CZ285389B6 - Stabilní vodný farmaceutický prostředek, obal obsahující tento prostředek a způsob stabilizování IFN - je ve vodném prostředku - Google Patents
Stabilní vodný farmaceutický prostředek, obal obsahující tento prostředek a způsob stabilizování IFN - je ve vodném prostředku Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285389B6 CZ285389B6 CZ952955A CZ295595A CZ285389B6 CZ 285389 B6 CZ285389 B6 CZ 285389B6 CZ 952955 A CZ952955 A CZ 952955A CZ 295595 A CZ295595 A CZ 295595A CZ 285389 B6 CZ285389 B6 CZ 285389B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- gamma
- pharmaceutical composition
- ifn
- interferon
- composition according
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims abstract description 59
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 39
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 26
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229960003872 benzethonium Drugs 0.000 claims abstract description 4
- -1 benzethonium halide Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 20
- 101000599940 Homo sapiens Interferon gamma Proteins 0.000 claims description 15
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 9
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 9
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 9
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 9
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 claims description 8
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 claims description 7
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 3
- 102000043557 human IFNG Human genes 0.000 claims 3
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 abstract description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 26
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 8
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 6
- 239000008362 succinate buffer Substances 0.000 description 6
- 229940099550 actimmune Drugs 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 108010042414 interferon gamma-1b Proteins 0.000 description 5
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 5
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 102100025621 Cytochrome b-245 heavy chain Human genes 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 208000016532 chronic granulomatous disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JIZRUFJGHPIYPS-SRVKXCTJSA-N Cys-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O JIZRUFJGHPIYPS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 241000710188 Encephalomyocarditis virus Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000203 Hyaline Membrane Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 208000032571 Infant acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010028974 Neonatal respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 2
- 241000233872 Pneumocystis carinii Species 0.000 description 2
- 206010057469 Vascular stenosis Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002652 newborn respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N D-arabinitol Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 102000018713 Histocompatibility Antigens Class II Human genes 0.000 description 1
- 108010027412 Histocompatibility Antigens Class II Proteins 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000004666 Phagocyte Bactericidal Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 208000028990 Skin injury Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011951 anti-virus test Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000002086 displacement chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 230000001516 effect on protein Effects 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 210000005104 human peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000037974 severe injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011123 type I (borosilicate glass) Substances 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/217—IFN-gamma
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Zoology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Je popsán stabilní vodný farmaceutický prostředek obsahující efektivní množství IFN-.gama., který nebyl předem lyofilizován, acetátový pufr udržující pH mezi 4,0 a 6,0, neiontové detergentní činidlo, isotonické činidlo a ochranné činidlo, které je vybráno ze skupiny sestávající z fenolu, benzylalkoholu a benzethoniumhalogenidu. Dále je popsána nádoba, která obsahuje tento stabilní vodný farmaceutický prostředek. Je popsán také způsob stabilizování IFN-.gama. ve vodném prostředku.
ŕ
Description
Vynález se týká stabilního vodního farmaceutického prostředku na bázi IFN-γ, který má protivirové a antiproliferační vlastnosti.
Dosavadní stav techniky
IFN-γ je jedním ze členů skupiny interferonů, která vykazuje protivirové a antiprofilační vlastnosti, charakteristické pro interferony-α a -β (IFN-α a IFN-β), ale, na rozdíl od těchto interferonů, je labilní při pH 2. IFN-γ byl původně produkován po mitogenní indukci lymfocytů. Rekombinantní příprava lidského IFN-γ byla poprvé popsána Grayem, Goeddlem a spolupracovníky [Gray a spol.: Nátuře 295, 503 (1982).] a je předmětem USA patentů č. 4 762 791, 4 929 544, 4 727 138 a 4 925 793. Rekombinantní lidský IFN-γ podle Graye a Goeddela, jak je produkován vE. coli, sestává ze 146 aminokyselin, na N-konci molekuly je sekvence CysTyrCys. Později bylo zjištěno, že přírodní lidský IFN-γ (tj. takový, který se získá mitogenní indukcí lidských periferních krevních lymfocytů a následným vyčištěním) je popyleptid, kterému chybí na N-konci skupina CysTyrCyr (Gray a spol., viz výše). Nedávno byla určena krystalová struktura rekombinantního lidského IFN-γ, odvozeného od E. coli (rhIFN-γ) [Ealick a spol.: Science 252, 698 (1991),] která ukázala, že tento protein existuje jako těsně vnitřně ztočený nekovalentní homodimer, v němž jsou dva identické polypeptidové řetězce orientovány antiparalelním způsobem.
O IFN-γ je známo, že vykazuje široký rozsah biologických aktivit, včetně protinádorové, antimikrobiální a imunoregulační aktivity. Rekombinantní lidský IFN-γ (rhifn-γ, Actimmune^, Genentech, lne., South San Francisco, Kalifornie) je komerčně dostupný jako imunodulační léčivý prostředek pro léčení chronické granulomatozní choroby, charakterizované prudkými, recidivujícími infekcemi kůže, lymfatických uzlin, jater, plic a kostí díky fagocytámí dysfunkci [Baehner R.L.: Pediatrie Pathol. 10, 143 (1990).] IFN-γ byl navržen také pro léčení atopické dermatitidy, obvyklého zánětlivého kožního onemocnění, pro něž je charakteristický silný pruritus, chronický průběh s častým opakováním exacerbace, odlišná klinická morfologie a distribuce poranění kůže (viz PCT spis číslo WO 91/07984, publikovaný 13. června 1991), vaskulámí stenóza, včetně léčení restenózy následující po angioplastii a/nebo vaskulámí chirurgii (PCT) spis číslo WO 90/01389, publikovaný 5. dubna 1990), různá onemocnění plic, včetně syndromů úzkosti při dýchání (RDS), jako je syndrom úzkosti při dýchání u dospělých (ARDS) a neonatální forma, která je označována různě, jako idiopathická RDS nebo choroba hyalinní membrány (PCT spis číslo WO 89/01341, publikovaný 23. února 1989). IFN-γ byl dále úspěšně použit při léčení různých alergií, např. astma, stavů souvisejících s HTV-infekcí, jako jsou oportunistické infekce, např. pneumonie způsobená Pneumocystis carinii, a sepse související s trauma.
Stabilní kapalné prostředky, obsahující efektivní množství nelyofilizovaného IFN-γ spolu s pufrem, schopným udržovat pH na 4,0 až 6,0 stabilizačním činidlem, jako je mannitol, a neiontovým detergentním činidlem, jsou popsány v USA patentu č. 5 151 265 z 29. září 1992.
Známý komerční kapalný prostředek IFN-γ (Actimmune(R) rhuIFN^-lb, Genetech, lne.) je sterilní, čirý, bezbarvý roztok bez ochranného činidla, naplněný do lékovek po jedné dávce pro subkutánní injekci. Každá 0,5 ml lékovka s Actimmunem obsahuje 100 pg (3 miliony jednotek, specifická aktivita: 30 milionů j./mg) IFN-γ-lb, připraveného ve 20 mg mannitolu, 0,36 mg
- 1 CZ 285389 B6 jantaranu sodného, 0,05 mg polysorbátu 20 a sterilní vodě pro injekce. Jelikož tyto prostředky neobsahují žádné ochranné činidlo, jsou určeny jako jediná terapeutická dávka pro jednorázové použití. Jakékoliv nepoužité množství se musí vyhodit.
Pro některé indikace, které vyžadují dlouhodobé používání s opakovaným podáváním, jako je léčení atopické dermatitidy nebo karcinomu ledvinových buněk, by bylo žádoucí vyvinout stabilní kapalné farmaceutické prostředky, obsahující více dávek IFN-γ, přičemž IFN-γ si zachovává biologickou aktivitu a fyzikální stabilitu po prodlouženou dobu za doporučených podmínek skladování. Takové prostředky by měly s výhodou obsahovat až 30-násobek terapeuticky efektivního množství IFN-γ pro zamýšlené terapeutické použití a měly by zůstávat stabilní alespoň po dobu 14 dnů od prvního podání. Příprava takových prostředků, obsahujících více dávek, však není jasná.
Proteiny, na rozdíl od tradičních (organických nebo anorganických) léčivých látek, mají velkou velikost. Pro biologickou aktivitu je podstatné, aby alespoň základní sekvence aminokyselin byla zachována neporušená kvůli konformační integritě. A dále, protože proteiny mají více funkčních skupin, jako jsou různé vedlejší řetězce jejich aminokyselin, existuje možnost mnoha degradačních reakcí ve stejné době. Jestliže existují takové násobné degradační cesty s možnými různými aktivačními energiemi, potom je pravděpodobné, že degradační profil se bude s teplotou značně měnit.
Výsledkem této komplexity je to, že proteiny jsou často nestálé, a jelikož se degradují, stanovení mechanismu jejich degradace a charakterizace jejich degradačního profilu, včetně identifikace reakce limitující rychlost, je také mimořádně složitý proces. Často neexistují jasné prostředky stanovení chemické identity a měření množství degradačních produktů. Obecně platí, že excipienty mají významný vliv na stabilitu proteinů jak ve fyzikálních pojmech, tak také v biochemických a v testech aktivity. Jejich pečlivý výběr je důležitým a obtížným aspektem při navrhování prostředku.
Předcházející problémy jsou zvláště pravdivé pro IFN-γ, což je protein o molekulové hmotnosti kolem 15 000, představující vlákno nějakých 143 (146) aminokyselin, o němž je notoricky známo, že je tepelně nestálý a náchylný k agregaci a proteolytické degradaci [Wetzel R.L. a spol.: „Unfolding and Inactivation“, Protein Design and the Development of New Therapeutics and Vaccines, Hook J. B. a Poste G., red., Plenům Publishing Corp., str. 79, 1990; Mulkerring M.G. a Wetzel R.: Biochemistry 28, 6556 (1989)].
Uvedené nedostatky dosavadní stavu techniky jsou z převážné části odstraněny u stabilního vodného farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je stabilní vodný farmaceutický prostředek na bázi IFN-γ s protivirovými aantiproliferačními vlastnosti, jehož podstata je vtom, že obsahuje farmaceuticky účinné množství IFN-γ, který nebyl předem lyofílizován, acetátový pufr udržující pH mezi 4,0 a 6,0, neiontové detergentní činidlo, izotonické činidlo a ochranné činidlo, které je vybráno ze skupiny, zahrnující fenol, benzylalkohol a benzethoniumhalogenid.
Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu obsahuje jako IFN-γ s výhodou lidský IFN-γ.
Konkrétněji farmaceutický prostředek jako IFN-γ obsahuje desCysTyrCys-IFN-γ.
-2 CZ 285389 B6
Ještě výhodněji farmaceutický prostředek podle vynálezu jako IFN-γ obsahuje desCysTyrCysIFN-γ, z něhož jsou na C-konci odstraněny 4 aminokyseliny.
Farmaceutický prostředek obsahuje výhodně IFN-γ, mající specifickou aktivitu alespoň 2.107 jednotek/mg (U/mg).
S výhodou farmaceutický prostředek obsahuje alespoň 6 milionů jednotek lidského IFN-γ, majícího specifickou aktivitu 30 jednotek/mg.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu může obsahovat 6 až 90 milionů jednotek lidského IFN-γ, majícího specifickou aktivitu 30 jednotek/mg.
Jako neiontové detergentní činidlo obsahuje farmaceutický prostředek podle vynálezu s výhodou polysorbát.
Jako izotonické činidlo obsahuje farmaceutický prostředek cukerný polyhydroxyalkohol, zejména mannitol.
Jako ochranné činidlo obsahuje farmaceutický prostředek podle vynálezu s výhodou fenol nebo benzylalkohol.
Objasnění výkresů
Obrázek 1 ukazuje vliv různých ochranných činidel na biologickou aktivitu rhuIFN-γ (Actimmune(R), Genenter, lne., South San Francisco, Kalifornie) v kapalném farmaceutickém prostředku bez ochranného činidla při 25 °C.
Obrázky 2A a 2B ukazují vliv různých koncentrací fenolového ochranného činidla na biologickou aktivitu rhuIFN-γ v kapalném farmaceutickém prostředku při 25 °C.
Obrázek 3 ukazuje vliv 0,9 % benzylakoholu na biologickou aktivitu rhuIFN-γ v kapalných prostředcích, obsahujících 1 mM sukcinát a 5 mM sukcinát, při 25 °C.
Obrázek 4 ukazuje vliv 0,4 % fenolového ochranného činidla při 25 °C na biologickou aktivitu rhuIFN-γ v kapalných farmaceutických prostředcích, obsahujících 5 mM sukcinát a 1 mM sukcinát.
Obrázek 5 ukazuje vliv fenolu na biologickou aktivitu rhuIFN-γ v 1 mM sukdinátu a 10 mM acetátovém prostředku při 25 °C.
Při pokusu získat INF-γ prostředek o více dávkách, v nichž zbývající farmaceuticky aktivní dávky IFN-γ jsou chráněny a zůstávají vhodné pro terapeutickou aktivaci po prodlouženou dobu od prvního podání autoři tohoto vynálezu zjistili, že mnohá známá farmaceuticky přijatelná ochranná činidla nejsou slučitelná s jinými složkami, konvenčně používanými v kapalných farmaceutických prostředcích IFN-γ, a že tato neslučitelnost vede k dramatickému poklesu stability. Zvláště zjistili, že přidání různých terapeuticky přijatelných ochranných činidel způsobilo, že komerční kapalný farmaceutický prostředek IFN-γ (Actimmune(R), Genentech, lne.) byl nestálý, což vedlo k tvorbě agregátů a ke ztrátě biologické aktivity. Tento vynález je výsledkem úspěšného výzkumu, který vedl ke stabilnímu vodnému farmaceutickému prostředku IFN-γ, který obsahuje ochranné činidlo. Pojmy „gama-interferon“, „interferon gama“ a „IFN-γ“ tak, jak se zde používají, jsou navzájem zaměnitelné a týkají se všech forem (lidských a zvířecích) IFN-γ, o nichž je známo, že jsou biologicky aktivní v přijatelných IFN-γ testech,
-3 CZ 285389 B6 jako je inhibice replikace viru ve vhodné linii buněk (inhibice replikace viru encefalomyokarditidy v lidské buněčné linii A549 karcinomu plic lidských IFN-γ), indukce antigenů třídy II, stabilita na teplo, jiné protivirové, protinádorové a imunoregulační testy nebo neutralizace protilátek s imunoreaktivitou na IFN-γ, ale ne na IFN-α a -β. Tyto pojmy zahrnují IFN-γ v maturované, pro, met, nebo des (1 až 3) (také nazývané desCysTyrCys IFN-γ) formě, ať jsou získány z přírodního zdroje, chemicky syntetizovány nebo připraveny způsoby technologie rekombinantní DNA. Úplný popis prostředku rekombinantního lidského IFN-γ (rhuIFN-γ) včetně jeho cDNA a aminokyselinových sekvencí je uveden ve shora uvedených USA patentech, jako je například USA patent č. 4 762 791. Rekombinantní lidské IFN-γ, jimž chybí CysTyrCys, včetně různých zkomolených derivátů jsou například popsány v evropském patentové spisu č. 146 354. Nelidské zvířecí interferony včetně IFN-γ jsou například popsány v evropském spisu č. 88 622. Tento pojem zahrnuje různě glykosylované formy a další varianty a deriváty těchto přírodních (divokého typu) interferonů, ať už jsou známy odborníkům nebo budou dostupný v budoucnu. Příklady těchto variant jsou allely a produkty místně řízené mutageneze, v nichž jsou zbytky deletovány, vloženy a/nebo substituovány (viz např. evropský spis č. 146 354, na který je shora odkazováno). Je známo, že IFN-γ má úzké hostitelské rozmezí, tedy, že pro léčení živočicha by se měl používat IFN-γ homologní pro tohoto živočicha. Při léčení lidí se s výhodou používá desCysTyrCys varianta se sekvencí, uvedenou v USA patentu č. 4 717 138, a její doplněk, evropský patent 77 670, popřípadě C-koncová varianta, u které se při post-translačním opracování vynechají zbytky čtyř posledních aminokyselin.
Pojem „terapeuticky efektivní množství“ IFN-γ ve farmakologickém smyslu v souvislosti s tímto vynálezem znamená množství, které je efektivní při prevenci nebo léčení patologických stavů při léčení, při němž je IFN-γ účinný. Příklady těchto stavů, bez omezení jenom na tyto, jsou různé nádory, mikrobiální infekce, chronická granulomatózní choroba, atopická dermititida, vaskulámí stenóza včetně léčení restenózy po angioplastii a/nebo vaskulámí chirurgii, syndromy úzkosti z dýchání (RDS), jako je syndrom úzkosti z dýchání u dospělých (ARDS) a neonatální forma, nazývané různě jako idiopatický RDS nebo nemoc hyalinní membrány, alergie, např. astma, a stavy související s HIV infekcí, jako jsou oportunistické infekce, např. pneumonie způsobená Pneumocystis carinii, tuberkulóza atd.
Pojem „farmaceutický prostředek“ označuje prostředky, které jsou v takové formě, která umožňuje jednoznačně účinnou biologickou aktivitu aktivních složek, a které neobsahují žádné další složky, které jsou toxické pro subjekty, kterým by se měl tento prostředek podávat.
Pojem „farmaceuticky přijatelné“ excipienty (ředidla, přísady) znamená takové excipienty, které se mohou odůvodněně podávat savcům proto, aby se dosáhlo efektivní dávky použité účinné složky.
IFN—γ „si zachovává svoji biologickou aktivitu“ ve farmaceutickém prostředku, jestliže má biologickou aktivitu v daném čase kolem 20 % biologické aktivity, kterou měl v době, kdy byl tento farmaceutický prostředek připraven, podle standardního testu biologické aktivity IFN-γ, jako je například A549 protivirový test.
IFN-γ „si zachovává svoji fyzikální stabilitu“ v kapalném farmaceutickém prostředku, jestliže při vizuálním zkoumání nebo při měření vytěsňovací HPLC nevykazuje žádné známky agregace.
Rozmezí pH 4,0 až 6,0 bylo již dříve popsáno jako optimální pH pro stabilitu IFN-γ ve vodném prostředku. Bylo také popsáno, že při skladování kolem 5 °C a výše kapalné prostředky bez ochranného činidla, obsahující předem nelyofilizovaný rhuIFN-γ, mají znatelně lepší stabilitu než lyofilizované rhuIFN-γ prostředky, zvláště pak, že tvorba agregátů v těchto kapalných prostředcích je významně nižší (viz např. USA patent číslo 5 152 265 z 29. září 1992).
-4CZ 285389 B6
Nyní bylo zjištěno, že přidání ochranného činidla (protimikrobiálního činidla) ke kapalnému prostředku IFN-γ, u něhož se pH udržuje sukcinátovým pufrem, vede k nechtěné tvorbě agregátu a že tento protein vykazuje v těchto roztocích rychlou ztrátu aktivity. Při pokusu identifikovat důvody nižší stability těchto roztoků, obsahujících ochranné činidlo, autoři tohoto vynálezu zjistili, že ke tvorbě agregátu nedochází díky neslučitelnosti IFN-γ a použitých ochranných činidel, ale že je způsobena spíše současnou přítomností sukcinátového pufru a testovaných ochranných činidel. I když přesná povaha reakcí, při kterých dochází k tvorbě agregátu, není pochopena a degradační produkty nebyly izolovány, překvapivě bylo zjištěno, že degradaci se lze vyhnout a že lze připravit stabilní farmaceutické prostředky nahrazením sukcinátového pufru acetátovým pufrem, který je schopen udržovat pH v žádoucím rozmezí.
V prvním pokusu byl studován vliv různých ochranných činidel na biologickou aktivitu rhuIFN-γ vActimmune (rhIFN-y-lb, Genentech, lne.). IFN-γ byl dialyzován v příslušném pufru. Koncentrace IFN-γ byla upravena na 0,2 mg/ml. Byla přidána ochranná činidla a směs byla míchána do rozpuštění. 1 ml podíly byly přeneseny do 3 ml skleněných lékovek typu I a skladovány při 5 a 25 °C. Lékovky byly periodicky odebírány (jedna lékovka/pro jeden čas/pro danou skladovací teplotu) a testovány. Testy zahrnovaly SDS-PAGE, ELIA, A549 protivirový biotest [viz např. Fish E.N. a spol.: Drug Design and Delivery 2, 1991 (1988).] a, méně často, HPLC na obrácených fázích, chromatografií na ionexu a vytěsňovací chromatografií. Diskutována je pouze biologická aktivita a data, získaná z SDS-PAGE, protože nejcitlivěji zobrazují změny. Skutečná uvedená pokusná data byla získána při teplotě 25 °C (zrychlené studie stability), protože při 5 °C by bylo pro zjištění změn potřeba podstatně delšího času.
Jak je uvedeno na obrázku 1, přidání 1 % hmotn. benzylalkoholu nebo 0,4 % hmotn. fenolu jako ochranného činidla způsobilo dramatický pokles biologické aktivity IFN-γ při 25 °C při srovnání s kontrolou bez ochranného činidla a s prostředky, obsahujícími dvě různé koncentrace benzethoniumchloridu.
Obrázek 2 ukazuje vliv různých koncentrací fenolu na biologickou aktivitu rhuIFN-γ (Actimmune(R), Genentech, lne.) v kapalném prostředku při 25 °C. I když biologická aktivita IFN-γ byla v roztocích, chráněných 0,1 a 0,2% hmotn. fenolu, uspokojivá, tvorba agregátů v těchto roztocích byla podle SDS-PAGE (elektroforéza na polyakryalmidovém gelu s dodecylsulfátem sodným) (obrázek 2B) zvýšena.
Obrázek 3 ilustruje účinek 0,9 % hmotn. benzylalkoholu na biologickou aktivitu rhuIFN-γ při 25 °C v prostředcích, pufrovaných 1 mM sukcinátem a 5 mM sukcinátem. Skutečnost, že ztráta biologické aktivity je menší u prostředku, obsahujícího nižší koncentraci sukcinátu, zřejmě indikuje, že přítomnost sukcinátového pufru je alespoň částečně odpovědna za problémy stability u roztoků rhuIFN-γ s ochrannými činidly. Tento závěr je podpořen výsledky, uvedenými na obrázku 4. Ztráta biologické aktivity IFN-γ je méně dramatická ve vodných roztocích, jejichž pH je udržováno na 5,0 1 mM sukcinátem než v roztocích s 5 mM sukcinátem.
Vliv 0,4 % hmotn. fenolu na biologickou aktivitu rhuIFN—γ byl potom studován v kapalných prostředcích, obsahujících 1 mM sukcinátový pufr a 10 mM sukcinátový pufr. Jak je uvedeno na obrázku 5, stabilita roztoku, pufrovaného acetátovým pufrem, posuzovaná podle biologické aktivity IFN-γ, byla v podstatě stejná jako aktivita u kontrolního roztoku bez ochranného činidla, pufrovaného sukcinátem a acetátem. Při vizuálním hodnocení nebo při hodnocení SDS-PAGE nebyly detergovány žádné agregáty.
- 5 CZ 285389 B6
Příklady provedení vynálezu
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu obsahují:
a) IFN-γ, který nebyl předem lyofilizován,
b) acetátový pufr, schopný udržovat pH mezi 4,0 a 6,0 (rozsah pH maximální stability proteinu v roztoku),
c) neiontové detergentní činidlo, primárně určené pro stabilizování proteinu proti agregaci, indukované mícháním,
d) izotonické činidlo,
e) ochranné činidlo, které je vybráno ze skupiny, sestávající z fenolu, benzylalkoholu a benzethoniumhalogenidu, např. chloridu, a
f) vodu.
Neiontovými detergentními (povrchově aktivními) činidly mohou být například polysorbáty (např. polysorbát (Tween) 20, 80 atd.) nebo poloxamery (např. poloxamer 188). Použití neiontových povrchově aktivních činidel umožňuje, aby prostředek byl vystaven povrchovému střihu, aniž by došlo k denaturaci proteinu. Dále pak lze prostředky s tímto povrchově aktivním činidlem použít v aerosolových zařízeních, jako jsou zařízení, používaná pro pulmonámí dávkování a tryskové vstřikovací pistole bez jehly (viz např. evropský patent 257 956).
Izotonická činidla jsou přítomna proto, aby se získala izotoničnost kapalných prostředků podle tohoto vynálezu. Mezi izotonická činidla patří cukerné polyhydroxyalkoholy, s výhodou cukerné tri- a vyšší-hydroxyalkoholy, jako je glycerin, erythritol, arabitol, xylitol, sorbitol a mannitol. Tyto cukerné alkoholy se mohou používat samotné nebo v kombinacích. Pro úpravu izotoničnosti roztoků se může používat také chlorid sodný nebo jiné příslušné anorganické soli.
Acetátovým pufrem může být například směs kyseliny octové s octanem sodným, směs hydroxidu sodného s kyselinou octovou atd. Kapalný prostředek podle tohoto vynálezu je pufrován tak, aby jeho pH bylo v rozmezí 4,0 až 6,0, s výhodou 4,5 až 5,5, nejvýhodněji kolem pH 5.
Ochranná činidla fenol, benzylakohol a benzethniumhalogenidy, např. chlorid, jsou známá protimikrobiální činidla.
Ve výhodném provedení kapalný farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu obsahuje následující složky:
| INF-γ octan sodný (pH 5,0) Tween 20 fenol mannitol voda pro injekce, USP | 0,1 až 2,0 mg/ml 5 až 100 mM 0,1 až 0,01 % hmotn. 0,05 až 0,4 % hmotn. 5 % hmotn. do 100 % hmotn. |
Procenta v tomto prostředku jsou hmotnostní procenta, vztažená na hmotnost prostředku. Fenol může být nahrazen 0,5 až 1,0 % hmotn. benzylakoholu a mannitol může být nahrazen 0,9 % hmotn. chloridu sodného.
-6CZ 285389 B6
Nejvýhodnější prostředky obsahují:
INF-γ 0,1 až 1,0 mg/ml octan sodný (pH 5,0) 10 mM
Tween 20 0,01 % hmotn.
fenol 0,2 % hmotn.
mannitol 5 % hmotn.
Fenol může být nahrazen 0,75 % hmotn. benzylakoholu a manitol 0,9 % hmotn. chloridu sodného.
Kapalné prostředky s ochrannými činidly s výhodou obsahují více dávek terapeuticky účinného množství IFN-γ. Vzhledem k úzkému rozsahu hostitelů tohoto polypeptidu jsou pro léčení lidí výhodné takové kapalné prostředky, které obsahují lidský IFN-γ, výhodněji přírodní sekvenci lidského IFN-γ. Vzhledem k modifikované biologické odpovědi, IFN-γ vykazuje rozmanité účinky na široký okruh typů buněk u různých lidí a u různých druhů jiných savců. Terapeuticky efektivní dávka bude ovšem záviset na takových faktorech, jako je patologický stav, který má být léčen (včetně prevence), věk pacientů, hmotnost, celkový lékařský stav, historie léčení atd. Její stanovení závisí na zkušenosti ošetřujícího lékaře. Efektivní dávka bude obvykle v rozmezí od 0,001 až 1,0 mg/kg, výhodněji od 0,01 do 1 mg/kg, nej výhodněji 0,01 až 0,1 mg/kg. V těchto prostředcích bude huIFN-γ vykazovat s výhodou specifickou aktivitu řádově kolem 2.107 nebo více jednotek/mg proteinu při testování na buňkách A549 proti viru encefalomyokarditidy. Znečištění endotoxinem by mělo být udržováno minimálně na bezpečné úrovni, například menší než 0,5 ng/mg proteinu. Navíc pak pro podávání člověku by měly kapalné prostředky vyhovovat, pokud jde o sterilitu, pyrogeničnost, obecnou bezpečnost a čistotu, požadavkům FDA Office a biologickým standardům.
Prostředky se s výhodou podávají jako opakované intravenózní (i.v.), subkutánní (s.c.) nebo intramuskulámí (i.m.) injekce nebo jako aerosolové prostředky, vhodné pro intranazální nebo intrapulmonámí podávání (pro intrapulmonámí podávání viz např. evropský patent 257 956).
Doporučená dávka pro léčení pacientů s chronickým granulomatózním onemocněním je 50 pg/m2 (1,5 milionu j./m2) pro pacienty, jejichž plocha povrchu těla je větší než 0,5 m2, a 1,5 pg/kg/dávku pro pacienty, jejichž plocha povrchu těla je 0,5 m2 nebo menší. Doporučuje se podávat injekce subkutánně třikrát týdně.
Pro snížení infekce a úmrtí pacientů se silnými poraněními se může podávat dávka 100 pg rhuIFN-γ jednou denně. Mezi infekce, kterým lze takto předcházet nebo které je možné takto léčit, patří pneumonie, bakteriémie, intraabdominální nebo intratorakální infekce, hlavní infekce při poranění, vestikulitida/meningitida atd.
Stabilní vodné prostředky podle tohoto vynálezu jsou s výhodou obsaženy v lékovkách, které obsahují až kolem 30 terapeuticky efektivních dávek IFN-γ. Biologická aktivita IFN-γ je s výhodou alespoň 20 % z biologické aktivity, vykazované po dobu alespoň 14 dnů po prvním podání, výhodněji po dobu alespoň 200 dnů po prvním podání.
Všechny citace v tomto spisu a všechny odkazy zde uvedené jsou zde výslovně zahrnuty jako odkazy.
I když předcházející část se týká zvláštních výhodných provedení, je tomu třeba rozumět tak, že tento vynález není jimi omezen. Zručnému odborníkovi v oblasti techniky je zřejmé, že lze připravit různé modifikace uvedených provedení, aniž by se tato modifikovaná provedení
- 7 CZ 285389 B6 odchýlila od celkové koncepce tohoto vynálezu. Všechny takové modifikace jsou zahrnuty v rozsahu tohoto vynálezu.
Claims (11)
1. Stabilní vodný farmaceutický prostředek na bázi interfenonu gamma s protivirovými aantiproferačními vlastnostmi, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky efektivní množství interferonu-gamma, který nebyl předem lyofilizován, acetátový pufř, udržující pH mezi 4,0 a 6,0, neiotové detergentní činidlo, izotonické činidlo a ochranné činidlo, které je vybráno ze skupiny, sestávající z fenolu, benzylalkoholu a benzethoniumhalogenidu.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, feron-gamma obsahuje lidský interferon gamma.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, feron-gamma obsahuje desCysTyrCys-interferon-gamma.
že jako interže jako inter-
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že jako interferon-gamma obsahuje desCysTyrCys-interferon-gamma, z něhož jsou na C-konci odstraněny 4 aminokyseliny.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje interferon-gamma, který má specifickou aktivitu alespoň 2.107 jednotek/mg prostředku.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň dvě terapeuticky efektivní dávky lidského interferonu-gamma, kde jedna terapeuticky efektivní dávka je 100 až 1500 pg interferonu-gamma, který má specifickou aktivitu 30 milionů jednotek/mg.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň dvě terapeuticky efektivní dávky lidského interferonu-gamma, kde jedna terapeuticky efektivní dávka je 100 pg interferonu-gamma, který má specifickou aktivitu 30 milionů jednotek/mg.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že jako neiontové detergentní činidlo obsahuje polysorbát.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že jako izotonické činidlo obsahuje cukerný polyhydroxyalkohol.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že jako cukerný polyhydroxyalkohol obsahuje mannitol.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že jako ochranné činidlo obsahuje fenol nebo benzylalkohol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6032793A | 1993-05-12 | 1993-05-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ295595A3 CZ295595A3 (en) | 1996-04-17 |
| CZ285389B6 true CZ285389B6 (cs) | 1999-07-14 |
Family
ID=22028807
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ952955A CZ285389B6 (cs) | 1993-05-12 | 1994-05-04 | Stabilní vodný farmaceutický prostředek, obal obsahující tento prostředek a způsob stabilizování IFN - je ve vodném prostředku |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0697887B1 (cs) |
| JP (1) | JP4053586B2 (cs) |
| KR (1) | KR100330325B1 (cs) |
| CN (1) | CN1120724C (cs) |
| AT (1) | ATE173632T1 (cs) |
| AU (1) | AU683469B2 (cs) |
| CA (1) | CA2159602C (cs) |
| CZ (1) | CZ285389B6 (cs) |
| DE (1) | DE69414841T2 (cs) |
| DK (1) | DK0697887T3 (cs) |
| ES (1) | ES2126114T3 (cs) |
| FI (1) | FI111442B (cs) |
| GR (1) | GR3029286T3 (cs) |
| HU (1) | HUT72980A (cs) |
| IL (1) | IL109350A (cs) |
| NO (1) | NO320069B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ266354A (cs) |
| PL (1) | PL176079B1 (cs) |
| SK (1) | SK280958B6 (cs) |
| TW (1) | TW275585B (cs) |
| WO (1) | WO1994026302A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA942955B (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2758154B2 (ja) * | 1995-04-06 | 1998-05-28 | エフ・ホフマン−ラ ロシユ アーゲー | インターフェロンを含む液体製剤 |
| EP0862452B1 (en) * | 1995-11-07 | 2003-12-10 | Genentech, Inc. | Stabilizing formulation for ngf |
| US6964947B1 (en) | 1995-11-07 | 2005-11-15 | Genentech, Inc. | Stabilizing formulation for NGF |
| US6090781A (en) * | 1996-11-06 | 2000-07-18 | Genentech, Inc. | Stabilizing formulation for NGF |
| JP3493866B2 (ja) * | 1995-12-27 | 2004-02-03 | ライオン株式会社 | 発泡性口腔用組成物 |
| PE63998A1 (es) * | 1996-04-19 | 1998-10-30 | Merck & Co Inc | Composiciones anti-fungosas |
| JP2000516210A (ja) | 1996-07-12 | 2000-12-05 | ロイコサイト，インコーポレーテッド | ケモカインレセプターアンタゴニストとその使用方法 |
| TR199901968T2 (xx) * | 1996-12-24 | 1999-12-21 | Biogen, Inc. | Sabit s�v� interferon form�lleri. |
| US20030190307A1 (en) | 1996-12-24 | 2003-10-09 | Biogen, Inc. | Stable liquid interferon formulations |
| US6171586B1 (en) | 1997-06-13 | 2001-01-09 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
| US6991790B1 (en) | 1997-06-13 | 2006-01-31 | Genentech, Inc. | Antibody formulation |
| US6017545A (en) * | 1998-02-10 | 2000-01-25 | Modi; Pankaj | Mixed micellar delivery system and method of preparation |
| US7070799B1 (en) | 1998-02-10 | 2006-07-04 | Generex Pharmaceuticals, Inc. | Method for administering insulin to the buccal region |
| US6221378B1 (en) * | 1998-02-10 | 2001-04-24 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Mixed micellar delivery system and method of preparation |
| GB9803448D0 (en) * | 1998-02-18 | 1998-04-15 | Pharma Mar Sa | Pharmaceutical formulation |
| WO2001072278A2 (en) * | 2000-03-30 | 2001-10-04 | Generex Pharmaceuticals Inc. | Method for administering insulin to the buccal region |
| AUPR381601A0 (en) * | 2001-03-19 | 2001-04-12 | Monash University | Method of treating respiratory conditions |
| EP1391209A4 (en) * | 2001-05-30 | 2009-12-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | PROTEIN PREPARATION |
| EP1516627A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-23 | CONARIS research institute AG | Interferon-Gamma for the treatment of diseases associated with the NOD2 gene |
| JP5137055B2 (ja) * | 2006-03-10 | 2013-02-06 | 塩野義製薬株式会社 | 安定化されたインターフェロン−γ組成物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0257956B2 (en) * | 1986-08-19 | 2000-11-22 | Genentech, Inc. | Use of polypeptide growth factors and cytokines for the manufacture of a device and of a dispersion |
| PT88490B (pt) * | 1987-09-14 | 1992-11-30 | Novo Nordisk As | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas para libertacao nao-enterica trans-mucosa contendo monossacaridos ou oligossacaridos |
| IL88233A (en) * | 1987-11-03 | 1993-08-18 | Genentech Inc | Gamma interferon formulation |
-
1994
- 1994-04-19 IL IL10935094A patent/IL109350A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-04-28 ZA ZA942955A patent/ZA942955B/xx unknown
- 1994-05-04 ES ES94916004T patent/ES2126114T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-04 EP EP94916004A patent/EP0697887B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-04 NZ NZ266354A patent/NZ266354A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-04 DE DE69414841T patent/DE69414841T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-04 CN CN94192046A patent/CN1120724C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-04 CA CA002159602A patent/CA2159602C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-04 AU AU67822/94A patent/AU683469B2/en not_active Expired
- 1994-05-04 AT AT94916004T patent/ATE173632T1/de active
- 1994-05-04 WO PCT/US1994/004928 patent/WO1994026302A1/en active IP Right Grant
- 1994-05-04 DK DK94916004T patent/DK0697887T3/da active
- 1994-05-04 CZ CZ952955A patent/CZ285389B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-05-04 SK SK1378-95A patent/SK280958B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-05-04 PL PL94311639A patent/PL176079B1/pl unknown
- 1994-05-04 JP JP52552294A patent/JP4053586B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-04 HU HU9503223A patent/HUT72980A/hu unknown
- 1994-05-04 KR KR1019950705034A patent/KR100330325B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-06 TW TW083104134A patent/TW275585B/zh not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-27 FI FI955136A patent/FI111442B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-11-10 NO NO19954544A patent/NO320069B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-03 GR GR990400366T patent/GR3029286T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ285389B6 (cs) | Stabilní vodný farmaceutický prostředek, obal obsahující tento prostředek a způsob stabilizování IFN - je ve vodném prostředku | |
| ES2153385T5 (es) | Composicion acuosa a base de hormona del crecimiento humana. | |
| EP1417972B2 (en) | Stabilized teriparatide solutions | |
| EP2586459B1 (en) | Vegf antagonist formulations | |
| JP5346065B2 (ja) | Ｈｓａを含まない安定なインターフェロン液体製剤 | |
| US20130165378A1 (en) | Method of treating human growth hormone mediated condition | |
| JP4988562B2 (ja) | 安定化したインターフェロン液体製剤 | |
| US20030049277A1 (en) | Composition for treatment of and method of monitoring hepatitis C virus using interferon-TAU | |
| US11207411B2 (en) | Stabilized preparation of interferon beta variant | |
| JP2002516874A (ja) | 組換えヒトインターフェロンβ−１Ａ（ＩＦＮ−β−１Ａ）処方物 | |
| HK1008303B (en) | Stable liquid compositions of gamma interferon | |
| EP2585044B1 (en) | Long-term storage of non-glycosylated recombinant human g-csf | |
| WO2021245541A1 (en) | A composition of pegylated interferon alpha-2b for the treatment of sars-cov-2 infection and related manifestations | |
| HK1184680B (en) | Vegf antagonist formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20140504 |