢＥ８２１６００）。新規の開発は、難溶性のアミノグリコシド−フラボノイド−リン酸塩である（H. Wahlig, E. Dingeldein, R. Kirchlechner, D. Orth, W. Rogalski: Flavonoid phosphate salts of aminoglycoside antibiotics. 13.10.1986、ＵＳ４，６１７，２９３）。ヒドロキシフラバン、ヒドロキシフラベン、ヒドロキシフラバノン、ヒドロキシフラボンおよびヒドロキシフラビリウムの誘導体のリン酸半エステルの塩が記載されている。フラバノンおよびフラボンの誘導体が特に有利である。これらの難溶性の塩は、デポー製剤として使用すべきである。たとえばこれらの塩をコラーゲンフリース中に導入する（H. Wahlig, E. Dingeldein, D. Braun: Medicinally useful, shaped mass of collagen resorbable in the body. 22.09,1981、ＵＳ４，２９１，０１３）。さらに人工心臓弁もまたこれらの難溶性のゲンタマイシン塩、ゲンタマイシン−クロベファート(Crobefat)によって含浸された（M. Cimbollek, B. Nies, R. Wenz, J. Kreuter: Antibiotic-impregnated heart valve sewing rings for treatment and prophylaxis of bacterial endocarditis. Antimicrob. Agents Chemother. 40(6)(1996)1432-1437）。この特許において興味深いことは特に、易溶性のゲンタマイシン−硫酸塩と難溶性のゲンタマイシン−クロベファートとを使用していることである。この場合の目的は、一方では心臓弁リングを生体へ、もしくはモデル液へ導入した後で高い初期ゲンタマイシン濃度が易溶性のゲンタマイシン−硫酸塩により達成され、かつ他方では、比較的難溶性のゲンタマイシン−クロベファートによりゲンタマイシンの放出が比較的長い期間にわたって可能であることである。このことは、時間に依存したゲンタマイシンの放出を、易溶性のゲンタマイシン−硫酸塩と難溶性のゲンタマイシン−クロベファートとの比率によって制御することを意味している。従って適切な放出挙動の調整のためには、両方のゲンタマイシン−塩を定義された量比で製剤学的な調製物へ導入する必要がある。易溶性の抗生物質塩と、難溶性の抗生物質塩との組合せによりデポーを形成するこの方法は、抗生物質を純粋な難溶性の塩の形で入手することが前提となっている。
【０００８】
総じて、公知の、物理的な方法にもとづく抗生物質の放出が遅延された抗生物質−デポーシステムは、使用されるマトリックスの組成および構造に著しく依存することを確認することができる。さらに、これらの抗生物質のデポーシステムの製造プロセスは、放出挙動に少なからぬ影響を与える。難溶性の抗生物質塩を含有するシステムの従来の欠点は、使用されるそれぞれの抗生物質のために、デポー製剤を製造する前に特殊な塩の形を合成しなくてはならないことである。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明には、骨および軟部組織における微生物による局所的な感染を治療するために、ヒト医学および獣医学の分野における吸収性および非吸収性インプラントとしての、公知の徐放性の抗生物質調製物の欠点を有していない、作用物質の放出が遅延された抗生物質の調製物を提供するという課題が根底にある。約３週間までの期間にわたる制御された抗生物質放出を可能にする抗生物質１種以上の調製物が所望される。遅延された作用物質放出の作用機構は実質的に担体材料に依存することなく、かつ担体材料の表面における吸着効果に起因すべきではない。作用物質の徐放性を維持しながら、異なった構造の吸収性助剤を用いても非吸収性助剤を用いてもインプラントへと加工することができる、抗生物質の調製物が所望される。さらに、抗生物質の調製物の種類は、特殊な抗生物質のためのみに適用可能であるだけでなく、むしろ類似の構造の一連の抗生物質のために適切であるべきである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
上記課題は本発明により、請求項１に記載の抗生物質の調製物、請求項９、１０、１３、１４および１５に記載の使用および請求項１６に記載の方法により解決される。
【００１１】
本発明は意外にも、アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルアリールスルフェート、シクロアルキルスルフェート、アルキルシクロアルキルスルフェート、アルキルスルファメート、シクロアルキルスルファメート、アルキルシクロアルキルスルファメート、アリールスルファメート、アルキルアリールスルファメート、アルキルスルホネート、脂肪酸−２−スルホネート、アリールスルホネート、アルキルアリールスルホネート、シクロアルキルスルホネート、アルキルシクロアルキルスルホネート、アルキルジスルフェート、シクロアルキルジスルフェート、アルキルジスルホネート、シクロアルキルジスルホネート、アリールジスルホネート、アルキルアリールジスルホネート、アリールトリスルホネートおよびアルキルアリールトリスルホネートの代表物質の両親媒性物質成分少なくとも１種ならびにアミノグリコシド−抗生物質、リンコサミド−抗生物質およびテトラサイクリン−抗生物質の群からの少なくとも１種の抗生物質成分少なくとも１種からなる混合物が、水性環境中で数日ないし数週間にわたって遅延された作用物質放出を示すという所見に基づいている。
【００１２】
以下の有利な実施態様が実地で特に有利であることが証明されている。
【００１３】
まず、抗生物質の調製物が、加水分解可能なカルボン酸エステル結合および／または加水分解可能なカルボン酸アミド結合および／または加水分解可能なカルボン酸無水物結合および／または加水分解可能なリン酸エステル結合および／または加水分解可能なリン酸アミド結合および／または酵素分解可能なカルボン酸エステル結合および／または酵素分解可能なカルボン酸アミド結合および／または酵素分解可能なカルボン酸無水物結合および／または酵素分解可能なリン酸エステル結合および／または酵素分解可能なリン酸アミド結合を有する無水の有機補助成分を少なくとも１種含有することが有利である。
【００１４】
さらに、抗生物質の調製物が、リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム２水和物、ハイドロキシアパタイト、フルオロアパタイト、ポリリン酸カルシウム、リン酸３カルシウム、リン酸４カルシウム、硫酸カルシウム、硫酸カルシウム１／２水和物、硫酸カルシウム２水和物、乳酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウムの粗い分散粉末および／または高分散性の粉末、吸収性ガラス、非吸収性ガラス、吸収性ガラスセラミック、非吸収性ガラスセラミック、吸収性セラミックおよび非吸収性セラミックの群からの無機補助成分を少なくとも１種含有することが有利である。
【００１５】
さらに、抗生物質の調製物がペニシリン−抗生物質、セファロスポリン−抗生物質、４−キノロン−抗生物質およびマクロライド−抗生物質の群からの生物学的に活性な補助成分少なくとも１種または場合によりスルホンアミド−化学療法薬、鎮痛剤および抗炎症剤の代表物質１種以上を含有することが有利である。
【００１６】
本発明によれば、アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルアリールスルフェート、シクロアルキルスルフェートおよびアルキルシクロアルキルスルフェートの群からの両親媒性物質成分は、半エステルとしてナトリウム塩の形および／またはカリウム塩の形および／またはアンモニウム塩の形および／またはトリアルキルアンモニウム塩の形および／またはジアルキルアンモニウム塩の形および／またはモノアルキルアンモニウム塩の形および／またはトリアリールアンモニウム塩の形および／またはジアリールアンモニウム塩の形および／またはアリールアンモニウム塩の形および／またはアルキルジアリールアンモニウム塩の形および／またはジアルキルアリールアンモニウム塩の形および／またはトリシクロアルキルアンモニウム塩の形および／またはジシクロアルキルアンモニウム塩の形および／またはモノシクロアルキルアンモニウム塩の形および／またはアルキルジシクロアルキルアンモニウム塩の形および／またはジアルキルシクロアルキルアンモニウム塩の形および／または酸の形および／または無水物の形で存在することが有利である。
【００１７】
さらに本発明によれば、アルキルスルホネート、脂肪酸−２−スルホネート、アルキルスルファメート、シクロアルキルスルファメート、アリールスルファメート、アルキルアリールスルファメート、アリールスルホネート、アルキルアリールスルホネート、シクロアルキルスルホネート、アルキルシクロアルキルスルホネート、アルキルジスルフェート、シクロアルキルジスルフェート、アルキルジスルホネート、シクロアルキルジスルホネート、アリールジスルホネート、アルキルアリールジスルホネート、アリールトリスルホネートおよびアルキルアリールトリスルホネートの群からの両親媒性物質成分が、ナトリウム塩の形および／またはカリウム塩の形および／またはアンモニウム塩の形および／またはトリアルキルアンモニウム塩の形および／またはジアルキルアンモニウム塩の形および／またはモノアルキルアンモニウム塩の形および／またはトリアリールアンモニウム塩の形および／またはジアリールアンモニウム塩の形および／またはアリールアンモニウム塩の形および／またはアルキルジアリールアンモニウム塩の形および／またはジアルキルアリールアンモニウム塩の形および／またはトリシクロアルキルアンモニウム塩の形および／またはジシクロアルキルアンモニウム塩の形および／またはモノシクロアルキルアンモニウム塩の形および／またはアルキルジシクロアルキルアンモニウム塩の形および／またはジアルキルシクロアルキルアンモニウム塩の形および／またはスルホン酸の形および／またはスルホン酸無水物の形で存在することが有利である。
【００１８】
本発明によればまた、抗生物質成分が少なくとも１つのアミノ基を有していることも有利である。
【００１９】
さらに本発明によれば、両親媒性物質成分としてそれぞれ６〜３０個の炭素原子を有するアルキルスルフェート、シクロアルキルスルフェート、シクロアルキルアルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルアリールスルフェート、アルキルスルファメート、シクロアルキルスルファメート、アルキルシクロアルキルスルファメート、アリールスルファメート、アルキルアリールスルファメート、アルキルスルホネート、脂肪酸−２−スルホネート、シクロアルキルスルホネート、シクロアルキルアルキルスルホネート、アリールスルホネートおよびアルキルアリールスルホネートが有利であることが好ましい。
【００２０】
本発明によれば、単環式、二環式、三環式、四環式、五環式、六環式、七環式および八環式の芳香族環系から構成されたアリールスルフェート、アルキルアリールスルフェート、アリールスルファメート、アルキルアリールスルファメート、アリールジスルホネート、アルキルアリールジスルホネート、アリールトリスルホネートおよびアルキルアリールトリスルホネートが両親媒性物質成分として有利であることが好ましい。
【００２１】
本発明によれば、単環式、二環式、三環式、四環式、五環式、六環式、七環式および八環式の飽和の環系から構成されたシクロアルキルスルフェート、アルキルシクロアルキルスルフェート、シクロアルキルスルホネート、アルキルシクロアルキルスルホネート、シクロアルキルスルファメートおよびアルキルシクロアルキルスルファメートが両親媒性物質成分として有利であることが好ましい。
【００２２】
本発明によれば、ナトリウムドデシルスルフェート、ナトリウムテトラデシルスルフェート、ナトリウムヘキサデシルスルフェート、ナトリウムオクタデシルスルフェート、ナトリウムドコサニルスルフェート、ナトリウムドデシルスルホネート、ナトリウムテトラデシルスルホネート、ナトリウムヘキサデシルスルホネート、ナトリウムオクタデシルスルホネート、ナトリウムドデシルベンジルスルホネートおよびナトリウムコレステロールスルフェートが両親媒性物質成分として特に有利であることが好ましい。
【００２３】
さらに本発明によれば、抗生物質成分として、アミノグリコシド−抗生物質の群からのアロマイシン(Allomycin)、アミセチン、アミカシン、アプラマイシン(Apramycin)、ベカナマイシン、ベタマイシン(Betamicin)、ブチロシン(Butirosin)、デストマイシン(Destomycin)、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、フランバマイシン(Flambamycin)、ホルチマイシンＡ(Fortimycin A)、ホルチマイシンＢ(Fortimycin B)、フラミセチン(Framycetin)、ゲンタマイシン、ヒキジマイシン(Hikizimycin)、ホモマイシン(Homomycin)、ハイブリマイシン(Hybrimycin)、ハイグロマイシンＢ(Hygromycin B)、カナマイシン、カスハマイシン(Kasuhamycin)、リビドマイシン(Lividomycin)、ミノサミノイシン(Minosaminoycin)、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、パルブロマイシン(Parvulomycin)、プロマイシンＡ、リボスタマイシン、リモシジン(Rimocidin)、リストサミン(Ristosamin)、リストマイシン(Ristomycin)、サガマイシン(Sagamycin)、シソマイシン、ソルビスチン(Sorbistin)、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ツニカマイシン、ベルダマイシン(Verdamycin)が有利である。
【００２４】
本発明によれば、抗生物質成分としてリンコサミド−抗生物質の群からのクリンダマイシンおよびリンコマイシンが有利である。
【００２５】
本発明によれば、抗生物質成分として４−キノロン−抗生物質の群からのシプロフロキサシンまたはモキシフロキサシンが有利である。
【００２６】
本発明によれば、抗生物質成分として、テトラサイクリン−抗生物質の群からのテトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメチルクロロテトラサイクリン(Demethylchlortetracyclin)、メタサイクリン、ドキシサイクリン、ロリテトラサイクリンおよびミノサイクリンが有利である。
【００２７】
本発明によれば、抗生物質成分は、プロトン化された塩の形で存在しており、その際、塩素イオン、臭素イオン、硫酸水素イオン、硫酸イオン、二水素リン酸イオン、リン酸水素イオン、リン酸イオン、酢酸イオン、コハク酸イオンおよび酪酸イオンが対イオンとして使用する。
【００２８】
本発明によればさらに、両親媒性物質成分０．０１〜１０質量部と、抗生物質成分１質量部とが有利に混合されている。
【００２９】
本発明によれば、両親媒性物質成分の物質量対抗生物質成分の物質量の比率により、抗生物質成分の全体量における、放出が遅延された抗生物質成分の割合が決定されることが重要である。
【００３０】
本発明によれば、Ｌ−乳酸および／またはＤ−乳酸および／または２−ヒドロキシエタン酸および／または２−ヒドロキシエトキシエタン酸および／または３−ヒドロキシブタン酸および／または４−ヒドロキシブタン酸および／または４−ヒドロキシヘキサン酸および／または６−ヒドロキシヘキサン酸のオリゴエステルおよびポリエステル、および場合によりこれらのヒドロキシカルボン酸のコオリゴエステルおよび／またはコポリエステルおよび場合によりターオリゴエステルおよび／またはターポリマーの群からの化合物少なくとも１種を無水の有機補助成分として使用することも有利である。
【００３１】
本発明によれば、成分としてアミノ酸を含有する無水の有機補助成分としてオリゴアミドおよび／またはポリアミドを使用する。
【００３２】
本発明によれば、アミノ酸のグリシンおよび／またはＬ−アラニンおよび／またはＤ−アラニンおよび／またはＬ−バリンおよび／またはＤ−バリンおよび／またはＬ−トレオニンおよび／またはＤ−トレオニンおよび／またはＬ−アスパラギン酸および／またはＤ−アスパラギン酸および／またはＬ−アスパラギンおよび／またはＤ−アスパラギンおよび／またはＬ−グルタミン酸および／またはＤ−グルタミン酸および／またはＬ−グルタミンおよび／またはＤ−グルタミンおよび／またはＬ−オルニチンおよび／またはＤ−オルニチンおよび／またはＬ−リジンおよび／またはＤ−リジンおよび／または３−アミノプロパン酸および／またはＲ−２−アミノブタン酸および／またはＳ−２−アミノブタン酸および／または３−アミノブタン酸および／または４−アミノブタン酸および／またはＲ−２−アミノペンタン酸および／またはＳ−２−アミノブタン酸および／または３−アミノペンタン酸および／または４−アミノペンタン酸および／または５−アミノペンタン酸および／またはＲ−２−アミノヘキサン酸および／またはＳ−２−アミノヘキサン酸および／または３−アミノヘキサン酸および／または４−アミノヘキサン酸および／または５−アミノヘキサン酸および／または６−アミノヘキサン酸および／またはＲ−２−アミノヘプタン酸および／またはＳ−２−アミノヘプタン酸および／または３−アミノヘプタン酸および／または４−アミノヘプタン酸および／または５−アミノヘプタン酸および／または６−アミノヘプタン酸および／または７−アミノヘプタン酸および／またはＲ−２−アミノオクタン酸および／またはＳ−アミノオクタン酸および／または３−アミノオクタン酸および／または４−アミノオクタン酸および／または５−アミノオクタン酸および／または６−アミノオクタン酸および／または７−アミノオクタン酸および／または８−アミノオクタン酸および／またはＲ−２−アミノノナン酸および／またはＳ−２−アミノノナン酸および／または３−アミノノナン酸および／または４−アミノノナン酸および／または５−アミノノナン酸および／または６−アミノノナン酸および／または７−アミノノナン酸および／または８−アミノノナン酸および／または９−アミノノナン酸および／またはＲ−２−アミノデカン酸および／またはＳ−２−アミノデカン酸および／または３−アミノデカン酸および／または４−アミノデカン酸および／または５−アミノデカン酸および／または６−アミノデカン酸および／または７−アミノデカン酸および／または８−アミノデカン酸および／または９−アミノデカン酸および／または１０−アミノデカン酸および／または１１−アミノウンデカン酸および／またはＬ−フェニルアラニンおよび／またはＤ−フェニルアラニンおよび／またはＬ−チロシンおよび／またはＤ−チロシンおよび／またはＬ−ヒスチジンおよび／またはＤ−ヒスチジンおよび／またはＬ−トリプトファンおよび／またはＤ−トリプトファンをオリゴアミドおよびポリアミドの構成要素として使用する。
【００３３】
本発明によれば、炭素原子１２〜３０個を有する脂肪族アルコールを有利に無水の有機補助成分として使用する。
【００３４】
さらに本発明によれば、炭素原子１２〜３０個を有する脂肪酸を有利に無水の有機補助成分として使用する。
【００３５】
本発明によれば、グリセリントリ脂肪酸エステル、グリセリンジ脂肪酸エステルおよびグリセリンモノ脂肪酸エステルが無水の有機補助成分として有利であり、その際、脂肪酸基はそれぞれ１４〜２２個の炭素原子を有する。
【００３６】
本発明によれば、６〜３０個の炭素原子を有するｎ−アルカンおよびイソ−アルカンが無水の有機補助成分として有利である。
【００３７】
本発明によれば、２００〜３５０００の範囲の分子量を有するポリエチレングリコールおよび／またはポリプロピレングリコールが無水の有機補助成分として有利である。
【００３８】
本発明によれば、３５０００〜１００００００の範囲の分子量を有するポリエチレンオキシドおよび／またはポリプロピレンオキシドが無水の有機補助成分として有利である。
【００３９】
本発明によれば、無水の有機補助成分として、ゼラチン、コラーゲン、セルロース、カルボキシメチルセルロール、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ブチルセルロース、デンプン、カルボキシメチルデンプン、メチルデンプン、エチルデンプン、ヒドロキシエチルデンプン、プロピルデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、ブチルデンプン、キチン、カルボキシメチルキチン、キトサン、カルボキシメチルキトサン、グリコーゲン、カルボキシメチルグリコーゲン、アルギン酸、アルギン酸メチルエーテル、ヒアルロン酸、カルボキシメチルヒアルロン酸、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースブチレート、セルロースフタレート、セルローススルフェート、セルロースホスフェート、デンプンアセテート、デンプンプロピオネート、デンプンブチレート、デンプンフタレート、デンプンスルフェート、デンプンホスフェート、酸化セルロース、酸化デンプン、プルラン、アラバン、キサンタンおよびガーゴムの群からの化合物少なくとも１種が有利である。
【００４０】
本発明によれば、無水の有機補助成分として、カルナウバロウ、蜜ロウ、安息香、コロホニウムおよびコーパル樹脂が有利である。
【００４１】
本発明によれば、無水の有機補助成分として、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、ポリイソプレン、ポリクロロブタジエン、ポリメチルメタクリレート、ポリ−２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリメチルアクリレート、ポリスチレン、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール、ポリビニルクロリド、ポリビニリデンクロリド、ポリビニルフルオリド、ポリビニルピロリドン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリカーボネート、ポリスルホン、ポリシロキサンおよびこれらのポリマーの混合物の群からの化合物少なくとも１種が有利である。
【００４２】
本発明によれば、無水の有機補助成分として、アクリル酸エステル、アクリル酸アミド、メタクリル酸エステル、メタクリル酸アミド、イタコン酸エステル、マレインイミドおよびこれらの混合物の群からの化合物少なくとも１種が有利である。
【００４３】
本発明によれば、無水の有機補助成分は、固体状および／または液体状の凝固状態で存在していることがことが好ましい。
【００４４】
本発明によればまた、アリールスルフェート、アリールスルホネート、アリールスルファメートおよびアルキルアリールスルホネートが場合により架橋していないおよび／または架橋したポリマーの成分であり、その際、ポリスチレン、ポリメタクリレート、ポリアクリレート、ポリアミド、ポリカーボネートおよび／またはこれらのコポリマーおよび／またはターポリマーの群からのポリマーが有利である。
【００４５】
さらに、抗生物質の組成物が圧縮成形および／またはストランド成形および／または粉砕および／または圧延および／または流延および／または紡糸および／または焼結により製造される成形体、粒状物、シート、粉末、チューブ、フリースまたは糸として存在する場合には有利である。
【００４６】
さらに、塩状の成分および抗生物質成分が、無水の有機補助成分中に懸濁しており、かつ注射用懸濁液を形成することが有利である。
【００４７】
最後に、本発明による抗生物質の調製物は特に塑性変形が可能であり、かつモデリング可能である場合には、該調製物を成形体、粒状物、粉末、チューブ、シート、フリースおよび糸の形のインプラントとして使用することができる。このことは、吸収性プラスチックインプラント、非吸収性プラスチックインプラントおよび金属製インプラントを含む、吸収性多孔質ガラス、非吸収性ガラス、吸収性多孔質ガラスセラミック、非吸収性多孔質ガラスセラミック、吸収性多孔質セラミックおよび非吸収性多孔質セラミック上の可能な被覆についても該当する。
【００４８】
両親媒性物質成分の物質量対抗生物質成分の物質量の比率により、抗生物質成分の全量における、遅延されて放出される抗生物質成分の割合を決定することができる。
【００４９】
本発明の対象を以下の実施例１〜６に基づいて詳細に説明する。
【００５０】
【実施例】
抗生物質の調製物の製造
例１：
ゲンタマイシン硫酸塩（７００Ｕ／ｍｇ、フルカ(Fluka)）５１ｍｇ、ドデシル硫酸ナトリウム（アルドリッヒ）５１ｍｇ、ポリ−Ｌ−ラクチド（分子量〜１００００ｇｍｏｌ- １）２８０ｍｇおよびリン酸水素カルシウム（フルカ）１１１８ｍｇからなる混合物を製造した。この混合物それぞれ２００ｍｇを、プレスを用いて圧力５トンで２分以内に直径１３ｍｍを有する円板状の成形体へと圧縮成形した。
【００５１】
例２：
ゲンタマイシン硫酸塩（７００Ｕ／ｍｇ、フルカ）５１ｍｇ、ドデシル硫酸ナトリウム（アルドリッヒ）５１ｍｇ、ポリ−Ｌ−ラクチド（分子量〜１００００ｇｍｏｌ- １）２８０ｍｇおよびリン酸水素カルシウム２水和物（フルカ）１１１８ｍｇからなる混合物を製造した。この混合物それぞれ２００ｍｇを、プレスを用いて圧力５トンで２分以内に直径１３ｍｍを有する円板状の成形体へと圧縮成形した。
【００５２】
例３：
ゲンタマイシン硫酸塩（７００Ｕ／ｍｇ、フルカ）５１ｍｇ、ドデシル硫酸ナトリウム（アルドリッヒ）５１ｍｇ、ポリ−Ｌ−ラクチド（分子量〜１００００ｇｍｏｌ- １）２８０ｍｇおよび硫酸カルシウム２水和物（フルカ）１１１８ｍｇからなる混合物を製造た。この混合物それぞれ２００ｍｇを、プレスを用いて圧力５トンで２分以内に直径１３ｍｍを有する円板状の成形体へと圧縮成形した。
【００５３】
例４：
ゲンタマイシン硫酸塩（７００Ｕ／ｍｇ、フルカ）５１ｍｇ、ドデシル硫酸ナトリウム（アルドリッヒ）５１ｍｇ、カルナウバロウ（アルドリッヒ）２８０ｍｇおよびリン酸水素カルシウム（フルカ）１１１８ｍｇからなる混合物を製造した。この混合物それぞれ２００ｍｇを、プレスを用いて圧力５トンで２分以内に直径１３ｍｍを有する円板状の成形体へと圧縮成形した。
【００５４】
例５：
ゲンタマイシン硫酸塩（７００Ｕ／ｍｇ、フルカ）５１ｍｇ、ドデシル硫酸ナトリウム（フルカ）５１ｍｇ、ポリ−Ｌ−ラクチド（分子量〜１００００ｇｍｏｌ- １）２８０ｍｇおよびリン酸水素カルシウム（フルカ）１１１８ｍｇからなる混合物を製造た。この混合物それぞれ２００ｍｇを、プレスを用いて圧力５トンで２分以内に直径１３ｍｍを有する円板状の成形体へと圧縮成形した。
【００５５】
例６：
ゲンタマイシン硫酸塩（７００Ｕ／ｍｇ、フルカ）５１ｍｇ、ドデシルベンジル硫酸ナトリウム（フルカ）５１ｍｇ、ポリ−Ｌ−ラクチド（分子量〜１００００ｇｍｏｌ- １）２８０ｍｇおよびリン酸水素カルシウム（フルカ）１１１８ｍｇからなる混合物を製造した。この混合物それぞれ２００ｍｇを、プレスを用いて圧力５トンで２分以内に直径１３ｍｍを有する円板状の成形体へと圧縮成形した。
【００５６】
抗生物質の放出試験
例１〜６で製造した成形体を生理食塩水に導入し、かつ該食塩水中３７℃で４週間の期間にわたって貯蔵し、抗生物質の徐放性を試験した。試料を１日、３日、６日、９日、１２日、１４日および２１日の貯蔵期間の後に採取した。抗生物質の値の測定は、試験菌として枯草菌(bacillus subtilis)ＡＴＣＣ ６６３３を使用して寒天内拡散法を用いて実施した（結果は第１表を参照のこと）。
【００５７】
【表１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗生物質の組成物および複数の使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ヒト医学および獣医学において、微生物による軟部組織および硬組織の局所的な感染の治療は、感染した組織範囲における高い局所的な抗生物質濃度を必要とする。抗生物質の全身適用が一連の問題を伴うことは以前から公知である。全身適用の場合、極めて高い抗生物質投与量を使用し、このことによって抗菌作用のある抗生物質濃度を感染組織において達成する必要があることが多い。このことにより特にアミノグリコシド抗生物質およびテトラサイクリンタイプの抗生物質の場合、その腎毒性および聴器毒性の基づいて生体の深刻な損傷につながる場合がある。従って抗生物質を局所適用可能な放出システムにおいて使用する、もしくは抗生物質を適切なデポー剤形にするという思想に至った。
【０００３】
局所的な感染を治療するための抗生物質の遅延された放出のためのデポーシステムは、数多くの刊行物および特許の対象である。これは一般に２つの基本的な遅延メカニズムに分けることができる。１つの作用原理は、マトリックスへの吸着により、または非吸収性、もしくは吸収性マトリックスへの封入により抗生物質を物理的に固定することである。第２の、化学的な遅延原理は、抗生物質をヒトもしくは動物の生体中に適用した後、作用物質を放出しながら徐々に溶解する難溶性の抗生物質塩を使用することである。
【０００４】
非吸収性プラスチックを使用した抗生物質の物理的な固定は、一連の特許の内容であり、その中からここではいくつかの例のみを記載する。たとえばKlemm(K. Klemm: Surgical synthetic-resin material and method of treating osteomyelitis. 13.05.1975、ＵＳ３，８８２，８５８)は、ゲンタマイシンまたはその他の抗生物質を含有しているポリメタクリレート、ポリアクリレートならびにこれらのコポリマーからなるプラスチック粒子を用いた骨髄炎の治療を提案している。Klemmは、セプトパル(Septopal)(K. Klemm: Septopal - a new way of local antibiotic therapy. T. J. G. Van Rens, F. H. Kayser（編）、Local antibiotic Treatment in Osteomyelitis and Soft-Tissue Infections, Excerpta Medica, Amsterdam(1981), 24-31; K. Klemm: Antibiotic beat chains. Clin. Orthop. Relat. Res. 295(1993), 63-76）の適用を記載している。これは、ポリメタクリレートからなる市販のゲンタマイシン放出チェーンである。HeuserおよびDingeldeinは、抗生物質とポリメチルメタクリレートもしくはポリアクリレートをベースとする組成物を記載しており、該組成物には付加的な成分としてアミノ酸が添加されている(D. Heuser. E. Dingeldein: Synthetic resin-base, antibiotic compositions containing amino acids. 04.04.1980、ＵＳ４，１９１，７４０; D. Heuser, E. Dingeldein: Synthetic resin-base, antibiotic compositions containing amino acids. 11.11.1980、ＵＳ４，２３３，２８７)。さらに、抗生物質、特にアミノグリコシド−抗生物質もまた、骨用セメント中に組み込まれた(A. Gross, R. Schaefer, S. Reiss: Bone cement compositions containing gentamicin. 22.11.1977、ＵＳ４，０５９，６８４;A. Welch: Antibiotics in acrylic bone cement. In vitro studies. J. Biomed. Mater. Res. 12(1978)679; R. A. Elson, A. E. Jephott, D. B. McGechie, D. Vereitas: Antibiotic-loaded acrylic cement. J. Bone Joint Surg. 59B(1977)200-205)。
【０００５】
吸収性プラスチック、特にα−ヒドロキシカルボン酸のポリエステルを用いた抗生物質の物理的な固定は、同様に一連の刊行物の対象であり、その中からここでは同様にいくつかの例のみを参照する。Sampath et al.は、ポリ−Ｌ−ラクチドとゲンタマイシンとからなるゲンタマイシン放出システムを提案しており、これはポリ−Ｌ−ラクチド／ゲンタマイシン−マイクロカプセルの圧縮成形により製造された（S. S. Sampath, K. Garvin, D. H. Robinson: Preparation and characterization of biodegradable poly(-L-lactic acid)gentamicin delivery systems. Int. J. Pharmaceutics 78(1992) 165-174）。このシステムは、使用されるゲンタマイシンの量に依存して作用物質放出の少なからぬ遅延を示す。類似のシステムでは、ポリ−Ｄ,Ｌ−ラクチドが作用物質を含有するマイクロ球の製造のために利用された（R. Bodmeier, J. W. McGinity: The preparation and evaluation of drug-containing poly(D,L-lactide)microspheres formed by solvent evaporation method. Pharm. Res. 4(1987)465-471）。FriesおよびSchlappにより、同様にポリラクチドからなり、コラーゲン／ゲンタマイシンの硫酸塩により被覆されたマイクロ粒子が記載されている（W. Friess, M. Schlapp: Advanced implants for local delivery of gentamicin. Sixth World Biomaterials Congress Transactions(2000)1488）。これらの被覆されたマイクロ球は、ゲンタマイシンの放出を遅延させる傾向を極めてわずかに示すにすぎない。Schmidt et al.により、ゲンタマイシンを含有する吸収性成形体が提案された（C. Schmidt, R. Wenz, B. Nies, F. Moll: Antibiotic in vivo/in vitro release, histocompatibility and biodegradation of gentamicin implants based on lactic acid polymers and copolymers. J. Control. Release 37(1995)83-94）。これらの成形体は、ゲンタマイシン−硫酸塩／ポリ−Ｌ−ラクチド、ゲンタマイシン−硫酸塩／ポリ−Ｄ,Ｌ−ラクチドおよびゲンタマイシン硫酸塩／ポリ−Ｄ,Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリドからなる混合物の圧縮成形により製造された。これらのデポー製剤は２４時間以内に抗生物質の約９０パーセントを放出する。
【０００６】
プラスチックを使用した、抗生物質の物理的な固定とならんで、遅延作用を有する無機システムが多数記載されている。以下では例として硫酸カルシウムを用いて製造されるシステムを手短に参照する。たとえばRandolph et al.により、硫酸カルシウムマトリックスへの作用物質の封入に基づいた遅延システムが記載されている（D. A. Randolph, J. L. Negri, T. R. Devine, S. Gitelis: Calcium sulfate controlled release matrix. 15.09.1998、ＵＳ５，８０７，５６７）。その際、これらの硫酸カルシウムのペレット製造は、α−硫酸カルシウム−１／２水塩、β−硫酸カルシウム−１／２水塩、添加剤および水からなる混合物から出発して行われている。硬化は硫酸カルシウム−２水和物の結合により行う。Turner et al.は、トブラマイシンを含有する硫酸カルシウムからなる錠剤を記載しており、これは髄質の障害を治療するために使用される（T. M. Turner, R. M. Urban, S. Gitelis, A. M. Lawrence-Smith, D. J. Hall: Delivery of tobramycin using calcium sulfate tablets to graft a large medullary defect: Local and systemic effects. Sixth World Biomaterials Congress Transactions (2000) 767）。硫酸カルシウムからなるが、しかしアミカシンの硫酸塩を含有する類似の放出システムが同様に記載されている（D. W. Petersen, W. O. Haggard, L. H. Morris, K. C. Richelsoph, J. E. Parr: Elution of amikacin from calcium sulfate pellets: An in vitro study. Sixth World Biomaterials Congress Transactions (2000)767）。
【０００７】
これまでにアミノグリコシド−抗生物質およびリンコサミド−抗生物質の難溶性の塩は、デポー製剤を製造するためにはそれほど注目されていなかった。テトラサイクリンタイプの抗生物質の難溶性塩もしくはキレートの形成は、数十年来一般的な知識水準である。たとえばFolch Vazquezは、テトラサイクリン塩酸塩とドデシル硫酸ナトリウムとを水中で反応させることによるテトラサイクリンドデシル硫酸塩の製造を記載している（C. Folch Vazquez: Tetracycline lauryl sulfate. 08.02.1966、ＥＳ３３０９４０２; C. Folch Vazquez: Tetracycline derivatives. 09.01.1967、ＮＬ６６０９４９０）。あるいは、テトラサイクリンとドデシル硫酸とから出発して製造することもできる（C. Folch Vazquez: Tetracycline lauryl sulfate. 08.02.1966、ＥＳ３２２７７１）。さらに、抗生物質治療のためのテトラサイクリンスルファミン酸塩の使用もまた提案された（A. Jurando, J. M. Puigmarti: Antibiotic tetracycline sulfamate and its derivatives. 27.10.1970、ＵＳ３，５３６，７５９;Anonym: Antibiotic tetracycline alkylsulfamates. 16.10.1969、ＥＳ３５４１７３;C. Ciuro, A. Jurado:Stability of a tetracycline derivative. Afinidad 28(292)1971, 1333-5）。アミノグリコシド−抗生物質の場合、同様に、一連の難溶性の塩が原則的に公知である。たとえばゲンタマイシンの場合、高級脂肪酸、アリールアルキルカルボン酸、アルキルスルフェートおよびアルキルスルホネートをベースとする難溶性の塩の製造が記載された（G. M. Luedemann, M. J. Weinstein: Gentamycin and method of production. 16.07.1962、ＵＳ３，０９１，５７２）。このための例は、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、フェニル酪酸、ナフタレン−１−カルボン酸、ラウリル硫酸およびドデシルベンゼンスルホン酸のゲンタマイシン塩である。これらの塩は、多くの点で不利であることが判明した。というのは、これらはワックス状で、疎水性の物質であり、製剤のための使用を妨げるからである。それにも係わらず、ゲンタマイシンおよびエタマイシンの脂肪酸の塩は、遊離塩基もしくはその塩から水中で５０〜８０℃において合成された（H. Voege, P. Stadler, H. J. Zeiler, S. Samaan, K. G. Metzger: Sparingly-soluble salts of aminoglycosides and formations containing them with inhibited substance-release. 28.12.1982、ＤＥ３２４８３２８）。これらの抗生物質の脂肪酸の塩は、注射用製剤としても適切であるべきである。ゲンタマイシンドデシル硫酸塩の製造および軟膏、クリーム中でのその使用は同様に記載された（C. Folch Vazquez: Gentamicin derivatives. 29.10.1974、ＢＥ８２１６００）。新規の開発は、難溶性のアミノグリコシド−フラボノイド−リン酸塩である（H. Wahlig, E. Dingeldein, R. Kirchlechner, D. Orth, W. Rogalski: Flavonoid phosphate salts of aminoglycoside antibiotics. 13.10.1986、ＵＳ４，６１７，２９３）。ヒドロキシフラバン、ヒドロキシフラベン、ヒドロキシフラバノン、ヒドロキシフラボンおよびヒドロキシフラビリウムの誘導体のリン酸半エステルの塩が記載されている。フラバノンおよびフラボンの誘導体が特に有利である。これらの難溶性の塩は、デポー製剤として使用すべきである。たとえばこれらの塩をコラーゲンフリース中に導入する（H. Wahlig, E. Dingeldein, D. Braun: Medicinally useful, shaped mass of collagen resorbable in the body. 22.09,1981、ＵＳ４，２９１，０１３）。さらに人工心臓弁もまたこれらの難溶性のゲンタマイシン塩、ゲンタマイシン−クロベファート(Crobefat)によって含浸された（M. Cimbollek, B. Nies, R. Wenz, J. Kreuter: Antibiotic-impregnated heart valve sewing rings for treatment and prophylaxis of bacterial endocarditis. Antimicrob. Agents Chemother. 40(6)(1996)1432-1437）。この特許において興味深いことは特に、易溶性のゲンタマイシン−硫酸塩と難溶性のゲンタマイシン−クロベファートとを使用していることである。この場合の目的は、一方では心臓弁リングを生体へ、もしくはモデル液へ導入した後で高い初期ゲンタマイシン濃度が易溶性のゲンタマイシン−硫酸塩により達成され、かつ他方では、比較的難溶性のゲンタマイシン−クロベファートによりゲンタマイシンの放出が比較的長い期間にわたって可能であることである。このことは、時間に依存したゲンタマイシンの放出を、易溶性のゲンタマイシン−硫酸塩と難溶性のゲンタマイシン−クロベファートとの比率によって制御することを意味している。従って適切な放出挙動の調整のためには、両方のゲンタマイシン−塩を定義された量比で製剤学的な調製物へ導入する必要がある。易溶性の抗生物質塩と、難溶性の抗生物質塩との組合せによりデポーを形成するこの方法は、抗生物質を純粋な難溶性の塩の形で入手することが前提となっている。
【０００８】
総じて、公知の、物理的な方法にもとづく抗生物質の放出が遅延された抗生物質−デポーシステムは、使用されるマトリックスの組成および構造に著しく依存することを確認することができる。さらに、これらの抗生物質のデポーシステムの製造プロセスは、放出挙動に少なからぬ影響を与える。難溶性の抗生物質塩を含有するシステムの従来の欠点は、使用されるそれぞれの抗生物質のために、デポー製剤を製造する前に特殊な塩の形を合成しなくてはならないことである。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明には、骨および軟部組織における微生物による局所的な感染を治療するために、ヒト医学および獣医学の分野における吸収性および非吸収性インプラントとしての、公知の徐放性の抗生物質調製物の欠点を有していない、作用物質の放出が遅延された抗生物質の調製物を提供するという課題が根底にある。約３週間までの期間にわたる制御された抗生物質放出を可能にする抗生物質１種以上の調製物が所望される。遅延された作用物質放出の作用機構は実質的に担体材料に依存することなく、かつ担体材料の表面における吸着効果に起因すべきではない。作用物質の徐放性を維持しながら、異なった構造の吸収性助剤を用いても非吸収性助剤を用いてもインプラントへと加工することができる、抗生物質の調製物が所望される。さらに、抗生物質の調製物の種類は、特殊な抗生物質のためのみに適用可能であるだけでなく、むしろ類似の構造の一連の抗生物質のために適切であるべきである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
上記課題は本発明により、請求項１に記載の抗生物質の調製物、請求項９、１０、１３、１４および１５に記載の使用および請求項１６に記載の方法により解決される。
【００１１】
本発明は意外にも、アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルアリールスルフェート、シクロアルキルスルフェート、アルキルシクロアルキルスルフェート、アルキルスルファメート、シクロアルキルスルファメート、アルキルシクロアルキルスルファメート、アリールスルファメート、アルキルアリールスルファメート、アルキルスルホネート、脂肪酸−２−スルホネート、アリールスルホネート、アルキルアリールスルホネート、シクロアルキルスルホネート、アルキルシクロアルキルスルホネート、アルキルジスルフェート、シクロアルキルジスルフェート、アルキルジスルホネート、シクロアルキルジスルホネート、アリールジスルホネート、アルキルアリールジスルホネート、アリールトリスルホネートおよびアルキルアリールトリスルホネートの代表物質の両親媒性物質成分少なくとも１種ならびにアミノグリコシド−抗生物質、リンコサミド−抗生物質およびテトラサイクリン−抗生物質の群からの少なくとも１種の抗生物質成分少なくとも１種からなる混合物が、水性環境中で数日ないし数週間にわたって遅延された作用物質放出を示すという所見に基づいている。
【００１２】
以下の有利な実施態様が実地で特に有利であることが証明されている。
【００１３】
まず、抗生物質の調製物が、加水分解可能なカルボン酸エステル結合および／または加水分解可能なカルボン酸アミド結合および／または加水分解可能なカルボン酸無水物結合および／または加水分解可能なリン酸エステル結合および／または加水分解可能なリン酸アミド結合および／または酵素分解可能なカルボン酸エステル結合および／または酵素分解可能なカルボン酸アミド結合および／または酵素分解可能なカルボン酸無水物結合および／または酵素分解可能なリン酸エステル結合および／または酵素分解可能なリン酸アミド結合を有する無水の有機補助成分を少なくとも１種含有することが有利である。
【００１４】
さらに、抗生物質の調製物が、リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム２水和物、ハイドロキシアパタイト、フルオロアパタイト、ポリリン酸カルシウム、リン酸３カルシウム、リン酸４カルシウム、硫酸カルシウム、硫酸カルシウム１／２水和物、硫酸カルシウム２水和物、乳酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウムの粗い分散粉末および／または高分散性の粉末、吸収性ガラス、非吸収性ガラス、吸収性ガラスセラミック、非吸収性ガラスセラミック、吸収性セラミックおよび非吸収性セラミックの群からの無機補助成分を少なくとも１種含有することが有利である。
【００１５】
さらに、抗生物質の調製物がペニシリン−抗生物質、セファロスポリン−抗生物質、４−キノロン−抗生物質およびマクロライド−抗生物質の群からの生物学的に活性な補助成分少なくとも１種または場合によりスルホンアミド−化学療法薬、鎮痛剤および抗炎症剤の代表物質１種以上を含有することが有利である。
【００１６】
本発明によれば、アルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルアリールスルフェート、シクロアルキルスルフェートおよびアルキルシクロアルキルスルフェートの群からの両親媒性物質成分は、半エステルとしてナトリウム塩の形および／またはカリウム塩の形および／またはアンモニウム塩の形および／またはトリアルキルアンモニウム塩の形および／またはジアルキルアンモニウム塩の形および／またはモノアルキルアンモニウム塩の形および／またはトリアリールアンモニウム塩の形および／またはジアリールアンモニウム塩の形および／またはアリールアンモニウム塩の形および／またはアルキルジアリールアンモニウム塩の形および／またはジアルキルアリールアンモニウム塩の形および／またはトリシクロアルキルアンモニウム塩の形および／またはジシクロアルキルアンモニウム塩の形および／またはモノシクロアルキルアンモニウム塩の形および／またはアルキルジシクロアルキルアンモニウム塩の形および／またはジアルキルシクロアルキルアンモニウム塩の形および／または酸の形および／または無水物の形で存在することが有利である。
【００１７】
さらに本発明によれば、アルキルスルホネート、脂肪酸−２−スルホネート、アルキルスルファメート、シクロアルキルスルファメート、アリールスルファメート、アルキルアリールスルファメート、アリールスルホネート、アルキルアリールスルホネート、シクロアルキルスルホネート、アルキルシクロアルキルスルホネート、アルキルジスルフェート、シクロアルキルジスルフェート、アルキルジスルホネート、シクロアルキルジスルホネート、アリールジスルホネート、アルキルアリールジスルホネート、アリールトリスルホネートおよびアルキルアリールトリスルホネートの群からの両親媒性物質成分が、ナトリウム塩の形および／またはカリウム塩の形および／またはアンモニウム塩の形および／またはトリアルキルアンモニウム塩の形および／またはジアルキルアンモニウム塩の形および／またはモノアルキルアンモニウム塩の形および／またはトリアリールアンモニウム塩の形および／またはジアリールアンモニウム塩の形および／またはアリールアンモニウム塩の形および／またはアルキルジアリールアンモニウム塩の形および／またはジアルキルアリールアンモニウム塩の形および／またはトリシクロアルキルアンモニウム塩の形および／またはジシクロアルキルアンモニウム塩の形および／またはモノシクロアルキルアンモニウム塩の形および／またはアルキルジシクロアルキルアンモニウム塩の形および／またはジアルキルシクロアルキルアンモニウム塩の形および／またはスルホン酸の形および／またはスルホン酸無水物の形で存在することが有利である。
【００１８】
本発明によればまた、抗生物質成分が少なくとも１つのアミノ基を有していることも有利である。
【００１９】
さらに本発明によれば、両親媒性物質成分としてそれぞれ６〜３０個の炭素原子を有するアルキルスルフェート、シクロアルキルスルフェート、シクロアルキルアルキルスルフェート、アリールスルフェート、アルキルアリールスルフェート、アルキルスルファメート、シクロアルキルスルファメート、アルキルシクロアルキルスルファメート、アリールスルファメート、アルキルアリールスルファメート、アルキルスルホネート、脂肪酸−２−スルホネート、シクロアルキルスルホネート、シクロアルキルアルキルスルホネート、アリールスルホネートおよびアルキルアリールスルホネートが有利であることが好ましい。
【００２０】
本発明によれば、単環式、二環式、三環式、四環式、五環式、六環式、七環式および八環式の芳香族環系から構成されたアリールスルフェート、アルキルアリールスルフェート、アリールスルファメート、アルキルアリールスルファメート、アリールジスルホネート、アルキルアリールジスルホネート、アリールトリスルホネートおよびアルキルアリールトリスルホネートが両親媒性物質成分として有利であることが好ましい。
【００２１】
本発明によれば、単環式、二環式、三環式、四環式、五環式、六環式、七環式および八環式の飽和の環系から構成されたシクロアルキルスルフェート、アルキルシクロアルキルスルフェート、シクロアルキルスルホネート、アルキルシクロアルキルスルホネート、シクロアルキルスルファメートおよびアルキルシクロアルキルスルファメートが両親媒性物質成分として有利であることが好ましい。
【００２２】
本発明によれば、ナトリウムドデシルスルフェート、ナトリウムテトラデシルスルフェート、ナトリウムヘキサデシルスルフェート、ナトリウムオクタデシルスルフェート、ナトリウムドコサニルスルフェート、ナトリウムドデシルスルホネート、ナトリウムテトラデシルスルホネート、ナトリウムヘキサデシルスルホネート、ナトリウムオクタデシルスルホネート、ナトリウムドデシルベンジルスルホネートおよびナトリウムコレステロールスルフェートが両親媒性物質成分として特に有利であることが好ましい。
【００２３】
さらに本発明によれば、抗生物質成分として、アミノグリコシド−抗生物質の群からのアロマイシン(Allomycin)、アミセチン、アミカシン、アプラマイシン(Apramycin)、ベカナマイシン、ベタマイシン(Betamicin)、ブチロシン(Butirosin)、デストマイシン(Destomycin)、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、フランバマイシン(Flambamycin)、ホルチマイシンＡ(Fortimycin A)、ホルチマイシンＢ(Fortimycin B)、フラミセチン(Framycetin)、ゲンタマイシン、ヒキジマイシン(Hikizimycin)、ホモマイシン(Homomycin)、ハイブリマイシン(Hybrimycin)、ハイグロマイシンＢ(Hygromycin B)、カナマイシン、カスハマイシン(Kasuhamycin)、リビドマイシン(Lividomycin)、ミノサミノイシン(Minosaminoycin)、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、パルブロマイシン(Parvulomycin)、プロマイシンＡ、リボスタマイシン、リモシジン(Rimocidin)、リストサミン(Ristosamin)、リストマイシン(Ristomycin)、サガマイシン(Sagamycin)、シソマイシン、ソルビスチン(Sorbistin)、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ツニカマイシン、ベルダマイシン(Verdamycin)が有利である。
【００２４】
本発明によれば、抗生物質成分としてリンコサミド−抗生物質の群からのクリンダマイシンおよびリンコマイシンが有利である。
【００２５】
本発明によれば、抗生物質成分として４−キノロン−抗生物質の群からのシプロフロキサシンまたはモキシフロキサシンが有利である。
【００２６】
本発明によれば、抗生物質成分として、テトラサイクリン−抗生物質の群からのテトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメチルクロロテトラサイクリン(Demethylchlortetracyclin)、メタサイクリン、ドキシサイクリン、ロリテトラサイクリンおよびミノサイクリンが有利である。
【００２７】
本発明によれば、抗生物質成分は、プロトン化された塩の形で存在しており、その際、塩素イオン、臭素イオン、硫酸水素イオン、硫酸イオン、二水素リン酸イオン、リン酸水素イオン、リン酸イオン、酢酸イオン、コハク酸イオンおよび酪酸イオンが対イオンとして使用する。
【００２８】
本発明によればさらに、両親媒性物質成分０．０１〜１０質量部と、抗生物質成分１質量部とが有利に混合されている。
【００２９】
本発明によれば、両親媒性物質成分の物質量対抗生物質成分の物質量の比率により、抗生物質成分の全体量における、放出が遅延された抗生物質成分の割合が決定されることが重要である。
【００３０】
本発明によれば、Ｌ−乳酸および／またはＤ−乳酸および／または２−ヒドロキシエタン酸および／または２−ヒドロキシエトキシエタン酸および／または３−ヒドロキシブタン酸および／または４−ヒドロキシブタン酸および／または４−ヒドロキシヘキサン酸および／または６−ヒドロキシヘキサン酸のオリゴエステルおよびポリエステル、および場合によりこれらのヒドロキシカルボン酸のコオリゴエステルおよび／またはコポリエステルおよび場合によりターオリゴエステルおよび／またはターポリマーの群からの化合物少なくとも１種を無水の有機補助成分として使用することも有利である。
【００３１】
本発明によれば、成分としてアミノ酸を含有する無水の有機補助成分としてオリゴアミドおよび／またはポリアミドを使用する。
【００３２】
本発明によれば、アミノ酸のグリシンおよび／またはＬ−アラニンおよび／またはＤ−アラニンおよび／またはＬ−バリンおよび／またはＤ−バリンおよび／またはＬ−トレオニンおよび／またはＤ−トレオニンおよび／またはＬ−アスパラギン酸および／またはＤ−アスパラギン酸および／またはＬ−アスパラギンおよび／またはＤ−アスパラギンおよび／またはＬ−グルタミン酸および／またはＤ−グルタミン酸および／またはＬ−グルタミンおよび／またはＤ−グルタミンおよび／またはＬ−オルニチンおよび／またはＤ−オルニチンおよび／またはＬ−リジンおよび／またはＤ−リジンおよび／または３−アミノプロパン酸および／またはＲ−２−アミノブタン酸および／またはＳ−２−アミノブタン酸および／または３−アミノブタン酸および／または４−アミノブタン酸および／またはＲ−２−アミノペンタン酸および／またはＳ−２−アミノブタン酸および／または３−アミノペンタン酸および／または４−アミノペンタン酸および／または５−アミノペンタン酸および／またはＲ−２−アミノヘキサン酸および／またはＳ−２−アミノヘキサン酸および／または３−アミノヘキサン酸および／または４−アミノヘキサン酸および／または５−アミノヘキサン酸および／または６−アミノヘキサン酸および／またはＲ−２−アミノヘプタン酸および／またはＳ−２−アミノヘプタン酸および／または３−アミノヘプタン酸および／または４−アミノヘプタン酸および／または５−アミノヘプタン酸および／または６−アミノヘプタン酸および／または７−アミノヘプタン酸および／またはＲ−２−アミノオクタン酸および／またはＳ−アミノオクタン酸および／または３−アミノオクタン酸および／または４−アミノオクタン酸および／または５−アミノオクタン酸および／または６−アミノオクタン酸および／または７−アミノオクタン酸および／または８−アミノオクタン酸および／またはＲ−２−アミノノナン酸および／またはＳ−２−アミノノナン酸および／または３−アミノノナン酸および／または４−アミノノナン酸および／または５−アミノノナン酸および／または６−アミノノナン酸および／または７−アミノノナン酸および／または８−アミノノナン酸および／または９−アミノノナン酸および／またはＲ−２−アミノデカン酸および／またはＳ−２−アミノデカン酸および／または３−アミノデカン酸および／または４−アミノデカン酸および／または５−アミノデカン酸および／または６−アミノデカン酸および／または７−アミノデカン酸および／または８−アミノデカン酸および／または９−アミノデカン酸および／または１０−アミノデカン酸および／または１１−アミノウンデカン酸および／またはＬ−フェニルアラニンおよび／またはＤ−フェニルアラニンおよび／またはＬ−チロシンおよび／またはＤ−チロシンおよび／またはＬ−ヒスチジンおよび／またはＤ−ヒスチジンおよび／またはＬ−トリプトファンおよび／またはＤ−トリプトファンをオリゴアミドおよびポリアミドの構成要素として使用する。
【００３３】
本発明によれば、炭素原子１２〜３０個を有する脂肪族アルコールを有利に無水の有機補助成分として使用する。
【００３４】
さらに本発明によれば、炭素原子１２〜３０個を有する脂肪酸を有利に無水の有機補助成分として使用する。
【００３５】
本発明によれば、グリセリントリ脂肪酸エステル、グリセリンジ脂肪酸エステルおよびグリセリンモノ脂肪酸エステルが無水の有機補助成分として有利であり、その際、脂肪酸基はそれぞれ１４〜２２個の炭素原子を有する。
【００３６】
本発明によれば、６〜３０個の炭素原子を有するｎ−アルカンおよびイソ−アルカンが無水の有機補助成分として有利である。
【００３７】
本発明によれば、２００〜３５０００の範囲の分子量を有するポリエチレングリコールおよび／またはポリプロピレングリコールが無水の有機補助成分として有利である。
【００３８】
本発明によれば、３５０００〜１００００００の範囲の分子量を有するポリエチレンオキシドおよび／またはポリプロピレンオキシドが無水の有機補助成分として有利である。
【００３９】
本発明によれば、無水の有機補助成分として、ゼラチン、コラーゲン、セルロース、カルボキシメチルセルロール、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ブチルセルロース、デンプン、カルボキシメチルデンプン、メチルデンプン、エチルデンプン、ヒドロキシエチルデンプン、プロピルデンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、ブチルデンプン、キチン、カルボキシメチルキチン、キトサン、カルボキシメチルキトサン、グリコーゲン、カルボキシメチルグリコーゲン、アルギン酸、アルギン酸メチルエーテル、ヒアルロン酸、カルボキシメチルヒアルロン酸、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースブチレート、セルロースフタレート、セルローススルフェート、セルロースホスフェート、デンプンアセテート、デンプンプロピオネート、デンプンブチレート、デンプンフタレート、デンプンスルフェート、デンプンホスフェート、酸化セルロース、酸化デンプン、プルラン、アラバン、キサンタンおよびガーゴムの群からの化合物少なくとも１種が有利である。
【００４０】
本発明によれば、無水の有機補助成分として、カルナウバロウ、蜜ロウ、安息香、コロホニウムおよびコーパル樹脂が有利である。
【００４１】
本発明によれば、無水の有機補助成分として、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、ポリイソプレン、ポリクロロブタジエン、ポリメチルメタクリレート、ポリ−２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリメチルアクリレート、ポリスチレン、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール、ポリビニルクロリド、ポリビニリデンクロリド、ポリビニルフルオリド、ポリビニルピロリドン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリカーボネート、ポリスルホン、ポリシロキサンおよびこれらのポリマーの混合物の群からの化合物少なくとも１種が有利である。
【００４２】
本発明によれば、無水の有機補助成分として、アクリル酸エステル、アクリル酸アミド、メタクリル酸エステル、メタクリル酸アミド、イタコン酸エステル、マレインイミドおよびこれらの混合物の群からの化合物少なくとも１種が有利である。
【００４３】
本発明によれば、無水の有機補助成分は、固体状および／または液体状の凝固状態で存在していることがことが好ましい。
【００４４】
本発明によればまた、アリールスルフェート、アリールスルホネート、アリールスルファメートおよびアルキルアリールスルホネートが場合により架橋していないおよび／または架橋したポリマーの成分であり、その際、ポリスチレン、ポリメタクリレート、ポリアクリレート、ポリアミド、ポリカーボネートおよび／またはこれらのコポリマーおよび／またはターポリマーの群からのポリマーが有利である。
【００４５】
さらに、抗生物質の組成物が圧縮成形および／またはストランド成形および／または粉砕および／または圧延および／または流延および／または紡糸および／または焼結により製造される成形体、粒状物、シート、粉末、チューブ、フリースまたは糸として存在する場合には有利である。
【００４６】
さらに、塩状の成分および抗生物質成分が、無水の有機補助成分中に懸濁しており、かつ注射用懸濁液を形成することが有利である。
【００４７】
最後に、本発明による抗生物質の調製物は特に塑性変形が可能であり、かつモデリング可能である場合には、該調製物を成形体、粒状物、粉末、チューブ、シート、フリースおよび糸の形のインプラントとして使用することができる。このことは、吸収性プラスチックインプラント、非吸収性プラスチックインプラントおよび金属製インプラントを含む、吸収性多孔質ガラス、非吸収性ガラス、吸収性多孔質ガラスセラミック、非吸収性多孔質ガラスセラミック、吸収性多孔質セラミックおよび非吸収性多孔質セラミック上の可能な被覆についても該当する。
【００４８】
両親媒性物質成分の物質量対抗生物質成分の物質量の比率により、抗生物質成分の全量における、遅延されて放出される抗生物質成分の割合を決定することができる。
【００４９】
本発明の対象を以下の実施例１〜６に基づいて詳細に説明する。
【００５０】
【実施例】
抗生物質の調製物の製造
例１：
ゲンタマイシン硫酸塩（７００Ｕ／ｍｇ、フルカ(Fluka)）５１ｍｇ、ドデシル硫酸ナトリウム（アルドリッヒ）５１ｍｇ、ポリ−Ｌ−ラクチド（分子量〜１００００ｇｍｏｌ- １）２８０ｍｇおよびリン酸水素カルシウム（フルカ）１１１８ｍｇからなる混合物を製造した。この混合物それぞれ２００ｍｇを、プレスを用いて圧力５トンで２分以内に直径１３ｍｍを有する円板状の成形体へと圧縮成形した。
【００５１】
例２：
ゲンタマイシン硫酸塩（７００Ｕ／ｍｇ、フルカ）５１ｍｇ、ドデシル硫酸ナトリウム（アルドリッヒ）５１ｍｇ、ポリ−Ｌ−ラクチド（分子量〜１００００ｇｍｏｌ- １）２８０ｍｇおよびリン酸水素カルシウム２水和物（フルカ）１１１８ｍｇからなる混合物を製造した。この混合物それぞれ２００ｍｇを、プレスを用いて圧力５トンで２分以内に直径１３ｍｍを有する円板状の成形体へと圧縮成形した。
【００５２】
例３：
ゲンタマイシン硫酸塩（７００Ｕ／ｍｇ、フルカ）５１ｍｇ、ドデシル硫酸ナトリウム（アルドリッヒ）５１ｍｇ、ポリ−Ｌ−ラクチド（分子量〜１００００ｇｍｏｌ- １）２８０ｍｇおよび硫酸カルシウム２水和物（フルカ）１１１８ｍｇからなる混合物を製造た。この混合物それぞれ２００ｍｇを、プレスを用いて圧力５トンで２分以内に直径１３ｍｍを有する円板状の成形体へと圧縮成形した。
【００５３】
例４：
ゲンタマイシン硫酸塩（７００Ｕ／ｍｇ、フルカ）５１ｍｇ、ドデシル硫酸ナトリウム（アルドリッヒ）５１ｍｇ、カルナウバロウ（アルドリッヒ）２８０ｍｇおよびリン酸水素カルシウム（フルカ）１１１８ｍｇからなる混合物を製造した。この混合物それぞれ２００ｍｇを、プレスを用いて圧力５トンで２分以内に直径１３ｍｍを有する円板状の成形体へと圧縮成形した。
【００５４】
例５：
ゲンタマイシン硫酸塩（７００Ｕ／ｍｇ、フルカ）５１ｍｇ、ドデシル硫酸ナトリウム（フルカ）５１ｍｇ、ポリ−Ｌ−ラクチド（分子量〜１００００ｇｍｏｌ- １）２８０ｍｇおよびリン酸水素カルシウム（フルカ）１１１８ｍｇからなる混合物を製造た。この混合物それぞれ２００ｍｇを、プレスを用いて圧力５トンで２分以内に直径１３ｍｍを有する円板状の成形体へと圧縮成形した。
【００５５】
例６：
ゲンタマイシン硫酸塩（７００Ｕ／ｍｇ、フルカ）５１ｍｇ、ドデシルベンジル硫酸ナトリウム（フルカ）５１ｍｇ、ポリ−Ｌ−ラクチド（分子量〜１００００ｇｍｏｌ- １）２８０ｍｇおよびリン酸水素カルシウム（フルカ）１１１８ｍｇからなる混合物を製造した。この混合物それぞれ２００ｍｇを、プレスを用いて圧力５トンで２分以内に直径１３ｍｍを有する円板状の成形体へと圧縮成形した。
【００５６】
抗生物質の放出試験
例１〜６で製造した成形体を生理食塩水に導入し、かつ該食塩水中３７℃で４週間の期間にわたって貯蔵し、抗生物質の徐放性を試験した。試料を１日、３日、６日、９日、１２日、１４日および２１日の貯蔵期間の後に採取した。抗生物質の値の測定は、試験菌として枯草菌(bacillus subtilis)ＡＴＣＣ ６６３３を使用して寒天内拡散法を用いて実施した（結果は第１表を参照のこと）。
【００５７】
【表１】
Claims (12)
- 抗生物質の調製物において、アルキルスルフェートの両親媒性物質成分少なくとも１種、プロトン化された塩の形であり、塩素イオン、臭素イオン、硫酸水素イオン、硫酸イオン、二水素リン酸イオン、リン酸水素イオン、リン酸イオン、酢酸イオン、コハク酸イオンおよび乳酸イオンが対イオンとして使用されているアミノグリコシド−抗生物質、リンコサミド−抗生物質および４−キノロン−抗生物質の群からの抗生物質成分少なくとも１種、ならびにリン酸３カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウムおよび炭酸マグネシウムの群からの無機補助成分少なくとも１種、ならびに加水分解可能なカルボン酸エステル結合を有する、無水の有機補助成分少なくとも１種の混合物であり、その際、両親媒性物質成分の物質量対抗生物質成分の物質量の比率により抗生物質成分の全量における遅延されて放出される抗生物質成分の割合が決定されることを特徴とする、抗生物質の調製物。
- ペニシリン−抗生物質、セファロスポリン−抗生物質、４−キノロン−抗生物質およびマクロライド−抗生物質の群からの生物学的に活性な補助成分少なくとも１種または場合によりスルホンアミド−化学療法薬、鎮痛剤および抗炎症剤１種以上を含有する、請求項１記載の抗生物質の調製物。
- 抗生物質成分が少なくとも１つのアミノ基を有する、請求項１または２記載の抗生物質の調製物。
- 圧縮成形および／またはストランド成形および／または粉砕および／または圧延および／または流延および／または紡糸および／または焼結により製造される成形体、粒状物、シート、粉末、チューブ、フリースまたは糸として存在する、請求項１から３までのいずれか１項記載の抗生物質の調製物。
- 両親媒性物質成分および抗生物質成分が無水の有機補助成分中に懸濁しており、かつ注射用懸濁液を形成している、請求項１から４までのいずれか１項記載の抗生物質の調製物。
- 請求項１から５までのいずれか１項記載の抗生物質の調製物からなるインプラント。
- 請求項１から５までのいずれか１項記載の抗生物質の調製物からなる注射用懸濁液。
- 成形体、粒状物、シート、粉末、チューブ、フリースまたは糸の形の請求項６記載のインプラント。
- 成形体、粒状物、粉末、チューブ、シート、フリースまたは糸が塑性変形可能であり、かつモデリング可能である、請求項８記載のインプラント。
- 請求項１から５までのいずれか１項記載の抗生物質の調製物からなる、吸収性多孔質ガラス上、非吸収性ガラス上、吸収性多孔質ガラスセラミック上、非吸収性多孔質ガラスセラミック上、吸収性多孔質セラミック上および非吸収性多孔質セラミック上の被覆。
- 請求項１から５までのいずれか１項記載の抗生物質の調製物からなる、吸収性プラスチックインプラント上、非吸収性プラスチックインプラント上および金属インプラント上の被覆。
- 請求項１から５までのいずれか１項記載の抗生物質の調製物を含有するインプラントの製造方法において、成形体、粒状物、粉末、チューブ、シート、フリースまたは糸の形のインプラントを、圧縮成形および／または浸漬および／または噴霧および／または圧延および／またはストランド成形および／または焼結および／または溶融により、請求項１から５までのいずれか１項記載の抗生物質の調製物により被覆する、請求項１から５までのいずれか１項記載の抗生物質の調製物を含有するインプラントの製造方法。
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