SK280958B6 - Stabilná kvapalná farmaceutická zmes, spôsob jej prípravy a použitie - Google Patents

Stabilná kvapalná farmaceutická zmes, spôsob jej prípravy a použitie Download PDF

Info

Publication number
SK280958B6
SK280958B6 SK1378-95A SK137895A SK280958B6 SK 280958 B6 SK280958 B6 SK 280958B6 SK 137895 A SK137895 A SK 137895A SK 280958 B6 SK280958 B6 SK 280958B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
gamma
ifn
composition
phenol
preservative
Prior art date
Application number
SK1378-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK137895A3 (en
Inventor
Tue Nguyen
Original Assignee
Genentech, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genentech, Inc. filed Critical Genentech, Inc.
Publication of SK137895A3 publication Critical patent/SK137895A3/sk
Publication of SK280958B6 publication Critical patent/SK280958B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/217—IFN-gamma
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Stabilná kvapalná farmaceutická zmes obsahuje farmaceuticky účinné množstvo IFN-gama, vopred nepodrobeného lyofilizácii, octanový tlmivý prostriedok, udržiavajúci pH približne medzi 4,0 až 6,0, neiónový detergent, izotonizačný prostriedok a konzervačný prostriedok vybraný zo skupiny zahrnujúcej fenol, benzylalkohol a benzetónium halogenid. Je opísaný aj spôsob prípravy zmesi a jej použitie na prípravu liečiva na vnútropľúcnu inhalačnú aplikáciu.ŕ

Description

Vynález sa týka stabilnej kvapalnej farmaceutickej zmesi zahrnujúcej gama-interferón (IFN-gama, tiež známy ako imunitný interferón). Vynález sa bližšie týka stabilných vodných farmaceutických zmesí obsahujúcich mnohonásobné dávky terapeuticky účinných množstiev IFN-gama na opakované podávanie. Okrem toho sa vynález týka spôsobu prípravy stabilnej farmaceutickej zmesi a jej použitia.
Doterajší stav techniky
IFN-gama je zástupcom skupiny interferónov, ktorá má protivírusové vlastnosti a vlastnosti, ktoré zabraňujú bujneniu buniek, charakteristické pre interferóny-alfa a -beta (IFN-alfa a IFN-beta), ale na rozdiel od týchto interferónov je nestály pri pH 2. IFN-gama sa pôvodne produkoval mitogénovou indukciou lymfocytov. Gray, Goeddel a spol. [Gray a kol., Náture 295, 503-508 (1982)] prvýkrát referovali o rekombinantnej produkcii ľudského IFN-gama, ktorý je zároveň predmetom U.S. patentov č. 4 762 791,4 929 544,4 727 138 a 4 925 793. Grayov a Goeddelov rekombinantný ľudský IFN-gama, produkovaný £. coli, pozostáva zo 146 aminokyselín, N-koncová poloha molekuly začína sekvenciou CysTyrCys. Neskôr sa zistilo, že čistý ľudský IFN-gama (to znamená pochádzajúci z mitogénovej indukcie ľudských periférnych lymfocytov a následne čistený) je polypeptid, ktorému chýba N-koncová poloha CysTyrCys, označená Grayom a kol. ako supra. Prednedávnom [Ealick a kol., Science 252, 698 - 702 (1991)] sa určila kryštalická štruktúra rekombinantného ľudského IFN-gama (rhIFN-gama), odvodeného od E coli, z ktorej vyplýva, že proteín existuje ako tesne prepletený nekovalentný homodimér, v ktorom sú dva identické reťazce polypeptidov orientované navzájom opačným smerom.
Ako je známe, IFN-gama má široký rozsah biologických aktivít, včítane aktivít protinádorových, antimikrobiálnych a imunoregulačných. Rekombinant ľudského IFN-gama (rhiíh-gama, Actimmune®, Genentech, Inc., South San Francisco, California) je obchodne dostupný ako imunomodulačné liečivo na liečenie chronických granulómových ochorení, ktoré sú charakterizované prudkými opakovanými infekciami pokožky, lymfatických žliaz, pečene, pľúc, kostí, a to v dôsledku nefúnkčnosti fagocytov [Baehner, R. L., Pediatrie Pathol. 10, 143-153 (1990)]. Navrhovalo sa tiež použitie IFN-gama na liečenie atopických dermatitíd, obyčajných zápalových ochorení pokožky, charakterizovaných prudkým svrbením, chronických recidív s častou periódou podráždenia, kožných poranení so zreteľnou klinickou morfológiou a distribúciou (pozri PCT publikácia č. WO 91/07984 publikovaná 13. júna 1991), zúženia ciev včítane liečenia opakovaného zúženia ciev, ktoré pokračuje angioplastikou a/alebo cievnou chirurgiou (PCT publikácia č. WO 90/03189 publikovaná 5. apríla 1990), rozličných pľúcnych stavov včítane syndrómov dýchacej nedostatočnosti (RDS), ako je syndróm dýchacej nedostatočnosti dospelých (ADRS) a novorodenecká forma, označovaná rôzne ako idiopatická RDS alebo nedostatočnosť hyalínovej membrány (PCT publikácia č. WO 89/01341 publikovaná 23. februára 1989). Okrem toho IFN-gama sa úspešne použil na liečenie rozličných alergií, ako je astma, a stavov týkajúcich sa HlV-infekcií, ako sú oportúnne infekcie, napríklad pneumónia vyvolaná Pneumocystis carinii a sepsy spojené s traumou.
Stabilná kvapalná farmaceutická kompozícia obsahujúca účinné množstvo nelyofilizovaného IFN-gama spolu s tlmivým prostriedkom (pufrom), schopným udržiavať pH v intervale 4,0-6,0, stabilizačné činidlo, ako je manit a neiónový detergent, sú uvedené v U.S. patente č. 5 151 265 vydanom 29. septembra 1992.
Známa komerčná kvapalná formulácia IFN-gama (Actimmune® rhuIFN-gama-lb, Genentech, Inc.) je sterilný, číry, bezfarebný, nekonzervovaný roztok, plnený v jednodávkových ampulkách na podkožné injekcie. Každá 0,5ml ampulka Actimmune obsahuje 100 gg (3 milióny jednotiek (U), špecifická aktivita: 30 miliónov U/mg) IFN-gama-íb a 20 mg manitu, 0,36 mg sukcinátu sodného, 0,05 mg polysorbátu 20 a sterilnú vodu na injekčné použitie. Pretože aplikačné formy neobsahujú žiaden konzervačný prostriedok a aplikujú sa len ako jednoduché terapeutické dávky na jednorazové použitie, akékoľvek nepoužité množstvá sa musia vyradiť.
Pri niektorých indikáciách, kde sa vyžaduje dlhodobé používanie, ktoré zahrnuje opakované podávanie lieku, ako je liečenie atopických dermatitíd alebo karcinómu obličkových buniek, je potrebné vyvinúť stabilnú kvapalnú farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu násobné dávky IFN-gama, v ktorej si IFN-gama zachováva biologickú aktivitu a fyzikálnu stabilitu počas dlhšieho obdobia za predpokladu, že táto kompozícia bude skladovaná podľa odporučených podmienok. Je výhodné, keď takáto kompozícia obsahuje približne až 30-násobok terapeuticky účinného množstva pre dané terapeutické použitie a zostane stabilná približne aspoň 14 dní od prvého dňa podávania. Ale príprava takejto viacdávkovej formulácie (aplikačnej formy) nie je vôbec jednoduchá.
Bielkoviny na rozdiel od tradičných (organických alebo anorganických) liečiv majú veľké molekuly. Z hľadiska ich biologickej aktivity je dôležité, aby zostala zachovaná ich celistvosť, to znamená, nesmie sa zmeniť sled aminokyselín, z ktorých sa bielkoviny skladajú. Ďalej, pretože bielkoviny obsahujú mnohonásobné funkčné skupiny, ako sú rôzne bočné reťazce, ktoré sa skladajú z aminokyselín, je pravdepodobné, že súbežne môže prebiehať množstvo rozkladných degradačných reakcií, pri ktorých sa tieto mnohonásobné funkčné skupiny štiepia. Ak by malo k takýmto rozkladom dochádzať, pričom sa dajú očakávať rozličné aktivačné energie jednotlivých reakcií, potom je vhodné, aby sa degradačný profil významne menil v závislosti od teploty.
Dôsledkom tejto komplikovanosti je skutočnosť, že bielkoviny sú často nestabilné, rozkladajú sa, pričom určenie mechanizmu ich rozkladu a charakterizovanie ich degradačného profilu vrátane určenia rýchlosti limitujúcej reakcie je veľmi zložité. Často chýba jednoznačný spôsob určenia ich chemickej totožnosti a merania množstva rozkladných produktov. Všeobecne možno potvrdiť, že excipienty (vehikulá) majú významný účinok na stabilitu bielkovín a to tak fyzikálnu, ako aj biochemickú, a preto aktivita vzoriek a ich spoľahlivý výber je dôležitým, ale náročným aspektom prípravy aplikačnej formy.
Uvedené problémy sa obzvlášť vzťahujú na IFN-gama, ktorý je bielkovinou s 15000 D, skladajúcou sa z reťazca 143 (146) aminokyselín, pričom je známe, že je to tepelne nestabilná bielkovina so sklonom k agregácii a k proteolytickému rozkladu [Wetzel, R. L. a spol., „Unfolding and Inactivation“ v: Protein Design and the Development of New Therapeutics and Vaccines, Hook, J. B. a Poste, G. ed., Plénum Publishing Corp., 1990, str. 79. Mulkerin, M. G. a Wetzel, R., Biochemistry 28, 6556 (1989)].
SK 280958 Β6
Podstata vynálezu
Vynález sa týka stabilnej vodnej farmaceutickej zmesi, ktorá obsahuje farmaceutický účinné množstvo IFN-gamma, výhodne nepodrobeného lyofilizácii, tlmivú zložku (pufer) na báze octanu, ktorá udržuje pH približne v rozsahu 4,0 až 6,0, neiónový detergent, izotonizačný prostriedok a konzervačnú zložku vybratú zo skupiny zahrnujúcej fenol, benzylalkohol alebo benzetónium halogenid, napr. chlorid. Je výhodné, keď je IFN-gama prítomný v mnohonásobných dávkach a udržuje si svoju biologickú aktivitu a fyzikálnu stabilitu aj bez skladovania pod teplotou mrazu, výhodne pri teplote 2 až 8 °C, aspoó počas dvoch týždňov.
Vynález sa ďalej týka nádobky, ktorá obsahuje uvedenú kvapalnú farmaceutickú kompozíciu v množstve zahrnujúcom aspoň jednu terapeuticky účinnú dávku IFN-gama. Nádobkou môže byť fľaška alebo liekovka (ampulka), alebo taký prostriedok, ktorý obsahuje a je schopný poskytovať kvapalnú farmaceutickú kompozíciu, ako je injekčná striekačka, nádobka plnená aerosólom alebo rozprašovač a pod.^
Ďalej sa vynález týka tiež spôsobu prípravy stabilnej farmaceutickej zmesi vo vodnej aplikačnej forme, a to zmiešaním vopred nelyofilizovaného IFN-gama s vodou, s tlmivým roztokom octanu udržujúcim pH v približnom rozsahu 4,0 až 6,0, s neiónovým detergentom, izotonizačným prostriedkom a s konzervačným prostriedkom, ktorý je vybraný zo skupiny zahrnujúcej fenol, benzylalkohol a benzetónium halogenid.
Ďalej sa vynález týka použitia predmetnej zmesi na prípravu liečiva na vnútropľúcnu inhalačnú aplikáciu pacientom, odkázaným na inhaláciu aerosólových častíc kompozície, pričom veľkosť častíc je dostatočná na prenikanie do pľúcnych alveol a následne do krvného riečiska pacienta. Pacient v prípade potreby inhaluje aerosólové častice obsahujúce farmaceutický účinné množstvo IFN-gama prednostne nepodrobené lyofilizácii, octanový tlmivý prostriedok udržujúci pH v približnom rozsahu 4,0 až 6,0, neiónový detergent, izotonizačný prostriedok a konzervačný prostriedok vybraný zo skupiny zahrnujúcej fenol, benzylalkohol a benzetónium halogenid.
Tieto a ďalšie aspekty sú zrejmé pre odborníkov.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 ukazuje vplyv rozličných konzervačných prostriedkov na bioaktivitu rhuIFN-gama (Actimmune, Genentech, Inc., South San Francisco, Califomia) v nekonzervovanej kvapalnej farmaceutickej kompozícii pri 25 °C.
Obrázky 2A a 2B ukazujú vplyv rozličných koncentrácií fenolu ako konzervačného prostriedku na bioaktivitu rhuIFN-gama v kvapalnej farmaceutickej zmesi pri 25 °C.
Obrázok 3 ukazuje vplyv 0,9 % benzylalkoholu na bioaktivitu rhuIFN-gama v kvapalných formuláciách, obsahujúcich 1 mmól sukcinátu alebo 5 mmólov sukcinátu pri 25 °C.
Obrázok 4 ukazuje vplyv 0,4 % fenolu ako konzervačného prostriedku pri 25 °C na bioaktivitu rhuIFN-gama v kvapalnom farmaceutickom prostriedku obsahujúcom 5 mmólov sukcinátu, respektíve 1 mmól sukcinátu.
Obrázok 5 ukazuje vplyv fenolu na bioaktivitu rhuIFN-gama vo formuláciách s 1 mmólom sukcinátu vs. 10 mmólov acetátu pri 25 °C.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Súčasní vynálezcovia zistili, že množstvo známych farmaceutický účinných konzervačných prostriedkov nie je zlúčiteľných s ostatnými činidlami bežne používanými do kvapalných farmaceutických aplikačných foriem IFN-gama a že táto nezlučiteľnosť má za následok významný pokles stability mnohonásobných presných dávkových foriem IFN-gama, v ktorých farmaceutický účinné dávky IFN-gama sú konzervované, aby boli vhodné na terapeutické použitie v priebehu dlhšieho času od prvého podania lieku. Zistilo sa, že najmä pridanie rozličných terapeuticky vhodných konzervačných prostriedkov spôsobuje nestabilitu komerčnej kvapalnej farmaceutickej formulácie IFN-gama (Actimmune®, Genentech, Inc.), v dôsledku čoho sa tvoria agregáty a klesá biologická aktivita. Tento vynález je dôsledkom úspešného výskumu, z ktorého vzišiel stabilný konzervačný prostriedok obsahujúci vodný farmaceutický prostriedok IFN-gama. V tomto texte sú použité výrazy „gama interferón“, „interferón gama“ a „IFN-gama“ ako vzájomne zameniteľné a vzťahujúce sa na všetky druhy (ľudské a neľudské, živočíšne) IFN-gama, ktoré sú známe, že sú biologicky aktívne v akceptovateľných skúškach s IFN-gama, a to na inhibíciu replikácie vírusu vo vhodných reťazcoch buniek (inhibícia replikácie vírusu encefalomyokarditídy v ľudskom reťazci buniek pľúcneho karcinómu A 549 ľudskou IFN-gama), na indukciu antigénov triedy II, tepelnú nestabilitu, iné protivírusové, protinádorové alebo imunoregulačné skúšky, alebo na neutralizáciu protilátkami majúcimi imunoreaktivitu proti IFN-gama, ale nie proti IFNs-alfa a -beta, čo znamená včítane zrelej formy IFN-gama a pro, met, alebo dez(l-3) formy (tiež označovanej ako dezCysTyrCys IFN-gama), získanej buď z prírodných zdrojov, chemicky syntetizovanej alebo produkovanej rekombinantnou technológiou DNA. Úplný opis prípravy rekombinantného ľudského IFN-gama (rhuIFN-gama) vrátane jeho cDNA a sekvencií aminokyselín je uvedený v citovanom U.S. patente, napríklad U.S. patent 4 762 791. Rekombinantný ľudský IFN-gama bez CysTyrCys a ďalšie odseknuté deriváty sú, napríklad, uvedené v európskom patente č. 146 354. Neľudské živočíšne interferóny včítane IFN-gama, sú napríklad uvedené v európskom patente č. 88 622. Subjekt zahrnujúci rozličné glykozylované formy a ďalšie deriváty a odvodené formy takýchto prírodných (divý typ) interferónov je buď známy odborníkom alebo sa stane v budúcnosti dostupným. Príkladmi takýchto odvodených foriem sú alely (aleiomorfy, párové gény) a produkty polohovo adresnej mutagenézy, v ktorej sú rezíduá odstránené, vkladané a/alebo nahradené (pozri napríklad uvedený európsky patent č. 146 354). Keďže je známe, že IFN-gama má úzky rozsah hostiteľov, je možné použiť aj IFN-gama homologický proti živočíšnym hostiteľom. V humánnej terapii sa výhodne využíva odvodená forma so sekvenciou dezCysTyrCys, uvedená v U.S. patente 4 717 138 a v jeho analógu EP 77670 a voliteľne C-terminálna odvodená forma, v ktorej sú rezíduá posledných štyroch aminokyselín odstránené postranslačným spracovaním.
V nadväznosti na tento vynález sa „terapeuticky účinným množstvom“, z hľadiska farmakologického významu, rozumie účinné množstvo potrebné na prevenciu alebo liečenie takých patologických stavov, pri liečení ktorých je IFN-gama účinný. Príkladmi takýchto stavov (bez obmedzenia iných príkladov) sú rozličné nádory, mikrobiálne infekcie, chronické granulómové ochorenia, atopické dermatitídy, zúženia ciev vrátane liečenia opakovaného zúženia pokračujúceho angioplastikou a/alebo cievnou chirurgiou, syndrómy dýchacej nedostatočnosti (RDS), ako je syndróm
SK 280958 Β6 dýchacej nedostatočnosti dospelých (ARDS) a jeho novorodenecká forma, rozlične označované ako idiopatický RDS alebo nedostatočnosť hyalínovej membrány, alergie, napríklad astma a stavy týkajúce sa HlV-infekcií, ako sú oportúnne infekcie, napríklad zápal pľúc zapríčinený Pneumocystis carinii, tuberkulóza atď.
Výraz „farmaceutická zmes“ sa vzťahuje na formu prípravkov, ktorá musí umožniť jednoznačne účinnú biologickú aktivitu aktívnych zložiek prípravkov a na ich obsah, v ktorom sa nesmú vyskytovať žiadne prídavné zložky, ktoré by mohli byť toxické pre pacientov, ktorým sa zmes podáva.
„Farmaceutický akceptovateľné“ vehikulá (nosiče, aditívne látky) sú tie, ktoré možno racionálne podávať cicavcom, pričom majú zabezpečiť, aby sa využila účinná dávka aktívnej zložky.
IFN-gama si „udržiava svoju biologickú aktivitu“ vo farmaceutickej zmesi, ak je biologická aktivita v danom čase približne 20 % z biologickej aktivity dosahovanej v čase, keď bola farmaceutická kompozícia pripravená, pričom biologická aktivita sa urči štandardnou IFN-gama skúškou bioaktivity, napríklad protivírusovým A549 biotestom.
IFN-gama si „udržiava svoju fyzikálnu stabilitu“ v kvapalnej farmaceutickej kompozícii, ak pri vizuálnej kontrole alebo meraním gélovou chromatografiou (vylučovacia chromatografía) nepreukáže žiadne znaky agrcgácie.
Na zabezpečenie stability IFN-gama vo vodných roztokoch bolo už skôr uvedené, že je optimálne udržovať pH v rozsahu 4,0-6,0. Ďalej sa zistilo, že pri skladovaní pri teplote 5 °C alebo pri vyšších teplotách má nekonzervovaná kvapalná formulácia obsahujúca vopred nelyofilizovaný rhuIFN-gama značne lepšiu stabilitu ako formulácia s obsahom lyofilizovaného rhuIFN-gama a najmä, že v takejto kvapalnej formulácii je tvorba agregátov významne nižšia (pozri napríklad U.S. patent 5 152 265 vydaný
29. septembra 1992).
Zistilo sa, že pridanie konzervačného (antimikrobiálneho prostriedku) do kvapalnej formulácie IFN-gama, v ktorej je pH udržované tlmivým účinkom sukcinátu, spôsobuje neočakávaný vznik agregátov a bielkovina v takýchto roztokoch prejavuje rýchlu stratu aktivity. Pri pokusoch identifikovať príčiny znižovania stability roztokov obsahujúcich konzervačné prostriedky súčasní vynálezcovia zistili, že vznik agregátov nebol zapríčinený neznášanlivosťou IFN-gama a testovaných konzervačných prostriedkov, ale skôr bol zapríčinený súbežnou prítomnosťou sukcinátu ako tlmivého prostriedku a testovaných konzervačných prostriedkov. Hoci presná podstata reakcií spôsobujúcich vznik agregátov nie je objasnená a ani produkty rozkladu sa nepodarilo izolovať, prekvapujúco sa zistilo, že rozkladu sa možno vyhnúť a možno pripraviť stabilnú vodnú farmaceutickú kompozíciu, keď sa nahradí tlmivý prostriedok na báze sukcinátu tlmivým prostriedkom na báze acetátu, ktorý je rovnako schopný udržovať pH v požadovanom rozsahu.
V prvom pokuse sa študoval účinok rozličných konzervačných prostriedkov na bioaktivitu rhuIFN-gama v Actimmune (rhIFN-gama-lb, Genentech, Inc.). IFN-gama sa dialyzoval do vybraného tlmivého prostriedku. Koncentrácia IFN-gama sa upravila na 0,2 mg/ml. Pridal sa konzervačný prostriedok a zmes sa miešala, až kým sa nerozpustil. Potom sa 1 ml vzorky preniesol do 3 ml sklenených ampuliek Typ I, ktoré sa udržiavali pri teplotách 5 °C a 25 °C. Periodicky sa ampulky vyberali (označenie ampulky/priebežný čas/skladovacia teplota) a podrobovali skúškam. Skúšky zahrnovali SDS-PAGE, ELISA, protivírusovú A549 bioskúšku [pozri, napríklad, Fish, E. N. a koL, Drug
Design and Delivery 2, 191-206 (1988)] a s nižšou frekvenciou sa robili ďalšie skúšky, ako reverzná fázová HPLC, výmena iónov a gélová chromatografía (vylučovacia chromatografía). Diskutované sú len hodnoty bioaktivity a SDS-PAGE, pretože tieto najcitlivejšie odrážajú sledované zmeny. Prezentované experimentálne údaje sa získali pri teplote 25 °C (kvôli urýchleniu štúdia stability), pretože skladovanie pri teplote 5 °C si vyžaduje nepomeme dlhšie časy na zaznamenanie sledovaných zmien.
Ako vidno na obrázku 1, pridanie 1 % benzylalkoholu alebo 0,4 % fenolu ako konzervačného prostriedku vyvoláva prudký pokles biologickej aktivity IFN-gama pri teplote 25 °C v porovnaní s kontrolnou nekonzervovanou vzorkou a tiež vzhľadom na formulácie obsahujúce dve rozličné koncentrácie benzetónium chloridu.
Obrázok 2A ukazuje vplyv rozličných koncentrácií fenolu na biologickú aktivitu rhuIFN-gama (Actimmune, Genentech, Inc.) v kvapalnej formulácii pri teplote 25 °C. Hoci bioaktivita IFN-gama bola v roztokoch spoľahlivo konzervovaná s 0,1 % a 0,2 % fenolu, napriek tomu sa zvýšila tvorba agregátov v týchto roztokoch, čo sa zistilo testovaním gélovou elektroforézou (dodecylsulfát sodný a polyakrylamid) (SDS-PAGE) (obrázok 2B).
Obrázok 3 ilustruje vplyv 0,9 % benzylalkoholu na bioaktivitu rhuIFN-gama pri teplote 25 °C vo formuláciách s tlmivým prostriedkom 1 mmol, resp. 5 mmol sukcinátu. Skutočnosť, že zníženie bioaktivity je menšie vo formulácii obsahujúcej nižšiu koncentráciu sukcinátu pravdepodobne poukazuje na poznatok, že pozorované problémy v súvislosti so stabilitou konzervovaných roztokov rhuIFN-gama zapríčiňuje práve prítomnosť sukcinátu. Tento záver je podopretý výsledkami, ktoré sú na obrázku 4. Zníženie biologickej aktivity vodných roztokov IFN-gama, udržiavaných sukcinátom pri pH 5,0, bolo menej prudké, keď sa použil 1 mmol sukcinátu, ako keď sa použilo 5 mmol sukcinátu.
Vplyv 0,4 % fenolu na bioaktivitu rhuIFN-gama sa študoval v kvapalných formuláciách obsahujúcich tlmivý prostriedok sukcinát v koncentrácii 1 mmol, resp. 10 mmol. Ako vidno na obrázku 5, stabilita roztoku, ktorý je tlmený octanom, hodnotená biologickou aktivitou IFN-gama, bola v podstate rovnaká ako aktivita nekonzervovaných kontrolných roztokov tlmených s octanom a sukcinátom, pričom sa ani vizuálne, ani SDS-PAGE elektroforézou nepozorovali žiadne agregáty.
Farmaceutická zmes podľa tohto vynálezu obsahuje:
a) IFN-gama vopred nelyofilizovaný,
b) octanový tlmivý prostriedok schopný udržovať pH približne medzi 4 až 6 (rozsah pH pre maximálnu stabilitu bielkoviny v roztoku),
c) neiónový detergent, ktorý prednostne stabilizuje bielkovinu proti agregácii vyvolanej miešaním,
d) izotonizačný prostriedok,
e) konzervačný prostriedok vybraný zo skupiny: fenol, benzylalkohol a benzetónium halogenid, napríklad chlorid, a
f) vodu.
Neiónovými detergentmi (povrchovo aktívne prostriedky) môžu byť, napríklad, polysorbáty (to znamená polysorbát (Tween) 20, 80 atď.) alebo poloxaméry (to znamená poloxamér 188). Použitie neiónových povrchovo aktívnych prostriedkov umožňuje, aby bola aplikačná forma vystavená pôsobeniu strihových povrchových napätí bez toho, aby tieto zapríčinili deformáciu bielkoviny. Ďalej sa takáto formulácia s obsahom povrchovo aktívnej látky môže využiť na plnenie aerosólových nádobiek, napríklad tých, ktoré sa používajú pri dávkovaní do pľúc a na bezihlové vstrekovacie injektory (pozri napríklad EP 257 956).
SK 280958 Β6
Izotonizačný prostriedok je dôležitý na zaistenie izotonického prostredia kvapalnej kompozície podľa tohto vynálezu a zahrnuje polyhydrické sacharidické alkoholy, výhodne trihydrický alebo vyšší sacharidický alkohol, ako je glycerol, erytrit, arabit, xylit, sorbit a manit. Tieto sacharidické alkoholy sa môžu použiť samotné alebo v kombinácii. Alternatívne sa môže použiť chlorid sodný alebo ďalšie vhodné anorganické soli na vytvorenie izotonicity roztokov.
Octanovým tlmivým prostriedkom môže byť, napríklad, zmes kyseliny octovej a octanu sodného, zmes kyseliny octovej a hydroxidu sodného a pod. Hodnota pH kvapalnej formulácie podľa tohto vynálezu sa udržiava tlmivým prostriedkom v rozsahu približne 4,0 až 6,0, výhodne 4,5 až 5,5, najvýhodnejšia je hodnota okolo pH 5.
Konzervačné prostriedky: fenol, benzylalkohol a benzetónium halogenid, napríklad chlorid, sú známe antimikrobiálne činidlá.
Je výhodné, keď kvapalná farmaceutická zmes podľa tohto vynálezu obsahuje nasledovné zložky: IFN-gama 0,1 až 2,0 mg/ml, octan sodný (pH 5,0) 5 až 100 mmol,
Tween 20 0,1 až 0,01 % hmotn., fenol 0,05 až 0,4 % hmotn., manit 5 % hmotn., sterilná voda na injekčnú aplikáciu do 100 %, pričom percentá vychádzajú z hmotnosti zmesi. Fenol sa môže nahradiť 0,5-1,0 % hmotn. benzylalkoholu a manit sa môže nahradiť 0,9 % hmotn. chloridu sodného.
Najvýhodnejšie je, keď zmes obsahuje IFN-gama 0,1 až 1,0 mg/ml, octan sodný (pH 5,0) 10 mmol,
Tween 20 0,01 % hmotn., fenol 0,2 %, manit 5 %.
Fenol je možné nahradiť 0,75 % hmotn. benzylalkoholu a manit 0,9 % hmotn. chloridu sodného.
Chránená kvapalná formulácia (aplikačná forma) výhodne obsahuje mnohonásobné dávky terapeuticky účinného množstva IFN-gama. Z hľadiska úzkeho rozsahu hostiteľov tohto polypeptidu na liečenie ľudských pacientov obsahuje kvapalná formulácia ľudský IFN-gama, veľmi výhodná je prirodzená sekvencia ľudského IFN-gama. Ako modifikátor biologických reakcií IFN-gama uplatňuje široký rozsah pôsobení na množstvo rozličných druhov buniek pre rozličné druhy humánnych i nehumánnych cicavcov. Terapeuticky účinná dávka sa bude, samozrejme, meniť v závislosti od takých faktorov, ako sú patologický stav liečenia (včítane prevencie), pacientov vek, hmotnosť, celkový zdravotný stav, zdravotná anamnéza atď., a jej určenie je dané hlavne skúsenosťou praktických lekárov. Všeobecne sa účinná dávka pohybuje v približnom rozsahu od 0,001 po 1,0 mg/kg, výhodne okolo 0,01 až 1 mg/kg, najvýhodnejšie okolo 0,01 až 0,1 mg/kg. V takýchto aplikačných formách bude rhuIFN-gama mať špecifickú aktivitu rádovo okolo 2 x 107 U/mg bielkoviny alebo vyššiu pri testovaní proti vírusu encefalomyokarditídy na A549 bunkách. Je potrebné si uvedomiť, že kontaminácia endotoxínom musí byť minimálna, musí sa udržiavať na bezpečnostnej hranici, napríklad, nižšia než 0,5 ng/mg bielkoviny. Navyše, pri podávaní ľudským pacientom, kvapalná aplikačná forma musí byť sterilná, apyrogénna, všeobecne bezpečná a čistá, ako to vyžaduje FDA Office a Biologics standards.
Aplikačné formy sú výhodne podávané opakovanými vnútrožilovými (i. v.), podkožnými (s. c.) alebo vnútrosvalovými (i. m.) injekciami alebo ako aerosólové formulácie, vhodné na vnútronosové alebo vnútropľúcne podávanie (na vnútropľúcne podávanie pozri napríklad EP 257 956).
Na liečenie pacientov s chronickým granulómovým ochorením je odporúčaná dávka 50 pg/m2 (1,5 milióna U/m2) pre pacientov, ktorých plocha povrchu tela je väčšia ako 0,5 m2 a 1,5 pg/kg/dávka pre pacientov, ktorých plocha povrchu tela sa rovná alebo je menšia ako 0,5 m2. Odporúča sa podávať injekcie podkožné trikrát do týždňa.
Na potlačenie infekcie a zníženie rizika smrti pri pacientoch, ktorí utrpeli ťažké poranenia, sa odporúča dávka 100 pg rhuIFN-gama podkožné jedenkrát denne. Týmto spôsobom je možné predchádzať alebo je možné liečiť nasledovné infekcie: zápal pľúc, bakterémiu, vnútrobrušné alebo vnútrohrudníkové infekcie, závažnejšie infekcie otvorených rán, vektikulitídu/meningitídu atď.
Je vhodné, ak sa stabilná kvapalná kompozícia podľa tohto vynálezu plní do liekoviek, z ktorých každá obsahuje približne až 30 terapeuticky účinných dávok IFN-gama. Rovnako je vhodné, keď sa bioaktivita IFN-gama udržuje približne na hodnote 20 % z hodnoty bioaktivity, ktorú IFN-gama mal v čase prvého podávania lieku a tento stav trvá aspoň 14 dni, najvýhodnejšie je, keď tento stav trvá približne aspoň 200 dní od prvého podania lieku.
Všetky citácie v celom texte opisu, ako aj tam citované odkazy, sú týmto výslovne začlenené medzi referencie.
Hoci sa uvedený text vzťahuje na špecificky preferované ohraničené prípady, je pochopiteľné, že tento vynález nie je týmto limitovaný. Bežne skúseným a vyškoleným odborníkom bude zrejmé, že množstvo rozličných modifikácií možno priradiť k tým prípadom, ktoré boli uvedené v texte bez toho, aby došlo k odchýleniu od celkového konceptu vynálezu. Všetky takéto modifikácie sú zahrnuté do rozsahu tohto vynálezu.

Claims (16)

1. Stabilná kvapalná farmaceutická zmes, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický účinné množstvo IFN-gama, vopred nepodrobeného lyofilizácii, octanový tlmivý prostriedok, udržiavajúci pH približne medzi 4,0 až 6,0, neiónový detergent, izotonizačný prostriedok a konzervačný prostriedok vybraný zo skupiny zahrnujúcej fenol, benzylalkohol a benzetúnium halogenid.
2. Zmes podľa nároku 1,vyznačujúca sa t ý m , že IFN-gama je ľudský IFN-gama.
3. Zmes podľa nároku 2, vyznačujúca sa t ý m , že IFN-gama je dezCysTyrCys-IFN-gama.
4. Zmes podľa nároku 2, vyznačujúca sa t ý m , že IFN-gama je dezCysTyrCys-IFN-gama s odstráneným C-terminálom štyroch aminokyselín.
5. Zmes podľa nároku 2, vyznačujúca sa t ý m , že špecifická aktivita IFN-gama je aspoň 2 x 107 U/mg.
6. Zmes podľa nároku 5, obsahujúca aspoň dve terapeuticky účinné dávky ľudského IFN-gama.
7. Zmes podľa nároku 6, obsahujúca 2 až 30 terapeuticky účinných dávok ľudského IFN-gama.
8. Zmes podľa nároku 5, vyznačujúca sa t ý m , že neiónovým detergentom je polysorbát.
9. Zmes podľa nároku 8, vyznačujúca sa t ý m , že izotonizačným prostriedkom je polyhydrický sacharidický alkohol.
10. Zmes podľa nároku 9, vyznačujúca sa t ý m , že polyhydrickým sacharidickým alkoholom je manit.
SK 280958 Β6
11. Zmes podľa nároku 10, v y z n a č u j ú c a sa t ý m , že konzervačným prostriedkom je fenol alebo benzylalkohol.
12. Zmes podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , že je umiestnená v nádobke.
13. Zmes podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že nádobkou je ampulka obsahujúca aspoň dve dávky terapeuticky účinného množstva IFN-gama.
14. Zmes podľa nároku 12, vyznačujúca sa t ý m , že nádobka je uspôsobená na injekčné alebo aerosólové disponovanie s kompozíciou.
15. Spôsob prípravy stabilnej zmesi podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zmieša vopred nclyofdizovaný IFN-gama s vodou, s octanovým tlmivým prostriedkom, udržujúcim pH približne medzi 4,0 až 6,0, s neiónovým detergentom, izotonizačným prostriedkom a s konzervačným prostriedkom vybraným zo skupiny zahrnujúcej fenol, benzylalkohol a benzetónium halogenid.
16. Použitie zmesi podľa nároku 1 na prípravu liečiva na vnútropľúcnu inhalačnú aplikáciu pacientom odkázaným na inhaláciu aerosólových častíc kompozície, pričom veľkosť častíc je dostatočná na prenikanie do pľúcnych alveol a následne do krvného riečiska pacienta.
SK1378-95A 1993-05-12 1994-05-04 Stabilná kvapalná farmaceutická zmes, spôsob jej prípravy a použitie SK280958B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6032793A 1993-05-12 1993-05-12
PCT/US1994/004928 WO1994026302A1 (en) 1993-05-12 1994-05-04 Stable liquid compositions of gamma interferon

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK137895A3 SK137895A3 (en) 1997-02-05
SK280958B6 true SK280958B6 (sk) 2000-10-09

Family

ID=22028807

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1378-95A SK280958B6 (sk) 1993-05-12 1994-05-04 Stabilná kvapalná farmaceutická zmes, spôsob jej prípravy a použitie

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0697887B1 (sk)
JP (1) JP4053586B2 (sk)
KR (1) KR100330325B1 (sk)
CN (1) CN1120724C (sk)
AT (1) ATE173632T1 (sk)
AU (1) AU683469B2 (sk)
CA (1) CA2159602C (sk)
CZ (1) CZ285389B6 (sk)
DE (1) DE69414841T2 (sk)
DK (1) DK0697887T3 (sk)
ES (1) ES2126114T3 (sk)
FI (1) FI111442B (sk)
GR (1) GR3029286T3 (sk)
HK (1) HK1008303A1 (sk)
HU (1) HUT72980A (sk)
IL (1) IL109350A (sk)
NO (1) NO320069B1 (sk)
NZ (1) NZ266354A (sk)
PL (1) PL176079B1 (sk)
SK (1) SK280958B6 (sk)
TW (1) TW275585B (sk)
WO (1) WO1994026302A1 (sk)
ZA (1) ZA942955B (sk)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW426523B (en) * 1995-04-06 2001-03-21 Hoffmann La Roche Interferon solution
WO1997017087A1 (en) * 1995-11-07 1997-05-15 Genentech, Inc. Stabilizing formulation for ngf
US6964947B1 (en) 1995-11-07 2005-11-15 Genentech, Inc. Stabilizing formulation for NGF
US6090781A (en) * 1996-11-06 2000-07-18 Genentech, Inc. Stabilizing formulation for NGF
JP3493866B2 (ja) * 1995-12-27 2004-02-03 ライオン株式会社 発泡性口腔用組成物
AR006598A1 (es) * 1996-04-19 1999-09-08 Merck Sharp & Dohme "composiciones anti-fungosas, su uso en la manufactura de medicamentos y un procedimiento para su preparación"
AU729415B2 (en) 1996-07-12 2001-02-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US20030190307A1 (en) 1996-12-24 2003-10-09 Biogen, Inc. Stable liquid interferon formulations
CA2275890C (en) * 1996-12-24 2011-11-01 Biogen, Inc. Stable liquid interferon formulations
US6991790B1 (en) 1997-06-13 2006-01-31 Genentech, Inc. Antibody formulation
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
US6221378B1 (en) * 1998-02-10 2001-04-24 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar delivery system and method of preparation
US6017545A (en) * 1998-02-10 2000-01-25 Modi; Pankaj Mixed micellar delivery system and method of preparation
US7070799B1 (en) 1998-02-10 2006-07-04 Generex Pharmaceuticals, Inc. Method for administering insulin to the buccal region
GB9803448D0 (en) * 1998-02-18 1998-04-15 Pharma Mar Sa Pharmaceutical formulation
AU4445201A (en) * 2000-03-30 2001-10-08 Generex Pharmaceuticals Inc. Method for administering insulin to the buccal region
AUPR381601A0 (en) * 2001-03-19 2001-04-12 Monash University Method of treating respiratory conditions
JP5052736B2 (ja) * 2001-05-30 2012-10-17 中外製薬株式会社 タンパク質製剤
EP1516627A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-23 CONARIS research institute AG Interferon-Gamma for the treatment of diseases associated with the NOD2 gene
JP5137055B2 (ja) * 2006-03-10 2013-02-06 塩野義製薬株式会社 安定化されたインターフェロン−γ組成物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0257956B2 (en) * 1986-08-19 2000-11-22 Genentech, Inc. Use of polypeptide growth factors and cytokines for the manufacture of a device and of a dispersion
EP0308181A1 (en) * 1987-09-14 1989-03-22 Novo Nordisk A/S Trans-mucosal delivery formulations and a method for preparation thereof
IL88233A (en) * 1987-11-03 1993-08-18 Genentech Inc Gamma interferon formulation

Also Published As

Publication number Publication date
JP4053586B2 (ja) 2008-02-27
PL311639A1 (en) 1996-03-04
ES2126114T3 (es) 1999-03-16
EP0697887A1 (en) 1996-02-28
IL109350A (en) 2001-01-28
GR3029286T3 (en) 1999-05-28
HUT72980A (en) 1996-06-28
FI111442B (fi) 2003-07-31
NO954544L (no) 1995-11-10
CN1120724C (zh) 2003-09-10
ZA942955B (en) 1995-10-30
FI955136A0 (fi) 1995-10-27
EP0697887B1 (en) 1998-11-25
ATE173632T1 (de) 1998-12-15
TW275585B (sk) 1996-05-11
CA2159602C (en) 2008-08-26
CZ295595A3 (en) 1996-04-17
JPH08510242A (ja) 1996-10-29
PL176079B1 (pl) 1999-04-30
KR100330325B1 (ko) 2002-11-01
NO320069B1 (no) 2005-10-17
SK137895A3 (en) 1997-02-05
HK1008303A1 (en) 1999-05-07
FI955136A (fi) 1995-10-27
CA2159602A1 (en) 1994-11-24
DE69414841D1 (de) 1999-01-07
CZ285389B6 (cs) 1999-07-14
NO954544D0 (no) 1995-11-10
CN1122575A (zh) 1996-05-15
HU9503223D0 (en) 1996-01-29
WO1994026302A1 (en) 1994-11-24
NZ266354A (en) 1997-06-24
IL109350A0 (en) 1994-07-31
DK0697887T3 (da) 1999-08-09
AU6782294A (en) 1994-12-12
DE69414841T2 (de) 1999-06-02
KR960702320A (ko) 1996-04-27
AU683469B2 (en) 1997-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK280958B6 (sk) Stabilná kvapalná farmaceutická zmes, spôsob jej prípravy a použitie
ES2286868T3 (es) Composicion acuosa a base de hormana del crecimiento humana.
ES2405994T3 (es) Soluciones estabilizadas de teriparatide
JP5346065B2 (ja) Ｈｓａを含まない安定なインターフェロン液体製剤
EP1750751B1 (en) Stabilized interferon liquid formulations
KR101084412B1 (ko) 코팅된 제약 용기 내 안정화된 액상 단백질 제제
JPH10506912A (ja) 安定な、水性αインターフェロン溶液処方物
JPH04217630A (ja) 安定化されたゴナドトロピンを含有する調製品
JP7263312B2 (ja) Ｉｌ－１５タンパク質複合体医薬組成物およびその使用
JP2024003211A (ja) 組換えヒト副甲状腺ホルモンの安定性を向上させるための製剤
US11207411B2 (en) Stabilized preparation of interferon beta variant
WO2021245541A1 (en) A composition of pegylated interferon alpha-2b for the treatment of sars-cov-2 infection and related manifestations
CN115297844A (zh) 用于吸入的gm-csf的液体制剂
JP2009149684A (ja) アミリン作動薬ペプチド用製剤

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20140504