SK277762B6 - Carboxylic acid amides and sulfonic acid amides, method of their production and their using - Google Patents

Carboxylic acid amides and sulfonic acid amides, method of their production and their using Download PDF

Info

Publication number
SK277762B6
SK277762B6 SK354-90A SK35490A SK277762B6 SK 277762 B6 SK277762 B6 SK 277762B6 SK 35490 A SK35490 A SK 35490A SK 277762 B6 SK277762 B6 SK 277762B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
acid
ethyl
methyl ester
amidinobenzamido
phenoxyacetic
Prior art date
Application number
SK354-90A
Other languages
English (en)
Other versions
SK35490A3 (en
Inventor
Leo Dr Alig
Albrecht Dr Edenhofer
Marcel Dr Mueller
Arnold Trzediak
Thomas Dr Weller
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of SK35490A3 publication Critical patent/SK35490A3/sk
Publication of SK277762B6 publication Critical patent/SK277762B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových amidov karboxylovej kyseliny a amidov sulfónovej kyseliny. Ďalej sa vynález týka spôsobu výroby týchto nových zlúčenín a 5 ich použitie ako liečiv.
Podstata vynálezu
Boli vynájdené nové amidy karboxylovej kyseliny a amidy sulfónovej kyseliny so všeobecným vzorcom I
R'-A-jWj.-X-fCH.MYjcB-Z-COOR (I), v ktorom A znamená skupinu so vzorcom
znamená skupinu so vzorcom
-CH=CH-,
-COCH2-, znamená skupinu -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-CH2-, -(CH2)3-, -CH2CH(CH3)-, -CH(OH)CH2- alebo -CH2COCH2-;
X znamená skupinu -CONR2-, NR2CO-, SO2NR2- alebo -NR2SO2-;
Y znamená skupinu -CH2CH2-, -CH2CH2O-, -OCH2, -CH(CH3)CH2-, -CH=CH-, -CH,-CH=CH-,‘ C(Q', Q2)-CO(CH2)d-, -CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2COCH2-, -C(Q', Q2)CH-(OH)-, -C(Q', Q2)CH(SSCH3)·, -CH(CH2OH)CH2- alebo CH(COOR)-CH2, pričom karbonylové skupiny môžu byť prítomné tiež vo forme oxímu, oxíméteru, kctalu alebo tioketalu alebo enoléteru a hydroxylové skupiny môžu byť prítomné vo forme alkyléteru s 1 až 4 atómami uhlika v alkylovej časti, dialkylaminoalkyléteru s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylových častiach alebo vo forme esteru odvodeného od alkánkarboxylových kyselín s 1 až 4 atómami uhlíka; Z znamená skupinu -OCH.-, -NR6CH.-, -CH,CH2-, CH(CH3)CH2-, -CH2-, -CH=CH- alebo -C(CH3)= CH-;
R znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu;
Q‘aQ2 znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu; R1 znamená amidinoskupinu alebo guanidinoskupinu;
R2 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzylovú skupinu, ďalej znamená benzylovú skupinu, ktorá je vo fenylovej časti substituovaná skupinou -COOR alebo znamená skupinu CHjCOOR alebo skupinu -Y-B-Z-COOR;
R3 znamená atóm vodíka;
R4 znamená atóm vodíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu alebo skupinu -Z-COOR alebo skupinu -CH=CH-(CH2)nCOOR; R6 znamená atóm vodíka alebo benzylovú skupinu; n znamená celé číslo od 0 do 4; a, c, d znamenajú číslo 0 alebo 1 b znamená celé číslo od nuly do 2, pričom a a b predstavujú nulu, ak c znamená číslo 1, a c znamená nulu, ak a alebo b má iný význam ako nulu; ako aj ich fyziologicky znášanlivé soli.
Predmetom predloženého vynálezu sú nové zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, ako aj ich farmakologicky použiteľné soli, ktoré majú cenné farmakologické účinky a môžu sa používať ako liečivá.
Predmetom vynálezom je ďalej spôsob výroby nových zlúčenín so vzorcom I, ako aj použitie uvedených zlúčenín na výrobu liečiv na liečenie trombóz, apoplexie, srdcového infarktu, zápalových chorôb, artériosklerózy, ako aj nádorov. Predmetom vynálezu sú tiež liečivá, ktoré obsahujú uvedené zlúčeniny so všeobecným vzorcom I.
Ako príklady alkylových skupín s 1 až 6 atómami uhlíka, a to samých alebo ako etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina súčasti alkoxyskupin alebo alkylaminoskupín sa dajú vymenovať: metylová skupina, n-butylová skupina, sek. butylová skupina alebo terc, butylová skupina.
Ako príklady alkánkarboxylových kyselín s 1 až 4 atómami uhlíka, pomocou ktorých môžu byť esterifikované hydroxylové skupiny prítomné vo význame symbolu Y, sa dá uviesť octová kyselina, propiónová kyselina a maslová kyselina. Ako príklady ketalových skupín a tioketalových skupín sa dajú vymenovať alkyl- a alkylénketaly pripadne -tioketaly, ako dimetoxy-, etyléndioxy, dimetyltio- a etylénditioskupiny. Ako príklady alkyléterov sa dajú uviesť metyléter a etyléter. Ako príklady enoléterových skupín vo význame symbolov Y sa dajú uviesť skupiny -CH=C(OCH)3- a -CH2-C-(OCH3)=CH-.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I môžu byť solvatované, najmä hydratované. K hydratácii môže dochádzať v súvislosti so spôsobom výroby alebo pozvoľna ako dôsledok hydroskopických vlastností najprv bezvodnej zlúčeniny so vzorcom I.
Ako príklady fyziologicky znášanlivých solí zlúčenín so všeobecným vzocom I sa dajú uviesť soli s fyziologicky znášanlivými minerálnymi kyselinami, ako s kyselinou chlorovodíkovou, a kyselinou sírovou alebo s kyselinou fosforečnou, alebo s organickými kyselinami, ako s metánsulfónovou kyselinou, s p-toluénsulfónovou kyselinou octovou kyselinou, trifluóroctovou kyselinou, citrónovou kyselinou, fumarovou kyselinou, kyselinou jantárovou alebo kyselinou salicylovou. Zlúčeniny so vzorcom I môžu tvoriť tiež soli s fyziologicky znášanlivými zásadami. Ako príklady takýchto solí sa dajú uviesť soli alkalických kovov, soli kovov alkalických zemín, amónne soli a alkylamónne soli, ako je soľ sodná, draselná soľ, vápenatá soľ alebo trimctylamónna soľ. Zlúčeniny so vzorcom I sa môžu tiež vyskytovať vo forme obojakého iónu.
Zlúčeniny so vzorcom I, ktoré obsahujú jeden alebo niekoľko asymetrických atómov uhlíka, môžu byť prítomné vo forme enantiomérov, vo forme diastereomérov alebo ich zmesi, napríklad vo forme racemátov.
Jednu z podskupín zlúčenín so všeobecným vzorcom 1 tvoria zlúčeniny so všeobecným vzorcom la
R'-A-X-Y-B-Z-COOR (la).
Ďalšiu z podskupín zlúčenín so všeobecným vzor com I tvoria zlúčeniny so všeobecným vzorcom Ib
R‘-A-W-X-(CH2)b-B-Z-COOR (Ib).
Výhodnými zlúčeninami so všeobecným vzorcom I sú také zlúčeniny, v ktorých súčet atómov uhlíka, kyslíka, dusíka a síry v skupinách (W)„ (CHjL (Y)c, X a Z, ktoré sú prítomné v priamom reťazci, je číslo 6.
Ako príklady takýchto výhodných zlúčenín sa dajú uviesť zlúčeniny so všeobecným vzorcom la, v ktorom Y znamená skupinu -CH2CH2-, CH2CO-, -CH(CH3)-CO-, -CH-(CH3)CH(SSCH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH=CH-, -CH2CHOH- alebo -CH(COOR)CH2-, a Z znamená skupinu -OCH2-, -NR6CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH=CH- alebo -C(CH3)-CH-; alebo zlúčeniny so všeobecným vzorcom Ib, v ktorom W znamená skupinu -CH2-, b znamená číslo 1 a Z znamená skupinu -OCH2-, -NR6CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH=CH- alebo -C(CH3)-CH-.
Výhodné sú ďalej zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, v ktorom Y znamená skupinu -CH2CH2- alebo -CH2CO; Z znamená skupinu -OCH2- alebo -CH2CH2- a X znamená skupinu -NHCO- alebo -CONH. R znamená výhodne atóm vodíka.
Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny zvolené zo súboru, ktorý je tvorený metylesterom p-/2-(p-amidinobenzamido)etyl/fenoxyoctovej kyseliny, /p-/2-(p-amidinobenzamido)etyl/fenoxy/octovou kyselinou, metyl-/4-/2-(p-amidinobenzamido)etyl/-2-jódfenoxy/- acetátom, /4-/2-(p-amidinobenzamido)etyl/-2-jódfenoxy/octovou kyselinou, benzylesterom(E)-5-/5-/2-(p-amidinobenzamido)etyl/-2-(metoxykarbonylmetoxy)-fenyl/-4-penténovej kyseliny, (E)-5-/5-/2-(p-amidinobenzamido)etyl/-2-(karboxymetoxy)fenyl/-4-penténovej kyseliny, metylesterom p-/2-(p-amidinobenzamido)etoxyfenyl/octovej kyseliny p-/2-(p-amidinobenzamido)etoxy/fenyloctovou kyselinou, metylesterom p-/2-(p-amidinofenylsulfónamido)etoxy/ fenyloctovej kyseliny, p-/2-(amidinofenylsulfónamido)etoxy/fenyloctovou kyselinou, metylesterom p-/2-(p-amidinobenzénsulfónamido)etyl/ fenoxyoctovej kyseliny, p-/2-(p-amidinobenzénsulfónamido)etyl/fenoxy octovou kyselinou, acetátom metylesteru p-/(S)-2-(p-amidinobenzénsulfónamidojpropyl/fenoxyoctovej kyseliny, p-/(S)-2-(p-amidinobenzénsulfónamido)propyl/fenoxyoctovou kyselinou, metylesterom p-/2-(p-amodino-N-metylfenylsulfónamidojetyl/fenoxyoctovej kyseliny, p-/2-(p-amidino-N-metylfenylsulfónamido)etyl/fenoxyoctovou kyselinou, metylesterom p-/2-(p-amidino-N-benzylfenylsulfónamido)etyl/fenoxyoctovej kyseliny, p-/2-(p-amidino-N-benzylfenylsulfónamido)etyl/fenoxyoctovou kyselinou, metylesterom p-/2-(p-amidinobenzénsulfónamido)-l-hydroxyetyl/fenoxyoctovej kyseliny, p-/2-(p-amidinobenzénsulfónamido)-1 -hydroxyetyl/feno xyoctovou kyselinou, metylesterom p-/2-(p-amidinobenzamido)-l-hydroxyetyl/fenoxyoctovej kyseliny, p-/2-(p-amidinobenzamido)-1 -hydroxyetyl/fenoxyoctovou kyselinou, metylesterom p-/(p-amidinofenylsulfónamido)acetyl/fcnoxyoctovej kyseliny, p-/(p-amidinofenylsulfónamido)acetyl/fenoxyoctovou kyselinou, metylesterom p/(p-amidinobenzamido)acetyl/fenoxyoctovej kyseliny, p-/(p-amidinobenzamido)acetyl/fenoxyoctovou kyselinou, metylesterom p-/2-/p-amidino-N-(p-metoxykarbonylbenzyl)fenylsulfónamido/etyl/fenoxyoctovej kyseliny, p-/2-/p-amidino-N-(p-karboxybenzyl)fenylsulfónamido/etyl/fenoxyoctovou kyselinou, dimetylesterom //4-/2-(p-amidinofenylsulfónamido)etyl/-o-fenylén/dioxy/dioctovej kyseliny, //4-/2-(p-amidinofenylsulfónamido) etyl /-o-fenylén/dioxy/dioctovou kyselinou, metylesterom /4-/2-(p-amidinofenylsulfónamido)etyl/-2-metoxyfenoxy/octovej kyseliny, /4-/2-(p-amidinofenylsulfónamido)etyl/-2-metoxyfenoxy/octovou kyselinou, metylesterom (E)-p-/2-(p-amidinofenylsulfónamido)-etyl /-beta-metylškoricovej kyseliny, (E)-p-/2-(p-amidinofenylsulfónamido)etyl/-beta-metylškoricovou kyselinou, metylesterom p-/2/(p-amidinofenylsulfónamido)etyl/-beta-metylhydroškoricovej kyseliny, p-/2/(p-amidinofenylsulfónamido)etyl/-beta-metylhydroškoricovou kyselinou, etylesterom (E)-5-/(RS)-2-(p-amidinobenzamido)propyl/-beta-metyl-2-tiofenakrylovej kyseliny, (E)-5-/(RS)-2-(p-amidinobenzamido)propyl/-beta-metyl 2-tiofenakrylovou kyselinou, etylesterom (RS)-5-/(RS)-2-(p-amidinobenzamido)propyl/-beta-metyl-2-tiofenpropiónovej kyseliny, (RS)-5-/(RS)-2-(p-amidinobenzamido)propyl/-beta-metyl-2-tiofenpropiónovou kyselinou, metylesterom p-/2-(p-amidinobenzamido)etyl/hydroškoricovej kyseliny, p-/2-(p-amidinobenzamido)etyl/hydroškoricovou kyselinou, metylesterom p-/3-(p-amidinobenzamido)propyl/fenyloctovej kyseliny, p-/3-(p-amidinobenzamido)propyl/fenyloctovou kyselinou, metylesterom p-/3-(p-amidinofenylsulfónamido)propyl /fenoxyoctovej kyseliny, p-/3-( p- amidinofenylsulfónamido)propyl/fenoxy octovou kyselinou, metylesterom p-/2-(4-amidino-3-pyridylamido)etyl/fenoxyoctovej kyseliny, p-/2-(4-amidino-3-pyridylamido)etyl/fenoxyoctovou kyselinou, dimetylesterom p,p'-//(p-amidinobenzoyl)imino/dietylén/dihydroškoricovej kyseliny, p,p'-//(p-amidinobenzoyl)imino/dietylén/dihydroškoricovou kyselinou, metylesterom p-/2-/(p-amidinofenyl)karbamoyl/etyl/fenoxyoctovej kyseliny, p-/2-/(p-amidinofenyl)karbamoyl/etyl/fenoxyoctovou kyselinou, metylesterom p-/2-(p-amidinobenzamido)-l-hydroxyetyl/hydroškoricovej kyseliny,
SK 277762 Β6 p-/2-(p-amidinobenzamido)-1 -hydroxyetyl/hydroškoricovou kyselinou, metylesterom p-/(p-amidinobenzamido)acetyl/hydroškoricovej kyseliny, p-/(p-amidinobenzamido)acetyl/hydroškoricovou kyselinou, metylesterom p-/2-(p-guanidinobenzamido)etyl/hydroškoricovej kyseliny, p-/2-(p-guanidinobenzamido)etyl/hydroškoricovou kyselinou, metylesterom /alfa-(p-guanidinbenzamido)-p-tolyl/oxyoctovej kyseliny, /alfa-(p-guanidinbenzamido)-p-tolyl/oxyoctovou kyselinou, metylesterom p-/(p-guanidinobenzamido)metyl/hydroškoricovej kyseliny, p-/(p-guanidinobenzamido)metyl/hydroškoricovou kyselinou, metylesterom N-(p-amidinobenzoyl)-3-/p-(terc.butoxykarbonyl)-metoxy fenyl/-D-alanínu, /p-/(R)-2-(p-amidinobenzamido)-2-(metoxykarbonyl)etyl/fenoxy/-octovou kyselinou, N-(p-amidinobenzoyl)-3-/p-(karboxymetoxy)fenyl/-Dalanínom, metylesterom (E)-p-/2-(p-amidinobenzamido)etyl/-beta-metylškoricovej kyseliny, metylesterom rac-p-/2-(p-amidinobenzamido)etyl/-beta-metyl-hydroškoricovej kyseliny, metylesterom p-/2-(p-guanidinobenzamido)etyl/fenoxyoctovej kyseliny, metylesterom N-benzyl-N-/p-/-2-(p-amidinobenzamido)etyl/-fenyl/glycínu, /p-/2-(p-guanidinobenzamido)etyl/fenoxy/octovou kyselinou, terc.butylesterom p-/(R)-2-(p-amidinobenzamido)-3-hydroxypropyl/fenoxyoctovej kyseliny, p-/(R)-2-(p-amidinobenzamido)-3-hydroxypropyl/fenoxyoctovou kyselinou, dimetylesterom //4-/p-amidino-N-metylbenzamido)acetyl/-o-fenylén/dioxy/octovej kyseliny, /4-/p-amidino-N-metylbenzamido)ace-tyl/-o-fenylén/dioxy/dioctovou kyselinou, metylesterom p-/N-(p-amidinobenzoyl)-(RS)-alanyl/fenoxyoctovej kyseliny, p-/N-(p-amidmobenzoyl)-(R,S)-alanyl/fenoxyoctovou kyselinou, metylesterom p-/2-/p-amidino-N-(p-metoxykarbonylbenzyl)-benzamido/-1 -hydroxyety 1/fenoxyoctovej kyseliny, p-/2-/p-amidino-N-(p-karboxybenzyl)-benzamido/-1 -hydroxyety l/fenoxyoctovou kyselinou, metylesterom p-//p-amidino-N-(p-metoxykarbonylbenzyl)benzamido/acetyl/fenoxyoctovej kyseliny a p-//p-amidino-N-(p-karboxybenzyl)benzamido/acetyl/fenoxyoctovou kyselinou.
Takisto výhodnými zlúčeninami so vzorcom I sú zlúčeniny zvolené zo súboru, ktorý je tvorený metylesterom alfa-/(p-amidinobenzy l)karbamoy 1/- p-tolyloxyoctovej kyseliny, alfa-/(p-amidinobenzyl)karbamoyl/-p-tolyloxyoctovou kyselinou, metylesterom p-/(p-amidinofenetyl)karbamoyl/fenoxyoctovej kyseliny, p-/(p-amidinofenetyl)karbamoyl/fenoxyoctovou kyselinou, //alfa-(p-amidinohydrocinnamido)-p-tolyl/oxy/octovou kyselinou.
/p-(p-amidinohydrocinnamido)fenoxy/octovou ky sel inou, /p-/(E)-p-amidinocinnamido/fenoxy/octovou kyselinou, metylesterom //alfa-/2-(p-amidinofenyl)acetamido/-p-tolyl/oxy/octovej kyseliny a //p-/2-(p-amidinofenyl)acetamido/-p-tolyl/oxy/octovou kyselinou.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín so všeobecným vzorcom 1 a ich solí, ktorý spočíva v tom, že sa
a) v zlúčenine so všeobecným vzorcom II
NC-A-(W).-X-(CH2)b-(Y)c-B-Z-COOR5 (II), v ktorom
R5 znamená nižšiu alkylovú skupinu alebo benzylovú skupinu a
A, B, W, X, Y, Z, a, b, c majú vyššie uvedený význam, pričom karboxyskupiny, ktoré sú prípadne prítomné v molekule, sa vyskytujú vo forme esteru, prevedie nitrilová skupina na amidinoskupinu, alebo sa
b) zo zlúčeniny so všeobecným vzorcom III
R1 '-A-IWj.-X-ÍCHzVfYK-B-Z-COOR5 (III), v ktorom
A, B, W, X, Y, Z, R5, a, b, c majú vyššie uvedený význam a
R11 znamená chránenú amidinoskupinu alebo guanidinoskupinu, odštiepia chrániace skupiny amidinoskupiny alebo guanidinoskupiny, a potom sa prípadne obmenia funkčné skupiny prítomné v takto získanej zlúčenine so všeobecným vzorcom 1.
Benzylesterová skupina R5 obsiahnutá v reakčnom produkte sa môže odštiepiť hydrogenolyticky známym spôsobom, napríklad hydrogenáciou v prítomnosti katalyzátora na báze ušľachtilého kovu, ako paládia alebo oxidu platiničitého. Ako obmena funkčných skupín v zlúčenine so vzorcom 1 prichádza do úvahy zmydelnenie esterových skupín R5 a esterových skupín, ktoré môžu byť prítomné v skupinách R2, R5, R4, Y; štiepenie éterových alebo enoléterových skupín, ketalových skupín alebo tioketalových skupín, ktoré môžu byť prítomné v zvyšku Y; hydrogenácia olefinických dvojitých vôzieb v zvyšku Y alebo Z; a prevedenie karboxylových skupín na soli.
Tieto obmeny sa môžu uskutočniť známym spôsobom, napríklad reakciou s hydroxidmi, ako s vodnoalkoholickým hydroxidom sodným s cieľom zmydeľnenia esterových skupín alebo reakciou s kyselinami, ako s vodno-alkoholickou chlorovodíkovou kyselinou, s cieľom štiepenia éterových a ketalových skupín, alebo katalytickou hydrogenáciou väzby -C=C- obsiahnutej v zvyšku Y alebo Z.
Východiskové látky so všeobecným vzorcom II sa môžu pripravovať ďalej popísaným spôsobom: Deriváty kyseliny so všeobecným vzorcom VII
Rx - A - (W). - COE (Vil) alebo so všeobecným vzorcom VIII
R* - A - (W), - SO2E (Vili), v ktorých
R* znamená skupinu -CN, skupinu R11 alebo chránenú
SK 277762 Β6 aminoskupinu a
E znamená aktivovanú esterovú skupinu alebo atóm chlóru alebo atóm brómu, a A, W, a majú vyššie uvedené významy, sa môže nechať reagovať s amínom so všeobecným vzorcom IX
HN(R2) - (CH2)b - (Y)c - B - Z - COOR5 (IX), v ktorom
R2, R5, B, Y, Z, b a c majú vyššie uvedené významy, za vzniku zlúčenín so všeobecným vzorom II, v ktorých X znamená skupinu -CONR2- alebo -SO2NR2-.
Analogicky sa môže nechať reagovať derivát kyseliny so všeobecným vzorcom X
ECO - (CH2)b - (Y)c -B - Z - COOR5 (X) alebo so všeobecným vzorcom XI
ESO2 - (CH2)b - (Y)c - B - Z - COOR5 (XI) s amínom so všeobecným vzorcom XII
Rx - A - (W)a - NHR2 (XII) za vzniku zlúčeniny so všeobecným vzorcom II, v ktorom X znamená skupina -NR*CO- alebo -NR2SO2-.
Kondenzácia sa môže uskutočňovať známym spôsobom, napríklad metódou aktivovaného esteru alebo zmiešaných anhydridov alebo cez chloridy kyselín. Tak napríklad sa s cieľom výroby zlúčeniny so vzorcom VII alebo VIII nechá reagovať zodpovedajúca kyselina s 2-chlór-4,6-dimetoxy-l,3,5-triazínom za prítomnosti Nmetylmorfolínu za vzniku aktivovaného esteru, ktorý sa môže nechať reagovať in situ s amínom so vzorcom IX. Ako aktivovaný ester sa môže používať p-nitrofenylester. Zmiešané anhydridy sa môžu získať reakciou kyseliny s izobutylesterom chlórmravčej kyseliny. Alternatívne sa nechá halogenid so vzorcom VII alebo VIII v prítomnosti zásady, ako trietylamínu, reagovať s amínom so vzorcom IX.
Ak obsahujú reakčné zložky v skupinách A a B primáme alebo sekundárne aminoskupiny alebo karboxylové skupiny, potom sa tieto skupiny účelne chránia. Vhodnou chrániacou skupinou pre aminoskupiny je napríklad terc, butoxykarbonylová skupina. Karboxyskupina sa môže chrániť esterifikáciou, napríklad vo forme alkylesterov. Zavedenie a odstránenie takýchto skupín sa môže uskutočňovať známym spôsobom.
Chránená guanidoskupina, ako napríklad skupina -NHC-(N-Boc)-NH-Boc, sa môže vytvoriť z aminoskupiny reakciou aminu v terc, butanole, vode a trietylamínu s N, N'-bis-(terc. butoxykarbonylýS-metylizotiomočovinou.
Východiskové zlúčeniny so všeobecným vzorcom VII alebo VIII s chránenou amidinoskupinou sa môžu vyrobiť tým, že sa zodpovedajúci nitril, ako je popísané vyššie pre zlúčeninu so vzorcom II, prevedie na amidin a ten sa nechá reagovať s reakčným činidlom poskytujúcim chrániacu skupinu. Tak napríklad sa dá reakciou amidínu s benzylesterom chlórmravčej kyseliny v prítomnosti trietylamínu pripraviť chránená amidinoskupina so vzorcom -C(NH)NH-CO-O-benzyl.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom I, ich solváty a ich soli inhibujú ako väzbu fibrinogénu, fibronektínu a Willebrandovho faktora na receptor fibrinogénu krvných doštičiek (glykoproteínu IIb/IIIa)tak aj väzbu týchto lá tok a ďalších adhezívnych proteínov, ako vitronektínu, kolagénu a laminínu, na zodpovedajúce receptory na povrchu rôznych typov buniek. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu ovplyvňujú teda vzájomné pôsobenie (interakcie) bunka-bunka a bunka.matrica. Najmä potom tieto zlúčeniny zabraňujú vzniku zrazenín krvných doštičiek (trombocytov) a môžu sa teda používať na liečenie, prípadne na prevenciu chorôb, ako sú trombóza, apoplexia, srdcový infarkt, zápalové choroby a artérioskleróza. Ďalej majú uvedené zlúčeniny účinok na nádorové bunky tým, že potláčajú vznik ich metastáz. Na základe tohto účinku sa môžu používať tiež ako protinádorové prostriedky.
Inhibícia väzby fibrinogénu na receptor fibrinogénu (glykoproteín Ilb/IIIa) sa dá dokázať ďalej popísaným pokusom:
Glykoproteín Ilb/IIIa sa získa z extraktov ľudských krvných doštičiek v tritóne X-100 a čistí sa chromatografovaním (chromatografia s afinitou na lektín; porov. Analyticyl Biochemistry 151, 1985, 169-177) ako aj stĺpcovou chromatografiou (afinita na Arg-Gly-Asp-Ser; porov. Science 231, 1986, 1559-62). Takto získaný proteínový receptor sa viaže na mikrotitračné doštičky. Špecifická väzba fibrinogénu na imobilizavaný receptor sa stanovuje pomocou systému ELISA (enzymelinkedimmunosorbent assay). Nasledujúce hodnoty ICS0 zodpovedajú tým koncentráciám testovanej látky, ktoré sú potrebné na to, aby o 50 % inhibovali väzbu fibrinogénu na imobilizovaný receptor:
zlúčenina z príkladu č. IC50 (pM)
10,37
20,04
100,64
120,1
180,72
200,47
360,1
400,04
460,3
480,03
710,97
730,08
0,0081
0.00007
Liečivá, ktoré obsahujú zlúčeninu so vzorcom I, jej solvát alebo jej soľ, sa môžu aplikovať enterálne, napríklad orálne vo forme tabliet, lakovaných tabliet, drážé, tvrdých želatínových kapsúl’, roztokov, emulzií, alebo suspenzií, alebo rektálne, napríklad vo forme čípkov alebo sprejov. Aplikácia sa môže uskutočňovať tiež parenterálne, napríklad vo forme injekčných roztokov.
Na účeľ výroby tabliet, lakovaných tabliet, dražé a tvrdých želatínových kapsúl’, sa môže účinná látka miešať s farmaceutický inertnými, anorganickými alebo organickými pomocnými látkami. Ako takéto pomocné látky sa môžu na tablety, dražé a tvrdé želtínové kapsule používať napríklad mliečny cukor, kukuričný škrob alebo jeho deriváty, mastenec, kyselina stearová alebo jej soli. Pre mäkké želatínové kapsuly sú ako pomocné látky vhodné napríklad rastlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kvapalné polyoly; podľa skupenstva účinnej látky nie sú však v mäkkých želatínových kapsulách potrebné vôbec žiadne pomocné látky. Na výrobu roztokov a sirupov sú vhodné ako pomocné látky napríklad voda, polyoly, sacharóza, invertný cukor a glukóza, na injekčné roztoky
SK 277762 Β6 sú vhodné napríklad: voda, alkoholy, polyoly, glycerol a rastlinné oleje; a na čipky sú vhodné napríklad: prírodné alebo stužené oleje, vosky, tuky a polokvapalné alebo kvapalné polyoly. Farmaceutické prípravky môžu okrem toho obsahovať ešte konzervačné prostriedky, pomocné rozpúšťadlá, stabilizátory, namáčacie prostriedky, emulgátory, sladidlá, farbivá, aromatizujúce prostriedky, soli na zmenu osmotického tlaku, pufre, povlakové prostriedky alebo antioxidačné prostriedky.
Na liečenie, pripadne na prevenciu vyššie uvedených chorôb, sa môže dávka účinnej látky meniť v širokom rozsahu a môže sa prirodzene prispôsobiť v každom jednotlivom prípade individuálnym okolnostiam. Všeobecne by pri perorálnej aplikácii mala byť dávka účinnej látky od asi 0,1 do 20 mg/kg, výhodne od asi 0,5 do 4 mg/kg/deň pre dospelých pacientov.
Nasledujúce príklady vynález bližšie objasňujú. Tieto príklady však rozsah vynálezu v žiadnom smere neobmedzujú.
Príklad 1
Suspenziou 2,0 g metylesteru 4-[2-(p-kyanbenzamido)etyl]-fenoxyoctovej kyseliny v 24 ml zmesi pyridínu a trietylaminu v pomere 7:1 sa počas 45 minút pri teplote 0°C vedie prúd sírovodíka. Po 12 hodinách sa vzniknutý roztok zahustí, zvyšok po zahustení sa suspenduje v metanole a suspenzia sa potom sfiltruje. Zvyšok na filtri sa suspenduje v 30 ml acetónu a k získanej suspenzii sa pridajú 4 ml metyljodidu. Po 2,5 hodine sa reakčná zmes sfiltruje, zrazenina sa premyje malým množstvom acetónu a po vysušení sa rozpustí v 20 ml metanolu. Po pridaní 2,0 g octanu amónneho sa zmes nechá reagovať 2 hodiny pri teplote miestnosti, pričom sa vzniknutá zrazenina odfiltruje a prekryštalizuje sa z metanolu. Po vysušení vo vysokom vákuu sa získa metylester p-[2-(p-amidinobenzamido)etyl]fenoxyoctovej kyseliny vo forme soli s octovou kyselinou s teplotou topenia nad 200 °C.
Výroba východiskovej látky:
K suspenzii 1,47 g p-kyanbenzoovej kyseliny a 1,79 g 2-chlór-4,6-dimetoxy-l,3,5-triazínu v 40 ml dichlórmetánu, ochladenej na teplotu 0 °C sa pridá 40 ml dichlórmetánu a 1,12 ml N-metylmorfolínu. Po 3 hodinách reakcie pri teplote miestnosti sa reakčná zmes ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa k nej suspenzia 2,45 g metylesteru 4-(2-aminoetyl)fenoxyoctovej kyseliny (pripraveného analogicky podľa výroby etylesteru, ktorá je popísaná v DE-OS 2809377) a 1,1 ml N-metyl-morfolínu v 40 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa zahustí. Yvzšok sa suspenduje v ymesi etzlacetátu a vody, suspenzia sa sfiltruje, filtrát sa postupne premyje IN roztokom chlorovodíkovej kyseliny, vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Po suspendovaní zvyšku v zmesi éteru, dichlórmetánu a hexánu sa zmes sfiltruje a získaný metylester 4-[2-(p-kyanbenzamido)etyl]fenoxyoctovej kyseliny sa vysuší. Teplota topenia 149 až 151 °C.
Príklad 2
K suspenzii 800 mg acetátu metylesteru p-[2-(pamidinobenzamido)etyl]fenoxyoctovej kyseliny v metanole sa pridá roztok 99 mg hydroxidu sodného v 1,5 ml vody. Po 2 hodinách pri teplote 63 °C sa reakčná zmes zahustí, zvyšok sa suspenduje v 20 ml vody a suspenzia sa zneutralizuje 822 mg monohydrátu p-toluén sulfónovej kyseliny. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa malým množstvom vody a vysuší sa vo vysokom vákuu, pričom sa získa p-toluénsulfonát [p-[2-(p-amidinobenzamido)etyl]fenoxy]octovej kyseliny s teplotou topenia nad 200 °C.
Príklad 3
Analogickým postupom ako je popísaný v príklade 1 sa z metyl-[4-[2-(p-kyanbenzamido)etyl]-2-jódfenoxy] acetátu vyrobí soľ metyl-[4-[2-(p-amidinobenzamido)etyl]-2-jódfenoxy]acetátu s kyselinou octovou. Teplota 205 až 206 °C.
Východisková látka sa pripraví týmto spôsobom:
K suspenzii 6,85 g tyramínu v 75 ml tetrahydrofuránu sa prikvapkáva roztok 8,25 g chloridu 4-kyanbenzoovej kyseliny v 25 ml tetrahydroíuránu. Po pridání 4 ml pyridínu sa vytvorí hustá kaša, ktorá sa zahustí po 1 hodine pri teplote miestnosti. Zvyšok sa rozdelí medzi zmes acetátu a IN roztok chlorovodíkovej kyseliny, potom sa zmes dvakrát extrahuje etylacetátom, extrakt sa premyje vodou, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Po rozmiešaní zvyšku v metylénchloride sa získa 5,8 g bezfarebného prášku, ktorý sa suspenduje v 50 ml octovej kyseliny a pridá sa 6,5 g chloridu jodného v 30 ml octovej kyseliny. Po 3 hodinách pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zahustí a opäť sa rozmieša s metylénchloridom. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší sa. Zvyšok sa rozpustí v 50 ml dimetylformamidu, k získanému roztoku sa pridá 4,5 g práškového uhličitanu draselného a 3,7 g metylesteru brómoctovej kyseliny a zmes sa udržuje 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes rozdelí medzi etylacetát a 0,5N roztok chlorovodíkovej kyseliny, uskutoční sa extrakcia etylacetátom a získaný produkt sa prekryštalizuje z etanolu, pričom sa získa metyl-[4-[2-(p-kyanbenzamido)-etyl]-2jódfenoxy] acetát. Teplota topenia 160 °C.
Príklad 4
Zo soli soľ metyl-[4-[2-(p-amidinobenzamido)etyl]-2-jódfenoxyjacetátu s kyselinou octovou sa pôsobením vodno-metanolického hydroxidu sodného pri teplote miestnosti získa [4-[2-(p-amidinobenzamido)etyl]-2-jódfenoxyjoctovej kyseliny s teplotou topenia nad 250 °C.
Príklad 5
Analogickým spôsobom ako je popísaný v príklade 1 sa z benzylesteru (E)-5-[5-[2-(p-kyanbenzamido)etyl]-2-(metoxykarbonylmetoxy)fenyl]-4-penténovej kyseliny postupným pôsobením sírovodíka, metyljodidu a octanu amónneho získa benzylester (E)-5-[5-[2-(p-amidinobenzamido)etyl]-2-(metoxymetoxykarbonyl)-fenyl]-4-penténovej kyseliny (béžová pena po chromatografovaní na silikagéle použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 19:1 až 4:1 ako elučného činidla.
Východisková látka sa pripravuje týmto spôsobom:
Zmes 464 mg metylesteru 4-[2-(p-kyanbenzamido)etyl]-2-jódfenoxyoctovej kyseliny, 2 ml benzylesteru alyloctovej kyseliny, 5,2 mg trifenylfosfínu, 5,2 mg octanu paladnatého a 0,2 ml trietylaminu sa zahrieva pod atmosférou argónu 6 hodín na teplotu 100 °C, pričom sa po 5 hodinách opäť pridajú rovnaké množstvá trietylaminu, trifenylfosfínu a octanu paladnatého. Potom sa nechá reakčná zmes ochladiť na teplotu miestnosti a zriedi sa dichlórmetánom. Po chromatografovaní na silikagéle (použitím zmesi éteru a petroléteru v pomere 1:1 ako elučného činidla) sa získa 480 mg benzylesteru (E)6
SK 277762 Β6
-5-[5-[2-p-kyanbenzamido)etyl]-2-(metoxymetoxykarbonyl)fenyl]-4-penténovej kyseliny vo forme béžovej živice.
Príklad 6
Hydrolýzou sa za zásaditých podmienok analogicky ako v príklade 2 z benzylesteru (E)-5-[5-[2-(p-amidinobenzamido)etyl]-2-(metoxymetoxykarbonyl)fenyl]-4-penténovej kyseliny získa (E)-5-[5-[-(p-amidinobenzamido)etyl]-2-(karboxymetoxy)fenyl]-4-penténová kyselina vo forme monohydrátu s teplotou topenia 247 až 248 °C (zo zmesi acetonitrilu a vody).
Príklad 7
Z metylesteru p-[2-(p-kyanbenzamido)etoxyfenyl]octovej kyseliny sa analogickým postupom ako je popísaný v príklade 1 získa metylester p-[2-(p-amidinobenzamido)etoxyfenyl]octovej kyseliny vo forme soli s kyselinou octovou s teplotou topenia 222 až 223 °C (z etanolu).
Východisková látka sa pripraví týmto spôsobom;
1,66 g metylesteru 4-hydroxyfenyloctovej kyseliny sa nechá reagovať v 30 ml Ν,Ν-dimetylforamidu v prítomnosti 2,8 g uhličitanu draselného s 3,05 g N-benzyloxykarbonyl-2-amino-etyljodidom. Po dvoch hodinách pri teplote 100 °C sa reakčná zmes odparí, zvyšok sa rozdelí medzi zmes vody a éteru a vykoná sa extrakcia éterom. Po chromatografovaní surového produktu sa získa 2,1 g benzyl-[2-(a-acetoxy-p-tolyl)oxy]karbamátu vo forme bezfarebného, viskózneho oleja.
Roztok 1 g benzyl-[2-(a-acetoxy-p-tolyl)oxy]etyl] karbamátu v metanole hydrogenizuje v prítomnosti 10 % paládia na uhlí až do nasýtenia. Zvyšok získaný po filtrácii a odparení sa rozpustí v chloroforme a po prídavku 0,75 ml trietylamínu a 660 mg 4-kyanbenzoyl-chloridu sa reakčná zmes mieša počas 30 minút. Potom sa reakčná zmes premyje 0,5N roztokom hydroxidu sodného, 0,5 N roztokom chlorovodíkovej kyseliny a vodou, vysuší sa a zahustí. Zvyšok sa prekryštalizuje z etylacetátu, pričom sa získa 620 mg metylesteru p-[2-(p-kyanbenzamido)etoxyfenyljoctovej kyseliny. Teplota topenia 143 až 144 °C.
Príklad 8
Analogickým postupom ako je popísaný v príklade 2 sa zo soli metylesteru p-[2-(p-amidinobenzamido) etoxyfenyljoctovej kyseliny s kyselinou octovou získa p-toluénsulfonát p-[2-(p-amidinobenzamido)etoxy]fenyloctovej kyseliny vo forme bezfarebných ihlíc s teplotou topenia 183 až 184 °C (zo zmesi vody a acetonitrilu).
Príklad 9
Analogickým spôsobom ako je popísaný v príklade 1 sa z metylesteru p-[2-(p-kyanfenylsulfónamido)etoxy]fenyloctovej kyseliny získa soľ metylesteru p-[2-(p-amidinofenylsulfónamido)etoxy]fenyloctovej kyseliny s kyselinou octovou s teplotou topenia 221 až 222 °C (z etanolu).
Výroba východiskovej látky:
Východisková látka sa získa z benzyl-[2-[(aacetoxy-p-tolyl)oxy]etyl]karbamátu hydrogenolýzou benzyloxykarbonylového zvyšku a nasledujúcou reakciou s 4-kyanbenzénsulfonylchloridom v prítomnosti trietylamínu.
Príklad 10
Analogickým postupom ako je popísaný v príklade 2 sa zo soli metylesteru p-[2-(p-amidinosulfónamdo)etoxyjfenyloctovej kyseliny s kyselinou octovou p-toluénsulfonát p-[2-(p-amidinofenylsulfónamido)etoxy]fenyloctovej kyseliny vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 210 až 211 °C (z vody).
Príklad 11
Do roztoku 1,49 g metylesteru p-[2-(p-kyanbenzénsulfónamido)etyl]fenoxyoctovej kyseliny v 15 ml pyridínu a 1,5 ml trietylamínu sa zavádza pri teplote 0 až 5 °C sírovodík počas 60 minút. Reakčná zmes sa potom udržuje cez noc pri teplote miestnosti a potom sa odparí pri zníženom tlaku do sucha. Získa sa 1,65 g tioamidu, ktorý sa zahrieva v 15 ml acetónu s 15 ml metyljodidu počas 3 hodín do varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa opäť odparí pri zníženom tlaku a zvyšok po odparení sa mieša v 120 ml chloroformu s 1,30 g octanu amónneho a 1,0 ml octovej kyseliny počas 3 dní pri teplote miestnosti. Zvyšok, ktorý sa získa po odparení rozpúšťadla, sa rozpustí v zmesi metanolu a vody a získaný roztok sa sfiltruje cez 30 g Levatitu M-5080. Filtrát sa odparí a zvyšok sa chromatografuje cez 35 g gélu MCI použitím zmesi vody a metanolu v pomere 10:1 ako elučného činidla. Získa sa 1,0 g čistého, amorfného hydrochloridu metylesteru p-[2-(p-amidinoben-zénsulfónamido)-etyl]fenoxyoctovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr):
3117, 3053, 1756, 1681, 1512, 1333, 1228, 1155, 849 cm’1.
Východisková látka sa pripraví týmto spôsobom:
Do roztoku 1,47 g hydrochloridu metylesteru 4-(2aminoetyljfenoxyoctovej kyseliny (teplota topenia 190 °C) v 75 ml metylénchloridu a 1,85 ml trietylamínu sa pri teplote 0 až 5 °C počas 20 minút pri miešaní pridá roztok 1,21 g p-kyanbenzénsulfochloridu v 20 ml metylénchloridu. Po 2 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes spracuje obvyklým spôsobom a surový produkt sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi chloroformu, n-propanolu a 30 % amoniaku v pomere 1000:10:1 ako elučného činidla. Po prekryštalizovaní frakcií, ktoré sú podľa chromatografie na tenkej vrstve čisté, zo zmesi acetónu a hexánu sa získa 1,95 g čistého metylesteru p-[2-(p-kyanbenzénsulfónamido)etyljfenoxyoctovej kyseliny vo forme bezfarebných ihlíc. Teplota topenia 148 až 149 °C.
Príklad 12
Roztok 2,0 g hydrochloridu metylesteru p-[2-(p-amidinobenzénsulfónamido)etyl]fenoxyoctovej kyseliny v 100 ml etanolu a 50 ml IN roztoku hydroxidu sodného sa mieša 90 minút pod atmosférou argónu. S cieľom spracovania sa reakčná zmes zneutralizuje pridaním zriedenej chlorovodíkovej kyseliny na pH 6 až 7 a potom sa zahustí pri zníženom tlaku pri teplote 50 °C. Vylúčené kryštály sa odfiltrujú a vysušia sa pri teplote 50 °C nad hydroxidom draselným. Izoluje sa 1,70 g čistej p-[2-(p-amidinobenzénsulfónamido)etyl]fenoxyoctovej kyseliny. Teplota topenia 292 až 293 °C.
Príklad 13
Postupom podľa príkladu 11 sa z 1,16 g metylesteru p-[(S)-2-(p-kyanbenzénsulfónamido)propyl]fenoxyoctovej kyseliny získa 470 mg soli metylesteru p-[(S)-2-(p-amidinobenzénsulfónamido)propyl]fenoxyoctovej kyseliny s kyselinou octovou s teplotou topenia 208 až 210 °C (z metanolu).
Východisková látka sa získa reakciou hydrochloridu
SK 277762 Β6 metylesteru p-[(S)-2-aminopropyl]fenoxyoctovej kyseliny (teplota topenia 150 až 152 °C) a p-kyanbenzénsulfochloridu v pyridíne. Teplota topenia 120 až 122 °C.
Príklad 14
Postupom popísaným v príklade 12 a nasledujúcou reakciou s jedným ekvivalentom chlorovodíkovej kyseliny sa zo soli metylesteru p-[(S)-2-(p-amidinobenzénsulfónamido)propyl]fenoxyoctovej kyseliny s kyselinou octovou (porov. príklad 13) získa čistý, amorfný hydrochlorid p-[(S)-2-(p-amidinobenzénsulfónamido)propyl]fenoxyoctovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr): pásy pri 3342, 3102, 1680, 1609, 1510, 1324, 1206, 1161,847 cm-1.
Príklad 15
Postupom podľa príkladu 11 sa zo 700 mg metylesteru p-[2-(p-kyan-N-metylfenylsulfónamido)etyl]fenoxyoctovej kyseliny získa 450 mg čistého, amorfného hydrochloridu metylesteru p-[2-(p-amidino-N-metylfenylsulfónamido)etyl]fenoxyoctovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr): pásy pri 3372, 3136, 3047, 1754, 1682, 1610, 1519, 1341, 1219, 1159, 828 cm '.
Východisková látka sa môže pripraviť reakciou metylesteru p-[2-(p-kyanbenzénsulfónamido)etyl]fenoxyoctovej kyseliny (porov. príklad 1) s butyllítiom a metyljodidom v dimetoxyetáne pri teplote miestnosti. Teplota topenia 82 až 83 °C.
Príklad 16
Postupom podľa príkladu 14 sa z hydrochloridu metylesteru p-[2-(p-amidino-N-metylfenylsulfónamido)- etyljfenoxyoctovej kyseliny (porov. príklad 15) získa čistý, amorfný hydrochlorid p-[2-(p-amidino-N-metylfenylsulfónamido)etyl]fenoxyoctovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3277, 2942, 1692, 1609, 1512, 1421, 1335, 1227, 1156, 823 cm1.
Príklad 17
Postupom podľa príkladu 11 sa z 1,0 g metylesteru p-[2-(p-kyan-N-benzylfenylsulfónamido)etyl]fenoxyoctovej kyseliny získa 400 mg čistého, amorfného hydrochloridu metylesteru p-[2-(p-amidino-N-benzylfenylsulfénamido)etyl]fenoxyoctovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr): pásy pri 3348, 3031, 1756, 1678, 1607, 1510, 1340, 1210, 1159, 852, 724, 697 cm1.
Východisková látka sa získa reakciou metylesteru p[2-(p-kyanbenzénsulfónamido)etyl]fenoxyoctovej kyseliny (porov. príklad 1) s butyllítiom a benzylbromidom v dimetoxyetáne pri teplote miestnosti. Teplota topenia 108 až 109 °C (zo zmesi acetónu a hexánu).
Príklad 18
Postupom podľa príkladu 12 sa z 340 mg hydrochloridu metylesteru p-[2-p-amidino-N-benzylfenylsulfónamido)etyl]fenoxyoctovej kyseliny (porov. príklad 17) získa 240 mg čistej p-[2-(p-amidino-N-benzylfenylsulfónamido)etyljfenoxyoctovej kyseliny. Teplota topenia 275 až 276 °C(rozklad).
Príklad 19
Postupom podľa príkladu 11 sa z 660 mg metyleste ru p-[2(p-kyanbenzénsulfónamido)-l-hydroxyetyl]fenoxyoctovej kyseliny získa 300 mg čistého hydrochloridu metylesteru p-[2-(p-amidinobenzénsulfónamido)-1 -hydroxyetyljfenoxyoctovej kyseliny. Teplota topenia 227 °C (rozklad).
Východisková látka sa získa reakciou hydrochloridu metylesteru 4-(2-amoni-l-hydroxyetyl)fenoxyoctovej kyseliny (teplota topenia 123 až 125 °C) a pkyanbenzénsulfónchloridu v pyridíne. Teplota topenia 126 až 129 °C (zo zmesi acetónu a éteru).
Príklad 20
Postupom podľa príkladu 12 sa z 260 mg hydrochloridu metylesteru p-[2-(p-amidinobenzénsulfónamido)-l-hydroxyetyl]fenoxyoctovej kyseliny (porov. príklad 19) získa 150 mg čistej amorfnej p-[2-(p-amidinobenzénsulfónamido)-1 -hydroxyety Ijfenoxyoctovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3431, 3036, 1688, 1608, 1572, 1511, 1419, 1321, 1152, 831 cm-1.
Príklad 21
Postupom podľa príkladu 11 sa z 650 mg metylesteru p[2-(p-kyanbenzamido)-1 -hydroxyety IJfenoxyoctovej kyseliny získa 450 mg čistého hydrochloridu metylesteru p[2-(p-amidinobenzamido)-l-hydroxyetyl]fenoxyocto-vej kyseliny s teplotou topenia 215 až 218 °C.
Východisková látka sa pripravuje reakciou hydrochloridu metylesteru 4-(2-amino-l-hydroxyetyl)fenoxyoctovej kyseliny (teplota topenia 123 až 125 °C) a chloridu p-kyanbenzoovej kyseliny v pyridíne. Teplota toepnia 140 až 142 °C (zo zmesi acetónu a hexánu).
Príklad 23
Postupom podľa príkladu 11 sa z 460 mg metylesteru p-[(p-kyanfenylsulfónamido)acetyl]fenoxyoctovej kyseliny získa 250 mg čistého hydrochloridu metylesteru p[(p-amidinofenylsulfónamido)acetyl]fenoxyoctovej kyseliny vo forme bieleho prášku.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3375, 3078, 1751, 1680, 1599, 1511, 1333, 1217, 1170, 832 cm1.
Východisková látka sa získa oxidáciou metylesteru p-[2-.(p-kyanbenzénsulfónamido)-1 -hydroxyetyljfenoxyoctovej kyseliny oxidom manganičitým v chloroforme. Teplota topenia 160 až 162 °C (zo zmesi acetónu a hexánu).
Príklad 24
Postupom podľa príkladu 12 sa zo 180 mg hydrochloridu metylesterom p-[(p-amidinofenylsulfónamido) acetyljfenoxyoctovej kyseliny (príklad 23) získa 80 mg čistej, kryštalickej p-[(p-amidinofenylsulfónamido)acetyljfenoxyoctovej kyseliny. NMR spektrum: hodnoty δ pri 2,49, 2,50, 3,30, 4,44 (d) a 4,35 ppm.
Príklad 25
Postupom podľa príkladu 11 sa z 300 mg metylesteru p-[(p-kyanbenzamido)acetyl]fenoxyoctovej kyseliny získa 120 mg čistého, kryštalického hydrochloridu metylesteru p-[(p-amidinobenzamido)acetyl]fenoxyoctovej kyseliny. Teplota topenia 270 až 271 °C (rozklad).
Východisková látka sa získa oxidáciou metylesteru p-[2-(p-kyanbenzamido)-l-hydroxyetyl]fenoxyoctovej kyseliny oxidom manganičitým v chloroforme. Teplota topenia 200 až 203 °C.
SK 277762 Β6
Príklad 26
Zmes 80 mg metylesteru p-[(p-ammidinobenzamido)acetyljfenoxyoctovej kyseliny (príklad 25), 40 mg uhličitanu draselného, 10 ml etanolu a 4 ml vody sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti pod atmosférou argónu. K zmesi sa potom pridá 10 ml vody a zmes sa zneutralizuje pridaním IN roztoku kyseliny chlorovodíkovej na pH 6. Potom sa reakčná zmes zahusti pri zníženom tlaku na objem 10 ml a nechá sa v pokoji cez noc v chladničke. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a vysuší sa nad oxidom draselným vo vákuu pri teplote 50 °C. Získa sa 52 mg amorfnej p-[(p-amidinobenzamido)acetyl]fenoxy octovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr): pásy pri 3354, 3286, 3042, 1647, 1598, 1542, 1485, 1422, 1360, 1232, 1177,994 a 710 cm·1.
Príklad 27
Postupom podľa príkladu 11 sa z 300 mg metylesteru p-[2-[p-kyan-N-(p-metoxykarbonylbenzyl)fenylsulfónamidojetyljfenoxyoctovej kyseliny získa 170 mg čistého hydrochloridu metylesteru p-[2-[p-amidino-N-(p-metoxykarbonylbenzyl)fenylsulfónamido]etyl]fenoxyoctovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3380, 2952, 1757, 1719, 1684, 1611, 1511, 1285, 1210, 1156,586 cm1.
Východisková látka sa získa reakciou metylesteru p-[2(p-kyanbenzénsulfónamido)etyljfenoxyoctovej kyseliny (porov. príklad 1) s butyllítiom a p-metoxykarbonylbenzylbromidom v dimetoxyetáne pri teplote miestnosti. Teplota topenia 118 až 119 °C (zo zmesi acetónu a hexánu).
Príklad 28
Postupom podľa príkladu 12 sa zo 150 mg hydrochloridu metylesteru p-[2-[p-amidino-N-(p-metoxykarbonylbenzyl)fenylsulfónamido]etyl]fenoxyoctovej kyseliny (porov. príklad 27) získa 84 mg čistej, amorfnej p-[2-[p-amidino-N-(p-karboxybenzyl)fenylsulfónamido]etyljfenoxyoctovej kyseliny. IC spektrum (technika KBr): pásy pri 3381, 2930, 1689, 1609, 1546, 1511, 1386, 1335, 1156,823, 592 cm '.
Príklad 29
Postupom podľa príkladu 11 sa z 2,31 g dimetylesteru [[4-[2-(p-kyanfenylsulfónamido)etyl]-o-fenylén]dioxyjdioctovej kyseliny získa 1,3 g čistého hydrochloridu dimetylesteru [[4-[2-(p-amidinofenylsulfónamido)etyl]o-fenylén]-dioxy]dioctovej kyseliny vo forme bieleho, amorfného prášku.
IČ spektrum (technika KBr): pásy pri 3351, 3087, 2857, 1759, 1680, 1596, 1515, 1479, 1330, 1218, 1156, 850 cm1.
Východisková látka sa získa reakciou dimetylesteru 3,4-(2-aminoetyl)fenyléndioxyoctovej kyseliny s p-kyanbenzénsulfochloridom v pyridíne. Teplota topenia 130 až 131 °C (zo zmesi acetónu a hexánu).
Príklad 30
Postupom podľa príkladu 12 sa z 500 mg hydrochloridu dimetylesteru [[4-[2-(p-amidinofenylsulfónamido)etyl]o-fenylén]-dioxy]dioctovej kyseliny získa 400 mg čistej, kryštalickej [[4-[2-(p-amidinofenylsulfónamido)etyl]-o-fenylénjdioxyjdioctovej kyseliny s teplotou topenia 203 až 205 °C.
Príklad 31
Postupom podľa príkladu 11 sa z 960 mg metylesteru [4-[2-(p-kyanfenylsulfónamido)etyl]-2-metoxyfenoxy]octovej kyseliny získa 830 mg čistého hydrochloridu metylesteru [4-[2-(p-amidinofenylsulfón-amido)etyl]-2-metoxyfenoxyjoctovej kyseliny vo forme amorfného produktu.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3365, 3091, 1749, 1681, 1605, 1515, 1329, 1262, 1219, 1151,850, 806 cm'1.
Východisková látka sa získa reakciou hydrochloridu metylesteru 4-(2-aminoetyl)-2-metoxyfenoxyoctovej kyseliny (teplota topenia 152 až 154 °C) a p-kyanbenzénsulfochloridu v pyridíne. Teplota topenia 132 až 133 °C.
Príklad 32
Postupom opísaným v príklade 12 zo 770 mg hydrochloridu metylesteru [4-[2-(p-amodinofenylsulfónamido)etyl]-2-metoxyfenoxy]octovej kyseliny (porov. príklad 31) získa 570 čistej kryštalickej [4-[2-p-amidinofenylsulfónamido)etyl]-2-metoxyfenoxy]octovej kyseliny s teplotou topenia 190 až 192 °C (rozklad).
Príklad 33
Postupom podľa príkladu 11 sa z 1,0 g metylesteru (F.)-p-[2-(p-kyanfenylsulfónamido)etyl]-P-metylškoricovejkyseliny získa 0,80 g čistého, amorfného chloridu metylesteru (E)-p-[2-(p-amidinofenylsulfónamido)etylj-β-metylškoricovej kyseliny.
Východisková látka sa získa reakciou hydrochloridu metylesteru 4-(2-aminoetyl)-(3-metylškoricovej kyseliny (teplota topenia 197 až 199 °C) a p-kyanbenzénsulfochloridu v pyridíne. Teplota topenia 118 až 120 °C.
Príklad 34
Postupom podľa príkladu 12 sa za predĺženia reakčnej doby na 24 hodín z 300 mg hydrochloridu metylesteru (E)-p-[2-(p-amidinofenylsulfónamido)etyl]-P-metylškoricovej kyseliny získa 140 mg čistej, amorfnej (E)-p-[2-(p-amidinofenylsulfónamido)etylj-p-metylškoricovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr):
pri 3393, 2926, 1698, 1627, 1556, 1479, 1385, 1329, 1246, 1156, 1093, 832, 597 cm1.
Príklad 35
300 mg hydrochloridu metylesteru (E)-p-[2-(p-amidinofenylsulfónamido)etyl]-p-metyläkoricovej kyseliny sa rozpustí v 40 ml metanolu a 40 ml octovej kyseliny a po pridaní 300 mg 10 % paládia na aktívnom uhli ako katalyzátora sa hydrogenuje až do spotrebovania 1 ekvivalentu vodíka pri atmosférickom tlaku a pri teplote miestnosti. Po odfiltrovaní katalyzátora a po odparení rozpúšťadla sa získa 273 mg amorfného hydrochloridu metylesteru p[2-(p-amidinofenylsulfónamido)etyl]-p-metylhydroškoricovej kyseliny.
Príklad 36
Postupom podľa príkladu 12 sa za predĺženia reakčnej doby na 4 hodiny z 200 mg hydrochloridu metylesteru p-[2-(p-amidinofenylsulfónamido)etyl]-P-metylhydroškoricovej kyseliny získa 120 mg čistej, kryštalickej p-[2-(p-amidinofenylsulťónamido)etyl]-P-metylhydroškoricovej kyseliny s teplotou topenia nad 200 °C.
SK 277762 Β6
Príklad 37
Postupom podľa príkladu 11 sa z 3,70 g hydrochloridu etylesteru (E)-5-[(RS)-2-(p-kyanfenamido)propyl]-p-metyl-2-tiofenakrylovej kyseliny získa 2,3 g amorfného hydrochloridu etylesteru (E)-5-[(RS)-2-(p-amidinobenzamido)propyl]-p-metyl-2-tiofenakrylovej kyseliny. IČ spektrum (technika KBr):
3254, 3057, 1700, 1679, 1638, 1611, 1541, 1485, 1290, 1164, 861, 712 cm1.
Východisková látka sa pripravuje reakciou etylesteru (E)-5-[(RS)-2-aminopropyl]-P-metyl-2-tiofenakrylovej kyseliny s p-kyanbenzoylchloridom v pyridíne. Teplota topenia 153 až 154 °C (zo zmesi acetónu a hexánu).
Príklad 38
Postupom podľa príkladu 34 sa z 435 mg hydrochloridu etylesteru (E)-5-[(RS)-2-(p-amidinobenzamido)- propyl]-P-metyl-2-tiofenakrylovej kyseliny (príklad 37) sa získa 220 mg čistej (E)-5-[(RS)-2-(p-amidinobenzamido)propyl]-P-metyl-2-tiofenakrylovej kyseliny. Teplota topenia nad 230 °C.
Príklad 39
Postupom podľa príkladu 35 sa zo 700 mg hydrochloridu etylesteru (E)-5-[(RS)-2-(p-amidinobenzamido)pro-pyl]P-metyl-2-tiofenakrylovej kyseliny získa 360 mg čistého, kryštalického hydrochloridu etylesteru (RS)-5-[(RS)-2(p-amidinobenzamido)propyl]-P-metyl-2tiofenpropiónovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3397, 2929, 1733, 1680, 1680, 1636, 1548, 1485, 1278, 1021, 864 cm’'.
Príklad 40
Postupom podľa príkladu 12 sa z 320 mg hydrochloridu etylesteru (RS)-5-[(RS)-2-(p-amidinobenzamido)propyl]-P-metyl -tiofenpropiónovej kyseliny (porov. príklad 39) sa získa 260 mg bezfarebnej, amorfnej (RS)~ 5-[(RS)-2-(p-amidinobenzamido)propyl]-p-metyl-2-tiofenpropiónovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr): pásy pri 3262,2928,1633,1557,1499,1401,1155,869,698 cm '.
Príklad 41
Postupom podľa príkladu 11 sa zo 770 mg metylesteru p-[2-(p-kyanbenzamido)etyl]hydroškoricovej kyseliny získa 530 mg čistého hydrochloridu metylesteru p-[2-(pamidinobenzamido)etyl]hydroškoricovej kyseliny. IČ spekrum (technika KBr): pásy pri 3297, 3088, 1735, 1682, 1633, 1548, 1487, 1295, 1172, 864 cm-1.
Východisková látka sa získa reakciou hydrochloridu metylesteru 4-(l-aminoetyl)hydroškoricovej kyseliny s pkyanbenzoylchloridom v metylénchloride v prítomnosti trietylamínu. Teplota topenia 142 až 144 °C.
Príklad 42
Postupom podľa príkladu 12 z 490 mg hydrochloridu metylesteru p-[2-(p-amidinobenzamido)etyl]hydroškoricovej kyseliny získa 3430 mg čistej kryštalickej p-[2-(p-amidinobezamido)etyl]hydroškoricovej kyseliny s teplotou topenia nad 230 °C.
Príklad 43
Postupom podľa príkladu 11 sa z 1,0 g hydrochloridu metylesteru p-[3-(p-kyanbenzamido)propyl]fenyloc tovej kyseliny získa 0,75 g čistého hydrochloridu metylesteru p-[3-(p-amidinobenzamido)propyl]fenyloctovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3261, 3059, 1734, 1680, 1638, 1545, 1484,
1436, 1155, 1014, 863 cm'.
Východisková látka sa získa reakciou hydrochloridu metylesteru 4-(3-aminopropyl)fenyloctovej kyseliny (teplota topenia 168 až 171 °C) s p-kyanbenzoylchloridom v metylénchloride v prítomnosti trietylamínu. Teplota topenia 122 až 124 °C (zo zmesi acetónu a hexánu).
Príklad 44
Postupom podľa príkladu 12 a nasledujúcim prevedením na hydrochlorid pomocou chlorovodíkovej kyseliny sa zo 650 mg hydrochloridu metylesteru p-[3-(p-amidinobenzamido)propyl]fenyloctovej kyseliny získa 420 mg hydrochloridu p-[3-(p-amidinobenzamido)propyljfenoxyoctovej kyseliny vo forme amorfného prášku. IČ spektrum (technika KBr): pásy pri 3498, 2923, 1670, 1643, 1545, 1517, 1389, 1280,1136, 839, 707 cm'1.
Príklad 45
Postupom podľa príkladu 11 sa z 1,0 g metylesteru p-[3-(p-(kyanfenylsulfónamido)propyl]fenyloctovej kyseliny získa 510 mg čistého, amorfného hydrochloridu metylesteru p-[3-(p-amidinofenylsulfónamido)propyl]fenyloctovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3420, 3257, 3105, 1718, 1639, 1775, 1520, 1477, 1339, 1227, 1152, 851, 806 cm-'.
Východisková látka sa získa reakciou hydrochloridu metylesteru 4-(3-aminopropyl)fenyloctovej kyseliny (teplota topenia 168 až 171 °C) s p-kyanbenzénsulfónchloridom v metylénchloride a v prítomnosti trietylamínu. Teplota topenia 149 až 151 °Č (zo zmesi acetónu a hexánu).
Príklad 46
Postupom podľa príkladu 12 sa z 510 mg hydrochloridu metylesteru p-[3-(p-amidinofenylsulfónamid)propyljfenyloctovej kyseliny (porov. príklad 43)získa 340 mg čistej, kryštalickej p-[3-(p-amidinofenylsulfónamido)propyl]fenyloctovej kyseliny s teplotou topenia nad 250 °C.
Príklad 47
Postupom podľa príkladu 11 sa z 1,0 g metylesteru p-[2-(4-kyan-3-pyridylamido)etyl]fenoxyoctovej kyseliny získa 890 mg čistého, amorfného hydrochloridu metylesteru p-[2-(4-amidino-3-pyridylamido)etyl]fenoxyoctovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3430, 3242, 3063, 1762, 1695, 1643, 1515,
1437, 1215, 1081 cm’1.
Východisková látka sa pripraví reakciou 6-kyannikotínovej kyseliny(teplota topenia 184 až 186 °C )setylesterom chlórmravčej kyseliny v prítomnosti 4-etylmorfolínu a nasledujúcou reakciou s hydrochloridom metylesterom 4-(2-aminoetyl)-fenoxyoctovej kyseliny v tetrahydrofuráne. Teplota topenia 147 až 149 °C (zo zmesi acetónu a hexánu).
Príklad 48
Postupom podľa príkladu 12 sa z 800 mg hydrochloridu metylesteru p-[2-(4-amidino-3-pyridylamido)
SK 277762 Β6 etyljfenoxyoctovej kyseliny (porov. príklad 47) získa 625 mg čistej, kryštalickej p-[2-(4-amidino-3-pyridylamido)etyl]fenoxyoctovej kyseliny. Teplota topenia nad 200 °C.
Príklad 49
Postupom podľa príkladu 11 sa z 530 mg dimetylesteru p, p'-[[(p-kyanbenzoyl)imino]dietylén]dihydroškoricovej kyseliny získa 220 mg čistého, amorfného hydrochloridu dimetylesteru p,p'-[[(p-amidinobenzoyl)iminojdietylénjdihydroškoricovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr): pásy pri 3010, 2945, 1794, 1682, 1612, 1514, 1495, 1205, 1018, 851 cm·1.
Východisková látka sa získa reakciou p-kyanbenzoylchloridu s dimetylesterom N,N-bis-[4-(2-aminoetyl)]dihydroškoricovej kyseliny. Posledne menovaná zlúčenina sa získa katalytickou hydrogenizáciou metylesteru 4-(2-nitroetylén)škoricovej kyseliny v metanole v prítomnosti paládia na uhlí.
Príklad 50
Postupom podľa príkladu 12 sa z 210 mg hydrochloridu dimetylesteru p,p'-[[(p-amidinobcnzoyl)imino]dietylénjdihydroškoricovej kyseliny získa 115 mg čistej, kryštalickej p,p'-[[(p-amidinobenzoyl)imino]-dietylén]dihydroškoricovej kyseliny. Teplota topenia nad 220 °C.
Príklad 51
Postupom podľa príkladu 11 sa z 940 mg metylesteru p-[2-[p-kyanfenyl)karbamoyl]etyl]fenoxyoctovej kyseliny získa 600 mg kryštalického hydrochloridu metylesteru p-[2-[(p-amidinofenyl)karbamoyl]etyl]fenoxyoctovej kyseliny s teplotou topenia 230 až 232 °C.
Východisková látka sa získa reakciou 3-(4-hydroxyfenyl)-propiónovej kyseliny s etylesterom chlórmravčej kyseliny, 4-etylmorfolínom a p-aminobenzonitrilom za vzniku p-[2-[(p-kyanfenyl)karbamoyl]etyl]fenolu (teplota topenia 169 až 172 °C) a nasledujúcou éterifikáciou použitím zmesi metylesteru brómoctovej kyseliny a hydroxidu draselného v acetáne. Teplota topenia 140 až 143 °C (zo zmesi acetónu a hexánu).
Príklad 52
Postupom podľa príkladu 12 sa z 570 mg hydrochloridu metylesteru p-[2-[(p-amidinofenyl)karbamoyl]etyljfenoxyoctovej kyseliny získa 450 mg p-[2-[(p-amidinofenyl)karbamoyl]etyl]fenoxyoctovej kyseliny s teplotou topenia nad 250 °C.
Príklad 53
Postupom podľa príkladu 11 sa z 1,02 g metylesteru ct-[(p-kyanbenzyl)karbamoyl]-p-tolyloxyoctovej kyseliny získa 0,8 g čistého amorfného hydrochloridu metylesteru a-[(p-amidinobenzyl)karbamoyl]-p-tólyloxyoc-tovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3376, 3263, 3060, 1751, 1654, 1612, 1511, 1180, 1080 cm’1.
Východisková látka sa získa reakciou 4-hydroxyfenyloctovej kyseliny s etylesterom chlórmravčej kyseliny a 4-etylmorfolínom a nasledujúcou reakciou s p-kyanbenzylamínom za vzniku p-[(p-kyanbenzylkarbamoyl)metyl]fenolu (teplota topenia 176 až 178 °C) a nasledujúcou éterifikáciou použitím zmesi metylesteru brómoctovej kyseliny a hydroxidu v acetóne. Teplota 143 až 145 °C (zo zmesi acetónu a hexánu).
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3284, 3034, 2232, 1747, 1637, 1610, 1536, 1509, 1374, 1219, 1093, 810 cm’1.
Príklad 54
Postupom podľa príkladu 12 sa z 391 mg hydrochloridu metylesteru a-[(p-amidinobenzyl)karbamoyl]-ptolyloxyoctovej kyseliny získa 305 mg amorfnej a-[(pamidinobenzyl)karbamoyl]-p-tolyloxyoctovej kyseliny. IČ spektrum (technika KBr): pásy pri 3289, 3044, 1697, 1651, 1612, 1409, 1249, 1222,1057, 850, 775 cm’1.
Príklad 55
Postupom podľa príkladu 11 sa z 400 mg metylesteru p-[(p-kyanfenyletyl)karbamoyl]fenoxyoctovej kyseliny získa 322 mg čistého amorfného hydrochloridu metylesteru p-[(p-amidinofenyletyl)karbamoyl]fenoxyoctovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3400, 3175, 1755, 1694, 1640, 1608, 1550, 1509, 1435, 1294, 1086, 764 cm1.
Východisková látka sa získa reakciou 4-hydroxybenzoovej kyseliny s etylesterom chlórmravčej kyseliny a 4etylmorfolínom a nasledujúcim pridaním p-kyanfenetylaminu za vzniku p-[(p-kyanfenetyl)karbamoyl]fenolu a nasledujúcou éterifikáciou použitím zmesi metylesteru brómoctovej kyseliny a hydroxidu draselného v acetóne.
Príklad 56
Postupom podľa príkladu 12 sa z 260 mg hydrochloridu metylesteru p-[(p-amidinofenetyl)karbamoyl]fenoxyoctovej kyseliny získa 190 mg bezfarebnej, amorfnej p-[(p-amidinofenetyl)-karbamoyl]fenoxyoctovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3373, 3057, 1694, 1638, 1608, 1575, 1542, 1500,1409, 1313, 1227,1179, 1055, 766 cm'1.
Príklad 57
Postupom podľa príkladu 11 sa z 1,0 g metylesteru p-[2-(p-kyanbenzamido)-1 -hydroxyety ljhydroškoricovej kyseliny získa 0,9 g hydrochloridu metylesteru p-[2-(p-amidinobenzamido)-1 -hydroxyetyljhydroškoricovej kyseliny vo forme čistého amorfného produktu.
IČ spektrum (technika KBr): pásy pri 3294, 3087,1729, 1682,1651, 1545, 143, 1292, 863 cm’1.
Východisková látka sa získa reakciou hydrochloridu metylesteru 4-(2-amino-1 -hydroxyetyljhydroškoricovej kyseliny v zmesi 141 až 144 °C) a chloridu p-kyanbenzoovej kyseliny v zmesi metylénchloridu a trietylamínu. Teplota topenia 139 až 141 °C (zo zmesi acetónu a hexánu).
IČ spektrum (technika KBr): pásy pri 3324, 2237, 1736, 1644, 1549, 1501, 1293, 1170, 841 cm’1.
Príklad 58
Postupom podľa príkladu 12 sa z 920 mg hydrochloridu metylesteru p-[2-(amidinobenzamido)-l-hydroxyetyljhydroškoricovej kyselinyyiska 690 mg čistej p-[2(amidinobenzamido)-l-hydro-xyetyl]hydroškoricovej kyseliny. Teplota topenia nad 250 °C.
Príklad 59
Postupom podľa príkladu 11 sa z 2,1 g metylesteru
SK 277762 Β6 p-[(p-kyanbenzamido)acetyl]hydroxyškoricovej kyseliny získa 1,41 g bezfarebného, amorfného hydrochloridu metylesteru p-[(p-amidinobenzamido)]hydroškoricovej kyseliny.
IC spektrum (technika KBr): pásy pri 3371, 3045, 1737, 1680, 1650, 1605, 1538, 1484, 1229, 864 cm·1.
Východisková látka sa získa oxidáciou metylesteru p-[2-(p-kyanbenzamido)-1 -hydroxyety ljhydroškoricovej kyseliny (porov. príklad 47) pomocou oxidu manganičitého v chloroforme. Teplota topenia 160 až 161 °C (zo zmesi acetónu a hexánu).
Príklad 60
100 mg hydrochloridu metylesteru p-[(p-amidinobenzamido)acetyl]hydroškoricovej kyseliny sa zahrieva so 4 ml 2N roztoku chlorovodíkovej kyseliny počas 60 minút na teplotu 100 °C. Potom sa reakčná zmes ochladí, pridajú sa k nej 4 ml vody a zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote 5 °C. Potom sa vylúčené kryštály odfiltrujú a vysušia sa pri zníženom tlaku nad oxidom draselným. Získa sa 70 mg čistého hydrochloridu p-[(p-amidinobenzamido)acetyl]hydroškoricovej kyseliny s teplotou topenia 273 až 274 °C (rozklad).
Príklad 61
Roztok 200 hydrojodidu metylesteru [[a-(p-amidinohydrocinnamamido)-p-tolyl]oxy]octovej kyseliny (5:4) v 10 ml metanolu a 0,5 ml IN roztoku hydroxidu sodného sa mieša 2 hodiny a po pridaní ďalších častí 0,5 ml IN roztoku hydroxidu sodného sa opäť mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Po pridaní 2 ml vody sa rozpúšťadlo odparí, zvyšný vodný roztok sa upraví pridaním IM roztoku hydrogénsíranu draselného na pH 2 a uskutoční sa extrakcia etyecetátom. Odfiltrovaním nerozpustných časti a čistením zvyšku z organickej fázy chromatografovaním (reverzná fáza) na silikagéli Merck RP18 derivatizovaného oktadecylovými skupinami použitím vody ako elučného činidla sa získa 77 mg [[a-(pamidinohydrocinnamamido)p-ptoly]oxy]octovej kyseliny vo forme bieleho prášku s teplotou topenia 180 °C (rozklad).
Ester, ktorý sa používa ako východisková látka, sa môže vyrobiť týmto spôsobom:
Λ. K suspenzii 350 mg p-kyanhydroškoricovej kyseliny a 463 mg hydrochloridu metylesteru p-aminometylfenoxyoctovej kyseliny v 20 ml zmesi dimetylformamidu a tetrahydrofuránu (1:1) sa pridá za miešania a za chladenia na teplotu 0 °C 404 mg N-metylmorfolínu a 758 mg O benzotriazolyl-N,N,N,N-tetrametyluróniumhexafluorofosfátu. Po 90 minútach reakčnej doby pri teplote miestnosti sa reakčná zmes odparí vo vysokom vákuu do sucha, olejovitý zvyšok sa rozpustí v etyacetáte a tento roztok sa premyje 5 % roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou, 2M roztokom hydrogénsíranu draselného a nasýteným roztokom chloridu sodného. Surový produkt získaný z organickej fázy sa čistí chromatografovanim na silikagéli použitím etylacetátu ako elučného činidla a produkt sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu. Získa sa 630 mg metyl-[a-(p-kyanhydrocinnamamido)-p-tolyloxy]acetátu.
B. Roztok 585 mg produktu z odstavca A) v 60 ml pyridínu a 40 ml trietylamínu sa pri teplote miestnosti nasýti sírovodíkom a ponechá sa cez noc pri teplote miestnosti. Po odparení pri zníženom tlaku sa zvyšok vyperie vodou a uskutoční sa extrakcia etylacetátom. Surový olejovitý produkt sa čistí chromatografovaním na silikagéli použitím zmesi etylacetátu a metanolu (99:1, objem/objem) ako elučného činidla. Výťažok: 560 mg metyl-[a-[p-tiokarbamoyl)hzdrocinnamamido]-p-tolyl]oxyjacetátu. Teplota tavenia 135 °C.
C. 560 mg tioamidu produktu z odstavca B) sa rozpustí v 50 ml acetónu, k získanému roztoku sa pridajú 2 ml metyljodidu a reakčná zmes sa zahrieva 45 minút do varu pod spätným chladičom. Surový metyl-[[a-(p-metyltiokarboximidohydrocinnamamidoj-p-tolyljoxyjacetáthydrojodid, získaný po odparení rozpúšťadla zo získaného tlaku, sa bez ďalšieho čistenia použije pre ďalší stupeň. Roztok 575 g produktu z tohto predstúpila v 40 ml metanolu sa zmieša s prídavkom 125 mg amóniumacetátu a reakčná zmes sa zahrieva 6 hodín do varu pod spätným chladičom. Zvyšok získaný po odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa privedie do kryštalizácie použitím zmesi etylacetátu a hexánu. Získa sa okolo 401 mg metyl-[[a-(p-amidinohydrocinnamamido)-p-tolyl]oxy]acetát-hydrojodidu (5:4)s teplotou 155 °C. Hmotnostné spektrum (FAB): 370 (M+H)+.
Príklad 62
Analogickým postupom ako je popísaný v príklade 61 sa zmydelnením metyl-[p-(p-amidinohydrocinnamamido)fenoxy]acetát-hydrojodidu (1:1) získa [p-(p-amidinohydrocinnamamido)fenoxy]octová kyselina s teplotou topenia nad 300 °C (z vody).
Ester, ktorý sa používa ako východisková látka, sa môže pripraviť týmto spôsobom:
A. Analogickým spôsobom ako je popísaný v príklade 61, odstavec A), sa kopuláciou p-kyanhydroškoricovej kyseliny a hydrochloridu metylesteru p-aminofenoxyoctovej kyseliny získa metyl-[p-(p-kyanhydrocinnamamido)fenoxy]acetát s teplotou topenia 141 °C (zo zmesi etylacetátu a hexánu) a z tejto zlúčeniny sa analogickým postupom, ako je opísaný v príklade 61, odstavec B, tionáciou metyl-[p-[p-(tiokarbamoyl)hydrocinnamamidojfenoxyjacetátu, teplota topenia 80 °C (z etylacetátu), získa po metylácii metyljodidom metyl-[p-[p-[l-(metyltio)formimidoyl]hydrocinnamadino]fenoxy]acetát-hydrojodid. Tepltoa topenia 189 °C (z acetónu),z ktorého sa amonolýzou získa metyl-[p-(p-amidinohydrocinnamamido)fenoxy]acetát-hydrojodid, teplota topenia 203 až 205 °C (zo zmesi etylacetátu a hexánu).
Príklad 63
120 mg metylesteru [p-[(E)-p-amidinocÍnnamamidojfenoxyjoctovej kyseliny sa zahrieva v 12 ml koncentrovanej chlorovodíkovej kyseliny pri zavádzaní prúdu argónu do varu pod spätným chladičom a reakčná zmes sa ešte za horúca sfiltruje. Získaný hydrochlorid [p[(E)-p-amidinocinnamamido]fenoxy]octovej kyseliny sa premyje malým množstvom koncentrovanej chlorovodíkovej kyseliny a hexánom a vysuší sa nad hydroxidom draselným pri 40 °C. Získajú sa žlté kryštály s teplotou topenia 290 °C (rozklad).
Východisková látka sa môže pripraviť týmto spôsobom:
A. Analogickým postupom ako je popísaný v príklade 61, odstavec A) sa kopuláciou p-kyanškoricovej kyseliny a hydrochloridu metylesteru p-amidinofenoxyoctovej kyseliny získa metyl-[p-[(E)-p-kyancinnamamido]fenoxyjacetát. Produkt sa získa vo forme žltých kryštálov s teplotou topenia 197 °C (zo zmesi etylacetátu a hexánu).
B. 1,52 g produktu z odstavca A) sa suspenduje v 106 ml dioxánu, a potom sa pridajú 2 ml éteru a 0,42 g metanolu a zmes sa ochladí na teplotu 5 °C. Za silného
SK 277762 Β6 miešania sa zavedie 1,40 g plynného chlorovodíka pri tejto teplote. V miešaní a chladení sa pokračuje ešte 3 hodiny. Reakčná zmes sa ďalej mieša počas 2 dní pri teplote miestnosti, potom sa nerozpustná časť odfiltruje, premyje sa éterom a vysuší sa pri zníženom tlaku. 209 mg tohto produktu sa suspenduje v 50 ml etanolu a zmes sa ochladí na teplotu 5 °C. K tejto ochladenej zmesi sa pridáva tak dlho etanolický roztok amoniaku (9g/100 ml), až vznikne zreteľný nadbytok amoniaku. Reakčná zmes sa zahrieva cez noc pri miešaní na teplotu 70 °C a sfiltruje sa ešte v horúcom stave s cieľom odstránenia nerozpustných častí. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku na objem asi 8 ml a metylester [p-[(E)-p-amidinocinnamamido]fenoxy]octovej kyseliny sa privedie pridaním hexánu do kryštalizácie. Získajú sa žlté kryštály s teplotou topenia od 235 °C.
Výťažok: 136 mg (68 % teórie).
Príklad 64
Analogickým postupom ako je popísaný v príklade 1 sa z metylesteru N-(p-kyanbenzoyl)-3-[p-[(p-[(terc.butoxykarbonyl)-metoxy)fenyl]-D-alanínu získa metylester N-(p-amidinobenzoyl)-3-[p-(terc. butoxykarbonyl)metoxy)fenyl]-D-alanínu vo forme svetložltej peny.
Východisková látka sa môže vyrobiť týmto spôsobom:
Metylester (R)-N-benzyloxykarbonyltyrozínu sa môže nechať reagovať analogickým spôsobom ako je opísaný v príklade 3 s terc, butylesterom brómoctovej kyseliny v prítomnosti uhličitanu draselného za vzniku metylesteru N-benzyloxykarbonyl-3-[p-[(terc.butoxykarbonyl)metoxy]fenyl]-D-analínu. Bezfarebný olej sa hydrogenizuje v metanole po pridaní 5 % paládia na uhlí v trepačke pri teplote miestnosti pri atmosférickom tlaku, pričom sa po filtrácii a po odstránení rozpúšťadla môže získať vo forme bezfarebného oleja metylester 3-[p-[(terc.butoxykarbonyl)metoxy]fenyl]-D-alanínu.
Z 1,65 g metylesteru 3-[p-[(terc.butoxykarbonyl)metoxy]fenyl]-D-alanínu sa môže po reakcii s 0,87 g chloridu 4-kyanbenzoovej kyseliny a 1,08 g trietylamínu v chloroforme po obvyklom spracovaní a chromatografovaní na silikagéli použitím zmesi éteru a petroléteru v pomere 1:1 ako elučného činidla získať 1,8 g metylesteru N-(p-kyanbenzoyl)-3-[p-[(terc.butoxykarbonyl)metoxy]fenyl]-D-alanínu vo forme bezfarebnej živice.
Príklad 65
462 mg metylesteru N-(p-amidinobenzoyl)-3-[p-[(terc.butoxykarbonyl)metoxy]fenyl]-D-alanínu sa ponechá v pokoji v zmesi 4,5 ml metylénchloridu a 3,5 ml trifluóroctovej kyseliny 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zahustí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozmieša s dietyléterom. Získaný oranžový prášok sa chromatografuje na silikagéli použitím vody a potom zmesi vody a acetonitrilu v pomere 9:1 ako elučného činidla. Žlté kryštály získané po odstránení rozpúšťadla, t.j. 160 mg trifluóracetátu [p-[(R)-2-(p-amidinobenzamido)-2-(metoxykarbonyl)etyl]fenoxy]octovej kyseliny, sa topia pri 153 až 155 °C. Optická otáčavosť [a]D 2<)= +48,6° (metanol, c = 0,97).
Príklad 66
Analogickým postupom ako je popísaný v príklade 2 sa z 232 mg soli [p-[(R)-2-(p-amidinobenzamido)-2-(metoxykarbonyl)etyl]fenoxy]octovej kyseliny s trifluóroctovou kyselinou hydrolýzou metanolickým, vodným roztokom hydroxidu sodného a nasledujúcou neutralizá ciou p-toluénsulfónovou kyselinou získa 89 mg monohydrátu N-(p-amidinobenzoyl)-3-[p-(karboxymetoxy)fenyl]-D-alanínu vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 191 až 193 °C.
Príklad 67
Analogickým postupom ako je popísaný v príklade 1 sa z metylesteru p-[2-(p-kyanbenzamido)etyl]-P-metylškoricovej kyseliny získa soľ metylesteru (E)-p-[2-(p-amidinobenzamido)etyl]-P-metylškoricovej kyseliny s kyselinou octovou. Teplota topenia 196 °C.
Východisková látka sa môže vyrobiť z hydrochloridu metylesteru p-2-aminoetyl-[3-metylškoricovej kyseliny (porov. EP-Al-25331)a p-kyanbenzoylchloridu. Teplota topenia 162 až 164 °C.
Príklad 68
190 mg metylesteru (E)-p-[2-(p-amidinobenzamido)etyl]-p-metylškoricovej kyseliny poskytuje po hydrogenizácii v metanole v prítomnosti 10 % paládia na uhlí pri atmosférickom tlaku pri teplotte miestnosti po 24 hodinách 113 mg kryštalickej soli metylesteru rac-p-[2-(p-amidinobenzamido)etyl]-|3-metylhydroškoricovej kyseliny s kyselinou octovou.
Príklad 69
113 mg metylesteru rac-p-[2-(p-amidinobenzamido)etyl]-p-metylhydroškoricovej kyseliny sa rozpustí v zmesi metanolu a 2N roztoku hydroxidu sodného a zmes sa ponechá v pokoji cez noc pri teplote miestnosti. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustí v horúcom metanole a k získanému roztoku sa pridá éter. Vylúčené kryštály sa odfiltrujú a vysušia sa vo vysokom vákuu, pričom sa získa 52 mg sodnej soli rac-p-[2-(p-amidínobenzamido)etyl]-p-metylhydroškoricovej kyseliny. Teplota topenia nad 200 °C.
Príklad 70
Analogickým postupom ako je popísaný v príklade 1 sa z metylesteru [[a-[p-kyanfenyl)acetamido]-p-tolyl]-oxyjoctovej kyseliny získa soľ metylesteru [[a-[2-(p-amidinofenyl)acetamido]-p-tolyl]oxy]octovej kyseliny s kyselinou octovou. Teplota topenia 97 °C (z metanolu).
Východisková látka sa môže vyrobiť týmto spôsobom (porov. DE-OS 2320387):
1,61 g hydrochloridu metylesteru p-aminometylfenoxyoctovej kyseliny sa nechá reagovať s 2,32 g pkyanfenyloctovou kyselinou v prítomnosti 1,79 g 2chlór-4,6-dimetoxy-l,3,5-triazínu, spôsobom opísaným v príklade 1. Po spracovaní a prekryštalízovaní surového produktu zo zmesi dichlórmetánu a éteru sa získa 680 mg metylesteru [[a-[2-(p-kyanfenyl)acetamido]-p-tolyl]-oxyjoctovej kyseliny s teplotou topenia 147 °C.
Príklad 71
200 mg acetátu metylesteru [[a-[2-(p-amidinofenyl)acetamido]-p-tolyl]oxy]octovej kyseliny sa ponechá cez noc pri teplote miestnosti v 4 ml zmesi metanolu a 2N roztoku hydroxidu sodného (3:1). Vylúčené kryštály sapremyjú zmesou vody a éteru a vysušia sa vo vysokom vákuu. Zfeka sa 117 mg sodnej soli [[p-[2-(p-amidinofenyl)acetaniido]-p-tolyl]octovej kyseliny. Teplota topenia nad 200 °C.
Príklad 72
Analogickým postupom ako je popísaný v príklade 1 sa z metylesteru N-benzyl-N-[p-[2-(p-kyanbenzamido) etyljfenyljglycinu získa metylester N-benzyl-N-[p-[2-(p-amidinobenzamido)etyl]fenyl]glycinu s teplotou topenia 193 až 194 °C (z etanolu).
Výroba východiskovej látky (porov. DE-OS 3622865): 920 mg sulfátu metylesteru N-[p-[2-aminoetyl]fenyl]-glycínu sa nechá reagovať analogickým postupom ako je popísaný v príklade 3 s 4-kyanbenzoylchloridom za vzniku metylesteru N-[p-[2-(p-kyanbenzamido)etyl]fenyl]glycinu. Teplota topenia 161 až 162 °C (z toluénu).
K roztoku 675 mg metylesteru N-[p-[2-(p-kyanbenzamido)etyl]fenyl]glycínu v 15 ml chloroformu sa pridá 1,2 ml trietylamínu a 3 ml benzylesteru chlórmravčej kyseliny (50 % roztok v toluéne). Reakčná zmes sa udržuje cez noc pri teplote 50 °C. Po spracovaní a chromatografovaní na silikagéli použitím zmesi éteru a petroléteru v pomere 2:1 sa môže izolovať 500 mg kryštalického metylesteru N-benzyl-N-[p-[2-(p-kyanbenzamido)etyl]fenyl]glycínu. Teplota topenia 123 až 124 °C.
Príklad 73
a) Z 3,14 g terc.butylesteru p-[(R)-2-(p-kyanbenzamido)-3-hydroxypropyl]fenoxyoctovej kyseliny sa dá po sebe nasledujúcimi reakciami so zmesou sírovodíka a pyridínu, so zmesou metyljodidu a acetónu a so zmesou octanu amónneho a metanolu, spôsobom opísaným v príklade 1, získať po chromatografovaní na silikagéli použitím zmesi vody a metanolu (100:0—>1:1) ako elučného činidla získať terc.butylester p-[(R)-2-(p-amidinobenzamido)-3-hydroxypropyl]fenoxyoctovej kyseliny vo forme bielej peny.
Výťažok 1,2 g. Hmotnostné spektrum: 428 (M+l).
b) Z 427 mg produktu získaného v príklade 73a) sa dá po hydrolýze použitím zmesi 2N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a tetrahydrofuránu (1:1) pri teplote 50 °C a nasledujúcim chromatografovaním na silikagéli použitím zmesi vody a metanolu (100:0—>0:100) ako elučného činidla získať 136 mg P-[(R)-2-(p-amidinobenzami-do)3-hydroxypropyl]fenoxyoctovej kyseliny s teplotou topenia 238 až 240 °C.
Výroba východiskovej látky:
Redukciou 7,63 g metylesteru 3-[p-[(terc.butoxykarbonyl)-metoxy]fenyl]-N-(p-kyanbenzoyl)-D-alanínu (porov. príklad 64) lítiumbórhydridom v metanole sa získa po spracovaní a chromatografovaní na silikagéli použitím zmesi metylénchloridu a metanolu (100:0—>9:1) ako elučného činidla 3,14 g terc.butylesteru p-[(R)-2-(p-kyanbenzamido)-3-hydroxypropyl]fenoxyoctovej kyseliny vo forme bielej peny.
IČ spektrum: 3389, 2231, 1752, 1645 cm'1.
Príklad 74
Po reakcii 1,4 g dimetylesteru [4-[p-kyan-N-metylbenzamido)acetyl-o-fenylén]dioxy]dioctovej kyseliny, tak ako je opísaná v príklade 1, sa po chromatografovaní na silikagéli použitím zmesi vody a metanolu (100:0->4:l) ako elučného činidla izoluje 205 mg metylesteru [[4-[p-amidino-N-metylbenzamido)acetyl]-o-fenylénjdioxyjdioctovej kyseliny s teplotou topenia 177 až 178 °C.
Výroba východiskovej látky:
1) K roztoku 2,17 g adrenalon-hydrochloridu v 26 ml zmesi dimetylformamidu a pyridínu v pomere 10:3 sa pridá 1,65 g chloridu 4-kyanbenzoovej kyseliny. Po 1 hodine sa reakčná zmes vyleje na ľadovú vodu. Reakcia sa upraví pridaním 2N roztoku kyseliny chlorovodíkovej, na kyslú hodnotu pH, zmes sa mieša 35 minút a vylúčené kryštály sa odfiltrujú. Po chromatografovani na silikagéli použitím zmesi metylénchloridu a metanolu (I00:0->98:2)ako elučného činidla sa získa 1,06 g p-kyan-N-metyl-benzamido-3,4-dihydroxyacetónfenónu s teplotou topenia 223 až 225 °C (rozklad).
2) Roztok 3,9 g p-kyan-N-metylbenzamido-3,4-dihydroxyacetofenón v 50 ml acetónu sa zahrieva v prítomnosti 3,47 g uhličitanu draselného 1 hodinu na teplotu 65 °C. Potom sa pri teplote miestnosti prikvapká 4,8 g metylesteru brómoctovej kyseliny. Reakčná zmes sa udržuje 12 hodín pri teplote miestnosti a potom 6 hodín pri teplote 50 °C. Potom sa rozpúšťadlo odstráni, zvyšok sa rozmieša s ľadovou vodou a vylúčená zrazenina sa odfiltruje. Lepivá pevná látka prekryštalizuje zo zmesi éteru a etylacetátu (2:1), pričom sa získa 4,4 g bezfarebného dimetylesteru [4-[(p-kyan-N-metylbenzamido)ace-tyl-ofenylénjdioxyjdioctovej kyseliny s teplotou topenia 115 až 117°C.
Príklad 75
Roztok 600 mg dimetylesteru [[4-(p-amidino-N-metylbenzamido)acetyl]-o-fenylén]dioxy]dioctovej kyseliny (porov. príklad 82) v 20 ml 10 % vodnej kyseliny sa udržuje cez noc na teplote varu. Potom sa zmes zahustí a zvyšok sa pridaním etanolu privedie ku kryštalizácii. Po prekryštalizovaní zo zmesi vody a etanolu sa získa 110 mg [4-(p-amidino-N-metylbenzamido)acetyl-o-fenylén]dioxy]dioctovej kyseliny s teplotou topenia 230 °C.
Príklad 76
Postupom podľa príkladu 1 sa z 5,40 g metylesteru p-[N-(p-kyanbenzoyl)-(RS)-alanyl]fenoxyoctovej kyseliny získa:
a) 1,75 g hydrochloridu metylesteru p-[N-(p-amidinobenzoyl)-(RS)-alanyl]fenoxyoctovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3377, 3049, 1755, 1681, 1600,1540, 1509, 1483, 1215, 971 cm1 a
b) 700 mg hydrochloridu metylesteru [p-[(al-RS)-2-(p-amidinobenzamido)-1 -(metylditio)propy ljfenoxy jódovej kyseliny:
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3249, 3036, 1744, 1680, 1639, 1542, 1484, 1210,1177,1079,708 cm'1.
Východisková látka sa získa reakciou metylesteru p-[(p-kyanbenzamido)acetyljfenoxyoctovej kyseliny (teplota topenia 200 až 203 °C; porov. príklad 25) so zmesou butyllítia a metyljodidu v 1,1-dimetoxyetáne pri teplote miestnosti. Teplota topenia 190 až 192 °C.
Príklad 77
500 mg hydrochloridu metylesteru p-[(p-amidinobenzoyl)-alanyl]fenoxyoctovej kyseliny (porov. príklad 76) sa mieša v 10 ml 2N roztoku chlorovodíkovej kyseliny 1 hodinu a vysuš! sa pri zníženom tlaku. Získa sa 250 mg čistého kryštalického hydrochloridu [p-[N-(p-amidinobenzoyl)-(RS)-alanyl]fenoxy]octovej kyseliny. Teplota topenia 146 až 151 °C.
Príklad 78
Postupom podľa príkladu 11 sa z 502 mg metylesteru p-[2-[p-(kyan-N-(p-metoxykarbonylbenzyl)benzami-do]l-hydroxyetyl]fenoxyoctovej kyseliny získa 390 mgamorfného hydrochloridu metylesteru p-[2-[p-amidino
-N-(p-metoxykarbony lbenzyl)-benzamido]-1 -hydroxyctyljfcnoxyoctovej kyseliny.
IC spektrum (technika KBr): pásy pri 2922, 2853, 1744, 1718, 1680, 1608, 1511, 1461,1281, 1110, 1016, 857 cm·1.
Východisková látka sa získa reakciou metylesteru p-[2-[N-(p-metoxykarbonylbenzyl)amino]-l-hydroxyetyl]fenoxyoctovej kyseliny (teplota topenia 97 až 100 °C, získaného reakciou metylesteru 4-formylbenzoovej kyseliny s metylesterom 4-(2-amino-l-hydroxyetyl)fenoxyoctovou kyselinou a natriumkyanborhydridom)a p-kyanbenzoylchloridu v pyridíne. Získaný produkt má amorfný charakter.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3429, 2953, 2230, 1759, 1720, 1612, 1510, 1436,1285,1110, 1017, 850, 758 cm'1.
Príklad 79
Postupom podľa príkladu 12 sa zo 190 mg hydrochloridu metylesteru p-[2-[p-(amidino-N-(p-metoxykarbony Ibenzyljbenzamidoj-1 -hydroxyetyljfenoxyoctovej kyseliny (porov. príklad 78) získa 110 mg bezfarebnej, amorfnej p-[2-[p-(amidino-N-(p-karboxy-benzyl)benzamido]-l-hydroxyetyl]fenoxyoctovej kyseliny. IČ spektrum (technika KBr): pásy pri 3387, 2933, 1685, 1610, 1510, 1412, 1222, 1177, 1064, 1016 cm1.
Príklad 80
Postupom podľa príkladu 11 sa z 800 mg hydrochloridu metylesteru p-[[p-kyan-N-(p-metoxykerbonylbenzyl)benzamido]acetyl]fenoxyoctovej kyseliny získa 540 mg čistého, amorfného hydrochloridu metylesteru p-[(p-amidino-N-(p-metoxykarbonylbenzyl)benzamido]acetyljfenoxyoctovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3377, 2952, 1757, 1722, 1681, 1636, 1599, 1536, 1438, 1285, 1171, 835 cm'1.
Východisková látka sa získa reakciou metylesteru p-[2-[p-(kyan-N-(p-metoxykarbonylbenzyl)benzamido]-lhydroxyetyl]fenoxyoctovej kyseliny (porov. príklad 78) s oxidom manganičitým v chloroforme. Získa sa amorfný produkt.
IČ spektrum (technika KBr): pásy pri 2954, 2230, 1760, 1720, 1689, 1642, 1601, 1509, 1436, 1356, 1110, 844, 757 cm1.
Príklad 81
Postupom podľa príkladu 12 z 310 mg hydrochloridu metylesteru p-[[p-amidino-N-(p-metoxykarbonylbenzyl)benzamido]acetyl]fenoxyoctovej kyseliny (porov. príklad 80)získa 238 mg čistej, amorfnej p-[[p-amidinoN-(p-karboxybenzyl)benzamido]acetyl]fenoxyoctovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr): pásy pri 2924, 2853, 1685, 1606, 1464, 1378, 1230, 1174 cm'1.
Príklad 82
Postupom podľa príkladu 11 sa z 500 mg metylesteru [p-[(RS)-2-(p-kyanbenzamido)-l-metoxyetyl]fenoxy] octovej kyseliny získa 330 mg amorfného hydrochloridu [p-[(RS)-2-(p-amidinobenzamido)-1 -metoxyetyljfenoxyjoctovcj kyseliny.
IČ spektrum (technika (KBr):
pásy pri 3252, 3052, 1756, 1681, 1643, 1545, 1485, 1211,1078, 714 cm·1.
Východisková látka sa získa reakciou metylesteru p-[2-(p-kyanbcnzamido)-1 -hydroxyetyljfenoxyoctovej kyseliny (porov. príklad 21) so zmesou butyllítia a metyljodidu v 1,2-dimetoxyetáne.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3350, 2933, 2230, 1759, 1655, 1610, 1511,
1176, 1081,834 cm'1.
Príklad 83
Postupom podľa 12 sa z 63 mg hydrochloridu metylesteru [p-[(RS)-2-(p-amidinobenzamido)-l-metoxyetyl]fenoxy]octovej kyseliny (porov. 82) získa 33 mg[p-[(RS)-2-(p-amidinobenzamido)-1 -metoxyety l]fenoxy]octovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3270, 2932, 1674, 1609, 1511, 1482, 1424, 1336, 1235, 1105, 721 cm’1.
Príklad 84
Postupom podľa príkladu 77 sa zo 100 mg hydrochloridu metylesteru [p-[(al-RS)-2-(p-amidinobenzamido)-l-(metylditio)-propyl]fenoxy]octovej kyseliny (porov. príklad 76b) získa 90 mg hydrochloridu [p-[(al-RS)-2-(p-amidinobenzamido)-1 -(mety lditio)propyl]fenoxyjoctovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3042, 2926, 1679, 1638, 1541, 1508, 1482, 1210, 1177, 1072, 858 cm’1.
Príklad 85
Analogickým postupom ako je opísaný v príklade 11 sa z metylesteru [p-[(RS)-2(p-kyanbenzamido)-l-(2'-dimetylaminoetoxy)etyl]fenoxy]octovej kyseliny získa hydrochlorid metylesteru [p-[(RS)-2-(p-amidinobenzamido)-l-(2'-dimetylaminoetoxy)etyl]fenoxy]octovej kyseliny.
Východisková látka sa pripraví reakciou metylesteru p-[2-(p-kyanbenzamido)-l-hydroxyetyl]fenoxy octovej kyseliny (porovnaj príklad 21) so zmesou butillítia a metyljodiduv 1,2-dimetoxyetáne.
Príklad 86
Analogickým postupom ako je opísaný v predchádzajúcich príkladoch sa vyrobia tiež tieto zlúčeniny:
a) [p-[(S)-2-(p-amidinobenzamido)propyl]fenoxy]octová kyselina,
b) p-[p-amidino-N-[(RS)-p-(kaboxymetoxy)-p-hydroxyfenetyl]benzamido]-p-toluylová kyselina,
c) metylester rac-p-[2-(p-amidinobenzamido)-l-oxopropyl]fenoxyoctovej kyseliny,
d) rac-p-[2-(p-amidinobenzamido)-1 -oxopropyljfenoxyoctovej kyselina,
e) [p-[(p-amidino-N-metylbenzamido)acetyl]fenoxy]octová kyselina,
f) metylester [p-[(E)-2-[(p-amidinofenyl)karbamoyl]fenyl]fenoxy]octovej kyseliny.
Príklad 87
Analogickým postupom ako je opísaný v príklade 11 sa zo 114 mg metylesteru p-[2-(p-kyanfenyl)-2oxazolidin-5-yl]fenoxyoctovej kyseliny získa 38 mg hydrochloridu metylesteru p-[(E)-2-[p-amidinobenzamido]vinyljfenoxyoctovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr):
pásy pri 3424, 1747, 1609, 1508, 1484, 1437, 1216,
1177, 1080 cm’1.
Východisková látka sa získa reakciou metylesteru p15
-[(RS)-1 -hydroxy-2-(p-kyanbenzamido)ety ljfenoxy octovej kyseliny (porov. príklad 21) s kyslým oxidom hlinitým v xyléne pri teplote varu.
Príklad 88
Analogickým postupom ako je opísaný v príklade 11 sa z 1,59 g metylesteru p-[(RS)-l-acetoxy-2-(p-kyanbenzamido)etyl]fenoxyoctovej kyseliny získa 880 mg hydrochloridu metylesteru p-[(RS)-l-acetoxy-2-(p-amidinobenzamido)etyl]fenoxy octovej kyseliny.
IČ spektrum (KBr):
pásy pri 3374, 3084, 1739, 1680, 1646, 1545, 1512, 1485,1233,1078,711 cm1.
Východisková látka sa získa reakciou metylesteru p-[(RS)-1 -hydroxy-2-(p-ky anbenzamido)ety ljfenoxyoctovej kyseliny (porov. príklad 21) so zmesou acetanhydridu a pyridínu.
IČ spektrum (technika KBr): pásy pri 3360, 2954, 2230, 1740, 1661, 1612, 1540, 1513, 1373, 1081, 1032, 833 cm’1.
Príklad 89
Analogickým postupom ako v príklade 11 sa z 1,30 g metylesteru p-[2-[(p-kyanbenzoyl)metylamino]etyl]fenoxyoctovej kyseliny získa 860 mg hydrochloridu metylesteru p-[2-[(p-amidinobenzoyl)metylamino]etyl]fenoxyoctovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr): pásy pri 3031, 1756, 1680, 1612, 1511, 1408, 1208, 1077, 858 cm-1.
Východisková látka sa získa reakciou p-[2-[(pkyanbenzoyl)metylamino]etyl]fenolu s metylesterom brómoctovej kyseliny v acetóne v prítomnosti uhličitanu draselného. Teplota topenia 113 až 115 °C.
p-[2-[(p-kyanbenzoyl)metylamino]etyl]fenol sa získa reakciou N-metyltyramínu s chloridom p-kyanbenzoovej kyseliny v pyridíne. Teplota topenia 151 až 152 °C.
Príklad 90
Analogickým postupom ako je popísaný v príklade 12 sa zo 640 mg hydrochloridu metylesteru p-[2-[(p-amidinobenzoyl)metylamino]etyl]fenoxyoctovej kyseliny získa 580 mg hydrochloridu metylesteru p-[2-[(p-amidinobenzoyl)metylamino]etyl]fenoxyoctovej kyselinI
IC spektrum (technika KBr): pásy pri 3382, 3042, 1680, 1609, 1511, 1405, 1210, 1074 cm'1.
Príklad 91
Analogickým postupom ako je popísaný v príklade 11 sa zo 480 mg metylesteru p-[(6-kyannikotínamido)acetyl]fenoxyoctovej kyseliny získa 166 mg hydrochloridu metylesteru p-[(6-amidinonikotínamido)acetyljfenoxyoctovej kyseliny.
Východisková látka sa získa reakciou metylesteru p-[(RS)-2-(6-ky annikotínamido)-1 -hydroxy ety ljfenoxyoctovej kyseliny s oxidom manganičitým v chloroforme. Použitý medziprodukt vzniká reakciou hydrochloridu metylesteru 4-(2-amino-l-hydroxyetyl)fenoxyoctovej kyseliny (teplota topenia 123 až 125 °C) s 6-nikotínovou kyselinou a so zmesou éteru chlórmravčej kyseliny a 4-etylmorfolínu (teplota topenia 131 až 132 °C).
Píklad 92
Analogickým postupom ako je popísaný v príklade 77 sa zo 125 mg hydrochloridu metylesteru p-[(6-amidi amidinonikotínamido)acetyl]fenoxyoctovej kyseliny získa 115 mg hydrochloridu p-[(6-amidinonikotínamido)acetyl]fenoxyoctovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr): pásy pri 3337, 3249, 3069, 1692, 1637, 1599, 1535, 1422, 1178, 1059, 832 cm·1.
Príklad 93
Analogickým postupom ako je opísaný v príklade 92 sa vyrobí:
a) hydrochlorid metylesteru p-[(5-amidinopikolínamido)acetyl]fenoxyoctovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr:) pásy pri 3380, 3265, 2954, 1760, 1519, 1221, 1074, 987 cm'1,
b) hydrochlorid p-[(5-amidinopikolínamido)acetyl]fenoxyoctovej kyseliny
IČ spektrum (technika KBr): pásy pri 3598, 3351, 3073, 2908, 1683, 1660, 1598, 1524, 1360, 1178, 1072, 992 cm·'.
Príklad 94
Analogickým postupom ako je opísaný v príklade 11 sa z 350 mg metylesteru [[a-[(p-kyanbenzami-do)oxy]p-tolyl]oxy]octovej kyseliny získa 200 mg hydrochloridu metylesteru [[a-[(p-amidinobenzamido)oxy]-p-tolyljoxy]octovej kyseliny.
IČ spektrum (technika KBr): pásy pri 3128, 1738, 1668, 1511, 1477, 1431, 1231, 1077, 714 cm’1.
Východisková látka sa získa reakciou metylesteru 4-amíoxymetylfenoxyoctovej kyseliny s p-kyanbenzoylchloridom v pyridíne. Teplota topenia 173 až 174 °C.
Príklad 95
Analogickým postupom ako je opísaný v príklade 11 sa z 350 mg metyl-rac.-p-[2-(p-kyan-N-metylbenzamido)-l-oxopropyl]fenoxyacetátu získa 220 mg hydrochloridu metyl-rac.-p-[2-(p-amidino-N-metylbenzamido)-l-oxopropy ljfenoxy acetátu vo forme amorfného produktu.
IČ spektrum (technika KBr): pásy pri 2952, 1767, 1686, 1603, 1214, 1174, 1081 a 847 cm'1.
Východisková látka sa získa reakciou rac.-4hydroxy-2-metylaminopropiofenónu s chloridom p-kyanbenzoovej kyseliny v zmesi metylénchloridu a trietylamínu, pričom sa získa rac.-p-[2-(p-kyan-N-metylbenzamido)-l-oxopropyl]fenol (teplota topenia 176 až 178 °C) a ten sa nechá ďalej reagovať so zmesou metylesteru brómoctovej kyseliny a uhličitanu draselného za vzniku metylesteru rac.-p-[2-(p-kyan-N-metyl-benzamido)-l-oxopropyllfenoxyoctovej kyseliny s teplotou topenia 162 až 163 °C.
Príklad A
Zlúčenina so vzorcom I sa môže použiť o sebe známym spôsobom ako účinná látka na výrobu tabliet s týmto zložením:
na 1 tabletu
účinná látka 200 mg
mikrokryštalická celulóza 155 mg
kukuričný škrob 25 mg
mastenec 20 mg
hydroxypropylmetylcelulóza 20 me 425 mg
Príklad B
Zlúčenina so vzorcom I sa môže použiť o sebe známym spôsobom ako účinná látka na výrobu kapsúl s týmto zložením:
na 1 kapsulu účinná látka 100,0mg kukuričný škrob 20,0mg laktóza 95,0mg mastenec 4,5mg horečnatá soľ kyseliny stearovej 0.5mg
220,0 mg

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Amidy karboxylovej kyseliny a amidy sulfónovej kyseliny so všeobecným vzorcom I
    Rl-A-(W)a-X-(CH2)b-(Y)c-B-Z-COOR (I) v ktorom
    A znamená skupinu so vzorcom i3
    B znamená skupinu so vzorcom
    W znamená skupinu -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -(CH2)3-, -CH2CH(CH3)-, -coch2-, -CH(OH)CH2- alebo -CH2COCH2-;
    X znamená skupinu -CONR3-, NR2CO-, SO2NR2- alebo -NR2SO2-;
    Y znamená skupinu -CH2CH2-, -CH2CH2O-, -OCH2, -CH(CH3)CH2-, -CH-CH-, -CH,-CH=CH-, C(Q', Q2)CO(CH2)d-, -CH2-, -CH,CH2CH,-, -CH(CH3)CH2CH,-. CH2COCHt, -C(Q', Q2)CH-(OH)-, -C(Q', Q2)ČH(SSCH,)-, -CH(CH2OH)CH2- alebo CH(COOR)-CH2, pričom karbonylové skupiny môžu byť prítomné tiež vo forme oxímu, oxíméteru, ketálu alebo tioketálu alebo enoléteru a hydroxylové skupiny môžu byť prítomné vo forme alkyléteru s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, dialkylaminoalkyléteru s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylových častiach alebo vo forme esteru odvodeného od alkánkarboxylových kyselín s 1 až 4 atómami uhlíka;
    Z znamená skupinu -OCH2-, -NR6CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2-, -CH=CH- alebo -C(CH3)= CH-;
    R znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu;
    Q'aQ2 znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu;
    R1 znamená amidinoskupinu alebo guanidinoskupinu;
    R2 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, benzylovú skupinu, ďalej znamená benzylovú skupinu, ktorá je vo fenylovej časti substituovaná skupinou -COOR alebo znamená skupinu -CH2COOR alebo skupinu -Y-B-Z-COOR;
    R3 znamená atóm vodíka;
    R4 znamená atóm vodíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu alebo skupinu -Z-COOR alebo skupinu -CH=CH-(CH2)„COOR;
    R6 znamená atóm vodíka alebo benzylovú skupinu; n znamená celé číslo od 0 do 4;
    а, c, d znamenajú číslo 0 alebo 1 b znamená celé číslo od nuly do 2, pričom a a b predstavujú nulu, ak c znamená číslo 1, a c znamená nulu, ak a alebo b má iný význam ako nulu; ako aj ich fyziologicky znášanlivé soli.
  2. 2. Zlúčeniny podľa nároku 1, pričom
    W a X majú význam uvedený v nároku 1,
    Y znamená skupinu -CH2-CH2-, -CH2CH2O-, -CH(CH3)CH2-, -CH=CH-, -CH2CH=CH-, -CH2CO-, -CHj-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2COCH2-, -CHjÔHOH-, -CH(CH2OH)CH2alebo -CH(COOR)CH2-, pričom karbonylové skupiny môžu byť prítomné tiež vo forme oxímu, ketálu alebo tioketálu alebo enolénéteru a hydroxylové skupiny môžu byť prítomné vo forme alkyléteru a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo vo forme esteru alkánkarboxylových kyselín s 1 až 4 atómami uhlíka.
  3. 3. Zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 2 so všeobecným vzorcom la
    R’-A-X-Y-B-Z-COOR (la), v ktorom R, R1, A, B, W, X, Z majú významy uvedené v nároku 1 alebo 2.
  4. 4. Zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 2 so všeobecným vzorcom Ib
    R'-A-X-(CH2)b-B-Z-COOR (Ib), v ktorom R, R1, A, B, W, X, Z majú významy uvedené v nároku 1 alebo 2.
  5. 5. Zlúčeniny podľa nárokov 1 až 4 so všeobecným vzorcom I, v ktorom súčet atómov uhlíka, kyslíka, dusíka a síry prítomných v priamom reťazci v substituentoch (W)„ (CH2)b, (Y)c, X a Z je
  6. 6, pričom všeobecné symboly majú význam uvedený v nárokoch 1 až 4.
    б. Zlúčeniny podľa nárokov 1 až 5, so všeobecným vzorcom I, v ktorom R1 znamená amidinoskupinu a ostatné substituenty majú význam uvedený v nárokoch 1 až 5.
  7. 7. Zlúčeniny podľa nárokov 1 až 6 so všeobecným vzorcom I, v ktorom Y znamená skupinu -CH(CH3)CO-, -CH2CH2- alebo -CH2CO-, Z znamená skupinu -OCH2-, alebo -CH2CH2- a X znamená skupinu -NHCO- alebo -CONH- a ostatné substituenty majú význam uvedený v nárokoch 1 až 6.
  8. 8. Zlúčeniny podľa nárokov 1 až 7 so všeobecným vzorcom I, v ktorom R znamená atóm vodíka a ostatné substituenty majú význam uvedený v nárokoch 1 až 7.
  9. 9. Zlúčeniny podľa nároku 1, 2 alebo 3 zvolené zo súboru, ktorý je tvorený metylesterom p-/2-(p-amidinobenzamido)etyl/fenoxyoctovej kyseliny, /p-/2-(p-amidinobenzamido)etyl/fenoxy/octovou kyseli17 nou, metyl-/4-/2-(p-amidinobenzamido)etyl/-2-jódfenoxy/acetátom, /4-/2-( p-amidinobenzamido)etyl/-2-jódfenoxy/octovou kyselinou, benzylesterom (E)-5-/5-/2-(p-amidinobenzamido)etyl/-2-(metoxykarbonylmetoxy)-fenyl/-4-penténovej kyseliny, (E)-5-/5-/2-(p-amidinobenzamido)etyl/-2-(karboxymetoxy)fenyl/-4-penténovej kyseliny, metylesterom p-/2-(p-amidinobenzamido)etoxyfenyl/octovej kyseliny p-/2-(p-amidinobenzamido)etoxy/fenyloctovou kyselinou, metylesterom p-/2-(p-amidinofenylsulfónamido)etoxy/ fenyloctovej kyseliny, p-/2-(amidinofenylsulfónamido)etoxy/fenyloctovou kyselinou, metylesterom p-/2-(p-amidinobenzénsulfónamido)etyl/ fenoxyoctovej kyseliny, p- /2-(p-amidinobenzénsulfónamido)etyl/fenoxy octovou kyselinou, acetátom metylesteru p-/(S)-2-(p-amidinobenzénsulfónamido)-propyl/fenoxyoctovej kyseliny, p-/(S)-2-(p-amidinobenzénsulfónamido)-propyl/fenoxyoctovou kyselinou metylesterom p-/2-(p-amidino-N-metylfenylsulfónamido)etyl/fenoxyoctovej kyseliny, p-/2-(p-amidino-N-metylfenylsulfónamido)etyl/fenoxyoctovou kyselinou, metylesterom p-/2-(p-amidino-N-benzylfenylsulfónamido)etyl/fenoxyoctovej kyseliny, p-/2-(p-amidino-N-benzylfenylsulfónamido)etyl/-fenoxyoctovou kyselinou, metylesterom p-/2-(p-amidinobenzénsulfónamido)-l-hydroxyetyl/-fenoxyoctovej kyseliny, p-/2-(p-amidinobenzénsulfónamido)-1-hydroxyetyl/fenoxyoctovou kyselinou, metylesterom p-/2-(p-amidinobenzamido)-1 -hydroxyetyl/fenoxyoctovej kyseliny, p-/2-(p-amidinobenzamido)-l-hydroxyetyl/fenoxyoctovou kyselinou, metylesterom p-/(p-amidinofenylsulfónamido)acetyl/fenoxyoctovej kyseliny, p-/(p-amidinofenylsulfónamido)acetyl/fenoxyoctovou kyselinou, metylesterom p/(p-amidinobenzamido)acetyl/fenoxyoctovej kyseliny, p-/(p-amidinobenzamido)acetyl/fenoxyoctovou kyselinou, metylesterom p-/2-/p-amidino-N-(p-metoxykarbonylbenzyl)fenylsulfónamido/etyl/fenoxyoctovej kyseliny, p-/2-/p-amidino-N-(p-karboxybenzyl)fenylsulfónamido/etyl/fenoxyoctovou kyselinou, dimetylesterom //4-/2-(p-amidinofenylsulfónamido) etyl /-o-fenylén/dioxy/dioctovej kyseliny //4-/2-(p-amidinofenylsulfónamido)etyl/-o-fenylén/dioxy/dioctovou kyselinou, metylesterom /4-/2-(p-amidinofenylsulfónamido)etyl/-2metoxyfenoxy/octovej kyseliny, /4-/2-(p-amidinofenylsulfónamido)etyl/-2-metoxyfenoxy/octovou kyselinou, metylesterom (E)-p-/2-(p-amidinofenylsulfónamido)etyl /-beta-metylškoricovej kyseliny, (E)-p-/2-(p-amidinofenylsulfónamido)etyl/-beta-metylškoricovou kyselinou, metylesterom p-/2/(p-amidinofenylsulfónamido)etyl/-be ta-metylhydroškoricovej kyseliny, p-/2/(p-amidinofenylsulfónamido)etyl/-beta-metylhydroškoricovou kyselinou, etylesterom (E)-5-/(RS)-2-(p-amidinobenzamido)propyl/ -beta-metyl-2-tiofénakrylovej kyseliny, (E)-5-/(RS)-2-(p-amidinobenzamido)propyl/-beta-metyl-2-tiofénakrylovou kyselinou, etylesterom (RS)-5-/(RS)-2-(p-amidinobenzamido)propyl/-beta-metyl-2-tiofénpropiónovej kyseliny, (RS)-5/(RS)-2-(p-amidinobenzamido)propyl/-beta-metyl-2tiofénpropiónovou kyselinou, metylesterom p-/2-(p-amidinobenzamido)etyl/hydroškoricovej kyseliny, p-/2-(p-amidinobenzamido)etyl/hydroškoricovou kyselinou, metylesterom p-/3-(p-amidinobenzamido)propyl/fenyloctovej kyseliny, p-/3-(p-amidinobenzamido)propyl/fenyloctovou kyselinou, metylesterom p-/3-(p-amidinofenylsulfónamido)propyl/ fenoxyoctovej kyseliny, p-/3-(p-amidinofenylsulfónamido)propyl/fenoxyoctovou kyselinou, metylesterom p-/2-(4-amidino-3-pyridylamido)etyl/fenoxyoctovej kyseliny, p-/2-(4-amidino-3-pyridylamido)etyl/fenoxyoctovou kyselinou, dimetylesterom p,p’-//(p-amidinobenzoyl)imino/dietylén /dihydroškoricovej kyseliny, p,p'-//(p-amidinobenzoyl)imino/dietylén/dihydroškoricovou kyselinou, metylesterom p-/2-/(p-amidinofenyl)karbamoyl/etyl/fenoxyoctovej kyseliny, p-/2-/(p-amidinofenyl)karbamoyl/etyl/fenoxyoctovou kyselinou, metylesterom p-/2-(p-amidinobenzamido)-1-hydroxyetyl /hydroškoricovej kyseliny, p-/2-(p-amidinobenzamido)-l-hydroxyetyl/hydroškoricovou kyselinou, metylesterom p-/(p-amidinobenzamido)acetyl/hydroškoricovej kyseliny, p-/(p-amidinobenzamido)acctyl/hydroškoricovou kyselinou, metylesterom p-/2-(p-guanidinobenzamido)etyl/hydroškoricovej kyseliny, p-/2-(p-guanidinobenzamido)etyl/hydroškoricovou kyselinou, metylesterom /alfa-(p-guanidinbenzamido)-p-tolyl/oxyoctovej kyseliny, /alfa-(p-guanidinbenzamido)-p-tolyl/oxyoctovou kyselinou, metylesterom p-/(p-guanidinobenzamido)metyl/hydroškoricovej kyseliny, p-/(p-guanidinobenzamido)metyl/hydroškoricovou kyselinou, metylesterom N-(p-amidinobenzoyl)-3-/p-(terc. butoxykarbonylj-metoxy fenyl/-D-alanínu, /p-/(R)-2-(p-amidinobenzamido)-2-(metoxykarbonyl) etyl/fenoxy/-octovou kyselinou,
    N-(p-amidinobenzoyl)-3-/p-(karboxymetoxy)fenyl/-Dalanínom, metylesterom (E)-p-/2-(p-amidinobenzamido)etyl/-betametylškoricovej kyseliny, metylesterom rac-p-/2-(p-amidinobenzamido)etyl/-betametyl-hydroškoricovej kyseliny, metylesterom p-/2-(p-guanidinobenzamido)etyl/fenoxyoctovej kyseliny.
    metylesterom N-benzyl-N-/p-/-2-(p-amidinobenzamido) etyl/-fenyl/glycinu, /p-/2-(p-guanidinobenzamido)etyl/fenoxy/octovou kyselinou, terc.butylesterom p-/(R)-2-(p-amidinobenzamido)-3-hydroxypropyl/fenoxyoctovej kyseliny, p-/(R)-2-(p-amidinobenzamido)-3-hydroxypropyl/fenoxyoctovou kyselinou, dimetylesterom //4-/p-amidino-N-metylbenzamido)acetyl/-o-fenylén/dioxy/octovej kyseliny, /4-/p-amidino-N-metylbenzamido)acetyl/-o-fenylén/dioxy/dioctovou kyselinou, metylesterom p-/N-(p-amidinobenzoyl)-(RS)-alanyl/fenoxyoctovej kyseliny, p-/N-(p-amidinobenzoyl)-(R,S)-alanyl/fenoxyoctovou kyselinou, metylesterom p-/2-/p-amidino-N-(p-metoxykarbonylbenzyl)-benzamido/-l-hydroxyetyl/fenoxyoctovej kyseliny, p-/2-/p-amidino-N-(p-karboxy benzy l)-benzamido/-1 -hydroxyetyl/fenoxyoctovou kyselinou, metylesterom p-//p-amidino-N-(p-metoxykarbonylbenzyl)benzamido/acetyl/fenoxyoctovej kyseliny a p-//p-amidino-N-(p-karboxybenzyl)benzamido/acetyl/fenoxyoctovou kyselinou.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 1, 2 alebo 4 zvolené zo súboru, ktorý je tvorený metylesterom alfa-/(p-amidinobenzyl)karbamoyl/-p-tolyloxyoctovej kyseliny, alfa-/(p-amidinobenzyl)karbamoyl/-p-tolyloxyoctovou kyselinou, metylesterom p-/(p-amidinofenetyl)karbamoyl/fenoxyoctovej kyseliny, p-/(p-amidinofenetyl)karbamoyl/fenoxyoctovou kyselinou, //alfa-(p-amidinohydrocinnamido)-p-tolyl/oxy/octovou kyselinou, /p-(p-amidinohydrocinnamido)fenoxy/octovou kyselinou, /p-/(E)-p-amidinocinnamido/fenoxy/octovou kyselinou, metylesterom //alfa-/2-(p-amidinofenyl)acetamido/-p-tolyl/oxy/octovej kyseliny a //p-/2-(p-amidinofenyl)acetamido/-p-tolyl/oxy/octovou kyselinou.
  11. 11. Použitie zlúčenín podľa nárokov 1 až 10 ako účinných látok pri výrobe liečiv na liečenie trombóz, appoplexie, srdcového infarktu, zápalov, artériosklerózy ako aj nádorov.
  12. 12. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje ako účinnú zložku zlúčeninu podľa nárokov 1 až 10 a obvyklé farmaceutické nosné látky.
  13. 13. Spôsob výroby zlúčenín so všeobecným vzorcom I podľa nároku 1 a ich soli, vyznačujúci sa t ý m , že sa
    a) v zlúčenine so všeobecným vzorcom II
    NC-A-(W)a-X-(CH2)t,-(Y)c-B-Z-COORs (II) v ktorom
    R5 znamená nižšiu alkylovú skupinu alebo benzylovú skupinu a
    A, B, W, X, Y, Z, a, b, a c majú vyššie uvedený význam, pričom karboxyskupiny, ktorá sú prípadne prítomné v molekule, sa vyskytujú vo forme esteru, prevedie nitrilová skupina na amidinoskupinu, alebo sa
    b) zo zlúčeniny so všeobecným vzorcom III
    R-A-(W)0-X-(CH,)b-(Y)c-B-Z-COOR5 (III), v ktorom
    A, B, W, X, Y, Z, Rs, a, b a c majú vyššie uvedený význam a
    R11 znamená chránenú amidinoskupinu alebo guanidinoskupinu, odštiepia chrániace skupiny amidinoskupiny alebo guaguanidinoskupiny, a potom sa prípadne obmenia funkčné skupiny prítomné v takto získanej zlúčenine so všeobecným vzorcom I.
SK354-90A 1989-01-31 1990-01-25 Carboxylic acid amides and sulfonic acid amides, method of their production and their using SK277762B6 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH32689 1989-01-31
CH406989 1989-11-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK35490A3 SK35490A3 (en) 1994-12-07
SK277762B6 true SK277762B6 (en) 1994-12-07

Family

ID=25684228

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK354-90A SK277762B6 (en) 1989-01-31 1990-01-25 Carboxylic acid amides and sulfonic acid amides, method of their production and their using

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5084466A (sk)
EP (1) EP0381033B1 (sk)
JP (1) JPH085848B2 (sk)
AT (1) ATE103273T1 (sk)
AU (1) AU632086B2 (sk)
CA (1) CA2008311A1 (sk)
CZ (1) CZ277999B6 (sk)
DE (1) DE59005041D1 (sk)
DK (1) DK0381033T3 (sk)
ES (1) ES2050851T3 (sk)
FI (1) FI900463A0 (sk)
HU (1) HU206193B (sk)
IE (1) IE64004B1 (sk)
IL (1) IL93170A (sk)
MC (1) MC2082A1 (sk)
NO (1) NO172536C (sk)
NZ (1) NZ232195A (sk)
PH (1) PH29926A (sk)
PT (1) PT93014B (sk)
RU (1) RU2072986C1 (sk)
SK (1) SK277762B6 (sk)

Families Citing this family (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
US5264420A (en) * 1990-09-27 1993-11-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
DE4102024A1 (de) * 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JP3258659B2 (ja) * 1991-03-06 2002-02-18 ジー．デイー．サール アンド カンパニー 血小板凝集阻害剤として有用なフェニルアミジン誘導体類
RU2097378C1 (ru) * 1991-03-26 1997-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ N-АЦИЛ- α -АМИНОКИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ПРОСТЫЕ ИЛИ СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ, АМИДЫ ИЛИ ГИДРАТЫ И КОМПОЗИЦИЯ ИНГИБИРУЮЩАЯ СВЯЗЫВАНИЕ АДГЕЗИВНЫХ ПРОТЕИНОВ С ТРОМБОЦИТАМИ И АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ
US5545658A (en) * 1991-03-26 1996-08-13 Hoffman-La Roche Inc. Amino acid derivatives
HUT68769A (en) * 1991-05-07 1995-07-28 Merck & Co Inc FIBRINOGéN RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AS EFFECTIVE SUBSTANCE
US5220050A (en) * 1991-05-17 1993-06-15 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
US5939412A (en) * 1992-06-26 1999-08-17 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
AU666318B2 (en) * 1991-06-28 1996-02-08 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
DE4127404A1 (de) * 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5294713A (en) * 1991-08-23 1994-03-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-piperazinone compounds and their use
IL103252A (en) 1991-09-30 1997-03-18 Du Pont Merck Pharma CYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF PLATELET GLYCOPROTEIN IIb/IIIa AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
US5239113A (en) * 1991-10-15 1993-08-24 Monsanto Company Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors and intermediates thereof
US5625093A (en) * 1991-10-15 1997-04-29 G. D. Searle & Co. Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
DK0630366T3 (da) * 1991-10-15 2003-04-22 Searle & Co Substituerede heterocycliske derivater, der er nyttige som blodpladeaggregeringsinhibitorer
US5674863A (en) * 1991-10-18 1997-10-07 Genentech, Inc. Nonpeptidyl integrin inhibitors having specificity for the GPIIb IIIa receptor
US5250679A (en) * 1991-10-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Nonpeptidyl platelet aggregation inhibitors having specificity for the GPIIb III.sub. receptor
US5272158A (en) * 1991-10-29 1993-12-21 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5389631A (en) * 1991-10-29 1995-02-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
AU3241693A (en) * 1991-12-13 1993-07-19 G.D. Searle & Co. Phenyl amidines lactones useful as platelet aggregation inhibitors
US5424334A (en) * 1991-12-19 1995-06-13 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors
US5227490A (en) * 1992-02-21 1993-07-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5206373A (en) * 1992-02-28 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Process for preparing fibrinogen receptor antagonists
TW223629B (sk) * 1992-03-06 1994-05-11 Hoffmann La Roche
WO1993018058A1 (en) * 1992-03-06 1993-09-16 G.D. Searle & Co. Peptides mimics useful as platelet aggregation inhibitors
DE4212304A1 (de) * 1992-04-13 1993-10-14 Cassella Ag Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung
GB9208740D0 (en) * 1992-04-23 1992-06-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
KR940005271A (ko) * 1992-04-28 1994-03-21 디터 라우딘, 게르하르트 후버 표지된 피브리노겐 수용체 길항제, 이의 용도 및 이의 제조방법
DE4219158A1 (de) * 1992-06-11 1993-12-16 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1994000424A1 (en) * 1992-06-25 1994-01-06 G.D. Searle & Co. Phenyl amidine alkanoic acids and lactones useful as platelet aggregation inhibitors
US5272162A (en) * 1992-07-02 1993-12-21 G. D. Searle & Co. Platelet aggregation inhibitors
US5354738A (en) * 1992-09-04 1994-10-11 G. D. Searle & Co. Platelet aggregation inhibitors
DE4234295A1 (de) * 1992-10-12 1994-04-14 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5340798A (en) * 1992-10-14 1994-08-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
EP0667773A4 (en) * 1992-10-14 1996-09-25 Merck & Co Inc FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS.
US5358956A (en) * 1992-10-14 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
EP0664792B1 (en) * 1992-10-14 2000-01-05 Merck & Co. Inc. Fibrinogen receptor antagonists
GB9225141D0 (en) * 1992-12-01 1993-01-20 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
CA2150550A1 (en) * 1992-12-01 1994-06-09 Melissa S. Egbertson Fibrinogen receptor antagonists
EP0677043A1 (en) * 1992-12-29 1995-10-18 Smithkline Beecham Corporation Platelet aggregation inhibiting compounds
US5314902A (en) * 1993-01-27 1994-05-24 Monsanto Company Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
DE4302485A1 (de) * 1993-01-29 1994-08-04 Merck Patent Gmbh Piperazinderivate
US5409939A (en) * 1993-02-12 1995-04-25 G. D. Searle & Co. Phenyl amidine thio derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
DE4304650A1 (de) * 1993-02-16 1994-08-18 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0684823A4 (en) * 1993-02-22 1997-07-09 Merck & Co Inc FIBRINOGEN RECEPTOR ANTAGONISTS.
DE69410193T2 (de) * 1993-03-17 1998-09-03 Meiji Seika K.K., Tokio/Tokyo Neue verbindungen mit blutplättchenaggregationshemmender aktivität
US5753659A (en) * 1993-03-29 1998-05-19 Zeneca Limited Heterocyclic compouds
US5652242A (en) * 1993-03-29 1997-07-29 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
SK120895A3 (en) * 1993-03-29 1996-06-05 Zeneca Ltd Pyridine derivatives, process for preparing the same and intermediate products in this process and pharmaceutical compositions containing them
NZ262942A (en) * 1993-03-29 1997-07-27 Zeneca Ltd Pyridyl substituted piperazine and various other derivatives of azaheteroaryl substituted piperazines; pharmaceutical compositions
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
US5441952A (en) * 1993-04-05 1995-08-15 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ES2134870T3 (es) * 1993-05-01 1999-10-16 Merck Patent Gmbh Antagonistas del receptor de adhesion.
US5334596A (en) * 1993-05-11 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5612355A (en) * 1993-06-23 1997-03-18 G. D. Searle & Co. Phenyl amidine lactones useful as platelet aggregation inhibitors
US5463011A (en) * 1993-06-28 1995-10-31 Zeneca Limited Acid derivatives
GB9313285D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Acid derivatives
GB9313268D0 (en) * 1993-06-28 1993-08-11 Zeneca Ltd Chemical compounds
US5397791A (en) * 1993-08-09 1995-03-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5430043A (en) * 1993-08-24 1995-07-04 G. D. Searle & Co. Platelet aggregation inhibitors
TW394760B (en) * 1993-09-07 2000-06-21 Hoffmann La Roche Novel Carboxamides, process for their preparation and pharmaceutical composition containing the same
DE4332384A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
US5523302A (en) * 1993-11-24 1996-06-04 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
US5446056A (en) * 1993-11-24 1995-08-29 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
EP0656348B1 (de) * 1993-12-03 2000-05-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Essigsäurederivate als Arzneimittel
US5563158A (en) * 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
MA23420A1 (fr) * 1994-01-07 1995-10-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistes bicycliques de fibrinogene.
DE4405378A1 (de) * 1994-02-19 1995-08-24 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US5821241A (en) * 1994-02-22 1998-10-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US6458784B1 (en) 1994-06-29 2002-10-01 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
DE4429461A1 (de) * 1994-08-19 1996-02-22 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US6387880B1 (en) 1994-10-24 2002-05-14 G.D. Searle & Co. Transdermal N-[N-[5-[4-(aminoiminomethly)phenyl]-1-oxopentyl]-L-α-aspartyl]-L-phenylalainine or its esters and their pharmaceutically acceptable salts
DK0710657T3 (da) 1994-11-02 1999-05-25 Merck Patent Gmbh Adhæsionsreceptor-antagonister
DE4439846A1 (de) * 1994-11-08 1996-05-09 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
EP0799189A4 (en) * 1994-12-13 1999-03-17 Smithkline Beecham Corp BICYCLIC FIBRINOGENIC ANTAGONISTS
US6037343A (en) * 1994-12-22 2000-03-14 Smithkline Beecham Corporation Fibrinogen receptor antagonists
DE19504954A1 (de) * 1995-02-15 1996-08-22 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US5719144A (en) * 1995-02-22 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE19515500A1 (de) * 1995-04-27 1996-10-31 Thomae Gmbh Dr K Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19516483A1 (de) 1995-05-05 1996-11-07 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
US5674894A (en) * 1995-05-15 1997-10-07 G.D. Searle & Co. Amidine derivatives useful as platelet aggregation inhibitors and vasodilators
ZA963391B (en) * 1995-05-24 1997-10-29 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline fibrinogen receptor antagonists.
US5977101A (en) * 1995-06-29 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Benzimidazoles/Imidazoles Linked to a Fibrinogen Receptor Antagonist Template Having Vitronectin Receptor Antagonist Activity
US5789421A (en) * 1995-10-26 1998-08-04 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist
US5952306A (en) * 1996-01-16 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US5780480A (en) * 1996-02-28 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE69706407T2 (de) * 1996-03-29 2002-05-29 G.D. Searle & Co., Chicago META-SUBSTITUIERTE PHENYLENDERIVATE UND IHRE VERWENDUNG ALS ALPHAvBETA3 INTERGRIN-ANTAGONISTEN ODER INHIBITOREN
US5889023A (en) * 1996-05-10 1999-03-30 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist
ATE339196T1 (de) * 1996-07-25 2006-10-15 Biogen Idec Inc Zelladhäsionsinhibitoren
US5872138A (en) * 1996-09-13 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
JP2001500864A (ja) * 1996-09-13 2001-01-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド トロンビン阻害物質
UA59384C2 (uk) * 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
US6294549B1 (en) 1997-07-23 2001-09-25 Merck & Co., Inc. Method for eliciting an αvβ5 or dual αvβ3/αvβ5 antagonizing effect
US6133297A (en) * 1997-09-30 2000-10-17 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
UA67754C2 (uk) * 1997-10-10 2004-07-15 Пфайзер, Інк. Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти)
US5872122A (en) * 1997-10-16 1999-02-16 Monsanto Company Pyrimidinylamidino β-amino acid derivatives useful as inhibitors of platelet aggregation
US6028087A (en) * 1998-01-21 2000-02-22 Smithkline Beecham Corporation Platelet aggregation inhibiting compounds
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
JP4523153B2 (ja) 1998-03-19 2010-08-11 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 易溶性薬物の二層性放出制御送達システムおよび方法
JP2003504301A (ja) 1998-04-01 2003-02-04 ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー インテグリンアンタゴニスト
US6037365A (en) * 1998-09-25 2000-03-14 G.D. Searle & Co. Aminobenzamidinosuccinyl lactone derivatives useful as inhibitors of platelet aggregation
US6204282B1 (en) 1998-11-30 2001-03-20 Schering Corporation Benzimidazole compounds that are vitronectin receptor antagonists
CN1346282A (zh) 1998-12-23 2002-04-24 G.D.西尔公司 在肿瘤的治疗中使用环加氧酶－2－抑制剂与一种或多种抗肿瘤剂作为联合治疗的方法
US6335459B1 (en) 1998-12-23 2002-01-01 Syntex (U.S.A.) Llc Aryl carboxylic acid and aryl tetrazole derivatives as IP receptor modulators
EP1150979A1 (en) * 1999-02-09 2001-11-07 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines as protease inhibitors
WO2000059876A1 (fr) * 1999-03-31 2000-10-12 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 3-amidinobenzenesulfonamide, compositions medicales qui les contiennent, et produits intermediaires pour leur elaboration
JP5278983B2 (ja) * 1999-11-17 2013-09-04 塩野義製薬株式会社 アミド化合物の新規用途
AU1733701A (en) * 1999-12-16 2001-06-25 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Substituted guanidine derivatives
UA75093C2 (en) 2000-10-06 2006-03-15 Dimensional Pharm Inc Aminopyridinyl-,aminoguanidinyl-, and alkoxyguanidinesubstituted phenylsubstituted phenylacetamides as protease inhibitors
US6610701B2 (en) 2001-02-09 2003-08-26 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
MXPA03007284A (es) * 2001-02-15 2003-12-04 Pfizer Prod Inc Agonistas de receptor activador del proliferador de peroxisomas.
US7429593B2 (en) 2001-09-14 2008-09-30 Shionogi & Co., Ltd. Utilities of amide compounds
DE602004010889T2 (de) * 2003-02-14 2008-12-11 Eli Lilly And Co., Indianapolis Sulfonamid-derivate als ppar-modulatoren
WO2004093806A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Wellstat Therapeutics Corporation Compounds for the treatment of metabolic disorders
US7056932B2 (en) * 2003-12-19 2006-06-06 Hoffman-La Roche Inc. Heterocyclyl substituted 1-alkoxy acetic acid amides
EP2404899A1 (en) * 2004-02-25 2012-01-11 Astellas Pharma Inc. Contrast medium for thrombus detection
US7914705B2 (en) * 2005-01-10 2011-03-29 Robert Eliot Sisson Flowable electrical conductive liquid
CA2696995C (en) * 2007-08-21 2017-11-21 Senomyx, Inc. Identification of human t2r receptors that respond to bitter compounds that elicit the bitter taste in compositions, and the use thereof in assays to identify compounds that inhibit (block) bitter taste in compositions and use thereof
RU2016125229A (ru) 2010-07-09 2018-12-04 БиЭйчВи ФАРМА, ИНК. Комбинированная система доставки с немедленным/замедленным высвобождением для лекарственных средств с коротким периодом полувыведения, в том числе для ремоглифлозина
BR112013011188B1 (pt) 2010-11-05 2022-01-04 Senomyx, Inc Método não-médico para modular canal potencial de receptor transiente de melastina 8 (trpm8), método não-médico para modular a sensação de resfriamento de uma composição, método não-médico para induzir uma sensação de resfriamento em um humano ou animal e composto
RU2745616C1 (ru) 2015-10-01 2021-03-29 Сеномикс, Инк. Соединения, используемые в качестве модуляторов trpm8
CN116283648B (zh) * 2023-03-07 2024-03-19 中国医学科学院药用植物研究所 一种取代的苯丙烯酰基或苯丙酰基苯乙胺类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT22882B (de) * 1904-11-28 1906-01-25 Woldemar Greiner Heizkörper für Vakuumapparate u. dgl.
GB1047245A (sk) * 1963-02-15
DD142804A3 (de) * 1977-11-07 1980-07-16 Wagner Guenter Verfahren zur herstellung von na-alkyl-bzw.na-aryl-sulfonylierten omega-amidinophenyl-alpha-aminoalkylcarbonsaeureamiden
SE8004088L (sv) * 1980-06-02 1981-12-03 Haessle Ab Nya substituerade 3-fenoxi-l-alkoxikarbonylalkylamino-propanol-2-er med beta-receptorblockerande egenskaper samt forfarande for deras framstellning, farmaceutiska beredningar innehallande desamma och metod att ...
SE8203887D0 (sv) * 1982-06-23 1982-06-23 Kabivitrum Ab Nya trombininhiberande foreningar
US4746737A (en) * 1985-07-26 1988-05-24 Kowa Co., Ltd. Phenyl guanidinobenzoate derivatives which have protease inhibitory activity
DE3610643A1 (de) * 1986-03-29 1987-10-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IL83230A (en) * 1986-08-06 1992-06-21 Tanabe Seiyaku Co Phenoxyacetic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0325245B1 (en) * 1988-01-19 1993-10-20 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Phenoxyacetic acid derivatives, preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them and use

Also Published As

Publication number Publication date
FI900463A0 (fi) 1990-01-30
PT93014A (pt) 1990-07-31
JPH085848B2 (ja) 1996-01-24
ATE103273T1 (de) 1994-04-15
NO172536C (no) 1993-08-04
US5084466A (en) 1992-01-28
CA2008311A1 (en) 1990-07-31
IL93170A (en) 1994-05-30
HU206193B (en) 1992-09-28
ES2050851T3 (es) 1994-06-01
AU4881790A (en) 1990-08-09
PH29926A (en) 1996-09-16
PT93014B (pt) 1995-12-29
DK0381033T3 (da) 1994-07-18
CZ35490A3 (en) 1993-03-17
JPH02235853A (ja) 1990-09-18
EP0381033B1 (de) 1994-03-23
IL93170A0 (en) 1990-11-05
SK35490A3 (en) 1994-12-07
EP0381033A1 (de) 1990-08-08
IE64004B1 (en) 1995-06-28
MC2082A1 (fr) 1991-01-07
RU2072986C1 (ru) 1997-02-10
DE59005041D1 (de) 1994-04-28
IE900344L (en) 1990-07-31
HUT53070A (en) 1990-09-28
NO900418D0 (no) 1990-01-30
NZ232195A (en) 1992-05-26
NO172536B (no) 1993-04-26
AU632086B2 (en) 1992-12-17
NO900418L (no) 1990-08-01
CZ277999B6 (en) 1993-07-14
HU900218D0 (en) 1990-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK277762B6 (en) Carboxylic acid amides and sulfonic acid amides, method of their production and their using
US5399585A (en) Carboxamides and sulfonamides compounds which have useful pharmaceutical utility
ES2268793T3 (es) Anilidas sustituidas.
AU705439B2 (en) Matrix metalloprotease inhibitors
EP0891325B1 (en) Para-substituted phenylpropanoic acid derivatives as integrin antagonists
RU2074179C1 (ru) Производные индола, способы их получения и фармацевтическая композиция
FI73969C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva trans-4-aminometylcyklohexankarboxylsyraderivat.
JPH1160551A (ja) スルホニルアミノカルボン酸
SK120895A3 (en) Pyridine derivatives, process for preparing the same and intermediate products in this process and pharmaceutical compositions containing them
NO177852B (no) Bifenylderivater, legemidler inneholdende disse, og anvendelse av dem for fremstilling av legemidler
US5968980A (en) 1,3-dialkylurea derivative
PL190866B1 (pl) Inhibitor adhezji komórek, sposób jego wytwarzania i jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania
WO1994026738A1 (en) N&#39;-heterocyclyl-n-benzofuranyl urea derivatives and their analogs as acat inhibitors
US4381398A (en) Amino-alcohol derivatives
RU2228330C2 (ru) Омега-амиды n-арилсульфонил-аминокислот
US5298652A (en) N-substituted glycines, inhibitors of phospholipase A2
HU211517A9 (en) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR20080023758A (ko) 비만 및 관련 질환의 치료를 위한 신규한 아미노산 유도체
GB2096598A (en) Novel amidine compounds
US4839358A (en) Alpha-mercaptomethyl-benzene propanamides, pharmaceutical compositions and use
JP3683180B2 (ja) ヒドラジン誘導体
CZ31297A3 (en) Pharmaceutical composition for inhibiting leukotrien biosynthesis and the use of urea derivative for preparing such pharmaceutical composition
WO2000012082A1 (en) Formamide compounds as therapeutic agents