SK2292003A3 - Tricyclic antitumor compounds being farnesyl protein transferase inhibitors - Google Patents

Tricyclic antitumor compounds being farnesyl protein transferase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK2292003A3
SK2292003A3 SK229-2003A SK2292003A SK2292003A3 SK 2292003 A3 SK2292003 A3 SK 2292003A3 SK 2292003 A SK2292003 A SK 2292003A SK 2292003 A3 SK2292003 A3 SK 2292003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
mmol
solution
preparation
compounds
Prior art date
Application number
SK229-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
George F Njoroge
Bancha Vibulbhan
Alan B Cooper
Timothy Guzi
Dinanath F Rane
Keith P Minor
Ronald J Doll
Viyyoor Moopil Girijavallabhan
Bama Santhanam
Patrick A Pinto
Hugh Y Zhu
Kartik M Keertikar
Carmen S Alvarez
Robert W Bishop
James Wang
Jagdish A Desai
John J Baldwin
Ge Li
Chia-Yu Huang
Ray A James
Original Assignee
Schering Corp
Pharmacopeia Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp, Pharmacopeia Inc filed Critical Schering Corp
Publication of SK2292003A3 publication Critical patent/SK2292003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Tricyklické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka tricyklických zlúčenín vhodných na inhibíciu farnezylovej proteínovej transferázy (FPT) a farmaceutického prostriedku s ich obsahom.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú tricyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I
ich farmaceutický prípustné soli a solváty, kde jeden z a, b, c a d znamená N alebo N+O a ostávajúce skupiny a, b, c a d znamenajú uhlík, pričom každý uhlík má na sebe viazanú skupinu R1 alebo R2; alebo každý z a, b, c a d znamená uhlík, pričom každý uhlík má na sebe viazanú skupinu
R1 alebo R2;
prerušované čiary (—) znamenajú fakultatívne väzby;
X znamená N alebo CH tam, kde fakultatívna väzba (k C11) chýba a znamená C, kde fakultatívna väzba (k C11) je prítomná;
ak je prítomná fakultatívna väzba medzi atómom uhlíka 5 (to znamená C-5) a atómom uhlíka 6 (to znamená C-6) (to znamená, že je prítomná dvojitá väzba medzi
-2C-5 a C-6), potom je na C-5 viazaný iba jeden substituent A a na C-6 je viazaný tiež iba jeden substituent B, pričom A alebo B sú iné ako H;
ak nie je prítomná fakultatívna väzba medzi atómom uhlíka 5 a atómom uhlíka 6 (to znamená, že medzi C-5 a C-6 je jednoduchá väzba), potom sú na C-5 viazané dva substituenty A, pričom každý substituent A je vybraný nezávisle, a na C-6 sú viazané dva substituenty B, pričom každý substituent B je vybraný nezávisle, to znamená:
ak je vo všeobecnom vzorci I medzi C-5 a C-6 jednoduchá väzba
B každé A a každé B sú vzájomne nezávisle vybrané a najmenej jeden z dvoch substituentov A alebo jeden z dvoch substituentov B sú H, pričom najmenej jeden z dvoch substituentov A alebo jeden z dvoch substituentov B je iný ako H (to znamená, keď je jednoduchá väzba medzi C-5 a C-6, jeden zo štyroch substituentov (A, A, B a B) je H a jeden je iný ako H);
A a B sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
(1) -H;
(2) -R9;
(3) -R9-C(O)-R9;
(4) -R9-CO2-R9a;
(5) -(CH2)PR26;
(6) -C(O)N(R9)2, kde každé R9 je rovnaké alebo rôzne;
(7) -C(O)NHR9;
(8) -C(O)NH-CH2-C(O)-NH2;
(9) -C(O)NHR25;
(10) -(CH2)PC(R9)-O-R9a;
(11) -(CH2)p(R9)2, kde každé R9 je rovnaké alebo rôzne;
(12) -(CH2)PC(O)R9;
(13) -(CH2)pC(O)R27a;
(14) -(CH2)pC(O)N(R9)2, kde každé R9 je rovnaké alebo rôzne;
(15) -(CH2)PC(O)NH(R9);
(16) -(CH2)pC(O)N(R26)2, kde každé R26 je rovnaké alebo rôzne;
(17) -(CH2)PN(R9)-R9a,napríklad -CH2-N(CH2-pyridín)-CH2-imidazol);
(18) -(CH2)PN(R26)2, kde každé R26 je rovnaké alebo rôzne (napríklad -(CH2)p-NH-CH2-CH3);
(19) -(CH2)PNHC(O)R50;
(20) -(CH2)PNHC(O)2R50;
(21) -(CH2)pN(C(O)R27a)21 kde každé R27a je rovnaké alebo rôzne;
(22) -(CH2)PNR51C(O)R27, alebo R51 a R27 spolu s atómami, ku ktorým sú viazané tvoria heterocykloalkylový kruh pozostávajúci z 5 alebo 6 atómov, za predpokladu, že ak R51 a R27 tvoria kruh, potom R51 nie je H;
(23) -(CH2)PNR51C(O)NR27, alebo R51 a R27 spolu s atómami, ku ktorým sú viazané tvoria heterocykloalkylový kruh pozostávajúci z 5 alebo 6 atómov, za predpokladu, že ak R51 a R27 tvoria kruh, potom R51 nie je H;
-(CH2)pNR51C(O)N(R27a)2, kde každé R27a je rovnaké alebo rôzne; -(CH2)PNHSO2N(R51)2, kde každé R51 je rovnaké alebo rôzne; -(CH2)PNHCO2R50;
-(CH2)PNC(O)NHR51;
-(CH2)PCO2R51;
-NHR9;
(24) (25) (26) (27) (28) (29) (30)
v ktorom R30 a R31 sú rovnaké alebo rôzne;
(31)
-(CH2)p-C----C-R9
I O 4 / QO v ktorom R30, R31, R32 a R33 sú rovnaké alebo rôzne;
(32) -alkenyl-CO2-R9a;
(33) -alkenyl-C(O)R9a;
(34) -alkenyl-CO2R51;
(35) -alkenyl-C(O)-R27a;
(36) (CH2)p-alkenyl-CO2-R51;
(37) -(CH2)PC=NOR51; a (38) -(CH2)p-ftalimid;
p je 0, 1,2, 3 alebo 4;
každé R1 a R2 je nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej: H, halogén, -CF3, -OR10, -COR10, -SR10, -S(O)tR15, kde t je 0, 1 alebo 2, -N(R10)2, -NO2, -OC(O)R10, -CO2R10, -OCO2R15, -CN, -NR10COOR15, -SR15C(O)OR15, -SR15N(R13)2 za predpokladu, že R15 v -SR15N(R13)2 nie je -CH2 a kde každé R13 je nezávisle vybrané z H alebo -C(O)OR15, benzotriazol-1-yloxyskupiny, tetrazol-5-yltioskupiny, alebo substituovanej tetrazol-5-yltioskupiny, alkinylu, alkenylu alebo alkylu, kde uvedená alkylová alebo alkenylová skupina môže byť substituovaná halogénom, skupinou -OR10 alebo -CO2R10;
R3 a R4 sú rovnaké alebo rôzne a každý z nich nezávisle znamená H a ktorýkoľvek zo substituentov uvedených pre R1 a R2;
R5, R6, R7 a R7a každý nezávisle znamená -H, -CF3, -COR10, alkyl alebo aryl, kde uvedený alkyl alebo aryl môže byť substituovaný skupinou -OR10, -SR10, -S(O)tR15, -NR10COOR15, -N(R10)2, -NO2, -C(O)R10, -OCOR10, -OCO2R15, -CO2R10, -OPO3R10, alebo R5 je spojený s R6 a znamenajú =0 alebo =S;
R8 je vybrané z:
H.
(2-0) o=s=o • .4 (4-0) (3-0)
-5R9 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
(1) heteroaryl;
(2) substituovaný heteroaryl;
(3) arylalkoxy;
(4) substituovaný arylalkoxy;
(5) heterocykloalkyl;
(6) substituovaný heterocykloalkyl;
(7) heterocykloalkylalkyl;
(8) substituovaný heterocykloalkylalkyl;
(9) heteroarylalkyl;
(10) substituovaný heteroarylalkyl;
(11) heteroarylalkenyl;
(12) substituovaný heteroarylalkenyl;
(13) heteroarylalkinyl; a (14) substituovaný heteroarylalkinyl;
kde uvedené substituované skupiny R9 sú substituované jedným alebo viacerými (napríklad 1, 2 alebo 3) substituentami, vybranými zo skupiny zahrnujúcej:
(1) -OH;
(2) -CO2R14;
(3) -CH2OR14;
(4) halogén (napríklad Br, Cl alebo F);
(5) alkyl (napríklad metyl, etyl, propyl, butyl alebo ŕerc-butyl);
(6) amino;
(7) trityl;
(8) heterocykloalkyl;
(9) cykloalkyl (napríklad cyklopropyl alebo cyklohexyl);
(10) arylalkyl;
(11) heteroaryl;
(12) heteroarylalkyl; a
v ktorom R14 je nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej: H; alkyl; aryl; arylalkyl; heteroaryl a heteroarylalkyl;
R9a je vybrané z alkylu alebo arylalkylu;
R10 je vybrané z H, alkylu, arylu alebo arylalkylu;
R11 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
(1) alkyl;
(2) substituovaný alkyl;
(3) aryl;
(4) substituovaný aryl;
(5) cykloalkyl;
(6) substituovaný cykloalkyl;
(7) heteroaryl;
(8) substituovaný heteroaryl;
(9) heterocykloalkyl; a (10) substituovaný heterocykloalkyl;
kde uvedené substituované skupiny R11 majú jeden alebo viac (napríklad 1, 2 alebo
3) substituentov, vybraných zo skupiny zahrnujúcej:
(1) -OH;
(2) halogén (napríklad Br, Cl alebo F); a (3) alkyl;
R11a je vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
(D -H;
(2) -OH;
(3) alkyl;
(4) substituovaný alkyl;
(5) aryl;
(6) substituovaný aryl;
(7) cykloalkyl;
(8) substituovaný cykloalkyl;
(9) heteroaryl;
(10) substituovaný heteroaryl;
(11) heterocykloalkyl; a (12) substituovaný heterocykloalkyl;
kde uvedené substituované R11a skupiny majú jeden alebo viac (napríklad 1,2 alebo
3) substituentov, vybraných zo skupiny zahrnujúcej:
(1)-OH;
(2)-CN;
(3)-CF (4) halogén (napríklad Br, Cl alebo F);
(5) alkyl;
(6) cykloalkyl;
(7) heterocykloalkyl;
(8) arylalkyl;
(9) heteroarylalkyl;
(10) alkenyl; a (11) heteroalkenyl;
R12 je vybrané z H alebo alkylu;
R15 je vybrané z alkylu alebo arylu;
O 4 . A β
R , R a R sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
(1) -H;
(2) alkyl (napríklad metyl, etyl, propyl, butyl alebo ŕerc-butyl);
(3) aryl (napríklad fenyl);
(4) substituovaný aryl; substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými z alkylu, halogénu, -CF3 alebo -OH;
(5) cykloalkyl (napríklad cyklohexyl);
(6) substituovaný cykloalkyl; substituovaný jedným alebo viacerými substituentami, vybranými z alkylu, halogénu, -CF3 alebo -OH;
(7) heteroaryl vzorca
(8) heterocykloalkyl vzorca
v ktorom R44 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
(1) -H;
(2) alkyl (napríklad metyl, etyl, propyl, butyl alebo terc-butyl);
(3) alkylkarbonyl (napríklad CH3C(O)-);
(4) alkyloxykarbonyl (napríklad -C(O)O-ŕerc-C4H9, -C(O)OC2H5 a -C(O)OCH3);
(5) halogénalkyl (napríklad trifluórmetyl); a (6) -C(O)NH(R51);
keď R21, R22 alebo R46 je heterocykloalkyl hore uvedeného vzorca (to znamená kruh
V), kruh V zahŕňa:
R44
Príklady kruhu V zahŕňajú:
C(O)CH3 ch3
^COa-t-BUTYL
R26 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
(1) -H;
(2) alkyl (napríklad metyl, etyl, propyl, butyl alebo tec-butyl);
(3) alkoxyl (napríklad metoxy, etoxy, propoxy);
(4) -CH2-CN;
(5) R9;
(6) -CH2CO2H;
(7) -C(O)alkyl; a (8) -CH2CO2alkyl;
R27 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
(1) -H;
(2) -OH;
(3) alkyl (napríklad metyl, etyl, propyl, butyl alebo terc-butyl), a (4) alkoxy;
R27a je vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
(1) alkyl (metyl, etyl, propyl, butyl alebo terc-butyl);
(2) alkoxy;
R30, R31, R32 a R33 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
(1)-H;
(2)-OH;
(3)=0;
(4) alkyl;
(5) aryl (napríklad fenyl); a (6) arylalkyl (napríklad benzyl);
R50 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
(1) alkyl;
(2) heteroaryl;
(3) substituovaný heteroaryl; a
(4) amino;
kde substituenty na uvedených substituovaných skupinách R50 sú nezávisle vybrané
zo skupiny zahrnujúcej: alkyl (napríklad metyl, etyl, propyl alebo butyl); halogén
(napríklad Br, Cl alebo F); a -OH;
R50a je vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
(1) heteroaryl;
(2) substituovaný heteroaryl; a
(3) amino;
R51 je vybrané z -H alebo alkylu (napríklad metylu, etylu, propylu, butylu alebo terc-
butylu).
Zlúčeniny podľa vynálezu: (i) účinne inhibujú farnezylovú proteínovú
transferázu ale nie geranylovú proteínovú transferázu I, in vitro; (ii) blokujú fenotypickú zmenu vyvolanú premenou Ras, čo je farnezylový akceptor, ale nie premenou Ras konštruovaného ako geranylgeranylový akceptor; (iii) blokujú intracelulárne spracovanie Ras, čo je farnezylový akceptor, ale nie Ras konštruovaného ako geranylgeranylový akceptor; a (iv) blokujú abnormálny rast buniek vyvolaný v kultúrach premenou Ras.
Zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú farnezylovú proteínovú transferázu a farnezyláciu onkogenného proteínu Ras. Vynález sa tak ďalej týka spôsobu inhibície farnezylovej proteínovej transferázy (napríklad Ras farnezylovej transferázy) u cicavcov, najmä u ľudí, podávaním účinného množstva (napríklad terapeuticky účinného množstva) hore opísaných tricyklických zlúčenín. Podávanie zlúčenín podľa tohto vynálezu pacientom na inhibíciu farnezylovej proteínovej transferázy je užitočné na liečenie rakovín ako sa opisuje ďalej.
- 11 Vynález sa týka spôsobu inhibície alebo liečby abnormálneho rastu buniek, vrátane transformovaných buniek, podávaním účinného množstva (napríklad terapeuticky účinného množstva) zlúčeniny podľa tohto vynálezu. Výraz abnormálny rast buniek sa týka rastu buniek nezávislého od normálnych regulačných mechanizmov (napríklad pri strate kontaktnej inhibície). Výraz zahŕňa abnormálny rast: (1) nádorových buniek (nádorov) exprimujúcich aktivovaný Ras onkogén; (2) nádorových buniek, v ktorých je Ras proteín aktivovaný ako výsledok onkogénnej mutácie v inom géne; a (3) benígnych a malígnych buniek ďalších proliferačných ochorení, v ktorých nastáva aberantná aktivácia Ras.
Vynález sa ďalej týka spôsobu inhibície alebo liečby rastu nádorov podávaním účinného množstva (napríklad terapeuticky účinného množstva) opísaných tricyklických zlúčenín cicavcovi (napríklad človekovi), ktorý takú liečbu potrebuje. Podrobnejšie, vynález sa týka spôsobu inhibície alebo liečby rastu nádorov exprimujúcich aktivovaný Ras onkogén; tento spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva (napríklad terapeuticky účinného množstva) hore opísaných zlúčenín.
Vynález sa ďalej týka spôsobu liečby proliferačných ochorení, najmä rakovín (nádorov); uvedený spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva (napríklad terapeuticky účinného množstva) zlúčeniny opísanej podľa tohto vynálezu cicavcovi (napríklad človekovi), ktorý takú liečbu potrebuje, v kombinácii s účinným množstvom najmenej jedného protirakovinového prostriedku (to znamená chemoterapeutickej látky a/alebo ožarovania).
Vynález sa ďalej týka spôsobu liečby proliferačných ochorení, najmä rakovín (nádorov); spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva (napríklad terapeuticky účinného množstva) zlúčeniny opísanej podľa tohto vynálezu cicavcovi (napríklad človekovi), ktorý takú liečbu potrebuje, v kombinácii s účinným množstvom najmenej jedného signálneho transdukčného inhibítora.
Príklady proliferačných ochorení (nádorov), ktoré možno inhibovať alebo liečiť zahŕňajú (ale nie sú na ďalej uvedené obmedzené) rakovinu pľúc (napríklad pľúcny adenokarcinóm), rakovinu pankreasu (napríklad pankreatický karcinóm ako je napríklad exokrinný karcinóm pankreasu), rakovinu hrubého čreva (napríklad kolorektálny karcinóm ako je napríklad adenokarcinóm a adenóm hrubého čreva),
- 12myeloidnú leukémiu (napríklad akútnu myeloidnú leukémiu (AML), tyroidnú folikulárnu rakovinu, myelodysplastický syndróm (MDS), karcinóm močového mechúra, epidermálny karcinóm, melanóm, rakovinu prsníka a rakovinu prostaty.
Usudzuje sa, že tento vynález poskytuje tiež spôsob inhibície alebo liečby proliferačných ochorení, benígnych aj maligných, v ktorých sú Ras proteíny aberantne aktivované ako výsledok onkogénnej mutácie v iných génoch (to znamená že samotný Ras gén nie je aktivovaný mutáciou na onkogénnu formu), pričom uvedená inhibícia alebo liečba sa uskutoční podávaním účinného množstva (napríklad terapeuticky účinného množstva) hore opísaných tricyklických zlúčenín cicavcovi (napríklad človekovi), ktorý takú liečbu potrebuje. Napríklad benígnu proliferačnú poruchu neurofibromatózu alebo nádory, v ktorých je Ras aktivovaný v dôsledku mutácie alebo nadmernej expresie tyrozínových kinázových onkogénov (napríklad neu, src, abl, Ick a fyn) možno inhibovať alebo liečiť opísanými tricyklickými zlúčeninami podľa vynálezu.
Opísané tricyklické zlúčeniny, užitočné v spôsoboch podľa tohto vynálezu inhibujú alebo liečia abnormálny rast buniek. Bez toho, že by sa autori snažili viazať sa teóriou usudzujú, že tieto zlúčeniny môžu pôsobiť prostredníctvom inhibície Gproteínovej funkcie ako je Ras p21 blokovaním G-proteínovej izoprenylácie a tým sa stávajú užitočné v liečbe proliferačných ochorení ako je rast nádorov a rakovina. Bez toho, že by sa autori snažili viazať sa teóriou ďalej usudzujú, že uvedené zlúčeniny inhibujú Ras farnezylovú proteínovú transferázu a tak majú protiproliferačný účinok proti ras transformovaným bunkám.
V opise sa všeobecne používajú nasledujúce výrazy v tom význame ako sa uvádza ďalej, pokiaľ nie je jednotlivo uvedené inak:
(MH+) - znamená molekulový ión plus vodík molekuly v hmotnostnom spektre;
BOC - znamená terc-butyloxykarbonyl;
CBZ - znamená -C(O)OCH2C6H5 (to znamená benzyloxykarbonyl);
CH2CI2 - znamená dichlórmetán;
CIMS - znamená chemické ionizačné hmotnostné spektrum;
DBU - znamená 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én;
- 13DEAD - znamená dietylazodikarboxylát;
DEC - znamená EDCI čo znamená hydrochlorid 1-(3-dimetyl-aminopropyl)-3etylkarbodiimidu;
DMF - znamená Λ/,/V-dimetylformamid;
Et - znamená etyl;
EtOAc - znamená etylacetát;
EtOH - znamená etanol;
HOBT - znamená hydrát 1-hydroxybenzotriazolu;
IPA - znamená izopropanol;
i-PrOH - znamená izopropanol;
Me - znamená metyl;
MeOH - znamená metanol;
MS - znamená hmotnostnú spektrometria;
FAB - znamená FABMS, čo znamená hmotnostnú spektrometriu s bombardovaním rýchlymi atómami;
HRMS - znamená hmotnostmú spektrometriu s vysokým rozlíšením;
NMM - znamená /V-metylmorfolín;
PPh3 - znamená trifenylfosfín;
Ph - znamená fenyl;
Pr - znamená propyl;
SEM - znamená 2,2-(trimetylsilyl)etoxymetyl;
TBDMS - znamená terc-butyldimetylsilyl;
Et3N - znamená TEA, čo znamená trietylamín;
terc-butyl - znamená -C-(CH3)3;
TFA - znamená kyselina trifluóroctová;
THF - znamená tetrahydrofurán;
Tr - znamená trityl;
Tf - znamená SO2CF3;
najmenej jeden alebo viac - znamená napríklad 1 až 6, výhodne 1 až 4 a najvýhodnejšie znamená 1,2 alebo 3;
- 14alkyl - znamená nerozvetvené a rozvetvené uhlíkové reťazce obsahujúce jeden až dvadsať atómov uhlíka, výhodne jeden až šesť atómov uhlíka, výhodnejšie jeden až štyri atómy uhlíka; ešte výhodnejšie jeden až dva atómy uhlíka;
arylalkyl - znamená alkylovú skupinu ako je určená hore, substituovanú arylovou skupinou ako je určená v ďalšom, tak, že väzba na ďalší substituent je z alkylovej skupiny;
alkoxy - znamená alkylovú skupinu ako je určená hore, kovalentne viazanú na susedné štruktúrne zoskupenie cez atóm kyslíka; napríklad skupina metoxy, etoxy, propoxy, butoxy a podobné;
fenoxy - znamená skupinu alkoxy ako je určená hore, pričom kovalentne viazané zoskupenie je arylová skupina určená v ďalšom; napríklad -O-fenyl;
alkenyl - znamená nerozvetvené a rozvetvené uhlíkové reťazce, ktoré majú najmenej jednu dvojitú väzbu uhlík-uhlík a obsahujúce 2 až 12 atómov uhlíka, výhodne 2 až 6 atómov uhlíka a najvýhodnejšie od 3 do 6 atómov uhlíka;
alkinyl - znamená nerozvetvené a rozvetvené uhlíkové reťazce, ktoré majú najmenej jednu trojitú väzbu uhlík-uhlík a obsahujúce 2 až 12 atómov uhlíka, výhodne 2 až 6 atómov uhlíka a najvýhodnejšie od 2 do 4 atómov uhlíka;
amino - znamená skupinu -NH2;
aryl- (vrátane arylovej časti skupiny arylalkyl a heteroarylalkyl) - znamená karbocyklickú skupinu obsahujúcu 6 až 15 atómov uhlíka a ktorá má najmenej jeden aromatický kruh (aryl je napríklad fenylový kruh), pričom všetky dostupné vhodné uhlíkové atómy karbocyklickej skupiny možno považovať ako možné miesta pre väzbu; uvedená karbocyklická skupina môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viac (napríklad 1 až 3) halogénmi, skupinami alkyl, hydroxy, alkoxy, fenoxy, -CF3, -C(O)N(R18)2, -SO2R18, -SO2N(R18)2, amino, alkylamino, dialkylamino, -COOR23 alebo -NO2, kde R18 znamená H, alkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl alebo cykloalkyl a R23 znamená alkyl alebo aryl;
cykloalkyl - znamená nasýtený karbocyklický kruh s 3 až 20 atómami uhlíka, výhodne 3 až 7 atómami uhlíka; cykloalkylový kruh môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viac (napríklad 1, 2 alebo 3) rovnakými alebo rôznymi alkylovými skupinami (napríklad skupinami metyl alebo etyl);
- 15cykloalkylalkyl - znamená hore určenú alkylovú skupinu, substituovanú cykloskupinou ako je určená hore tak, že väzba na ďalší substituent je väzbou na ďalšiu alkylovú skupinu;
heterocykloalkylalkyl - znamená alkylovú skupinu, určenú hore, substituovanú heterocykloalkylovou skupinou, určenou ďalej, tak, že väzba ďalšieho substituenta je k alkylovej skupine;
halogén - znamená halogén, ako je fluór, chlór, bróm a jód;
halogénalkyl - znamená alkylovú skupinu určenú hore, substituovanú halogénovou skupinou určenou hore, tak, že väzba ďalšieho substituenta je k alkylovej skupine;
heteroarylalkyl - znamená alkylovú skupinu určenú hore, substituovanú heteroarylovou skupinou, určenou ďalej, tak, že väzba ďalšieho substituenta je k alkylovej skupine;
heteroarylalkenyl - znamená alkenylovú skupinu, určenú hore, susbtituovanú heteroarylovou skupinou, určenou ďalej, tak, že väzba ďalšieho substituenta je k alkenylovej skupine;
heteroalkyl - znamená nerozvetvené alebo rozvetvené alkylové reťazce obsahujúce jeden až dvadsať atómov uhlíka, výhodne jeden až šesť atómov uhlíka, prerušené 1 až 3 heteroatómami, vybranými z -0-, -S- a -N-;
heteroalkenyl - znamená nerozvetvené alebo rozvetvené alkylové reťazce, ktoré majú najmenej jednu dvojitú väzbu uhlí-uhlík a obsahujúce jeden až dvadsať atómov uhlíka, výhodne jeden až šesť atómov uhlíka, prerušené 1 až 3 heteroatómami, vybranými z -0-, -S- a -N-;
heteroalkinyl - znamená nerozvetvené alebo rozvetvené alkylové reťazce, ktoré majú najmenej jednu trojitú väzbu uhlí-uhlík a obsahujúce jeden až dvadsať atómov uhlíka, výhodne jeden až šesť atómov uhlíka, prerušené 1 až 3 heteroatómami, vybranými z -0-, -S- a -N-;
arylheteroalkyl - znamená heteroalkylovú skupinu, určenú hore, substituovanú arylovou skupinou, určenou hore, tak, že väzba ďalšieho substituenta je k alkylovej skupine;
- 16alkylkarbonyl - znamená alkylovú skupinu, určenú hore, kovalentne viazanú k karbonylovej skupine (-CO-), napríklad -COCH3;
alkyloxykarbonyl - znamená alkylovú skupinu, určenú hore, kovalentne viazanú k karbonylovej skupine (-CO-) cez atóm kyslíka, napríklad -C(O)-OC2H5;
heteroaryl - znamená cyklické skupiny, nesubstituované alebo substituované substituentami R3 a R4; uvedené skupiny majú najmenej jeden heteroatóm vybraný z O, S alebo N; uvedený heteroatóm prerušuje karbocyklickú kruhovú štruktúru, ktorá má dostatočný počet delokalizovaných π elektrónov aby mala aromatický charakter; výhodné aromatické heterocyklické skupiny sú skupiny obsahujúce 2 až 14 atómov uhlíka, napríklad 2- alebo 3-furyl, 2- alebo 3-tienyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl,
2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 2-, 4- alebo 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 3- alebo 4pyridazinyl, 3-, 5- alebo 6-[1.2.4-triazinyl], 3- alebo 5-[1,2.4-tiadiazolyl], 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzofuranyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-indolyl, 3-, 4-, alebo 5-pyrazolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, triazolyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, alebo 2-, 3- alebo 4-pyridyl Noxid, kde pyridyl N-oxid môže znamenať
o heterocykloalkyl - znamená nasýtený, nerozvetvený alebo rozvetvený karbocyklický kruh, obsahujúci 3 až 15 atómov uhlíka, výhodne od 4 do 6 atómov uhlíka; uvedený karbocyklický kruh je prerušený 1 až 3 heteroskupinami, vybranými z: -0-, -S- alebo -NR24 (napríklad -NC(O)-NH2) kde R24 znamená alkyl, aryl, -C(O)N(R18)2, kde R18 je určené hore; vhodné heterocykloalkylové skupiny zahŕňajú
2- alebo 3-tetrahydrofuranyl, 2- alebo 3-tetrahydrotienyl, 2-, 3- alebo 4-piperidinyl, 2alebo 3- pyrolidinyl, 1-, 2-, 3- alebo 4- piperizinyl, 2- alebo 4-dioxanyl, morfolinyl a
ΎΊ
C(O)NH2
- 17Polohy v tricyklickom kruhovom systéme sa označujú nasledovne:
Zlúčeniny vzorca I zahŕňajú výhodný R izomér:
X = N alebo CH, a = N alebo C, kde je prítomná fakultatívna väzba medzi C-5 a C-6, a B je H, alebo fakultatívna väzba medzi C-5 a C-6 nie je prítomná a každé B je H;
a výhodný S izomér:
X = N alebo CH, a = N alebo C, kde je prítomná fakultatívna väzba medzi C-5 a C-6 a A je H, alebo fakultatívna väzba medzi C-5 a C-6 nie je prítomná a každé A je H.
Je výhodné, ak substituenty R1, R2, R3 a R4 sú nezávisle vybrané z H alebo halogénu, výhodnejšie z H, Br, F alebo Cl, a ešte výhodnejšie z H alebo Cl.
Predstavitelia zlúčenín vzorca I zahŕňajú dihalogén (napríklad 3,8-dihalogén) a
- 18monohalogén (napríklad 8-halogén) substituované zlúčeniny, napríklad (3-bróm, 8chlór), (3,8-dichlór), (3-bróm) a (3-chlór).
Substituent a je výhodne C alebo N, pričom N je najvýhodnejší.
Výhodné R8 je vybrané z:
οΛ-η I o=s=o Au oA'r' na I R21 O^C-R22
R Ŕ12 R46
(2.0) (3-0) (4.0) (5-0)
Výhodnejšie R8 je substituent vzorca 2.0 alebo 4.0; najvýhodnejšie
substituent R8 má vzorec 4.0.
Výhodný substituent R11a je vybraný zo skupín: alkyl, substituovaný alkyl, aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, cykloalkyl alebo substituovaný cykloalkyl; kde uvedené substituované skupiny aryl, heteroaryl a cykloalkyl skupín R11a sú substituované substituentami nezávisle vybranými z: halogénu (výhodne F alebo Cl), kyano, -CF3 alebo alkylu; a kde uvedené substituované alkyl R11a skupiny sú substituované substituentami vybranými z halogénu (výhodne F alebo Cl), kyano alebo -CF3. Najvýhodnejšie R11aje vybrané z: alkylu, arylu, substituovaného arylu, cykloalkylu alebo substituovaného cykloalkylu, kde uvedený substituovaný aryl a substituovaný cykloalkyl sú substituované substituentami nezávisle vybranými z: halogénu (výhodne F alebo Cl), -CN alebo -CF3. Výhodnejšie sa substituent R11a vyberie zo skupín: metyl, terc-butyl, fenyl, kyanofenyl, chlorofenyl, fluórfenyl alebo cyklohexyl. Ešte viac výhodne sa substituent R11a vyberie zo skupiny terc-butyl, kyanofenyl, chlórfenyl, fluórfenyl alebo cyklohexyl. Ešte viac výhodnejší substituent R11a bude kyanofenyl a ako ešte viac výhodnejší bude p-kyanofenyl.
Výhodná skupina R11 je vybraná zo skupín: alkyl, cykloalkyl alebo substituovaný cykloalkyl, kde uvedená substituovaná cykloalkylová skupina je substituovaná 1, 2 alebo 3 substituentami, nezávisle vybranými zo skupín: halogén (výhodne chlór alebo fluór), alebo alkyl (výhodne metyl alebo terc-butyl). Príklad skupín R11 zahŕňajú skupiny: metyl, etyl, propyl, terc-butyl, cyklohexyl alebo substituovaný cyklohexyl. Výhodnejšie sa substituent R’1 vyberie zo skupín: metyl, terc-butyl, cyklohexyl, chlórcyklohexyl (výhodne p-chlórcyklohexyl) alebo fluór- 19cyklohexyl (výhodne p-fluórcyklohexyl). Najvýhodnejšie sa substituent R11 vyberie zo skupín: metyl, terc-butyl alebo cyklohexyl a ako ešte výhodnejšie sú terc-butyl alebo cyklohexyl.
Výhodný substituent R12 je vybraný zo skupiny, ktorá zahŕňa H a metyl. Výhodnejší substituent R12 je H.
Substituenty R5, R6, R7 a R7a sú výhodne H.
R9 sa výhodne vyberie zo skupiny zahrnujúcej:
(1) heteroaryl;
(2) substituovaný heteroaryl;
(3) arylalkoxy;
(4) substituovaný arylalkoxy;
(5) heterocykloalkyl;
(6) substituovaný heterocykloalkyl;
(7) heterocykloalkylalkyl;
(8) substituovaný heterocykloalkylalkyl;
(9) heteroarylalkyl;
(10) substituovaný heteroarylalkyl;
(11) heteroarylalkenyl; a (12) substituovaný heteroarylalkenyl;
kde uvedené substituované R9 skupiny sú substituované jedným alebo viacerými substituentami (napríklad 1,2 alebo 3) nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej:
(1) -OH;
(2) -CO2R'4;
kde R14 je vybrané z H alebo alkylu (napríklad metylu alebo etylu), výhodne alkylu, najvýhodnejšie metylu alebo etylu;
(3) alkyl, substituovaný jednou alebo viacerými -OH skupinami (napríklad 1,2 alebo 3, výhodne 1), napríklad -(CH2)qOH, kde q je 1 až 4, výhodné q = 1;
(4) halogén (napríklad Br, F, I alebo Cl);
(5) alkyl, zvyčajne C-i-C6-alkyl, výhodne C-i-C4-alkyl (napríklad metyl, etyl, propyl, alebo butyl (výhodne izopropyl alebo terc-butyl));
(6) amino;
(7) trityl;
(8) heterocykloalkyl;
(9) arylalkyl (napríklad benzyl);
(10) heteroaryl (napríklad pyridyl); a (11) heteroarylalkyl (piperidín-CH3).
R9 sa výhodnejšie vyberie zo skupiny zahrnujúcej:
(1) heterocykloalkyl;
(2) substituovaný heterocykloalkyl;
(3) heterocykloalkylalkyl;
(4) substituovaný heterocykloalkylalkyl;
(5) heteroarylalkyl;
(6) substituovaný heteroarylalkyl;
(7) heteroarylalkenyl; a (8) substituovaný heteroarylalkenyl;
kde uvedené substituované R9 skupiny sú substituované substituentami nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej:
(1) -OH;
(2) -CO2R14;
kde R14 je vybrané z H alebo alkylu (napríklad metylu alebo etylu), výhodne alkylu, najvýhodnejšie metylu alebo etylu;
(3) alkyl, substituovaný jednou alebo viacerými -OH skupinami (napríklad 1,2 alebo 3, výhodne 1), napríklad -(CH2)qOH, kde q je 1 až 4, výhodné q = 1;
(4) halogén (napríklad Br alebo Cl);
(5) alkyl, zvyčajne C^Ce-alkyl, výhodne Ci-C4-alkyl (napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl alebo terc-butyl (najvýhodnejšie terc-butyl));
(6) amino;
(7) trityl;
(8) heterocykloalkyl;
(9) arylalkyl;
(10) heteroaryl; a (11) heteroarylalkyl.
R9 sa najvýhodnejšie vyberie zo skupiny zahrnujúcej:
(1) heterocykloalkyl;
(2) substituovaný heterocykloalkyl;
(3) heterocykloalkylalkyl;
(4) substituovaný heterocykloalkylalkyl;
(5) heteroarylalkyl;
(6) substituovaný heteroarylalkyl;
(7) heteroarylalkenyl; a (8) substituovaný heteroarylalkenyl;
kde substituenty pre uvedené substituované R9 skupiny sa nezávisle vyberú zo skupiny zahrnujúcej:
(1) halogén (napríklad Br alebo Cl);
(2) alkyl, zvyčajne C-i-06-alkyl, výhodne Ci-C4-alkyl (napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl alebo terc-butyl, najvýhodnejšie terc-butyl);
(3) alkyl, substituovaný jednou alebo viacerými -OH skupinami (napríklad 1,2 alebo 3, výhodne 1), napríklad -(CH2)qOH, kde q je 1 až 4, výhodné q = 1;
(4) amino;
(5) trityl;
(6) arylalkyl; a (7) heteroarylalkyl.
Ešte hodnejšie sa R9 vyberie zo skupiny zahrnujúcej:
(1) heterocykloalkylalkyl;
(2) substituovaný heterocykloalkylalkyl;
(3) heteroarylalkyl;
(4) substituovaný heteroarylalkyl;
kde substituenty pre substituované R9 skupiny sú každý vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
(1) halogén (napríklad Br alebo Cl);
(2) alkyl, zvyčajne Ci-C6-alkyl, výhodne C-i-C4-alkyl (napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl alebo terc-butyl, najvýhodnejšie terc-butyl);
(3) amino; a (4) trityl.
Ešte viac výhodnejšie sa R9 vyberie zo skupiny zahrnujúcej:
(1) heterocykloalkylalkyl;
(2) substituovaný heterocykloalkylalkyl;
(3) heteroarylalkyl;
(4) substituovaný heteroarylalkyl;
kde substituenty pre substituované R9 skupiny sú každý nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
(1) halogén (napríklad Br alebo Cl); a (2) alkyl, zvyčajne C-i-C6-alkyl, výhodne C^C^alkyl (napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl alebo terc-butyl, najvýhodnejšie terc-butyl).
Ešte viac výhodnejšie sa R9 vyberie zo skupiny zahrnujúcej:
(1) piperidinyl;
(2) piperizinyl;
(3) -(CH2)p-piperidinyl;
(4) -(CH2)p-piperizinyl;
(5) -(CH2)p-morfolinyl a (6) -(CH2)p-imidazolyl;
kde p znamená čísla 0 alebo 1 a kruhová skupina každej R9 skupiny môže byť substituovaná jedným, dvoma alebo troma substituentami, nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej:
(1) halogén (napríklad Br alebo Cl); a (2) alkyl, zvyčajne CrCg-alkyl, výhodne Ci-C4-alkyl (napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl alebo terc-butyl, najvýhodnejšie ŕerc-butyl).
Ešte viac výhodnejšie R9 sa vyberie zo skupiny zahrnujúcej:
(1) (2) -piperizinyl; -(CH2)p-piperidinyl;
(3) -(CH2)p-imidazolyl; a
(4) kde p znamená -(CH2)p-morfolinyl; čísla 1 až 4 a kruhová skupina každej R9 skupiny môže byť
substituovaná jedným, dvoma alebo troma substituentami, nezávisle vybranými zo skupiny zahrnujúcej: metyl, etyl a izopropyl.
Ešte viac výhodnejšie sa skupina R9 vyberie z -(CH2)-imidazolylu, kde uvedený imidazolylový kruh môže byť substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentami, výhodne jedným substituentom, nezávisle vybranými z metylu alebo etylu.
Ešte viac výhodnejšie sa skupina R9 vyberie z -(CH2)-(2-metyl)-imidazolu.
Je výhodné, ak najmenej jeden z R21, R22 a R46 je iný ako H alebo alkyl. Výhodnejšie, R21 a R22 je H a R46 je iné ako H alebo alkyl. Najvýhodnejšie je, ak R21 a R22 je H a R46 sa vyberie z heteroarylu alebo heterocykloalkylu.
Uvedené heteroarylové skupiny pre R21, R22 alebo R46 výhodne sú: 3-pyridyl,
4-pyridyl, 3-pyridyl-N-oxid alebo 4-pyridyl-N-oxid; výhodnejšie sú 4-pyridyl alebo
4-pyridyl-N-oxid; najvýhodnejšia je skupina 4-pyridyl-N-oxid.
Výhodnou heterocykloalkylovou skupinou pre uvedené skupiny R21, R22 a R46 je piperidínový kruh V 'N' kde R44 je -C(O)NHR51 a výhodné R51 je -C(O)NH2. Výhodnejšie, piperidínový kruh
V je:
-24a najvýhodnejší kruh V je:
Substituenty R21, R22 a R46 sa výhodne vzájomne nezávisle vyberú zo skupiny zahrnujúcej:
(1) (2) (3) (4)
H;
aryl (najvýhodnejšie fenyl);
heteroaryl; a heterocykloalkyl (napríklad piperidínový kruh V);
kde najmenej jeden z R21, R22 alebo R46 je iný ako H, najvýhodnejšie R21 a R22 sú H a R46 je iné ako H, a výhodnejšie R21 a R22 sú H a R46 je vybrané z heteroarylových alebo heterocykloalkylových skupín a ešte viac výhodnejšie R21 a R22 sú H a R46 je piperidínový kruh V; výhodné heteroarylové skupiny a piperidínový kruh V sú určené hore.
A a B sú výhodne a nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
(1) -H;
(2) -R9;
(3) -R9-C(O)-R9;
(4) -R9-CO2-R9a;
(5) -C(O)NHR9;
(6) -C(O)NH-CH2-C(O)-NH2;
(7) -C(O)NHR26;
(8) -(CH2)p(R9)2, kde každé R9 je rovnaké alebo rôzne;
(9) -(CH2)PC(O)R9;
(10) -(CH2)pC(O)R27a;
(11) -(CH2)PC(O)N(R9)2, kde každé R9 je rovnaké alebo rôzne;
(12) -(CH2)PC(O)NH(R9);
(13) -(CH2)pNHC(O)R50;
(14) -(CH2)pNHC(O)2R50;
(15) -(CH2)pN(C(O)R27a)2 kde každé R27a je rovnaké alebo rôzne;
(16) -(CH2)PNR51C(O)R27, alebo R51 a R27 spolu a s atómami, ku ktorým sú viazané tvoria heterocykloalkylový kruh, pozostávajúci z 5 alebo 6 atómov; za predpokladu, že R51 a R27 tvoria kruh, potom R51 nie je H;
(17) -(CH2)PNR51C(O)NR27, alebo R51 a R27 spolu s atómami, ku ktorým sú viazané tvoria heterocykloalkylový kruh pozostávajúci z 5 alebo 6 atómov; za predpokladu, že R51 a R27 tvoria kruh, potom R51 nie je H;
(18) -(CH2)pNR51C(O)N(R27a)2, kde každé R27a je rovnaké alebo rôzne;
(19) -(CH2)PNHSO2N(R51)2, kde každé R51 je rovnaké alebo rôzne;
(20) -(CH2)PNHCO2R50;
(21) -(CH2)PCO2R51;
(22) -NHR9;
R30 (23) -(CH2)p- í C )-R9 \ R31/p v ktorom R30 a R31 sú rovnaké alebo rôzne; a
R30R 1 19 (24) -(CH2)p-CC-R
R31R v ktorom R30, R31, R32 a R33 sú rovnaké alebo rôzne.
Najvýhodnejšie sa A a B vyberú vzájomne nezávisle zo skupiny zahrnujúcej:
(D -H;
(2) -R9;
(3) -R9-C(O)-R9;
(4) -R9-CO2-R9a;
(5) -C(O)NHR9;
(6) -(CH2)p(R9)2, kde každé R9 je rovnaké alebo rôzne;
(7) -(CH2)PC(O)R9;
(8) -(CH2)PC(O)N(R9)2, kde každé R9 je rovnaké alebo rôzne;
(9) -(CH2)PC(O)NH(R9);
(10) -(CH2)pNR51C(O)R27, alebo R51 a R27 spolu s atómami, ku ktorým sú viazané tvoria heterocykloalkylový kruh pozostávajúci z 5 alebo 6 atómov; za predpokladu, že R51 a R27 tvoria kruh, potom R5’ nie je H;
(11) -(CH2)PNR51C(O)NR27, alebo R51 a R27 spolu s atómami, ku ktorým sú viazané tvoria heterocykloalkylový kruh pozostávajúci z 5 alebo 6 atómov; za predpokladu, že R51 a R27 tvoria kruh, potom R51 nie je H;
(12) -NHR9;
Príklady A a B zahŕňajú nasledujúce skupiny, ale nie sú na uvedené obmedzené:
kde p znamená čísla 0, 1,2, 3 alebo 4.
-27Ak je prítomná fakultatívna väzba medzi C-5 a C-6 (to znamená, že medzi C-5 a C-6 je dvojitá väzba), potom výhodne jeden z A alebo B je H a druhý je R9, pričom sa R9 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
(1) heteroaryl;
(2) substituovaný heteroaryl;
(3) arylalkyl;
(4) substituovaný arylalkyl;
(5) arylalkoxy;
(6) substituovaný arylalkoxy;
(7) heterocykloalkyl;
(8) substituovaný heterocykloalkyl;
(9) heterocykloalkylalkyl;
(10) substituovaný heterocykloalkylalkyl;
(11) heteroarylalkyl;
(12) substituovaný heteroarylalkyl;
(13) alkenyl;
(14) substituovaný alkenyl;
(15) heteroarylalkenyl;
(16) substituovaný heteroarylalkenyl;
kde substituenty uvedených substituovaných skupín R9 sú vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
(1) -OH;
(2) -CO2R14;
(3) -CH2OR14;
(4) halogén;
(5) alkyl (napríklad metyl, etyl, propyl, butyl alebo terc-butyl);
(6) amino;
(7) trityl;
(8) heterocykloalkyl;
(9) arylalkyl;
(10) heteroaryl; a (11) heteroarylalkyl;
kde R14 je nezávisle vybrané z H alebo alkylu; výhodne metylu alebo etylu.
Ak je dvojitá väzba medzi Č-5 a C-6 prítomná, potom bude výhodnejšie; keď A je H a B bude R9. Ak je prítomná dvojitá väzba medzi C-5 a C-6 bude najvýhodnejšie, keď A bude H a B je R9 kde R9 sa vyberie zo skupiny zahrnujúcej:
(1) arylalkyl;
(2) substituovaný arylalkyl;
(3) arylalkoxy;
(4) substituovaný arylalkoxy;
(5) heterocykloalkyl;
(6) substituovaný heterocykloalkyl;
(7) heterocykloalkylalkyl;
(8) substituovaný heterocykloalkylalkyl;
(9) heteroarylalkyl;
(10) substituovaný heteroarylalkyl;
(11) alkenyl;
(12) substituovaný alkenyl;
(13) heteroarylalkenyl; a (14) substituovaný heteroarylalkenyl;
kde substituenty uvedených substituovaných skupín R9 sú vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
(1) -OH;
(2) halogén (výhodne Br);
(3) alkyl (napríklad metyl, etyl, propyl, butyl alebo terc-butyl);
(4) amino; a (5) trityl;
Ak je dvojitá väzba medzi C-5 a C-6 prítomná, bude ešte viac výhodné, keď A bude H a B bude R9, kde R9 sa vyberie zo skupiny zahrnujúcej:
(1) heterocykloalkylalkyl;
(2) substituovaný heterocykloalkylalkyl;
(3) heteroarylalkyl; a (4) substituovaný heteroarylalkyl, kde uvedené substituenty pre uvedené substituované R9 skupiny sú rovnaké alebo rôzne alkylové skupiny (napríklad Ci-C4-alkyl).
Ak je dvojitá väzba medzi C-5 a C-6 prítomná, bude ešte viac výhodné, keď A bude H a B bude R9, kde R9 sa vyberie zo skupiny zahrnujúcej:
(1) heteroaryl-(Ci-C3)-alkyl; a (2) substituovaný heteroaryl-(Ci-C3)-alkyl, kde substituenty pre uvedené substituované R9 skupiny sú určené hore.
Ak je dvojitá väzba medzi C-5 a C-6 prítomná, bude ešte viac výhodnejšie, keď A bude H a B bude R9, kde R9 sa vyberie zo skupiny zahrnujúcej:
(1) heteroaryHCrC^-alkyl, výhodne heteroaryl-CH2-; a (2) substituovaný heteroaryl-(C-i-C3)-alkyl, výhodne substituovaný heteroaryl-CH2-, kde substituenty pre uvedené substituované R9 skupiny sú vybrané z výhodných, rovnakých alebo rôznych alkylových skupín s jedným alebo viac (napríklad 1, 2 alebo 3) atómami uhlíka (napríklad -CH3, -C2H5, -C3H4) , pričom výhodné sú s jedným atómom uhlíka (-CH3).
Ak je dvojitá väzba medzi C-5 a C-6 prítomná, bude ešte oveľa viac výhodnejšie, keď A bude H a B bude R9, kde R9 sa vyberie zo skupiny zahrnujúcej:
(1) -CH2-imidazolyl;
(2) substituovaný imidazolyl-CH2-;
(3) -(CH2)2-imidazolyl;
(4) substituovaný imidazolyl-(CH2)2-;
(5) -(CH2)3-imidazolyl;
(6) substituovaný imidazolyl-(CH2)3-;
(7) -CH2-piperazinyl; a (8) -CH2-morfolinyl;
kde uvedené substituenty pre uvedené substituované R9 skupiny sú vybrané z výhodných, rovnakých alebo rôznych alkylových skupín s jedným alebo viacerými
-30(napríklad 1, 2 alebo 3) atómami uhlíka (napríklad -CH3, -C2H5, -C3H4), pričom výhodné sú s jedným atómom uhlíka (-CH3); a pričom výhodné substituované imidazolylové skupiny sú:
a najvýhodnejšia skupina je
Ak je dvojitá väzba medzi C-5 a C-6 prítomná, bude ešte oveľa viac výhodnejšie, keď A bude H a B bude R9, kde R9 je substituovaný imidazolyl-CH2-, výhodne
Ak B je H a A je R9 a je prítomná dvojitá väzba medzi C-5 a C-6, uvedené R9 skupiny pre A sú tie, ktoré boli hore opísané pre B.
Ak fakultatívna väzba medzi C-5 a C-6 nie je prítomná (to znamená, že medzi C-5 a C-6 je jednoduchá väzba), každé A a každé B sú vzájomne nezávisle vybrané a určené rovnako ako A a B hore, keď je prítomná fakultatívna väzba; ak je jednoduchá väzba medzi C-5 a C-6, potom je podmienka, že jeden z dvoch substituentov A alebo jeden z dvoch substituentov B je H (to znamená, keď je medzi C-5 a C-6 prítomná jednoduchá väzba, jeden zo štyroch substituentov (A, A, B a B) musí byť H).
Je výhodné, ak medzi C-5 a C-6 je dvojitá väzba.
-31 Zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktoré majú C-11 R- a Szahŕňajú:
stereochémiu
kde X = N alebo C;
Q = Br alebo Cl;
Y = alkyl, alkylaryl alebo heteroarylalkyl.
-34Výhodné zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú:
<378) (690) (784)
(790)
H.C 3 \
(793)
(372)
Výhodnejšie zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú:
Najvýhodnejšie zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú:
(877) (790)
(816)
(372a)
Čiary smerujúce do kruhových systémov naznačujú, že príslušná väzba môže byť na ktorýkoľvek zo substituovateľných uhlíkových atómov kruhu.
Niektoré zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu jestvovať v rôznych izomérnych formách (napríklad ako enantioméry, diastereoizoméry, atropizoméry). Vynález zahŕňa všetky také izoméry v čistej forme alebo v zmesiach, vrátane racemických zmesí. Vynález zahŕňa tiež enolové formy zlúčenín.
Niektoré tricyklické zlúčeniny sú svojou podstatou kyslé, napríklad tie zlúčeniny, ktoré majú karboxylovú skupinu alebo fenolickú hydroxyskupinu. Tieto zlúčeniny môžu tvoriť farmaceutický prípustné soli. Príklady solí môžu zahŕňať sodné, draselné, vápenaté, hlinité, zlatité a strieborné soli. Vynález zahŕňa tiež soli tvorené s farmaceutický prípustnými amínmi ako je amónium, alkylamíny, hydroxylalkylamíny, /V-metylglukamín a podobné.
Farmaceutický prípustné soli tvoria tiež niektoré zásadité tricyklické zlúčeniny, napríklad tvoria adičné soli s kyselinami. Pyrido-dusíkové atómy môžu napríklad tvoriť soli s silnou kyselinou, zatiaľ čo zlúčeniny so zásaditými
-39substituentami ako sú aminoskupiny môžu vytvárať soli aj so slabými kyselinami. Príklady vhodných kyselín na tvorbu solí sú: kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina oxálová, kyselina malónová, kyselina salicylová, kyselina jablčná, kyselina fumárová, kyselina jantárová, kyselina askorbová, kyselina maleínová, kyselina metánsulfónová a ďalšie minerálne a karboxylové kyseliny, známe odborníkom v tejto oblasti. Uvedené soli sa pripravia bežným spôsobom uvedením voľnej zásady do styku s postačujúcim množstvom vyžadovanej kyseliny. Voľné zásady možno zo solí regenerovať pôsobením vhodných zásaditých roztokov ako je zriedený roztok NaOH, uhličitanu draselného, amoniaku alebo hydrogenuhličitanu sodného na uvedené soli. Formy voľných zásad sa mierne odlišujú od príslušných foriem solí v niektorých fyzikálnych vlastnostiach, ako je rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, ale na účely tohto vynálezu sú soli s kyselinami alebo zásadami inak ekvivalentné formám voľných zásad;
V rozsahu tohto vynálezu sa všetky uvedené soli s kyselinami alebo zásadami považujú za farmaceutický prípustné soli a všetky uvedené soli s kyselinami alebo zásadami sa na účely tohto vynálezu považujú za ekvivalentné formám voľných zásad príslušných zlúčenín.
Zlúčeniny vzorca I môžu jestvovať v nesolvátovaných ako aj solvátovaných formách, vrátane hydrátových foriem, napríklad ako hemihydrát. Solvátované formy s farmaceutický prípustnými rozpúšťadlami ako je voda, etanol a podobné sú na účely tohto vynálezu ekvivalentné nesolvátovaným formám.
Spôsob liečby proliferačných ochorení (rakoviny) podľa vynálezu zahŕňa spôsob na liečbu (inhibíciu) abnormálneho rastu buniek, vrátane transformovaných buniek, u pacienta (napríklad cicavca ako je človek), ktorý takú liečbu potrebuje, podávaním, súbežným alebo následným, účinného množstva zlúčeniny podľa tohto vynálezu a účinného množstva chemoterapeutickej látky a/alebo radiácie. Abnormálny rast buniek zahŕňa rast buniek nezávislý od normálnych regulačných mechanizmov (napríklad strata kontaktnej inhibície), vrátane abnormálneho rastu:
(1) nádorových buniek (nádorov) exprimujúcich aktivovaný Ras onkogén;
(2) nádorových buniek, v ktorých je Ras proteín aktivovaný ako výsledok onkogénnej mutácie v inom géne; a (3) benígnych a malígnych buniek ďalších proliferačných ochorení.
Vo výhodných uskutočneniach podľa tohto vynálezu zahŕňa spôsob liečby spôsoby liečby alebo inhibície rastu nádorov u pacienta, ktorý takú liečbu potrebuje (napríklad cicavec ako je človek), podávaním, súbežným alebo následným:
(1) účinného množstva zlúčeniny podľa tohto vynálezu a (2) účinného množstva najmenej jednej antineoplastickej látky, činidla ovplyvňujúceho mikrotubuly a/alebo radiačnej terapiou.
Príklady nádorov, ktoré možno liečiť zahŕňajú, ale nie sú na ďalej uvedené obmedzené: epiteliálne rakoviny, napríklad rakovinu prostaty, rakovinu pľúc (napríklad pľúcny adenokarcinóm), rakovinu pankreasu (napríklad pankreatický karcinóm ako je napríklad exokrinný karcinóm pankreasu), rakovinu prsníka, rakovina čriev (napríklad kolorektálny karcinóm ako je napríklad adenokarcinóm a adenóm hrubého čreva), rakovinu vaječníka a karcinóm močového mechúra. Ďalšie rakoviny, ktoré možno liečiť zahŕňajú melanómy, myeloidnú leukémiu (napríklad akútnu myelogénnu leukémiu, sarkómy, tyroidnú folikulárnu rakovinu a myelodysplastický syndróm. Proliferačné ochorenie (nádor), ktoré najmä možno liečiť sú rakovina pľúc, rakovina pankreasu, rakovina prostaty a myeloidná leukémia. Pre spôsoby podľa tohto vynálezu je výhodné, že ochorenie (nádor) ktorý možno liečiť je najmä rakovina pľúc a myeloidná leukémia.
Spôsoby liečby podľa tohto vynálezu proliferačných ochorení zahŕňajú tiež spôsob liečby (inhibície) proliferačných ochorení, benígnych a aj malígnych, pričom Ras proteíny sú odchýlne aktivované ako výsledok onkogénnej mutácie v iných génoch - to znamená, že samotný Ras gén nie je aktivovaný mutáciou na okogénnu formu. Uvedený spôsob zahŕňa podávanie, súbežné alebo následné, účinného množstva zlúčeniny podľa tohto vynálezu a účinného množstva anti-neoplastickej látky a/alebo radiačnej terapie pacientovi, ktorý takú liečbu potrebuje (napríklad cicavec ako je človek). Príklady takých proliferačných ochorení, ktoré možno liečiť zahŕňajú: benígne proliferačné poruchy neurofibromatózu, alebo nádory, v ktorých je aktivovaný Ras v dôsledku mutácie alebo nadmernej expresie tyrozínových kinázových onkogénov (anpríklad neu, src, ick, lyn, fyn).
Výhodnou radiačnou terapiou je γ-radiačná terapia.
Spôsoby liečby proliferačných ochorení (rakoviny) podľa tohto vynálezu zahŕňajú tiež spôsob liečby (inhibície) abnormálneho rastu buniek, vrátane
-41 transformovaných buniek, u pacienta, ktorý takú liečbu potrebuje (napríklad u cicavca ako je človek), podávaním, súbežne alebo následne, účinného množstva zlúčeniny podľa tohto vynálezu a účinného množstva najmenej jedného signálneho transdukčného inhibítora.
Typické signálne transdukčné inhibítory zahŕňajú, ale nie sú na ďalej uvedené obmedzené:
(i) bcr/abl kinázové inhibítory ako je napríklad STI 571 (Gleevec);
(ii) receptorový inhibítor epidermálneho rastového faktora (EGF) ako sú napríklad kinázové inhibítory (Iressa, OSI-774) a protilátky (Imclone; C225 [Goldstein a ďalší, Clin. Cancer Res. 1, 1311 až 1318 (1995)] a Abgenix ABX-EGF), a (iii) her-2/neu receptorový inhibítor ako napríklad je Herceptin® (trastuzumab).
Pokiaľ sa jednotlivo neuvádza inak, používané výrazy v ďalšom texte majú nasledujúci význam:
antineoplastická látka - znamená chemoterapeutickú látku, účinnú proti rakovine;
súbežne - znamená (1) simultánne z hľadiska času, alebo (2) v rôznych časoch v priebehu liečby podľa bežného liečebného rozvrhu; a následne - znamená (1) podávanie jednej zložky spôsobu [(a) zlúčeniny podľa tohto vynálezu, alebo (b) chemoterapeutickej látky, signálneho transdukčného inhibítora a/alebo radiačnej terapie] nasledované podávaním ďalšej zložky alebo zložiek; po podaní jednej zložky možno ďalšiu zložku podávať v podstate ihneď po prvej zložke, alebo ďalšiu zložku možno podávať po vhodnom časovom úseku po prvej zložke; vhodný časový úsek je čas umožňujúci dosiahnutie maximálnej prospešnosti z podania prvej zložky.
Výraz v spojení s sa tu používa ako odkaz na kombinované terapie podľa vynálezu; látky alebo zložky sa podávajú súbežne alebo následne ako bolo opísané.
Chemoterapeutické látky
Ako chemoterapeutické látky (antineoplastické látky a látky ovplyvňujúce mikrotubuly) možno použiť skupiny zlúčenín, ktoré zahŕňajú, ale nie sú na ďalej
-42uvedené obmedzené: alkylačné látky, antimetabolity, prírodné produkty a ich deriváty, hormóny a steroidy (vrátane syntetických analógov) a syntetické látky. V ďalšom texte sa uvádzajú príklady zlúčenín z týchto skupín.
Alkylačné látky (vrátane dusíkatých horčičných látok, etylénimínových derivátov, alkylsulfonátov, nitrózomočovín a triazénov): uracilové horčičné látky, chlórmetín, cyklofosfamid (Cytoxan®), ifosfamid, melphalan, chlorambucil, pipobroman, trietylénmelamín, trietyléntiofosforamín, busulfan, carmustín, lomustín, streptozocín, dacarbazín a temozolomid.
Antimetabolity (vrátane antagonistov kyseliny listovej, pyrimidínových analógov, purínových analógov a inhibítorov adenozínovej deaminázy): metotrexát, 5-fluóruracil, floxuridín, cytarabín, 6-merkaptopurín, 6-tioguanín, fludarabínfosfát, pentostatín a gemcitabín.
Prírodné produkty a ich deriváty (vrátane vinea alkaloidov, protinádorových antibiotík, enzýmov, lymfokínov a epipodofylotoxínov): vinblastín, vineristín, vindesín, bleomycín, dactinomycín, daunorubicín, epirubicín, idarubicín, paclitaxel (paclitaxel je komerčne dostupný ako Taxol® a podrobnejšie sa opisuje v odstavci nazvanom Látky ovplyvňujúce mikrotubuly), deriváty paclitaxelu (napríklad taxoter), mitramycín, deoxycoformycín, mitomycín-C, L-asparagináza, interferóny (najmä IFN-α), etoposid a teniposid.
Hormóny a steroidy (vrátane syntetických analógov): 17a-etinylestradiol, dietylstilbestrol, testosterón, prednisón, fluoxymesterón, dromostanolónpropionát, testolaktón, megestrolacetát, tamoxifen, metylprednisolon, metyltestosterón, prednisolón, triamcinolón, chlorotrianisen, hydroxyprogesterón, aminoglutetimid, estramustín, medroxyprogesteronacetát, leuprolid, flutamid, toremifen, zoladex.
Syntetické látky (vrátane anorganických komplexov ako sú platinové koordinačné komplexy): cisplatín, carboplatín, hydroxymočovina, amsearín, procarbazin, milotan, mitoxantron, levamisol a hexametylénmelamín.
Výhodné sú najmä antineoplastické látky, vybrané z prípravkov:
cyclofosfamid, 5-fluóruracil, temozolomid, vineristín, cisplatín, carboplatín a gemcitabín. Najvýhodnejšie antineoplastické látky sú gemcitabín, cisplatín a carboplatín.
-43Spôsoby na bezpečné a účinné podávanie väčšiny uvedených chemoterapeutických látok sú známe odborníkom v danej oblasti techniky. Podávanie týchto látok je naviac opísané v bežnej odbornej literatúre. Podávanie mnohých chemoterapeutických látok sa opisuje napríklad v Physicians Desk Reference (PDR), napríklad vo vydaní 1996 (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA); uvedená publikácia sa tu zahŕňa týmto odkazom.
Látky ovplyvňujúce mikrotubuly
Už bolo uvedené, že vynález sa týka aj spôsobov liečby ochorením postihnutých buniek tak, že sa tieto bunky buniek privedú do styku s FPT inhibujúcou zlúčeninou podľa vynálezu a s látkou ovplyvňujúcou mikrotubuly (napríklad s paclitaxelom, s jeho derivátmi alebo so zlúčeninami podobnými paclitaxelu.). Použitý výraz látka ovplyvňujúca mikrotubuly znamená takú zlúčeninu, ktorá interferuje s bunkovou mitózou, tzn., že má antimitotický účinok ovplyvňovaním tvorby mikrotubúl a/alebo ich činnosti. Takými látkami môžu byť napríklad mikrotubuly stabilizujúce látky alebo látky, ktoré narúšajú vznik mikro-tubúl.
Látky ovplyvňujúce mikrotubuly na použitie v tomto vynáleze sú dobre známe odborníkom v danej oblasti a zahŕňajú (ale nie sú na ďalej uvedené obmedzené) alokolchicín (NSC 406042), halichondrín B (NSC 609395), kolchicín (NSC 757), deriváty kolchicínu (napríklad NSC 33410), dolastatín 10 (NSC 376128), maytansín (NSC 153858), rizoxín (NSC 332598), paclitaxel (Taxol®, NSC 125973), deriváty paclitaxelu (napríklad Taxotere, NSC 608832), tiokolchicín (NSC 361792), tritylcysteín (NSC 83265), vinblastínsulfát (NSC 49842), vincristínsulfát (NSC 67574), epotilón A, epotilón a discodermolid (pozri Servica, Science 274, 2009 (1996)), estramustín, nocodazol, MAP4 a podobné látky. Príklady takých látok sa uvádzajú v odbornej a patentovej literatúre, pozri napríklad Bulinski, J. Celí. Sci. 110,3055 až 3064 (1997); Panda, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 10560 až 10564 (1997); Muhiradt, Cancer Res. 57, 3344 až 3346 (1997); Nicolaou, Náture 387, 268 až 272 (1997); Vasquez, Mol. Biol. Celí. 8, 973 až 985 (1997); Panda, J. Biol. Chem. 271,29807 až 29812 (1996).
Výhodné sú najmä také zlúčeniny, ktoré majú účinok podobný paclitaxelu. Tieto zlúčeniny zahŕňajú (ale nie sú na ďalej uvedené ovbmedzené) paclitaxel a
-44deriváty paclitaxelu (látky podobné paclitaxelu). Paclitaxel a jeho deriváty (napríklad Taxol a Taxotere) sú komerčne dostupné. Naviac, spôsoby prípravy paclitaxelu, derivátov paclitaxelu a jeho analógov sú známe odborníkom v danej oblasti (pozri napríklad patenty USA: 5 569 729, 5 565 478, 5 527 924, 5 508 447, 5 489 589, 5 488 116, 5 484 809, 5 478 854, 5 478 736, 5 475 120, 5 468 769, 5 461 169, 5 440 057, 5 422 364, 5 411 984, 5 405 972 a 5 296 506.
Bližšie, výraz paclitaxel sa tu týka liečiva, komerčne dostupného ako Taxol® (NSC číslo 125973). Taxol® inhibuje replikáciu eukaryotických buniek podporou polymerizácie tubulínových štruktúr na stabilzované zväzky mikrotubúl, ktoré nie sú schopné sa reorganizovať na vhodné mitózne štruktúry. Z mnohých dostupných chemoterapeutických liečiv paclitaxel vyvolal značný záujem pre jeho účinnosť v klinických pokusoch proti nádorom odolným voči liečivám, vrátane nádorov žliaz vaječníka a nádorov prsných žliaz (Hawkins, Oncology 6, 17 až 23 (1992); Horwitz, Trends Pharmacol. Sci. 13, 134 až 146 (1992); Rowinsky, J. Natl. Canc. Inst. 82, 1247 až 1259 (1990).
Na hodnotenie ďalších látok ovplyvňujúcich mikrotubuly možno použiť niektorý z mnohých analytických postupov, známych v tejto oblasti, napríklad možno použiť poloautomatické analýzy pri ktorých sa meria tubulino-polymerizačný účinok paclitaxelových analógov v kombinácii s analýzou buniek, s cieľom stanoviť schopnosť týchto zlúčenín blokovať bunky v mitóze (pozri Lopes, Cancer Chemother. Pharmacol. 41,37 až 47 (1997)).
Účinnosť skúšaných zlúčenín sa vo všeobecnosti stanoví privedením buniek do styku s príslušnou zlúčeninou a stanovením, či sa bunkový cyklus narušil alebo nenarušil, najmä podľa inhibície mitotických javov. Táto inhibícia môže byť sprostredkovaná narušením mitotických teliesok, napríklad narušením normálnej tvorby vretienok. Bunky, v ktorých bola narušená mitóza môžu byť charakterizované podľa zmenenej morfológie (napríklad podľa kompakcie mikrotubúl, zvýšeným počtom chromozómov a podobne).
Vo výhodnom uskutočnení sa zlúčeniny s možnou tubulínovou polymerizačnou účinnosťou vytrieďujú in vitro. Vo výhodnom uskutočnení sa zlúčeniny vytrieďujú pomocou kultivácie buniek WR21 (odvodené z línie 69-2 wapras myší) podľa inhibície proliferácie a/alebo podľa zmenenej morfológie buniek,
-45najmä podľa kompakcie mikrotubúl. Vytrieďovanie (skríning) in vivo pozitívne hodnotených zlúčenín sa potom môže uskutočniť použitím myší, ktoré sú nositeľmi nádorových WR21 buniek. Podrobný postup tohto spôsobu výberu opisuje Porter, Lab. Anim. Sci 45, 145 až 150 (1995).
Ďalšie spôsoby skríningu zlúčenín podľa vyžadovanej účinnosti sú známe odborníkom v tejto oblasti. Tieto spôsoby vyžadujú analýzu inhibície zoskupovania a/alebo rozpadu mikrotubúl. Analýzy podľa zoskupovania sa opisujú napríklad v: Gaskin a ďalší, J. Molec. Biol. 89, 737 až 758 (1974). Analýzy in vitro a in vivo zlúčenín s účinkom podobným paclitaxelu uvádza tiež patent USA 5 569 720.
Spôsoby na bezpečné a účinné podávanie hore uvedených látok ovplyvňujúcich mikrotubuly sú známe odborníkom v tejto oblasti. Podávanie týchto zlúčenín sa naviac opisuje v bežnej odbornej literatúre. Napríklad, podávanie mnohých chemoterapeutických látok sa opisuje v Physicians Desk Reference (PDR), napríklad vo vydaní 1996 (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA); uvedená publikáciu sa tu zahŕňa týmto odkazom.
Všeobecné schémy prípravy
Na prípravu zlúčenín podľa vynálezu možno použiť nasledujúce spôsoby.
Pyridylové tricyklické zlúčeniny
Odborníkovi je zrejmé, že zlúčeniny podľa vynálezu, vyjadrené vzorcom I, v ktorých jeden z a, b, c alebo d je N alebo N+-0‘, možno pripraviť podľa nasledujúcich schém:
CH2Cl2- triflátová kyselina
Syntéza 5-bróm-tricyklickej zlúčeniny 1b začína premosteným olefínom 1a (J. Med. Chem., 41, 1561 až 1567 (1998)), ktorý reaguje s dibrómdimetylhydantoínom v prostredí s kyselinou trifluórmetánsulfónovou. Ďalšia reakcia vinylbromidu s tercbutoxidom draslíka v prítomnosti vhodného sekundárneho amínu dáva 5- a 6substituovaný enamínový adukt. Ak Y je NH (prípad piperazínu), potom acyláciu, sulfonyláciu a tvorbu amidu možno uskutočniť bežnými postupmi. Pôsobením HCI (vod.) na uvedený amínový adukt pri vhodnej teplote vznikajú 5- a 6-azaketóny 1f a 1e.
Schéma 2
V prípadoch, kedy sa vyžadujú sekundárne enamíny, použije sa syntéza z 1f a 1e azaketónov, ako je naznačené v Schéme 2. Pritom sa vhodný ketón a amín zahrievajú v prostredí toluénu na teplotu varu pod spätným chladičom v prítomnosti kyseliny p-toluénsulfónovej v aparatúre podľa Dean-Starka.
(3eô (3d)
Chirálne delenie v
Separácia
Syntézu analógov s trojuhlíkovým premostením možno uskutočniť tak, ako sa naznačuje v Schéme 3. Pritom sa tricyklický vinylbromid 1b reakciou typu podľa Hečka s použitím etylakrylátu a s využitím katalyzátora Pd° premení na α-βnenasýtený ester 3a. Redukcia konjugovanej dvojitej väzby sa uskutoční s použitím chloridu meďného a NaBH4. Ester sa ďalej redukuje na alkohol použitím redukčného činidla hydridu hlinitolítneho. Spracovaním alkoholu metánsulfonylchloridom vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle a nasledujúcou náhradou vhodnou sodnou soľou sa získa vyžadovaná cieľová imidazolová zlúčenina. Vo väčšine prípadov sa v tomto bode uskutoční delenie izomérov. Keď skupina R zlúčeniny 3e bola BOC, uskutočnilo sa odstránenie ochrannej skupiny zmesou HCI-dioxánu a získali sa hydrochloridové soli amínov. Použitím bežných chemických postupov sa aminy premenili na močoviny, karbamáty, sulfónamidy a amidy.
Schéma 4
Príprava 6-substituovaných uhlíkatých analógov
1. MsCI
2. imidazol
Príprava 6-substituovaných imidazolových zlúčením s trojuhlíkovým premostením sa uskutočnila spôsobom, naznačeným v Schéme 4. Reakciou zmesi ketónov 1f a 1i s A/-fenyltrifluórmetánsulfónimidom vznikla oddeliteľná zmes 5- a 6tricyklických triflátových zlúčenín. 6-triflátový adukt sa premenil na vyžadované analógy s trojuhlíkovým premostením použitím podobného protokolu, aký sa opísal v Schéme 3 na prípravu 5-brómtricyklických zlúčenín.
Schéma 5
Syntéza analógov s dvojuhlíkovým premostením
(4b) •ŕ^SnBuj tri-2-furylfosfín
ŇMP ’ Pd2(dba)3 LiCI
-49Analógy s dvojuhlíkovým premostením (2C-spaced) sa pripravili spôsobom, naznačeným v Schéme 5. Triflát 4b sa spracoval katalytickým (vhodný je Pd° katalyzátor) spôsobom podľa Stilleho reakciou s tributylvinylstanátom, čím sa získala zlúčenina 5b. Zlúčeniny s dvojuhlíkovým premostením sa získali reakciou tricyklickej zlúčeniny s vhodným imidazolom, ktorý bol vopred spracovaný s BuLiTHF; reakcia sa uskutočnila v zatavenej trubici a následným zahrievaním na 120 °C pod spätným chladičom. Ďalšie funkčné skupiny sa vložili spôsobmi, ktoré už boli opísané. Podobným spôsobom sa pripravili suberánové zlúčeniny.
Schéma 6
acylovaný sulfonylovaný 1' a pod.
produkty
Schéma 6 naznačuje spôsob prípravy amínu 6b náhradou mesilátu ftalimidovou skupinou a následnou hydrolýzou ftalimidovej skupiny. Amín 6b možno premeniť na cieľové zlúčeniny, ktoré majú acylové, sulfonylové, karbamoylové alebo močovinové funkčné skupiny.
Schéma 7
-50Laktámy 7a možno pripraviť z amínov 6b reakciou s brómbutanoylchloridom spôsobom, naznačeným v Schéme 7.
Schéma 8
Príprava cyklických močovín
(8b)
Cyklickú močovinu možno pripraviť z hore uvedeného mesilátu pôsobením soli cyklickej močoviny 8a podľa Schémy 8.
Schéma 9
Príprava derivátov 5-substituovanej kyseliny propánovej
-51 Amidy karboxylových kyselín s trojuhlíkovým premostením 9a a 9c možno pripraviť podľa Schémy 10 s použitím protokolu využívajúceho DEC-HOBT, alebo z vhodného chloridu kyseliny.
Príprava piperazínových zlúčenín bez premostenia začína z mesilátu aa, ktorý reaguje s CBZ-chráneným piperazínom. Skupina CBZ sa potom odstráni a na výsledný amín 10c sa naviažu príslušné funkčné skupiny. Odstránenie skupiny CBZ z piperazínu sa uskutoční s TMSI.
Schéma 11
C-substituované imidazol-3-metylén-piperidíny
(12í) (l2g)
Zlúčenina 12a sa redukuje s DEBAL-om v inertnom rozpúšťadle ako je toluén alebo tetrahydrofurán; po spracovaní s kyselinou sa získa zlúčenina 12b. Reakciou 12b s príslušne substituovaným a tritylovaným imidazoljodidom v prítomnosti etylmagnéziumbromidu v rozpúšťadle ako je dichlórmetán pri teplote okolia sa získa adukt 12b. Elimináciou hydroxylovej skupiny premenou hydroxylovej skupiny na vhodnú vymeniteľnú skupinu ako je mesilát, tosilát alebo halogenid, použitím metánsulfonylchloridu, p-toluénsulfonylchloridu alebo tionylchloridu a následnou elimináciou s použitím vhodnej zásady ako je trietylamín sa získa zlúčenina 12e. Odstránením tritylovej skupiny kyselinou ako je kyselina trifluóroctová alebo kyselina chlorovodíková sa získa zlúčenina 12f s dvojitou väzbou; táto zlúčenina sa potom hydrogenuje s použitím vhodného katalyzátora ako je oxid platičitý pod tlakom 7 kPa až 0,38 MPa (1 až 55 psi) vodíka vo vhodnom rozpúšťadle ako etanol, čím sa získa vyžadovaný produkt 12g.
-53Ester 12a možno zmydelniť tiež vhodnou zásadou ako je hydroxid lítny, pričom vzniká kyselina 12h. Premenou kyseliny 12h na Weinrebov amid a nasledujúcou reakciou s vhodne substituovaným a tritylovaným imidazoljodidom v prítomnosti etylmagnéziumbromidu v prostredí rozpúšťadla ako je dichlórmetán pri teplote okolia sa získa adukt 12c (znázornený v ďalej uvedenej Schéme 12).
Schéma 12
(12c)
Schéma 12a
(12c >
Dessjodistan
R1,MgBr
(121?)
Zlúčeniny typu 12L sa pripravia hore uvedeným spôsobom. Oxidáciu hydroxylovej zlúčeniny 12c možno uskutočniť Dess-Martinovým jodistanom pričom vzniká zlúčenina12j. Reakciou s Grignardovým činidlom sa získa zlúčenina 12k. Tritylová skupina sa odstráni v bežných podmienkach, uvedených hore, čím sa pripraví vyžadovaná zlúčenina 12L.
Schéma 13
C-substituované imidazolové zlúčeniny s jednometylénovým premostením
03b) 03c)
C-imidazolové deriváty s jednometylénovým premostením (zlúčeniny 13c) sa pripravili podľa Schémy 13. Najprv sa zlúčenina 13a premenila na bromid 13b. Spracovaním zlúčeniny 13b s C-imidazolovými kuprátmi (pripravenými z príslušného imidazolu) sa získal adukt 13c.
Schéma 14
Príprava jednometylénových piperazínov
-55Ketón A sa brómoval bromačným činidlom ako je NBS s účasťou malého množstva aktivátora ako je benzoylperoxid, v prostredí rozpúšťadiel ako je dichlórmetán, pri zvýšenej teplote, napríklad pri 80 až 100 °C. Týmto spôsobom sa získala dibrómzlúčenia B.
(b)
Dibrómzlúčenina B potom reagovala so zásadou ako je DBU v prostredí rozpúšťadla ako je dichlórmetán pri teplotách od 0 °C do teploty miestnosti a vznikli vinylbromidy C a D. Tieto vinylbromidy sa delili chromatograficky, napríklad rýchlou chromatografiou s použitím zmesi rozpúšťadiel ako je zmes etylacetátu a hexánu.
Vinylbromidy C a D možno oddeliť tiež kryštalizáciou z rozpúšťadiel, napríklad z prostredia dichlórmetánu.
Ketónové skupiny oddelených vinylbromidov C a D sa redukovali na príslušné alkoholy E a F redukčným činidlom, napríklad NaBFU v prostredí rozpúšťadla ako je metanol alebo etanol pri teplotách okolo 0 °C až po teplotu miestnosti.
Výsledné alkoholové skupiny zlúčenín E a F sa nahradili vymeniteľnými skupinami ako sú halogenidy pôsobením činidla ako je SOCI2 v rozpúšťadle, napríklad v dichlórmetáne obsahujúcom zásadu, napríklad 2,6-lutidín, pričom
-56reakcia sa nechala prebiehať v teplotnej oblasti od 0 °C po teplotu miestnosti. Výsledné halogenidové medziprodukty sa bez ďalšieho čistenia použijú v reakcii s piperazínom alebo s chráneným piperazínom (napríklad s BOC piperazínom) v prostredí rozpúšťadla ako je dichlórmetán, pri teplote miestnosti, čím sa získajú medziprodukty G a H.
Uvedené vinylhalogenidové medziprodukty sa karbonylujú plynným CO pod tlakom približne 0,7 MPa (100 psi) pri 80 až 100 °C v prítomnosti paládiového katalyzátora ako je chlorid paladnatý a trifenylfosínu, v prostredí toluénu obsahujúcom DBU a alkohol ako je metanoi. Ak sa použije metanoi, získajú sa estery I a J.
Esterové funkčné skupiny zlúčenín I a J sa redukujú na hydroxymetylové funkčné skupiny zlúčenín K a L. Redukciu možno uskutočniť priamo najprv odstránením ochrannej skupiny s TFA alebo HCI-dioxánom a potom zredukovaním redukčným činidlom ako je DIBAL-H, a novým zavedením BOC skupiny pomocou di-terc-butyldikarbonátu. Esterovú funkčnú skupinu tiež možno hydrolyzovať s LiOH a vodou s následnou neutralizáciou kyselinou citrónovou. Výsledné karboxylové skupiny sa potom premenia na funkčné skupiny, ktoré sa ľahko redukujú, ako je zmiešaný anhydrid alebo acylimidazol. Toto sa uskutoční reakciou uvedených
-57karboxylových kyselín s chlórmravčanom za vzniku zmiešaného anhydridu alebo s karbonyldiimidazolom za vzniku acylimidazolu (Synlett. str. 839 (1995)). Výsledné aktivované karboxylové kyseliny sa redukujú s NaBH4 v prostredí rozpúšťadla ako je metanol, etanol alebo vodný THF.
Hydroxylové funkčné skupiny zlúčenín K a L sa premenia na vymeniteľné skupiny ako je metánsulfónová alebo arylsulfónová (ako je napríklad tosilátová skupina) skupina reakciou s vhodným sulfonylchloridom v prostredí dichlórmetánu, obsahujúceho zásadu ako je trietylamín. Sulfonátové vymeniteľné skupiny možno nahradiť nukleofilnými skupinami ako sú amíny. Uvedené nukleofilné skupiny môžu byť zásadité heterocykly ako je imidazol alebo substituovaný imidazol. V prípade imidazolu sa anión imidazolu najprv vytvorí s NaH v DMF a potom reaguje s hore uvedeným sulfonátom. Náhrada sulfonátovej skupiny nukleofilnou skupinou dáva zlúčeniny O a P, ktoré možno premeniť na zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu najprv odstránením BOC ochrannej skupiny a potom vytvorením vyžadovaného amidu, močoviny, karbamátu alebo sulfónamidu výsledného amínu spôsobmi, ktoré sú v tejto oblasti známe.
Y
Vzorec (I)
Y
Vzorec (I)
-58Príprava jednometylénových piperidínov
Schéma 15
Vinylhalogenidové alebo vinyltriflátové medziprodukty A a B (opísané v ďalších všeobecných schémach) sa karbonylujú s plynným CO pod tlakom približne 0,7 MPa (100 psi) v prítomnosti paládiového katalyzátora ako je chlorid paladnatý a trifenylfosfínu, v prostredí toluénu obsahujúcom DBU a alkohol ako je metanol. Ak sa použije metanol, získajú sa metylestery C a D. Medziprodukty C a D sa použijú v reakcii ako medziprodukty I a J vo všeobecnej schéme pre jednometylénové piperazíny, čím sa získajú zlúčeniny vzorca I podľa tohto vynálezu.
Schéma 15a
T
I | EtO Sn(Bu}3
Y (E)
Sn(Bu)3
Medziprodukty A a B možno tiež spracovať reakciou s vinyléterom cínu E v prítomnosti PdCl2 ako sa opisuje v Tetrahedron 47, 1877 (1991), čím sa získajú vinylétery F a G. Zlúčeniny F a G sa nechali stáť kým sa na NMR neprejavila prítomnosť aldehydu (najmenej dva týždne), potom sa nechali reagovať s Hg(OAc)2, Kl a následne s NaBH4 ako sa opisuje v J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1069 (1984) a v Tet. Lett. 6331 (1988) a získali sa zmesi H, I a J,K. Medziprodukty H a J sa delili a nechali reagovať ako medziprodukty K a L vo všeobecnej schéme pre jednometylénové piperazíny za vzniku zlúčenín vzorca I podľa tohto vynálezu.
H, n = 1
I, n = 2
J, n = 1
K, n = 2
Schéma 16
Vetvenie na metylénovom reťazci n30 + Ύ^οο2ει
R31
RW1 rozpúšťadla Č' i
R30R31
1. Ph?P; l2 imidazo’·
2. KOtBu
Y
1. Pd(OAc)2
Bu4NBr
K^COg
DMF; 100°
Zlúčeniny so substitúciou pozdĺž reťazca možno syntetizovať tak, že sa vychádza zo substituovaného etylakrylátového derivátu. Pridanie imidazolu cez olefín a následnou redukciou sa získa terminálny alkén, ktorý možno pridať do vhodne substituovaného vinylbromidu v podmienkach Hečkovej reakcie. Selektívna redukcia disubstituovaného olefínu poskytuje nasýtený derivát (Schéma 16).
Schéma 17
80% AcOH
ι R
Ν' I R
Syntézu C-viazaných imidazolov možno uskutočniť Hečkovou reakciou vhodne substituovaného vinylimidazolu vhodným vinylbromidom. Selektívnou redukciou výsledného di-substituovaného olefínu sa získa cieľová zlúčenina. Podobný postup možno použiť s rôzne /V-substituovanými imidazolmi, pričom vznikajú /V-alkyl-imidazolové deriváty (Schéma 17).
Suberylové zlúčeniny
Odborníkom v tejto oblasti je zrejmé, že zlúčeniny vzorca I podľa tohto vynálezu, v ktorých a, b, c a d znamenajú uhlík možno pripraviť spôsobmi, uvedenými v nasledujúcich schémach.
Schéma 18
Príprava suberylových analógov
Bi
Br (?a) (4b)
Br (4c)
SOCĽ2
R <4f)
N
Me (4e)
V
OEt
Tricyklický vinylbromidazaketón 4b sa pripravil spôsobom, ktorý opisuje Rupard (Rupard a ďalší, J. Med. Chem. 32, 2261 až 2268 (1989)). Redukcia ketónu na alkohol 4c sa uskutočnila s NaBH4. Alkohol sa premenil na chlorid 4d a potom reagoval s N-metylpiperidínovým Grignardovým činidlom, pričom sa získal piperidínový derivát 4e. Demetylácia sa uskutočnila etylesterom kyseliny chlórmravčej a následnou kyslou hydrolýzou a potom derivatizáciou (to znamená sulfonáciou, acyláciou a karbamáciou a podobne). Príprava zlúčenín s 3-uhlíkovými substituovanými imidazolovými skupinami na suberánovom tricyklickom premostení sa uskutočnila podobným spôsobom, aký sa opisuje v Schéme 3.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Prípravný príklad 1
Reakčný krok A: Príprava zlúčeniny 2
Príprava medzi produktov (Prípravné príklady) a Príklady
Loratadine® (448 g, 1,17 mol) v 2 litroch zriedenej kyseliny chlorovodíkovej (1,4 litra koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 600 ml vody) sa 12 hodín zahrieval na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom ochladila a naliala na ľad. Zmes sa potom zalkalizovala s 950 ml 50%-ného NaOH. Nasledovala extrakcia dichlórmetánom (1x4 litre, 2 x 2,5 litra). Organická fáza sa premyla roztokom soli, sušila nad bezvodým Na2SO4 a MgSO4 a potom filtrovala. Prchavé zložky sa odstránili, čím sa získalo 368 g v nadpise uvedenej zlúčeniny 2. MS (MH+) = 311.
Reakčný krok B: Príprava zlúčeniny 3
(2^ (3)
Do zlúčeniny 2, pripravenej v Prípravnom príklade 1, v predchádzajúcom reakčnom kroku A, (363 g, 1,17 mol) sa v ochrannej atmosfére dusíka pridala kyselina trifluórmetánsulfónová (1,8 kg). Reakčná zmes sa zahrievala na 170 °C pod spätným chladičom. Priebeh reakcie sa monitoroval 1H NMR. Po 4 dňoch sa dosiahla iba 63%-ný stupeň premeny. Po 8 dňoch podľa 1H NMR postúpila reakcia na 80 %; pridalo sa 130 ml CF3SO3H a v zahrievaní sa pokračovalo ďalších 24 hodín. Reakčná zmes sa potom naliala do ľadu a zalkalizovala 800 ml 50%-ného roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa dva razy extrahovala dichlórmetánom (1x8
-64litrov, potom 1x7 litrov dichlórmetánu). Organické fázy sa spojili, premyli vodou a filtrovali celitom. Potom sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým a síranom sodným a znovu filtrovali celitom. Filtrát sa skoncentroval a potom chromatografoval na 2,3 kg silikagélu, pričom sa eluovalo najprv 5%-ným roztokom CH3OH v CH2CI2 (nasýteným amoniakom) a potom 10%-ným roztokom CH3OH v CH2CI2 (nasýteným amoniakom). Získalo sa 102 g v nadpise uvedenej zlúčeniny 3 vo forme tuhej látky. Teplota topenia produktu bola 73 až 75 °C; MS (FAB) m/z = 483 (MH+).
Reakčný krok C: Príprava zlúčeniny 4
EíO2C (4)
H
Do roztoku zlúčeniny pripravenej v Prípravnom príklade 1, v predchádzajúcom kroku B (145 g) v 1 litri dichlórmetánu sa po kvapkách pri 0 °C pridal etylester kyseliny chlórmravčej (55 ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa ďalej zriedila 1 litrom dichlórmetánu a miešala s 2 litrami roztoku hydrogenuhličitanu sodného, pH 7 až 8. Organická vrstva sa oddelila, sušila nad bezvodým síranom horečnatým a síranom sodným, filtrovala a skoncentrovala, čím sa získalo 174 g hnedočiernej gumovitej látky. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej, eluoval 20 až 60%ným roztokom etylacetátu v hexáne; získala sa v nadpise uvedená zlúčenina 4. MS (FAB) m/z = 383 (MH+).
Reakčný krok D: Príprava zlúčenín 6 a 5
G)
V 1,65 I dichlórmetánu sa rozpustila zlúčenina, pripravená v Prípravnom príklade 1, v predchádzajúcom kroku C (251 g, 0,65 molu); potom sa pridal dibrómdimetylhydantoín (132 g, 0,462 molu). Roztok sa miešal až sa systém stal homogénny. Roztok sa ochladil na 0 °C a v ochrannej atmosfére dusíka sa v priebehu 37 minút pridala CF3SO3H; reakčná zmes sa pri tom udržiavala v rozmedzí teplôt -1 až 1 °C. Reakčná zmes sa 3 hodiny miešala, ochladila na -10 °C a zalkalizovala 50%-ným roztokom hydroxidu sodného (170 ml), pričom sa udržiavala teplota niže 1 °C. Vodná fáza sa extrahovala dichlórmetánom, sušila nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovala a skoncentrovala, čím sa získalo 354 g žltej penovej látky, ktorá sa chromatografovala na silikagéli s použitím gradientu 10 až 50%-ného roztoku etylacetátu v hexáne; získalo sa 50 g v nadpise uvedenej zlúčeniny 5 (14 % teoretického výťažku) a 147 g vyžadovanej, v nadpise uvedenej zlúčeniny 6 (49 % teoretického výťažku). Zlúčenina 6: MS m/z = 482 (MH+); zlúčenina 5: MS m/z = 542 (MH+).
Reakčný krok E: Zmes zlúčenín 7 a 8
Do roztoku piperazinu 0,186 g (2,2 mmol, 5 ekvivalentov) v 5 ml THF sa pridala zlúčenina 6 (0,20 g, 0,4 mmol) (pripravená podľa Prípravného príkladu 1, predchádzajúceho kroku D). Reaktanty sa miešali pri teplote miestnosti až do úplného rozpustenia. Do tejto zmesi sa potom v jednej dávke pridal terc-butoxid draslíka (0,243 g, 2,1 mmol, 5 ekvivalentov). Reakčná zmes sa 2 hodiny miešala pri teplote miestnosti, Všetok THF sa odstránil v rotačnej odparke a získaný surový produkt sa čistil rýchlou chromatografiou s použitím 3 až 4%-ného roztoku (10%ného CH3OH nasýteného NH4OH) v dichlórmetáne. Získali sa v nadpise uvedené zlúčeniny 7 a 8. MS (FAB) m/z = 467 (MH+).
Reakčný krok F: Zmes zlúčenín 9 a 10
(s)
(w)
-67Zmes zlúčenín, pripravená v Prípravnom príklade 1, v predchádzajúcom kroku E (43,6 g) v 100 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa 16 hodín miešala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naliala do ľadu a zalkalizovala koncentrovaným NH4OH a potom extrahovala dichlórmetánom, čím sa získala zmes zlúčenín 9 a 10. MS (FAB) m/z = 399 (MH+).
Prípravný príklad 2
Reakčný krok A: Zlúčenina 11
(θ) (11)
Zlúčenina 6 z Prípravného príkladu 1, kroku D (10 g, 21,7 mmol) sa hydrolyzovala rovnakým spôsobom ako sa opisuje v Prípravnom príklade 1, kroku A; hydrolýzou sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 11. MS (MH+) = 389.
Reakčný krok B: Zlúčenina 12
h3co2s (n) (12)
K amínovému produktu z Prípravného príkladu 1, predchádzajúceho kroku A (20 g, 0,5 molu) a trietylamínu (10,4 g, 14,4 ml, 0,102 molu) rozpustených v
-68bezvodom dichlórmetáne (100 ml) sa pridal metánsulfonylchlorid (8,8 g, 6 ml, 0,077 molu). Po miešaní zmesi cez noc pri teplote miestnosti sa roztok zriedil dichlórmetánom, premyl nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a sušil nad bezvodým síranom horečnatým. Filtráciou a skoncentrovaním sa získal amorfný surový'produkt, ktorý sa čistil rýchlou chromatografiou na stĺpci sílikagélu s použitím 1 % CH3OH (nasýteného amoniakom) v dichlórmetáne ako elučným činidlom. Získala sa v nadpise uvedená zlúčenina 12. MS(FAB) m/z = 469 (MH+).
Reakčný krok C: príprava zlúčenín 13 a 14
(31)
h3co2s (32)
Produkt z Prípravného príkladu 2, predchádzajúceho kroku B (21,25 g, 45,3 mmol) s spracoval rovnakým postupom ako sa opisuje v Prípravnom príklade 1, kroku E, čím sa získalo 22,2 g zmesi zlúčenín 13 a 14. MS (MH+) = 473.
Reakčný krok D: Príprava zlúčenín 15 a 16
Produkt z Prípravného príkladu 2, z predchádzajúceho kroku C (22,5 g) sa rozpustil v 150 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa 16 hodín miešal. Reakčná zmes sa potom naliala do ľadu, zalkalizovala koncentrovaným NH4OH a potom extrahovala dichlórmetánom, čím sa získala zmes zlúčenín 15 a 16. MS (FAB) m/z = 405 (MH+).
Reakčný krok E: Príprava zlúčenín 17 a 18
(18)
Delením zlúčenín z Prípravného príkladu 2, kroku B pomocou HPLC na kolóne Chiralpack AD a elúciou s 40 až 50%-ným izopropanolom/60 až 50% hexánom/0,2%-ným dietylamínom sa získali enantiomérne amíny 17 a 18.
Zlúčenina 17: teplota topenia 118 až 119 °C; [cc]d22 = +136,9° (9,00 mg/2 ml, MeOH); MS (FAB) m/z = 469 (MH+).
Zlúčenina 18: teplota topenia 119 až 120 °C; [a]d22 = -178,2° (9,00 mg/2 ml, MeOH); MS (FAB) m/z = 469 (MH+).
Prípravný príklad 3
Reakčný krok A: Zlúčenina 19
l3CO2á 3^2 (12) <
-71 Do roztoku zlúčeniny pripravenej v Prípravnom príklade 2, v kroku B (2,0 g,
4,3 mmol) v DMF (50 ml) v ochrannej atmosfére dusíka sa pridal trietylamín (17 ml), etylakrylát (2,5 ml), uhličitan draselný (3 g, 21,4 mmol), tetrabutylamóniumbromid (2,8 g, 8,6 mmol) a octan paladnatý (0,1255 g, 0,56 mmol). Výsledná zmes sa zahrievala na 100 °C a miešala 4 hodiny; potom sa ochladila na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa odstránilo. K zvyšku sa pridal dichlórmetán a voda a zmes sa extrahovala s dichlórmetánom. Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovala a skoncentrovala do sucha. Surový produkt sa čistil s použitím pre-adsorbovanej kremičitej kolóny pre rýchlu chromatografiu a s gradientom elučného činidla 30 až 50%-ným roztokom etylacetátu v hexáne; získala sa v nadpise uvedená zlúčenina 19. MS m/z = 487 (MH+).
Reakčný krok B: Zmes zlúčenín 20 a 21
-72Do roztoku zlúčeniny z Prípravného príkladu 3, predchádzajúceho kroku A (6,4 g, 13 mmol) v etanole (500 ml_) sa pridal chlorid meďný (0,96 g, 9,7 mmol). Reakčná zmes sa ochladila na 0 °C. Po častiach sa pridal NaBH4 (4,97 g, 131 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Pridala sa ďalšia časť NaBH4 (2,46 g, 65 mmol) a reakčná zmes sa miešala ďalšie 2 hodiny. Potom sa odstránilo rozpúšťadlo. K zvyšku sa pridal nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahovala dichlórmetánom. organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom sodným, filtrovala a skoncentrovala do sucha, čím sa získala zmes redukovaného esteru 20 a alkoholu 21. Surová zmes sa použila v ďalšom reakčnom kroku bez čistenia.
Reakčný krok C: Príprava zlúčeniny 22
(21) (22)
Do roztoku produktov z Prípravného príkladu 3, z predchádzajúceho kroku B, (5,74 g) v dichlórmetáne (100 ml) sa pridal trietylamin (2,4 ml). Pomaly sa pridai metánsulfonylchlorid (0,8 ml) a zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Do reakčnej zmesi sa pridal nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahovala dichlórmetánom. Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom hoŕečnatým, filtrovala a odparila do sucha. Surová zmes produktov sa delila na kolóne Biotage® s použitím 30%-ného etylacetátu v CH2CI2 ako elučným činidlom, pričom sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 22; MS (MH+) = 525. (Spätne sa získal aj nezreagovaný ester 20).
-73Prípravný príklad 4
Reakčný krok A: Zlúčenina 23
Do roztoku zlúčeniny 11 pripravenej v Prípravnom príklade 2, kroku A (20 g, 51,32 mmol) v CH3OH/H2O (400 ml, 50:1) sa pridal di-terc-butylkarbonát (16,8 g, 77,0 mmol). pH zmesi sa upravilo na hodnotu 9 a zmes sa 4 hodiny miešala. Potom sa odstránilo rozpúšťadlo a pridala sa voda. Zmes sa extrahovala dichlórmetánom. Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovala a skoncentrovala do sucha, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 23. MS (MH+) = 491.
V nadpise uvedená zlúčenina 24 sa pripravila podobným spôsobom, aký sa opisuje na prípravu v Prípravnom príklade 3, v kroku A. MS (MH+) = 509.
-74Reakčný krok C: Zlúčenina 25
(24)
Do roztoku zlúčeniny 24, pripravenej v Prípravnom príklade 3, v predchádzajúcom kroku B (19,62 g, 38,5 mmol) v etanole (150 ml) sa pridal oxid platičitý (1,962 g). Reakčná zmes sa miešala cez noc pod tlakom vodíka pri teplote miestnosti. Priebeh reakcie sa monitoroval; pridal sa ďalší (2 % podľa hmotnosti) oxid platičitý a zmes sa miešala ďalších 6 hodín pod tlakom vodíka. Zmes sa potom filtrovala celitom a skoncentrovala do sucha, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 25 vo forme bielej tuhej látky. MS (MH+) = 511.
Reakčný krok D: Zlúčenina 26
-75Produkt z Prípravného príkladu 3, predchádzajúceho kroku C (2,0 g, 3,9 mmol) v THF (30 ml) sa ochladil na 0 °C v ľadovom kúpeli. Pridal sa diizobutylalumíniumhydrid (7,8 ml, 7,8 mmol). Reakčná zmes sa miešala a nechala sa cez noc zohriať na teplotu miestnosti. Reakcia nebola úplná. Zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli (0 °C) a pridal sa čerstvý diizobutylalumíniumhydrid/toluén (7,8 ml). Reakčná zmes sa miešala ďalšie 4 hodiny, ale reakcia stále nebola úplná. Znova sa ochladila na 0 °C a pridalo sa ďalších 3,9 ml diizobutylalumíniumhydridu. Zmes sa miešala ďalšie 3 hodiny. Surová reakčná zmes sa potom extrahovala etylacetátom: 10%-nou kyselinou citrónovou a zriedeným NaOH (cNaoH = 1 mol.dm'3). Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovala a skoncentrovala do sucha, čím sa získala vyžadovaná zlúčenina 26. MS (MH+) = 471.
Reakčný krok E: Zlúčenina 27
V nadpise uvedená zlúčenina 27 sa pripravila podobným spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 3, v kroku C. MS (MH+) = 549.
Reakčný krok F: Zlúčenina 28
(27)
Do roztoku zlúčeniny 27, pripravenej v Prípravnom príklade 4, kroku E (1,6 g, 3,01 mmol) v DMF (50 ml) sa pridala sodná soľ imidazolu (Aldrich) (0,407 g, 4,52 mmol) Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrievala na 90 °C. Potom sa ochladila a odstránil sa DMF. Pridal sa nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahovala dichlórmetánom. Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom hoŕečnatým, filtrovala a skoncentrovala do sucha. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím 2%-ného roztoku metanolu (nasýteného amoniakom) v dichlórmetáne ako elučným činidlom; získala sa v nadpise uvedená zlúčenina 28. MS (MH+) = 519.
Reakčný krok G: Zlúčenina 29
(29)
-77Produkt získaný z Prípravného príkladu 4, v predchádzajúcom kroku F (0,55 g, 1,08 mmol) sa rozpustil v dioxáne (cdjOxánu - 4 mol.dm'3 v kyseline chlorovodíkovej, 20 ml). Reakčná zmes sa 3 hodiny miešala pri teplote miestnosti a potom sa skoncentrovala do sucha; získala sa v nadpise uvedená zlúčenina 29 vo forme svetložltej tuhej látky. HRMS (MH+) = 419.
Prípravný príklad 5
Reakčný krok A: Zlúčenina 30
(30)
Zlúčenina 20, pripravená v Prípravnom príklade 3, kroku B (0,67 g, 1,37 mmol) sa rozpustila v THF (5 ml). Do roztoku sa pridal roztok NaOH (ον3οη = 1 mol.dm'3, 6,9 ml) a roztok sa miešal cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom skoncentrovala, okyslila 10%-nou kyselinou citrónovou (hmotnosť/objem) a extrahovala dichlórmetánom. Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovala a skoncentrovala do sucha, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 30 vo forme žltej tuhej látky. Teplota topenia produktu bola 122,7 až 123,4 °C. MS (MH+) = 461.
-78Príklad 1
Príprava zlúčenín 31 a 32
(31) (32)
Zlúčenina 17 z Prípravného príkladu 2, z kroku E (0,31 g, 0,66 mmol) sa spracovala rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 1, v kroku E, čím vznikla zmes zlúčenín 31 a 32, ktorá sa d’alej delila HPLC na kolóne Chiralpack AD s použitím rozpúšťadla 30 % izopropanolu-70 % hexánu-0,2 % dietylamínu ako elučného činidla. Získalo sa 0,04 g cieľovej zlúčeniny 31 a 0,07 g cieľovej zlúčeniny
32.
Zlúčenina 31: teplota topenia 174 až 175 °C; [cc]d22 = +96,0° (3,6 mg/2 ml,
CH2CI2); MS (FAB) m/z = 473 (MH+).
Zlúčenina 31: teplota topenia 173 až 174 °C; [cc]d22 = +21,7° (8,4 mg/2 ml,
CH2CI2); MS (FAB) m/z = 473 (MH+).
Príklad 2
Príprava zlúčenín 33 a 34
(18)
(33) (34)
Zlúčenina 18 z Prípravného príkladu 2, kroku E (0,31 g, 0,66 mmol) sa spracovala rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 1 hore, čím vznikla zmes zlúčenín 33 a 34, ktorá sa ďalej delila HPLC na kolóne Chiralpack AD s použitím rozpúšťadla 30 % izopropanolu-70 % hexánu-0,2 % dietylamínu ako elučného činidla. Získalo sa 0,12 g cieľovej zlúčeniny 33 a 0,04 g cieľovej zlúčeniny 34.
Zlúčenina 33: teplota topenia 178 až 179 °C; [ajo22 = -30,5° (9,5 mg/2 ml, CH2CI2); MS (FAB) m/z = 473 (MH+).
Zlúčenina 34: teplota topenia 172 až 173 °C; [a]D 22 = -84° (3,5 mg/2 ml, CH2CI2); MS (FAB) m/z = 473 (MH+).
Príklad 3
Príprava zlúčenín 35 a 36
(12)
(35)
Produkt z Prípravného príkladu 2, z kroku B (0,4 g, 0,86 mmol) sa spracovala rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 1, v kroku E, substitujúc homopiperazín (Aldrich), čím vznikla zmes zlúčenín 35 a 36, ktorá sa ďalej delila HPLC na kolóne Chiralpack AD s použitím rozpúšťadla 10%-ného CH3OH (nasýteného NH3) v dichlórmetáne ako elučného činidla. Získalo sa 0,13 g cieľovej zlúčeniny 35 a 0,17 g cieľovej zlúčeniny 36.
Zlúčenina 35: teplota topenia 116 až 117 °C; MS (FAB) m/z = 487 (MH+).
Zlúčenina 36: teplota topenia 111 až 112 °C; MS (FAB) m/z = 483 (MH+).
Príklad 4
Príprava zlúčeniny 37 a 38
(37) (38)
Ketóny z Prípravného príkladu 2, kroku D (0,50 g, 1,23 mmol), Histamíne® (0,21 g, 1,8 mmol) a monohydrát kyseliny p-toluénsulfónovej sa rozpustili v bezvodom toluéne (40 ml) a roztok sa 24 hodín zahrieval na teplotu varu pod spätným chladičom v Deanovej-Starkovej aparatúre. Reakčná zmes sa potom ochladila, zriedila etylacetátom a extrahovala roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa potom sušila nad bezvodým síranom hoŕečnatým a skoncentrovala do sucha. Odparok sa čistil rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím 3%-ného roztoku metanolu (nasýteného NH3) v dichlórmetáne. Získal sa produkt (0,17 g, 28 % teoretického výťažku) 5-substituovaného histamínového aduktu 38 ako prvý eluovaný produkt a (0,08 g, 13 % teoretického výťažku) 6substituovaného histamínového aduktu 37 ako druhý eluovaný produkt.
Zlúčenina 37: teplota topenia 124 až 125 °C; MS (FAB) m/z = 498 (MH+)Zlúčenina 38: teplota topenia 119 až 120 °C; MS (FAB) m/z = 498 (MH+).
Príklady 5 a 6
-82Rovnakým spôsobom ako hore a substitúciou príslušným amínom sa získali • nasledujúce zmesi zlúčenín:
Príklad č. R = Zlúčenina č.
5 O ^H2 39 a 40
6 Q, nh2 41 a 42
Príklad 7
Príprava zlúčenín 43 a 44
Do roztoku zlúčeniny 22, pripravenej podľa Prípravného príkladu 3, kroku C (1,0 g, 2,03 mmol) v DMF (20 ml) sa pridala sodná soľ imidazolu (0,257 g, 2,85
-83mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrievala na 90 °C. Potom sa ochladila a odstránil sa DMF. Pridal sa nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahovala dichlórmetánom. Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovala a skoncentrovala do sucha. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou Biotage s použitím 3%-ného roztoku CH3OH (nasýteného amoniakom) v dichlórmetáne ako elučným činidlom a získala sa v nadpise uvedená zlúčenina vo forme enantiomérnej zmesi. Zmes sa delila na čisté enantioméry na Prep HPLC Chirálnej AD kolóne s použitím 35 až 40%-ného roztoku izopropanolu v hexáne s 0,2 % dietylamínu; získali sa v nadpise uvedené zlúčeniny 43 a 44. MS (MH+) = 497.
Príklad 8
Reakčný krok A: Príprava zlúčeniny 45
(45)
V DMF (10 ml) sa rozpustil 2-metylimidazol. Do roztoku sa pridal 1 ekvivalent
NaH a zmes sa nechala hodinu reagovať za miešania pri teplote miestnosti.
Reakčný krok B: Príprava zlúčeniny 46
(22)
(46)
-84Rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 7, ale s náhradou sodnej soli imidazolu sodnou soľou 2-metylimidazolu sa pripravila racemická zmes v nadpise uvedenej zlúčeniny 46. MS (MH+) = 511.
Príklad 9
Zmes zlúčenín 47 a 48
HiCOjS
Uskutočnila sa reakcia zlúčeniny 22 rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 8, ale s 4-metylimidazolom v kroku A; získala sa zmes 4- a 5metylsubstituovaných imidazolových derivátov 47 a 48.
Príklad 10
Reakčný krok A: Príprava zlúčeniny 49
Na (49)
Do SEM chráneného metylimidazolu (30 g, 0,141 molu), pripraveného postupom uvedeným v literatúre (Whitten J., P., J. Org. Chem. 51, 1891 až 1894 (1986), rozpusteného v THF (250 ml) sa pri -78 °C pridalo počas hodiny n-85butyllítium (c = 2,5 mol.dm’3, 74 ml, 0,184 molu). Roztok sa miešal hodinu pri -78 °C, potom sa v priebehu pol hodiny pridal roztok difenyldisulfidu (34,27 g, 0,155 molu) v THF (125 ml). Zmes sa miešala cez noc a nechala zohriať na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlá sa odstránili a zvyšok sa potom zriedil etylacetátom (250 ml) a premyl roztokom NaOH (cNaoH = 1 mol.dm'3, 5 x 50 ml), potom roztokom soli (50 ml). Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom sodným, filtrovala a skoncentrovala. Surový produkt (45,28 g, 0,141 molu) sa rozpustil v etanole (100 ml) a vodnom roztoku HCI (cHci = 5 mol.dm3) (100 ml) a roztok sa 12 hodín miešal pri 60 °C. Rozpúšťadlo sa odstránilo a zvyšok sa rozpustil v destilovanej vode. Pridal sa vodný roztok NaOH (cNaoH = 5 mol.dm’3) až sa dosiahlo pH =8. Zmes sa potom extrahovala etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyli roztokom soli, sušili nad bezvodým síranom sodným, filtrovali a skoncentrovali. Čistením rýchlou chromatografiou použitím rozpúšťadla 70 % hexán v acetóne ako elučným činidlom sa získal produkt vo forme bielej tuhej látky. Amín sa nechal ešte 1 h reagovať v DMF s 1 ekvivalentom NaH, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 49.
Reakčný krok B: Príprava zlúčeniny 50
(27) ¢50)
Rovnakým spôsobom ako v Príklade 8 ale s použitím sodnej soli 4-metyl-2fenylsulfanyl-1H-imidazolu sa reakciou zlúčeniny 27 z Prípravného príkladu 4, kroku
E pripravila v nadpise uvedená zlúčenina 50 vo forme svetložltej tuhej látky. MS (MH+) = 643.
-86Príklad 11
Reakčný krok A: Zmes zlúčenín 51 a 52
Zlúčenina 27 z Prípravného príkladu 4, kroku E sa spracovala rovnako ako v Príklade 9, čím sa pripravila zmes 4- a 5-imidazolových zlúčenín 51 a 52.
-87Zlúčeniny z hore opísaného kroku A sa ďalej delili na zmes (4 a 5) (+) enantiomérov a (4 a 5) (-) enantiomérov s využitím preparačnej HPLC na Chirálnej AD kolóne a s použitím 20%-ného roztoku izopropanolu v hexáne s 0,2%-ným prídavkom dietylamínu ako elučným činidlom. MS (MH+) = 532. Potom sa uskutočnila reakcia čistých (+) a (-) enantiomérnych párov s trifenylmetylchloridom (Aldrich) v prostredí dichlórmetánu, na začiatku pri teplote 0 °C a potom následne v priebehu 3 hodín až pri teplote miestnosti. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím 50%-ného roztoku etylacetátu v acetóne ako elučným činidlom, čím sa získali čistý (+) a (-) 4-metylsubstituované enantioméry 53A a 53B; MS (MH+) = 533. Kolóna sa potom prepláchla 100%-ným metanolom, vhodná frakcia sa skoncentrovala a zvyšok sa cez noc zahrieval s metanolom nasýteným amoniakom na teplotu varu pod spätným chladičom. Produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím 50:50 etylacetátu:metanolu, čím sa získali čistý (+) a (-) 5-metylsubstituované enantioméry 54A a 54B; MS (MH+) = 533.
Príklad 12
Príprava zlúčenín 55 a 56
(56)
-88Zlúčenina 28 z Prípravného príkladu 4, kroku F sa delila na čisté enantioméry preparačnou HPLC s použitím chirálnej AD kolóny a 20%-ného roztoku izopropanolu v hexáne s prídavkom 0,2% dietylamínu ako elučným činidlom. Získali sa tak v nadpise uvedené zlúčeniny 55 a 56, MS (MH+) = 519.
Príklad 13
Príprava zlúčeniny 57
Zlúčenina 29 z Prípravného príkladu 4, kroku G (0,20 g, 0,48 mmol) sa rozpustila v dichlórmetáne (10 ml). Pridal sa trietylamín (0,30 ml, 1,92 mmol) a potom trimetylsilylizokyanát (Aldrich) (1,3 ml, 9,6 mmol) a zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Reakcia sa zastavila roztokom NaOH (cNaoH = 1 mol.dm'3) a zmes sa extrahovala dichlórmetánom. Organická vrstva sa sušila nad bezvodým MgSO4, filtrovala a skoncentrovala. Čistením stĺpcovou chromatografiou použitím 3 až 5% roztoku metanolu (nasýteného amoniakom) v dichlórmetáne ako elučnom činidle sa pripravila zlúčenina 57 vo forme bielej tuhej látky. MS (MH+) = 464.
Príklad 14 a 15
-89Náhradou vhodnými izokyanátmi a spôsobom opísaným v hore uvedenom
Príklade 13 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
Príklad č. R = Zlúčenina č.
14 H 58; MS (MH+) = 518
15 H 59; MS (MH+) = 544
Príklad 16
Príprava zlúčeniny 60
(60)
Zlúčenina 55 sa zbavila ochrannej skupiny spôsobom opísanom v Prípravnom príklade 4, kroku G, čím sa získal (+) enantiomér východiskového amínu, s ktorým sa potom uskutočnila reakcia s 4-chlórfenylizokyanátom (Aldrich) (0,05 g, 0,34 mmol) rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v hore uvedenom Príklade 13; získala sa v nadpise uvedená zlúčenina 60 vo forme bielej tuhej látky (MS (MH+) = 572).
Príklad 17
Príprava zlúčeniny 61
Zlúčenina 56 sa zbavila ochrannej skupiny spôsobom opísanom v
Prípravnom príklade 4, kroku G, čím sa získal (-) enantiomér východiskového amínu, s ktorým sa potom uskutočnila reakcia rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v hore uvedenom príklade 16; získala sa v nadpise uvedená zlúčenina 61 vo forme bielej tuhej látky (MS (MH+) = 572).
Príklad 18
Príprava zlúčeniny 62
(62)
Spôsobom opísanom v Príklade 16, ale s náhradou izokyanátu cyklohexylchlórmravčanom (BASF) sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina 62 vo forme bielej tuhej látky. MS (MH+) = 545.
-91 Príklad 19
Príprava zlúčeniny 63
(63)
Spôsobom opísanom v Príklade 18, ale s použitím (-) enantioméru východiskového amínu z Príkladu 17 sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina 63 vo forme bielej tuhej látky. MS (MH+) = 545.
Prípravný príklad 6
Reakčný krok A: Príprava tributyl-(2-etoxy-vinyl)-stanánu 64
V zatavenej trubici sa dva dni zahrievala na 55 °C zmes etoxyetínu (Fluka) a hydridu tributylcínu (Aldrich). Reakčná zmes sa potom skoncentrovala na hnedočervenú tekutinu. Čistením destiláciou sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 64 vo forme takmer bielej kvapaliny. Teplota varu produktu bola v rozmedzí 98 až 115 °C (0,35 až 0,2 mm Hg).
Reakčný krok B: Príprava zlúčeniny 65
Do roztoku zlúčeniny 23 z Prípravného príkladu 4, kroku A (6,51 g, 13,29 mmol), dichloridu bis(trifenylfosfín)paladnatého (Aldrich) (0,373 g, 0,53 mmol) a tetrabutylamóniumchloridu (Aldrich) (3,69 g, 13,29 mmol) v DMF (50 ml) sa pridala zlúčenina 64 z Prípravného príkladu 6, kroku A. Reakčná zmes sa miešala cez noc v ochrannej atmosfére dusíka pri 75 až 80 °C. Potom sa ochladila na teplotu miestnosti a pridal sa roztok fluoridu draselného (0,93 g, 15,94 mmol) vo vode (70 ml). Po pridaní sa vytvorila zrazenina. Reakčná zmes sa 15 minút miešala a potom sa pridal dichlórmetán; v miešaní sa pokračovalo ďalších 15 minút. Reakčná zmes sa potom extrahovala dichlórmetánom. Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovala a skoncentrovala. Čistením zvyšku chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím 3%-ného až 1%-ného roztoku etylacetátu v hexáne ako elučného činidla sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 65 vo forme žltej tuhej látky. Teplota topenia produktu bola 86 až 90 °C.
Reakčný krok C: Príprava zlúčeniny 66
o·
-93Do roztoku zlúčeniny 65 z Prípravného príkladu 6, kroku B (3,25 g, 6,76 mmol) v THF/H2O (33,7 ml/7,3 ml) sa pridal octan ortuťnatý. Reakčná zmes sa miešala 15 minút pri teplote miestnosti, pričom sa vytvorila zrazenina. Do zmesi sa potom pridal nasýtený roztok jodidu draselného (70 až 80 ml) a zmes sa 5 minút miešala. Pridal sa dichlórmetán a v miešaní sa hodinu pokračovalo. Potom sa zmes extrahovala dichlórmetánom (2 x 100 ml). Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovala a akoncentrovala, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 66 vo forme tuhej látky svetlohnedej farby. MS (MH+) = 453.
Reakčný krok D: Príprava zlúčeniny 67
(66 ) (67)
Do roztoku zlúčeniny 66 z Prípravného príkladu 6, kroku C (3,06 g, 6,8 mmol) v etanole (40 ml) sa v dvoch dávkach počas 7 minút pridal NaBH4 (spolu 0,31 g, 8,1 mmol). Reakčná zmes sa 45 minút miešala a potom sa skoncentrovala; zvyšok sa rozmiešal v etylacetáte a premyl roztokom soli. Soľná vrstva sa reextrahovala ' ďalším etylacetátom; spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovali a skoncentrovali do sucha. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 1:1 až 5:1 etylacetátu/hexánu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 67 vo forme bielej tuhej látky. Teplota topenia produktu bola v rozmedzí 120 až 130 °C. MS (MH+) = 455.
Reakčný krok E: Príprava zlúčeniny 68
Reakciou zlúčeniny 67 z Prípravného príkladu 6, kroku D sa rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 3, kroku C pripravila v nadpise uvedená zlúčenina 68 vo forme ružovej tuhej látky.
Reakčný krok F: Príprava zlúčeniny 69
Zlúčenina 68 z Prípravného príkladu 6, kroku
rozpustila v THF (2,5 ml) Do zmesi sa pridal jodid lítny (Aldrich) (0,064 g, 0,48 mmol) a zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa skoncentrovala, zvyšok sa rozmiešal v dichlórmetáne a premyl roztokom soli (25 ml). Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovala a skoncentrovala, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 69 vo forme žltohnedej tuhej látky.
Príklad 20
Príprava zlúčeniny 70
(68)
(70)
Reakciou zlúčeniny 68 z Prípravného príkladu 6, kroku E sa rovnakým spôsobom, aký sa opisuje Príklade 8, kroku B pripravila v nadpise uvedená zlúčenina 70 vo forme bielej tuhej látky. Teplota topenia produktu bola 94 až 101 °C.
Príklad 21
Do zlúčeniny z Prípravného príkladu 6, kroku F (0,3 g, 0,05 mmol) v CH3CN (1 ml) sa pridal imidazol (Aldrich) (0,014 g, 0,2 mmol). Reakčná zmes sa cez noc zahrievala na 52 °C a miešala. Potom sa ochladila, skoncentrovala a zvyšok sa zriedil etylacetátom a premyl roztokom soli. Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovala a skoncentrovala. Produkt sa čistil chromatograficky na stĺpci silikagélu s použitím 0 až 5%-ného metanolu (nasýteného amoniakom) v dichlórmetáne, čím sa získala v nadpise uvedená
-96zlúčenina 71 vo forme bielej tuhej látky. Teplota topenia produktu bola 95 až 104 °C. MS (MH+) = 505.
Príklad 22
Príprava zlúčeniny 72
(69)
V podstate rovnakým spôsobom aký sa uvádza v Príklade 21 ale s náhradou imidazolu 2-metylimidazolom sa pripravila zlúčenina 72 vo forme svetlohnedej tuhej látky. Teplota topenia produktu bola 93 až 104 °C.
Príklad 23
Príprava zlúčeniny 73
-97Zlúčenina 71 (0,31 g, 0,06 mmol) z Príkladu 21 sa rozpustila v roztoku HCI v dioxáne (cHci = 4 mol.dm'3) (0,5 ml) a roztok sa hodinu miešal. Skoncentrovaním reakčnej zmesi sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 73 vo forme svetložltej tuhej látky. Teplota topenia produktu bola 195 až 205 °C.
Príklad 24
Príprava zlúčeniny 74
(74)
Do roztoku zlúčeniny 73 z Príkladu 23 (0,026 g, 0,05 mmol) v dichlórmetáne sa pridal trietylamín (Aldrich) (0,046 g, 0,33 mmol) a následne metánsulfonylchlorid (Aldrich) (0,01 ml, 0,1 mmol). Reakčná zmes sa 36 hodín miešala pri teplote miestnosti. Reakcia sa zastavila pridaním nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahovala sa etylacetátom (2 x 75 ml). Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síroanom horečnatým, filtrovala a skoncentrovala. Zvyšok sa čistil preparatívnou chromatografiou v tenkej vrstve s použitím roztoku 90:10 dichlórmetánu:metanolu (nasýteného amoniakom). Získala sa v nadpise uvedená zlúčenina 74. Teplota topenia produktu bola 105 až 116 °C.
Príklad 25
Príprava zlúčeniny 75
Zlúčenina z Príkladu 22 sa 2 hodiny miešala s roztokom HCI (cHci = 4 mol.dm'3) v dioxáne. Skoncentrovaním reakčnej zmesi sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 75 vo forme takmer bielej tuhej látky. Teplota topenia produktu bola 185 až 203 °C.
Príklady 26 až 29
Reakciou zlúčeniny 75 z Príkladu 25 rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v
Príklade 13 a náhradou vhodným izokyanátom sa pripravili d’alej uvedené zlúčeniny:
R
Príklad č. R = Zlúčenina č.
26 H 76; teplota topenia 133 až 144 °C
27 H 77; teplota topenia 131 až 140 °C
28 ΑΛΛ 78; teplota topenia 125 až 132 °C
29 -CN 79; teplota topenia 160 až
H £r 172 °C
Príklad 30
Reakčný krok A: Príprava cyklohexylesteru kyseliny chlórmravčej o
Roztok cyklohexanolu (Aldrich) (25 ml, 0,2 mol) v dichlórmetáne (50 ml) sa po kvapkách v priebehu hodiny pri 0 °C pridal do roztoku fosgénu v toluéne (262 ml, 1,93 M roztok, 0,5 mol). V priebehu troch hodín sa reakčná zmes zohriala na teplotu miestnosti a cez noc miešala. Prchavé zložky sa odstránili a získala sa v nadpise uvedená zlúčenina 80 vo forme bezfarebnej kvapaliny.
Reakčný krok B: Príprava zlúčeniny 81
(75)
(81)
- 100Reakciou zlúčeniny 75 z Príkladu 25 rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 13 ale s nahradením izokyanátu acylchloridom 80 z Príkladu 30, kroku A sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme takmer bielej polotuhej látky.
Príklad 31
Príprava zlúčeniny 82
Príklade 13 ale s náhradou izokyanátu metánsulfonylchloridom sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 82 vo forme hnedej polotuhej látky. Teplota topenia produktu bola 120 až 129 °C.
Príklad 32
Delenie zlúčeniny 75 na (+) a (-) enantioméry 83 a 84
(84) (75)
- 101 Zlúčenina 75 sa delila na čistý (+) enantiomér a čistý (-) enantiomér preparačnou stĺpcovou chromatografiou na kolóne Chiralpack AD s použitím 2propanolu/hexánu/dietylamínu (85:15:0,2 %) ako elučným činidlom, čím sa získali v nadpise uvedené zlúčeniny 83 a 84.
Príklad 33
Príprava zlúčeniny 85
(83) (85)
Reakciou zlúčeniny 83 rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 27 sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bielej tuhej látky. Teplota topenia produktu bola 122 až 129 °C.
Príklad 34
Príprava zlúčeniny 86
-102 Reakciou zlúčeniny 84 rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 27 sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina 86 vo forme bielej tuhej látky. Teplota topenia produktu bola 118 až 133 °C.
Príklad 35
Príprava zlúčenín 87 a 88
Reakciou zlúčeniny 69 z Príkladu 19 rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 21 ale s nahradením imidazolu 4-metylimidazolom sa získala zmes 4- a 5substituovaných imidazolových derivátov. Zmes (0,234 g, 0,45 mmol) sa potom spracovala s tritylchloridom (Aldrich) (0,047 g, 0,17 mmol) a delila preparačnou chromatografiou v tenkej vrstve s použitím etylacetátu/acetónu (1:6%), čím sa získali čisté izoméry 87 a 88. (Biela tuhá látka, teplota topenia 97 až 107 °C).
Príklad 36
Príprava zlúčeniny 89
-103 -
Reakciou zlúčeniny 87 z Príkladu 35 (0,085 g, 0,16 mmol) rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 23 sa získala zmes enantiomérov. Zmes enantiomérov sa potom delila preparačnou stĺpcovou chromatografiou na kolóne
Chiralpak-AD s použitím zmesi rozpúšťadiel izopropanolu/hexánu/dietylamínu (15:85:0,2 %) ako elučným činidlom a získali sa enantioméry 1 a 2 ako takmer biele tuhé látky.
Príklad 37
Príprava zlúčeniny 91
(89)
-104 Reakciou enantiomérne čistej zlúčeniny 89 z Príkladu 36 (0,02 g, 0,049 mmol) rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 27 sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 91 vo forme bielej tuhej látky. Teplota topenia produktu bola 130 až 142 °C.
Príklad 38
Príprava zlúčeniny 92
Reakciou enantiomérne čistej zlúčeniny 90 z Príkladu 36 (0,023 g, 0,054 mmol) sa podobným spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 27 získala v nadpise uvedená zlúčenina 92. Teplota topenia produktu bola 125 až 135 °C.
Prípravný príklad 7
Reakčný krok A: Zlúčeniny 93 A a B
I
EtO2C (9& 10)
I
EtO2C ( 93 a)
I
EtO2C (93B)
- 105 Zmes piperazinylových zlúčenín 9 a 10 z Prípravného príkladu 1, kroku F, v THF sa nechala za miešania 1,5 hodiny reagovať pri -78 °C s LDA (1,1 ekvivalentu). Zmes sa potom zohriala na -20 °C a pridal sa A/-fenyltrifluórmetánsulfónimid (1,1
I ekvivalentu). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa extrahovala etylacetátom a organická vrstva sa premyla vodou, sušila nad bezvodým síranom sodným a skoncentrovala. Čistením zvyšku a delením rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli sa získali čisté zlúčeniny 93A a 93B.
Reakčný krok B: Príprava zlúčeniny 94
V predchádzajúcom reakčnom kroku pripravená zlúčenina 93A sa rozpustila v DMF. Postupne sa pridali Et3N (29 ekvivalentov), etylakrylát (5,4 ekvivalentov), K2CO3 (5 ekvivalentov), Bu4NBr (2 ekvivalenty) a octan paladnatý (0,13 ekvivalentu). Zmes sa 4 hodiny zahrievala na 100 °C a miešala. Po ochladení sa zmes skoncentrovala a zvyšok sa rozmiešal v dichlórmetáne a extrahoval CH2CI2/H2O. Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom sodným, potom sa skoncentrovala a zvyšok sa čistil rýchlou stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 94.
- 106Reakčný krok C: Príprava zlúčeniny 95
V EtOH, chladenom v ľadovom kúpeli sa rozpustila zlúčenina 94 a nechala sa 3 minúty reagovať s NaBH4 (15 ekvivalentov). Potom sa pridal CuCI (2 ekvivalenty) a zmes sa 2 hodiny miešala pri teplote miestnosti. Zmes sa potom filtrovala, skoncentrovala a extrahovala dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyla vodou a potom roztokom soli, sušila nad bezvodým síranom sodným a skoncentrovala na zmes zlúčeniny 95 uvedenej v nadpise a hydroxyzlúčeniny 96.
Reakčný krok D: Príprava zlúčeniny 96
-107 -
Zlúčenina 95 sa nechala 4 hodiny reagovať s LiBH4 (3 ekvivalenty) pri teplote varu pod spätným chladičom. Pridal sa etylacetát a zmes sa premyla roztokom uhličitanu sodného, organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom sodným a skoncentrovala, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 96.
Do roztoku zlúčeniny 96 v dichlórmetáne sa pridal Et3N (3 ekvivalenty) a potom metánsulfonylchlorid (1,5 ekvivalentu). Zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti, potom sa zriedila dichlórmetánom a premyla roztokom uhličitanu sodného. Sušila sa nad bezvodým síranom sodným a skoncentrovala, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 97.
- 108 Reakčný krok F: Zlúčeniny 98 a 99
(99)
Do roztoku sodnej soli imidazolu (Aldrich) v DMF sa pridal NaH (2 ekvivalenty). Reakčná zmes sa 15 minút miešala, potom sa pridala zlúčenina 97 z predchádzajúceho kroku (1 ekvivalent) a zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom skoncentrovala, a zvyšok sa extrahoval etylacetátom. Organická vrstva sa premyla roztokom uhličitanu sodného, sušila nad bezvodým síranom sodným, filtrovala a skoncentrovala. Surový produkt sa čistil rýchlou stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom. Ďalšie delenie na čistý (+) enantiomér a čistý (-) enantiomér sa uskutočnilo na kolóne chiracel AD, čím sa získali v nadpise uvedené zlúčeniny 98 a 99.
- 109Reakčný krok G: Príprava zlúčenín 100 a 101
<99) (Ίοο)
Každá zo zlúčenín 98 a 99 sa jednotlivo hydrolyzovala na voľný amín päťhodinovým varom v koncentrovanej HCI pod spätným chladičom. Reakčné zmesi sa oddelene naliali na ľad a alkalizovali NH4OH. Roztoky sa potom extrahovali dichlórmetánom, organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom sodným, filtrovali a skoncentrovali, čím sa získali v nadpise uvedené zlúčeniny 100 a 101.
Prípravný príklad 8
Príprava zlúčenín 102 a 103
-110-
(102'í
Podobným spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 7, v krokoch A až G, ale s použitím 2-metylimidazolu miesto sodnej soli imidazolu v kroku F, sa pripravili v nadpise uvedené zlúčeniny 102 a. 103.
Prípravný príklad 9
Reakčný krok A: Zlúčenina 104
Reakciou zlúčeniny 23 z Prípravného príkladu 4 s piperazínom sa rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 1, v kroku E, pripravila v nadpise uvedená zlúčenina 104.
Reakčný krok B: Príprava zlúčeniny 105
-111 -
Zlúčenina 104 z predchádzajúceho reakčného kroku sa cez noc hydrolyzovala varom so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (cHci = 6 mol.dm’3) pod spätným chladičom. Ochladená reakčná zmes sa potom zalkalizovala 50%ným (hmotnostne) roztokom NaOH a extrahovala 80%-ným THF-EtOAc. Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovala a skoncentrovala do sucha, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 105.
Reakčný krok C: Príprava zlúčenín 106 a 107
O'
-112Zlúčenina 105 sa rozpustila v zriedenom MeOH (MeOH:H2O = 50:1) a potom sa pridal diterc-butyldikarbonát (2 ekvivalenty). Po úprave pH na hodnotu 9 sa zmes 4 hodiny miešala pri teplote miestnosti. Potom sa skoncentrovala a extrahovala dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyla roztokom uhličitanu sodného, sušila, filtrovala a skoncentrovala do sucha, čím sa získala v nadpise uvedená zmes zlúčenín 106 a 107.
Reakčný krok D: Príprav zlúčeniny 107
Do zmesi zlúčenín 106 a 107 z predchádzajúceho kroku C v 80%-nom roztoku metanolu a vody sa pri teplote miestnosti pridal uhličitan cézny (2 ekvivalenty). Reakčná zmes sa miešala cez noc, potom sa skoncentrovala, extrahovala dichlórmetánom, organická vrstva sa premyla vodou, sušila nad bezvodým síranom hoŕečnatým, filtrovala a skoncentrovala do sucha, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 107.
Reakčný krok E: Príprava zlúčenín 108A a 108B
C107) Qosa) Οοθβ')
-113Reakciou zlúčeniny 107 s /V-fenyltrifluórmetánsulfónimidom podobným spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 7, v kroku A sa získali v nadpise uvedené zlúčeniny 108A a 108B.
Reakčný krok F: Príprava zlúčeniny 109
(108A) (1O9>
Reakciou zlúčeniny 108A s etylakrylátom podobným spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 7, kroku B sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 109.
Reakčný krok G: Príprava zlúčeniny 110
Reakciou zlúčeniny 109 s NaBFU a CuCI podobným spôsobom ako v
Prípravnom príklade 7, kroku C sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina 110.
-114Reakčný krok H: Príprava zlúčeniny 111
(110) (m)
Do rozpustenej zlúčeniny 110 v THF sa pridal roztok LiAIH4 vtetrahydrofuráne (cLíaih4 = 1 mol.dm'3 THF) a reakčná zmes sa 1,5 hodiny miešala pri teplote miestnosti. Potom sa pridala voda a 15%-ný roztok NaOH; zmes sa extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premyla roztokom soli, sušila nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovala a skoncentrovala. Čistením rýchlou stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím 20%-ného EtOAc v dichlórmetáne ako elučným činidlom sa získala v nadpise uvedená hydroxyzlúčenina 111.
Reakčný krok I: Príprava zlúčeniny 112
O’2)
-115Reakciou zlúčeniny 111 s metánsulfonylchloridom podobným spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 7, kroku E sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 112.
Reakčný krok J: Príprava zlúčenín 113, 114, 115 a 116
Reakciou zlúčeniny 112 podobným spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 7, v kroku F, ale s použitím 4-metylimidazolu miesto sodnej soli imidazolu sa pripravila zmes (+,-)-4- a (+,-)-5- metylimidazolov. Zmes sa spracovala podobným spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 11, čím sa získali čisté stereoizoméry 113, 114, 115 a 116.
-116Reakčný krok K: Príprava zlúčenín 117 a 118
Prípravný príklad 10
Zlúčeniny 119 a 120
Zlúčeniny 113 a 114 sa hydrolyzovali štvorhodinovým miešaním v zmesi s kyselinou chlorovodíkovou v dioxáne na ich voľné aminy. Zmesi sa potom skoncentrovali do sucha, čím sa získali v nadpise uvedené zlúčeniny 117 a 118.
- 117-
Podobným spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 9. v krokoch A až K, ale s použitím 4,5-dimetylimidazolu v kroku J sa pripravili v nadpise uvedené zlúčeniny 119 a 120.
Príklad 39 až 45
Reakciou zlúčenín 100 alebo 101 z Prípravného príkladu 7, ale s náhradou príslušným izokyanátom alebo chlórmravčanom, sa rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 13 pripravili ďalej uvedené zlúčeniny:
alebo
- 118-
Príklad č. R = Zlúčenina č.
39 H 121 a 122
40 H 123 a 124
41 Qjyjy, 125 a 126
42 H 127 a 128
43 129 a 130
44 njxn 131 a 132
45 'V’V' 133 a 134
Príklady 46 až 51
Reakciou zlúčenín 102 alebo 103 z Prípravného príkladu 8, ale s náhradou príslušným izokyanátom alebo chlórmravčanom, sa rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 13 pripravili ďalej uvedené zlúčeniny:
-119-
Príklad č. R = Zlúčenina č.
46 H 135 a 136
47 Ä-O H 137 a 138
48 X\/CN ΛΛΛ, oAnaJ H 139 a 140
49 'vxn 141 a 142
50 l\i\T' 143 a 144
51 xo 145 a 146
- 120 Príklady 52 až 59
Reakciou zlúčenín 117 alebo 118 z Prípravného príkladu 9, ale s náhradou príslušným izokyanátom alebo chlórmravčanom alebo sulfonylchloridom, sa rovnakým spôsobom, aký sa opisuje zlúčeniny:
Príklade 13 pripravili ďalej uvedené v
alebo
Príklad č. R = Zlúčenina č.
52 H 147 a 148
53 AO H 149 a 150
54 151 a 152
55 w, H 153 a 154
56 £,\ ίλλ (Τ' A.-V H 155 a 156
- 121 -
57 'XjkP O=S—0 ch3 157 a 158
58 159 a 160
0^ <0^
59 t A 161 a 162
or
Príklady 60 až 69
Reakciou zlúčenín 119 alebo 120 z Prípravného príkladu 10, ale s náhradou príslušným izokyanátom alebo chlórmravčanom alebo sulfonylchloridom, sa rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 13 pripravili ďalej uvedené zlúčeniny:
Príklad č. R = Zlúčenina č.
60 rz 'ť'''' H 163 a 164
- 122-
61 i Q M o 165 a 166
62 167 a 168
63 H 169 a 170
64 ΛΑΓΌ Á /CH3 H 171
65 ďÍ>V'C' H 172 a 173
66 W1 O=:S=O Íh3 174 a 175
67 Oj-ν' Οΐί:^ΧΌ'Χ^Χ 176 a 177
68 XO 178 a 179
69 O^X)— 180 a 181
Prípravný príklad 11
Reakčný krok A: Príprava zlúčeniny 182
-123 -
Etyl-2,2-dimetylakrylát (50,0 g, 2,0 ekvivalenty) sa 48 hodín miešal pri 90 °C s imidazolom (13,28 g, 200 mmol). Roztok sa potom ochladil, zriedil 300 ml zmesi vody a dichlórmetánu (1:1) a nechal rozdeliť. Vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom (2 x 75 ml) a spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom sodným a skoncentrovali vo vákuu. Surová zmes sa čistila rýchlou chromatografiou s použitím 10%-ného roztoku MeOH v dichlórmetáne ako elučným činidlom, čím sa získal čistý produkt vo forme čírej olejovitej látky. CIMS: (MH+) = 197.
Reakčný krok B: Príprava zlúčeniny 183
Do roztoku zlúčeniny 182 pripravenej v Prípravnom príklade 11, kroku A (10,0 g, 50,96 mmol) sa pridal L1AIH4 (51 ml, 1M roztok v éteri, 1,0 ekvivalent). Reakčná zmes sa hodinu miešala a potom sa reakcia ukončila pridávaním (po kvapkách) nasýteného roztoku síranu sodného (približne 3,0 ml). Výsledná suspenzia sa sušila bezvodým síranom sodným (tuhým), zriedila EtOAc (100 ml) a filtrovala celitovou vložkou. Filtrát sa skoncentroval na surový produkt, ktorý sa použil bez čistenia v ďalšom reakčnom kroku. CIMS (MH+) = 155.
Reakčný krok C: Príprava zlúčeniny 184
(184)
- 124 Do roztoku Ph3P (3,95 g, 1,2 ekvivalentu) a imidazolu (1,02 g, 1,2 ekvivalentu) v dichlórmetáne (30 ml) sa po častiach v priebehu 15 minút pridal jód (3,83 g, 1,2 ekvivalentu); potom sa pridal roztok zlúčeniny 183 z Prípravného príkladu 11, kroku B (3,93 g, 12,56 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Roztok sa hodinu miešal a potom sa skoncentroval vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v THF (100 ml), pridal sa KOterc-Bu (4,51 g, 3,2 ekvivalentu) a roztok sa cez noc miešal pri. teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom zriedila vodou (100 ml) a dichlórmetánom (100 ml), rozdelila a vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom (2 x 50 ml). Spojené organické podiely sa sušili nad bezvodým síranom sodným, filtrovali a skoncentrovali pri zníženom tlaku. Produkt sa čistil rýchlou chromatografiou s použitím EtOAc a následne 5%-ného roztoku metanolu v etylacetáte ako elučným činidlom, čím sa získala svetlá olejovitá látka, zlúčenina 184. CIMS: (MH+) = 137.
Reakčný krok D; Príprava zlúčeniny 185
+ X n^J(184)
Do roztoku zlúčeniny 184, pripravenej v Prípravnom príklade 11, v predchádzajúcom kroku C (0,30 g, 2,0 ekvivalenty), zlúčeniny 23 (0,50 g, 1,02 mmol),
Bu4NBr (0,66 g, 2,0 ekvivalentu), TEA (2,84 ml, 20 ekvivalentov) a uhličitanu draselného (0,70 g, 5,0 ekvivalentov) v DMF (10 ml) sa pridal octan paladnatý (0,023 g, 10 % mol.). Výsledný roztok sa 48 hodín miešal pri 100 °C, potom sa
- 125ochladil na teplotu miestnosti a skoncentroval pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zriedil vodou (50 ml) a dichlórmetánom (50 ml), oddelil a vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom (2 x 25 ml). Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom sodným a skoncentrovali vo vákuu. Surový produkt sa čistil rýchlou stĺpcovou chromatografiou s použitím 8%-ného roztoku metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla, čím sa získala 4:1 zmes zlúčeniny 184 a viazaného produktu 185. Táto zmes (0,27 g) sa 1,5 hodiny miešala v dichlórmetáne s TFA (7,0 ml, 5:2). Surový produkt sa skoncentroval pri zníženom tlaku, neutralizoval roztokom NaOH (cnsoh = 1 mol.dm'3) a extrahoval dichlórmetánom (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom sodným, filtrovali a skoncentrovali vo vákuu. Surový zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou s použitím 15%-ného roztoku(10%ný NaOH v MeOH) v dichlórmetáne ako elučným činidlom, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 185 vo forme hnedej tuhej látky. LCMS: (MH+) = 445.
Do roztoku zlúčeniny 185 z Prípravného príkladu 11, kroku D (0,02 g, 0,0045 mmol) a TEA (0,010 ml, 1,5 ekvivalentu) v CH2CI2 (1 ml) sa pridal metánsulfonylchlorid (0,005 ml, 1,3 ekvivalentu). Roztok sa 12 hodín miešal pri teplote miestnosti ä potom zriedil nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (5 ml), rozdelil a vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom (3x10 ml). Spojené organické vrstvy sa sušili na bezvodým síranom sodným a skoncentrovali vo vákuu. Surový produkt sa čistil rýchlou chromatografiou s použitím 8%-ného (10 % NH4OH v MeOH)
-126 roztoku v CH2CI2 ako elučným činidlom, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 186 vo forme hnedej tuhej látky. Teplota topenia produktu bola 124 až 129 °C; LCMS: (MH+) = 523.
Príklad 71
Príprava zlúčeniny 187
(186 ) (187)
Do roztoku zlúčeniny 186 z Príkladu 70 (0,08 g, 0,0153 mmol) a DBU (0,11 ml, 5,0 ekvivalentov) v toluéne (5 ml) sa pridal p-TosNHNH2 (0,085 g, 3 ekvivalenty) a roztok sa zahrieval na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa počas 6 hodín každé 2 hodiny roztok ochladil a. pridal sa ďalší p-TosNHNH2 (3,0 ekvivalenty) a roztok sa opäť zahrieval na teplotu varu pod spätným chladičom. Po poslednom prídavku a 2 hodinovom vare pod spätným chladičom sa roztok ochladil, zriedil dichlórmetánom (25 ml) a premyl nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (3 x 20 ml). Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom sodným, filtrovala a skoncentrovala pri zníženom tlaku. Surová reakčná zmes sa čistila rýchlou stĺpcovou chromatografiou s použitím 5%-ného roztoku (10 % NH4OH v MeOH) v dichlórmetáne ako elučným činidlom, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 187 vo forme hnedej tuhej látky. Teplota topenia produktu bola 112 až 116 °C; LCMS: (MH+) = 525.
Prípravný príklad 12
Reakčný krok A: Príprava zlúčeniny 188
- 127-
(188)
Z literatúry známa zlúčenina 1/7-imidazol-4-karbaldehyd sa tritylovala spôsobom, ktorý opísal Kelley (Kelley a ďalší, J. Med. Chem. 20(5), 721 (1977)); získala sa tak v nadpise uvedená zlúčenina 188.
Reakčný krok B: Príprava zlúčeniny 189
Tr /
(188) (189)
Do Ph3PCH3Br (1,4 g, 2,3 ekvivalentu) v THF (10 ml) sa po kvapkách pridalo n-BuLi (2,00 ml, 2,2 ekvivalentu; 1,7M roztok v hexáne). Výsledný oranžový roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti, potom sa ochladil na -78 °C a pridal sa tritylovou skupinou chránený 1(3)H-imidazol-4-karbaldehyd (0,50 g, 1,48 mmol) v THF (7,0 ml). Výsledný roztok sa pomaly zahrial na teplotu miestnosti a cez noc miešal. Reakcia sa ukončila pridaním vody (20 ml) a reakčná zmes sa extrahovala dichlórmetánom (3 x 20 ml). Spojené organické podiely sa sušili nad bezvodým síranom sodným a skoncentrovali vo vákuu. Surový produkt sa čistil rýchlou chromatografiou s použitím 45%-ného roztoku hexánu v EtOAc ako elučným činidlom, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 189 vo forme bielej tuhej látky.
Reakčný krok C: Príprava zlúčeniny 190
-128 -
Do roztoku zlúčeniny 12, pripravenej v Prípravnom príklade 2, kroku B (0,44 g, 0,95 mmol), zlúčeniny 189 z Prípravného príkladu 12, predchádzajúceho kroku B (0,32 g, 1,0 ekvivalent), Bu4NBr (0,61 g, 2,0 ekvivalentu), a uhličitanu draselného (0,66 g, 5,0 ekvivalentu) v DMF (8,0 ml) sa pridal octan paladnatý (0,021 g, 0,10 ekvivalentu). Výsledný roztok sa cez noc miešal pri 100 °C, potom sa ochladil na teplotu miestnosti a skoncentroval pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zriedil vodou (50 ml) a dichlórmetánom (50 ml), oddelil a vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom sodným a skoncentrovali vo vákuu. Surový produkt sa čistil rýchlou stĺpcovou chromatografiou s použitím 100%-ného EtOAc ako elučného činidla. LCMS (MH+) =
723.
Príklad 72
Príprava zlúčeniny 191
(190)
- 129Do roztoku zlúčeniny z Prípravného príkladu 12, kroku C (1,43 g, 1,97 mmol) vo vode (70 ml) sa pridala kyselina octová (70 ml). Roztok sa dve hodiny zahrieval na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa ochladil na teplotu miestnosti a po kvapkách neutralizoval 50%-ným (hmotnostne) roztokom NaOH. Potom sa roztok extrahoval dichlórmetánom (3 x 200 ml) a spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom sodným a skoncentrovali pri zníženom tlaku. Surový produkt sa čistil rýchlou chromatografiou s použitím 10%-ného roztoku (10 % NH4OH v MeOH) v dichlórmetáne ako elučným činidlom. Teplota topenia produktu bola 190 °C (spojená s rozkladom). LCMS: (MH+) = 483.
Príklad 73
Delenie zlúčenín 192 a 193
-130 Zlúčenina 191, pripravená v Príklade 72 sa delila na jednotlivé (+)- a (-)enantioméry pomocou preparačnej HPLC s použitím kolóny ChiralPak AD a elučného činidla hexánu/izopropanolu (70:30) obsahujúceho 0,2 % dietylamínu.
Zlúčenina 192: FABMS: (MH+) = 481; teplota topenia produktu 109 až 112 °C; [a]D 20 = +398°(2,0 mg v 2,0 ml MeOH).
Zlúčenina 193: FABMS: (MH+) = 481; teplota topenia produktu 126 až 129 °C; [oc]D 20 = -367°(2,0 mg v 2,0 ml MeOH).
Príklad 74
Príprava zlúčeniny 194
SQ>CH3 SO2CH3 (191 ) (194)
Zlúčenina 191 z Príkladu 72 sa rozpustila v toluéne (50 ml) a DBU (0,26 ml, 5,0 ekvivalentov) a pridal sa pTosNHNH2 (0,33 g, 3,3 ekvivalentu). Roztok sa 2,5 hodiny zahrieval na teplotu vari pod spätným chladičom, potom sa ochladil na teplotu miestnosti a pridal sa ďalší pTosNHNH2 (0,33 g, 3,3 ekvivalentu). Reakčná zmes sa ďalšie 2 hodiny zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom a znova ochladila na teplotu miestnosti. Výsledný roztok sa zriedil nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a extrahoval dichlórmetánom (3 x 100 ml). Spojené organické podiely sa premyli roztokom soli, sušili nad bezvodým síranom sodným, filtrovali a skoncentrovali vo vákuu. Surový produkt sa čistil rýchlou chromatografiou použitím 5%-ného (10 % NH4OH v MeOH) roztoku v dichlórmetáne ako elučným činidlom, čím sa získal čistý produkt 194. Teplota topenia produktu bola 158 až 162 °C; LCMS: (MH+) = 483.
-131 Príklad 75
Delenie zlúčenín 195 a 196
Podobným spôsobom, aký sa uvádza v Príklade 73 hore sa rozlíšili nasledujúce enantioméry:
Zlúčenina 195: LCMS: (MH+) = 483; teplota topenia produktu 129 až 131 °C;
[a]D 20 = +134°(2,0 mg v 2,0 ml MeOH).
Zlúčenina 196: LCMS: (MH+) = 483; teplota topenia produktu 125 až 126 °C; [cc]d20 = -105°(2,0 mg v 2,0 ml MeOH).
Prípravný príklad 13
Príprava zlúčeniny 197
- 132 -
(197)
Imidazol (2,50 g, 36,72 mmol) sa zmiešal so zásaditým oxidom hlinitým (15 g) a zmes sa 15 minút pretrepávala; potom sa pridal propargylchlorid (2,66 ml, 1,0 ekvivalent). Výsledná zmes sa 84 hodín miešala a potom suspendovala v EtOAc. Suspenzia sa filtrovala a filtrát sa premyl vodou a potom roztokom soli; sušil sa nad bezvodým síranom sodným. Roztok sa filtroval a skoncentroval pri zníženom tlaku, čím sa získala číra olejovitá látka.
Príklad 76
Príprava zlúčeniny 198
Roztok zlúčeniny 23 (0,50 g, 1,02 mmol) a zlúčeniny 197 z Prípravného príkladu 13 (0,22 g, 2,0 ekvivalentu) v TEA (3,0 ml) a pyridíne (0,5 ml) sa zbavil kyslíka pred tým, ako sa pridal PdCl2(PPh3)2 (0,018 g, 2,5 mol%) a jodid med’ný (0,002 g, 1,0 mol%). Výsledný roztok sa 48 hodín zahrieval, potom sa ochladil na teplotu miestnosti, zriedil vodou, extrahoval dichlórmetánom. Spojené organické
- 133vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom sodným, filtrovali a skoncentrovali. Surový produkt sa čistil rýchlou chromatografiou s použitím 8%-ného roztoku metanolu v dichlórmetáne ako elučným činidlom. Teplota topenia produktu bola 109 až 112 °C; LCMS: (MH+) = 515.
Prípravný príklad 14
Reakčný krok A: Príprava zlúčeniny 199
Zlúčenina 21 z Prípravného príkladu 3, kroku C (2,83 g, 6,37 mmol) sa rozpustila v 120 ml dichlórmetánu a 0,16 ml deionizovanej vody. Pri teplote miestnosti sa pridal tuhý Dess-Martinov jodistan (3,85 g, 9 mmol) a zmes sa 4 h miešala. Potom sa pridal 20%-ný roztok Na2S2O3 (50 ml) a zmes sa 15 minút miešala. Vrstvy sa oddelili a dichlórmetánová vrstva sa premyla nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, sušila nad bezvodým síranom hoŕečnatým, filtrovala a odparila, čím sa získala zlúčenina 199. FABMS: (MH+) = 445.
Reakčný krok B: Príprava zlúčeniny 200
- 134 4-Jód-1 -trityl-imidazol (pripravený podľa literatúry; Kirk, Kenneth L., J. Heterocycl. Chem.; EN; 22, 57 až 59 (1985)) (0,48 g, 1,1 mmol) sa rozpustil v 5 ml dichlórmetánu v ochrannej atmosfére suchého dusíka. Pridal sa etylmagnéziumbromid (0,36 ml) a reakčná zmes sa miešala. Po 30 minútach sa za stáleho miešania pridala zlúčenina 199 (0,44 g, 1 mmol), rozpustená v 5 ml dichlórmetánu. Po štvorhodinovom miešaní pri teplote okolia sa zmes premyla nasýteným roztokom chloridu amónneho, sušila nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovala a odparila, čím sa získal tuhý zvyšok. Surový produkt sa chromatografoval na silikagélovom stĺpci s použitím etylacetátu ako elučným činidlom; získala sa tak v nadpise uvedená zlúčenina 200. FABMS; (MH+) = 756.
Príklad 77
Príprava zlúčeniny 201
C 200) (201)
Zlúčenina 200 (0,6 g) sa rozpustila v 10 ml kyseliny trifluóroctovej a miešala sa pri teplote okolia. Reakčná zmes sa po 7 hodinách odparila do sucha s použitím vákua a zvyšok sa chromatografoval na silikagéli s použitím 5%-ného roztoku (2M roztok metanolu s amoniakom) v dichlórmetáne, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 201. FABMS: (MH+) = 514.
Prípravný príklad 15
Reakčný krok A: Príprava zlúčeniny 202
- 135 -
V dichlórmetáne (5 ml) sa rozpustila zlúčenina 200 (0,5 g, 0,68 mmol) a pridal sa trietylamín (0,14 ml, 0,99 mmol) a metánsulfonylchlorid (0,062 ml, 0,79 mmol). Reakčná zmes sa 18 hodín miešala. Potom sa reakčná zmes naliala do roztoku soli a tri razy extrahovala dichlórmetánom. Organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovali a skoncentrovali do sucha vo vákuu, čím sa získal zvyšok ktorý sa chromatografoval na silikagéli s použitím etylacetátu ako elučným činidlom. Získala sa v nadpise uvedená zlúčenina 202. FABMS: (MH+) = 537.
Reakčný krok B: Príprava zlúčeniny 203
- 136 Zlúčenina 202 sa tritylovala rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Príklade
77, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 203. FABMS: (MH+) = 495.
Príklad 78
Príprava zlúčenín 205 a 206
(205) (206)
Zlúčenina 203 (77 mg) sa 24 hodín hydrogenovala v prítomnosti katalyzátora
PtO2 v etanole pri atmosférickom tlaku. Po odfiltrovaní katalyzátora a odparení etanolu sa zvyšok chromatografoval na HPLC kolóne AD od Chiral Technologies©.
Získala sa v nadpise uvedená zlúčenina vo forme dvoch čistých enantiomérov 205 a
206. FABMS: (MH+) = 497.
-137Prípravný príklad 16
Príprava zlúčeniny 207
V dichlórmetáne (4 ml) s deionizovanou vodou (5 μΙ) sa rozpustila zlúčenina 200 (0,15 g, 0,198 mmol). Pridal sa Dess-Martinov jodistan (0,12 g, 0,3 mmol) a reakčná zmes sa 4 hodiny miešala. Potom sa pridalo 5 ml 20%-ného roztoku Na2S2O3 a zmes sa miešala ďalších 15 minút. Potom sa oddelili vrstvy a dichlórmetánová vrstva sa premyla nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, sušila nad bezvodým síranom horečnatým. filtrovala a odparila, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 207. FABMS: (MH+) = 753.
Príklad 79
Príprava zlúčeniny 208
- 138Zlúčenina 207 sa detritylovala rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 77 a tak sa získala zlúčenina 208. FABMS (MH+) = 511.
Prípravný príklad 17 1
Príprava zlúčeniny 209
V 5 ml tetrahydrofuránu sa rozpustila zlúčenina 207 (0,15 g, 0,2 mmol). V ochrannej atmosfére suchého dusíka sa pri teplote miestnosti a za miešania do roztoku pridal etylmagnéziumbromid (0,1 ml, 3M roztok v éteri). Po dvoch hodinách sa pridal ďalší podiel etylmagnéziumbromidu (0,1 ml, 3M roztok v éteri). Po 4 hodinách sa reakčná zmes premyla nasýteným roztokom chloridu amónneho, sušila nad síranom horečnatým, filtrovala a odparila, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 209. Produkt sa ďalej čistil rýchlou stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím 50%-ného etylacetátu v hexáne ako elučným činidlom. FABMS: (MH+) = 783.
Príklad 80
Príprava zlúčeniny 210
- 139 -
Zlúčenina 209 sa detritylovala rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 77 a tak sa získala zlúčenina 210. FABMS (MH+) = 541.
Prípravný príklad 18
Reakčný krok A: Príprava zlúčeniny 212
OH
C212)
Zlúčenina 211 (14 g, 29 mmol), pripravená hydrolýzou (s NaOH) zlúčeniny 20 z Prípravného príkladu 3, kroku B sa rozpustila v 400 ml DMF. Pridali sa 1-(3 dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, hydrochlorid (8,3 g, 43 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (5,9 g, 43 mmol), trietylamín (40 ml) a Λ/,Ο-dimetylhydroxylamín, hydrochlorid (3,8 g, 40 mmol) a reakčná zmes sa miešala v ochrannej atmosfére
-140 suchého dusíka pri teplote miestnosti. Po 24 hodinách sa reakčná zmes naliala do roztoku soli a produkt sa dva razy extrahoval etylacetátom. Po sušení nad bezvodým síranom horečnatým a filtrácii sa roztok chromatografoval na silikagéli s použitím 10%-ného roztoku etylacetátu v hexáne ako elučným činidlom; získala sa v nadpise uvedená zlúčenina 212.
Reakčný krok B: Príprava zlúčeniny 213
Reakciou zlúčeniny 212 (0,53 g
1,01 mmol) spôsobom opísanom v
Prípravnom príklade 14, kroku
B sa po chromatografii na silikagéli pripravila v nadpise uvedená zlúčenina 213.
Príklad 81
- 141 Zlúčenina 213 (300 mg, 0,387 mmol) sa rozpustila v metanole a za miešania sa po častiach pridal NaBH4 (50 mg). Po hodine miešania sa zmes pridala do zriedeného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (chci = 1 mol.dm'3) a potom sa pridal roztok NaOH (ον3οη = 1 mol.dm’3); reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom a získal sa surový produkt, ktorý sa miešal 5 hodín s čistou kyselinou trifluóroctovou; zmes sa odparila do sucha, zvyšok sa rozpustil metanole a nechal hodinu reagovať s di-ferc-butyldikarbonátom (0,2 g), pričom sa pH udržiavalo na hodnote 10 pomocou roztoku NaOH (cNaoH = 1 mol.dm’3). Zmes sa potom zmiešala s 2M metanolovým roztokom amoniaku a 15 minút miešala. Po odparení rozpúšťadiel sa zmes chromatografovala na silikagéli. Potom sa uskutočnilo ďalšie delenie izomérov na HPLC kolóne AD (Chiral Technologies©); získali sa čisté izoméry 214 a 215. FABMS (M+1) = 535.
Príklad 82
Príprava zlúčeniny 216
Zlúčenina 23 z Prípravného príkladu 4, kroku A (25,47 g, 52 mmol) sa rozpustila v 300 ml suchého toluénu a 39,5 ml metanolu. Pridal sa paládiový katalyzátor (PdCI2, 0,92 g), trifenylfosfín (6,887 g) a DBU (10,5 ml) a reakčná zmes sa preniesla do tlakovej reakčnej nádoby. Obsah reakčnej nádoby sa nechal prebublávať oxidom uhoľnatým a potom sa zvýšil tlak CO v nádobe na 0,7 MPa
- 142 (100 psi) a zmes sa 5 hodín miešala pri 80 °C. Potom sa reakčná nádoba ochladila v ľadovom kúpeli a obsah nádoby sa 3 až 4 razy prebublal dusíkom. Reakčná zmes sa potom preniesla do deliaceho lievika a pridalo sa 500 ml etylacetátu. Zmes sa tri razy premyla vodou, sušila nad bezvodým síranom hoŕečnatým, filtrovala a odparila do sucha vo vákuu, čím sa získala tmavohnedá gumovitá látka. Táto sa čistila stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 12,5 až 25%-ného roztoku etylacetátu v hexáne; získalo sa 12,58 g čistého, v nadpise uvedeného produktu 216, FABMS: (MH+) = 469, a 9,16 g zmesi dvoch zlúčenín.
Prípravný príklad 19
Príprava zlúčeniny 217 h3c
(216) (217)
Zlúčenina 216 z Príkladu 82 (5,16 g, 11 mmol) sa rozpustila v metanole (150 ml). Do roztoku sa pridal 10%-ný hydroxid lítny (2,9 ml) spolu s dioxánom (50 ml) a reakčná zmes sa 4 hodiny miešala. Potom sa pridal ďalší podiel 10%-ného hydroxidu lítneho (5,7 ml) a reakčná zmes sa miešala 18 hodín. Potom sa skoncentrovala na malý objem a zriedila 50 ml vody. Zmes sa okyslila na pH = 3 10%-ným roztokom kyseliny citrónovej a produkt sa extrahoval dichlórmetánom, premy, sušil a skoncentroval, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 217. FABMS: (MH+) = 455.
Prípravný príklad 20
Reakčný krok A: Príprava zlúčeniny 218
- 143 -
Zlúčenina 65 z Prípravného príkladu 6, kroku B sa nechala približne 2 týždne stáť. Po tomto čase sa NMR určila prítomnosť malého množstva aldehydu. Materiál sa ďalej spracoval spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 6, v krokoch C a D, čím sa získala zmes zlúčenín 218 a 67. Surová zmes sa delila na stĺpci oxidu kremičitého rýchlou chromatografiou s použitím 1:1 až 3:1 etylacetátu/hexánu ako elučného činidla, čím sa získala v nadpise uvedená čistá zlúčenina 218.
Reakčný krok B: Príprava zlúčeniny 219
(218}
- 144 Zlúčenina 218 z prechádzajúceho reakčného kroku A sa zmiešala s trietylamínom (64,4 ml, 0,462 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) a pridal sa metylsulfonylchlorid (17,93 g, 0,231 mmol) a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zriedila s dichlórmetánom (70 ml), reakcia sa ukončila roztokom soli (25 ml) a zmes sa extrahovala. Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovala a skoncentrovala, čím sa získala takmer biela tuhá látka, zlúčenina 219 (93 mg, 100 % teoretického výťažku).
Reakčný krok C: Príprava zlúčeniny 220
<219) ( 220 )
Zlúčenina 219 z predchádzajúceho reakčného kroku B sa zmiešala s DMF. Do tohto roztoku sa pridal vopred zreagovaný roztok 2-metylimidazolu (145,27 mg, 1,734 mmol) a NaH (60 %) (69,4 mg, 1,734 mmol) v DMF. Reakčná zmes sa 2 hodiny miešala pri teplote miestnosti. DMF sa odstránil a zvyšok sa zmiešal s dichlórmetánom a reakcia sa ukončila pridaním nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahovala dichlórmetánom (2 x 100 ml). Organické vrstvy sa spojili a čistili preparačnou chromatografiou v tenkej vrstve čím sa získala takmer biela tuhá látka, zlúčenina 220.
Reakčný krok D: Príprava zlúčeniny 221
- 145-
(220) (221)
Zlúčenina 20 z predchádzajúceho reakčného kroku C sa rozpustila v 1,4dioxáne (3 ml). Do roztoku sa potom pridala zriedená kyselina chlorovodíková (4M roztok v dioxáne, 5 ml) a zmes sa 3 hodiny miešala pri teplote miestnosti. Zmes sa potom skoncentrovala a sušila cez noc vo vysokom vákuu, čím sa pripravila hydrochloridová soľ vo forme takmer bielej tuhej látky, zlúčenina 221.
Príklad 83
Príprava zlúčeniny 222
(221)
- 146 Do roztoku zlúčeniny 221 z Prípravného príkladu 20, kroku D (51 mg, 0,126 mmol) a trietylamínu (61,47 ml, 0,441 mmol) v dichlórmetáne (2 ml) sa pri 0 °C pridal 4-trifluórmetylfenylizokyanát (20,26 ml, 0,139 mmol). Reakčná mes sa 2 až tri hodiny miešala v ochrannej atmosfére dusíka. Dichlórmetán a nadbytok trietylamínu sa odstránili vo vákuu a výsledný produkt sa čistil preparačnou chromatografiou v tenkej vrstve s použitím 98:2 CH2CI2/(nasýtený MeOH s NH3), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 222 vo forme bielej tuhej látky.
Prípravný príklad 21
Reakčný krok A: Príprava piperidylového medziproduktu
Komerčne dostupný etyl-4-pyridylacetát (4,5 g, 27,2 mmol), EtOH (70 ml) a 10%-né paládium na aktívnom uhlí (katalytickom) sa pretrepávali 94 hodín pod tlakom približne 0,38 MPa (55 psi) vodíka pri teplote miestnosti. Zmes sa potom filtrovala celitom a filtračný koláč sa premyl (4 x 40 ml) etanolom. Filtrát sa skoncentroval a čistil rýchlou stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím 3%-ného roztoku (10 % NH4OH:MeOH) v CH2CI2 ako elučným činidlom.
Reakčný krok B: Príprava etylesteru kyseliny (1-karbamoyl-piperidín-4-yl)octovej
4-Pyridyloctová kyselina (2,362 g) z predchádzajúceho kroku A sa zmiešala s dichlórmetánom (118 ml). Do tejto zmesi sa pridal trimetylsilylizokyanát (27,87 ml).
Reakčná zmes sa 67 hodín miešala a potom sa zriedila dichlórmetánom (700 ml) a premyla nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (150 ml). Vodná
- 147 vrstva sa extrahovala 2 x 200 ml dichlórmetánu. Organické vrstvy sa spojili, sušili nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovali a skoncentrovali. Surový produkt sa čistil rýchlou stĺpcovou chromatografiou s použitím 2%-ného roztoku (10 % NH4OH v MeOH) v dichlórmetáne.
Reakčný krok C: Príprava zlúčeniny 223
O (223) .OH
Produkt z predchádzajúceho reakčného kroku B (40,63 mg, 0,1896 mmol) sa zmiešal s EtOH (2 ml) a dichlórmetánom (2 ml) a pridal sa 1M LiOH (0,5 ml, 0,455 mmol). Reakčná zmes sa 5 hodín miešala a zahrievala na 50 °C. Potom sa ochladila na teplotu miestnosti, pridal sa zriedený roztok HCI (cHci = 1 mol.dm’3) (0,57 ml, 0,531 mmol) a zmes sa 5 minút miešala. Zmes sa potom skoncentrovala a sušila 4 dni vo vysokom vákuu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 223 vo forme bielej tuhej látky.
Príklad 84
Príprava zlúčeniny 224
Cl (224)
- 148Do roztoku zlúčeniny 221 z Prípravného príkladu 20, kroku D (51 mg, 0,126 mmol), 4-metylmorfolínu (69,3 ml, 0,630 mmol), DEC (31,44 mg, 0,164 mmol) a HOBT (22,2 mg, 0,164 mmol v DMF (2 ml) sa pridal 1-/V-oxid kyseliny 4pyridyloctovej (opísaný v patente US 5 719 148 z 17. 2. 1998) Reakčná zmes sa miešala 3 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom zriedila dichlórmetánom a dva razy premyla nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organické vrstvy sa spojili, skoncentrovali a zvyšok sa čistil preparačnou chromatografiou v tenkej vrstve s použitím 95:5 roztoku dichlórmetánu s (metanol sýtený NH3), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 224.
Príklad 85
Príprava zlúčeniny 225
Zlúčenina 221 z Prípravného príkladu 20, kroku D (51 mg, 0,126 mmol) sa zmiešala so zlúčeninou 223 z Prípravného príkladu 21, kroku C a reakcia sa uskutočnila rovnakým spôsobom ako sa opisuje v Príklade 84; získala sa v nadpise uvedená zlúčenina 225 vo forme bielej tuhej látky. Teplota topenia produktu bola 145 až 155 °C. MS (MH+)= 573.
Príklad 86
Príprava zlúčeniny 226
-149 -
Zlúčenina 221 z Prípravného príkladu 20, kroku D (51 mg, 0,126 mmol) sa zmiešala s kyselinou 4-fluórfenyloctovou (Acros) (29,29 mg, 0,190 mmol) a reakcia sa uskutočnila rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 84. Získala sa v nadpise uvedená zlúčenina 226 vo forme takmer bielej tuhej látky. Teplota topenia produktu bola 108 až 125 °C. MS (MH+) = 541.
Prípravný príklad 22
Príprava zlúčenín 227 a 228
Zlúčenina 220 s Prípravného príkladu 20, kroku C (150 mg, 289 mmol) sa zmiešala s roztokom kyseliny chlorovodíkovej (cHci = 4 mol.dm'3 v dioxáne) a zmes
- 150 sa miešala 2 až 3 hodiny v ochrannej atmosfére dusíka pri teplote miestnosti. Surová zmes sa delila na čistý (+) izomér 227 a na (-) izomér 228 preparačnou chirálnou HPLC s použitím AD kolóny a 85:15:2 hexánu:IPA:DEA.
Príklady 87 až 90
Reakciou jednotlivých izomérov (+) zlúčeniny 227 alebo (-) zlúčeniny 228 z Prípravného príkladu 22 sa reakciou s príslušným izokyanátom a miešaním cez noc pri teplote miestnosti pripravil surový produkt, ktorý sa priamo čistil preparačnou chromatografiou v tenkej vrstve, čím sa získali zlúčeniny 229 až 232:
R
Príklad č. R = Zlúčenina číslo:
87 H 229 (+); 148 - 156 °C s rozkladom; MS (MH+)= 556
88 H 230 (+); 155- 166 °C s rozkladom; MS (MH+)= 563
89 H 231 (-); 145- 153 °C s rozkladom; MS (MH+)= 556
- 151 -
90 >’N H 232 (-); 159- 168 °C s rozkladom; MS (MH+)= 563
Prípravný príklad 23
Reakčný krok A: Príprava zlúčeniny 233
Tricyklická ketónová zlúčenina (opísaná v patente USA 5 151 423) (30,0 g,
123,2 mmol) sa zmiešala s NBS (48,2 g, 271 mmol) a benzoylperoxidom (0,42 g) v CCI4 (210 ml). Reakčná zmes sa 10 hodín zahrievala na 80 °C. Zmes sa potom ochladila a nechala 8 hodin stáť. Vytvorená zrazenina sa odfiltrovala. Pridal sa MeOH (200 ml) a zmes sa miešala 2 dni. Tuhý podiel sa zachytil na filtri a sušil vo vákuu do ustálenej hmotnosti.
Reakčný krok B: Príprava zlúčenín 234A a 234B
Dibrómzlúčenina 233 z predchádzajúceho reakčného kroku A (35,72 g, 88,97 mmol) sa rozpustila v dichlórmetáne (1,5 litra) a roztok sa ochladil na 0 °C. Po kvapkách sa pridal DBU (15,96 ml) a suspenzia sa 3 hodiny miešala. Zmes sa potom skoncentrovala, znova rozpustila v dichlórmetáne (1,5 litra) a filtrovala vrstvou silikagélu a premyla 5%-ným EtOAc/Ch^Ch. Spojené premývacie kvapaliny sa skoncentrovali a čistili rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím
-152 10 až 30%-ného roztoku EtOAc v hexáne a následne 3%-ného EtOAc v dichlórmetáne ako elučných činidiel a získali sa čisté 5 a 6 monobróm substituované zlúčeniny.
Reakčný krok C: Príprava zlúčeniny 235
5-Brómsubstituovaná zlúčenina 234A z predchádzajúceho kroku B (4,0 g,
12,45 mmol) sa rozmiešala v MeOH a roztok sa ochladil na 0 °C. Pridal sa NaBH4 (916,4 mg, 24,2 mmol) a reakčná zmes sa 5,5 hodiny miešala. Potom sa odstránilo rozpúšťadlo a zvyšok sa priamo použil v ďalšom reakčnom kroku.
Reakčný krok D; Príprava zlúčeniny 236
BOC ( 236 )
- 153Alkoholová zlúčenina 235 z predchádzajúceho reakčného kroku C (3,98 g, 12 mmol) sa rozpustila v dichlórmetáne a roztok sa ochladil na 0 °C. Pridal sa 2,6lutidín (5,73 mk, 49 mmol). Potom sa pridal SOCh (1,8 ml, 24,6 mmol) a reakčná zmes sa miešala a v priebehu troch hodín sa nechala zohriať na teplotu miestnosti. Potom sa naliala do roztoku NaOH (cNaOH = 0,5 mol.dm3) (80 ml), extrahovala a skoncentrovala vo vákuu. Surový produkt sa rozmiešal v CH3CN a pridal sa 1,2,2,6,6-pentametylpiperidín (4,45 ml, 24,6 mmol) (Aldrich). Reakčná zmes sa zahriala na 60 až 65 °C a pridal sa ferc-butyl 1-piperazinkarboxylát (2,32 g, 12 mmol) (Aldrich); zmes sa cez noc miešala v ochrannej atmosfére dusíka. Reakčná zmes sa potom skoncentrovala do sucha, znova rozpustila v CH2CI2 a premyla nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom sodným, filtrovala a čistila rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím EtOAc v hexáne (1:4) ako elučným činidlom, čím sa získal vyžadovaný produkt vo forme bielej tuhej látky.
Reakčný krok E: Príprava zlúčeniny 237
Brómzlúčenina 236 s ochrannou skupinou BOC z predchádzajúceho kroku D (2 g, 4 mmol), trifenylfosfín (0,54 g, 2 mmol) a chlorid paladnatý (0,0723 g, 0,4 mmol) sa zmiešali s MeOH (10 ml) a toluénom (30 ml). Do zmesi sa pridal DBU (0,835 ml, 5,5 mmol) a zmes sa uzavrela do Parrovej bomby. Reakčná zmes sa miešala a 5 hodín sa vystavila účinku CO pod tlakom 0,63 MPa (90 psi) pri 80 °C.
Reakčná zmes sa potom zriedila EtOAc (200 ml) a premyla 2 x 80 ml vody.
- 154Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým a čistila rýchlou stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím EtOAc v hexáne (1:3) ako elučným činidlom.
Reakčný krok F: Príprava zlúčeniny 238
BOC (2371) ('238')
Reakciou zlúčeniny 237 z predchádzajúceho kroku E (1,73 g, 3,681 mmol) s roztokom HCI v dioxáne (cHci = 4 mol.dm’3 v dioxáne, 35 ml), trojhodinovým miešaním pri teplote miestnosti a skoncentrovaním reakčnej zmesi vo vákuu sa získala hnedá tuhá látka, ktorá sa ďalej vysušila vo vysokom vákuu.
Reakčný krok G: Príprava zlúčeniny 239
Adičná HCI soľ 238 z predchádzajúceho reakčného kroku F (1,36 g, 3,68 mmol) sa rozpustila v THF, ochladila na 0 °C a pridal sa DIBAL (1M roztok v cyklo- 155 hexáne) (18,41 ml, 18 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa potom skoncentrovala do sucha a priamo použila v nasledujúcom reakčnom kroku.
Reakčný krok H: Príprava zlúčeniny 240
vode (5 ml) a pridal sa anhydrid Boe (1,56 g, 7,14 mmol). Reakcia roztoku sa upravila na pH hodnotu približne 10 roztokom NaOH (CNaOH = 1 mol.dm’3). Reakčná zmes sa potom skoncentrovala, zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne a premyl vodou (2 x). Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom hoŕečnatým, filtrovala a skoncentrovala na hnedú tuhú látku, obsahujúcu produkt a nečistoty.
V alternatívnom spôsobe možno zlúčeninu 237 premeniť na zlúčeninu 240 najprv prípravou acylimidazolu a následne redukciou s NaBH4 nasledujúcim postupom:
Zlúčenina 237 z reakčného kroku E (7,0 mmol) sa rozpustila v zmesi 15 ml metanolu, 60 ml dioxánu a 6 ml vody, obsahujúcej 25 ml 10%-ného vodného roztoku LiOH. Zmes sa 4 hodiny zahrievala na 60 °C, potom sa skoncentrovala vo vákuu a pH zvyšku sa upravilo na hodnotu 5,2 10%-ným vodným roztokom kyseliny citrónovej. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne, premyl roztokom soli, sušil nad bezvodým síranom hoŕečnatým a skoncentroval vo vákuu, čím sa získala karboxylová kyselina. Kyselina sa rozpustila v 20 ml THF, obsahujúcom 14 mmol 1 ,ľ-karbonyldiimidazolu a roztok sa 18 hodín zahrieval na 38 °C. Zmes sa potom skoncentrovala vo vákuu, pričom sa získal acylimidazol. Zvyšok sa rozpustil v zmesi
21,2 ml THF a 5,3 ml vody a roztok sa ochladil na 0 °C. Do tohto roztoku sa pridalo 35 ml NaBH4 a reakčná zmes sa 1,5 hodiny miešala. Potom sa pridalo 5 ml roztoku
-156 - soli a 25 ml dichlórmetánu. Organická vrstva sa oddelila, sušila nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovala vo vákuu, čím sa získala zlúčenina 240 v podstate s kvantitatívnym výťažkom.
Reakčný krok I: Príprava zlúčeniny 241
<24°) (241)
Surový produkt 240 z predchádzajúceho kroku H (200 mg, 0,45 mmol) sa zmiešal s 2 ml dichlórmetánu a pridal sa trietylamín (126 ml, 0,91 mmol) a následne metánsulfonylchlorid (35 ml, 0,45 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zriedila dichlórmetánom a reakcia sa ukončila nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovala a skoncentrovala, čím sa získala zlúčenina 241.
Príklad 91
Príprava zlúčeniny 242
Ό
- 157 Reakciou mesilátovej zlúčeniny (241) z Prípravného príkladu 23, kroku I (230 mg, 0,442 mmol) rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 20, v kroku C a čistením surového produktu preparačnou chromatogrfaiou v tentkej vrstve s použitím 95:5 dichlórmetánu v hexáne a následne 1:1 etylacetátu v hexáne ako elučného činidla sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 242 vo forme hnedej tuhej látky. Teplota topenia produktu bola 105 až 116 °C (s rozkladom); MS (MH+) = 506.
Prípravný príklad 24
Reakčný krok A: Príprava zlúčeniny 243
TOS (243)
Cez noc sa vo vákuu vysušili NaCN a 3-fenylpropiónaldehyd (ACROS). Aldehyd sa potom prelial vrstvou aktivovaného oxidu hlinitého. V EtOH (42 ml) sa zmiešali tosylmetylizokyanid (5 g, 25,6 mmol) (ACROS) a vysušený 3-fenylpropiónylaldehyd (3,36 g, 25,1 mmol) a reakčná zmes sa 5 minút miešala. Do zakalenej zmesi sa pridal vysušený NaCN (1,23 g, 25,1 mmol). Nastala exotermická reakcia a po 5 minútach sa TLC preukázalo, že východiskové materiály sa spotrebovali. Reakčná zmes sa preniesla do tlakovej nádoby a použila priamo v nasledujúcom reakčnom kroku.
Reakčný krok B
- 158Surový produkt 243 z predchádzajúceho kroku A (25 mmol) sa zriedil na 65 ml celkového objemu etanolom. Do tejto zmesi sa pridalo 100 ml roztoku NH3 v MeOH (cnh3 - 7 mol.dm'3v MeOH) a zmes sa cez noc (20 hodín) zahrievala na 90 °C. Potom sa zmes nechala vychladnúť na teplotu miestnosti, miešala 2 hodiny a potom skoncentrovala do sucha. Surový produkt sa čistil rýchlou stĺpcovou chromatografiou s použitím gradientu 1 až 5%-ného roztoku MeOH (nasýteného NH3) v dichlórmetáne ako elučným činidlom, čím sa získala zlúčenina 244.
Prípravný príklad 25
Príprava zlúčeniny 245
NH (245)
Reakciou propiónaldehydu (1,5 g, 25,11 mmol) (ACROS) a tosylmetylizokyanidu (5 g, 25,6 mmol) rovnakým spôsobom aký sa opisuje v Prípravnom príklade 24 sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 245.
Prípravný príklad 26
Zlúčenina 246, (+) izomér
HO
Cl (246)
- 159Ďalšou reakciou (+)-izoméru zlúčeniny 67 (z Prípravného príkladu 6), izolovaného chromatograficky na chirálnej AD kolóne, sa rovnakým spôsobom ako v Prípravnom príklade 6 získala zlúčenina 246.
Príklad 92 a 93
Príprava zlúčenín 247 a 248
Reakciou zlúčeniny 246 z Prípravného príkladu 26 rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Príkladoch 22, 25 a 29, s použitím príslušného imidazolu alebo izokyanátu, sa získali v nadpise uvedené zlúčeniny 247 a 248.
Príklady 94 až 96
Príprava zlúčenín 249, 250 a 251
( 249-251)
-160 Podobným spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 26 sa získal (+) izomér karbamátu a nechal sa reagovať v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Príkladoch 92 a 93, ale s náhradou príslušnými imidazolmi sa získali zlúčeniny'249 až 251, uvedené v tabuľke:
Príklad č. R = Zlúčenina č. Fyzikálne údaje
94 CV y 249 teplota topenia: 133,2 až 144,3 °C s rozkladom; MS (MH+)= 577,14
95 ry_/CH3 ^N(DH3 y 250 teplota topenia: 132,1 až 143,8 °C s rozkladom; MS (MH+)= 591,16
96 Η3°Χ^Ν V y-cH3 y 251 teplota topenia: 134,1 až 144,9 °C s rozkladom; MS (MH+)= 563,10
Príklady 97 až 101
Príprava zlúčenín 252, 253, 254, 255 a 256
<252-256')
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravili v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 20 a v Príklade 29:
- 161 -
Príklad č. R = Zlúčenina č. Fyzikálne údaje
97 CH3 CH3 y 252 teplota topenia 148 až 159 °C s rozkladom; MS (MH+)= 577
98 H3C\^N T w y 253 teplota topenia 134 až 142 °C s rozkladom; MS (MH+)= 563
99 o y 254 teplota topenia 90 až 102 °C s rozkladom; MS (MH+)= 625
100 y 255 teplota topenia 126 až 139 °C s rozkladom; MS (MH> 577
101 í> y 256 teplota topenia 151 až 164 °C s rozkladom; MS (MH+)= 535
Príklad 102
Príprava zlúčeniny 257
- 162Reakciou (+)izoméru zlúčeniny 218, získaného v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 22, rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 6, v krokoch E a F, v Príkladoch 21, 23 a 29 a náhradou s 2-etylimidazolom v Príklade 21 sa získala zlúčenina 257. Teplota topenia produktu bola 146 až 157 °C, spojená s rozkladom; MS (MH+) = 564.
Prípravný príklad 27
Zlúčeniny 258A a 258B
V podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 20, ale s náhradou 4-metylimidazolom sa pripravila zlúčenina 258 ako zmes 4- a 5substituovaných imidazolových derivátov. Táto zmes sa potom spracovala podobným spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 35 a oddelili sa izoméry 258A a 258B.
Príklad 103
Príprava zlúčeniny 259
-163 -
(258Α) <259)
Čistý 4-metylimidazolový izomér 258A reagoval rovnako ako v Prípravnom príklade 20, v kroku Dav Príklade 29, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 259 vo forme bielej tuhej látky. Teplota topenia produktu bola 128 až 138 °C, spojená s rozkladom. MS (MH+) = 549.
Príklad 104
Príprava zmesi zlúčenín 260a a 260b
Reakčný krok A
Zlúčenina 108 z Prípravného príkladu 9, kroku E reagovala so zlúčeninou 64 z Prípravného príkladu 6, kroku A v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v
-164 Prípravnom príklade 6, v krokoch B až F, čím sa získala zmes jódovaných medziproduktov s jednometylénom a dvojmetylénovým premostením.
Reakčný krok B
Zmes medziproduktov z predchádzajúceho kroku A reagovala v podstate rovnakým spôsobom aký sa uvádza v Príklade 22, čím sa získala zmes imidazolových derivátov s jednometylénovým a dvojmetylénovým premostením.
Reakčný krok C
Zmes z predchádzajúceho reakčného kroku B reagovala v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 20, v kroku D a následne reakciou s fenylizokyanátom rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 15 sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme zmesi 1:1 zlúčeniny 260a a 260b. Teplota topenia produktu bola 133 až 145 °C, spojená s rozkladom; MS (MH+) = 544.
Prípravný príklad 28
Zlúčenina 261
Reakčný krok A
Odkaz: Gazz. Chim. Ital. 102, 189 až 195 (1972); J. Org. Chem. 56, 1166 až 1170 (1991).
Et
Etylnipekotát (etylester kyseliny 3-piperidínkarboxylovej) (70,16 g, 0,446 mmol) a kyselina D-vínna (67 g, 1,0 ekvivalent) sa rozpustili v horúcom 95%-nom etanole (350 ml). Výsledný roztok sa ochladil na teplotu miestnosti, filtroval a kryštály sa premyli v ľade vychladeným 95%-ným etanolom. Produkt sa potom rekryštalizoval z prostredia 95%-ného etanolu (550 ml), čím sa získal vínanová soľ (38,5 g, 56 % teoretického výťažku). Uvedená soľ (8,5 g) sa rozpustila vo vode (300
- 165 ml) a ochladila na 0 °C, neutralizovala zriedeným roztokom KOH (c«oh = 3 mol.dm 3). Roztok sa extrahoval dichlórmetánom (5 x 100 ml) a spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom sodným; potom sa skoncentrovali pri zníženom tlaku, čím sa získala číra olejovitá látka (19,0 g, 89 % teoretického výťažku). CIMS: (MH+) = 158.
Reakčný krok B
H
OH
Do roztoku produktu z predchádzajúceho kroku A (18,5 g, 0,125 mmol) v THF (250 ml) sa pri 0 °C v priebehu 20 minút pridal LAH (118 ml, 1M roztok v Et2O, 1,0 ekvivalent). Výsledný roztok sa pomaly zohrial na teplotu miestnosti a potom sa zahrieval 2 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a reakcia sa ukončila pomalým pridaním nasýteného roztoku síranu sodného. Výsledná suspenzia sa sušila prídavkom Na2SO4, filtrovala celitom a skoncentrovala, čím sa získala bezfarebná olejovitá látka (13,7 g, 98 % teoretického výťažku). CIMS: (MH+) =116. [cx]d20 °= -8.4° (5,0 mg v 2 ml MeOH).
Reakčný krok C
OH
OH
BOC
Produkt z predchádzajúceho kroku B (13,6 g, 0,104 mmol) sa rozpustili v
MeOH (100 ml) a H2O (100 ml); potom sa po častiach pridal di-terc-butyldikarbonát (27,24 g, 1,2 ekvivalentu) pričom sa pH udržiavala na hodnote >10,5 pridávaním
50%-ného roztoku NaOH. Reakčná zmes sa potom 2,5 hodiny miešala pri teplote miestnosti a potom sa skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa zriedil vodou (350 ml) a extrahoval dichlórmetánom (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom sodným, filtrovali a skoncentrovali pri zníženom tlaku. Surový
-166 produkt sa čistil rýchlou chromatografiou s použitím 50%-ného roztoku etylacetátu v hexáne ako elučným činidlom, čím sa získala biela tuhá látka (12,13 g, 48 % teoretického výťažku). FABMS: (MH+) = 216; [oc]d20 °= +15,2° (5,0 mg v 2 ml MeOH).
Reakčný krok D
OH
BOC
OTs
BOC
Do roztoku produktu z predchádzajúceho reakčného kroku C (12,00 g, 55,74 mmol) v pyridíne (120 ml) sa pri 0 °C po častiach pridal p-toluénsulfonylchlorid (12,75 g, 1,2 ekvivalentu). Roztok sa pri 0 °C miešal cez noc. Reakčná zmes sa potom zriedila etylacetátom (300 ml) a premyla studenou zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (chci = 1 mol.dm3) (5 x 300 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 150 ml), vodou (1 x 100 ml) a roztokom soli (1 x 100 ml), sušila nad bezvodým síranom sodným a skoncentrovala vo vákuu, čím sa získala bledožltá tuhá látka (21,0 g, 100 % výťažku surového produktu). FABMS: (MH+) = 370.
Reakčný krok E
OTs
BOC
BOC
Produkt z predchádzajúceho reakčného kroku D (21,0 g, 55,74 mmol) v DMF (300 ml) sa zmiešal so sodnou soľou imidazolu (8,37 g, 1,5 ekvivalentu) a výsledný roztok sa 2 hodiny zahrieval na 60 °C. Reakčná zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti a skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa zriedil vodou (300 ml) a extrahoval dichlórmetánom (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom sodným, filtrovali a skoncentrovali. Surový produkt sa čistil rýchlou chromatografiou s použitím 7%-ného roztoku MeOH v dichlórmetáne ako elučným
-167činidlom, čím sa získala bledožltá tuhá látka (7,25 g, 49 % teoretického výťažku). FABMS: (MH+) = 266; [a]D 20 = +8,0° (5 mg v MeOH).
Reakčný krok F
BOC
H
• 2HCI (261)
Do roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (chci = 4 mol.dm'3) (50 ml) sa pridal produkt z predchádzajúceho reakčného kroku E (5,50 g, 20,73 mmol) a zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Výsledný roztok sa skoncentroval a zvyšok sa rozotieral s Et2O, čím sa získala zlúčenina 261 vo forme žltej tuhej látky (4,90 g, 99 % teoretického výťažku). CIMS: (MH+) = 166.
Prípravný príklad 29
Zlúčenina 262
• 2HCI
Zlúčenina 262 sa pripravila v podstate rovnakým spôsobom ako v Prípravnom príklade 28, ale s kyselinou L-vínnou miesto kyseliny D-vínnej v kroku A.
Prípravný príklad 30
Príprava zlúčenín 263 a 264
Reakčný krok A: 1/V-ŕerc-Butoxykarbonyl-3(R) a 3(S) -(1 /-/-imidazol-1 -yl)metyl)pyrolidíny
-168 -
(S)
V bezvodom DMF (25 ml) sa rozpustil 3(R)-(3-metánsulfonyloxymetyl)pyrolidín (J. Med. Chem. 33, 77 (1990)) (0,993 g, 3,56 mmol) a pridala sa sodná soľ imidazolu (0,6g, 10 mmol). Zmes sa 2 hodiny zahrievala na 60 °C a potom sa odparila do sucha. Produkt sa extrahoval dichlórmetánom a premyl roztokom soli. Dichlórmetánový extrakt sa odparil do sucha, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 263 (1,1409 g, 100 % teoretického výťažku). FABMS: (M+1) = 262;
1H NMR (CDCI3) : δ 1,45 (s, 9H), 1,5 - 1,7 (m, 1H), 1,9 - 2,1 (m, 1H), 2,5 - 2,7 (m, 1H), 3,0 - 3,2 (m, 1H), 3,3 - 3,6 (m, 2H), 3,9 (dd, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,45 (s, 1H).
Podobným spôsobom sa pripravil (S) izomér z 3(S)-(3-metánsulfonyloxymetyl)pyrolidínu (0,993 g, 3,56 mmol); získalo sa 1,14 g v nadpise uvedenej zlúčeniny (100 % teoretického výťažku).
Reakčný krok B: 3(R) a 3(S) -(1/7-lmidazol-1-yl)metyl)pyrolidíny
Boe (263)
Boe (264)
Produkt (/?) izomér (0,48 g, 1,91 mmol) z predchádzajúceho reakčného kroku
A sa 2 hodiny miešal v roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (cHci = 4 mol.dm' 3, 10 ml). Roztok sa potom odparil do sucha, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 263 vo forme soli (hydrochloridu).
- 169Podobným spôsobom sa vo forme hydrochloridu pripravil aj (S) izomér, zlúčenina 264.
Prípravný príklad 31
Zlúčeniny 265 a 266
H (S)
Reakčný krok A: 1-N-Benzyl-3-(R)- a (S)-(metánsulfonyloxy)pyrolidíny
/DMs
V dichlórmetáne (50 ml) sa rozpustili 1-/V-benzyl-3(R)-hydroxy-pyrolidín (5 g, 28,21 mmol) a trietylamín (7,86 ml, 56,35 mmol). Zmes sa v ochrannej atmosfére dusíka miešala pri 0 °C. Pridal sa metánsulfonylchlorid (2,62 ml, 33,87 mmol) a roztok sa 2 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Potom sa zriedil dichlórmetánom, premyl nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a sušil nad bezvodým síranom horečnatým, filtroval a odparil do sucha, čím sa získal (R) izomér v nadpise uvedenej zlúčeniny (7,2 g, 96,4 % teoretického výťažku).FABMS (M+1) = 256. 1H NMR (CDCI3) : δ 2,2 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,7 - 2,85 (m, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,65 (q, 2H), 5,16 (m, 1H), 7,3 (s, 5H).
Podobným spôsobom sa z 1-A/-benzyl-3(S)-hydroxypyrolidínu (5 g, 28,21 mmol) pripravil (S) izomér v nadpise uvedenej zlúčeniny (7,15 g, 98 % teoretického výťažku).
- 170 Reakčný krok B: 1-/V-Benzyl-3-(S)- a (R)-(1 H-imidazol-1 -yl)pyrolidíny
(R)
>-
Roztok produktu (R) z predchádzajúceho kroku A (2,0 g, 7,84 mmol) sa za miešania v ochrannej atmosfére dusíka pridal do roztoku imidazolu (1,1 g, 16,17 mmol) v DMF (25 ml). Zmes sa 16 hodín miešala pri 60 °C. DMF sa odparil vo vákuu. Surový produkt sa extrahoval dichlórmetánom a extrakt sa postupne premyl vodou a roztokom soli, dichlórmetán sa odparil; získal sa tak surový produkt v nadpise uvedenej zlúčeniny; tento sa chromatograficky čistil na silikagéli s použitím 3%-ného roztoku (10% koncentrovaného NH4OH v metanole) v dichlórmetáne ako elučným činidlom. Získala sa v nadpise uvedená zlúčenina (0,95 g, 50,56 % teoretického výťažku). FAB MS (M+1) = 228.
Podobným spôsobom sa pripravil aj druhý izomér.
Reakčný krok C: 3(R)- a (S)-(1/-/-limidazol-1-yl)pyrolidíny
(265)
- 171 Zmes produktu (S) izoméru (0,95 g) z reakčného kroku B a 10%-Pd na uhlíku (0,5 g) v EtOH (20 ml) sa 24 hodín pretrepávala pod tlakom vodíka približne 0,35 MPa (50 psi). Potom sa katalyzátor odfiltroval a rozpúšťadlo odparilo, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 266. (0,522 g, 99,9 % teoretického výťažku).
Podobným spôsobom sa pripravil (ŕ?) izomér z 1,0 g východiskového (R) produktu z kroku B a 10%-ného paládia na uhlíku (0,6 g); získala sa tak zlúčenina 265 s 99%-ným výťažkom.
Prípravný príklad 32
Zlúčeniny 267 a 268
2HC1 ¢267)
¢268)
V nadpise uvedená zlúčenina 267 a zlúčenina 268 sa pripravili z L- alebo Dprolinolu v podstate rovnakým spôsobom aký sa opísal v Prípravnom príklade 31.
Príklad 105
Príprava zlúčeniny 269
<269)
- 172Do roztoku zlúčeniny 262 z Prípravného príkladu 29 (0,131 g, 0,649 mmol), DEC (0,249 g, 1,3 mmol), HOBT (0,175 g, 1,3 mmol) a NMM (0,5 ml) v DMF (25 ml) sa pridala zlúčenina 217 z Prípravného príkladu 19 (0,227 g, 0,499 mmol). Roztok sa 24 hodín miešal pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom zriedila vodou až do vylúčenia zrazeniny a suspenzia sa filtrovala. Zachytená zrazenina sa zriedila dichlórmetánom. Roztok sa premyl roztokom soli, sušil nad bezvodým síranom sodným a skoncentroval. Surový produkt sa chromatograficky čistil s použitím 5%ného roztoku (10 % NH4OH v MeOH) v dichlórmetáne ako elučným činidlom, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 269 (0,184 g, 62 % teoretického výťažku).
Príklady 106 a 111
Príprava zlúčenín 270 až 275.
S použitím vhodného amínu z Prípravných príkladov 28 až 32 a následne v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v predchádzajúcom Príklade 105 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
Príklad č. R = Zlúčenina č. Fyzikálne údaje
106 ζΓ-α I 270 (MH+) = 603
107 Q '0. I 271 (MH+) = 589
- 173-
108 cT-O N I 272 (MH+) = 589
109 273 (MH+) = 589
110 L J γΠ VVN v N I 274 (MH+) = 603
111 Π N I OJX, 275 (MH+) = 603
Príklad 112
Príprava zlúčeniny 276
ch3 <274) (276)
Zlúčenina 274 z Príkladu 110 (0,125 g, 0,213 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa cez noc miešala s TFA (10 ml) pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom odparila, čím sa získala TFA soľ (0,28 g), ktorá sa opát rozpustila v dichlórmetáne (50 ml) a ochladila (kúpeľ z ľadu a vody). Pridali sa postupne trietylamín (0,1 ml) a metánsulfonylchlorid (0,038 g, 0,319 mmol) a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom hoŕečnatým a
- 174odparila do sucha, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 276 (0,05 g, (MH+) = 567).
Príklad 113
Príprava zlúčeniny 277
(273) (277)
Zlúčenina 277 sa pripravila z východiskovej zlúčeniny 273 z Príkladu 109 rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 112. (Produkt: (MH+) = 567).
Prípravný príklad 33
Reakčný krok A: Zlúčenina 278
Do roztoku brómu (33,0 g, 210 mmol) v CCI4 (100 ml) sa pri teplote miestnosti za miešania pridal dibenzosuberenón (37,0 g, 179 mmol) v CCI4 (200 ml). Reakčná zmes sa 1,5 hodiny miešala pri teplote miestnosti. Biele kryštály sa oddelili filtráciou, čím sa získal produkt 278 (60,12 g, 92 % teoretického výťažku).
(MH+)= 367.
Reakčný krok B: Príprava zlúčeniny 279
- 175-
(279)
Roztok dibrómovanej zlúčeniny 278 z predchádzajúceho kroku A (60,0 g,
0,163 mmol) a NaOH (20,0 g, 491 mmol) v MeOH (500 ml) sa miešal a zahrieval 1,5 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti a miešala cez noc. Zmes sa odparila do sucha a potom extrahovala dichlórmetánom-vodou. Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom hoŕečnatým, filtrovali a odparili do sucha, čím sa získala žltá tuhá látka, zlúčenina 279. (46,34 g, 100 % teoretického výťažku). (M = 285).
Reakčný krok C: Príprava zlúčeniny 280
Do roztoku dibrómovanej zlúčeniny 279 z predchádzajúceho kroku B (10,0 g, 35,07 mmol) v MeOH (200 ml) sa za miešania v ochrannej atmosfére dusíka pri 0 °C pridal NaBH4 (1,94 g, 51,2 mmol). Roztok sa 1,5 h miešal pri 0 °C a potom odparil. Zvyšok sa extrahoval dichlórmetánom-vodou. Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom hoŕečnatým, filtrovali a odparili do sucha, čím sa získala biela tuhá látka, zlúčenina 280 (10,3 g, 100 % teoretic. výťažku). (M = 287).
Reakčný krok D: Príprava zlúčeniny 281
<281) (280)
-176 Do roztoku alkoholu (zlúčenina 280) z predchádzajúceho kroku C (10,0 g, 34,8 mmol) v dichlórmetáne (200 ml) sa pri 0 °C pridal 2,6-lutidín (14,9 g, 139,3 mmol) a tionylchlorid (8,28 g, 69,66 mmol). Výsledný roztok sa zohrial na teplotu miestnosti a cez noc sa miešal. Roztok sa potom nalial do zriedeného roztoku NaOH (CNaOH = 0,5 mol.dm'3) a extrahoval dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom sodným, filtrovali a skoncentrovali do sucha, čím sa získala surová hnedá olejovitá látka (15,5 g). Do roztoku surového produktu (15,5 g) v acetonitrile (200 ml) sa pridal 2,6-bis(dimetyl)-1-metylpiperidín (10,81 g, 69,66 mmol) a /V-Boc-piperidín (6,49 g, 34,83 mmol). Výsledná zmes sa cez noc zahrievala na 65 °C. Potom sa odparila do sucha a extrahovala dichlórmetánomnasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom sodným, skoncentrovali a čistili stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 5%-ného roztoku EtOAc v hexáne ako elučným činidlom. Získala sa A/-Boc chránená zlúčenina 281 (5,68 g, 36 % teoretického výťažku). (MH+)= 455.
Reakčný krok E: Príprava zlúčeniny 282
Do roztoku /V-Boc chránenej zlúčeniny 281 z predchádzajúceho kroku D (4,0 g, 8,78 mmol) v bezvodom toluéne (100 ml) a metanole (20 ml) sa pridal trifenylfosfín (1,15 g, 4,39 mmol), DBU (1,81 g, 11,9 mmol) a chlorid paladnatý (0,15 g, 0,88 mmol). Výslednou zmesou sa 5 hodín prebublával oxid uhoľnatý pri približne
0,56 až 0,7 MPa (80 až 100 psi) pri teplote 78 až 82 °C a následne za miešania pri teplote miestnosti cez noc. Roztok sa potom extrahoval EtOAc. Spojené organické vrstvy sa premyli vodou, roztokom soli, sušili nad bezvodým síranom sodným,
- 177 filtrovali, odparili a surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 10%-ného roztoku etylacetátu v hexáne ako elučného činidla, čím sa získal ester, zlúčenina 282 (2,1 g, 55 % teoretického výťažku), (MH+) = 435.
Reakčný krok E: Príprava zlúčeniny 283
i Boe
Boe (282) (283)
Do roztoku esteru 282 z predchádzajúceho kroku E (1,2 g, 2,77 mmol) v THF (15 ml) sa pridal roztok DIBAL (1M roztok, 16,62 ml, 16,62 mmol). Výsledný roztok sa 4 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Do roztoku sa potom pridal 10%-ný vínan draselno-sodný a zmes sa extrahovala etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom sodným, filtrovali a odparili, čím sa získala tuhá látka 283 (1,1 g, 100 % teoretického výťažku), (MH+) = 406.
Do roztoku alkoholu 283 z predchádzajúceho kroku F (0,62 g, 1,52 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) sa v ochrannej atmosfére dusíka pridal trietylamín (0,64 ml,
4,56 mmol) a metánsulfonylchlorid (0,26 g, 2,29 mmol). Výsledný roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Zmes sa premyla roztokom hydrogenuhličitanu
-178 sodného, sušila nad bezvodým síranom sodným, filtrovala a skoncentrovala do sucha, čím sa získal mesilát, zlúčenina 284 (0,53 g, 76 % teoretického výťažku); (MCH3SO3H = 389,1).
Reakčný krok H: Príprava zlúčeniny 285
Do roztoku 1-metylimidazolu (1,04 g, 12,7 mmol) v DMF (10 ml) sa v ochrannej atmosfére dusíka a za miešania pridal NaH (0,305 g, 12,7 mmol). Výsledný roztok sa 15 minút miešal pri teplote miestnosti a potom sa pridal mesilát 284 z predchádzajúceho reakčného kroku G (2,05 g, 4,23 mmol). Reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti, potom sa odparila a zvyšok sa extrahoval roztokom EtOAc - NaHCO3. Spojené organické vrstvy sa čistili stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím 2 % MeOH/98 % NH3-CH2CI2, čím sa získal produkt 285 (0,775 g, 39 % teoretického výťažku),(MH+) = 471.
Reakčný krok I: Príprava zlúčeniny 286 /=\ X
y
C J Γ Ί .HCI
v
Boe 1 H
(285) < 286)
Roztok produktu 285 z predchádzajúceho kroku H (0,3 g, 0,64 mmol) v zriedenej kyseline chlorovodíkovej v dioxáne (chci = 4 mol.dm'3 dioxánu) (40 ml) sa
-179- hodiny miešal pri teplote miestnosti a potom sa skoncentroval do sucha, čím sa získala soľ, hydrochlorid, v nadpise uvedenej zlúčeniny 286 (0,42 g, 100 % teoretického výťažku), (MH+) = 371.
Príklady 114 a 115
Zlúčeniny 287 a 288
Racemická zmes z Prípravného príkladu 33, kroku H sa delila na jej čisté izoméry pomocou HPLC na chirálnej AD kolóne s použitím 15 % IPA/75 % hexán/0,2 % DEA; získali sa nasledujúce zlúčeniny:
Príklad č. Spôsob prípravy R = Zlúčenina č. Fyzikálne údaje
114 Prípravný príklad 33, kroky A až H BOC 287 izomér 1 MS (MH+)=471
115 Prípravný príklad 33, kroky A až H BOC 288 izomér 2 MS (MH+)=471
Príklady 116 až 119
Na prípravu zlúčenín vzorca
(286) sa vychádzalo z piperazínovej zlúčeniny 286 z Prípravného príkladu 33, kroku I;
zlúčenina 286 reagovala s príslušným izokyanátom alebo sulfonylchloridom a následne sa použil v podstate rovnaký spôsob prípravy, aký sa uvádza v nasledujúcej tabuľke:
- 180 -
Príklad č. Spôsob prípravy R = Zlúčenina číslo Fyzikálne údaje
116 Príklad 13 'YKO-cn 0 289 izomér 1 MS M+ = 515
117 Príklad 13 0 ---' 290 izomér 2 MS M+ = 515
118 Príklad 24 I o=s=o I ch3 291a izomér 1 MS M+= 449
119 Príklad 24 o II O—U)-- <? II o 291b izomér 2 MS M+ = 449
Prípravný príklad 34
Reakčný krok A: Príprava zlúčeniny 292
<292)
Do roztoku alkoholu, zlúčeniny 280, z Prípravného príkladu 33, kroku C (30,0 g, 104,5 mmol) v dichlórmetáne (500 I) v ochrannej atmosfére dusíka sa pri -20 °C pridal tionylchlorid (106,7 ml, 1,46 mmol). Výsledný roztok sa cez noc miešal a potom odparil do sucha. Surová zmes sa zriedila toluénom (50 ml) a pri teplote miestnosti sa pridal ďalší podiel SOCI2 (106,7 ml). Roztok sa potom 2 hodiny zahrieval na teplotu varu pod spätným chladičom až do úplného zreagovania. Reakčná zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti a skoncentrovala do sucha, čím sa získala svetlohnedá tuhá látka, zlúčenina 292 (35,67 g, 100 % teoretického výťažku). (M-BrCI) = 191.
- 181 -
Reakčný krok B: Príprava zlúčeniny 293
(293)
Do suspenzie horčíka (3,63 g) v bezvodom THF (95 ml) v ochrannej atmosfére dusíka sa pri teplote miestnosti pridal 4-chlór-1-metylpiperidín (3 ml, 10 % z celkového množstva) a jeden malý kryštál jódu. Roztok sa zahrial na teplotu varu pod spätným chladičom a pridal sa jódmetán (0,5 ml) a zvyšné množstvo 4-chlór-1metylpiperidínu (27 ml). Zmes sa hodinu miešala a potom skoncentrovala do sucha, čím sa pripravilo surové Grignardovo činidlo (0,8M).
Do roztoku chlór-zlúčeniny 292 z Prípravného príkladu 34, kroku A (35,67 g, 116,7 mmol) v bezvodom THF (200 ml) v ochrannej atmosfére dusíka sa za miešania pri teplote miestnosti po kvapkách pridalo Grignardovo činidlo (pripravené hore) (0,8M, 146 ml, 116,7 mmol). Výsledný roztok sa potom 3 hodiny miešal pri teplote miestnosti, extrahoval etylacetátom-vodou. Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom hoŕečnatým, filtrovali a odparili do sucha, čím sa získal produkt 293 (49,25 g, 100% teoretického výťažku). MS (MH+) = 368.
Reakčný krok C: Príprava zlúčeniny 294
Do roztoku zlúčeniny 293 z predchádzajúceho reakčného kroku B (42,9 g,
116,5 mmol) v toluéne (400 ml) v ochrannej atmosfére dusíka sa zamiešania pridal
- 182 trietylamín (49 ml, 349,5 mmol). Roztok sa zahrieval pod spätným chladičom na teplotu varu a po kvapkách sa pridal etylester kyseliny chlórmravčej (126 g, 1 165 mmol). Pokračovalo sa v zahrievaní na teplotu varu roztoku ešte 2 hodiny. Reakčná zmes sa potom cez noc miešala pri teplote miestnosti, extrahovala etylacetátom a roztokom NaOH (ον3οη = 1 mol.dm'3). Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovali a skoncentrovali do sucha; surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou s normálnou fázou na silikagéli s použitím 30%ného roztoku etylacetátu v hexáne ako elučného činidla, čím sa získala zlúčenina 294 vo forme svetložltej tuhej látky. (2,99 g, 12 % teoretického výťažku)). MS (MH+) = 426,3.
Roztok esteru, zlúčeniny 294, z predchádzajúceho kroku C (3,34 g, 7,83 mmol) v zriedenej kyseline chlorovodíkovej (cHci = 6 mol.dm’3) (20 ml) sa cez noc zahrieval pod spätným chladičom na teplotu varu. Reakčná zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti, zalkalizovala roztokom NH4OH, extrahovala dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovali a odparili do sucha, čím sa získal surový voľný piperidín (2,80 g, 100% teoretického výťažku). MS (MH+) = 534.
Do roztoku surového produktu (2,77 g, 7,82 mmol) v 50% MeOH/1% H2O (200 ml) sa pridal di-ŕerc-butyldikarbonát (3,41 g, 15,64 mmol). pH reakčnej zmesi sa upravilo na hodnotu 9 a zmes sa 4 hodiny miešala pri teplote miestnosti, odparila do sucha a potom extrahovala dichlórmetánom-vodou. Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovali, skoncentrovali do sucha a čistili
HPLC s použitím chirálnej AD kolóny a elučného činidla: 15 % IPA/75 % hexán/0,2
- 183 % DEA; získali sa tak čisté izoméry /V-Boc zlúčenín 295a a 295b (3,42 g, 96 % teoretického výťažku), MS (MH+) = 454.
Reakčný krok E: Príprava zlúčenín 296a a 296b o
(295) (296)
Do roztoku čistého (+) alebo (-) izoméru N-Boc zlúčeniny z predchádzajúceho kroku D (4,0 g, 8,78 mmol) v bezvodom toluéne (100 ml) a metanole (20 ml) sa za miešania pridal trifenyfosfín (1,15 g, 4,39 mmol), DBU (1,81 g, 11,9 mmol) a chlorid paladnatý (0,15 g, 0,88 mmol). Výsledná zmes sa 5 hodín prebublávala oxidom uhoľnatým pri približne 0,56 až 0,7 MPa (80 až 100 psi) a zahrievala na 78 až 82 °C; zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Roztok sa potom extrahoval etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyli vodou, roztokom soli, sušili nad bezvodým síranom sodným, filtrovali, odparili a čistili stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 10%-ného roztoku etylacetátu v hexáne, čím sa pripravil ester 296a a ester 295b (2,1 g, 55% teoretického výťažku). MS (MH+) = 435.
Reakčný krok F: príprava zlúčenín 297a a 297b
(296)
-184 Do roztoku čistého (+) alebo (-) izoméru esteru z predchádzajúceho kroku E (1,2 g, 2,77 mmol) v THF (15 ml) sa zamiešania pri 0 °C pridal roztoku DIBAL (1M roztok, 16,62 ml, 16,62 mmol). Roztok sa 4 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Do roztoku sa potom pridal 10%-ný vínan sodný a zmes sa extrahovala etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom sodným, filtrovali a odparili, čím sa získal produkt vo forme tuhej látky, zlúčeniny 297a a 297b (1,1 g, 100% teoretického výťažku). MS (MH+) = 406.
Reakčný krok G: Príprava zlúčenín 298a a 298b
<298)
<297)
Do roztoku čistého (+) alebo (-) izoméru alkoholu z predchádzajúceho kroku
F (0,62 g, 1,52 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) sa za miešania a v ochrannej atmosfére dusíka pridal trietylamín (0,64 ml, 4,56 mmol) a metánsulfonylchlorid (0,26 g, 2,29 mmol). Výsledný roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Potom sa premyl roztokom hydrogenuhličitanu sodného, sušil nad bezvodým síranom sodným, filtroval a skoncentroval do sucha, čím sa získala mesilátová zlúčenina 298a alebo 298b (0,53 g, 76 % teoretického výťažku)). MS (M-CH3SO3H) = 389,1.
Reakčný krok H: Príprava zlúčenín 299a a 299b
(298) <299)
- 185Do roztoku 1-metylimidazolu (1,04 g, 12,7 mmol) v DMF (10 ml) sa za miešania v ochrannej atmosfére dusíka pridal NaH (0,305 g, 12,7 mmol). Výsledný roztok sa 15 minút miešal pri teplote miestnosti, pridal sa (+) alebo (-) izomér mesilátovej zlúčeniny 299, pripravenej v predchádzajúcom kroku G (2,05 g, 4,23 mmol). Reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti, potom sa odparila do sucha, zvyšok sa extrahoval etylacetátom a roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom sodným, skoncentrovali a surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 2%-ného MeOH v NH3-dichlórmetáne, čím sa získal produkt 299a alebo 299b (0,775 g, 39 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 471.
Reakčný krok I: Príprava zlúčenín 300a a 300b
<299) <300 >
Roztok (+) alebo (-) izoméru zlúčeniny z predchádzajúceho kroku I (0,3 g, 0,64 mmol) v zriedenej kyseline chlorovodíkovej (chci = 4 mol.dm’3) v dioxáne (40 ml) sa 3 hodiny miešal pri teplote miestnosti a potom sa skoncentroval do sucha; získala sa tak hydrochloridová soľ produktu 300a alebo 300b (0,42 g, 100 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 371.
Príklady 120 a 121
Vychádzalo sa z príslušného (+) alebo (-) izoméru zlúčeniny 300 a reakciou podobným spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 13 s príslušným izokyanátom sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
-186-
(300)
Príklad č. Spôsob prípravy R = Zlúčenina číslo Fyzikálne údaje
120 Príklad 13 o '—' 301 izomér 1 MS (MH+)= 514
121 Príklad 13 YNO~CN 0 '—' 302 izomér 2 MS (MH+)=514
Prípravný príklad 35
Reakčný krok A: Príprava zlúčeniny 303a
Do roztoku izoméru 1 brómovanej zlúčeniny 295a z Prípravného príkladu 34, kroku D (0,5 g, 1,10 mmol) v 1-metyl-2-pyrolidinóne (4,3 ml) sa v ochrannej atmosfére dusíka pridal chlorid lítny (0,14 g, 3,3 mmol), tri-2-furylfosfín (0,013 g, 0,04 mmol) a tris(dibenzylidénacetón)-dipaládium(O) (0,02 g, 0,02 mmol). Výsledný roztok sa 5 minút miešal pri teplote miestnosti, potom sa pridal tributyl(vinyl)cín
- 187(0,39 g, 1,24 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrievala na 85 °C, po ochladení sa extrahovala etylacetátom-vodou. Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovali, skoncentrovali do sucha a čistili stĺpcovou chromatografiou na normálnej fáze silikagélu s použitím 10%-ného roztoku etylacetátu v dichlórmetáne ako elučného činidla, čím sa získala svetložltá kvapalina 303a (0,06 g, 15 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 390
Reakčný krok B: Príprava zlúčeniny 304a
(304a)
Do roztoku 1-metylimidazolu (0,377 g, 4,6 mmol) v bezvodom THF (4 ml) sa za miešania v ochrannej atmosfére dusíka pri -78 °C pridal n-BuLi (2M roztok v hexáne, 0,33 ml). Roztok sa 30 minút miešal pri -78 °C a potom sa nechal zohriať na teplotu miestnosti. Do tohto roztoku sa za miešania pridala alkénová zlúčenina 303a z predchádzajúceho kroku A (0,78 g, 2,1 mmol) v THF. Roztok sa cez noc zahrieval na 120 °C, potom sa ochladil na teplotu miestnosti a extrahoval etylacetátom-vodou. Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovali, odparili a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na normálnej fáze silikagélu s použitím 3%-ného MeOH v NH3-CH2CI2 ako elučným činidlom, čím sa získala zlúčenina 304a vo forme svetložltej tuhej látky (0,06 g, 10 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 453,1.
Reakčný krok C: Príprava zlúčeniny 305a
- 188-
Boc
C 304a )
(305a)
Roztok produktu 304a z predchádzajúceho kroku B (0,18 g, 3,72 mmol) v HCI/dioxáne (4M roztok, 5 ml) sa 2 hodiny miešal pri teplote miestnosti, potom sa skoncentroval do sucha, čím sa získal takmer biely surový produkt 305a (0,22 g, 100% teoretického výťažku). MS (MH+) = 384,2).
Rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 35 sa pripravil izomér 2, zlúčenina 305b (MS (MH+) = 384,2), pričom sa vychádzalo z izoméru 2 Boc-chránenej brómzlúčeniny 295b.
Príklady 122 až 125
Vychádzalo sa z príslušného (+) alebo (-) izoméru zlúčeniny 305 a postupovalo sa rovnakým spôsobom ako v Príklade 13, pričom sa použil príslušný
(305)
-189-
Príklad č. Spôsob prípravy R = Zlúčenina číslo Fyzikálne údaje
122 Príklad 13 ΎΚΟ· o 306 izomér 2 MS (MH+) = 537,1 teplota topenia 118,1 až 119,0 °C
123 Príklad 13 307 izomér 2 MS (MH+) = 537,1 teplota topenia 107,8 až 108,4 °C
124 Príklad 13 308 izomér 1 MS (MH+) = 528,2 teplota topenia 119,6 až 120,2 °C
125 Príklad 13 γ-Ο 309 izomér 2 MS (MH+) = 528,2 teplota topenia 120,5 až 121,3 °C
Prípravný príklad 36
Reakčný krok A: Príprava zlúčeniny 310
(93A)
Do roztoku zlúčeniny 93A z Príkladu 7, reakčného kroku A (5,0 g, 10,02 mmol) v 1-metyl-2-pyrolidinóne (40 ml) sa v ochrannej atmosfére dusíka pri teplote miestnosti pridal chlorid lítny (1,27 g, 30,06 mmol), tri-2-furylfosfín (0,093 g, 0,4 mmol) a tris(dibenzylidénacetón)dipaládium(O) (0,18 g, 0,2 mmol). Výsledný roztok sa 5 minút miešal pri teplote miestnosti, potom sa pridal tributyl(vinyl)cín (3,3 ml,
11,3 mmol) a zmes sa miešala cez noc pri 80 až 85 ’C. Potom sa roztok ochladil na
- 190teplotu miestnosti, extrahoval etylacetátom a vodou. Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovala, skoncentrovala do sucha a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 20%-ného roztoku etylacetátu v dichlórmetáne ako elučným činidlom, čím sa získal produkt, zlúčenina 310; (3,88 g, 95 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 409,1.
co2Et CO2Et (310) (311)
Do roztoku 4,5-dimetylimidazolu (25,8 mg, 0,268 mmol) v bezvodom THF (0,2 ml) sa za miešania pri -78 °C v ochrannej atmosfére argónu pridal roztok BuLi (2,5M, 0,032 ml, 0,08 mmol). Výsledný roztok sa zohrial na teplotu miestnosti, pridala sa alkénová zlúčenina 310 z predchádzajúceho kroku A (0,1 g, 0,24 mmol) v bezvodom THF (0,2 ml). Roztok sa 25 hodín zahrieval na olejovom kúpeli pri 120 °C, potom sa extrahoval zmesou dichlórmetánu a vody. Spojené organické vrstvy sa premyli roztokom soli, sušili nad bezvodým síranom sodným, filtrovali a čistili stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 5%-ného roztoku MeOH v dichlórmetáne ako elučným činidlom, čím sa získal produkt, zlúčenina 311 (0,046 g, 100 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 505.
Reakčný krok C: Príprava zlúčenín 312a a 312b
- 191 -
(311)
312b)
Roztok zlúčeniny 311 z predchádzajúceho kroku B (0,57 g, 1,28 mmol) v zriedenej kyseline chlorovodíkovej (chci = 6 mol.dm’3, 20 ml) sa 24 hodín zahrieval na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa skoncentroval do sucha. Do zvyšku sa potom pridal nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a NaCl. Roztok sa dva razy extrahoval dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom sodným a skoncentrovali do sucha, čím sa získal surový produkt (0,52 g, 93 % teoretického výťažku). Surový produkt sa potom rozpustil v 20%-nom roztoku etanolu v hexáne s 0,2 % DEA a čistil HPLC s použitím preparačnej AD kolóny a 20 až 50%-ného roztoku IPA v hexáne s 0,2 % DEA ako elučným činidlom (UV = 254 nm, tlmenie 1024, ABS = 2), čím sa získali čisté izoméry, produkty 312 a 312b (0,225 g, MS (MH+) = 433).
Príklady 126 až 133
Vychádzalo sa z príslušného (+) alebo (-) izoméru zlúčeniny 312 a postupovalo sa rovnakým spôsobom ako v Príklade 13, pričom sa použil príslušný izokyanát alebo sulfonylchlorid; pripravili sa zlúčeniny:
- 192 -
(312)
Príklad č. Spôsob prípravy R = Zlúčenina číslo Fyzikálne údaje
126 Príklad 13 0 '---' 313 MS (M+) = 577
127 Príklad 13 V'O- 0 314 MS (M+) = 577
128 Príklad 13 H /—k YO 315 MS (M+) = 558
129 Príklad 13 H )—< ΥΌ 316 MS (M+) = 558
130 Príklad 13 X 317 MS (M+) = 570
131 Príklad 13 H /—< Ή 318 MS (M+) = 570
131 Príklad 13 I o=s=o I . CR 319 MS (M+) = 511
133 Príklad 13 o=s=o I ch3 320 MS (M+) = 511
Prípravný príklad 37
Reakčný krok A: Príprava zlúčeniny 321
- 193 -
N
N
Cl
CO2Et
CO,Et <310) <321)
Do roztoku zlúčeniny 310 z Prípravného príkladu 36, kroku A (0,66 g, 8,1 mmol) v THF (4,0 ml) sa v ochrannej atmosfére dusíka pri -78 °C po kvapkách pridal roztok n-BuLi (2,5M roztok BuLi v hexáne, 1,5 ml). Výsledný roztok sa 30 minút miešal pri -78 °C), potom sa nechal zohriať na teplotu miestnosti, pridal sa 1-metylimidazol (3,0 g, 7,3 mmol) v THF (3,0 ml). Roztok sa potom cez víkend zahrieval na 120 °C, potom sa ochladil na teplotu miestnosti a skoncentroval do sucha. Zvyšok sa extrahoval etylacetátom a vodou, organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom hoŕečnatým, filtrovala a čistila stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pričom sa použil 3%-ný MeOH v NH3-CH2CI2 ako elučné činidlo, čím sa získal produkt 321 (1,64 g, 46 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 491,1.
Reakčný krok B: Príprava zlúčeniny 322
N
N
C02Et
H <321 <322)
Roztok zlúčeniny 321 z Prípravného príkladu 37, kroku A (0,6 g, 1,22 mmol) v roztoku kyseliny chlorovodíkovej (cHci - 12 mol.dm'3, 10 ml) sa cez noc zahrieval na
-194 teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa skoncentroval do sucha, čím sa získal zvyšok vo forme gumy. Zvyšok sa rozpustil v nasýtenom roztoku hydrogenuhličitanu sodného, miešal sa 10 minút, nasýtil sa NaCl a potom sa 10 minút miešal s dichlórmetánom. Tuhý podiel sa odfiltroval, vodná vrstva sa dva razy extrahovala dichlórmetánom a organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom sodným, filtrovala a skoncentrovala do sucha, čím sa získala zlúčenia 322 vo forme svetlohnedej tuhej látky (566 mg, MS (MH+) = 419,1).
Reakčný krok C: Príprava zlúčenín 323a a 323b
(322) (323a) (323b)
Do roztoku zlúčeniny 322 z predchádzajúceho kroku B (0,566 g, 1,35 mmol) v MeOH (20 ml) a H2O (1 ml) sa pri 0 °C pridal Boe anhydrid (0,44 g, 2,02 mmol). Roztok sa zalkalizoval roztokom hydroxidu sodného (CNaOH = 1 mol.dm'3) tak, aby sa pH udržiavalo na hodnote medzi 8,5 a 9,5 a skoncentroval sa do sucha, zvyšok sa extrahoval zmesou dichlórmetánu a vody. Spojené organické vrstvy sa dva razy premyli vodou, potom roztokom soli, sušili nad bezvodým síranom sodným, filtrovali a skoncentrovali do sucha, čím sa získala zmes izoméru 1 a izoméru 2 (0,63 g, 100 % teoretického výťažku). Izoméry sa delili pomocou HPLC na preparačnej kolóne AD s použitím 15%-ného IPA v hexáne s 0,2 % DEA (vlnová dĺžka 254 nm, tlmenie 64, ABS = 1), čím sa získal izomér 1 (zlúčenina 323a) (0,28 g, MS (MH+) = 519,2) a izomér 2 (zlúčenina 323b) (0,28 g, MS (MH+) = 519,2).
Reakčný krok D: Príprava zlúčeniny 322a
-195-
(323a) (322a)
Roztok izoméru 1 zlúčeniny 323a z predchádzajúceho kroku C (0,24 g, 0,46 mmol) v zriedenej kyseline chlorovodíkovej (cHci = 4 mol.dm’3 v dioxáne, 20 ml) sa hodinu miešal pri teplote miestnosti. Pridal sa dichlórmetán (7 ml) a pokračovalo sa 2 hodiny v miešaní, potom sa reakčná zmes skoncentrovala do sucha. Zvyšok sa potom 5 minút miešal s nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, potom s nasýteným roztokom chloridu sodného a extrahoval sa tri razy s dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom sodným, filtrovali a odparili do sucha, čím sa získala zlúčenina 322a, izomér 1 (0,163 g, 84 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 419,2.
Podobným spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku D sa pripravila zlúčenina 322b (0,193 g, 84 % teoretického výťažku, MS (MH+) = 419,2), pričom sa vychádzalo zo zlúčeniny 323b.
Príklady 134 až 147
Vychádzalo sa zo zlúčeniny 322a z príslušného izoméru 1 alebo izoméru 2 a postupovalo sa rovnakým spôsobom ako v Príklade 13, pričom sa použil príslušný izokyanát alebo sulfonylchlorid (alebo v prípade karboxylovej kyseliny s využitím väzby sprostredkovanej DEC); pripravili sa zlúčeniny:
-196-
Príklad č. Spôsob prípravy R = Zlúčenina č. Fyzikálne údaje
134 Príklad 13 ΥΌ 324 izomér 1 MS (M+) =545,2
135 Príklad 13 ΥΌ 325 izomér 2 MS (M+) =545,2
136 Príklad 13 0 '—' 326 izomér 1 MS (M+) =563,2
137 Príklad 13 V:'O^ch 327 izomér 2 MS (M+) =563,2
138 Príklad 13 328 izomér 1 MS (M+) =606,1 t.t. 62,7 až 63,0 °C
139 Príklad 13 yNxO_cf3 329 izomér 2 MS (M+) =606,1 t.t. 70,1 až 71,0 °C
140 Príklad 13 ΎΝχΟ“01 O '---' 330 izomér 1 MS (M+) =572,1 t.t. 120,1 až 121,4 °C
141 Príklad 13 ΎΝχθ~01 0 '—' 331 izomér 2 MS (M+) =572,1 t.t. 128,0 až 129,0 °C
142 Príklad 13 ΥΌ 332 izomér 1 MS (M+) =544,2
143 Príklad 13 ΫΌ 333 izomér 2 MS (M+) =544,2
144 Príklad 13 Ίι £/-° 334 izomér 1 MS (M+) =554,1 t.t. 111,9 až112,0°C
145 Príklad 13 0 '—' 335 izomér 2 MS (M+) =554,1 t.t. 114,3 až115°C
146 Príklad 13 1 o=s=o 1 CH3 336 izomér 1 MS (M+) =497,1 t.t. 52,4 až 53,3 °C
147 Príklad 13 0 II £ — ω—ο H ο 337 izomér 2 MS (M+) =497,1 t.t. 47,1 až 48,0 °C
-197 Prípravný príklad 38
Reakčný krok A: Zlúčeniny 338 až 339
(310) (338) (339)
Do roztoku zlúčeniny 310 z Prípravného príkladu 36, kroku A (3,0 g, 7,34 mmol) v THF (8 ml) v ochrannej atmosfére dusíka pri -78 °C sa po kvapkách pridal n-BuLi v hexáne (2,5M roztok , 0,65 ml, 8,07 mmol). Výsledný roztok sa 30 minút miešal pri -78 °C, potom sa nechal zohriať na teplotu miestnosti, pridal sa 4metylimidazol (0,66 g, 8,07 mmol) v THF. Roztok sa zahrieval cez noc na 120 °C, potom sa ochladil na teplotu miestnosti a skoncentroval do sucha. Reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom-vodou a organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom sodným, filtrovala a skoncentrovala, čím sa získala zmes 4-metyl substituovaného produktu 338 a 5-metyl substituovaného produktu 339 (2,76 g, 76 % teoretického výťažku). MS (M+) = 491,1.
Reakčný krok B: Delenie zlúčenín 338a/b a 339a/b
Podobným spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 11 sa zmes produktov z predchádzajúceho kroku A najskôr delila na zmes čistých 4- a 5-substituovaných (+) enantiomérov a na zmes 4- a 5-substituovaných (-) enantiomérov pomocou HPLC stĺpcovej chromatografie; potom, po spracovaní s trifenylmetylchloridom spôsobom opísanom v Príklade 11 sa zlúčeniny delili na čisté izoméry 4-substituovanej zlúčeniny 338a (MS (M+) = 491; teplota topenia 72,1 až 73,0 °C) a 338b (MS (M+) =
491; teplota topenia 68,9 až 69,0 °C) a 5-substituovanej zlúčeniny 339a a 339b.
Reakčný krok C: Príprava zlúčeniny 340a
-198 -
<33Sa) (340a)
Roztok zlúčeniny 338a z predchádzajúceho kroku B (0,035 g, 0,071 mmol) v zriedenej kyseline chlorovodíkovej (chci = 6 mol.dm'3, 2 ml) sa cez noc zahrieval na teplotu varu pod spätným chladičom. Roztok sa potom ochladil na teplotu miestnosti, zalkalizoval roztokom NH4OH a extrahoval dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovali a skoncentrovali, čím sa získal čistý izomér 1, zlúčenina 340a (0,0334 g, 100 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 419,1, teplota topenia produktu 60,3 až 61,0 °C. Podobný spôsobom sa zo zlúčeniny 338b (izomér 2) pripravila zlúčenina 340b. MS (MH+) = 419,1.
Príklady 148 a 156
Vychádzalo sa z príslušného (+) alebo (-) izoméru zlúčeniny 340 a reakciou podobným spôsobom, aký sa uvádza v nasledujúcej tabuľke s príslušným chlórmravčanom, izokyanátom alebo sulfonylchloridom sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
- 199 -
Príklad č. Spôsob prípravy R = Zlúčenina č. Fyzikálne údaje
148 Prípravný príklad 4, krok A BOC 341 MS (MH+) = 519 t.t. 90,2 až 91,0 °C
149 Príklad 13 ΥΌ 342 izomér 1 MS (MH+) = 545 t.t. 58,8 až 59,6 °C
150 Príklad 13 VO 343 izomér 2 MS (MH+) = 545 t.t. 60,8 až 61,2 °C
151 Príklad 13 v“'Crt 344 izomér 1 MS (MH+) = 545 t.t. 98,7 až 99,5 °C
152 Príklad 13 Vn'^Qhcn O ---' 345 izomér 2 MS (MH+) = 545 t.t.111,3 až 112,0 °C
153 Príklad 13 H 7----< vo 0 346 izomér 1 MS (MH+) = 544 t.t. 77,1 až 77,8 °C
154 Príklad 13 H !----< ΥΌ 347 izomér 2 MS (MH+) = 544 t.t. 78,9 až 79,0 °C
155 Príklad 13 I 0=S = 0 I ch3 348 izomér 1 MS (MH+) = 497 t.t. 87,4 až 88,0 °C
156 Príklad 13 I o=s=o I ch3 349 izomér 2 MS (MH+) = 497 t.t. 88,8 až 89,0 °C
Prípravný príklad 39 Príprava zlúčeniny 350a
co2ei (339a)
C350a)
-200Podobným spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 38, v kroku C sa reakciou zlúčeniny 339a pripravila zlúčenina 350a (izomér 1) (0,13 g, 76 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 419,3.
Zlúčenina 350b (izomér 2) sa pripravila rovnakým spôsobom ako hore.
Príklady 157 až 160
Vychádzalo sa z príslušného (+) alebo (-) izoméru zlúčeniny 350 a reakciou podobným spôsobom, aký sa uvádza v nasledujúcej tabuľke s príslušným Boe alebo izokyanátom sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
Príklad č. Spôsob prípravy R = Zlúčenina č. Fyzikálne údaje
157 Prípravný príklad 4, krok A BOC 351 izomér 1 MS (MH+) = 519 t.t.87,8 až 88,2 °C
158 Prípravný príklad 4, krok A BOC 352 izomér 2 MS (MH+) = 519 t.t.89,0 až 89,9 °C
159 Príklad 13 O --' 353 izomér 1 MS (MH+) = 563
160 Príklad 13 ÝCl·' o 354 izomér 2 MS (MH+) = 663 t.t.130,1 až 131,0 °C
Prípravný príklad 40
Reakčný krok A: Zlúčenina 355
-201 -
(93Α) <355)
Do roztoku zlúčeniny 93A z Prípravného príkladu 7, kroku A (2,92 g, 5,5 mmol) v bezvodom toleuéne (70 ml) a MeOH (10 ml) sa pridal trifenylfosfín (0,72 g, 2,75 mmol), DBU (1,11 ml, 7,42 mmol) a chlorid paladnatý (0,097 g, 0,55 mmol). Výsledný roztok sa prerbublával oxidom uhoľnatým 0,7 MPa (100 psi) a potom sa 5 hodín zahrieval na 80 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa roztok prebublal dusíkom a odparil do sucha, čím sa získala hnedá olejovitá látka. Produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 1%-ného roztoku MeOH v dichlórmetáne až 4%-ného roztoku MeOH v dichlórmetáne, čím sa získala zlúčenina 355 (2,22 g, 92,5 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 441,1,
Reakčný krok B: Príprava zlúčeniny 356
Roztok zlúčeniny 355 z Prípravného príkladu 40, kroku A (2,2 g, 4,99 mmol) v zriedenej kyseline chlorovodíkovej (cHci = 6 mol.dm’3, 50 ml) sa cez noc zahrieval na
100 až 110 °C. Potom sa ochladil na teplotu miestnosti a odparil do sucha, čím sa získal surový produkt. Do roztoku surového produktu v MeOH (50 ml) a H2O (1 ml) sa pri 0 °C pridal Boe anhydrid (1,63 g, 7,48 mmol). Výsledný roztok sa zalkalizoval zriedeným roztokom hydroxidu sodného (cNaoH = 1 mol.dm’3) na pH = 8,5 až 9,5 a
-202 dve hodiny sa miešal pri 0 °C. Roztok sa potom odparil do sucha a zvyšok sa extrahoval etylacetátom a 5%-nou kyselinou citrónovou. Organická vrstva sa premyla vodou, potom roztokom soli, sušila nad bezvodým síranom sodným, filtrovala a skoncentrovala do sucha, čím sa získala zlúčenina 356 vo forme žltej tuhej látky (2,29 g, 100 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 455,1.
Reakčný krok C: Príprava zlúčeniny 357
(356) (357)
Do roztoku zlúčeniny 356 z Prípravného príkladu 40, kroku B (2,26 g, 4,97 mmol) v bezvodom benzéne (18,0 ml) sa v priebehu päť minút pridal (trimetylsilyl)diazometán (3 ml, 5,99 mol) v hexáne. Výsledný roztok sa hodinu miešal pri teplote miestnosti, potom sa odparil do sucha, čím sa získalo 2,33 g surového materiálu (MS (MH+) = 369).
Roztok uvedeného surového materiálu v zriedenej kyseline chlorovodíkovej v dioxáne (cHci = 4 mol.dm’3 dioxánu, 25 ml) sa hodinu miešal pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom odparila do sucha a čistila rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 2 až 6%-ného MeOH v dichlórmetáne a potom s 50%-ným roztokom (10 % NH4OH/CH3OH/50 % CH2CI2. Vhodné podiely sa odparili do sucha a zriedili dichlórmetánom. Organický roztok sa potom premyl nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom soli, sušil nad bezvodým síranom sodným, filtroval a odparil do sucha, čím sa získala zlúčenina 357 (1,26 g, 68,3 % teoretického výťažku). MS (MH+)= 369.
Reakčný krok D: Príprava zlúčeniny 358
-203-
( 358.)
Do roztoku zlúčeniny 357 z Prípravného príkladu 40, kroku C (0,6 g, 1,62 mmol) v bezvodom THF (6 ml) sa pri 0 °C pridal DIBAL (1M roztok v toluéne) (9,78 ml, 9,78 mmol). Výsledný roztok sa zahrial na teplotu miestnosti a cez noc miešal. Reakcia sa potom ukončila pridaním MeOH a odparením do sucha. Získal sa tak surový produkt.
Do surového produktu, rozpusteného v MeOH sa pri 0 °C pridal Boe anhydrid (1,06 g, 4,9 mmol). Výsledný roztok sa zalkalizoval zriedeným roztokom hydroxidu sodného (cNaoH = 1 mol.dm'3) na pH = 8,5 až 9,5, hodinu miešal a odparil do sucha. Surový produkt sa zriedil dichlórmetánom a získala sa suspenzia. Zrazenina sa odfiltrovala celitom a dichlórmetánový roztok sa premyl vodou, roztokom soli, filtroval, sušil nad bezvodým síranom sodným a skoncentroval do sucha. Surový alkoholový produkt, zlúčenina 358, (1,27 g, 100 % teoretického výťažku) sa použil v nasledujúcom reakčnom kroku bez ďalšieho čistenia.
Reakčný krok E: Príprava zlúčeniny 359
<358 ) (359)
Do chladeného roztoku alkoholu 358 z predchádzajúceho reakčného kroku D (1,2 g, 2,73 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (12 ml) sa pri 0 °C pridal trietylamín (1,14 ml, 8,18 mmol) a metánsulfonylchlorid (0,3 ml, 4,1 mmol). Výsledný roztok sa
-204zohrial na teplotu miestnosti a cez noc miešal, potom sa reakcia ukončila pridaním vody a zmes sa 10 minút miešala. Potom sa premyla vodou, roztokom soli, sušila na bezvodým síranom sodným, filtrovala a odparila do sucha, čím sa získala zlúčenina 359 (1,22 g, 86 % teoretického výťažku).
Reakčný krok F: Príprava zlúčenín 360a a 360b
(359) C360a/
360b)
Do bezvodého DMF (5 ml) sa pri 0 °C pridal NaH (0,19 g, 8,18 mmol) a 2metylimidazol (0,67 g, 8,18 mmol). Výsledný roztok sa zohrial na teplotu miestnosti a 20 minút miešal. Do reakčnej zmesi sa pridal roztok zlúčeniny 359 z predchádzajúceho kroku E (1,22 g, 2,3 mmol) v bezvodom DMF (5 ml). Výsledný roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti, potom sa zriedil etylacetátom, premyl vodou a nakoniec roztokom soli. Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom sodným, skoncentrovala do sucha a čistila stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 1%-ného až 5%-ného MeOH v dichlórmetáne, čím sa získal produkt vo forme zmesi izomérov (1,18 g, 100 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 505,2. Delením zmesi pomocou HPLC s použitím preparačnej kolóny AD a elúciou s 25%-ným IPA/75%-ným hexánom/0,2%-ným DEA (izokraticky, 60 ml za minútu) sa získal čistý izomér 1 (zlúčenina 360a) (0,251 g, MS (MH+) = 505,1) a izomér 2 (zlúčenina 360b) (0,251 g, MS (MH+) = 505,1) vo forme svetloružových tuhých látok.
Reakčný krok G: Príprava zlúčenín 361a a 361b
-205-
(360a) <3 61 a)
Roztok zlúčeniny 360a (izomér 1) z predchádzajúceho kroku F (0,2 g, 0,4 mmol) v zriedenej kyseline chlorovodíkovej v dioxáne (chci = 4 mol.dm'3, v dioxáne, 10 ml) sa 2 hodiny miešal pri teplote miestnosti a potom odparil do sucha. Získala sa zlúčenina 361a (0,292 g, 100 % teoretického výťažku).
Podobným spôsobom sa pripravila zlúčenina 361b (izomér 2) pričom sa vychádzalo zo zlúčeniny 360b z Prípravného príkladu 40, kroku F.
Príklady 161 až 166
Vychádzalo sa z príslušného (+) alebo (-) izoméru zlúčeniny 361 a reakciou podobným spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 13 s príslušným izokyanátom sa
Príklad č. Spôsob prípravy R = Zlúčenina č. Fyzikálne údaje
161 Príklad 13 ΎΝχΟ~0Ν o f 362a izomér 1 MS (MH+) = 548
-206-
162 Príklad 13 H / ' \ yXx 0 362b izomér 2 MS (MH+) = 548
163 Príklad 13 H !----< v/ľA 0 363a izomér 1 MS (MH+) = 541
164 Príklad 13 H /----L 363 izomér 2 MS (MH+) = 541
165 Príklad 13 vO-ci 364a izomér 1 MS (MH+) = 558
166 Príklad 13 0 ---' 364b izomér 2 MS (MH+) = 558
166.1 Príklad 13 0 ' 364c teplota topenia 201,5 až 208,8 °C
Prípravný príklad 41
Zlúčenina 365
i Boe (365)
Zlúčenina 365 ako produkt (76,6 g, 100 % teoretického výťažku) sa pripravila v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 23, v krokoch
-207A až D, pričom sa vychádzalo z 6-bróm substituovaného produktu z kroku B, zo zlúčeniny 234b.
Prípravný príklad 42
Reakčný krok A: Príprava zlúčeniny 366
Do roztoku zlúčeniny 365 z Prípravného príkladu 41 (4,0 g, 8,16 mmol) v toluéne (75 ml) a MeOH (20 ml) sa pridal trifenylfosfín (1,099 g, 4,08 mmol), DBU (1,7 g, 11,02 mmol) a chlorid paladnatý (0,145 g, 0,82 mmol). Výsledný roztok sa evakuoval a potom prebublával oxidom uhoľnatým pri 0,7 MPa (100 psi) a 5 hodín zahrieval na 78 až 82 °C. Potom sa extrahoval etylacetátom a vodou. Spojené organické vrstvy sa premyli roztokom soli, sušili nad bezvodým síranom sodným, skoncentrovali do sucha a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím 30%-ného roztoku etylacetátu v hexáne ako elučného činidla, čím sa získala zlúčenina 366 (3,12 g, 100 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 470,1.
Reakčný krok B: Príprava zlúčeniny 367
Roztok zlúčeniny 366 z predchádzajúceho reakčného kroku A (3,1 g, 6,6 mmol) v kyseline chlorovodíkovej v dioxáne (cHci = 4 mol.dm'3, v dioxáne, 120 ml)
-208sa 3 hodiny miešal a potom skoncentroval do sucha, čím sa získala surová soľ, zlúčenina 367 (3,89 g, 100 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 370,2.
Reakčný krok C: Príprava zlúčeniny 368 ci
H.HCI (367)
BOČ (368)
Do roztoku zlúčeniny 367 z predchádzajúceho reakčného kroku B (3,43 g,
8,45 mmol) v THF (60 ml) sa pri 0 °C pridal DIBAL (7,21 g, 50,7 mmol). Výsledný roztok sa potom zohrial na teplotu miestnosti, cez noc miešal a potom skoncentroval do sucha a pridal sa Boe anhydrid (3,69 g, 16,9 mmol). Reakčná zmes sa následne extrahovala zmesou dichlórmetánu a vody, organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom sodným, filtrovala a skoncentrovala do sucha, čím sa získala zlúčenina 368 (3,75 g, 100 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 442,4.
Reakčný krok C1: Alternatívna príprava zlúčeniny 368
Roztok zlúčeniny 366 z kroku A hore (23,46 g, 50,98 mmol) v dichlórmetáne/MeOH/H2O (120 ml : 600 ml: 60 ml) spolu s LiOH (12,0 g, 350,88 mmol) sa cez noc zahrieval na 40 °C pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa potom odstránilo a zvyšok sa zriedil dichlórmetánom a okyslil na pH 6 kyselinou chlorovodíkovou (cHci = 1 mol.dm'3). Organická vrstva sa oddelila a premyla vodou, sušila nad bezvodým síranom sodným a skoncentrovala. Produkt sa rozpustil v THF (285 ml) a roztok sa ochladil na 0 °C. Pridal sa trietylamín (6 ml, 42,97 mmol) a etylester kyseliny chlórmravčej (4,1 ml, 42,97 mmol) a reakčná zmes sa hodinu miešala pri 0 °C. Potom sa filtrovala a filtrát sa ochladil na -70 °C. Do tohto ochladeného filtrátu sa pridal NaBH4 (3,97 g, 104,94 mmol) a zmes sa hodinu miešala pri -70 °C, potom sa po kvapkách pridalo 40 ml MeOH. Následne sa odstránili rozpúšťadlá a zvyšok sa zriedil metylénchloridom, premyl nasýteným
-209vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, potom roztokom soli, sušil nad bezvodým síranom sodným a skoncentroval, čím sa získala zlúčenina 368 vo forme tuhej látky.
Reakčný krok D: Príprava zlúčeniny 369
Do roztoku zlúčeniny 368 z predchádzajúceho reakčného kroku C (3,74 g,
8,46 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa pridal trietylamín (3,5 ml, 25,38 mmol) a metánsulfonylchlorid (1,45 g, 2,7 mmol). Výsledný roztok sa cez noc miešal v ochrannej atmosfére dusíka pri teplote miestnosti a potom sa premyl nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, následne roztokom soli a sušil nad bezvodým síranom sodným, čím sa získala mesilátová zlúčenina 369 (3,86 g, 88 % teoretického výťažku).
(369) 370a (izomér 1)
370b (izomér 2)
Do roztoku 2-metylimidazolu (2,43 g, 29,68 mmol) v DMF (30 ml) v ochrannej atmosfére dusíka sa pridal NaH (0,53 g, 22,3 mmol) a zmes sa 10 minút miešala,
-210- potom sa pridala zlúčenina 369 z reakčného kroku D hore (3,86 g, 7,42 mmol). Roztok sa miešal cez noc. Potom sa skoncentroval do sucha, zvyšok sa extrahoval etylacetátom a roztokom hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom sodným a skoncentrovala. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím 2%-ného roztoku MeOH-NH3 v dichlórmetáne, čím sa získala zmes izomérov. Ďalšie delenie sa uskutočnilo preparačnou HPLC na chirálnej kolóne AD s elúciou 25%-ným roztokom IPA v hexáne s 0,2 % DEA, čím sa získala čistá zlúčenina 370a (izomér 1) (0,160 g) a zlúčenina 370b (izomér 2) (0,140 g). MS (MH+) = 506,1.
Reakčný krok F: Príprava zlúčenín 371a a 371b
(370a) (371a)
Roztok zlúčeniny 370a (izomér 1) z predchádzajúceho reakčného kroku E (0,105 g, 0,21 mmol) v 4M roztoku HCI v dioxáne (10 ml) sa 3 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Roztok sa potom skoncentroval do sucha, čím sa získala zlúčenina 371a (0,147 g, 100 % teoretického výťažku).
Zlúčenina 370b (izomér 2) z reakčného kroku E sa spracovala rovnakým spôsobom ako izomér 1, čím sa získala zlúčenina 371b (izomér 2).
Príklad 167
Príprava zlúčeniny 372
-211 Do roztoku zlúčeniny 371a (1,3 g, 2,94 mmol) v dichlórmetáne (60 ml) sa pridal trietylamin (1,3 ml, 9,4 mmol) a p-kyanofenylizokyanát (0,466 g, 3,24 mmol). Výsledný roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti, potom sa extrahoval dichlórmetánom a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom sodným, odparila a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím roztoku 1 až 2 % MeOH-NH3 v dichlórmetáne ako elučným činidlom, čím sa získala zlúčenina 372 (0,870 g, 48 % teoretického výťažku) (Pozri nasledujúcu tabuľku).
Príklad 168
Príprava zlúčeniny 373
Reakciou zlúčeniny 371b (izomér 2) podobným spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 13 s p-kyanofenylizokyanátom sa získala zlúčenina 373 (Pozri nasledujúcu tabuľku).
Príklad 169
Príprava zlúčeniny 374
Reakciou zlúčeniny 371a (izomér 1) podobným spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 13 s p-chlórfenylizokyanátom sa získala zlúčenina 374 (Pozri nasledujúcu tabuľku).
Príklad 170
Príprava zlúčeniny 375
Reakciou zlúčeniny 371b (izomér 2) podobným spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 13 s p-chlórfenylizokyanátom sa získala zlúčenina 375 (Pozri nasledujúcu tabuľku).
Príklady 167 až 170
-212 -
I
R
Príklad č. Spôsob prípravy R = Zlúčenina č. Fyzikálne údaje
167 Príklad 13 o 372 izomér 1 S-izomér MS (MH+) = 550
168 Príklad 13 VO~cn 0 373 izomér 2 R-izomér MS (MH+) = 550
169 Príklad 13 H yT--ί o 374 izomér 1 S-izomér MS (MH+) = 559
170 Príklad 13 375 izomér 2 R-izomér MS (MH+) = 559
170.1 Príklad 13 H z—k v-O 375.1 izomér 1 MS (MH+) = 525
Prípravný príklad 43
Reakčný krok A: Príprava zlúčenín 376a a 376b
-213-
(369 ) f 376a/
376b)
Do roztoku 1-etylimidazolu (0,33 g, 3,46 mmol) v DMF (5 ml) sa v ochrannej atmosfére dusíka pridal NaH (0,083 g, 3,46 mmol) a zmes sa 10 minút miešala; potom sa pridala zlúčenina 369 z Prípravného príkladu 42, kroku D (0,6 g, 1,15 mmol) a reakčná zmes sa cez noc miešala. Reakčná zmes sa odparila do sucha, zvyšok sa zriedil etylacetátom, organický roztok sa premyl hydrogenuhličitanom sodným, sušil nad bezvodým síranom sodným a skoncentroval do sucha. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, eluoval 3%-ným roztokom MeOH v dichlórmetáne, čím sa získala zmes izomérov, Ďalšie delenie sa uskutočnilo s použitím preparačnej HPLC na chirálnej AD kolóne, čím sa získala čistá zlúčenina 376a (izomér 1) a čistá zlúčenina 376b (izomér 2). MS (MH+) = 520,1.
Reakčný krok B: Príprava zlúčenín 377a a 377b
Roztok zlúčeniny 376a z reakčného kroku A (0,107 g, 0,2 mmol) v zriedenej kyseline chlorovodíkovej v dioxáne (cHci = 4 mol.dm'3, v dioxáne, 10 ml) sa dve
-214hodiny miešal pri teplote miestnosti, potom sa skoncentroval do sucha, čím sa získala zlúčenina 377a (izomér 1) (0,13 g, 100 % teoretického výťažku). MS (MH+) =
420,1.
Podobným spôsobom sa zo zlúčeniny 376b pripravila zlúčenina 377b (izomér 2). MS (MH+) = 420,1.
Príklady 171 až 174
Vychádzalo sa z príslušného (+) alebo (-) izoméru zlúčeniny 377 a reakciou podobným spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 13 s príslušným izokyanátom uvedeným v tabuľke sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
Príklad Č. Spôsob prípravy R = Zlúčenina č. Fyzikálne údaje
171 Príklad 13 ύνΌ“°ν 0 '---' 378 izomér 1 MS (MH+)= 504
172 Príklad 13 O '---' 379 izomér 2 MS (MH+)= 504
173 Príklad 13 380 izomér 1 MS (MH+)= 573
174 Príklad 13 381 izomér 2 MS (MH+)= 573
Prípravný príklad 44
Zlúčenina 382a a 382b
-215-
<369) (382a/
382b)
Do roztoku zlúčeniny 369 z Prípravného príkladu 42. kroku D (0,5 g, 0,96 mmol) v CH3CN (80 ml) sa pridal piperazín (0,25 g, 2,88 mmol) a 2,6-bis(dimetyl)-1metylpiperidín (0,597 g, 3,84 mmol). Výsledný roztok sa 4 hodiny miešal pri teplote miestnosti, skoncentroval do sucha a extrahoval dichlórmetánom/roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Spojená organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom sodným a čistili stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 3%-ného roztoku MeOH v dichlórmetáneako elučným činidlom, čím sa získal produkt pozostávajúci z dvoch izomérov (0,28 g, 57 % teoretického výťažku). Uvedené dva izoméry sa delili pomocou HPLC na chirálnej AD kolóne, čím sa získala zlúčenina 382a (izomér 1) (0,136 g, MS (MH+) = 510,3) a zlúčenina 382b (izomér 2) (0,14 g, MS (MH+) = 510,3).
Prípravný príklad 45
Reakčný krok A: Zlúčeniny 383a a 383b
BOC
BOC
(.383a/
3S3b ) (369)
-216Do roztoku zlúčeniny 369 z Prípravného príkladu 42, kroku D (1,2 g, 2,31 mmol) v CH3CN (100 ml) sa pridal morfolín (0,8 g, 9,23 mmol) a 2,6-bis(dimetyl)-1metylpiperidín (1,9 g, 12,24 mmol). Výsledný roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti a skoncentroval do sucha, potom sa extrahoval dichlórmetánom, a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom sodným a čistili stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 1%-ného roztoku NH3-MeOH/99 % CH2CI2 ako elučného činidla, čím sa získal produkt pozostávajúci z dvoch izomérov (1,1 g, 82 % teoretického výťažku). Uvedené dva izoméry sa delili pomocou HPLC na chirálnej AD kolóne, čím sa získala zlúčenina 383a (izomér 1) (0,24 g, MS (MH+) = 425,1) a zlúčenina 383b (izomér 2) (0,112 g, MS (MH+) = 425,1).
Reakčný krok B: Príprava zlúčeniny 384a
BOC (383a)
H.HCI (384a)
Roztok zlúčeniny 383a z predchádzajúceho kroku A (0,19 g, 0,37 mmol) v zriedenej kyseline chlorovodíkovej v dioxáne (cHci = 4 mol.dm'3 dioxánu, 25 ml) sa 2,5 hodiny miešal pri teplote miestnosti, potom sa skoncentroval do sucha, čím sa získala zlúčenina 384a (0,194 g, MS (MH+) = 411,1).
Podobným spôsobom sa zo zlúčeniny 383b, pripravenej v kroku A pripravila zlúčenina 384b.
Príklad 175
Príprava zlúčenín 385a a 385b
-217-
H.HCI <384a)
Do roztoku zlúčeniny 384a z Prípravného príkladu 45, kroku B (0,05 g, 0,11 mmol) v bezvodom dichlórmetáne (5 ml) sa pridal trietylamín (0,036 g, 0,36 mmol) a 4-kyanofenylizokyanát (0,018 g,, 0,173 mmol). Výsledný roztok sa 4 hodiny miešal v ochrannej atmosfére dusíka pri teplote miestnosti, potom sa skoncentroval do sucha a zvyšok sa extrahoval dichlórmetánom a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom sodným a skoncentrovali do sucha, čím sa získala zlúčenina 385a (izomér 1) (0,06 g, 100 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 555,4.
Podobným spôsobom sa pripravila zlúčenina 285b (izomér 2) (MS (MH+) = 555,4); vychádzalo sa zo zlúčeniny 384b, pripravenej v Prípravnom príklade 45, v kroku B.
Prípravný príklad 46
Reakčný krok A: Príprava zlúčeniny 385
¢386) <369)
-218Do roztoku zlúčeniny 369 z Prípravného príkladu 42, kroku D (3,0 g, 5,77 mmol) v CH3CN (150 ml) sa pridal 2,6-bis(dimetyl)-1 -metylpiperidín (7,16 g, 16,16 mmol) a benzyl-1-piperazínkarboxylát (7,61 g, 34,62 mmol). Výsledný roztok sa cez noc miešal, skoncentroval do sucha, zvyšok sa extrahoval dichlórmetánom a roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom sodným, skoncentrovali do sucha a čistili stĺpcpvou chromatografiou na silikagéli s použitím 1%-ného roztoku NH3-MeOH v 99 = dichlórmetánu a potom 30%-ného etylacetátu v hexáne ako elučnými činidlami, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina386 (1,24 g, 67 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 644,2.
Reakčný krok B: Príprava zlúčeniny 387
(386) (387)
Roztok zlúčeniny 386 z predchádzajúceho reakčného kroku A (0,5 g, 0,77 mmol) v zriedenej kyseline chlorovodíkovej v dioxáne (chci = 4 mol.dm'3 dioxánu, 50 ml) sa 2 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Roztok sa potom nalial do zmesi ľadu a vody a zalkalizoval roztokom hydroxidu sodného (cNaoH = 1 mol.dm'3); potom sa extrahoval dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom sodným a skoncentrovali do sucha, čím sa získala zlúčenina 387 (0,43 g, 100% teoretického výťažku). MS (MH+) = 544,5.
Reakčný krok C: Príprava zlúčenín 388a a 388b
-219-
388b)
Reakciou zlúčeniny 387 z predchádzajúceho kroku B podobným spôsobom aký sa opísal v Príklade 175 sa získala zmes dvoch izomérov (0,102 g, 55 % teoretického výťažku). Zmes sa ďalej delila pomocou HPLC s použitím chirálnej AD kolóny a získala sa čistá zlúčenina 388a (izomér 1) (0,05 g, MS (MH+) = 688,2) a čistá zlúčenina 388b (izomér 2) (0,048 g, MS (MH+) = 688,2).
Príklady 176 a 177
Reakciou zlúčeniny 387 z Prípravného príkladu 46, kroku B, podobným spôsobom ako v Príklade 175, s príslušným izokyanátom uvedeným v tabuľke sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
Príklad č. Spôsob prípravy R = Zlúčenina č. Fyzikálne údaje
176 Príklad 175 o '—' 389 izomér 1 MS (MH+) = 688
177 Príklad 175 'YN'<oHCN O '---' 390 izomér 2 MS (MH+) = 688
-220Príklad 178
Príprava zlúčenín 391a a 391b
Do roztoku zlúčeniny 388a z Prípravného príkladu 46, kroku C (0,05 g, 0,086 mmol) v CH3CN (1 ml) sa pri 0 °C pridal jódtrimetylsilán (0,05 ml, 0,343 mmol). Výsledný roztok sa hodinu miešal pri 0 °C, potom sa skoncentroval do sucha.
Q
Zvyšok sa nalial do zriedenej kyseliny chlorovodíkovej (chci = 1 mol.dm’ ) a roztok sa extrahoval éterom. Vodná vrstva sa potom zalkalizovala 10%-ným roztokom NH4OH a extrahovala dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom sodným a skoncentrovali do sucha, čím sa získala zlúčenina 391a (izomér 1) (0,02 g, 42,5% teoretického výťažku, MS (MH+) = 554,1).
Podobným spôsobom sa zo zlúčeniny 388b z Prípravného príkladu 46, kroku C pripravila zlúčenina 391 b (izomér 2) (MS (MH+) = 554,1).
Prípravný príklad 47
Reakčný krok A: Zlúčenina 394
(392)
-221 Do roztoku zlúčeniny 392 (5,0 g, 9,24 mmol), pripravenej postupom opísaným v: J. Medicín. Chemistry 41.(10), 1563 (1998) v MeOH ( 20 ml) a toluéne (50 ml) sa pri teplote miestnosti pridali trifenylfosfín (1,21 g, 4,62 mmol), DBU (1,90 g, 12,48 mmol) a chlorid paladnatý (0,16 g, 0,92 mmol). Výsledný roztok sa 6 hodín miešal pri 80 °C, potom ešte cez noc pri teplote miestnosti. Roztok sa potom skoncentroval do sucha, čím sa získali dva produkty. Vyžadovaný produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s normálnou fázou pričom sa použil 30%-ný roztok EtOAc v hexáne ako elučné činidlo, čím sa získala zlúčenina 394 (2,24 g, 47 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky. MS (MH+) = 521,1.
Reakčný krok B: Príprava zlúčeniny 395
)>(394)
Roztok zlúčeniny 394, pripravenej v predchádzajúcom kroku A (2,36 g, 4,58 mmol) v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (40 ml) sa cez noc zahrieval na teplotu varu pod spätným chladičom. Roztok sa potom ochladil na teplotu miestnosti a zalkalizoval roztokom NH4OH a extrahoval dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovali a skoncentrovali do sucha, čím sa získala biela tuhá zlúčenina 395 (1,03 g, 53 % teoretického.výťažku). MS (MH+) = 435,1.
Reakčný krok C: Príprava zlúčeniny 396
-222Roztokom zlúčeniny 395 z predchádzajúceho kroku B (1,03 g, 2,037 mmol) v EtOH (50 ml) sa pri teplote miestnosti 5 minút prebublával bezvodý plynný CH2CI2.. Roztok sa potom 30 minút zahrieval pri 60 °C, následne sa ochladil na teplotu miestnosti a skoncentroval do sucha, čím sa získala zlúčenina 396 (1,1 g, 100 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 463,1.
Reakčný krok D: príprava zlúčeniny 397
(396) (397)
Do roztoku zlúčeniny 396 z predchádzajúceho kroku C (1,09 g, 2,019 mmol) v THF (10 ml) sa po kvapkách pri 0 °C pridal DIBAL/toluén (11,0 ml, 10,95 mmol). Výsledný roztok sa miešal cez noc pri teplote miestnosti, potom sa reakcia ukončila pridaním vody a reakčná zmes sa skoncentrovala do sucha, čím sa získala svetlohnedá tuhá látka, zlúčenina 397 (1,2 g. 100 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 421,1.
Reakčný krok E: Príprava zlúčeniny 398
(398)
Do roztoku zlúčeniny 397 z predchádzajúceho kroku D (0,92 g, 2,19 mmol) v
50%-nom MeOH s 1 % H2O (50 ml) sa pri teplote miestnosti pridal Boe anhydrid (0,95 g, 4,38 mmol). Reakcia výsledného roztoku sa upravila na pH = 9 a roztok sa
-223- hodiny miešal pri teplote miestnosti. Roztok sa potom skoncentroval do sucha, zvyšok sa extrahoval zmesou dichlórmetánu a vody. Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom hoŕečnatým a skoncentrovali do sucha, čím sa získala svetlohnedá tuhá zlúčenina 398 (0,91 g, 80 % teoretického výťažku). MS (MH+) =
521,1.
Reakčný krok F: Príprava zlúčeniny 399
(399)
Do roztoku zlúčeniny 398 z predchádzajúceho kroku E (0,91 g, 1,75 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridal trietylamin (0,73 ml, 5,25 mmol) a metánsulfonylchlorid (0,3 g, 2,62 mmol). Výsledný roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti, potom sa premyl roztokom hydrogenuhličitanu sodného, sušil nad bezvodým síranom sodným, filtroval a skoncentroval do sucha, čím sa získal mesilát vo forme svetložltej tuhej látky (zlúčenina 399, 0,94 g, 90 % teoretického výťažku).
Reakčný krok G: Príprava zlúčenín 400a a 400b
( 400a )
-224Do roztoku zlúčeniny 399 z predchádzajúceho kroku F (0,93 g, 1,60 mmol) v DMF (10 ml) v ochrannej atmosfére dusíka sa pridal 2-metylimidazol (0,19 g, 2,3 mmol) a NaH (0,037 g). Výsledný roztok sa 15 minút miešal pri teplote miestnosti, potom 3 hodiny pri 90 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa roztok skoncentroval do sucha, zvyšok sa extrahoval zmesou dichlórmetánu s vodou. Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovali, skoncentrovali a čistili stĺpcovou chromatografiou v normálnej fáze silikagélu s použitím 5%-ného MeOH-NH3 v dichlórmetáne ako elučného činidla, čím sa získala zmes dvoch izomérov vo forme svetločervenej tuhej látky (0,39 g, 42 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 585,1. Uvedené dva izoméry sa delili preparačnou HPLC s použitím chirálnej AD kolóny a 15%-ného roztoku IPA v hexáne s prídavkom 0,2 % DEA ako elučným činidlom, čím sa získala zlúčenina 400a (izomér 1) vo forme svetlohnedej tuhej látky (0,10 g, 11 % teoretického výťažku) a zlúčenina 400b (izomér 2) vo forme bielej tuhej látky (0,10 g, 11 % teoretického výťažku).
Reakčný krok H: Príprava zlúčeniny 401
Roztok zlúčeniny 400a (izomér 1) z predchádzajúceho kroku G (0,07 g, 0,12 mmol) v 4M roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (3 ml) sa 3 hodiny miešal pri teplote miestnosti a potom sa skoncentroval do sucha, čím sa získala biela tuhá zlúčenina 401 (0,06 g, 100 % teoretického výťažku).
Reakčný krok I: Príprava zlúčeniny 402
-225-
<401) <402)
Do roztoku zlúčeniny 401 z predchádzajúceho kroku H (0,057 g, 0,12 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa v ochrannej atmosfére dusíka pridal trietylamín (0,026 g, 0,20 mmol) a 4-kyanofenylizolyanát (0,019 g, 0,13 mmol). Výsledný roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti a potom extrahoval zmesou dichlórmetánu a roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom sodným, filtrovali, skoncentrovali do sucha, čím sa získala zlúčenina 402 (izomér 1) vo forme bielej tuhej látky (0,053 g, 70 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 629,3.
Podobným spôsobom, aký sa opisuje v predchádzajúcich krokoch H a I sa zo zlúčeniny 400b pripravila zlúčenina 403 (izomér 2) (0,059 g, 79 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 629,3.
Prípravný príklad 48
Zlúčenina 404
-226-
NC (404)
Zlúčenina 371a (izomér 1) z Prípravného príkladu 42, kroku F (70 mg, 0,17 mmol) sa rozpustila v 1 ml etanolu a 50 μΙ trietylamínu. Pridal sa dimetyl-A/-kyánimidotiokarbonát (45 mg, 0,29 mmol) a reakčná zmes sa 24 hodín miešala pri 85 °C. Etanol sa potom odparil pri zníženom tlaku a produkt sa chromatografoval na silikagéli s použitím 5%-ného metanolu (nasýteného amoniakom) v dichlórmetáne ako elučným činidlom, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 404. FAB MS (M+1) = 504.
Príklad 179
Príprava zlúčeniny 405
NC (404)
Do roztoku para-kyanoanilínu (53 mg, 0,45 mmol v 1 ml A/,A/-dimetylformamidu) sa pridal hydrid sodný (18 mg, 0,45 mmol). Po polhodinovom miešaní pri
-227teplote miestnosti v ochrannej atmosfére dusíka sa pridala zlúčenina 404 (izomér 1) z Prípravného príkladu 48 (40 mg, 0,08 mmol) a reakčná zmes sa 4 hodiny miešala pri 55 °C. Potom sa ochladila na teplotu okolia a naliala do roztoku soli. Surový produkt sa tri razy extrahoval dichlórmetánom. Extrakty sa skoncentrovali a surový produkt sa chromatografoval s použitím silikagélu a 5%-ného roztoku metanolu (nasýteného amoniakom) v dichlórmetáne ako elučný činidlom, čím sa získalo 17,6 mg v nadpise uvedenej zlúčeniny 405. FAB MS (M+1) = 574,1.
Príklady 180 a 181
Príprava zlúčenín 407 a 408
( 696a )
Reakciou zlúčeniny 696a z Prípravného príkladu 59, kroku B, rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 48 a v Príklade 179, ale s náhradou príslušným reaktantom R sa získali nasledujúce zlúčeniny:
Príklad č. R = Zlúčenina č. Fyzikálne údaje
180 NC H \_/--CN 407 FABMS (MH+) = 601,1
181 AN /-Λ NC H V 408 FABMS (MH+) = 531,1
Prípravný príklad 49
Zlúčeniny 51a a 52a
- 228-
Reakciou zlúčenín 51 a 52 z Príkladu 11, kroku A, s TFA v dichlórmetáne sa získali zlúčeniny 51a a 52a.
Preparačná knižnica - súbor zlúčenín
obr. 1
obr. 2
Súbor zlúčenín sa pripravil paralelnými syntézami v roztokovej fáze.
Spoločné štruktúry týchto zlúčenín sú na Obr. 1 hore. Skupina R1 na imidazolovom
-229kruhu môže byť H alebo CH3, premennou skupinou v tomto súbore - knižnici bola skupina R2 v polohe N-1 piperidínu.
Zlúčeniny z tejto knižnice sa pripravili s použitím zlúčeniny 29 z Prípravného príkladu 4 alebo s použitím zlúčenín 51a alebo 52a z Prípravného príkladu 49 ako templátov, ako je znázornené v Schéme A. Syntéza začína v skúmavkách reakciou zlúčeniny 29, 51a alebo 52a s viacerými ekvivalentami rôznych izokyanátov, amínov, kyselín, chloridov kyselín, sulfonylchloridov a chlórmravčanov v prostredí dichlórmetánu alebo chloroformu. Ak sa ako produkt vyžaduje močovina, potom sa reakcia môže uskutočniť priamo s použitím izokyanátov, alebo alternatívne niekoľkohodinovou reakciou amínu s CDI a príslušným templátom cez noc v reakčnom roztoku. Ak sa použijú kyseliny, potom sa reakcia uskutoční cez noc v prítomnosti kopulačného činidla ako je PyBrop a zásady ako je DIEA. Ak sa použijú chloridy, sulfonylachloridy alebo chlórmravčany, potom sa reakcia typicky uskutoční v prítomnosti trietylamínu. Po reakcii sa do skúmaviek pridá nadbytočné množstvo polystyrénovej aminometylovej živice a reakčná zmes sa nechá cez noc stáť. Potom sa obsah každej skúmavky filtruje Poly-Prep chromatografickou kolónou (Bio-Rad) do ďalšej skúmavky a živica sa premyje dichlórmetánom a MeOH. Spojené filtráty sa skoncentrujú odparením v rotačnej odparke. Zvyšok v každej skúmavke sa potom rozpustí v H2O/CH3CN (50/50, obsahujúce 1 % TFA) a čistí HPLC systémom (Gilson 215 Liquid Handling HPLC), čím sa získa čistý produkt. Produkt sa identifikoval hmotnostnou spektrometriou. Knižnica zlúčenín, pripravená týmto spôsobom je v Tab. 1 a Tab.2.
-230Schéma A
1. Izokyanát amín/CDI kyselina/PyBrop/DI EA chlorid kyseliny/Et3N sulfonylchlorid/Et3N chlórmravčan/Et3N
Ck^NH2
R1 = H alebo CH3
R1 = H alebo CH3 ďalej čistená Gilsonovým auto-separačným systémom
Biologický test
Príklady 182 až 283
-231 Tabuľka 1
Príklad č. R2 Zlúčenina č. Fyzikálne údaje
182 H 2TFA 409 Hmotnostná spektrum (MH+)= 552
183 'tu H 2TFA 410 Hmotnostná spektrum (MH+) = 556
184 CL _ Χ1Λ 2TFA 411 Hmotnostná spektrum (MH+) = 571
185 Oa 2TFA 412 Hmotnostná spektrum (MH+) = 538
186 αχ 2TFAH 413 Hmotnostná spektrum (MH+) = 568
187 Oa 2TFA 414 Hmotnostná spektrum (MH+) = 557
188 AO 0 2TFA 415 Hmotnostná spektrum (MH+) = 544
189 θ'^Α H 2TFA 416 Hmotnostná spektrum (MH+) = 572
190 1 N 0 Cl H 2TFA 417 Hmotnostná spektrum (MH+) = 606
-232-
191 Xu I N 0 F H 2TFA 418 Hmotnostné spektrum (MH+) = 574
192 Ma H 2TFA 419 Hmotnostné spektrum (MH+) = 574
193 2TFA 420 Hmotnostné spektrum (MH+) = 573
194 γ'Άο 2TFA 421 Hmotnostné spektrum (MH+) = 519
195 H 2TFA 422 Hmotnostné spektrum (MH+) = 563
196 aV 3TFA 423 Hmotnostné spektrum (MH+) = 539
197 J. CH3 H 2TFA 424 Hmotnostné spektrum (MH+) = 566
198 J^cAo 2TFA 425 Hmotnostné spektrum (MH+) = 505
199 OT 3TFA 426 Hmotnostné spektrum (MH+) = 539
200 J 427 Hmotnostné spektrum (MH+) = 544
-233-
201 Ϋη θΑ 428 Hmotnostné spektrum (MH+) = 580
202 'f h 2TFA 429 Hmotnostné spektrum (MH+) = 556
203 X H 2TFA 430 Hmotnostné spektrum (MH+) = 606
204 H 2TFA 431 Hmotnostné spektrum (MH+) = 518
205 MeO X H 2TFA 432 Hmotnostné spektrum (MH+) = 568
206 Φά F H 2TFA 433 Hmotnostné spektrum (MH+) = 574
207 Cu0 3TFA 434 Hmotnostné spektrum (MH+) = 538
208 X. H 435 Hmotnostné spektrum (MH+) = 580
209 <X~A H 2TFA 436 Hmotnostné spektrum (MH+) = 572
210 OA 2TFA 437 Hmotnostné spektrum (MH+) = 553
-234-
211 'ΧίΛ Η 2TFA 438 Hmotnostné spektrum (ΜΗ+) = 581
212 O-rAo Η 2TFA 439 Hmotnostné spektrum (MH+) = 538
213 Α.:Α 440 Hmotnostné spektrum (MH+) = 553
214 I o=s=o I ch3 441 Hmotnostné spektrum (MH+) = 497
215 'Όλ 2TFA 442 Hmotnostné spektrum (MH+) = 555
216 ΟΛ 2TFA 443 Hmotnostné spektrum (MH+) = 538
217 Η 2TFA 444 Hmotnostné spektrum (MH+) = 606
218 Αχ. Η 2TFA 445 Hmotnostné spektrum (MH+) = 556
219 ο — 21 < 446 Hmotnostné spektrum (MH+) = 606
220 447 Hmotnostné spektrum (MH+) = 519
-235-
221 ci. Pa cf3 h 2TFA 448 Hmotnostné spektrum (MH+) = 640
222 α°Ό·Λ H 2TFA 449 Hmotnostné spektrum (MH+) = 630
223 ύΑ 0 450 Hmotnostné spektrum (MH+) = 604
224 “Au H 451 Hmotnostné spektrum (MH+) = 610
225 -Y O ' < b^ 452 Hmotnostné spektrum (MH+) = 553
226 OMe ČL.A. H 453 Hmotnostné spektrum (MH+) = 568
227 ÄA H 454 Hmotnostné spektrum (MH+) = 572
228 Au • . h CF3 2TFA 455 Hmotnostné spektrum (MH+) = 624
229 A-A Cl H 456 Hmotnostné spektrum (MH+) = 572
230 457 Hmotnostné spektrum (MH+) = 554
-236-
231 qOo 2TFA 458 Hmotnostné spektrum (MH+) = 552
232 Qo ch3 h 2TFA 459 Hmotnostné spektrum (MH+) = 552
233 Va OMe H 2TFA 460 Hmotnostné spektrum (MH+) = 598
234 ,χχΑ 2TFA 461 Hmotnostné spektrum (MH+) = 570
235 O^OEt Wo H 462 Hmotnostné spektrum (MH+) = 610
236 CN ČL.A H 463 Hmotnostné spektrum (MH+) = 563
237 H 2TFA 464 Hmotnostné spektrum (MH+) = 504
238 JuXAo 2TFA H 465 Hmotnostné spektrum (MH+) = 566
239 2TFA 466 Hmotnostné spektrum (MH+) = 574
240 XA 467 Hmotnostné spektrum (MH+) = 543
-237-
241 χγ 2TFA 468 Hmotnostné spektrum (MH+) = 518
242 χχΛ 469 Hmotnostné spektrum (MH+) = 582
243 BOC— 470 Hmotnostné spektrum (MH+) = 519
244 Cu.o 2TFA 471 Hmotnostné spektrum (MH+) = 543
245 Qa ekAo h 472 Hmotnostné spektrum (MH+) = 610
246 Χγ° 473 Hmotnostné spektrum (MH+) = 518
247 x 2TFA 474 Hmotnostné spektrum (MH+) = 529
248 2TFA 475 Hmotnostné spektrum (MH+) = 513
249 al H 476 Hmotnostné spektrum (MH+) = 606
250 2TFA 477 Hmotnostné spektrum (MH+) = 491
251 Cl 2TFA H 478 Hmotnostné spektrum (MH+) = 606
-238-
252 EtOY^rAo S H 479 Hmotnostné spektrum (MH+) = 548
253 A 2TFA 480 Hmotnostné spektrum (MH+) = 487
254 s-o 0 0 481 Hmotnostné spektrum (MH+) = 539
255 Et° cx H 482 Hmotnostné spektrum (MH+) = 562
256 XXI f3c s=o II 0 483 Hmotnostné spektrum (MH+) = 565
257 0 II z —S-N 11 \ 0 ' 484 Hmotnostné spektrum (MH+) = 526
258 OMe ^A OMeH 2TFA 485 Hmotnostné spektrum (MH+) = 598
259 jQjA 2TFA 486 Hmotnostné spektrum (MH+) = 548
260 ;OA 2TFA 487 Hmotnostné spektrum (MH+) = 580
261 OMe Ψα OMe H 2TFA 488 Hmotnostné spektrum (MH+) = 598
262 QA 2TFA 489 Hmotnostné spektrum (MH+) = 529
-239-
263 2TFA 490 Hmotnostné spektrum (MH+) = 475
264 491 Hmotnostné spektrum (MH+) = 573
265 ν° χο 2TFA 492 Hmotnostné spektrum (MH+) = 525
266 -Ά/'Ά cA 2TFA 493 Hmotnostné spektrum (MH+) = 518
267 F_<O~r° ---' 0 2TFA 494 Hmotnostné spektrum (MH+) = 577
268 Γ~Λ / 0 N—A 2TFA 495 Hmotnostné spektrum (MH+) = 532
269 L 0 2TFA 496 Hmotnostné spektrum (MH+) = 516
270 qA 3TFA 497 Hmotnostné spektrum (MH+) = 524
271 ÚA 2TFA 498 Hmotnostné spektrum (MH+) = 557
272 M N>> 3TFA 499 Hmotnostné spektrum (MH+) = 524
-240-
273 NC—^~y~Š=O 2TFA 500 Hmotnostné spektrum (MH+) = 584
274 NC^ 0 2TFA 501 Hmotnostné spektrum (MH+) = 584
275 —š=o \___/ II - '--' 0 2TFA 502 Hmotnostné spektrum (MH+) = 573
276 ^°xA0 2TFA 503 Hmotnostné spektrum (MH+) = 491
277 H0\zFA 1 2TFA 504 Hmotnostné spektrum (MH+) = 603
278 o—(z y—s=o / \__/ n — ° 505 Hmotnostné spektrum (MH+) = 589
279 /“'N 1 hn—(z y—s=o -V“7 ° 2TFA 506 Hmotnostné spektrum (MH+) = 616
280 CH° CN 2TFA 507 Hmotnostné spektrum (MH+) = 584
281 OH Ó 2TFA 508 Hmotnostné spektrum (MH+) = 603
282 H 509 Hmotnostné spektrum (MH+) = 490
283 z 1 Cl \ / n=° '—' 0 2TFA 510 Hmotnostné spektrum (MH+) = 593
-241 Príklady 284 až 377
Tabuľka 2
Príklad č. R2 Zlúčenina č. Fyzikálne údaje
284 Χ1Λ 2TFA 511 Hmotnostné spektrum (MH+) = 571
285 ľ||ťŕ::|| 1 3TFA 512 Hmotnostné spektrum (MH+) = 552
286 2TFA 513 Hmotnostné spektrum (MH+) = 587
287 514 Hmotnostné spektrum (MH+) = 558
288 τΛχ H 2TFA 515 Hmotnostné spektrum (MH+) = 577
289 a,a H 2TFA 516 Hmotnostné spektrum (MH+) = 570
-242-
290 Va f 2 TFA 517 Hmotnostné spektrum (MH+) = 588
291 y \ )--NH 2TFA 518 Hmotnostné spektrum (MH+) = 558
292 X H 2 TFA 519 Hmotnostné spektrum (MH+) = 586
293 Xu H 2TFA 520 Hmotnostné spektrum (MH+) = 588
294 ä H 2TFA 521 Hmotnostné spektrum (MH+) = 594
295 F 2TFA 522 Hmotnostné spektrum (MH+) = 570
296 F 3TFA 523 Hmotnostné spektrum (MH+) = 588
297 Qoä 2TFA 524 Hmotnostné spektrum (MH+) = 559
298 c'Vá Cl 2TFA 525 Hmotnostné spektrum (MH+) = 620
-243-
299 TFA 526 Hmotnostné spektrum (MH+) = 569
300 TFA 527 Hmotnostné spektrum (MH+) = 582
301 2TFA 528 Hmotnostné spektrum (MH+) = 585
302 F {T^0 2TFA 529 Hmotnostné spektrum (MH+) = 570
303 Qa 2TFA 530 Hmotnostné spektrum (MH+) = 552
304 4a F 2TFA 531 Hmotnostné spektrum (MH+) = 588
305 2TFA 532 Hmotnostné spektrum (MH+) = 562
306 H 2TFA 533 Hmotnostné spektrum (MH+) = 594
307 :äa H 2TFA 534 Hmotnostné spektrum (MH+) = 620
-244-
308 Ο/0 2TFA 535 Hmotnostná spektrum (MH+) = 587
309 Cl H 2TFA 536 Hmotnostné spektrum (MH+) = 586
310 TFA 537 Hmotnostné spektrum (MH+) = 595
311 'XU H 2TFA 538 Hmotnostné spektrum (MH+) = 620
312 H 2TFA 539 Hmotnostné spektrum (MH+) = 532
313 a.x. Cl H 2TFA 540 Hmotnostné spektrum (MH+) = 586
314 Y>Ä> 2TFA 541 Hmotnostné spektrum (MH+) = 547
315 X\A0 cf3 542 Hmotnostné spektrum (MH+) = 638
2TFA
316 Boc~ 543 Hmotnostné spektrum (MH+) = 533
-245-
317 h 2 TFA 544 Hmotnostné spektrum (MH+) = 586
318 CN άχ H 545 Hmotnostné spektrum (MH+) = 577
319 AA H 2TFA 546 Hmotnostné spektrum (MH+) = 532
320 OY H 547 Hmotnostné spektrum (MH+) = 582
321 x 'XO ZA 0 2TFA 548 Hmotnostné spektrum (MH+) = 553
322 QpÄ 2TFA 549 Hmotnostné spektrum (MH+) = 566
323 QpÄ 2TFA 550 Hmotnostné spektrum (MH+) = 567
324 YY 0 2TFA 551 Hmotnostné spektrum (MH+) = 519
325 qA 2TFA 552 Hmotnostné spektrum (MH+) = 543
326 (AA 2TFA 553 Hmotnostné spektrum (MH+) = 557
-246-
327 TFA 554 Hmotnostné spektrum (MH+) = 584
328 X Cl 2TFA 555 Hmotnostné spektrum (MH+) = 620
329 H 2TFA 556 Hmotnostné spektrum (MH+) = 624
330 OMe H 2TFA 557 Hmotnostné spektrum (MH+) = 612
331 2TFA 558 Hmotnostné spektrum (MH+) = 624
332 άΑο 2TFA 559 Hmotnostné spektrum (MH+) = 505
333 \ ~T N-S=° 0 2TFA 560 Hmotnostné spektrum (MH+) = 540
334 ΟΎΐχ H Z TFA 561 Hmotnostné spektrum (MH+) = 644
335 V° xo 2TFA 562 Hmotnostné spektrum (MH+) = 539
-247-
336 ζλΛ -Λη 2TFA 563 Hmotnostne spektrum (ΜΗ+) = 624
337 οζ ο TFA 564 Hmotnostné spektrum (ΜΗ+) = 579
338 2TFA 565 Hmotnostné spektrum (MH+) = 517
339 ΟΜβ άχ Η 566 Hmotnostné spektrum (MH+) = 582
340 cf3 ά,Α Η 2TFA 567 Hmotnostné spektrum (MH+) = 620
341 i 2TFA 568 Hmotnostné spektrum (MH+) = 501
342 Qf° NC 2TFA 569 Hmotnostné spektrum (MH+) = 598
343 CÄ 2TFA 570 Hmotnostné spektrum (MH+) = 543
344 Η 2TFA 571 Hmotnostné spektrum (MH+) = 518
-248 -
345 Χ^Αθ Η 2TFA 572 Hmotnostné spektrum (ΜΗ+) = 580
346 cf'· 2TFA 573 Hmotnostné spektrum (ΜΗ+) = 546
347 ΙχΛ MeCT'''^ 2TFA 574 Hmotnostné spektrum (MH+) = 596
348 cA· 2TFA 575 Hmotnostné spektrum (MH+) = 565
349 Ο 2TFA 576 Hmotnostné spektrum (MH+) = 575
350 <Η 2TFA 577 Hmotnostné spektrum (MH+) = 555
351 Qr° CN 2TFA 578 Hmotnostné spektrum (MH+) = 598
352 7x7 2TFA 579 Hmotnostné spektrum (MH+) = 532
353 1 Η 2TFA 580 Hmotnostné spektrum (MH+) = 504
-249-
354 cA 2TFA 581 Hmotnostné spektrum (MH+) = 527
355 \Ä0 2TFA 582 Hmotnostné spektrum (MH+) = 489
356 XXo 2TFA 583 Hmotnostné spektrum (MH+) = 531
357 δ H 584 Hmotnostné spektrum (MH+) = 562
358 .X? 2TFA 585 Hmotnostné spektrum (MH+) = 562
359 y>f0 o. 2TFA 586 Hmotnostné spektrum (MH+) = 630
360 QÁ 3TFA 587 Hmotnostné spektrum (MH+) = 538
361 oy 2TFA 588 Hmotnostné spektrum (MH+) = 530
362 F— \=7 o 2 TFA 589 Hmotnostné spektrum (MH+) = 591
363 OMe A . 2TFA H 590 Hmotnostné spektrum (MH+) = 612
-250-
364 /Ά i /°<rr° — o 2TFA 591 Hmotnostné spektrum (MH+) = 603
365 Λ H 2TFA 592 Hmotnostné spektrum (MH+) = 620
366 2TFA 593 Hmotnostné spektrum (MH+) = 598
367 V=/ β 2TFA 594 Hmotnostné spektrum (MH+) = 587
368 >ΜΛ· I o=s=o A 2TFA 595 Hmotnostné spektrum (MH+) = 539
369 f/ ť c,-Cnro '—' o 2TFA 596 Hmotnostné spektrum (MH+) = 607
370 CÄ 3TFA 597 Hmotnostné spektrum (MH+) = 538
371 Ά 2TFA 598 Hmotnostné spektrum (MH+) = 571
372 OMe ζΧλ N XO I H OMe 2TFA 599 Hmotnostné spektrum (MH+) = 612
-251 -
373 2TFA 600 Hmotnostná spektrum (MH+) = 533
374 I /“A 2TFA 601 Hmotnostná spektrum (MH+) = 505
375 >—\ y—s=o o \=4 q 2 TFA 602 Hmotnostná spektrum (MH+) = 617
376 ho oz x°2 TFA 603 Hmotnostná spektrum (MH+) = 617
377 2TFA 604 Hmotnostná spektrum (MH+) = 605
Prípravný príklad 50
Reakčný krok A: Zlúčeniny 605, 606 a 607/608
(605Xr’=H); (606) alebo (607/60S) (R’=(2 alebo 4/5)-CH3)
BOC (365 )
-252Reakciou zlúčeniny 365 z Prípravného príkladu 41 v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 4, ale s náhradou vhodným imidazolom sa získala zlúčenina 605, v ktorej R1 = H, alebo zlúčeniny 606 a 607/608, v ktorých R1 = (2 alebo 4/5)CH3.
Reakčný krok B: Príprava zlúčenín 607a/607b a 608a/608b
H
607/608 (4 alebo 5)-CH3 ( 608a &
608b)
Zlúčeniny 607 a 608 z predchádzajúceho kroku A sa spracovali rovnakým spôsobom ako sa opisuje v Príklade 11 a získali sa čisté (+,-) 4-metylimidazolové a čisté (+,-) 5-metylimidazolové enantioméry (zlúčeniny 607a, 607b a zlúčeniny 608a a 608b).
Hore opísaným spôsobom sa pripravila knižnica zlúčenín, pričom sa vychádzalo zo zlúčeniny 605, zlúčeniny 606; zlúčeniny 607/608; 607a, 607b alebo zlúčeniny 608a/ alebo 608b sa použili ako templáty v Schéme 2. Spoločné štruktúry týchto zlúčenín sú znázornené na Obr. 2 hore. Skupina R1 na imidazolovom kruhu môže byť H alebo CH3, premennou skupinou bola skupina R2 v polohe N-1 piperazínu. Zlúčeniny pripravené v rámci tejto knižnice sa uvádzajú v Tab. 3, Tab. 4 a Tab. 5.
Príklady 378 až 396
-253Tabuľka 3
R
Príklad č. R2 Zlúčenina č. Fyzikálne údaje
378 H 607 Hmotnostné spektrum (MH+) = 564
379 H 608 enantiomér 1 Hmotnostné spektrum (MH+) = 564
380 H 609 enantiomér 2 Hmotnostné spektrum (MH+) = 564
381 \\x0 F 610 Hmotnostné spektrum (MH+) = 575
382 xu. H 611 Hmotnostné spektrum (MH+) = 553
383 CN Ó-., Y H 612 Hmotnostné spektrum (MH+) = 564
384 CN áx H 613 Hmotnostné spektrum (MH+) = 564
385 Boe— 614 Hmotnostné spektrum (MH+) = 520
386 Boe— 615 izomér 1 Hmotnostné spektrum (MH+) = 520
-254-
387 Boe—j- 616 izomér 2 Hmotnostné spektrum (MH+) = 520
388 TlA 3TFA 617 Hmotnostné spektrum (MH+) = 558
389 Xu. H 3TFA 618 Hmotnostné spektrum (MH+) = 557
390 í ó 619 Hmotnostné spektrum (MH+) = 545
391 \ >--NH 620 izomér 1 Hmotnostné spektrum (MH+) = 545
392 cy^1 621 izomér 2 Hmotnostné spektrum (MH+) = 545
393 H 3TFA 622 Hmotnostné spektrum (MH+) = 573
394 - 623 Hmotnostné spektrum (MH+) = 555
395 CAA H 3TFA 624 Hmotnostné spektrum (MH+) = 567
396 H 4 TFA 625 Hmotnostné spektrum (MH+) = 420
Príklady 397 až 401
-255-
Tabuľka 4
Príklad č. R2 Zlúčenina č. Fyzikálne údaje
397 0 . ncOh 626 2 izoméry Hmotnostné spektrum (MH+) = 578
398 nc-/Vnh 3TFA 627 enantiomér 2 Hmotnostné spektrum (MH+) = 578
399 NC-Ηθ-Ν^ 628 enantiomér 2 Hmotnostné spektrum (MH+) = 578
400 ΝΟ-θ-ύΗ 629 enantiomér 1 Hmotnostné spektrum (MH+) = 578
401 BOC-J- 630 2 izoméry Hmotnostné spektrum (MH+) = 534
Príklady 402 až 406
-256-
R
Tabuľka 5
Príklad č. R2 Zlúčenina č. Fyzikálne údaje
402 Τ1.Λ H 631 zmes 4-Me a 5-Me Hmotnostné spektrum (MH+) = 578
403 'ΧΙΑ H 632 enantiomér 2 zlúčeniny 4-Me Hmotnostné spektrum (MH+) = 578
404 H 633 enantiomér 2 zlúčeniny 5-Me Hmotnostné spektrum (MH+) = 578
405 XlA H 634 enantiomér 1 zlúčeniny 5-Me Hmotnostné spektrum (MH+) = 578
406 BOC-J- 635 zmes 4-Me a 5-Me Hmotnostné spektrum (MH+) = 534
Prípravný príklad 51
Príprava zlúčeniny 636
-257-
C365) (636)
Reakciou zlúčeniny 365 z Prípravného príkladu 41 v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 35, ale s náhradou 1-metylimidazolu v kroku B imidazolom sa získala zlúčenina 636 (MS (MH+) = 406). Reakciou zlúčeniny vhodným spôsobom na vytvorenie knižnice, ako sa opisuje hore, postupom uvedeným v Schéme 2 sa získali zlúčeniny uvádzané v nasledujúcej tabuľke 6:
Tabuľka 6
Príklad č. R2 Zlúčenina č. Fyzikálne údaje
407 H 637 Hmotnostné spektrum (MH+) = 550
408 H 638 enantiomér 2 Hmotnostné spektrum (MH+) = 550
-258-
409 H 639 enantiomér 1 Hmotnostné spektrum (MH+) = 550
410 BOC-J- 640 Hmotnostné spektrum (MH+) = 506
Prípravný príklad 52
(365) (64!)
Reakciou zlúčeniny 365 spôsobom, aký sa uvádza v Prípravnom príklade 51 ale s náhradou 1-metylimidazolu imidazolom sa získala zlúčenina 641 (MS (MH+) = 420). Reakciou zlúčeniny vhodným spôsobom na vytvorenie knižnice, ako sa opisuje hore, postupom uvedeným v Schéme 2 sa získali zlúčeniny uvádzané v nasledujúcej tabuľke 7:
-259Tabuľka 7
Príklad č. R2 Zlúčenina č. Fyzikálne údaje
411 . BOC-^- 642 . Hmotnostné spektrum (MH+) = 520
412 Xa H 3TFA 643 Hmotnostné spektrum (MH+) = 564
413 H 644 enantiomér 1 Hmotnostné spektrum (MH+) = 564
414 Xa ___ H 645 enantiomér 2 Hmotnostné spektrum (MH+) = 564
Príklad 415
(647)
V podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 52, ale s použitím 4-metylimidazolu sa pripravil medziprodukt amínový templát (zlúčenina 646). Z medziproduktu sa potom rovnakým spôsobom ako v Príkladoch 411 až 414 získal produkt (zlúčenina 647) vo forme zmesi 4- a 5-metylimidazolových izomérov. MS (MH+) = 564.
Prípravný príklad 53
-260-
Preparačnou chirálnou chromatografiou (kolóna Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm, prietok 100 ml.min’1, 20%-ný roztok 2-propanolu v hexáne + 0,2 % dietylamínu) sa delila racemická zlúčenina 242 z Príkladu 91 a získali sa dva enantioméry 242a a 242b.
Zlúčenina 242a: [cc]D 25 = +144,8° (3,16 mg/2 ml MeOH);
Zlúčenina 242b: [ajD 25 = -144,8° (2,93 mg/2 ml MeOH).
Prípravný príklad 54
(242a) (242b)
648 (+ enantíomer, A)
649 (- enantíomer, B)
Zlúčenina 242a a zlúčenina 242b z predchádzajúceho Prípravného príkladu sa každá osobitne nechala reagovať rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v
-261 Prípravnom príklade 19, v kroku D, čím sa získali hydrochloridové zlúčeniny 648 a 649.
Zlúčenina 648: (+ enantiomér, izomér A), MS (MH+) = 406,1793;
Zlúčenina 649: (- enantiomér, izomér B), MS (MH+) = 406,1789.
R = BOC (650) (+ enantiomér, A) (651) (- enantiomér, B)
R = H (652) (+ enantiomér, A) (653) (- enantiomér, B)
Reakciou 3-bróm-8-chlórazaketónu (patent USA 5 977 128, Prípravný príklad 11, krok A (1999)) v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 23 a v Príklade 91 sa získali /V-Boc-deriváty 650 a 651. Reakciou osobitne každej zo zlúčenín 650 a 651 rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 19, v kroku D sa získali enantioméry 652 (+ enantiomér, izomér A) a 653 (enantiomér, izomér B).
Zlúčenina 650: BOC derivát, [ct]D 25 = +69,5°(2,5 mg/2 ml MeOH).
Zlúčenina 651: BOC derivát, [a]D 25 = -90,0° (3,3 mg/2 ml MeOH). Zlúčenina 652: (+ enantiomér, izomér A), MS (MH+) = 485.
Zlúčenina 653: (- enantiomér, izomér B), MS (MH+) = 485.
Prípravný príklad 485 Reakčný krok A
-262-
(654a)
Zlúčenina 654a (202 g, 0,7 mol) (J. Org. Chem. 63, 445 (1998)) sa rozpustila v etanole (5 litrov). Do tejto zmesi sa pridala zriedená kyselina chlorovodíková (cHci = 12 mol.dm'3, 80 ml) a práškové železo (180 g); reakčná zmes sa cez noc zahrievala pod spätným chladičom na teplotu varu. Pridal sa ešte ďalší podiel kyseliny chlorovodíkovej a železa aby bola reakcia úplná. Reakčná zmes sa filtrovala a zrazenina sa premyla horúcom metanolom (1 liter). Filtrát sa skoncentroval vo vákuu na objem približne 600 ml a potom sa rozdelil medzi 4 litre dichlórmetánu a
1,3 litra roztoku hydroxidu sodného (cn3oh = 1,3 mol.dm'3, 1,3 litra). Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým a za horúca filtrovala. Filtrát sa skoncentroval vo vákuu, čím sa získala aminoketónová zlúčenina 654 (184 g).
Reakčný krok B
Reakčný krok C
Zlúčenina 654 z predchádzajúceho kroku A (15 g, 57,98 mmol) sa rozpustila v 750 ml etanolu, obsahujúcom 3,75 g 5%-ného Pd/C (50 % vo vode) a 37,69 g (579,82 mmol) mravčanu amónneho. Zmes sa zahrievala 2,5 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa filtrovala, skoncentrovala vo vákuu a chromatogratovala na silikagéli s použitím 95:5 metylénchloridu (nasýteného amoniakom) v metanole, čím sa získalo
6,15 g čistého produktu, zlúčeniny 655 vo forme žltej tuhej látky.
-263-
ο (655)
ο (656)
Do suspenzie zlúčeniny 655 (4,79 g, 21,37 mmol) z predchádzajúceho kroku B v 75 ml acetonitrilu, ochladenej na 0 °C sa v ochrannej atmosfére dusíka pridal terc-butylnitrit (10,31 g, 32,05 mmol) a chlorid meďnatý (3,45 g, 24,64 mmol). Zmes sa zahriala na teplotu miestnosti a cez noc miešala, potom sa skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa rozmiešal v 30 ml zriedenej kyseliny chlorovodíkovej (cHci = 1 mol.dm'3), potom neutralizoval vodným roztokom NH4OH a extrahoval 3 x 100 ml etylacetátu. Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom sodným, skoncentrovala vo vákuu a chromatografovala na silikagéli s použitím roztoku etylacetátu v hexáne (30:70) ako elučným činidlom, čím sa získal čistý produkt, zlúčenina 656.
Reakčný krok D
R = BOC
R = BOC R = BOC (657) (+ enantiomér, A) (657.1) (+ enantiomér, A) (658) (- enantiomér, B) (658.1) (- enantiomér, B)
R=H R=H (659) (+ enantiomér, A) (659.1) (+ enantiomér, A) (660) (- enantiomér, B) (660.1) (- enantiomér, B)
-264-
Reakciou zlúčeniny 656 z predchádzajúceho reakčného kroku C v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 23 a potom v Príklade 91 sa získali N-BOC-deriváty 657, 658, 657.1 a 658.1. Reakciou jednotlivých zlúčenín 657, 658, 657.1 a 658.1 rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 19, v kroku D sa získali enantioméry 659 (+ enantiomér, izomér A), 659.1 (+ enantiomér, izomér A), 660 (- enantniomér, izomér B) a 660.1 (- enantiomér, izomér B).
Zlúčenina 657: BOC derivát, [ajo25 = +59,9° (3,3 mg/2 ml MeOH)). Zlúčenina 658: BOC derivát, [oc]d25 = -57,1° (3,3 mg/2 ml MeOH). Zlúčenina 659: (+ enantiomér, izomér A), MS (MH+) = 406.
Zlúčenina 660: (- enantiomér, izomér B), MS (MH+) = 406. Zlúčenina 659.1: (+ enantiomér, izomér A), MS (MH+) = 406. Zlúčenina 660.1: (- enantiomér, izomér B), MS (MH+) = 406.
Prípravný príklad 57
R = BOC (662) (+ enantiomér, A) (664) (- enantiomér, B)
R = H (666) (+ enantiomér, A) (668) (- enantiomér, B) (663) (+ enantiomér, A) (665) (- enantiomér, B) (667) (+ enantiomér, A) (669) (- enantiomér, B)
Reakciou zlúčeniny 661 v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 23 a potom v Príklade 91 sa získali /V-Boc-deriváty 662, 663, 664 a 665. Reakciou osobitne každej zo zlúčenín 662, 663, 664 a 665 rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 19, v kroku D sa získali
-265enantioméry 666 a 667 (+ enantiomér, izomér A) a 668 a 669 (- enantiomér, izomér B). Vinylbromidové medziprodukty C-5 a C-6 sa delili chromatograficky na silikagéli s použitím roztoku etylacetátu v hexáne (20:80) ako elučným činidlom, v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 23, v kroku B. Zlúčenina 662: BOC derivát;
Zlúčenina 663: BOC derivát;
Zlúčenina 664: BOC derivát;
Zlúčenina 665: BOC derivát;
Zlúčenina 666: (+ enantiomér, izomér A), MS (MH+) = 372.
Zlúčenina 667: (+ enantiomér, izomér A), MS (MH+) = 372.
Zlúčenina 668: (- enantiomér, izomér B), MS (MH+) = 372.
Zlúčenina 669: (- enantiomér, izomér B), MS (MH+) = 372.
Prípravný príklad 58
R = BOC (670) (+ enantiomér, A) (672) (- enantiomér, B) (671) (+ enantiomér, A) (673) (- enantiomér, B)
R = H (674) (+ enantiomér, A) (676) (- enantiomér, B) (675) (+ enantiomér, A) (677) (- enantiomér, B)
Reakciou zlúčeniny 661 v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v
Prípravnom príklade 23 a v Príklade 91 ale nahradením 2-metylimidazolu 2 etylimidazolom sa získali /V-Boc-deriváty 670, 671, 672 a 673. Reakciou osobitne každej zo zlúčenín 670, 671, 672 a 673 rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 19, v kroku D sa získali enantioméry 674 a 675 (+ enantiomér,
-266izomér A) a 676 a 677 (- enantiomér, izomér B). Vinylbromidové medziprodukty C-5 a C-6 sa delili chromatograficky na silikagéli s použitím roztoku etylacetátu v hexáne (20:80) v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 23, v kroku B.
Zlúčenina 670: BOC derivát; (+ enantiomér A);
Zlúčenina 671: BOC derivát; (+ enantiomér A);
Zlúčenina 672: BOC derivát; (- enantiomér);
Zlúčenina 673: BOC derivát; (- enantiomér);
Zlúčenina 674: (+ enantiomér, izomér A), MS (MH+) = 386.
Zlúčenina 675: (+ enantiomér, izomér A), MS (MH+) = 386.
Zlúčenina 676: (- enantiomér, izomér B), MS (MH+) = 386.
Zlúčenina 677: (- enantiomér, izomér B), MS (MH+) = 386.
Príklady 416 až 419
Zlúčenina 648 -+·
Zlúčenina 649 ->
Príslušný (+) enantiomér 648 alebo (-) enantiomér 649 z Prípravného príkladu 54 sa rozmiešal v dichlórmetáne a nechal cez noc reagovať za miešania so zodpovedajúcim izokyanátom pri teplote miestnosti. Surový produkt sa čistil priamo preparačnou chromatografiou v tenkej vrstve alebo stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, čím sa získali zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 8:
-267Tabuľka 8
Príklad č. R = Enantiomér Zlúčenina č. Fyzikálne údaje
416 Xla + 678 teplota topenia 162,2 až 165,6 °C; [a]D 25= +98,2°(3 mg/2 ml MeOH)
417 Ui. H 679 teplota topenia 158,1 až 164,5 °C; [cc]D 25= - 81,2°(2,6 mg/2 ml MeOH)
418 H + 680 teplota topenia 161,5 až 164,8 °C; MS (MH+) = 559,1787
419 Cla H + 681 teplota topenia 157,7 až 161,7 °C; MS (MH+) = 543,2069
Príslušný (+) enantiomér 652 alebo (-) enantiomér 653 z Prípravného príkladu 55 sa rozmiešal v dichlórmetáne a nechal cez noc reagovať za miešania so
-268zodpovedajúcim izokyanátom pri teplote miestnosti. Surový produkt sa čistil priamo preparačnou chromatografiou v tenkej vrstve alebo stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, čím sa získali zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 9:
Tabuľka 9
Príklad č. R = Enantiomér Zlúčenina č. Fyzikálne údaje
420 A. H + 682 teplota topenia 168,8 až 172,3 °C;
421 A H 683 teplota topenia 172,5 až 177,7 °C;
421.1 F1C0\A, Ua H + 683.1 teplota topenia 157,1 až 160,5 °C; (rozklad)
421.2 H + 683.2 teplota topenia 223,6 až 229,1 °C; (rozklad)
Príklady 422 a 423
-269Príslušný (+) enantiomér 659, (-) enantiomér 660 alebo (+) enantiomér 659A z Prípravného príkladu 56 sa rozmiešal v dichlórmetáne a nechal za miešania cez noc reagovať so zodpovedajúcim izokyanátom pri teplote miestnosti. Surový produkt sa čistil priamo preparačnou chromatografiou v tenkej vrstve alebo stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, čím sa získali zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 10:
Tabuľka 10
Príklad č. R = Enantiomér Zlúčenina č. Fyzikálne údaje
422 ‘Oa H + 684 teplota topenia 155,9 až 165,1 °C;
423 Xa H 685 teplota topenia 154,2 až 164,8 °C;
492 “Oa H + 806 teplota topenia 157,1 až 160,5 °C; MS (MH+) = 689
Príklady 424 a 425
Zlúčenina 666 ->
Zlúčenina 668 ->
R alebo
R
-270Príslušný (+) enantiomér 666 alebo (-) enantiomér 668 z Prípravného príkladu 57 sa rozmiešal v dichlórmetáne a nechal cez noc reagovať za miešania so zodpovedajúcim izokyanátom pri teplote miestnosti. Surový produkt sa čistil priamo preparačnou chromatografiou v tenkej vrstve alebo chromatografiou v tenkej vrstve na silikagéli, čím sa získali zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 11:
Tabuľka 11
Príklad č. R = Enantiomér Zlúčenina č. Fyzikálne údaje
424 Ό.Α H + 686 teplota topenia 166 až 170 °C; [cc]D 25= +106,8°(1,45 mg/2 ml MeOH)
425 Oa. H 687 teplota topenia 170 až 176 °C; [a]D 25= 91° (2,78 mg/2 ml MeOH)
Príklady 426 a 427
Zlúčenina 676 ->
alebo
I
Zlúčenina 674 ->
Príslušný (+) enantiomér 674 alebo (-) enantiomér 676 z Prípravného príkladu 58 sa rozmiešal v dichlórmetáne a nechal cez noc reagovať za miešania so
-271 zodpovedajúcim izokyanátom pri teplote miestnosti. Surový produkt sa čistil priamo preparačnou chromatografiou v tenkej vrstve alebo stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, čím sa získali zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 12:
Tabuľka 12
Príklad č. R = Enantiomér Zlúčenina č. Fyzikálne údaje
426 'Oa H + 688 teplota topenia 150 až 153 °C
427 Aä H 689 teplota topenia 154 až 158 °C
Príklady 428 a 429
A~f,' X
Zlúčenina 667 -> Čkx cQl
Zlúčenina 669 ->
C) N | alebo 1 n 0 N
1 R 1 R
Príslušný (+) enantiomér 667 alebo (-) enantiomér 669 z Prípravného príkladu 57 sa rozmiešal v dichlórmetáne a nechal cez noc reagovať za miešania so zodpovedajúcim izokyanátom pri teplote miestnosti. Surový produkt sa čistil priamo preparačnou chromatografiou v tenkej vrstve alebo stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, čím sa získali zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke:
-272-
Príklad č. R = Enantiomér Zlúčenina č. Fyzikálne údaje
428 Ό-Λ H izomér 1 690 MS (MH+) = 516
429 ΧλΑ H izomér 2 691 MS (MH+) = 516
Príklady 430 a 431
Zlúčenina 667 ->
Zlúčenina 669 ->
alebo
Príslušný (+) enantiomér 675 alebo (-) enantiomér 677 z Prípravného príkladu 58 sa rozmiešal v dichlórmetáne a nechal cez noc reagovať za miešania so zodpovedajúcim izokyanátom pri teplote miestnosti. Surový produkt sa čistil priamo preparačnou chromatografiou v tenkej vrstve alebo stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, čím sa získali zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke:
Príklad č. R = Enantiomér Zlúčenina č. Fyzikálne údaje
430 W izomér 1 692 MS (MH+) = 530
431 Xua H izomér 2 693 MS (MH+) = 530
Prípravný príklad 59
Zlúčeniny typu A 699a, 696b a typu B 697a, 697b
-273Typ A
( 696b )
Reakčný krok A: Príprava zlúčenín 694a a 695a
BOC BOC (694a) (695a)
Do roztoku 2-metylimidazolu (1,80 g, 21,97 mmol) v bezvodom DMF (40 ml) sa za miešania pri teplote miestnosti pridal NaH (5,3 g, 21,97 mmol) a zlúčenina 27 z Prípravného príkladu 4, kroku E (4,0 g, 7,33 mmol). Výsledný roztok sa hodinu
-274miešal pri teplote miestnosti a potom skoncentroval do sucha; nasledovala extrakcia EtOAc a roztokom NaHCO3. Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom sodným, filtrovali a skoncentrovali do sucha, čím sa získala zmes zlúčeniny s jednoduchou väzbou a zlúčeniny s dvojitou väzbou. Tieto zlúčeniny sa ďalej čistili stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 2%-ného MeOH(sýteného amoniakom) v dichlórmetáne ako elučným činidlom. Získala sa čistá zlúčenina 694 typu A (0,450 g) (MS (MH+) = 533) a zmes zlúčeniny 694 typu A so zlúčeninou 695 typu B (2,55 g) (MS (MH+) = 535).
Zlúčeniny 694 a 695 sa ďalej čistili preparačnou HPLC s použitím elučného činidla 15 % IPA/85 % hexán/0,2 % DEA, čím sa získali: zlúčenina 695a typu B (izomér 1; 0,58 g, MS (MH+) = 535,4), ďalej zlúčenina 694a typu A (izomér 1; 0,61 g, MS (MH+) - 533) a zmes zlúčenín 694b a 695b (izomérové produkty 2; 0,84 g).
Reakčný krok B: Príprava zlúčenín 696b a 697b
(694b)/(695b) (696b) C697b) zmes
Reakčný krok C: Príprava zlúčenín 696a a 697b
Zmes zlúčenín 694b a 695b z predchádzajúceho kroku A (0,8 g, 1,5 mmol) v roztoku HCI v dioxáne (chci = 4 mol.dm'3, 40 ml) sa 3 hodiny miešala pri teplote miestnosti a potom skoncentrovala do sucha, čím sa získal produkt vo forme zmesi zlúčenín bez ochranných skupín. Tento produkt sa ďalej čistil HPLC s použitím elučného roztoku 15 % IPA/85 % hexán/0,2 % DEA, čím sa získala čistá zlúčenina
696b typu A (izomér 2; 0,29 g) a čistá zlúčenina 697b typu B (izomér 2, 0,19 g).
-275-
Zlúčeniny 694a a 695a (čistý izomér 1) sa jednotlivo zbavili ochranných skupín reakciou s roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (chci = 4 mol.dm’3) v podstate rovnakým spôsobom ako produkty izoméru 2, opísané hore; získali sa zodpovedajúce N-H produkty 696a typu A (izomér 1) a 697a typu B (izomér 1).
Príklady 432 a 437
Reakciou zlúčeniny 696a (izomér 1) v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 13, s vhodným chlórmravčanom alebo izokyanátom sa pripravili zlúčeniny uvedené v nasledujúcej Tab. 13:
Tabuľka 13
2-Metylpropylimidazolové-5-substituované premostené analógy s dvojitou väzbou
Príklad č. R = Zlúčenina č. Fyzikálne údaje
432 1 ^-o^o 698 MS (MH+) = 519,1
-276 -
433 tu H 699 MS (MH+) = 577,1
434 Ua H 700 MS (MH+) = 570,1
435 Y1 i H 701 MS (MH+) = 585,1
436 z H 702
437 cxx H 703 MS (MH+) = 558,1
Príklady 438 až 442
Reakciou zlúčeniny 697a (izomér 1) v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 13, s vhodným chlórmravčanom alebo izokyanátom sa pripravili zlúčeniny uvedené v nasledujúcej Tab. 14:
Tabuľka 14
2-Metylpropylimidazolové-5-substituované premostené analógy s jednoduchou väzbou
Príklad č. R = Zlúčenina č. Fyzikálne údaje
438 t ^-0^0 704 MS (MH+) = 521,1
-277-
439 X H 705 MS (MH+) = 579,1
440 ’x H 706 MS (MH+) = 572,1
441 “X H 707 MS (MH+) = 587,1
442 Qa H 708 MS (MH+) = 560,1
Prípravný príklad 60
Zlúčeniny 711a, 711b, 712a a 712b
709a izomér 1
709b izomér 2
BOC (710a) izomér 1
BOC (27) (710b) izomér 2
-27QDo roztoku 4,5-dimetylimidazolu (1,08 g, 11,25 mmol) v bezvodom DMF (35 ml) pri teplote miestnosti sa za miešania pridal NaH (0,27 g, 11,2 mmol). Po 10 minútovom miešaní sa pridala zlúčenina 27 z Prípravného príkladu 4, kroku E (4,0 g, 7,32 mmol). Výsledný roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Do tohto roztoku sa potom pridal roztok 4,5-dimetylimidazolu (0,35 g, 3,65 mmol) a NaH (0,088 g, 3,67 mmol) v DMF (5 ml). Výsledný roztok sa 4 hodiny zahrieval na 80 až 90 °C, potom sa ochladil na teplotu miestnosti a extrahoval etylacetátom a vodou. Spojené organické vrstvy sa premyli roztokom soli, sušili nad bezvodým síranom sodným, filtrovali a skoncentrovali do sucha a čistili stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 50%-ného EtOAc v hexáne až 5%-ného MeOH v dichlórmetáne ako elučnými činidlami, čím sa získala zmes produktov zlúčeniny 709 typu A a zlúčeniny 710 typu B (1,2 g, MS (MH+) = 547,3). Produkt sa ďalej čistil preparačnou HPLC na chirálnej AD kolóne a s použitím elučného činidla 15 % IPA/85 % hexán/0,2 % DEA, čím sa získali 4 samostatné zlúčeniny: Zlúčenina 709a, izomér 1 typu A (0,291 g), MS (MH+) = 547,3;
Zlúčenina 710a, izomér 1 typu B (0,305 g), MS (MH+) = 549,3 a Zlúčenina 709b, izomér 2 typu A (0,280 g), MS (MH+) = 547,3);
Zlúčenina 710b, izomér 2 typu B (0,2 g), MS (MH+) = 549,3).
Reakčný krok B: Príprava zlúčenín 711a, 711b, 712a a 712b
izomér 1 izomér 1
Roztok zlúčeniny 710a, izomér 1 typu B (0,245 g, 0,45 mmol) v roztoku HCI v dioxáne (cHci = 4 mol.dm'3 v dioxáne, 2 ml) sa 3 hodiny miešal pri teplote miestnosti
- 279a potom skoncentroval do sucha, čím sa získala zlúčenina 711a izomér 1, produkt typu B (0,184 g, 98 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 455,1.
Zlúčeniny 711b, (izomér 2 typu B; 712a (izomér 1 typu A) a 712b (izomér 2 typu A) sa pripravili podobným spôsobom ako zlúčenina 711a (izomér 1 typu b) v tomto reakčnom kroku B:
711b (0,085 g, 75 % teoretického výťažku);
712a (0,141 g, 75 % teoretického výťažku);
712b (0,106 g, 59 % teoretického výťažku).
Príklady 443 až 447
Reakciou jednotlivých zlúčenín 711a a 711b spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 13 s vhodným chlórmravčanom alebo izokyanátom sa pripravili zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 15:
Tabuľka 15
4,5-Dimetylpropylimidazolové-5-substituované premostené analógy s jednoduchou väzbou
Príklad č. R = Zlúčenina č. Fyzikálne údaje
443 Cx° WVw 1 713 MS (MFľ) = 575,1
444 O-°v° ' ·* vW. 1 714 MS (MH+) = 575,1
-280-
445 H 715 MS (MH+) = 593,2
446 “O- u 716 MS (MH+) = 593,2
447 H 717 MS (MH+) = 586,1
Príklady 448 až 454
Reakciou jednotlivých zlúčenín 712a a 712b spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 13 s vhodnými chlórmravčanmi alebo izokyanátmi sa pripravili zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 16:
Tabuľka 16
4,5-Dimetylpropylimidazolové-5-substituované premostené analógy s dvojitou väzbou 1
Príklad č. R = Zlúčenina č. Fyzikálne údaje
448 A°^° 1 718 MS (MH+) = 573,1
449 A°^° 1 719 MS (MH+) = 573,1
-281 -
450 NCu- H 720 MS (MH+) = 591,1
451 NCn Y 721 MS (MH+) = 591,1
452 Au H 722 MS (MH+) = 584,1
453 ch3 o=s=o ν·| VS. 723 MS (MH+) = 525,1
454 ch3 1 ô o=s=o w*| 724 MS (MH+) = 525,1
Prípravný príklad 61
Príprava zlúčenín 727a, 727b, 728a a 728b
Reakčný krok A: Príprava zlúčenín 725a, 725b, 726a a 726b
(27)
-282 +
BOC BOC (726a) (726b) izomér 1 izomér 2
Reakciou zlúčeniny 27 z Prípravného príkladu 4, kroku E v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 60, kroku A ale s náhradou 4,5-dimetylimidazolu 4-metylimidazolom sa ako produkty pripravili štyri jednotlivé zlúčeniny.
BOC deriváty:
Zlúčenina 725a, izomér 1, typ A (0,69 g, MS (MH+) = 533,1),
Zlúčenina 725b, izomér 2, typ A (0,10 g, MS (MH+) = 533,1),
Zlúčenina 726a, izomér 1, typ B (0,35 g, MS (MH+) = 535,1),
Zlúčenina 726b, izomér 2, typ B (0,22 g, MS (MH+) = 535,1).
Reakčný krok B: Príprava zlúčenín 727a, 727b, 728a, 728b
(726b) izomér 2 (726a) izomér 1
-283+
(727a) (727b) izomér 1 izomér 2
V podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 60, kroku B sa pripravili -NH deriváty:
Zlúčeniny:
727a, izomér 1, typ B (0,3 g, 100 %-ný býťažok, MS (MH+) = 435,1),
727b, izomér 2, typ B;
728a, izomér 1, typ A a
728b, izomér 2, typ A.
Príklady 455 až 459
Reakciou jednotlivých zlúčenín 727a a 727b spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 13, s vhodným chlórmravčanom alebo izokyanátom sa pripravili zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 17.
-284Tabuľka 17
4-Metylpropylimidazol-5-substituované premostené analógy s jednoduchou väzbou
Príklad č. R = Zlúčenina č. Fyzikálne údaje
455 O°x VW. 1 729 MS (MH+) = 561,1
456 NOn H 730 MS (MH+) = 581,1
457 Fu- H 731 MS (MH+) = 572,1
458 O 1 Ao H 732 MS (MH+) = 560,1
455 ch3 o=s=o 1 733 MS (MH+) = 513,1
Príklady 460 až 469
Reakciou jednotlivých zlúčenín 728a a 728b spôsobom, aký sä opisuje v Príklade 13 s vhodnými chlórmravčanmi alebo izokyanátmi sa pripravili zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 18.
-285Tabuľka 18
4-Metylpropylimidazol-5-substituované premostené analógy s dvojitou väzbou
Príklad č. R = Zlúčenina č. Fyzikálne údaje
460 O°A 1 734 MS (MH+) = 559,1
461 735 MS (MH+) = 559,1
462 H 736 MS (MH+) = 579,1
463 NCn- H 737 MS (MH+) = 579,1
464 Ax H 738 MS (MH+) = 570,1
465 H 739 MS (MH+) = 570,1
466 í 1 H 740 MS (MH+) = 558,1
467 f 1 *wx Aa H . 741 MS (MH+) = 558,1
468 ch3 O=S=O »W· > 742 MS (MH+) = 511,1
469 ch3 o=s=o wv* t 743 MS (MH+) = 511,1
-286Príklad 470
Príprava zlúčeniny 748
Reakčný krok A: Príprava zlúčeniny 744
CH3 (24)
Do roztoku zlúčeniny 24 z Prípravného príkladu 4, kroku D (4,0 g, 8,2 mmol) sa za miešania v ochrannej atmosfére dusíka pri teplote miestnosti pridal chlorid meďný (0,7 g, 8,2 mmol). Roztok sa potom ochladil na 0 °C a po jednotlivých dávkach sa pridal NaBH4 (4,66 g, 123,2 mmol). Výsledný roztok sa 6 hodín miešal pri 0 °C, skoncentroval do sucha, zvyšok sa extrahoval dichlórmetánom a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovali, skoncentrovali a čistili stĺpcovou chromatografiou na 200 ml silikagélu v normálnej fáze s použitím 20%-ného EtOAc v dichlórmetáne ako elučného činidla, Čím sa získala zlúčenina 744 (3,62 g, 99 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 447.
Reakčný krok B: Príprava zlúčenín 745 a 20
(744) (745) (20)
- 287 Do roztoku zlúčeniny 744 z predchádzajúceho kroku A (3,0 g, 5,7 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa za miešania v ochrannej atmosfére dusíka pri teplote miestnosti pridal trietylamin (2,4 ml, 17,1 mmol) a metánsulfonylchlorid (0,98 g, 8,7 mmol). Výsledný roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti, potom sa premyl nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom sodným, filtrovali, skoncentrovali do sucha a čistili stĺpcovou chromatografiou Biotage s použitím 30%-ného roztoku etylacetátu v dichlórmetáne ako elučným činidlom, čím sa získala zlúčenina 745 vo forme bielej tuhej látky (1,19 g, MS (MH+) = 525,1) a zlúčenina 20 (1,31 g, MS (MH+) = 489,1).
Reakčný krok C: Príprava zlúčeniny 746
CH3 (745)
(746)
Do roztoku zlúčeniny 745 z predchádzajúceho kroku B (2,17 g, 4,3 mmol) v DMF (50 ml) sa v ochrannej atmosfére dusíka za miešania pri teplote miestnosti pridal kaliumftalimidový derivát (1,20 g, 0,5 mmol). Výsledný roztok sa 4 hodiny zahrieval na 90 °C, potom sa ochladil na teplotu miestnosti, skoncentroval do sucha a extrahoval dichlórmetánom a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom sodným, filtrovali, skoncentrovali do sucha a čistili stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 50 až 70 %-ného roztoku etylacetátu v hexáne ako elučným činidlom, čím sa získala zlúčenina 746 vo forme bielej tuhej látky (1,76 g, 71 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 577,0.
-288Reakčný krok D: Príprava zlúčeniny 747
CH3 (747) (746)
Do roztoku zlúčeniny 746 z predchádzajúceho kroku C (1,67 g, 2,9 mmol) v EtOH (50 ml) sa za miešania pri teplote miestnosti pridal monohydrát hydrazínu (0,29 g, 5,8 mmol). Výsledný roztok sa 4 hodiny zahrieval na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa ochladil na teplotu miestnosti, skoncentroval sucha a sušili nad bezvodým síranom sodným, filtrovali, skoncentrovali do sucha, čím získala zlúčenina 747 vo forme bielej tuhej látky (1,23 výťažku). MS (MH+) = 446,1.
extrahoval zmesou dichlórmetánu a vody. Spojené organické vrstvy do sa sa g, 95 % teoretického
Reakčný krok E: Príprava zlúčeniny 748
CH3 (747)
ch3 (748)
-289Do roztoku zlúčeniny 747 z predchádzajúceho kroku D (0,1 g, 0,22 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa v ochrannej atmosfére dusíka za miešania pri teplote miestnosti pridal TEA (0,06 ml, 0,45 mmol) a metánsulfonylchlorid (0,038 g, 0,34 mmol). Výsledný, roztok sa cez noc miešal, potom sa premyl nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom sodným, filtrovali, skoncentrovali do sucha a čistili stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 3%-ného MeOH (sýteného NH3) v dichlórmetáne ako elučným činidlom, čím sa získala zlúčenina 748 vo forme bielej tuhej látky (0,087 g, 76 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 524,0.
Príklad 471
Príprava zlúčeniny 749
CH3 <747)
CH3 (749)
Reakciou zlúčeniny 747 z Príkladu 470, kroku D sa v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v kroku E Príkladu 470, ale s náhradou acetylchloridom pripravila zlúčenina 749 (0,048 g, 45 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 488,2.
Príklad 472
Reakčný krok A: Príprava zlúčeniny 750
-290-
Reakciou zlúčeniny 747 z
CH3
C 750 7
Príkladu 470, kroku D sa v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v kroku E Príkladu 470, ale s náhradou 4 chlórbutyrylchloridom (ACROS) pripravila zlúčenina 750 (0,67 g, 100 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 514,1.
Reakčný krok B: Príprava zlúčeniny 751
(750) (751)
Do roztoku zlúčeniny 750 z predchádzajúceho kroku A (0,575 g, 1,11 mmol) v toluéne (15 ml) sa v ochrannej atmosfére dusíka za miešania pri teplote miestnosti pridal uhličitan draselný (0,55 g, 4,01 mmol). Výsledný roztok sa cez víkend miešal pri teplote miestnosti a potom 7 hodín pri 55 °C. Po ochladení roztoku na teplotu miestnosti sa roztok filtroval, skoncentroval do sucha a čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím 1,5%-ného roztoku MeOH (nasýteného amoniakom) v dichlórmetáne ako elučným činidlom, čím sa získala zlúčenina 751 vo forme bielej tuhej látky (0,15 g, 26 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 524,1).
-291 Príklad 473
Reakčný krok A: Príprava zlúčeniny 752
Do roztoku zlúčeniny 20 z Príkladu 470, kroku B (0,67 g, 1,37 mmol) v THF (5 ml) sa pridal roztok hydroxidu sodného (cNaoH = 1 mol.dm'3) (6,9 ml, 6,88 mmol). Výsledný roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti a skoncentroval do sucha. Potom sa okyslil 10%-ným roztokom kyseliny citrónovej a extrahoval dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom hoŕečnatým, filtrovali a skoncentrovali do sucha, čím sa získala zlúčenina 752 vo forme svetložltého produktu (0,33 g, 52 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 461,1.
Reakčný krok B: Príprava zlúčeniny 753
o=s=o ch3
Čh3
C 752) (753)
Do roztoku zlúčeniny 752 z predchádzajúceho kroku A (0,1 g, 0,23 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa v ochrannej atmosfére dusíka za miešania pri teplote miestnosti pridal oxalylchlorid (0,97 g, 7,62 mmol) a dietylamín (0,47 g, 6,43 mmol).
-292Výsledný roztok sa hodinu miešal pri teplote miestnosti a následne skoncentroval do sucha. Surový produkt sa potom čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím 2%ného roztoku MeOH (sýteného amoniakom) v dichlórmetáne ako elučným činidlom, čím sa získala zlúčenina 753 vo forme bielej tuhej látky (0,051 g, 49,5 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 516,1.
Príklad 474
Príprava zlúčeniny 754
(754)
Do roztoku 2-imidazolidinónu (0,22 g, 2,0 mmol) v DMF (10 ml) sa za miešania pridal NaH (0,28 g, 2,0 mmol). Výsledný roztok sa hodinu miešal pri teplote miestnosti. Tento roztok sa potom v ochrannej atmosfére dusíka a pri teplote miestnosti pridal do roztoku zlúčeniny 22 z Prípravného príkladu 3, kroku C (0,67 g,
1,3 mmol) v DMF (20 ml). Výsledný roztok sa potom zahrieval 2 hodiny na 90 °C, skoncentroval do sucha, extrahoval dichlórmetánom a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Spojené organické vrstvy sa potom sušili nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovali, skoncentrovali do sucha a čistili stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 3%-ného roztoku MeOH (sýteného amoniakom) v dichlórmetáne ako elučným činidlom, čím sa získala svetložltá tuhá látka, zlúčenina 754 (0,17 g, 25 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 515,1.
Príklad 475
Príprava zlúčeniny 762
- 293 -
Do roztoku zlúčeniny 12 z Prípravného príkladu 2, kroku B (15,75 g, 33,6 mmol) v DMF (200 ml) sa v ochrannej atmosfére dusíka za miešania pri teplote miestnosti pridal trimetylsilyacetalén (12,14 g, 124 mmol), dichlorid bis(trifenylfosfín)paladnatý (0,47 g, 0,67 mmol), Et3N (13,1 ml, 94 mmol), jodid mecfný (0,89 g, 4,7 mmol) a jodid sodný (1,63 g, 10 mmol). Výsledný roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti, skoncentroval do sucha, zvyšok sa extrahoval zmesou dichlórmetánu a vody. Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovali, odparili do sucha a čistili stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 20%-ného roztoku EtOAc v hexáne ako elučným činidlom, čím sa získal produkt 755 (12,35 g, M = 485).
Reakčný krok B: Príprava zlúčeniny 756
CH3 (755)
(756)
Roztok zlúčeniny 755 z predchádzajúceho kroku A (4,48 g, 9,24 mmol) v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej sa cez noc zahrieval na teplotu varu pod spätným chladičom. Roztok sa potom ochladil na teplotu miestnosti a zalkalizoval
-29450%-ným (hmotnostné) roztokom hydroxidu sodného a extrahoval dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovali a skoncentrovali do sucha, čím sa získala takmer biela tuhá látka, zlúčenina 756 (4,40 g, 100 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 353,1.
Reakčný krok C: Príprava zlúčeniny 757
(756) (757)
Do roztoku zlúčeniny 756 z predchádzajúceho kroku B (30,15 g, 8,93 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa pridal Et3N (2,5 ml, 18,85 mmol) a metánsulfonylchlorid (0,51 g, 4,46 mmol). Výsledný roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti, potom sa premyl nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovala a skoncentrovala do sucha, čím sa získal surový produkt (4,31 g, 100 % teoretického výťažku). MS (MH+) =
431,1.
Reakčný krok D: Príprava zlúčeniny 758
(757) (758)
-295Roztok zlúčeniny 757 z predchádzajúceho kroku C (3,84 g, 8,91 mmol) v 4%nom roztoku chlórnanu sodného (150 ml) spolu s 45%-ným roztokom hydroxidu sodného (15 ml) sa 2 hodiny zahrieval pod spätným chladičom na teplotu varu, potom sa ochladil na teplotu miestnosti, pridal sa nasýtený roztok hydrogénsiričitanu sodného (150 ml). pH roztoku sa potom upravilo na hodnotu 6,5 a roztok sa extrahoval dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom hoŕečnatým, filtrovali a skoncentrovali do sucha, čím sa získala svetložltá tuhá látka (3,31 g, 86 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 433,1.
Reakčný krok E: Príprava zlúčeniny 759
(758) (759) (76°)
Reakčný krok F: Príprava zlúčeniny 761
Do roztoku zlúčeniny 758 z predchádzajúceho kroku D (3,31 g, 7,65 mmol) v toluéne (80 ml) a MeOH (50 ml) sa v ochrannej atmosfére dusíka za miešania pri 0 °C pridal (trimetylsilyl)diazometán (2,0M roztok v hexáne) (3,4 ml, 68,8 mmol) kým sa bezfarebný roztok nesfarbil na žlto. Výsledný roztok sa pol hodiny miešal pri 0 °C, potom sa skoncentroval do sucha, čím sa získal produkt 759.
Do roztoku surového produktu 759 v THF (30 ml) sa za chladenia a miešania pridal DIBAL (15,3 ml, 15,3 mmol). Výsledný roztok sa 2 hodiny miešal pri 0 °C, nasledovala extrakcia 10%-ným roztokom kyseliny citrónovej a roztokom hydroxidu sodného (ον3οη = 1 mol.dm'3). Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom hoŕečnatým, filtrovala a skoncentrovala do sucha, čím sa získala svetložltá tuhá látka 760 (2,90 g, 90 % teoretického výťažku). MS (MH+)= 419,1.
-296 -
(760) (761)
Zlúčenina 761 sa pripravila reakciou zlúčeniny 760 z predchádzajúceho kroku E v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v kroku C.
Reakčný krok G: Príprava zlúčeniny 762
CH3
(761) (762)
Do roztoku 2-benzylaminopyridínu (0,115 g, 0,624 mmoô) v DMF (10 ml) sa za miešania pri teplote miestnosti pridal NaH (9,81 g, 0,41 mmol) a reakčná zmes sa pol hodiny miešala. Do roztoku mesilátovej zlúčeniny z reakčného kroku F (0,2 g, 0,41 mmol) v DMF (10 ml) sa za miešania v ochrannej atmosfére dusíka pridal hore uvedený roztok 2-benzylaminopyridínu v DMF. Výsledný roztok sa 3 hodiny zahrieval na 90 °C, potom sa skoncentroval do sucha a zvyšok sa extrahoval dichlórmetánom a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva sa sušila nad síranom horečnatým, filtrovala, skoncentrovala do sucha a čistila stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 5%-ného roztoku MeOH (sýteného amoniakom) v dichlórmetáne ako elučným činidlom, čím sa získala
-297svetložltá tuhá látka, zlúčenina 762 (0,03 g, 13 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 585,1.
Príklad 476
Príprava zlúčeniny 768
Reakčný krok A: Príprava zlúčeniny 763
CH3
ch3 (7θ1) (763)
Zlúčenina 763 sa pripravila v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 475, v kroku E.
Reakčný krok B: Príprava zlúčeniny 764
Reakčný krok C: Príprava zlúčeniny 765
Do roztoku 4(5)-imidazolkarboxaldehydu (20,0 g, 0,208 mmol) v dichlórmetáne (200 ml) sa pridal Et3N (29,0 ml, 0,208 mmol). Roztok sa potom ochladil na 0 °C a pri tejto teplote sa pridal trifenylmetylchlorid (52,8 g, 0,18 mmol).
Výsledný roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti, potom sa premyl roztokom soli, vodou a skoncentroval do sucha, čím sa získla biela tuhá látka (63,0 g, 98 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 339,1.
-298-
(765)
Do roztoku východiskového materiálu benzylamínu (0,99 g, 8,87 mmol) v
MeOH (50 ml) sa za miešania v ochrannej atmosfére dusíka pri teplote miestnosti pridal octan sodný (0,73 g, 8,87 mmol), 3 Ä molekulové sito (3,0 g) a aldehyd (3,0 g,
8,87 mmol). Výsledný roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti, potom sa pridal NaBH4 (0,67 g, 17,74 mmol), miešal ďalšie 4 hodiny, skoncentroval do sucha. Zvyšok sa extrahoval dichlórmetánom a roztokom hydroxidu sodného (ον3οη = 1 mol.dm'3). Spojené organické vrstvy sa sušili nad síranom horečnatým, skoncentrovali do sucha a čistili stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 2%-ného roztoku MeOH (sýteného amoniakom) v dichlórmetáne ako elučným činidlom, čím sa získala svetložltá olejovitá látka (3,75 g, 98 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 430,2.
Reakčný krok D: Príprava zlúčeniny 767
ch3 (763)
Tr i
(766) (767)
-299Do roztoku zlúčeniny 764 z reakčného kroku B (0,41 g, 1,14 mmol) v DMF (10 ml) sa za miešania v ochrannej atmosfére dusíka pri teplote miestnosti pridal NaH (0,02 g, 0,84 mmol). Výsledný roztok sa hodinu miešal pri teplote miestnosti.
Do roztoku zlúčeniny 763 z kroku A (0,4 g, 0,84 mmol) v acetóne (30 ml) sa pri teplote miestnosti v ochrannej atmosfére dusíka pridal jodid sodný (0,12 g, 0,84 mmol). Výsledný roztok sa hodinu zahrieval pod spätným chladičom na teplotu varu a potom skoncentroval do sucha, čím sa získala zlúčenina 766. Do surovej zlúčeniny 766 sa pridali DMF (10 ml) a hore uvedený roztok zlúčeniny 764 a NaH (0,02 g, 0,84 mmol). Výsledný roztok sa cez noc zahrieval na 90 °C, potom sa skoncentroval do sucha a čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 2%-ného roztoku MeOH (sýteného amoniakom) v dichlórmetáne ako elučným činidlom, čím sa získala zlúčenina 767 vo forme žltej tuhej látky (0,23 g, 33 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 830,4.
Reakčný krok E: Príprava zlúčeniny 768
Roztok zlúčeniny 767 z reakčného kroku D (0,238 g, 0,29 mmol) v 80%-nej kyseline octovej sa 2 hodiny zahrieval pod spätným chladičom na teplotu varu a potom sa skoncentroval do sucha, zvyšok sa extrahoval dichlórmetánom a roztokom hydroxidu sodného (cNaoH = 1 mol.dm‘3). Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovali, odparili do sucha a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 3%-ného roztoku MeOH
-300(sýteného amoniakom) v dichlórmetáne ako elučným činidlom, čím sa získala biela tuhá látka (0,10 g, 62 % teoretického výťažku).MS M = 588,2.
Prípravný príklad 62
Reakčný krok A: 1-/\/-terc-Butoxykarbonyl-3(R) a 3(8) -[(1 H-imidazol-1 -yl)-metyl]pyrolidíny
(R)
(S)
V bezvodom DMF (25 ml) sa rozpustil 3(R)-(3-metánsulfonyloxymetyl)pyrolidín (J. Med. Chem. 33, 77 (1990)) (0,993 g, 3,56 mmol) a pridala sa sodná soľ imidazolu (0,6 g, 10 mmol). Zmes sa 2 hodiny zahrievala na 60 °C a potom odparila do sucha. Produkt sa extrahoval dichlórmetánom a premyl roztokom soli. Dichlórmetánový extrakt sa odparil, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (1,1409 g, 100 % teoretického výťažku). ESMS: FAB MS (M+1) = 252; δΗ (CDCI3): 1,45 (s, 9H), 1,5-1,7 (m, 1H), 1,9-2,1 (m, 1H), 2,5-2,7 (m, 1 H),3,0-3,2 (m,
1H), 3,3-3,6 (m, 2H), 3,9 (dd, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,45 (s, 1H).
Podobným spôsobom sa z 3(S)-(3-metánsulfonyloxymetyl)pyrolidínu (0,993 g, 3,56 mmol) pripravil (S) izomér v nadpise uvedenej zlúčeniny (1,1409 g, 100 % teoretického výťažku).
Reakčný krok B: 3(R) a 3(S) -[(1 /-/-lmidazol-1 -yl)-metyl]pyrolidíny
-301 -
Roc
H ·2ΗΟΙ (760a)
H -2HCI (760b)
Zlúčenina pripravená v kroku A (0,48 g, 1,91 mmol) sa 2 hodiny miešala v 10 ml roztoku HCI v dioxáne (chci = 4 mol.dm'3). Reakčná zmes sa potom odparila do sucha, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina, ktorá sa použila na kopuláciu s tricyklickou kyselinou.
Podobným spôsobom sa pripravil (S) izomér.
Príklad 477
Príprava zlúčeniny 771
Reakčný krok A: Príprava zlúčeniny 769
ch3
ch3 (20) (769)
- 302Do roztoku zlúčeniny 20 z Prípravného príkladu 3, kroku B (4,86 g, 9,94 mmol) v etanole (100 ml) sa za miešania pridal roztok hydroxidu lítneho (clíoh = 1 mol.dm'3) (80 ml). Výsledný roztok sa potom cez noc miešal pri teplote miestnosti, skoncentroval do sucha a zvyšok sa rozpustil dichlórmetáne. pH roztoku sa potom upravilo na hodnotu 6,5 až 7,0 roztokom kyseliny chlorovodíkovej (chci = 1 mol.dm'3). Vodná vrstva sa potom oddelila a skoncentrovala do sucha, zvyšok sa rozpustil v THF, čím sa získala lítna soľ (4,86 g, 100% teoretického výťažku). MS (M+Li) = 467,1.
Reakčný krok B: Príprava zlúčeniny 771
(769) (771)
Do roztoku zlúčeniny 769 z predchádzajúceho kroku A (0,38 g, 0,84 mmol) v DMF (10 ml) sa za miešania v ochrannej atmosfére dusíka pri teplote miestnosti pridala zlúčenina 770 z Prípravného príkladu 62 (0,163 g, 1,09 mmol), benzotriazoyl-/V-ox-tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát (0,44 g, 1,01 mmol) a Et3N (0,5 ml, 3,36 mmol). Výsledný roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti, skoncentroval sa do sucha, zvyšok sa extrahoval dichlórmetánom a 10%-nou kyselinou citrónovou. Spojené organické vrstvy sa potom premyli nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, roztokom soli, sušili nad bezvodým síranom hoŕečnatým, skoncentrovali do sucha a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 3%-ného roztoku metanolu (sýteného amoniakom) v dichlórmetáne ako elučným činidlom, čím sa získala svetložltá tuhá látka (0,12 g, MS M = 594,2).
-303Prípravný príklad 63
Zlúčenina 772
Reakčný krok A: 1-A/-terc-Butoxykarbonyl-4-hydroxy-piperÍdín
Do roztoku 4-hydroxypiperidínu (2 g, 19,78 mmol) a trietylamínu (4,16 ml, 29,67 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa za miešania pridal di-ferc-butyldikarbonát (5,18 g, 23,72 mmol) a reakčná zmes sa 16 hodín miešala pri teplote miestnosti. Roztok sa zriedil dichlórmetánom a premyl vodou, sušil nad bezvodým síranom hoŕečnatým, filtroval a odparil, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (3,95 g, 99 % teoretického výťažku). FAB MS (M+1) = 202.
Reakčný krok B: 1-A/-ŕerc-Butoxykarbonyl-4-metánsulfonyloxy-piperidín
V dichlórmetáne (30 ml) sa rozpustila výsledná zlúčenina z predchádzajúceho kroku A (3,5 g, 17,39 mmol) a trietylamín (4,85 ml, 34,79 mmol); zmes sa miešala v ochrannej atmosfére dusíka pri 0 °C. Potom sa pridal metánsulfonylchlorid (1,62 ml, 20,88 mmol) a roztok sa 2 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Potom sa zriedil dichlórmetánom a premyl nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a sušil nad bezvodým síranom hoŕečnatým, filtroval a odparil do sucha, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (4,68 g, 96,4 % teoretického výťažku). ESMS m/z = 280 (MH)+.
Reakčný krok C: 1-/V-terc-Butoxykarbonyl-4-(1/-/-imidazol-1-yl)-piperidín
-304Roztok zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom kroku B (4,0 g, 14,32 mmol) v DMF (120 ml) sa za miešania a v ochrannej atmosfére dusíka pridal do roztoku NaH (0,52 g, 21,66 mmol) a imidazolu (1,46 g, 21,47 mmol) v DMF (20 ml). Reakčná zmes sa 16 hodín miešala pri 60 °C. DMF sa potom odparil vo vákuu. Výsledný surový produkt sa extrahoval dichlórmetánom a extrakt sa postupne premyl vodou a roztokom soli, dichlórmetán sa odparil a získala sa v nadpise uvedená zlúčenina, ktorá sa chromatograficky čistila na silikagéli s použitím 3%ného roztoku (10 % koncentrovaného NH4OH v MeOH) v dichlórmetáne ako elučným činidlom, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,94 g, 26 % teoretického výťažku). FAB MS (M+1) = 252; δΗ (CDCI3): 1,4 (s, 9H), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,0 (dd, 2H), 2,8 (dt, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,65 (s, 1H).
Reakčný krok D: 4-(1 H-lmidazol-1 -yl)-piperidín
•2HCI (772)
Výsledná zlúčenina z predchádzajúceho kroku C (0,21 g, 0,836 mmol) sa 2 hodiny miešala s roztokom HCI v dioxáne (cHci = 4 mol.dm3) a potom sa zmes odparila do sucha, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 772, ktorá sa použila na kopuláciu s tricyklickou zlúčeninou.
Príklad 478
Príprava zlúčeniny 773
(758) (773)
-305Do roztoku zlúčeniny 758 z Príkladu 475, kroku D (0,2 g, 0,46 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa za miešania v ochrannej atmosfére dusíka pri teplote miestnosti pridala zlúčenina 772 z Prípravného príkladu 63, kroku D (0,19 g, 0,55 mmol), benzotriazoyl-/V-ox-tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát (0,25 g, 0,55 mmol) a Et3N (0,3 ml, 1,85 mmol). Výsledný roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti, skoncentroval sa do sucha, zvyšok sa extrahoval dichlórmetánom a 10%-nou kyselinou citrónovou. Spojené organické vrstvy sa potom premyli nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, roztokom soli, sušili nad bezvodým síranom horečnatým, skoncentrovali do sucha a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 3%-ného roztoku metanolu (sýteného amoniakom) v dichlórmetáne ako elučným činidlom, čím sa získala biela tuhá látka, zlúčenina 773 (0,013 g, 5 % teoretického výťažku) MS M = 566,2.
Príklad 479
Príprava zlúčenín 774 až 777
R = A/-BOC zlúčenina 774 (enantiomér 1), M+1 = 584), zlúčenina 775 (enantiomér 2), M+1 = 584;
R = H zlúčenina 776 (enantiomér 1), zlúčenina 777 (enantiomér 2).
3-Bróm-8-chlórazaketón (patent USA 5 977 128, Prípravný príklad 11, krok A (1999)) sa nechal reagovať v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v
-306Prípravnom príklade 23 a v Príklade 91, čím sa získali A/-BOC deriváty 774 a 775. Zlúčeniny 774 a 775 potom jednotlivo reagovali v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 19, v kroku D, čím sa získali enantioméry 776 a 777.
Príklad 480
Príprava zlúčenín 778 a 779
V podstate rovnakým spôsobom aký sa uvádza v príkladoch 420 a 421 sa pripravili zlúčeniny 778 a 779.
Zlúčenina č. R = Enantiomér FABMS (M+1)
778 *Xo í5 CN 1 628
779 í HN-3“0 Φ CN 2 628
-307Fyzikálne údaje:
Zlúčenina 778 1H NMR (Varian, 400 MHz, CDCI3, ppm) : δ= 8,564 (1H, d, J = 2 Hz), 7,784 (1H, d, J = 2 Hz), 7,624 (1H, d, J = 2 Hz), 7,51-7,37 (5H, m), 7,305 (1H, s), 7,267 (1H, s), 6,870 (1H, s), 6,867 (1H, s), 6,579 (1H, s), 5,282 (1H, d, J = 16 Hz), 5,031 (1H, d, J = 17 Hz), 4,576 (1H, s), 3,176 (4H, široký ddd, J = 6, 14 a 58 Hz), 2,485 (3H, s), 1,950 4H, dd, J = 6 a 9 Hz);
MS (m/e) 630, (M+H) 340, 327, 293, 263, 249;
HRMS (Jeol JMS HX110A) počítaná pre C31H27BrCIN7O 628,1227 (M+1), stanovená 628,1229
Príklad 481
Príprava zlúčenín 780 a 781
Zlúčeniny 780 a 781 sa pripravili v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 70.
Cl
Zlúčenina č. R = Enantiomér FABMS (M+1)
780 t o = š=o I 1 562
781 o=s-o I 2 532
-308Prípravný príklad 64
Reakčný krok A: Zlúčenina 782
Zlúčenina 368 z Prípravného príkladu 42, kroku C (2,34 g, 5,29 mmol) sa rozpustila v 25 ml dichlórmetánu pri 0 °C. Pridali sa PPh3 (1,66 g, 6,34 mmol) a NBS (1,03 g, 5,82 mmol). Po 90 minútach sa reakčná zmes zriedila dichlórmetánom (20 ml), premyla nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, roztokom soli a sušila nad bezvodým síranom horečnatým. Surový produkt sa čistil na stĺpci silikagélu s použitím roztoku etylacetátu v hexáne (4:1 až 2:1) ako elučným činidlom, čím sa získala zlúčenina 782 (1,8 g) vo forme svetložltej tuhej látky. MS (M+1) = 504.
Reakčný krok B: Zlúčenina 783
(782) (783)
-309V 10 ml THF sa pri teplote miestnosti rozpustil 5-jód-1/V-metylimidazol (455 mg, 2,18 mmol). Po kvapkách sa pridal EtMgBr (2,4 ml, 1,0 roztok v THF). Po 30 minútach sa reakčná zmes ochladila na 0 °C. Pridali sa 10 ml roztoku CuCN (175 mg, 1,96 mmol) a LÍCI (166 mg, 3,9 mmol). Po 10 minútach sa pridala zlúčenina 782 z predchádzajúceho kroku A (989 mg, 1,96 mmol, rozpustená v 10 ml THF). Reakčná zmes sa miešala cez noc. Potom sa pridal nasýtený roztok chloridu amónneho na ukončenie reakcie. Výsledná emulzia sa filtrovala lievikom so sklenenou fritou a filtrát sa dva razy extrahoval etylacetátom. Organická vrstva sa premyla roztokom hydrogenuhličitanu sodného, roztokom soli, sušila nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovala a odparila vo vákuu. Výsledný surový materiál sa chromatografoval na stĺpci silikagélu s použitím roztoku etylacetátu v hexáne (1:1 až 1:10) ako elučným činidlom, čím sa získalo 330 mg v nadpise uvedenej zlúčeniny. MS (M+1) = 506. Enantioméry sa delili na chirálnej AD kolóne.
Príklad 482
Príprava zlúčeniny 784
Zlúčenina 783 z Prípravného príkladu 64, kroku B (40 mg) sa rozpustila v dichlórmetáne (5 ml) a pri teplote miestnosti sa pridal TFA (0,5 ml). Po dvoch hodinách sa rozpúšťadlo odparilo vo vákuu a znova dva razy odparilo po pridaní
PhCH3. Surová zmes sa rozpustila v dichlórmetáne (4 ml) a po kvapkách sa pridal
Et3N, až mal roztok zásaditú reakciu podľa pH papierikov. Pridal sa 4kyanofenylizokyanát (14 mg). Po 5 minútach sa reakčná zmes odparila vo vákuu, surový materiál sa čistil preparačnou chromatografiou v tenkej vrstve s použitím
-310roztoku metanolu v dichlórmetáne (1:10) ako elučným činidlom, čím sa získalo 23 mg zlúčeniny 784 vo forme bielej tuhej látky. MS (M+1) = 550.
Príklad 483
Príprava zlúčeniny 785
(785)
Zlúčenina 785 sa pripravila v podstate rovnakým spôsobom ako sa opisuje v prípravnom príklade 64 a v Príklade 482, ale s náhradou 5-jód-1A/-metylimidazolu 4 jód-1 -tritylimidazolom.
Príklad 484
Príprava zlúčenín 786 a 787
alebo
(786^ (787)
-311 Zlúčeniny 786 a 787 sa pripravili v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 7, ale s náhradou ketónov 9 a 10 ketónmi 15 a 16 z Prípravného príkladu 2, kroku D.
Zlúčenina 786: MS (MH+) = 497; [ct]D 20 = +15,3°;
Zlúčenina 787: MS (MH+) = 497; [cc]D 20 = -13,4°.
Príklad 485
Príprava zlúčeniny 788
Zlúčenina 788 sa pripravila v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v
Prípravnom príklade 23, v krokoch E až H, ale s náhradou zlúčeniny 281 zlúčeninou
365 a náhradou 1-metylimidazolu 2-hydroxymetylimidazolom.
Zlúčenina 788: 1H NMR (Varian, 400 MHz, CDCh, ppm): δ= 8,5 (1 H, dd), 7,34 (1H,
s), 7,59 (1H, d), 7,4 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,04 (1H, s), 6,9 (1H, s), 6,6 (1H, s), 5,37 (2H, dd), 4,8 (2H, dd), 4,6 (1H, s), 3,2 (5H, široký s), 2,0 (2H, široký s), 1,9 (2H široký s), 1,4 (9H, s).
Prípravný príklad 65
Reakčný krok A: Zlúčenina 789
-312Do roztoku alkoholu (3,8 g, 8,6 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) v ochrannej atmosfére dusíka sa pridal MnO2 (40 g). Roztok sa 4 dni miešal pri teplote miestnosti, zmes sa potom filtrovala vrstvou celitu a premývala etylacetátom (500 ml) ako elučným činidlom. Filtrát sa skoncentroval, čím sa získala žltá kvapalina (4,0 g, MS (MH+) = 440,1). Surový materiál sa delil na čisté izoméry pomocou HPLC s použitím chirálnej AD kolóny a elučného činidla 20%-ného roztoku IPA v hexáne s prídavkom 0,2 % DEA (izomér 1: 810 mg; izomér 2: 2,806 mg).
Reakčný krok B: Zlúčenina 790
Do roztoku Grignardovho imidazolového činidla, pripraveného z 5-jód-1A/metylimidazolu (312 mg, 1,5 mmol, Prípravný príklad 64, reakčný krok B) sa pridal roztok aldehydu 791 (380 mg, 0,86 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti, potom hodinu pri 40 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridal nasýtený roztok chloridu amónneho na ukončenie reakcie. Organická vrstva sa sušila a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa potom čistil na stĺpci silikagélu s použitím 2 až 3%-ného MeOH v dichlórmetáne ako elučným činidlom, čím sa získal produkt vo forme hnedej olejovitej látky (207 mg, 46 % teoretického výťažku). MS (MH+) = 522,1. Diastereoméry sa potom delili pomocou HPLC s použitím chirálnej AD kolóny a elúciou roztokom 20 % IPA/80 % hexán/0,2 % DEA.
Reakčný krok C: Zlúčenina 791
-313-
Do roztoku produktu 790 (200 mg, 0,38 mmol) z predchádzajúceho kroku B v THF (5 ml) sa pri teplote miestnosti pridal DPPA (210 mg, 0,76 mmol) a následne DBU (120 mg, 0,76 mmol). Zmes sa miešala cez noc, potom sa zriedila etylacetátom (30 ml), premyla 2 razy vodou a raz roztokom soli. Organická vrstva sa sušila a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa čistil preparačnou chromatografiou v tenkej vrstve (s použitím 10%-ného roztoku MeOH v dichlórmetáne s 0,2 % NH3 ako elučným činidlom), čím sa získal produkt 791 (102,8 mg, MS (MH+) = 547,1). Spätne sa získalo aj 58 mg východiskového materiálu 790. Diastereoméry zlúčeniny 791 sa delili na chirálnej AD kolóne.
Príklad 486
Príprava zlúčeniny 792
Do roztoku zlúčeniny 791 (48 mg, 0,09 mmol) vo vlhkom THF (3 ml) sa pri teplote miestnosti pridal PPh3 (32 mg, 0,12 mmol). Reakčná zmes sa miešala cez noc, potom sa skoncentrovala a zvyšok sa čistil preparačnou chromatografiou v tenkej vrstve s použitím 10%-ného roztoku MeOH v dichlórmetáne s 0,2 % NH3 ako
-314elučným činidlom. Získala sa biela tuhá látka (24,3 mg). Biely produkt sa znova rozpustil v THF/H2O (5 ml/0,5 ml) a zmes sa cez noc zahrievala pod spätným chladičom na teplotu varu. Zmes sa potom rozdelila medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa sušila a skoncentrovala. Zvyšok sa čistil preparačnou chromatografiou v tenkej vrstve s použitím 5%-ného roztoku MeOH v dichlórmetáne s 0,2 % NH3 ako elučným činidlom. Získala sa žltá tuhá látka 762 (8,3 mg, MS (MH+) = 521,1).
Príklad 487
Príprava zlúčeniny 793
Zlúčenina 790 sa premenila na zlúčeninu 793 v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 482. Produkt: MS (M+1) = 566,1.
Príklad 488
Príprava zlúčeniny 794
-315Zlúčenina 790 sa premenila na zlúčeninu 794 v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 65, v kroku A. Produkt: MS (M+1) =
520,1.
Príklad 489
Reakčný krok A: Zlúčenina 795
<789)
(795)
Aldehyd 789 z Prípravného príkladu 65, kroku A (150 mg, 0,34 mmol) sa rozpustil v THF (6 ml). Do pripraveného roztoku sa po kvapkách pridal MeMgBr (0,3 ml, 3,0M roztok v Et2O). Reakčná zmes sa 4 hodiny miešala pri teplote miestnosti, reakcia sa ukončila pridaním nasýteného roztoku chloridu amónneho a zmes sa extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premyla roztokom soli, sušila a skoncentrovala, čím sa získala žltá tuhá látka (150 mg). Surový produkt sa potom rozpustil v dichlórmetáne (5 ml). Do roztoku sa pridal Dess-Martinov jodistan (210 mg) a kvapka vody. Po hodine sa pridal vodný roztok tiosíranu sodného (4 ml, 10%ný). Zmes sa 10 minút miešala a potom extrahovala dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyla roztokom hydrogenuhličitanu sodného, sušila a skoncentrovala. Surový materiál sa čistil preparačnou chromatografiou v tenkej vrstve (5%-ný metanol v dichlórmetáne), čím sa získal ketónový produkt 795 vo forme žltej tuhej látky (70 mg).
Reakčný krok B: Zlúčenina 795.1
-316-
(795)
(795.1)
Do roztoku imidazolového Grignardovho činidla, pripraveného z 5-jód-1/Vmetylimidazolu (624 mg, 3 mmol) (pozri Prípravný príklad 64, krok B s použitím dichlóretánu ako rozpúšťadla miesto THF) sa pridal dichlóretánový roztok (6 ml) metylketónu 795 (272 mg, 0,6 mmol). Zmes sa 1,5 hodiny zahrievala na 60 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakcia ukončila pridaním nasýteného roztoku chloridu amónneho. Organická vrstva sa sušila a potom odparila do sucha. Zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím roztoku MeOH od 2 % do 1 % v dichlórmetáne ako elučným činidlom, čím sa získal produkt 795.1 vo forme hnedej tuhej látky (63 mg, diastereomérna selektívnosť 10:1, MS (MH+) = 536,1. Hlavný diasteromér: (CDCI3, 300 ΜΗζ): δ 8,47 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,89 (s, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 4,61 (s, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,24 (široký s, 4H), 2,24 (m, 2H), 2,02-2,00 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
Reakčný krok C: Zlúčenina 795.2
(795.1)
(795.2)
-317Zlúčeninu 795.1 možno premeniť na octanovú zlúčeninu 795.2 reakciou s jedným ekvivalentom anhydridu kyseliny octovej a dvoma ekvivalentami pyridinu.
Reakčný krok D: Zlúčenina 795.3
(795.2)
(795.3)
Zlúčeninu 795.2 možno premeniť na zlúčeninu
795.3 reakciou s 1,5 ekvivalentom azidu sodného,
15-crown-5 éetrom a katalytický množstvom
Pd(dba)2/PPh3.
Zlúčeninu 795.3 možno alternatívne syntetizovať zo zlúčeniny 795.1 pôsobením NaN3, TFA, potom (Boc)2O a trietylamínu.
Reakčný krok E: Zlúčenina 795.4
Zlúčeninu 795.4 možno pripraviť reakciou zlúčeniny 795.3 s P(CH3)3/H2O.
Prípravný príklad 66
Zlúčeniny 796 až 803
-318-
R = BOC (796) (+ enantiomér, A) (798) (- enantiomér, B)
(797) (+ enantiomér, A) (799) (- enantiomér, B)
R = H (800) (+ enantiomér, A) (802) (- enantiome'r, B)
R = H (801) (+ enantiomér, A) (803) (- enantiomér, B)
Reakciou zlúčeniny 661 v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 23 a potom v Príklade 91 sa pripravili N-Qoc deriváty 796, 797, 798 a 799. Zlúčeniny 796, 797, 798 a 799 potom ďalej reagovali oddelene v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 19, kroku D a získali sa enantioméry 800, 801 (+enantioméry, izomér A) a 802, 803 (enantioméry, izomér B). C-5 a C-6 vinylbromidové medziprodukty sa delili chromatografiou na silikagéli s použitím roztoku etylacetátu v hexáne (20:80) ako elučným činidlom, ako sa opisuje v Prípravnom príklade 23, krok B.
Príklad 490 až 491
Príprava zlúčenín 804 a 805
alebo
-319Príslušný (+) enantiomér 800 alebo (-) enantiomér 802 z Prípravného príkladu 66 sa rozmiešal v dichlórmetáne a nechal cez noc za miešania reagovať so zodpovedajúcim izokyanátom pri teplote miestnosti. Surový produkt sa priamo čistil preparačnou chromatografiou v tenkej vrstve alebo stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a získali sa zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Príklad č. R = Enantiomér Zlúčenina č. Fyzikálne údaje
490 ό,α. H + 804 T.t. 160-165 °C; [afo25= +84°(0,84 mg/1 ml MeOH); MS (MH+) = 546
491 “Όλ H 805 T.t. 158-163 °C; [a]D 25= -91,6°(0,84 mg/1 ml MeOH); MS (MH+) = 546
Prípravný príklad 67
Reakčný krok A: Zlúčenina 807
Do 400 ml suchého CH3CN sa pridalo 15,4 g (115 mmol) chloridu meďnatého a 17 ml (144 mmol) terc-butylnitritu. Reakčná zmes sa ochladila na 0 °C a pridalo sa 25 g ketónu 564. Reakčná zmes sa zohriala na teplotu miestnosti a dva dni miešala. Potom sa skoncentrovala vo vákuu. K zvyšku sa pridala zriedená kyselina chlorovodíková (cHci = 1 mol.dm'3) až do neutrálneho pH, potom sa pridal NH4OH až do zásaditej reakcie. Po extrakcii etylacetátom sa organická vrstva sušila nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovala vo vákuu, čím sa získala zlúčenina 807. Zlúčeninu 807 možno alternatívne pripraviť tiež reakciou príslušného
-320alkoholu (zlúčeniny 564) rovnakým spôsobom a nasledujúcou oxidáciou oxidom manganičitým v prostredí dichlórmetánu.
Reakčný krok B: Zlúčeniny 808 až 815
(808) (enantiomér 1) (810) (enantiomér 2)
R = H (812) (enantiomér 1) (814) (enantiomér 2) (809) (enantiomér 1) (811) (enantiomér 2)
R = H (813) (enantiomér 1) (815) (enantiomér 2)
Reakciou zlúčeniny 807 z predchádzajúceho kroku B v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 23 a potom v Príklade 91 sa získajú N-Boc deriváty 808, 809, 810 a 811. Tieto potom oddelene reagovali ďalej v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 19, kroku D a získali sa enantioméry 812, 814 ako aj enantioméry 813 a 815. C-5 a C-6 vinylbromidové medziprodukty sa delili chromatografiou na silikagéli s použitím roztoku etylacetátu v hexáne (20:80) ako elučným činidlom, ako sa opisuje v Prípravnom príklade 23, krok B.
Príklad 493
Príprava zlúčenín 916 a 817
-321 -
Príslušný enantiomér 812 (enantiomér 1) alebo enantiomér 814 (enantiomér 2) z Prípravného príkladu 67, kroku B sa rozmiešal v dichlórmetáne a nechal cez noc za miešania reagovať s 4-kyanofenylizokyanátom pri teplote miestnosti. Surový produkt sa priamo čistil preparačnou chromatografiou v tenkej vrstve alebo stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a získali sa zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Východisková zlúčenina R = Enantiomér Zlúčenina č. Fyzikálne • údaje
812 Ui. H + 816 T.t. 175-181 °C; [oc]D 25= +94,2°(1 mg/1 ml MeOH)
814 XlA H 817 T.t. 182-186 °C; [a]0 25= -120,3°(1 mg/1 ml MeOH)
Príklad 494
Príprava zlúčenín 818 a 819
alebo
-322Príslušný enantiomér 813 (enantiomér 1) alebo 815 (enantiomér 2) z Prípravného príkladu 67, kroku B sa rozmiešal v dichlórmetáne a nechal cez noc za miešania reagovať s 4-kyanofenylizokyanátom pri teplote miestnosti. Surový produkt sa priamo čistil preparačnou chromatografiou v tenkej vrstve alebo stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a získali sa zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Východisková zlúčenina R = Enantiomér Zlúčenina č. Fyzikálne údaje
813 Ή H + 818 T.t. 176-181 °C; [a]D 25= +43,3°(0,79 mg/1 ml MeOH); MS (MH+) = 584
815 NC Oa H 819 T.t. 174-180 °C; [a]D 25= -43,3°(0,94 mg/1 ml MeOH); MS (MH+) = 584
Prípravný príklad 820 až 827
(820) (enantiomér 1) (822) (enantiomér 2)
R = BOC (821) (enantiomér 1) (823) (enantiomér 2)
R = H (824) (enantiomér 1) (826) (enantiomér 2)
R = H (825) (enantiomér 1) (827) (enantiomér 2)
-323Reakciou zlúčeniny 807 z Prípravného príkladu 67, kroku A v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 23 a potom v Príklade 91, ale s náhradou 2-metylimidazolu 2-etylimidazolom sa získajú N-Boc deriváty 820, 821, 822 a 823. Tieto potom oddelene ďalej reagovali v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 19, kroku D a získali sa enantioméry 824 a 826 ako aj enantioméry 825 a 827. C-5 a C-6 vinylbromidové medziprodukty sa delili chromatografiou na silikagéli s použitím roztoku etylacetátu v hexáne ako elučným činidlom, ako sa opisuje v Prípravnom príklade 23, v kroku B.
Príklad 495
Príprava zlúčenín 828 a 829
Príslušný enantiomér 824 (enantiomér 1) alebo 826 (enantiomér 2) z Prípravného príkladu 68 sa rozmiešal v dichlórmetáne a nechal cez noc za miešania reagovať s 4-kyanofenylizokyanátom pri teplote miestnosti. Surový produkt sa priamo čistil preparačnou chromatografiou v tenkej vrstve alebo stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a získali sa zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Východis -ková zlúčenina R = Enantiomér Zlúčenina č. Fyzikálne údaje
824 H + 828 T.t. 176-182 °C; [a]o25= +84,5°(1,3 mg/1 ml MeOH); MS (MH+) = 598
-324-
826 Ύ1Λ H 829 T.t. 175-182 °C; [a]D 25= -88,8°(1,14 mg/1 ml MeOH); MS (MH+) = 598
Príklad 496
Príprava zlúčenín 830 a 831
Príslušný enantiomér 825 (enantiomér 1) alebo 827 (enantiomér 2) z Prípravného príkladu 68 sa rozmiešal v dichlórmetáne a nechal cez noc za miešania reagovať s 4-kyanofenylizokyanátom pri teplote miestnosti. Surový produkt sa priamo čistil preparačnou chromatografiou v tenkej vrstve alebo stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a získali sa zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Východisková zlúčenina R = Enantiomér Zlúčenina č. Fyzikálne údaje
825 H + 830 T.t. 170-174 °C; [a]D 25= +39,1°(0,81 mg/1 ml MeOH); MS (MH+) = 598
827 XlA H 831 T.t. 170-175 °C; Md 25= -36,4°(0,96 mg/1 ml MeOH); MS (MH+) = 598
-325Príklad 69
Zlúčeniny 832 až 835
R = H (834) (enantiomér, A) (835) (enantiomér, B)
Reakciou 3-bróm-8-chlórazoketónu (patent USA 5 977 128, Prípravný príklad 11, krok A (1999)) v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 23 a potom v Príklade 91, ale s náhradou 2-metylimidazolu 2etylimidazolom sa pripravili A/-Boc deriváty 832 a 833. Tieto potom oddelene ďalej reagovali v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 19, v kroku D a získali sa enantioméry 834 a 835.
Príklad 497
Príprava zlúčenín 836 a 837
alebo
-326Príslušný enantiomér 834 (enantiomér 1) alebo 835 (enantiomér 2) z Prípravného príkladu 69 sa rozmiešal v dichlórmetáne a nechal cez noc za miešania reagovať s 4-kyanofenylizokyanátom pri teplote miestnosti. Surový produkt sa priamo čistil preparačnou chromatografiou v tenkej vrstve alebo stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a získali sa zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Východis -ková zlúčenina R = Enantiomér Zlúčenina č. Fyzikálne údaje
834 TU. H A 836 Teplota topenia 172-179 °C; MS (MH+) = 643
835 T1A H B 837 Teplota topenia 171,9- 178,3 °C; MS (MH+) = 643
Prípravný príklad 70
Zlúčeniny 838 a 841
R = BOC (838) (839)
R = H (840) (841)
-327-
Reakciou zlúčeniny 661 v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 23 a potom v Príklade 91, ale s náhradou 2-metylimidazolu 2izopropylimidazolom sa získali /V-Boc deriváty 838 a 839. Tieto potom oddelene reagovali v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 19, v kroku D a získali sa enantioméry 840 a 841.
Príklad 498
Príprava zlúčenín 842 a 843
Príslušný enantiomér 840 (enantiomér 1) alebo 841 (enantiomér 2) z Prípravného príkladu 70 sa rozmiešal v dichlórmetáne a nechal cez noc za miešania reagovať s 4-kyanofenylizokyanátom pri teplote miestnosti. Surový produkt sa priamo čistil preparačnou chromatografiou v tenkej vrstve alebo stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a získali sa zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Východis -ková zlúčenina R = Enantiomér Zlúčenina č. Fyzikálne údaje
840 Xlä H A 842 . T.t. 168-170 °C; [a]D 25= +64,1°(0,66 mg/1 ml MeOH);
841 H B 843 T.t. 166-171 °C; [cc]d25= -80,9°(0,85 mg/1 ml MeOH);
-328Prípravný príklad 71
Zlúčeniny 844 až 847
(845)
R = H (846) (enantiomér A) (847) (enantiomér B)
Reakciou 3-metoxy-8-chlórazoketónu (patent USA 5 977 128, Prípravný príklad 2, krok D (1999)) v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 23 a potom v Príklade 91 sa získali deriváty 844 a 845. Tieto potom oddelene ďalej reagovali v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 19, kroku D a získali sa enantioméry 846 (A) a 847 (B).
Príklad 499
Príprava zlúčenín 848 a 849
alebo
- 329Príslušný enantiomér 846 (enantiomér A) alebo 847 (enantiomér B) z Prípravného príkladu 71 sa rozmiešal v dichlórmetáne a nechal cez noc za miešania reagovať s 4-kyanofenylizokyanátom pri teplote miestnosti. Surový produkt sa priamo čistil preparačnou chromatografiou v tenkej vrstve alebo stĺpcovou chromatografiou na silikagéli a získali sa zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Východisková zlúčenina R = Enantiomér Zlúčenina č. Fyzikálne údaje
846 N C XiA. H A 848 T.t. 174,2-189,3 °C (s rozkladom); MS (MH+) = 580
847 H B 849 T.t. 174,4 -189,8 °C; MS (MH+) = 580
Príklad 500
Príprava zlúčeniny 850
(795.1)
(850)
Zlúčeninu 850 možno pripraviť v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 782.
Príklad 501
Príprava zlúčeniny 851
-330ΟΗ
(240)
C851Ď
Zlúčeninu 851 možno pripraviť vychádzajúc zo zlúčeniny 240 z Prípravného príkladu 23, kroku H v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 65, v krokoch A a B.
Príklad 502
Príprava zlúčeniny 852
(240)
(852)
Zlúčeninu 852 možno pripraviť vychádzajúc zo zlúčeniny 240 z Prípravného príkladu 23, kroku H v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Prípravnom príklade 65, v kroku A a v Príklade 489, v krokoch A až E.
Prípravný príklad 72
Reakčný krok A: Príprava zlúčenín 853 a 854
-331 -
Reakčná zmes tricyklickej ketozlúčeniny (zverejnená v patente USA
151 423) (56,5 g, 270 mmol) s NBS (105 g, 590 mmol) a benzoylperoxidom (0,92 g) v CCI4 sa zahrievala 5 hodín na 80 °C. Potom sa ochladila a vytvorená zrazenina sa odfiltrovala a spracovala s DBU (25,59 ml) v THF (300 ml). Výsledný roztok sa hodín miešal pri teplote miestnosti, potom sa odparil, zvyšok sa extrahoval v zmesi dichlórmetánu a vody. Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovala a odparila do sucha, čím sa získala zmes dvoch zlúčenín, ktoré sa delili rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím hexánu etylacetátu (50:50), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 853: (CDCI3) δ: 8,8 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,58-7,64 (m, 3H), 7,23 (dd, 1H) a zlúčenina 854: (CDCI3) δ: 8,19 (dd, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,25-7,65 (m, 4H), 7,22 (s, 1H).
Reakčný krok B: Príprava zlúčeniny 855
V toluéne (200 ml) a metanole (30 ml) sa zmiešali zlúčenina 853 (25 g), trifenylfosfín (13,75 g) a chlorid paladnatý (1,5 g). Do zmesi sa potom pridal DBU (18 ml) a zmes sa vložila do Parrovej tlakovej nádoby. Zmes sa 8 hodín premiešavala pod tlakom 0,7 MPa (100 psi) oxidu uhoľnatého pri 80 °C. Reakčná zmes sa potom zriedila etylacetátom a premyla vodou. Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovala a čistila rýchlou chromatografiou s
-332použitím 10%-ného roztoku etylacetátu v dichlórmetáne ako elučného činidla, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 855. (CDCI3) δ: 8,8 (dd, 1H), 8,40 (dd, 1H),
8,2 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,59-7,64 (m, 4H), 3,95 (s, 3H).
Reakčný krok C: Príprava zlúčeniny 856
V nadpise uvedená zlúčenina 856 sa pripravila reakciou zlúčeniny 854 v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v predchádzajúcom reakčnom kroku B. (CDCI3) δ; 8,85 (dd, 1H), 7,85-8,0 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 7,25-7,31 (m, 4H).
Reakčný krok D: Príprava zlúčeniny 857
(857)
V dichlórmetáne (100 ml) sa rozpustila zlúčenina 855 (19,5 g, 73,5 mmol) a roztok sa ochladil na 0 °C. Pridal sa tetrabutylamóniumnitrát (31,36 g, 103 mmol) a anhydrid kyseliny trifluóroctovej (18,52 g, 88 mmol) a zmes sa 5 hodín miešala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom skoncentrovala do sucha a zvyšok sa extrahoval zmesou dichlórmetánu a vody. Spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovali do sucha. Zvyšok sa chromatografoval na silikagéli s použitím 25%-ného roztoku etylacetátu v dichlórmetáne ako elučným činidlom, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 857 (12,4 g). (CDCI3) δ: 9,45 (dd, 1H), 9,05 (dd, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,0 (dd, 1H), 7,65 (m, 3H), 3,98 (s, 3H).
-333Reakčný krok E: Príprava zlúčeniny 858
(858)
Zlúčenina 858 (MS (MH+) = 311) sa pripravila reakciou zlúčeniny 856 v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v predchádzajúcom kroku D.
Reakčný krok F: Príprava zlúčeniny 859
Zlúčenina 857 (6 g v MeOH (100 ml)) sa cez noc hydrogenovala vodíkom v prítomnosti Raneyovho niklu (4,2 g) pri teplote miestnosti. Katalyzátor sa potom odfiltroval, filtrát sa odparil do sucha, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 859 (4,656 g) MS (MH+) = 281.
Reakčný krok G: Príprava zlúčeniny 860
(858)
(860)
V nadpise uvedená zlúčenina 860 (MS (MH+) = 281) sa pripravila reakciou zlúčeniny 858 v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v predchádzajúcom kroku F.
-334Reakčný krok H: Príprava zlúčeniny 861
(859)
Do suspenzie zlúčeniny 859 (2,1 g) v 48%-nej kyseline bromovodíkovej sa pri 0 °C pridal dusitan sodný (1,55 g) a následne bróm (2,11 ml). Zrne sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Potom sa po kvapkách pridal NH4OH až sa dosiahla zásaditá reakcia zmesi (lakmusový papierik). Zmes sa potom extrahovala dichlórmetánom, premyla roztokom soli, sušila nad bezvodým síranom hoŕečnatým, filtrovala a rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 861 (1,75 g, MS (MH+) = 345.
Reakčný krok I: Príprava zlúčeniny 862
(860) (862)
V nadpise uvedená zlúčenina 862 (MS (MH+) = 345) sa pripravila reakciou zlúčeniny 861 v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v predchádzajúcom kroku H.
Reakčný krok J: Príprava zlúčeniny 963
(863)
- 335Do roztoku zlúčeniny 861 (1,6 g, 4,64 mmol) v MeOH (30 ml) v ochrannej atmosfére dusíka sa pri 0 °C pridal NaBH4 (0,3 g, 7,9 mmol). Výsledný roztok sa 24 hodín miešal pri teplote miestnosti, potom sa odparil a zvyšok sa extrahoval zmesou dichlórmetánu a vody. Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovala a odparila do sucha, čím sa získala zlúčenina 863 (1,58 g, MS (MH+) = 347).
Reakčný krok K: Príprava zlúčeniny 864
¢864)
Reakciou zlúčeniny 862 v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v predchádzajúcom kroku J sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 864 (MS (MH+) = 347).
Reakčný krok L: Príprava zlúčeniny 865
(863) (865)
Zlúčenina 863 (1,57 g) a tionylchlorid (10 ml) sa spolu 4 hodiny miešali pri teplote miestnosti a potom sa odparili do sucha. Výsledná surová olejová látka sa zmiešala s acetonitrilom (50 ml), pridal sa /V-Boc-piperazín (1,41 g) a trietylamín (3,91 g) a reakčná zmes sa cez noc zahrievala pod spätným chladičom na teplotu varu. Zmes sa potom odparila do sucha, extrahovala dichlórmetánom a roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa potom sušila nad bezvodým
-336 síranom horečnatým, filtrovala, odparila do sucha, čím sa získala hnedá gumovitá látka, ktorá sa čistila stĺpcovou chromatografiou na silikageli s použitím 20%-ného roztoku etylacetátu v hexáne ako elučným činidlom. Chromatografovaím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 865 (0,69 g, MS (MH+) = 515).
Reakčný krok M: Príprava zlúčeniny 866
l
Boe
(864)
Reakciou zlúčeniny 864 v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v predchádzajúcom kroku L sa získala zlúčenina 866 (MS (MH+) = 515).
Reakčný krok N: Príprava zlúčeniny 867
Boe
HOOC
Boe (865) (867)
Zlúčenina 865 (0,65 g, 1,26 mmol) sa 2 hodiny zahrievala pod spätným chladičom na teplotu varu s LiOH (0,45 g, 18,79 mmol) v MeOH (15 ml) a vode (1 ml). Potom sa do reakčnej zmesi pridal vodný roztok kyseliny citrónovej (10%-ný) až sa dosiahlo pH = 3,5; nasledovala extrakcia zmesou dichlórmetánu a roztokom soli. Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovala a odparila do sucha, čím sa získala biela tuhá látka, zlúčenina 867 (0,60 g, MS (MH+) = 501).
- 337Reakčný krok O: Príprava zlúčeniny 868
(866)
Reakciou zlúčeniny 866 v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v predchádzajúcom kroku N sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 868 (MS (MH+) = 501).
Reakčný krok P: Príprava zlúčeniny 869
(867)
Boe (869)
Do THF (15 ml) sa pridala zlúčenina 867 (0,60 g, 1,21 mmol) a karbonyldiimidazol (0,59 g, 3,63 mmol) a zmes sa cez noc miešala pri 40 °C. Reakčná zmes sa potom ochladila v ľadovom kúpeli, pridal sa NaBH4 (0,28 g, 7,31 mmol) a zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa potom odparila do sucha a zvyšok sa extrahoval zmesou dichlórmetánu a vody. Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovala a odparila, čím sa získala hnedá gumovitá látka, ktorá sa čistila stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexánu s etylacetátom (50:50) ako elučným činidlom, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 869 (0,439 g, MS (MH+) = 487).
-338Reakčný krok Q: Príprava zlúčeniny 870
Boe Boe (868) (870)
Reakciou zlúčeniny 868 v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v predchádzajúcom kroku P sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 870 (MS (MH+) = 487).
Reakčný krok R: Príprava zlúčeniny 871
Boe Boe (869) (871)
Zlúčenina 869 (0,38 g, 0,78 mmol) sa cez noc miešala s metánsulfonylchloridom (0,33 g, 1,296 mmol) a TEA (0,68 ml, 6,72 mmol) v THF (10 ml) pri teplote miestnosti. Zmes sa odparila do sucha, zvyšok sa extrahoval zmesou dichlórmetánu a vody. Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovala, skoncentrovala do sucha, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 871 (0,369 g, MS (MH+) = 565).
Reakčný krok S: Príprava zlúčeniny 872
-339-
Boc Boe (870) (872)
Reakciou zlúčeniny 870 v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v predchádzajúcom kroku R sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 872 (MS (MH+) = 565).
Reakčný krok T: Príprava zlúčenín 873 a 874
(871)
(873)
Boe (874)
Zlúčenina 871 (0,369 g, 0,653 mmol) sa cez noc miešala spolu s 2-metylimidazolom (0,188 g, 2,28 mmol) v DMF (5 ml) pri teplote miestnosti. Zmes sa potom odparila do sucha, zvyšok sa extrahoval zmesou dichlórmetánu a vody. Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom hoŕečnatým, filtrovala, odparila do sucha a zvyšok sa čistil chromatograficky na silikagéli s použitím 5%-ného roztoku (MeOH + 10 % NH4OH) v dichlórmetáne ako elučným činidlom, čím sa získal produkt vo forme zmesi izomérov (1,126 g, MS (MH+) ·= 551). Delením uvedenej zmesi pomocou HPLC s použitím preparačnej AD kolóny a s použitím 20%-ného IPA v hexáne s 0,2 % DEA (izokraticky 60 ml.min’1) ako elučného činidla
-340sa získal čistý izomér 1, zlúčenina 873 (0,06 g, MS (MH+) = 551) a izomér 2, zlúčenina 874 (0,0061 g, MS (MH+) = 551).
Reakčný krok U: Príprava zlúčeniny 875 a 876
(872) (875)
(876)
Reakciou zlúčeniny 872 v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v predchádzajúcom kroku T sa získali v nadpise uvedené zlúčeniny 875 (MS (MH+) = 551) a 876 (MS (MH+) = 551).
Príklad 503
Zlúčenina 877
Boe (873)
Zlúčenina 873 (0,043 g, 0,078 mmol) sa 4 hodiny miešala pri teplote miestnosti spolu s TFA (5 ml) v dichlórmetáne (5 ml). Zmes sa potom odparila do
-341 sucha. Do zvyšku sa pridal p-kyanofenylizokyanát (0,0123 g, 0,086 mmol) a trietylamín (0,5 ml) v dichlórmetáne (5 ml); zmes sa 2 hodiny miešala pri teplote miestnosti, potom sa odparila do sucha a zvyšok sa extrahoval zemsou dichlórmetánu a vody. Organická vrstva sa sušila nad síranom hoŕečnatým, filtrovala a odparila do sucha, čím sa získala hnedá gumovitá látka, ktorá sa čistila chromatograficky na silikageli s použitím 5%-ného roztoku (MeOH + 10 % NH4OH) v dichlórmetáne ako elučným činidlom, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 877 (0,0394 g, MS (MH+) = 595). 1H NMR (CDCI3) : δ 8,6 (1 H), 8,05 (1H), 7,22-7,5 (8H), 6,99 (1H), 6,95 (1H), 6,93 (1H), 4,99-5,25 (2H), 4,6 (1H), 3,1-3,25 (4H), 2,25 (3H), 1,8-2,05 (4H).
Príklad 504
Zlúčenina 878
<874)
Reakciou zlúčeniny 874 v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v
Príklade 503 sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 878 (MS (MH+) = 595); 1H
NMR (CDCI3): δ 8,6 (1H), 8,05 (1H), 7,22-7,5 (8H), 6,99 (1H), 6,95 (1 H), 6,93 (1H),
4,99-5,25 (2H), 4,6 (1H), 3,1-3,25 (4H), 2,25 (3H), 1,8-2,05 (4H).
Príklad 505
Zlúčenina 879
-342-
Boe (875) (879)
Reakciou zlúčeniny 875 v podstate rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 503 sa získala v nadpise uvedená zlúčenina 879 (MS (MH+) = 595); 1H NMR (CDCI3): δ 8,55 (1H), 7,65 (1H), 7,4-7,51 (6H), 6,98 (1H), 6,9 (1H), 6,85 (1H), 5,05-5,3 (2H), 4,6 (1H), 3,1-3,25 (4H), 2,5 (3H), 1,8-2,05 (4H).
Skúšky účinnosti zlúčenín
FPT aktivita sa stanovovala meraním prenosu [3H] farnesylpyrofosfátu na biotinylovaný peptid, odvodený z C-zakončenia H-ras (biotín-CVLS). Reakčná zmes obsahuje 50 mM Tris pH 7,7, 5 mM MgCI2, 5 μΜ Zn+2, 5 mM DTT, 0,1 % Tritonu X, 0,05 μΜ peptidu, 0,03 nM čistenej humánnej farmesylovej transferázy, 0,180 μΜ [3H] farnesylpyrofosfátu, plus ďalej uvedenú koncentráciu tricyklickej zlúčeniny alebo nosiča v celkovom objeme 100 μΙ. Reakčná zmes sa 60 minút inkubovala v inkubátore s pretrepávaním v zariadení typu Vortemp pri 37 °C, pri 45 otáčkach za minútu; inkubácia sa zastavila pridaním 150 μΙ 0,25M roztoku EDTA, obsahujúceho 0,5 % BSA a 1,3 mg.mľ1 streptavidínových SPA perličiek. Rádioaktivita sa merala zariadením Wallach 1450 Microbeta liquid scintillation counter. Percento inhibície sa počítalo relatívne k kontrole s nosičom.
COS Celí IC50 (Cell-Based Assay) sa určoval analytickým postupom, ktorý sa opisuje v WO 95/10 516 z 20. apríla 1995. GGPT IC50 (inhibícia geranylgeranylovej proteínovej transferázy v in vitro enzýmovej analýze), Celí Mat Biochemical assay a
-343protinádorová aktivita (in vivo protinádorové štúdie) sa opisujú v WO 95/10 516. Opis WO 95/10 516 sa tu zahŕňa týmto odkazom.
Rôzne nádorové bunky (5.105 až 8.106) sa subkutánne inokulovali do slabiny 5 až 6 týždňových atymických nu/nu myších samičiek. Použili sa tri modely nádorových buniek: fibroblasty myší transformované s H-ras; HTB-177 humánne rakovinové bunky nie malobunkového karcinómu pľúc, alebo LOX humánne melanómové bunky. Zvieratám sa 2 razy za deň (BID) alebo raz za deň (QD) podával iba beta-cyklodextránový nosič alebo zlúčeniny s nosičom 7 dní v týždni po dobu 1 (x1), 2 (x2) alebo 3 (x3) týždňov. Percento inhibície rastu nádoru relatívne ku kontrole s nosičom sa počítalo z merania rozmerov nádorov. Výsledky sa uvádzajú v nasledujúcej tabuľke:
Zlúčenina č. Nádor Dávka (MPK) Spôsob a rozvrh Priemerné % inhibície nádoru
372 H-ras fibroblasty 40 po, BID, x2 92
II H-ras fibroblasty 10 po, BID, x2 70
II H-ras fibroblasty 80 po, QD, x2 91
11 H-ras fibroblasty 20 po, QD, x2 55
11 H-ras fibroblasty 60 po, BID, x2 98
II H-ras fibroblasty 20 po, BID, x2 59
II H-ras fibroblasty 6,6 po, BID, x2 19
11 HTB-177 60 po, BID, x3 87
II HTB-177 20 po, BID, x3 43
II HTB-177 120 po, QD, x3 54
11 HTB-177 40 po, QD, x3 11
II HTB-177 80 po, BID, x3 96
II HTB-177 40 po, BID, x3 79
11 HTB-177 20 po, BID, x3 47
II LOX 15 po, BID, x1 20,9
II LOX 30 po, BID, x1 54,8
II LOX 60 po, BID, x1 90,3
-344Poznámka: režim napríklad po, BID x3 znamená: perorálne, dva razy za deň, 7 dní (14 x za týždeň) v týždni, po dobu 3 týždňov.
Analýza na mäkkom agare
Pre tumorigénne bunkové línie je charakteristický rast nezávislý na kotvení. Ľudské nádorové bunky možno suspendovať v rastovom prostredí, obsahujúcom 0,3 % agarózy a ďalej uvedené koncentrácie inhibitora farnesylovej transferázy. Tento roztok môže byť prevrstvený na rastové prostredie solidifikované s 0,6 % agarózy, obsahujúcej rovnakú koncentráciu inhibitora farnesylovej transferázy ako horná vrstva. Po stuhnutí vrchnej vrstvy možno platne inkubovať 10 až 16 dní pri 37 °C pod 5%-ným oxidom uhličitým. Narastené kolónie sa po inkubácii farbia preliatím agaru roztokom MTT (3-[dimetyl-tiazol-2-yl]-2,5-difenyltetrazolium bromid, tiazolová modrá) (1 mg.ml’1 v PBS). Kolónie možno spočítať a určiť hodnoty IC5oZlúčeniny podľa tohto vynálezu majú hodnoty FPT IC50 v rozmedzí 0,001 nM do 100 nM a IC5o na mäkkom agare v rozmedzí 0,01 nM do 50 nM.
Výhodné zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú hodnoty FPT IC50 v rozmedzí medzi <0,06 nM a 0,44 nM a hodnoty IC50 na mäkkom agare v rozmedzí medzi <0,05 nM a 25 nM.
Najvýhodnejšie zlúčeniny z tohto vynálezu majú hodnoty FPT IC50 v rozmedzí medzi <0,05 nM a 3,0 nM a hodnoty IC50 na mäkkom agare v rozmedzí medzi <0,5 nM a 5 nM.
Na prípravu farmaceutických prostriedkov zo zlúčenín opísaných v tomto vynáleze možno použiť inertné, farmaceutický prípustné nosiče, tuhé alebo tekuté. Tuhé formy prípravkov zahŕňajú prášky, tablety, dispergovateľné granuláty, kapsuly, oblátky a čapíky. Prášky a tablety môžu obsahovať od približne 5 do približne 95 percent účinnej látky. Vhodné tuhé nosiče sú v tejto oblasti známe, napríklad je známe použitie uhličitanu horečnatého, stearanu horečnatého, mastenca, sacharózy alebo laktózy. Tablety, prášky, oblátky a kapsuly možno užívať ako tuhé dávkové formy vhodné na perorálne podávanie. Príklady farmaceutický prípustných nosičov a spôsobov ich výroby na rôzne prostriedky možno nájsť v Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Gennaro (editor), 18. vydanie, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 1990.
-345Tekuté formy prípravkov zahŕňajú roztoky, suspenzie a emulzie. Ako príklad možno uviesť vodné roztoky alebo vodno-propylénglykolové roztoky na parenterálne injekcie alebo prísady sladidiel a zákalotvorných látok do perorálnach roztokov, suspenzií a emulzií. Tekuté formy prostriedkov môžu zahŕňať aj roztoky na intranazálne podávanie.
Aerosólové prostriedky vhodné na inhaláciu môžu zahŕňať roztoky a tuhé prípravky v práškovej forme, ktoré možno kombinovať s farmaceutický prípustným nosičom ako je inertný stlačený plyn, napríklad dusík.
Zahŕňajú sa aj farmaceutické tuhé prostriedky, ktoré sú určené na premenu, krátko pred použitím, na formu tekutých prípravkov na perorálne alebo parenterálne podávanie. Tieto tekuté prípravky zahŕňajú roztoky, suspenzie a emulzie.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno dodávať do organizmu tiež transdermálne. Transdermálne prostriedky môžu mať formu krémov, vôd, aerosólov a/alebo emulzií a môžu ich obsahovať transdermálne náplasti v základe alebo môžu byť zásobníkového typu, ako je v tejto oblasti na daný účel bežné.
Je výhodné, ak farmaceutické prostriedky sú v jednotkovej dávkovej forme. V takejto forme sú prostriedky rozdelené do vhodne veľkých jednotlivých dávok, obsahujúcich príslušné množstvá účinnej zložky, napríklad účinné množstvo na dosiahnutie vyžadovaného účinku.
Množstvo zlúčenín podľa tohto vynálezu v jednotkovej dávke prostriedku sa môže podľa jednotlivého použitia meniť alebo nastaviť od približne 0,01 mg do približne 1000 mg, výhodne od približne 0,01 mg do približne 750 mg, výhodnejšie od približne 0,01 mg do približne 500 mg, a najvýhodnejšie od približne 0,01 mg do približne 250 mg.
Množstvo a frekvencia podávania zlúčenín z tohto vynálezu a/alebo ich farmaceutický prípustných solí sa bude určovať podľa rozhodnutia klinického lekára s prihliadnutím na vek, stav a hmotnosť pacienta ako aj na úpornosť symptómov, ktoré treba liečiť. Typicky odporúčaný denný režim perorálneho podávania môže byť v rozmedzí od približne 0,04 mg za deň do približne 4000 mg za deň, v jednej dávke alebo rozdelené do delených dávok, výhodne do dvoch až štyroch delených dávok za deň.
-346Spolu so zlúčeninami podľa tohto vynálezu možno podávať chemoterapeutické látky a/alebo poskytovať radiačnú terapiu v dávkach a v režime podávania, uvedených v príbalových informáciách schválených terapeutík, zahrnutých v Physicians Desk Reference (PDR) ako aj v terapeutických protokoloch, známych v tejto oblasti. V tabuľke 1.0 sa uvádzajú rozsahy dávok dávkové režimy niektorých príkladov chemoterapeutík, užitočných v spôsoboch podľa tohto vynálezu. Odborníkom v tejto oblasti je zrejmé, že podávanie chemoterapeutických látok a/alebo poskytovanie radiačnej terapie možno meniť v závislosti od liečenej choroby a od známych účinkoch terapeutickej látky a/alebo radiačnej terapie na uvedené ochorenie. V zhode s poznatkami skúsených klinických lekárov možno terapeutické protokoly (to znamená veľkosti dávok a časy podávania) meniť podľa pozorovaných účinkov podávanej chemoterapeutickej látky (to znamená antineoplastickej látky alebo ožarovania) na pacienta a z hľadiska pozorovanej odozvy choroby na podávanú terapeutickú látku.
Vo výhodnom príklade kombinovanej terapie v liečbe rakoviny pankreasu sa zlúčenina vzorca I podáva perorálne v rozmedzí od 50 do 400 mg za deň, v dvoch delených dávkach spolu s antineoplastickou látkou gemcitabínom, ktorý sa podáva v dávke od 750 do 1 350 mg.m'2 týždenne tri zo štyroch týždňov liečby.
Vo výhodnom príklade kombinovanej terapie v liečbe pľúcnej rakoviny sa zlúčenina vzorca I podáva perorálne v rozmedzí od 50 do 400 mg za deň, v dvoch delených dávkach spolu s antineoplastickou látkou paclitaxelom, ktorý sa podáva v dávke od 65 do 175 mg.m’2 raz každé tri týždne.
Vo výhodnom príklade kombinovanej terapie v liečbe gliómu sa zlúčenina vzorca I podáva perorálne v rozmedzí od 50 do 400 mg za deň v dvoch delených dávkach spolu s antineoplastickou látkou temozolomidom, ktorý sa podáva v dávke od 100 do 250 mg.m'2.
V ďalšom príklade kombinovanej terapie sa zlúčenina vzorca I podáva perorálne v rozmedzí od 50 do 400 mg za deň v dvoch delených dávkach spolu s antineoplastickou látkou cisplatínom, ktorý sa podáva intravenózne v rozmedzí od 50 do 100 mg.m'2 raz každé štyri týždne.
V ďalšom príklade kombinovanej terapie sa zlúčenina vzorca I podáva perorálne v rozmedzí od 50 do 400 mg za deň v dvoch delených dávkach spolu s
-347- antineoplastickou látkou carboplatínom, ktorý sa podáva intravenózne v rozmedzí od 300 do 360 mg.m'2 raz každé štyri týždne.
V ďalšom príklade kombinovanej terapie sa zlúčenina vzorca I podáva perorálne v rozmedzí od 50 do 400 mg za deň v dvoch delených dávkach spolu s antineoplastickou látkou carboplatínom, ktorý sa podáva intravenózne v rozmedzí od 300 do 360 mg.m'2 raz každé štyri týždne a s chemoterapeutickou látkou paclitaxelom, ktorý sa podáva v dávke od 65 do 175 mg.m'2 raz každé tri týždne.
V ešte ďalšom príklade kombinovanej terapie sa zlúčenina vzorca I podáva perorálne v rozmedzí od 50 do 400 mg za deň v dvoch delených dávkach spolu s antineoplastickou látkou cisplatínom, ktorý sa podáva intravenózne v rozmedzí od 50 do 100 mg.m'2 raz každé štyri týždne a s chemoterapeutickou látkou gemcitabínom, ktorý sa podáva v dávke od 65 do 175 mg.m’2 raz každé tri týždne.
Signálnu transdukčnú inhibičnú terapiu možno poskytovať v dávkach a v režime podávania, uvedených v príbalových infomáciách schválených terapeutík, zahrnutých v Physicians Desk Reference (PDR) ako aj v terapeutických protokoloch, známych v tejto oblasti. V tabuľke 2.0 sa uvádzajú rozsahy dávok a dávkové režimy niektorých príkladov signálnych transdukčných inhibítorov. Odborníkom v tejto oblasti je zrejmé, že podávanie signálneho transdukčného inhibítora možno meniť v závislosti od liečenej choroby a od známych účinkov signálnej transdukčnej inhibičnej terapie na uvedené ochorenie. V zhode s poznatkami skúsených klinických lekárov možno terapeutické protokoly (to znamená veľkosti dávok a časy podávania) meniť podľa pozorovaných účinkov podávaných signálnych transdukčných inhibítorov na pacienta a z hľadiska pozorovanej odozvy choroby na podávanú terapeutickú látku.
V ďalšom príklade kombinovanej terapie sa zlúčenina vzorca I, podáva perorálne v rozmedzí od 50 do 400 mg za deň v dvoch delených dávkach spolu so signálnym transdukčným inhibítorom, EGF receptorovým kinázových inhibítorom, Iress (ZD 1839), ktorý sa podáva perorálne v rozmedzí 150 až 700 mg za deň.
Tab. 1.0
Príklady dávok chemoterapeutických látok a dávkových režimov
-348-
Cisplatin 50 až 100 mg.m’2 každé 4 týždne (IV)+
Carboplatin 300 až 360 mg.m'2 každé 4 týždne (IV)
Taxotere 60 až 100 mg.nT2 každé 3 týždne (IV)
+(IV) = intravenózne
Tab. 2.0
Príklady dávok signálnych transdukčných inhibítorov a dávkových režimov
Iress (ZD 1839) - EGF receptorový kinázový inhibítor 150 až 700 mg za deň (perorálne)
OSI-774 receptorový kinázový inhibítor 100 až 1000 mg za deň (perorálne)
Herceptin - her-2/neu protilátka 100 až 250 mg.m'2 za týždeň (IV)+
C225 protilátka EGF receptora 200 až 500 mg.m'2 za týždeň (IV)
ABX-EGF protilátka EGF receptora 0,2 až 2 mg.kg‘1 každé dva týždne (IV)
Gleevec (STI-571) - bcr/abl kinázový inhibítor 300 až 1000 mg za deň (perorálne)
V spôsoboch podľa tohto vynálezu sa FPT inhibičná zlúčenina vzorca I podáva súbežne alebo postupne s ďalšou terapeutickou látkou (to znamená s chemoterapeutickou látkou, signálnym transdukčným inhibítorom a/alebo radiáciou). Tak nie je nevyhnutné, napríklad, podávať terapeutickú látku a FPT inhibičnú zlúčeninu vzorca I simultánne, práve jednu látku pred alebo po druhej.
Vo všeobecnosti sa FPT inhibičná zlúčenina vzorca I, chemoterapeutická látka, signálny transdukčný inhibítor a/alebo radiácia nemusia podávať v tom istom farmaceutickom prostriedku a vzhľadom na ich fyzikálno-chemické vlastnosti, možno sa budú musieť podávať rôznymi spôsobmi. Napríklad FPT inhibičnú zlúčeninu vzorca I možno podávať perorálne na vyvolanie a udržiavanie jej vhodnej hladiny v krvi, zatiaľ čo chemoteraputickú látku možno podávať intravenózne.
-349Určovanie spôsobu podávania a vhodnosti podávania v jednom farmaceutickom prostriedku, kde je to možné, je klinickým odborníkom známe. Počiatočné podávanie možno uskutočniť podľa zavedených protokolov, známych v tejto oblasti, založených na pozorovaných účinkoch, pričom dávka, spôsoby podávania a časy podávania môže skúsený klinický lekár meniť.
Výber jednotlivých FPT inhibičných zlúčenín vzorca I, chemoterapeutickej látky, signálneho transdukčného inhibítora a/alebo radiácie bude závisieť od diagnózy ošetrujúceho lekára, od posúdenia zdravotného stavu pacienta a od vhodného protokolu liečby. Uvedené FPT inhibičná zlúčenina vzorca I, chemoterapeutická látka, signálny transdukčný inhibítor a/alebo radiácia možno poskytovať súbežne (napríklad simultánne, práve pred alebo po, alebo spolu v rovnakom protokole liečby) alebo následne, v závislosti od podstaty proliferačného ochorenia, stavu pacienta a aktuálneho výberu chemoterapeutickej látky, signálneho transdukčného inhibítora a/alebo radiácie, ktoré majú byť podávané v spojení (to znamená v jednom protokole liečby) s FPT inhibičnou zlúčeninou vzorca
I.
Ak sa FPT inhibičná zlúčenina vzorca I, chemoterapeutická látka, signálny transdukčný inhibítor a/alebo radiácia neposkytujú simultánne, potom počiatočný poriadok podávania FPT inhibičnej zlúčeniny vzorca I, chemoterapeutickej látky, signálneho transdukčného inhibítora a/alebo radiácie nemusí byť dôležitý. Tak FPT inhibičnú zlúčeninu vzorca I možno podávať najprv, potom podávať chemoterapeutickú látku, signálny transdukčný inhibítor a/alebo radiáciu; alebo najprv chemoterapeutickú látku, signálny transdukčný inhibítor a/alebo radiáciu a následne podávať FPT inhibičnú zlúčeninu vzorca I. Toto alternatívne podávanie možno opakovať v rámci jedného protokolu liečby. Určenie poradia podávania a počtu opakovaní podávaní každého terapeutika počas protokolu liečby je v schopnostiach skúseného lekára po zhodnotení liečeného ochorenia a stavu pacienta. Napríklad, chemoterapeutická látka, signálny transdukčný inhibítor a/alebo radiáciu možno podávať najprv, najmä ak to je cytotoxická látka, a potom liečba pokračuje podávaním FPT inhibičnej zlúčeniny vzorca I a následne, kde sa to určí ako výhodné, liečba pokračuje podávaním chemoterapeutickej látky, signálneho
-350transdukčného inhibítora/alebo radiácie a podobne, až do ukončenia protokolu liečby.
Ošetrujúci lekár môže v zhode sa skúsenosťami a poznatkami upraviť v každom protokole podávanie jednotlivých zložiek (terapeutických látok, to znamená FPT inhibičnej zlúčeniny vzorca I, chemoterapeutickej látky, signálneho trans^ dukčného inhibítora alebo radiácie) v pokračujúcej liečbe podľa potrieb jednotlivého pacienta.
Ošetrujúci klinický lekár pri rozhodovaní či je liečba pri podávaných dávkach účinná bude brať v úvahu všeobecnú pohodu pacienta ako aj viac určité znaky ako je reliéf symptómov spojených s chorobou, inhibícia rastu nádoru, skutočné zmrštenie nádoru alebo inhibícia metastáz. Veľkosť nádoru možno merať štandardnými spôsobmi ako sú rádiologické štúdie, napríklad CAT alebo MRI sken a následne merania možno použiť na rozhodnutie, či rast nádoru bol spomalený alebo zvrátený. Reliéf symptómov spojených s chorobou ako je bolesť a zlepšenie celkového stavu môže tiež pomáhať rozhodnúť o účinnosti liečby.
Hoci tento vynález je opísaný v spojení s jednotlivými uskutočneniami, odborníkom je zrejmé, že sú možné mnohé alternatívy, úpravy a obmeny. Všetky také alternatívy, úpravy a obmeny sa považujú za zahrnuté do zmyslu a rozsahu tohto vynálezu.

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Tricyklické zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prípustné soli alebo ich solváty, kde jeden z a, b, c a d znamená N alebo N+O' a ostávajúce skupiny a, b, c a d znamenajú uhlík, pričom každý uhlík má na sebe viazanú skupinu R1 alebo R2; alebo každý z a, b, c a d znamená uhlík, pričom každý uhlík má na sebe viazanú skupinu R1 alebo R2;
    prerušované čiary (—) znamenajú fakultatívne väzby;
    X znamená N alebo CH tam, kde fakultatívna väzba chýba a znamená C, kde fakultatívna väzba je prítomná;
    ak je prítomná fakultatívna väzba medzi atómom uhlíka 5 a atómom uhlíka 6, potom je na uhlíkový atóm 5 viazaný iba jeden substituent A a na uhlíkový atóm 6 je viazaný tiež iba jeden substituent B, pričom A alebo B sú iné ako H;
    ak nie je prítomná fakultatívna väzba medzi atómom uhlíka 5 a atómom uhlíka 6, potom sú na uhlíkový atóm 5 viazané dva substituenty A, a na uhlíkovom atóme 6 sú viazané dva substituenty B, pričom každý substituent A a B je nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej:
SK229-2003A 2000-08-30 2001-08-28 Tricyclic antitumor compounds being farnesyl protein transferase inhibitors SK2292003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22918300P 2000-08-30 2000-08-30
PCT/US2001/026792 WO2002018368A1 (en) 2000-08-30 2001-08-28 Tricyclic antitumor compounds being farnesyl protein transferase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK2292003A3 true SK2292003A3 (en) 2003-08-05

Family

ID=22860141

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK229-2003A SK2292003A3 (en) 2000-08-30 2001-08-28 Tricyclic antitumor compounds being farnesyl protein transferase inhibitors

Country Status (27)

Country Link
US (1) US20020198216A1 (sk)
EP (1) EP1313725B1 (sk)
JP (1) JP2004513885A (sk)
KR (1) KR20030034161A (sk)
CN (1) CN100384837C (sk)
AR (1) AR033680A1 (sk)
AT (1) ATE359281T1 (sk)
AU (2) AU2001288451C1 (sk)
BR (1) BR0113675A (sk)
CA (1) CA2420673A1 (sk)
CO (1) CO5640109A2 (sk)
DE (1) DE60127846T2 (sk)
EC (1) ECSP034494A (sk)
ES (1) ES2284686T3 (sk)
HK (1) HK1054548B (sk)
HU (1) HUP0302942A3 (sk)
IL (1) IL154528A0 (sk)
MX (1) MXPA03001849A (sk)
NO (1) NO20030918L (sk)
NZ (1) NZ524246A (sk)
PE (1) PE20020486A1 (sk)
PL (1) PL361103A1 (sk)
RU (1) RU2293734C9 (sk)
SK (1) SK2292003A3 (sk)
TW (1) TWI268280B (sk)
WO (1) WO2002018368A1 (sk)
ZA (1) ZA200301545B (sk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7342016B2 (en) 2000-08-30 2008-03-11 Schering Corporation Farnesyl protein transferase inhibitors as antitumor agents
CZ305799B6 (cs) * 2001-03-14 2016-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Kombinace analogů epothilonu a chemoterapeutických činidel pro léčení proliferačních nemocí
AU2002340139A1 (en) * 2001-10-09 2003-04-22 The University Of Cincinnati Inhibitors of the egf receptor for the treatment of thyroid cancer
CN101181269A (zh) * 2001-11-30 2008-05-21 先灵公司 法尼基蛋白转移酶抑制剂和其它抗肿瘤剂联合使用在制备抗癌症的药物中的应用
CA2468996A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-12 Schering Corporation Use of fpt inhibitors and at least two antineoplastic agents in the treatment of cancer
US20030195192A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-16 Fortuna Haviv Nicotinamides having antiangiogenic activity
US20040014744A1 (en) * 2002-04-05 2004-01-22 Fortuna Haviv Substituted pyridines having antiangiogenic activity
EP1613308A4 (en) 2003-03-27 2008-02-20 Lankenau Inst Medical Res CANCER TREATMENT METHODS
CA2525987A1 (en) * 2003-06-05 2005-01-06 Charles Achkar Methods of treating hyperproliferative cell disorders
RU2431500C2 (ru) * 2003-06-09 2011-10-20 Самуэль ВАКСАЛ Способ ингибирования рецепторных тирозинкиназ с помощью внеклеточного антагониста и внутриклеточного антагониста
JP2007501791A (ja) 2003-08-07 2007-02-01 シェーリング　コーポレイション 抗癌剤としての新規ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
US7592466B2 (en) 2003-10-09 2009-09-22 Abbott Laboratories Ureas having antiangiogenic activity
CA2591705A1 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 Schering Corporation Novel farnesyl protein transferase inhibitors as antitumor agents
EP2313091A4 (en) * 2008-07-14 2012-04-04 Univ Kingston PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH RET-HEMMERN AND METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5089496A (en) * 1986-10-31 1992-02-18 Schering Corporation Benzo[5,6]cycloheptapyridine compounds, compositions and method of treating allergies
US5719148A (en) * 1993-10-15 1998-02-17 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
PE92098A1 (es) * 1996-07-31 1998-12-31 Schering Corp N-cianoiminas triciclicas utiles como inhibidores de transferasa de proteina farnesilo
US6071907A (en) * 1996-09-13 2000-06-06 Schering Corporation Tricyclic compounds useful as FPT inhibitors
US5925648A (en) * 1997-07-29 1999-07-20 Schering Corporation Tricyclic N-cyanoimines useful as inhibitors of a farnesyl-protein transferase
PL348294A1 (en) * 1998-12-18 2002-05-20 Schering Corp Farnesyl protein transferase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001288451C1 (en) 2008-03-06
DE60127846D1 (en) 2007-05-24
TWI268280B (en) 2006-12-11
HK1054548A1 (en) 2003-12-05
CO5640109A2 (es) 2006-05-31
PL361103A1 (en) 2004-09-20
ECSP034494A (es) 2003-04-25
JP2004513885A (ja) 2004-05-13
PE20020486A1 (es) 2002-06-14
NO20030918L (no) 2003-04-29
EP1313725A1 (en) 2003-05-28
AU2001288451B2 (en) 2007-05-24
HUP0302942A3 (en) 2007-02-28
IL154528A0 (en) 2003-09-17
MXPA03001849A (es) 2003-06-04
WO2002018368A1 (en) 2002-03-07
BR0113675A (pt) 2003-06-24
RU2293734C2 (ru) 2007-02-20
ES2284686T3 (es) 2007-11-16
CN1471524A (zh) 2004-01-28
HK1054548B (zh) 2007-10-18
ATE359281T1 (de) 2007-05-15
RU2293734C9 (ru) 2007-10-10
DE60127846T2 (de) 2008-03-06
AU8845101A (en) 2002-03-13
NO20030918D0 (no) 2003-02-27
CN100384837C (zh) 2008-04-30
CA2420673A1 (en) 2002-03-07
KR20030034161A (ko) 2003-05-01
AR033680A1 (es) 2004-01-07
HUP0302942A2 (hu) 2003-12-29
ZA200301545B (en) 2004-06-22
US20020198216A1 (en) 2002-12-26
NZ524246A (en) 2004-11-26
EP1313725B1 (en) 2007-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69831937T2 (de) Bicyclische protein-farnesyl-transferase inhibitoren
SK2292003A3 (en) Tricyclic antitumor compounds being farnesyl protein transferase inhibitors
US20030229099A1 (en) Novel farnesyl protein transferase inhibitors as antitumor agents
US20040006087A1 (en) Method of treating cancer using FPT inhibitors and antineoplastic agents
US7342016B2 (en) Farnesyl protein transferase inhibitors as antitumor agents
WO2001021169A1 (fr) Antagonistes de l&#39;hormone de concentration de la melanine
AU2006207300A1 (en) Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
AU2001288451A1 (en) Tricyclic antitumor compounds being farnesyl protein transferase inhibitors
JP2005525356A5 (sk)
EP0989983B1 (en) Benzpyrido cycloheptane compounds useful for inhibition of farnesyl protein transferase
CN113348165B (zh) 用于治疗过度增殖性疾病的1,2,4-三嗪-3(2h)-酮化合物
US7635697B2 (en) Farnesyl protein transferase inhibitors and methods for treating proliferative diseases
JP2002533336A (ja) 三環式ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター
US5945430A (en) Aminooxyamide tricyclic inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU2007202115A1 (en) Tricyclic antitumor compounds being farnesyl protein transferase inhibitors
MXPA01006241A (en) Tricyclic farnesyl protein transferase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application