CN100384837C - 作为抗肿瘤剂的法呢基蛋白质转移酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了新颖的式(1.0)所表示的三环化合物，其前体药物，或该化合物或该前体药物的药学上可接受的盐或溶剂合物，它们可用来抑制法呢基蛋白质转移酶。此外也公开了含有此类化合物的药物组合物，其制备以及使用它们来治疗增生性疾病如癌症的方法。

Description

作为抗肿瘤剂的法呢基蛋白质转移酶抑制剂
发明概述
本发明提供可用来抑制法呢基蛋白质转移酶(FPT)的化合物。本发明化合物由下式表示：
Figure C0181812100651
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
a，b，c和d中有一个表示N或N+O-；且其余的a，b，c和d基表示碳，其中每一碳都具有结合到该碳的R1或R2基；或
a，b，c和d每一个皆为碳，其中每一碳都具有结合到该碳的R1或R2基；
点线(---)表示可任选存在的键；
X当该可任选存在的键(结合到C11)不存在时，表示N或CH，当该可任选存在的键(结合到C11)存在时，表示C；
当该可任选存在的键是存在于碳原子5(亦即，C-5)与碳原子6(亦即，C-6)之间(亦即，在C-5与C-6之间有一个双键)时，则只有一个A取代基键结到C-5且只有一个B取代基键结到C-6且A或B为H以外者；
当该可任选存在的键不存在于碳原子5与碳原子6之间(亦即，在C-5与C-6之间有一单键)时，则有两个A取代基键结到C-5其中该每一A取代基经独立地选择的且有两个B取代基键结到C-6，其中每一B取代基是经独立选择的，亦即当C-5与C-6之间有一单键且每一A与每一B是经独立地选择时，该
Figure C0181812100661
在式1.0中是表示
其中该两个A取代基中至少有一个或该两个B取代基中有一个为H，且其中该两个A取代基中至少有一个，或该两个B取代基中有一个为H以外者，(亦即，当C-5与C-6之间有一单键时，四个取代基(A，A，B和B)中有一个为H且有一个为H以外者)；
A和B独立地选自下列之中：
(1)-H；
(2)-R9；
(3)-R9-C(O)-R9；
(4)-R9-CO2-R9a；
(5)-(CH2)pR26；
(6)-C(O)N(R9)2，其中每一R9相同或不同；
(7)-C(O)NHR9；
(8)-C(O)NH-CH2-C(O)-NH2；
(9)-C(O)NHR26；
(10)-(CH2)pC(R9)-O-R9a；
(11)-(CH2)p(R9)，其中每一R9相同或不同；
(12)-(CH2)pC(O)R9；
(13)-(CH2)pC(O)R27a；
(14)-(CH2)pC(O)N(R9)2，其中每一R9相同或不同；
(15)-(CH2)pC(O)NH(R9)；
(16)-(CH2)pC(O)N(R26)2；其中每一R26相同或不同；
(17)-(CH2)pN(R9)-R9a，(如-CH2-N(CH2-吡啶)-CH2-咪唑)；
(18)-(CH2)pN(R26)2，其中R26相同或不同(如，-(CH2)p-NH-CH2-CH3)；
(19)-(CH2)pNHC(O)R50；
(20)-(CH2)pNHC(O)2R50；
(21)-(CH2)pN(C(O)R27a)2，其中每一R27a相同或不同；
(22)-(CH2)pNR51C(O)R27，或R51与R27一起和与之相连的原子形成有5或6员的杂环烷基，但是限制条件为当R51与R27形成环时，R51不为H；
(23)-(CH2)pNR51C(O)NR27，或R51和R27一起和与之相连的原子形成有5或6员的杂环烷基，但其限制条件为当R51与R27形成环时，R51不为H；
(24)-(CH2)pNR51C(O)N(R27a)2，其中每一R27a相同或不同；
(25)-(CH2)pNHSO2N(R51)2，其中每一R51相同或不同；
(26)-(CH2)pNHCO2R50；
(27)-(CH2)pNC(O)NHR51；
(28)-(CH2)pCO2R51；
(29)-NHR9；
(30)
Figure C0181812100671
其中R30与R31相同或不同；
(31)
Figure C0181812100672
其中R30，R31，R32和R33相同或不同；
(32)-链烯基-CO2R9a；
(33)-链烯基-C(O)R9a；
(34)-链烯基-CO2R51；
(35)-链烯基-C(O)-R27a；
(36)(CH2)p-链烯基-CO2-R51；
(37)-(CH2)pC＝NOR51及
(38)-(CH2)p-苯二甲酰亚胺(phthalimid)；
p为0，1，2，3或4；
每一R1与R2独立地选自下列之中：H，卤基，-CF3，-OR10，COR10，-SR10，-S(O)tR15其中t为0，1或2，-N(R10)2，-NO2，-OC(O)R10，CO2R10，-OCO2R15，-CN，-NR10COOR15，-SR15C(O)OR15，-SR15N(R13)2但其限制条件为-SR15N(R13)2中的R15不为-CH2且其中每一R13独立地选自H或-C(O)OR15，苯并三唑-1-基氧基，四唑-5-基硫基，或被取代的四唑-5-基硫基，炔基，链烯基或烷基，该烷基或链烯基可任选被卤素，-OR10或-CO2R10取代；
R3和R4相同或不同且各独立地表示H，及任一R1和R2的取代基；
R5，R6，R7和R7a各独立地表示H，-CF3，-COR10，烷基或芳基，该烷基或芳基可任选被下列取代基取代：-OR10，-SR10，-S(O)tR15，-NR10COOR15，-N(R10)2，-NO2，-C(O)R10，-OCOR10，-OCO2R15，-CO2R10，OPO3R10，或R5与R6组合表示＝O或＝S；
R8选自下列之中：
Figure C0181812100681
R9选自下列之中：
(1)杂芳基；
(2)被取代的杂芳基；
(3)芳烷氧基；
(4)被取代的芳烷氧基；
(5)杂环烷基；
(6)被取代的杂环烷基；
(7)杂环烷基烷基；
(8)被取代的杂环烷基烷基；
(9)杂芳基烷基；
(10)被取代的杂芳基烷基；
(11)杂芳基链烯基；
(12)被取代的杂芳基链烯基；
(13)杂芳基炔基；及
(14)被取代的杂芳基炔基；
其中所述被取代的R9基被一或更多个(如1，2，或3个)选自下列之中的取代基取代：
(1)-OH；
(2)-CO2R14；
(3)-CH2OR14；
(4)卤素(如，Br，Cl或F)；
(5)烷基(如甲基，乙基，丙基，丁基或叔丁基)；
(6)氨基；
(7)三苯甲基；
(8)杂环烷基；
(9)环烷基(如环丙基或环己基)；
(10)芳基烷基；
(11)杂芳基；
(12)杂芳基烷基和
(13)
Figure C0181812100691
其中R14独立地选自下列之中：H；烷基；芳基，芳烷基，杂芳基和杂芳基烷基；
R9a选自下列之中：烷基或芳烷基；
R10选自下列之中：H；烷基；芳基或芳烷基；
R11选自下列之中：
(1)烷基；
(2)被取代的烷基；
(3)芳基；
(4)被取代的芳基；
(5)环烷基；
(6)被取代的环烷基；
(7)杂芳基；
(8)被取代的杂芳基；
(9)杂环烷基；及
(10)被取代的杂环烷基；
其中所述被取代的R11基具有1或更多个(如，1，2或3个)选自下列之中的取代基：
(1)-OH；
(2)卤素(如，Br，Cl或F)及
(3)烷基；
R11a选自下列之中：
(1)H；
(2)OH；
(3)烷基；
(4)被取代的烷基；
(5)芳基；
(6)被取代的芳基；
(7)环烷基；
(8)被取代的环烷基；
(9)杂芳基；
(10)被取代的杂芳基；
(11)杂环烷基；及
(12)被取代的杂环烷基；
其中所述被取代的R11a基具有1或更多个(如1，2或3个)选自下列之中的取代基：
(1)OH；
(2)-CN；
(3)-CF3；
(4)卤素(如Br，Cl或F)；
(5)烷基；
(6)环烷基；
(7)杂环烷基；
(8)芳烷基；
(9)杂芳烷基；
(10)链烯基；及
(11)杂链烯基；
R12选自下列之中：H，或烷基；
R15选自下列之中：烷基或芳基；
R21，R22和R46独立地选自下列之中：
(1)-H；
(2)烷基(如甲基，乙基，丙基，丁基或叔丁基)；
(3)芳基，(如苯基)；
(4)被取代的芳基，
可任选被一或多个选自下列之中的取代基取代：烷基，卤素，CF3或OH；
(5)环烷基(如环己基)；
(6)被取代的环烷基；
可任选被1或更多个选自下列之中的取代基取代：烷基，卤素，CF3或OH；
(7)具有下列诸式的杂芳基，
Figure C0181812100711
(8)具有下式的杂环烷基：
Figure C0181812100721
其中R44选自下列之中：
(1)-H，
(2)烷基(如，甲基，乙基，丙基，丁基或叔丁基)；
(3)烷基羰基(如CH3C(O)-)；
(4)烷氧基羰基(如，-C(O)O-t-C4H9，-C(O)-OC2H5，和-C(O)OCH3)；
(5)卤代烷基(如，三氟甲基)和
(6)-C(O)NH(R51)；
其中R21，R22或R46为具有上示诸式的杂环烷基(亦即，环V)，环V包括：
Figure C0181812100722
环V的例子包括：
R26选自下列之中：
(1)-H；
(2)烷基(如，甲基，乙基，丙基，丁基或叔丁基)；
(3)烷氧基(如，甲氧基，乙氧基，丙氧基)；
(4)-CH2-CN；
(5)R9；
(6)-CH2CO2H；
(7)-C(O)烷基和
(8)CH2CO2烷基；
R27选自下列之中：
(1)-H；
(2)-OH；
(3)烷基(如，甲基，乙基，丙基，或丁基)；及
(4)烷氧基；
R27a选自下列之中：
(1)烷基(如甲基，乙基，丙基，或丁基)，及
(2)烷氧基；
R30，R31，R32和R33独立地选自下列之中：
(1)-H；
(2)-OH；
(3)＝O；
(4)烷基；
(5)芳基(如苯基)和
(6)芳烷基(如苄基)；
R50选自下列之中：
(1)烷基；
(2)杂芳基；
(3)被取代的杂芳基和
(4)氨基
其中在所述被取代的R50基上的所述取代基独立地选自下列之中：烷基(如甲基，乙基，丙基，或丁基)，卤素(如，Br，Cl，或F)；和-OH；
R50a选自下列之中：
(1)杂芳基；
(2)被取代的杂芳基和
(3)氨基；
R51选自下列之中：-H，或烷基(如：甲基，乙基，丙基，丁基或叔丁基)。
本发明化合物可：(i)在体外(in vitro)强力地抑制法呢基蛋白质转移酶，但不抑制牻牛儿基牻牛儿基蛋白质转移酶I(geranylgeranyl proteintransferase I)；(ii)阻断是由法呢基受体的转化Ras形式所诱导而非经改造成为牻牛儿基牻牛儿基受体的转化Ras形式所诱导的表现型变化；(iii)阻断作为法呢基受体的Ras而非经改造成为牻牛儿基牻牛儿基受体的Ras的细胞内加工；及(iv)阻断培养物内由转化Ras诱导的异常性细胞生长。
本发明化合物抑制法呢基蛋白质转移酶及致癌基因蛋白质Ras的法呢基化。因此，本发明还提供抑制哺乳动物，尤其是人类体内法呢基蛋白质转移酶，(如，ras法呢基蛋白质转移酶)的方法，其包括施用有效量(如治疗有效量的)上述三环化合物。将本发明化合物给病人服用以抑制法呢基蛋白质转移酶可用来治疗下述癌症。
本发明提供抑制或治疗细胞包括转化细胞异常生长的方法，包括施用有效量(如治疗有效量)的本发明化合物。细胞的异常生长指的是与正常调节机制(如，接触抑制的丧失)不相关的细胞生长。其中包括下列细胞的异常性生长：(1)表达活化Ras致癌基因的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)其中因另一基因内的致癌基因性突变的结果使Ras蛋白质活化的肿瘤细胞；及(3)其中发生异常Ras活化的其他增生性疾病的良性和恶质性细胞。
本发明还提供抑制或治疗肿瘤生长的方法，包括给有此种治疗需要的哺乳动物(如，人类)服用有效量(如，治疗有效量)的本文所述三环化合物。特别是，本发明提供抑制或治疗可表达经活化Ras致癌基因的肿瘤的生长的方法，其包括施用有效量(如治疗有效量)的上述化合物。
本发明也提供治疗增生性疾病，特别是癌症(肿瘤)的方法，包括给需要此种治疗的哺乳动物服用有效量(如，治疗有效量)的本文所述本发明化合物，联合施用(2)有效量的至少一种抗癌剂，亦即化学治疗剂及/或辐射。
本发明也提供治疗增生性疾病，特别是癌症(肿瘤)的方法，其包括给有需要此种治疗的哺乳动物(如，人类)服用有效量(如，治疗有效量)的本文所述本发明化合物，组合以(2)有效量的至少一种信号转导抑制剂。
可经抑制或治疗的增生性疾病(肿瘤)的例子包括，但不限于，肺癌症(如，肺腺癌)，胰癌症(如，胰癌例如，外分泌性胰癌)，结肠癌(如，结肠直肠癌，例如结肠腺癌和结肠腺瘤)，髓细胞性白血病(如，急性骨髓性粒细胞白血病(AML))，甲状腺滤泡癌，骨髓异常增生综合征(MDS)，膀胱癌，表皮癌，黑色素瘤，乳癌和前列腺癌。
据信本发明还提供抑制或治疗增生性疾病，包括良性和恶质性两者，的方法，当所述疾病中，因其他基因中发生致癌基因性突变的结果使Ras蛋白质受到异常活化-亦即，Ras基因本身未因突变成为致癌基因形式而受到活化-，该抑制或治疗是通过将有效量(如治疗有效量)的本文所述三环化合物给有需要此种治疗的哺乳动物(如人类)服用而完成。例如，因为酪氨酸激酶致癌基因(如，neu，src，abl，lck，和fyn)的突变或过表达使Ras受到活化的良性增生性疾病，神经纤维瘤病，或肿瘤，都可用本文所述三环化合物予以抑制或治疗。
可用于本发明方法中的三环化合物可抑制或治疗细胞的异常性生长。在不希望受理论的束缚之下，据信这些化合物可通过由阻断G-蛋白质异戊二烯化(isoprenylation)抑制G-蛋白质的功能，例如Ras p21，而发生作用，因此使它们可用来治疗增生性疾病例如肿瘤生长和癌症。在不希望受到理论所束缚之下，据信这些化合物可抑制ras法呢基蛋白质转移酶，因而显示出对抗ras转化细胞的抗增生活性。
发明的详细说明
如本文所用的，除非另外指明，否则下列术语是以下面的定义使用：
MH+-表示质谱中分子的分子离子加上氢；
BOC-表示叔丁氧基羰基；
CBZ-表示-C(O)OCH2C6H5(亦即，苄氧羰基)；
CH2Cl2-表示二氯甲烷；
CIMS-表示化学电离质谱；
DBU-表示1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；
DEAD-表示偶氮二羧酸二乙酯；
DEC-表示EDCI，其表示1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
DMF-表示N，N-二甲基甲酰胺；
Et-表示乙基；
EtOAc-表示乙酸乙酯；
EtOH-表示乙醇；
HOBT-表示1-羟基苯并三唑水合物；
IPA-表示异丙醇；
i-PrOH-表示异丙醇；
Me-表示甲基；
MeOH-表示甲醇；
MS-表示质谱；
FAB-表示FABMS，其表示快速原子轰击质谱；
HRMS-表示高分辨质谱；
NMM-表示N-甲基吗啉；
PPh3-表示三苯基膦；
Ph-表示苯基；
Pr-表示丙基；
SEM-表示2，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基；
TBDMS-表示叔丁基二甲基甲硅烷基；
Et3N-表示TEA，其表示三乙胺；
t-BUTYL-表示-C(CH3)3；
TFA-表示三氟乙酸；
THF-表示四氢呋喃；
Tr-表示三苯甲基；
Tf-表示SO2CF3；
至少一-表示1或更多-(如1-6)，优选1-4，以1，2，或3为最优选；
烷基-表示直链和支链型碳链且含有1至20个碳原子，优选1至6个碳原子，优选1至4个碳原子；甚至更优选1至2个碳原子。
芳基烷基-表示被下面所定义的苯基取代的上面所定义的烷基，使得来自另一取代基的键是接到烷基部分；
烷氧基-表示通过氧原子以共价键方式键结到相邻构造元件的上面所定义的烷基部分，烷基如上定义，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基和类似基团；
苯氧基表示烷氧基部分，如上文所定义的，其中经共价键结的部分为芳基，如下面所定义的，例如，-O-苯基；
链烯基表示直链型和支链型碳链，其具有至少一个碳-碳双键且含有2-12个碳原子，优选2至6个碳原子且最优选3至6个碳原子；
炔基表示直链型和支链型碳链，其具有至少一个碳-碳三键且含有2-12个碳原子，优选2至6个碳原子且最优选2至4个碳原子；
氨基表示-NH2部分；
芳基-(包括芳烷基和杂芳烷基的芳基部分)-表示含有6至15个碳原子且具有至少一个芳族环的碳环系基(如芳基为苯基)，该碳环系基的所有可用到的可取代碳原子都可用为可能的连接点，该碳环系基可任选被1或多个(如，1至3个)下列取代基取代：卤基，烷基，羟基，烷氧基，苯氧基，CF3，-C(O)N(R18)2，-SO2R18，-SO2N(R18)2，氨基，烷氨基，二烷氨基，-COOR23或-NO2，其中R18表示H，烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或环烷基且R23表示烷基或芳基。
环烷基-表示有3至20个碳原子，优选3至7个碳原子，的饱和碳环系环，该环烷基环可任选被1或更多个(如1，2或3个)相同或不同的烷基(如甲基或乙基)取代；
环烷基烷基-表示被如上面定义的环烷基取代的上面定义的烷基，使得来自另一取代基的键是接到烷基部分；
杂环烷基烷基-表示被下面定义的杂环烷基取代的上文所定义的烷基，使得来自另一取代基的键是接到烷基部分；
卤基-表示卤素，亦即氟，氯，溴和碘；
卤代烷基-表示被上文定义的卤基取代的上文所定义的烷基，使得来自另一取代基的键是接到烷基部分；
杂芳基烷基-表示含有下文定义的杂芳基取代基的上文所定义的烷基，使得来自另一取代基的键是接到烷基部分；
杂芳基链烯基-表示含有下文定义的杂芳基取代基的上文所定义的链烯基，使得来自另一取代基的键是接到该烷基部分；
杂烷基-表示直链型和支链型碳键，其含有1到20个碳原子，优选1到6个碳原子且为1至3个选自-O-，-S-和-N-之中的杂原子所间隔；
杂链烯基-表示直链型和支链型碳链，其具有至少一个碳-碳双键且含有1至20个碳原子，优选1至6个碳原子且为1至3个选自-O-，-S-和-N-之中的杂原子所间隔；
杂炔基-表示直链型和支链型碳链，其具有至少一个碳-碳三键且含有1至20个碳原子，优选1至6个碳原子且为1至3个选自-O-，-S-和-N-之中的杂原子所间隔；
芳基杂烷基-表示含有如上文定义的芳基取代基的上文所定义的杂烷基，使得来自另一取代基的键是接到该烷基部分；
烷基羰基-表示上文定义的烷基经共价键结到羰基部分(-CO-)，例如-COCH3；
烷氧羰基-表示上文定义的烷基经过氧原子共价键结到羰基部分(-CO-)，例如，-C(O)-OC2H5；
杂芳基-表示环状基，可任选被R3和R4取代，具有至少一个选自O，S或N之中的杂原子，该杂原子中断碳环系环构造且具有足够数目的非定域π电子以提供芳族特性，该芳族杂环基优选含有2至14个碳原子，如2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-，4-或5-噻唑基，2-，4-或5-咪唑基，2-，4-或5-嘧啶基，2-吡嗪基，3-或4-哒嗪基，3-，5-或6-[1，2，4-三嗪基]，3-或5-[1，2，4-噻二唑基]，2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并呋喃基，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基，3-，4-或5-吡唑基，2-，4-或5-噁唑基，三唑基，2-，3-或4-吡啶基，或2-，3-或4-吡啶基N-氧化物，其中该吡啶基N-氧化物可表示为：
Figure C0181812100791
和
杂环烷基-表示饱和，支链或无支链型碳环系环，其含有3至15个碳原子，优选4至6个碳原子，该碳环系环是被1至3个选自-O-，-S-或-NR24之中的杂基所间隔(如，-NC(O)-NH2)其中R24表示烷基，芳基，-C(O)N(R18)2其中R18为上文所定义的基团：适当的杂环烷基包括2-或3-四氢呋喃基，2-或3-四氢噻吩基，2-，3-或4-哌啶基，2-或3-吡咯烷基，1-，2-，3-或4-哌嗪基，2-或4-二氧杂环己烷基，吗啉基，和
Figure C0181812100792
三环系环系统的位置为：
Figure C0181812100801
式1.0化合物包括优选的R异构体：
Figure C0181812100802
X＝N或CH
a＝N或C
其中在C-5与C-6之间可任选存在的键存在，且B为H，或在C-5与C-6之间的可任选存在的键不存在且各B为H；及优选的S异构体：
X＝N或CH
a＝N或C
其中在C-5与C-6之间可任选存在的键存在且A为H，或在C-5与C-6之间可任选存在的键不存在且各A为H。
优选，R1，R2，R3，和R4独立地选自H或卤基，更优选H，Br，F或Cl，且甚至更优选为H，或Cl。代表性式1.0化合物包括二卤基(如，3，8-二卤基)和单卤基(如8-卤基)取代化合物，例如；(3-溴，8-氯)，(3，8-二氯)，(3-溴)和(3-氯)。
取代基a优选为C或N，最优选为N。
优选，R8选自下列之中：
Figure C0181812100812
最优选R8为2.0或4.0；且最优选R8为4.0。
优选，R11a选自下列之中：烷基，被取代的烷基，芳基，被取代的芳基，杂芳基，被取代的杂芳基，环烷基或被取代的环烷基；其中，该被取代的芳基，杂芳基，和环烷基，R11a基被独立地选自下列之中的取代基取代：卤基(优选F或Cl)，氰基，-CF3，或烷基；且其中所述被取代的烷基R11a基被选自卤素，(优选F或Cl)，氰基或CF3之中的取代基取代。最优选，R11a选自下列之中：烷基，芳基，被取代的芳基，环烷基，或被取代的环烷基，其中该被取代的芳基和被取代的烷基被独立地选自下列之中的取代基取代：卤基，(优选F或Cl)，CN或CF3。更优选，R11a选自下列之中：甲基，叔丁基，苯基，氰基苯基，氯苯基，氟苯基，或环己基。仍更优选，R11a选自下列之中：叔丁基，氰基苯基，氯苯基，氟苯基或环己基。甚至更优选，R11a选自下列之中：氰基苯基，又甚至更优选为对氰基苯基。
优选，R11选自下列之中：烷基，环烷基，或被取代的环烷基，其中该被取代的环烷基被1，2或3个独立地选自下列之中的取代基取代：卤基(优选氯或氟)，或烷基(优选甲基或叔丁基)。R11基的例子包括：甲基，乙基，丙基，叔丁基，环己基或被取代的环己基。更优选，R11选自甲基，叔丁基，环己基，氯环己基，(优选对-氯环己基)或氟环己基，(优选对-氟环己基)。最优选，R11选自下列之中：甲基，叔丁基，或环己基，又更优选为叔丁基或环己基。
优选，R12选自H或甲基。最优选，R12为H。
R5，R6，R7和R7a优选为H。
优选，R9选自下列之中：
(1)杂芳基；
(2)被取代的杂芳基；
(3)芳烷氧基；
(4)被取代的芳烷氧基；
(5)杂环烷基；
(6)被取代的杂环烷基；
(7)杂环烷基烷基；
(8)被取代的杂环烷基烷基；
(9)杂芳烷基；
(10)被取代的杂芳烷基；
(11)杂芳基链烯基；和
(12)被取代的杂芳基链烯基；
其中所述被取代的R9基被1或更多个(如1，2或3个)独立地选自下列之中的取代基取代：
(1)-OH；
(2)-CO2R14；
其中，R14选自下列之中：H或烷基(如，甲基或乙基)，优选为烷基，最优选为甲基或乙基；
(3)烷基，含一或多个-OH取代基(如，1，2，或3个，优选1个)，例如-(CH2)qOH其中q为1-4，优选q＝1；
(4)卤基(如Br、F、I或Cl)；
(5)烷基，通常为C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、或丁基(优选为异丙基或叔丁基))；
(6)氨基；
(7)三苯甲基；
(8)杂环烷基；
(9)芳烷基(如苯甲基)；
(10)杂芳基(如吡啶基)和
(11)杂芳基烷基(如哌啶-CH3)；
最优选，R9选自下列之中：
(1)杂环烷基；
(2)被取代的杂环烷基；
(3)杂环烷基烷基；
(4)被取代的杂环烷基烷基；
(5)杂芳烷基；
(6)被取代的杂芳烷基；
(7)杂芳基链烯基；和
(8)被取代的杂芳基链烯基；
其中所述被取代的R9基被独立地选自下列之中的取代基取代；
(1)-OH；
(2)-CO2R14；
其中，R14选自下列之中：H或烷基(如，甲基或乙基)，优选为烷基，最优选为甲基或乙基；
(3)烷基，含一或多个-OH取代基(如，1，2，或3个，优选1个)，如-(CH2)qOH其中q为1-4，优选q＝1；
(4)卤基(如Br或Cl)；
(5)烷基，通常为C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，最优选为叔丁基)；
(6)氨基；
(7)三苯甲基；
(8)杂环烷基；
(9)芳烷基；
(10)杂芳基和
(11)杂芳基烷基；
更优选，R9选自下列之中：
(1)杂环烷基；
(2)被取代的杂环烷基；
(3)杂环烷基烷基；
(4)被取代的杂环烷基烷基；
(5)杂芳烷基；
(6)被取代的杂芳烷基；
(7)杂芳基链烯基；和
(8)被取代的杂芳基链烯基；
其中所述被取代的R9基的取代基独立地选自下列之中：
(1)卤基(如Br或Cl)；
(2)烷基，通常为C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，最优选为叔丁基)；
(3)烷基，含一或多个(如，1，2，或3个，优选1个)-OH取代基，(如-(CH2)qOH其中q为1-4，优选q＝1)；
(4)氨基；
(5)三苯甲基；
(6)芳烷基；和
(7)杂芳基烷基；
甚至更优选，R9选自下列之中：
(1)杂环烷基烷基；
(2)被取代的杂环烷基烷基；
(3)杂芳烷基和
(4)被取代的杂芳烷基；
其中所述被取代的R9基的取代基独立地选自下列之中：
(1)卤基(如Br或Cl)；
(2)烷基，通常为C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，最优选为叔丁基)；
(3)氨基和
(4)三苯甲基；
仍更优选，R9选自下列之中：
(1)杂环烷基烷基；
(2)被取代的杂环烷基烷基；
(3)杂芳烷基和
(4)被取代的杂芳烷基；
其中所述被取代的R9基的取代基独立地选自下列之中：
(1)卤基(如Br或Cl)和
(2)烷基，通常为C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，最优选为叔丁基)；
又甚至更优选，R9选自下列之中：
(1)哌啶基；
(2)哌嗪基；
(3)-(CH2)p-哌啶基；
(4)-(CH2)p-哌嗪基；
(5)-(CH2)p-吗啉基和
(6)-(CH2)p-咪唑基；
其中p为0至1，且每一R9基的环部分可任选被1，2或3个独立地选自下列的取代基取代；
(1)卤基(如Br或Cl)和
(2)烷基，通常为C1-C6烷基，优选C1-C4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，最优选为叔丁基)；
仍更优选，R9选自下列之中：
(1)哌嗪基；
(2)-(CH2)p-哌啶基；
(3)-(CH2)p-咪唑基和
(4)-(CH2)p-吗啉基；
其中p为1至4，且每一R9基的环部分可任选被1，2或3个独立地选自下列之中的取代基取代；甲基、乙基、和异丙基。
又甚至更优选，R9是-(CH2)-咪唑基，其中该咪唑基环可任选被1，2或3个，优选1个，独立地选自甲基或乙基之中的取代基取代。
又更甚至更优选，R9是-(CH2)-(2-甲基)-咪唑基。
优选，R21，R22和R46中至少有一个为H或烷基以外者。更优选，R21和R22为H且R46为H或烷基以外者。最优选，R21和R22为H且R46选自杂芳基或杂环烷基。
优选，所述R21，R22或R46的所述杂芳基为3-吡啶基，4-吡啶基，3-吡啶基-N-氧化物或4-吡啶基-N-氧化物；更优选为4-吡啶基或4-吡啶基-N-氧化物；最优选为4-吡啶基-N-氧化物。
优选，该R21，R22，或R46的所述杂环烷基为哌啶环V：
Figure C0181812100861
其中R44为-C(O)NHR51，且优选R51为-C(O)NH2。更优选，哌啶环V为：
Figure C0181812100862
且最优选环V为
Figure C0181812100871
因此，R21，R22和R46优选独立地选自下列之中：
(1)H；
(2)芳基(最优选苯基)；
(3)杂芳基及
(4)杂环烷基(亦即，吡啶环V)
其中R21，R22，或R46中至少一个为H以外者，且最优选R21和R22为H且R46为H以外者，且更优选R21和R22为H且R46为杂芳基或杂环烷基，且仍更优选R21和R22为H且R46为哌啶环V；其中杂芳基和哌啶环V的优选定义为上文所述。
优选，A和B独立地选自下列之中：
(1)-H；
(2)-R9；
(3)-R9-C(O)-R9；
(4)-R9-CO2-R9a；
(5)-C(O)NHR9；
(6)-C(O)NH-CH2-C(O)-NH2；
(7)-C(O)NHR26；
(8)-(CH2)p(R9)2，其中各R9相同或不同；
(9)-(CH2)pC(O)R9；
(10)-(CH2)pC(O)R27a；
(11)-(CH2)pC(O)N(R9)2，其中各R9相同或不同；
(12)-(CH2)pC(O)NH(R9)；
(13)-(CH2)pNHC(O)R50；
(14)-(CH2)pNHC(O)2R50；
(15)-(CH2)pN(C(O)R27a)2，其中各R27a相同或不同；
(16)-(CH2)pNR51C(O)R27，可任选地，R51与R27，和与之相连的原子一起形成含5或6员的杂环烷基环，但其限制条件为当R51与R27形成环时，R51不为H；
(17)-(CH2)pNR51C(O)NR27，可任选地，R51与R27，一起和与之相连的原子形成含5或6员的杂环烷基环，但其限制条件为当R51与R27形成环时，R51不为H；
(18)-(CH2)pNR51C(O)N(R27a)2，其中各R27a相同或不同；
(19)-(CH2)pNHSO2N(R51)2，其中各R51相同或不同；
(20)-(CH2)pNHCO2R50；
(21)-(CH2)pCO2R51；
(22)-NHR9；
(23)
Figure C0181812100881
其中R30和R31相同或不同；及
(24)
其中R30，R31，R32和R33相同或不同。
最优选，A和B独立地选自下列之中：
(1)-H；
(2)-R9；
(3)-R9-C(O)-R9；
(4)-R9-CO2-R9a；
(5)-C(O)NHR9；
(6)-(CH2)p(R9)2，其中各R9相同或不同；
(7)-(CH2)pC(O)R9；
(8)-(CH2)pC(O)N(R9)2，其中各R9相同或不同；
(9)-(CH2)pC(O)NH(R9)；
(10)-(CH2)pNR51C(O)R27，可任选地，R51与R27，一起和与之相连的原子形成含5或6员的杂环烷基环，但其限制条件为当R51与R27形成环时，R51不为H；
(11)-(CH2)pNR51C(O)NR27，可任选者，R51和R27，一起和与之相连的原子形成含5或6员的杂环烷基环，但其限制条件为当R51与R27形成环时，R51不为H；
(12)-(CH2)pNR51C(O)NR27，可任选地，R51和R27和与之相连的原子一起形成含5或6员的杂环烷基环，但其限制条件为当R51和R27形成环时，R51不为H，及
(13)-NHR9。
A和B的例子包括但不限于：
Figure C0181812100891
Figure C0181812100901
其中p为0，1，2，3或4；
当在C-5与C-6之间可任选存在的键存在时(亦即，在C-5与C-6之间有一个双键)，则优选A或B之中有一个为H且另一个为R9，且优选，R9选自下列之中：
(1)杂芳基；
(2)被取代的杂芳基；
(3)芳烷基；
(4)被取代的芳烷基；
(5)芳烷氧基；
(6)被取代的芳烷氧基；
(7)杂环烷基；
(8)被取代的杂环烷基；
(9)杂环烷基烷基；
(10)被取代的杂环烷基烷基；
(11)杂芳烷基；
(12)被取代的杂芳烷基；
(13)链烯基；
(14)被取代的链烯基；
(15)杂芳基链烯基；和
(16)被取代的杂芳基链烯基；
其中所述被取代的R9基的取代基独立地选自下列之中：
(1)-OH；
(2)-CO2R14；
(3)-CH2OR14；
(4)卤基；
(5)烷基(如甲基，乙基，丙基，丁基或叔丁基)；
(6)氨基；
(7)三苯甲基；
(8)杂环烷基；
(9)芳烷基；
(10)杂芳基；和
(11)杂芳基烷基；
其中，R14选自下列之中：H或烷基，优选为甲基或乙基。
更优选，当在C-5与C-6之间有一个双键时，则A为H和B为R9。更优选，当在C-5与C-6之间有一个双键时，A为H且B为R9其中R9选自下列之中：
(1)芳烷基；
(2)被取代的芳烷基；
(3)芳烷氧基
(4)被取代的芳烷氧基；
(5)杂环烷基；
(6)被取代的杂环烷基；
(7)杂环烷基烷基；
(8)被取代的杂环烷基烷基；
(9)杂芳基烷基；
(10)被取代的杂芳基烷基；
(11)链烯基；
(12)被取代的链烯基；
(13)杂芳基链烯基；和
(14)被取代的杂芳基链烯基；
其中所述被取代的R9基的取代基独立地选自下列之中：
(1)-OH；
(2)卤基(优选溴)；
(3)烷基(如甲基，乙基，丙基，丁基或叔丁基)；
(4)氨基；和
(5)三苯甲基。
又更优选，当在C-5与C-6之间有一个双键时，则A为H且B为R9，其中R9选自下列之中：
(1)杂环烷基烷基；
(2)被取代的杂环烷基烷基；
(3)杂芳烷基；和
(4)被取代的杂芳烷基；
其中所述被取代的R9基的取代基是相同或不同的烷基(如C1-C4烷基)。
甚至更优选，当在C-5与C-6之间有一个双键时，则A为H且B为R9，其中R9选自下列之中：
(1)杂芳基(C1-C3)烷基和
(2)被取代的杂芳基(C1-C3)烷基；
其中所述被取代的R9基的取代基是上文所定义的基团。
又仍更优选，当在C-5与C-6之间有一个双键时，则A为H且B为R9，其中R9选自下列之中：
(1)杂芳基(C1-C3)烷基，优选为杂芳基-CH2-和
(2)被取代的杂芳基(C1-C3)烷基，优选为被取代的杂芳基-CH2-；
其中所述被取代的R9基的取代基选自一或多个(如1，2或3个)优选为1个，相同或不同的烷基(如，-CH3、-C2H5、-C3H4)优选为-CH3。
甚至仍更优选，当在C-5与C-6之间有一个双键时，则A为H且B为R9，其中R9选自下列之中：
(1)-CH2-咪唑基
(2)被取代的咪唑基-CH2-；
(3)-(CH2)2-咪唑基；
(4)被取代的咪唑基-(CH2)2-；
(5)-(CH2)3-咪唑基；
(6)被取代的咪唑基-(CH2)3-；
(7)-CH2-哌嗪基和
(8)-CH2-吗啉基；
其中所述被取代的R9基的取代基选自一或多个(如1，2或3个)优选为1个，相同或不同的烷基(如，-CH3、-C2H5、-C3H4)优选为-CH3；且其中该被取代的咪唑基优选为
Figure C0181812100931
最优选为
Figure C0181812100932
又仍更优选，当在C-5与C-6之间有一个双键时，则A为H且B为R9，其中R9是被取代的咪唑基-CH2-，优选为
Figure C0181812100933
当B为H且A为R9，且在C-5与C-6之间有一个双键时，则A的R9是上文中对B所述的基团。
当C-5与C-6之间可任选存在的键不存在时(亦即，在C-5与C-6之间有一单键)，则各A与各B是经独立地选择且A和B的定义与上文该可任选存在的键存在时所述的相同，但其限制条件为在C-5与C-6之间有一单键时，则两个A取代基中有一个或两个B取代基中有一个为H(亦即，当C-5与C-6之间有一单键时，四个取代基中有一个(A，A，B，和B中有一个)必须为H)。
优选，在C-5与C-6之间有一个双键。
具有C-11R-和S-立体化学的本发明化合物包括：
Figure C0181812100941
Figure C0181812100951
Figure C0181812100961
其中X＝N或C；
Q＝Br或Cl；
Y＝烷基，芳烷基，或杂芳烷基。
优选的本发明化合物为下面所列的化合物：
Figure C0181812100971
更优选的本发明化合物为下面所列的化合物：
Figure C0181812101001
最优选的本发明化合物为下面所列的化合物：
Figure C0181812101011
绘入环系统内的线条表示该所述键可与所述可取代环碳原子中的任何一个相连。
本发明某些化合物可以不同的异构体形式存在(例如，对映异构体，非对映异构体，阻转异构体)。本发明涵盖所有这样的异构体包括纯形式和混合物形式，包括外消旋混合物。此外也包括烯醇形式。
某些三环化合物的性质为酸性的，如拥有羧基或酚羟基的化合物。这些化合物可形成药学上可接受的盐。这类盐的例子可包括钠，钾，钙，铝，金和银等盐。此外也涵盖与药学上可接受的胺例如氨，烷胺，羟烷胺，N-甲基葡糖胺等所形成的盐。
某些碱性三环化合物也形成药学上可接受的盐，如酸加成盐。例如，吡啶基氮原子可与强酸形成盐，而具有碱性取代基如氨基的化合物亦可与弱酸形成盐。形成盐所用的适当酸的例子为盐酸，硫酸，磷酸，乙酸，柠檬酸，草酸，丙二酸，水杨酸，苹果酸，反丁烯二酸，丁二酸，抗坏血酸，顺丁烯二酸，甲磺酸和本技术领域熟知的其他矿酸和羧酸。盐是通过常规方式将游离碱形式与足量的合意酸接触而产生盐所制成的盐。游离碱形式可通过将盐用适当的稀碱水溶液例如稀NaOH，碳酸钾，氨和碳酸氢钠水溶液予以处理而再生。游离碱形式在某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度上，与其相应的盐形式略有差别，但在其他方面，对本发明目的而言，酸盐和碱盐都与其相应的游离碱形式等效。
所有此类酸和碱盐都为在本发明范围内的药学上可接受的盐且所有酸和碱盐对于本发明目的而言都视为与相应的化合物的游离形式等同。
式1.0化合物可以其未经溶剂合形式及溶剂合形式存在，包括水合形式，如，半水合物形式。一般而言，与药学上可接受的溶剂例如水，乙醇等的溶剂合形式对于本发明目的而言与未经溶剂合形式等同。
根据本发明，治疗增生性疾病(癌症)的方法包括治疗(抑制)有需要此种治疗的患者(如，哺乳动物例如人类)细胞，包括转化细胞，异常性的生长的方法，其是通过施用，同时或依序地，有效量的本发明化合物和有效量的化学治疗剂及/或辐射实现的。细胞异常性生长意指独立于正常调节机制(如，失去接触抑制)之外的细胞生长，包括下列异常性生长：(1)表达经活化ras致癌基因的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)因另一基因中的致癌基因性突变的结果而使ras蛋白质受活化的肿瘤细胞；及(3)其他增生性疾病的良性和恶质性细胞。
在优选的实施方案中，本发明方法包括给有需要治疗的患者(如，哺乳动物例如人类)治疗或抑制肿瘤生长的方法，其包括同时或依序施用：(1)有效量的本发明化合物，及(2)有效量的至少一种抗肿瘤剂，微管影响剂(microtubule affecting agent)及/或辐射治疗。可治疗的肿瘤的例子包括，但不限于，上皮癌，例如前列腺癌，肺癌(如，肺腺癌)，胰癌(例如，胰癌，如，外分泌性胰癌)，乳癌，结肠癌(如，结肠直肠癌，例如，结肠腺癌和结肠腺瘤)，卵巢癌，及膀胱癌。可治疗的其他癌症包括黑色素瘤，骨髓细胞性白血病(如急性骨髓性粒细胞性白血病)，肉瘤，甲状腺滤泡癌，及骨髓异常增生综合症。特别是，可治疗的增生性疾病(肿瘤)选自下列之中：肺癌，胰癌，前列腺癌和骨髓细胞性白血病。对于本发明方法而言，可治疗的疾病(肿瘤)优选为肺癌和骨髓细胞性白血病。
根据本发明，治疗增生性疾病的方法也包括治疗(抑制)增生性疾病，包括良性和恶质性，的方法，其中因其他基因中的致癌基因性突变的结果使ras蛋白质受到异常活化-亦即，ras基因本身不因突变受到活化形成致癌基因。此方法包括同时或依次给需要此种治疗的患者(如，哺乳动物例如人类)施用有效量的本发明化合物和有效量的抗肿瘤剂及/或辐射治疗。可以治疗的此种增生性疾病的例子包括：良性增生失调症神经纤维瘤病，或因酪氨酸激酶致癌基因(如，neu，src，abl，lck，lyn，fyn)突变或过度表达受到活化所致肿瘤。
有关辐射治疗，优选为γ-辐射。
根据本发明治疗增生性疾病(癌症)的方法也包括给有需要治疗的病人(例如，哺乳动物如人类)治疗(抑制)细胞，包括转化细胞，异常生长的方法，其包括同时或依次施用有效量的本发明化合物和有效量的至少一种信号转导抑制剂。
典型的信号转导抑制剂包括但不限于
(i)Bcr/abl激酶抑制剂例如，STI 571(Gleevec)；
(ii)表皮生长因子(EGF)受体抑制剂例如，激酶抑制剂(Iressa，OSI-774)和抗体(Imclone：C225[Goldstein等人(1995)，Clin CancerRes.1：1311-1318]，和Abgenix：ABX-EGF)；及
(iii)Her-2/neu受体抑制剂例如，
Figure C0181812101031
(trastuzumab)。
如本文所用的，下列术语具有下列意义，除非另有指明：
抗肿瘤剂-有效对抗癌症的化学治疗剂；
同时地-(1)在时间上同时地，或(2)在共同治疗时程中不同时间地；及
依序地-(1)施用该方法的一成分((a)本发明化合物，或(b)化学治疗剂，信号转导抑制剂及/或辐射治疗)，接着施用其他成分；在施用一成分后；另一成分可以实质紧接在第一成分之后施用，或另一成分可以在第一成分后的有效时间后施用；该有效时间为从施用第一成分获得最大效益所需时间量。
“与---联合”在本文中是用于本发明组合治疗中意指诸药剂或成分按上文定义同时地或依序地施用。
化学治疗剂
可以用作化学治疗剂(抗肿瘤剂/微管影响剂)的化合物类别包括但不限于：烷化剂，抗代谢物，天然产物和其衍生物，激素和类固醇(包括合成类似物)，及合成物。在这些类别内的化合物的例子为下面所给的化合物。
烷化剂(包括氮芥，氮丙啶衍生物，烷基磺酸酯，亚硝基脲和三氮烯(triazenes))：尿嘧啶芥，氮芥，环磷酰胺
Figure C0181812101041
，异环磷酰胺(Ifosamide)，苯丙氨酸氮芥(Melphalan)，苯丁酸氮芥(Chlorambucil)，溴丙哌嗪(Pipobroman)，曲他胺(Triethylene-melamine)，乙胺硫磷(Triethylenethiophosphoramine)，马利兰(Busulfan)，卡氮芥(Carmustine)，环己亚硝脲(Lomustine)，链脲霉素(Streptozocin)，达卡巴嗪(Dacarbazine)，和替莫唑胺(Temozolomide)。
抗代谢物(包括叶酸拮抗剂，嘧啶类似物，嘌呤类似物和腺苷脱胺酶抑制剂)：氨甲喋呤(Methotrexate)，5-氟尿嘧啶，5-氟去氧尿苷(Floxuridine)，阿糖胞苷(Cytarabine)，6-巯基嘌呤，6-硫代鸟嘌呤，磷酸氟达拉滨(Fludarabine  phosphate)，喷托他丁(Pentostatine)，和吉西他滨(Gemcitabine)。
天然产物和其衍生物(包括长春花生物碱，抗肿瘤性抗生素，酶，淋巴因子，和表鬼臼毒素)：长春花碱(Vinblastine)，长春新碱(Vincristine)，长春地辛(Vindesine)，博来霉素，放线菌素D(Dactinomycin)，柔红霉素(Daunorubicin)，阿霉素(Doxorubicin)，表阿霉素(Epirubicin)，去甲氧柔红霉素(Idarubicin)，紫杉醇(paclitaxel)(商业上可于名下取得且在下面标题为“微管影响剂”段中更详细说明)，紫杉醇衍生物(如taxotere)，光辉霉素，喷司他丁(Deoxyco-formycin)，丝裂霉素-C，L-门冬酰胺酶，干扰素(特别是IFN-a)，依托泊苷(Etoposide)，和替尼泊苷(Teniposide)。
激素和类固醇(包括合成类似物)：17α-乙炔雌二醇，己烯雌酚，睾酮，泼尼松(prednisone)，氟羟甲睾酮，丙酸甲雄烷酮(Dromostanolone)，睾内酯，醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)，他莫昔芬(Tamoxifen)，甲泼尼龙，甲基睾酮，泼尼松龙，曲安西龙，氯烯雌醚，羟孕酮，氨鲁米特(Aminoglutethimide)，雌莫司汀(Estramustine)，醋酸甲羟孕酮(Medroxyprogestroneacetate)，亮丙瑞林(Leuprolide)，氟他胺(Flutamide)，托瑞米芬(Toremifene)，醋酸性瑞林(Zoladex)。
合成物(包括无机配合物例如铂配位化合物)：顺氯氨铂(cisplatin)，卡铂(Carboplatin)，羟基脲，安吖啶(Amsacrine)，丙卡巴肼，米托坦(Mitotane)，米托蒽醌(Mitoxantrone)，左旋咪唑，和六甲基三聚氰胺。
特别优选为选自下列之中的抗肿瘤药：环磷酰胺，5-氟尿嘧啶，替莫唑胺，长春新碱，顺氯氨铂，卡铂，和吉西他滨。最优选，该抗肿瘤药选自吉西他滨，顺氯氨铂和卡铂。
安全且有效地施用大多数的这些化学治疗剂的方法都是本领域技术人员所知悉的。此外，它们的施用也载于标准文献之中。例如，许多化学治疗剂的施用载于“Physicians′Desk”Reference″(PDR)，如1996年版(Medical  Economics  Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA)；其揭示内容并于本文作为参考。
微管影响剂
如上文所解释过的，本发明也提供通过将疾病细胞接触本发明FPT抑制性化合物和微管影响剂(如，紫杉醇，紫杉醇衍生物或似-紫杉醇化合物)以治疗该细胞的方法。如本文中所用的，微管影响剂为可干扰细胞有丝分裂的化合物，亦即，具有抗-有丝分裂效应的，其是通过影响微管形成及/或作用。此类药剂可为，例如，微管稳定化剂或为可破坏微管形成的药剂。
可用于本发明中的微管影响剂皆为本领域技术人员所熟知的且包括，但不限于别秋水仙碱(allocolchicine)(NSC 406042)，软海绵素(Halichondrin)B(NSC 609395)，秋水仙碱(NSC 757)，秋水仙碱衍生物(如NSC 33410)，dolastatin 10(NSC 376128)，美坦生(maytansine)(NSC 153858)，根霉素(rhizoxin)(NSC 332598)，紫杉醇(
Figure C0181812101061
NSC 125973)，紫杉醇衍生物(如，Taxotere，NSC 608832)，硫代秋水仙碱(NSC 361792)，三苯甲基半胱氨酸(NSC 83265)，硫酸长春碱(NSC 49842)，硫酸长春新碱(NSC 67574)，埃坡霉素(epothilone)A，埃坡霉素和盘皮海绵内酯(discodermolide)(参看，Service，(1996)Science，274：2009)雌氮芥(estramustine)，噻氨酯哒唑(nocodazole)，微管缔合蛋白4(MAP4)等。此类药剂的例子也载于科学与专利文献中，参看，例如，Bulinski(1997)，J.Cell.Sci.110：3055-3064；Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：10560-10564；Muhlradt(1997)Cancer  Res.57：3344-3346；Nicolaou(1997)Nature 387：268-272；Vasquez(1997)Mol.Biol.Cell.8：973-985；Panda(1996)J.Biol.Chem.271：29807-29812。
特别优选的药剂为具有似紫杉醇活性的化合物。这些化合物包括，但不限于紫杉醇和紫杉醇衍生物(似-紫杉醇化合物)和类似物。紫杉醇和紫杉醇衍生物(如Taxol和多西他赛(Taxotere))皆为可商购得到的。此外，制造紫杉醇和紫杉醇衍生物及类似物的方法皆为本领域技术人员所熟知的(例如，参看美国专利第：5,569,729；5,565,478；5,530,020；5,527,924；5,508,447；5,489,589；5,488,116；5,484,809；5,478,854；5,478,736；5,475,120；5,468,769；5,461,169；5,440,057；5,422,364；5,411,984；5,405,972；和5,296,506)。
更特别是，“紫杉醇”一词如在本文中所用的指的是可商购得到为
Figure C0181812101062
(NSC 125973)。
Figure C0181812101063
可抑制真核细胞复制，其是通过增强微管蛋白部分聚合成稳定化微管束，所述微管束不能重组成供有丝分裂所用的正确结构。在许多可取得的化学治疗性药物中，紫杉醇以其在临床试验中对抗药物难治的(drug-refractory)肿瘤，包括卵巢和乳腺肿瘤，的效力而引发兴趣(Hawkins(1992)Oncology，6：17-23，Horwitz(1992)Trends Pharmacol.Sci.13：134-146，Rowinsky(1990)J.Natl.Canc.Inst.82：1247-1259)。
其他微管影响剂可通过使用多种本技术领域已知的检测的一种予以评估，例如测量紫杉醇类似物所具微管蛋白-聚合活性的半自动化检测组合以测量这些化合物破坏细胞有丝分裂的潜能的细胞检测(参看Lopes(1997)Cancer Chemother.Pharmacol.41：37-47)。
通常，试验化合物的活性是通过将细胞与该化合物接触并测定该细胞循环是否被破坏，特别是通过有丝分裂事件的抑制，而决定的。此类抑制作用可通过有丝分裂器(mitotic apparatus)的破裂而媒介成，如正常纺锤体形成的破裂，有丝分裂被中断的细胞可由变更的形态予以鉴定(如，微管紧缩，增加的染色体数目，等)。
在优选的实施方案中，具有可能的微管蛋白聚合活性的化合物是在体外筛选。在优选的实施方案中，是针对培养的WR21细胞(衍生自69-2wap-ras小鼠细胞系)对于增生的抑制及/或变更的细胞形态，特别是对于微管紧缩来筛选化合物。然后可以使用载有WR21肿瘤细胞的裸鼠实施阳性试验化合物的活体内筛选。此种筛选方法的详细方案载于Porter(1995)Lab.Anim.Sci.，45(2)：145-150。
筛选具有合意活性的化合物的其他方法皆为本领域技术人员所熟知的。典型地，这样的检测包括抑制微管集合及/或分解的检测。微管集合检测载于，例如，Gaskin等人(1974)J.Molec.Biol.，89：737-758。美国专利第5,569,720号也提出对于具有似-紫杉醇活性的化合物的体外和活体内检测。
安全且有效地施用上述微管影响剂所用方法皆为本领域技术人员所熟知的。此外，它们的施用也载于标准文献中。例如许多化学治疗剂的施用载于“Physicians′Desk  Reference”(PDR)，如1996年版(MedicalEconomics  Company，Montvale，NJ 07645-1742，USA)；其揭示内容并于本文作为参考。
通用制备流程
下列方法可用来制造本发明化合物。
吡啶基三环化合物
本领域技术人员都了解由式1所表示的本发明化合物，其中a，b，c，或d中之一个为N或N+-O-的可按照下列流程制备：
流程1
Figure C0181812101081
5-溴三环化合物1b的合成是由桥头烯烃1a(J.Med.Chem.(1998)，41，1561-1567)开始，其是在三氟甲烷磺酸(triflic  acid)介质中用二溴二甲基乙内酰脲处理。后续在适宜的仲胺存在中用叔丁醇钾处理该乙烯基溴化物得到5-和6-取代烯胺加合物。当Y为NH(哌嗪情况)时，可以使用标准程序进行酰基化，磺酰基化和酰胺形成。在适宜温度下用HCl(aq)处理这些胺加合物分别导致5-和6-氮杂酮，1f和1e的形成。
流程2
Figure C0181812101091
在需要仲烯胺的情况中，可利用从1f和1e-氮杂酮的合成，如流程2中所概述的。例如，将适宜的酮和胺在甲苯内于对-甲苯磺酸存在下，在迪安-斯达克(Dean  Stark)装置内回流。
流程3
3-碳间隔类似物(3-carbon spaced analogs)的合成可按流程3中所概述的制得。例如，对三环乙烯基溴化物1b用丙烯酸乙酯及用Pd°催化实施Heck型反应而得α-β不饱和酯3a。对共轭双键使用氯化铜-硼氢化钠还原剂进行还原。使用氢化铝锂将该酯进一步还原成醇。用甲磺酰氯在适宜的非质子型溶剂中处理该醇，接着用适宜的钠盐予以置换产生合意的咪唑目标物。在大多数情况中，是在此点实施异构体分离。在3e的R基为BOC基的情况中，用HCl-二氧杂环己烷解保护可得胺的盐酸盐。使用标准化学方法可将这些胺转化为脲，氨基甲酸酯，磺酰胺和酰胺。
流程4：6-取代碳类似物的制备：
Figure C0181812101101
6-取代3-碳间隔咪唑化合物的制备是按流程4中概述的进行。用N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(sulfonimide)处理酮1f和li的混合物产生可分离的5-和6-三环三氟甲烷磺酸酯(triflate)化合物的混合物。使用流程3中对5-溴三环化合物所述的类似方案将6-三氟甲烷磺酸酯加合物转化成合意的3-碳间隔类似物。
流程5：2-碳间隔类似物的合成
Figure C0181812101111
两种碳间隔类似物是按流程5中概述的制备。依此，使三氟甲烷磺酸酯4b经历Stille化学，通过与锡酸三丁基乙烯酯，在适宜的Pd°催化下反应而得三环乙烯基化合物5b。通过用事先用BuLi-THF在密封管内120℃回流处理过的适宜咪唑处理该三环化合物而得该2-碳间隔化合物。进一步官能化按前述进行。以类似方法制得环庚烷化合物。
流程6：
Figure C0181812101112
流程6阐述通过甲烷磺酸酯的苯二酰亚氨基置换接着将苯二酰亚氨基部分的肼水解制造胺6b的方法。胺6b可经转换成具有酰基，磺酰基，氨基甲酰基和脲等官能的目标物。
流程7：
Figure C0181812101121
内酰胺7a可通过从胺6b与溴丁酰氯反应，按流程7中概述的制得。
流程8：环脲的制备
Figure C0181812101122
环脲可用上示甲烷磺酸酯通过按流程8中概述的用环状脲8a的盐处理而制得。
流程9：5-取代丙酸衍生物的制备
Figure C0181812101131
来自3-碳间隔羧酸9a和9c的酰胺可按流程10中所述将用DEC-HOBT媒介方案或用适宜的酰基氯制得。
流程10：
Figure C0181812101141
离桥头的哌嗪化合物的制备可从甲烷磺酸酯aa起始，将其与CBZ-保护哌嗪反应。然后移除BOC基并将所得胺10c适宜地官能化。从哌嗪去除CBZ基是用TMSI完成的。
流程11：C-取代咪唑-3-亚甲基-哌啶
Figure C0181812101151
将化合物12a用DIBAL在惰性溶剂例如甲苯或四氢呋喃中还原并在酸性处理后得到12b。用经适宜取代且经三苯甲基化的咪唑碘化物在溴化乙基镁存在下，在溶剂例如二氯甲烷内，环境温度下处理12b产生加合物12c。通过用甲烷磺酰氯，对甲苯磺酰氯，或亚硫酰氯将羟基转化成适宜的离去基例如甲烷磺酸酯，甲苯磺酸酯，或卤化物，接着使用适宜的碱例如三乙胺予以消去而得12e。用酸例如三氟乙酸或盐酸去除三苯甲基而得双键化合物12f，其接着经用适宜催化剂例如氧化铂在1至55psi氢气下在适宜溶剂例如乙醇内予以氢化而得合意产物12g。
另外，可用适宜的碱例如氢氧化锂将酯12a皂化而得酸12h。将酸12h转化成“Weinreb酰胺”接着通过与经适宜取代且经三苯甲基化的咪唑碘化物在溴化乙基镁存在下，在溶剂例如二氯甲烷内，环境温度下反应产生加合物12c(如下面流程12中所示的)。
流程12：
流程12a：
Figure C0181812101171
类型12L的化合物是依上示予以制备。羟基化合物12c的氧化可用Dess Martin全碘烷(periodinane)完成而得12j。与格氏试剂反应得到12k。在上文提及的标准条件下脱除三苯甲基而得合意化合物12L。
流程13：C-取代咪唑单亚甲基桥头化合物
Figure C0181812101172
单亚甲基桥头C-咪唑衍生物(13c)是按上面所示制备。先将化合物13a转化成溴化物13b。用C-咪唑铜酸盐(用相应的碘基咪唑制得)处理化合物13b而得加合物13c。
流程14：一-亚甲基哌嗪的制备
用溴化剂例如NBS，少量的活化剂例如过氧化苯甲酰基，在溶剂例如二氯甲烷之内，高温，例如80-100℃下将酮A溴化而得二溴化合物B。
Figure C0181812101181
将该二溴化合物B与碱例如DBU在溶剂例如二氯甲烷之内，在0℃至室温的温度下反应而得乙烯基溴化物C和D。以色谱法例如硅胶快速色谱法，使用溶剂混合物例如乙酸乙酯和己烷分离这些乙烯基溴化物。或者，可用溶剂例如二氯甲烷，结晶分离乙烯基溴化物C和D。
Figure C0181812101182
经分离开的乙烯基溴化物C和D所含酮基用还原剂例如NaBH4在溶剂例如甲醇或乙醇之内于0℃至室温的温度下还原成对应的醇E和F。
Figure C0181812101191
E和F所得醇官能可用试剂例如SOCl2，在溶剂如二氯甲烷内，含有碱例如2，6-二甲基吡啶下，在0℃至室温的温度进行反应而转化成离去基例如卤化物。所得中间体卤化物不经纯化即与哌嗪或经保护哌嗪，例如BOC-哌嗪，在溶剂例如二氯甲烷内，室温下反应而得中间体G和H。
Figure C0181812101192
将乙烯基卤中间体用CO气体在约100psi的压力和80℃至100℃的温度下使用钯催化剂例如PdCl2，和三苯基膦，在含DBU与醇例如甲醇的甲苯内予以羰基化。若使用甲醇时，可得到甲酯I和J。
Figure C0181812101193
I和J的酯官能可经还原成K和L的羟甲基官能。这可通过先用TFA或HCl-二氧杂环己烷脱除掉保护基BOC，然后用还原剂例如DIBAL-H予以还原，接着用重碳酸二-叔丁酯再导入BOC基而直接完成。或者，用LiOH和水将酯官能水解，接着用柠檬酸中和。然后将所得羧酸转化成容易还原的官能基，例如混合酸酐或酰基咪唑。这通过将所得碳环酸用氯甲酸酯反应形成混合酸酐或与羰基二咪唑反应形成酰基咪唑(Synlett.(1995)，839)而完成。将所得活化羧酸用NaBH4在溶剂例如甲醇，乙醇或THF水溶液还原。
Figure C0181812101201
K和L的羟基官能通过与适宜的磺酰氯在含有碱例如三乙胺的二氯甲烷中反应而转化成离去基例如甲烷磺酸酯或芳基磺酸酯，例如甲苯磺酸酯。磺酸酯脱离基可用亲核剂如胺类予以置换。亲核剂也可以是碱性杂环例如咪唑或被取代的咪唑。在咪唑的情况中，是先用NaH在DMF中形成咪唑阴离子，然后与上述磺酸酯反应。用亲核剂置换磺酸酯得到O和P，它们可通过先脱除掉BOC保护基，然后以本技术领域熟知的方法在所得胺上形成合意的酰胺，脲，氨基甲酸酯或磺酰胺而转化成本发明式1.0化合物。
Figure C0181812101211
流程15：一-亚甲基哌啶的制备
Figure C0181812101212
将乙烯基卤化物或乙烯基三氟甲烷磺酸酯中间体A与B，(在其他通用流程中说明)用CO气体在约100psi压力和80℃至100℃的温度下使用钯催化剂例如PdCl2和三苯膦在含DBU与醇例如甲醇的甲苯中予以羰基化。若使用甲醇时，得到甲基酯C和D。按在对一-亚甲基哌嗪的通用流程中对中间体I和J所述的，将中间体C和D反应而得本发明式1.0化合物。
流程15a：
或者，中间体A和B可与锡乙烯基醚E，在PdCl2存在下反应，如在Tetrahedron，(1991)，47，1877中所述的，而得乙烯基醚F和G(流程15a)。使F和G静置到可由NMR看到醛(至少两星期)，然后与Hg(OAc)2，KI接着NaBH4反应，如在J.Chem.Soc.，Perkin，Trans.，(1984)，1069和Tet.Lett.(1988)，6331中所述的，产生混合物H，I与J，K。将中间体H和J如在对一亚甲基哌嗪所用通用程序中对中间体K和L所述的予以分离和反应而得本发明式1.0化合物。
Figure C0181812101231
流程16：在亚甲基链上分支
Figure C0181812101232
沿链上具有取代的化合物可用被取代的丙烯酸乙酯衍生物起始合成。跨烯烃的咪唑加成接着还原得到末端烯烃，其可在Heck反应条件下加成到经适宜取代的乙烯基溴化物。将该二-取代烯烃选择性还原得到饱和衍生物(流程16)。
流程17：C-键联咪唑
Figure C0181812101241
C-键联咪唑的合成是通过经适宜取代的乙烯基咪唑与适宜的乙烯基溴化物的Heck反应而进行的。将所得二-取代烯烃选择性还原得到目标化合物。用经差别N-取代咪唑可进行类似的程序得到N-烷基咪唑衍生物(流程17)。
环庚烷基化合物
本领域技术人员都了解由式1.0所表示的其中a，b，c或d为C的本发明化合物可根据下列流程予以制备：
流程18：环庚烷基类似物的制备
三环状乙烯基溴氮杂酮4b是按Ruparb等人.(J.Med.Chem.1989，32，2261-2268)中所述制得。将酮还原成为醇4c是用NaBH4进行。将该醇转化为氯化物4d，然后用4-甲基哌啶格氏试剂处理得到哌啶衍生物4e。用氯甲酸乙酯处理接着酸水解完成脱甲基化及随后衍化(亦即，磺酰化，酰化及氨基甲酰化等)。在环庚烷三环桥头上有3-碳取代咪唑部分的化合物的制备是以类似于流程3中所述方式进行。
中间体与实施例的制备
制备例1
步骤A化合物(2)的制备
Figure C0181812101261
将
Figure C0181812101262
(448克，1.17摩尔)置于2升70％HCl水溶液(1.4升浓HCl/600毫升H2O)中回流12小时。然后将反应混合物冷却并倒在冰中。接着用950毫升50％NaOH予以碱化，然后用CH2Cl2萃取(1×4升，及2×2.5升)。有机相经用盐水洗涤后，以Na2SO4和MgSO4干燥，再过滤。之后，脱除掉所有挥发物而得368克标题化合物(2)。MH+＝311
步骤B  化合物(3)的制备
Figure C0181812101263
在制备例1，步骤A的标题化合物(363克，1.17摩尔)中在N2下加入三氟甲烷磺酸(1.8千克)。在170℃下回流反应混合物。以1H NMR监测反应的进展。4天之后，反应只达63％完成率。8天后，根据1H NMR，反应达到80％完成率；因此加入另一份130毫升CF3SO3H并持续回流24小时。然后，将其倒在冰中并用800毫升NaOH(50％)碱化及用CH2Cl2萃取二次(1×8升，接着1×7升)。将有机相合并，用H2O洗涤及滤过硅藻土(Celite)。之后以MgSO4和Na2SO4干燥，再滤经硅藻土。将滤液浓缩而得黑棕色半固体，将其预吸附在600克硅胶上，再于2.3千克硅胶上用5％CH3OH-CH2Cl2(氨饱和)接着用10％CH3OH-CH2Cl2(氨饱和)洗脱进行层析分离而得102克固体标题化合物(3)。mp＝73-75；MS(FAB)m/z 483(MH+)。
步骤C化合物(4)的制备
Figure C0181812101271
在制备例1，步骤B标题化合物(145克)/1升CH2Cl2溶液中在0℃下滴加入氯甲酸乙酯(55毫升)。在室温下搅拌反应混合物过夜。再用1升CH2Cl2稀释并与2升稀NaHCO3，pH～7-8一起搅拌。分出有机层并以MgSO4和Na2SO4脱水，过滤及浓缩而得174克棕黑色胶状物。以硅胶柱层析法，用20～60％乙酸乙酯-己烷洗脱纯化而得标题化合物(4)。MS(FAB)m/z 383(MH+)。
D.化合物(6)和(5)的制备
将制备例1，步骤C标题化合物(251克，0.65摩尔)溶解在1.65升CH2Cl2中，然后加入二溴二甲基乙内酰脲(132克，0.462摩尔)。搅拌溶液直到体系均匀为止。将溶液在N2气氛下冷却到0℃并于37分钟期间加入174毫升的CF3SO3H，同时将温度保持在-1至1℃之间。搅拌反应混合物3小时，冷却到-10℃并用50％NaOH(170毫升)予以碱化，将温度保持在1℃以下。用CH2Cl2萃取水相后，以MgSO4脱水，干燥浓缩而得354克黄色泡沫状物，将其在硅胶上用10-50％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱进行层析分离而得50克化合物(5)(14％产率)和147克合意的标题化合物(6)(49％产率)。化合物(6)MS m/z(相对强度(rel intens))462(MH+)；化合物(5)MSm/z(相对强度)542(MH+)。
E.化合物(7)和(8)混合物
在哌嗪0.186克(2.2毫摩尔，5当量)/5毫升THF溶液中加入0.20克(0.4毫摩尔)化合物6(得自制备例1，步骤D)。在室温下搅拌反应物到各物皆溶解为止。在此混合物中一次加入叔丁醇钾(0.243克，2.1毫摩尔，5当量)。在室温下搅拌反应混合物2小时。通过旋转蒸发脱除所有的THF并将所得粗产物通过快速层析法用3-4％(10％CH3OH；NH4OH饱和)-CH2Cl2洗脱纯化而得标题化合物(7)和(8)的混合物。FAB m/z 467(MH+)。
F.化合物(9)和(10)的混合物
Figure C0181812101301
将制备例1，步骤E的混合物(43.6克)在100毫升浓HCl中于室温下搅拌16小时。将反应混合物倒在冰中并用浓NH4OH予以碱化后，用CH2Cl2萃取而得化合物(9)和(10)的混合物。MS(FAB)m/z 399(MH+)。
制备例2
A.化合物(11)
Figure C0181812101311
按制备例1，步骤A中所述相同方式将得自制备例1，步骤D的化合物6(10克，21.7毫摩尔)水解而得标题化合物(11)。MH+＝389。
B.化合物(12)
Figure C0181812101312
在溶解在无水二氯甲烷(100毫升)中的得自制备例2，步骤A的胺产物(20克，0.5摩尔)和三乙胺(10.4克，14.4毫升，1.02摩尔)中加入甲烷磺酰氯(8.8克，6毫升，0.77摩尔)。在室温下搅拌过夜后，用二氯甲烷稀释该溶液，用饱和NaHCO3洗涤及以无水硫酸镁脱水。过滤及真空浓缩得到粗产物，将其在硅胶柱上，用1％CH3OH(氨饱和)-CH2Cl2洗脱进行快速层析法纯化而得标题化合物(12)。MS(FAB)m/z469(MH+)。
步骤C 化合物(13)和(14)的制备
Figure C0181812101321
按制备例1，步骤E的相同方式处理来自制备例2，步骤B的产物(21.25克，45.3毫摩尔)而得22.2克化合物(13)和(14)的混合物，MS(473)(MH+)。
D.化合物(15)和(16)的制备
Figure C0181812101331
将制备例2，步骤C的产物(22.5克)溶解在150毫升浓HCl中并搅拌16小时。将反应混合物倒在冰中，用浓NH4OH碱化后，以CH2Cl2萃取而得化合物(15)和(16)的混合物MS(FAB)m/z 405(MH+)。
E.化合物(17)和(18)的制备
将制备例2，步骤B化合物以HPLC使用Chiralpack  AD柱用40-50％异丙醇：60-50％己烷-0.2％二乙胺洗脱分离而得对映异构体胺(17)和(18)。
化合物17：mp＝118-119；[α]D 22＝+136.9°(9.00毫克/2毫升，MeOH)；MS(FAB)m/z469(MH+)。
化合物18：mp＝119-120；[α]D 22＝-178.2°(9.90毫克/2毫升，MeOH)；MS(FAB)m/z 469(MH+)。
制备例3
A.化合物(19)
在制备例2，步骤B标题化合物(2.0克，4.3毫摩尔)/DMF(50毫升)溶液中在氮气氛下，加入三乙胺(17毫升)，丙烯酸乙酯(2.5毫升)，碳酸钾(3克，21.4毫摩尔)，溴化四丁铵(2.8克，8.6毫摩尔)和乙酸钯(II)(0.1255克，0.56毫摩尔)。将所得混合物加热到100℃，搅拌4小时，然后冷却到室温并脱除掉溶剂。在剩余物中加入CH2Cl2和水，再用CH2Cl2萃取混合物。将有机层以硫酸镁脱水，过滤及浓缩至干。粗产物用预-吸附快速氧化硅柱层析法，以30-50％乙酸乙酯-己烷梯度洗脱纯化而得标题化合物(19)。MS 487(MH+)。
步骤B 化合物(20)和(21)的混合物
Figure C0181812101361
在制备例3，步骤A标题化合物(6.4克，13毫摩尔)/乙醇(500毫升)溶液中，加入氯化铜(0.96克，9.7毫摩尔)。将反应冷却到0℃。分数份地，加入硼氢化钠(4.97克，131毫摩尔)。在室温下搅拌反应过夜。加入另一份硼氢化钠(2.46克，65毫摩尔)并再搅拌反应2小时，然后脱除掉溶剂。在剩余物中加入饱和碳酸氢钠并用CH2Cl2萃取该混合物。将有机层以硫酸钠脱水，过滤及浓缩至干而得还原酯(20)与醇(21)标题化合物的混合物。将此粗混合物不纯化即用于下一步骤中。
步骤C 化合物(22)的制备
Figure C0181812101371
在制备例3，步骤B产物(5.74克)/CH2Cl2(100毫升)溶液中加入三乙胺(2.4毫升)。慢慢地加入甲烷磺酰氯(0.8毫升)并在室温下搅拌混合物过夜。在反应中加入饱和碳酸氢钠后，用CH2Cl2萃取。将有机层以硫酸镁脱水，过滤及浓缩至干。在
Figure C0181812101372
柱上，用30％乙酸乙酯-CH2Cl2洗脱分离粗产物混合物而得合意的标题化合物(22)。MS525(MH+)。(回收的未反应酯(20))。
制备例4
A.化合物(23)
Figure C0181812101373
在制备例2，步骤A标题化合物(11)(20克，51.32毫摩尔)在CH3OH/H2O(400毫升，50∶1)中的溶液中加入重碳酸二-叔丁酯(16.8克，77.0毫摩尔)。将pH调到9并搅拌混合物4小时。脱除溶剂后，加入水。用CH2Cl2萃取混合物。将有机层以硫酸镁脱水，过滤及浓缩至干而得标题化合物(23)。MS 491(MH+)。
B.化合物(24)
按制备例3，步骤A的相似程序制备标题化合物(24)。MS 509(MH+)。
C.化合物(25)
Figure C0181812101382
在制备例3，步骤B标题化合物(19.62克，38.5毫摩尔)/乙醇(150毫升)溶液中加入氧化铂(IV)(1.962克)。在室温H2气球压力气氛下搅拌反应过夜。在监测该反应之后，再加入2重量％氧化铂(IV)并再于H2气球压力气氛下搅拌反应6小时。将混合物滤过硅藻土并浓缩至干而得白色固体化合物(25)。MS 511(MH+)。
步骤D 化合物(26)的制备
将制备例3，步骤C产物(2.0克，3.9毫摩尔)溶在THF(30毫升)中并在冰浴中冷却到0℃。在反应中加入氢化二异丁基铝(7.8毫升，7.8毫摩尔)。搅拌反应并使其到室温过夜。反应并未进行到完全。让混合物在冰浴(0℃)中冷却并加入新鲜的氢化二异丁基铝/甲苯(7.8毫升)。在再搅拌反应4小时后，反应仍未完全。将反应混合物冷却到0℃，并加入另一份3.9毫升氢化二异丁基铝。再搅拌反应3小时。然后用乙酸乙酯∶10％柠檬酸，和1.0N  NaOH萃取粗反应混合物。将有机层以硫酸镁脱水，过滤及浓缩至干而得所需标题化合物(26)。MS 471(MH+)。
步骤E 化合物(27)的制备
Figure C0181812101401
按制备例3，步骤C所述类似程序制备标题化合物(27)。MS549(MH+)。
步骤F 化合物(28)的制备
Figure C0181812101402
在制备例4，步骤E标题化合物(1.6克，3.01毫摩尔)/DMF(50毫升)溶液中加入咪唑基钠(Aldrich)(0.407克，4.52毫摩尔)。将反应混合物加热到90℃2小时。将反应冷却并脱除DMF。加入饱和碳酸氢钠并用CH2Cl2萃取混合物。将有机层以硫酸镁脱水，过滤及浓缩至干。将粗产物以柱层析用2％CH3OH：氨饱和-CH2Cl2洗脱纯化而得标题化合物(28)。MS 519(MH+)。
步骤G 化合物(29)的制备
Figure C0181812101411
将制备例4，步骤F的产物(0.55克，1.08毫摩尔)溶在4N二氧杂环己烷/HCl(20毫升)中。在室温下搅拌反应混合物3小时后，浓缩至干而得淡黄色固体标题化合物(29)。HRMS 419(MH+)。
制备例5
A.化合物(30)
Figure C0181812101421
将制备例3，步骤B的化合物(20)(0.67克，1.37毫摩尔)溶解在THF(5毫升)中。在该混合物中加入1N NaOH(6.9毫升)并在室温下搅拌所得溶液过夜。将反应混合物浓缩，用10％柠檬酸(w/v)酸化并用CH2Cl2萃取。将有机层以硫酸镁脱水，过滤及浓缩至干而得黄色固体标题化合物(30)。Mp122.7-123.4℃；MS 461(MH+)。
实施例1
化合物(31)和(32)的制备
Figure C0181812101431
按制备例1，步骤E所述相同方式处理制备例2，步骤E化合物(17)(0.31克，0.66毫摩尔)而得化合物(31)和(32)的混合物，将其在HPLC Chiralpack  AD柱上用30％异丙醇-70％己烷-0.2％二乙胺洗脱分离而得0.04克目标化合物(31)和0.07克目标化合物(32)。
化合物31：mp＝174-175；[α]D 22＝+96.0°(3.6毫克/2毫升，CH2Cl2)；MS(FAB)m/z 473(MH+)。
化合物32：mp＝173-174；[α]D 22＝+21.7°(8.4毫克/2毫升，CH2Cl2)；MS(FAB)m/z 473(MH+)。
实施例2
化合物(33)和(34)的制备
Figure C0181812101441
按上面实施例1的制备所述的，将0.31克制备例2步骤E的化合物(18)转化成化合物(33)和(34)的混合物，将其在Chiralpack AD柱上用30％异丙醇-70％己烷-0.2％二乙胺作为洗脱剂洗脱进行HPLC分离而得0.12克目标化合物(33)和0.04克目标化合物(34)。
化合物33：mp＝178-179；[α]D 22＝-30.5°(9.5毫克/2毫升，CH2Cl2)；MS(FAB)m/z 473(MH+)。
化合物34：mp＝172-173；[α]D 22＝-84°(3.5毫克/2毫升，CH2Cl2)；MS(FAB)m/z 473(MH+)。
实施例3
化合物(35)和(36)的制备
按制备例1，步骤E中所述相同方式处理制备例2，步骤B产物(0.4克，0.86毫摩尔)，取代高哌嗪(homopiperazine)(Aldrich)，而得化合物35和36的混合物，将其再以快速层析法，用10％CH3OH∶NH3饱和/CH2Cl2作为洗脱剂洗脱分离而得0.13克目标化合物(35)和0.17克目标化合物(36)。
化合物(35)：mp＝116-117；MS(FAB)m/z 487(MH+)。
化合物(36)：mp＝111-112；MS(FAB)m/z 487(MH+)。
实施例4
化合物(37)和(38)的制备
将制备例2，步骤D的酮(0.50克，1.23毫摩尔)，
Figure C0181812101462
(0.21克，1.8毫摩尔)和对甲苯磺酸(一水合物)溶在无水甲苯(40毫升)中并在迪安-斯达克阱装置中回流24小时。然后将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释并用NaHCO3萃取。之后将有机层以MgSO4脱水并浓缩至干。在硅胶上以快速层析法，3％CH3OH(NH3饱和)-CH2Cl2洗脱纯化而得0.17克(28％产率)5-取代组胺加合物(38)为第一洗脱产物及0.08克(13％产率)的6-取代组胺加合物(37)为第二洗脱产物。
化合物(37)：mp＝124-125；MS(FAB)m/z 498(MH+)。
化合物(38)：mp＝119-120；MS(FAB)m/z 498(MH+)。
实施例(5)和(6)
使用上述相同程序及取代适宜的胺，制备下列化合物的混合物：
Figure C0181812101471
实施例7
化合物(43)和(44)的制备
Figure C0181812101481
在制备例3，步骤C标题化合物(22)(1.0克，2.03毫摩尔)/DMF(20毫升)溶液中加入咪唑基钠(0.257克，2.85毫摩尔)。将反应混合物加热到90℃2小时。冷却反应并脱除DMF。加入饱和碳酸氢钠并用CH2Cl2萃取。以硫酸镁将有机层脱水，过滤及浓缩至干。粗产物以Biotage柱层析用3％CH3OH：(氨饱和)-CH2Cl2洗脱纯化而得标题化合物为对映异构体混合物。在Prep HPLC Chiral AD柱上用35-40％异丙醇-己烷∶0.2％二乙胺洗脱分离该混合物成为纯对映异构体而得标题化合物(43)和(44)。MS 497(MH+)。
实施例8
步骤A 化合物(45)的制备
Figure C0181812101491
将2-甲基咪唑溶在DMF(10毫升)中。在其中加入一当量的NaH并在室温下搅拌反应1小时。
步骤B 化合物(46)的制备
Figure C0181812101492
按实施例7所述的类似程序，用2-甲基咪唑基钠(45)取代咪唑基钠，制得标题化合物(46)的外消旋混合物。MS 511(MH+)。
实施例9
化合物(47)和(48)的混合物
Figure C0181812101501
按实施例8的相同方式，在步骤A中用4-甲基咪唑取代进行化合物(22)的反应，得到4-和5-甲基取代咪唑衍生物(47)和(48)的混合物。
实施例10
步骤A 化合物(49)的制备
Figure C0181812101502
在经SEM保护的甲基咪唑(30克，0.141摩尔)(按文献程序，Whitten，J.P.，J.Org.Chem.1986，51，1891-1894制得)/THF(250毫升)中，在-78℃下在1小时期间加入2.5M正丁基锂(74毫升，0.184摩尔)。在-78℃下搅拌溶液一小时后，在1/2小时期间加入二硫化二苯基(34.27克，0.155摩尔)/THF(125毫升)溶液。搅拌混合物并热到室温过夜。脱除溶剂后，用乙酸乙酯(250毫升)稀释剩余物，并依次用1.0M NaOH(5×50毫升)及盐水(50毫升)萃取。将有机层以Na2SO4脱水，过滤和浓缩。将粗产物(45.28克，0.141摩尔)溶于乙醇(100毫升)和5M HCl水溶液(100毫升)中并在60℃下搅拌12小时。脱除溶剂并将剩余物溶在蒸馏H2O中。加入5M NaOH水溶液直到pH＝8，然后用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层合并并用盐水洗涤，以Na2SO4脱水，过滤和浓缩。以快速层析法用70％己烷∶丙酮洗脱纯化而得白色固体产物。将该胺再与NaH(1当量)在DMF中反应一小时得到标题化合物(49)。
步骤B 化合物(50)的制备
Figure C0181812101511
将制备例4，步骤E的化合物(27)按实施例8的相同方式进行反应，以4-甲基-2-苯基硫烷基(sulfanyl)-1H-咪唑钠(49)取代，而得淡黄色固体标题化合物(50)。MS 643(MH+)。
实施例11
步骤A 化合物(51)和(52)的混合物
Figure C0181812101521
按实施例9中的相同方式处理制备例4，步骤E的化合物(27)而得4-和5-取代咪唑标题化合物(51)和(52)的混合物。
步骤B 纯(+，-)化合物（53A)和(53B)；和纯(+，-)化合物 (54A)和(54B)的制备；
Figure C0181812101531
将上面步骤A的化合物使用制备型HPLC Chiral AD柱，用20％异丙醇-己烷∶20％二乙胺洗脱分离成(4和5)(+)对映异构体与(4和5)(-)对映异构体的混合物。MS 532(MH+)。然后将纯(+)和(-)对映异构体对与三苯基甲基氯(Aldrich)在CH2Cl2中反应，于0℃下起始并于3小时期间热至室温。将粗产物以柱层析用50％乙酸乙酯-丙酮洗脱纯化而得纯(+)和(-)4-甲基取代对映异构体(53A)和(53B)；MS533(MH+)。然后用100％甲醇冲涤该柱，将液份浓缩并用氨饱和的甲醇在回流温度下处理剩余物过夜。将产物以柱层析用50％乙酸乙酯-丙酮洗脱纯化而得纯(+)和(-)5-甲基取代对映异构体(54A)和(54B)；MS533(MH+)。
实施例12
化合物(55)和(56)的制备
Figure C0181812101541
将制备例4，步骤F的化合物(28)以制备型HPLC使用Chiral AD柱用20％异丙酮∶己烷∶0.2％二乙胺洗脱分离成纯对映异构体而得纯标题化合物(55)和(56)。MS 519(MH+)。
实施例13
化合物(57)的制备
Figure C0181812101551
将制备例4，步骤G的化合物(29)(0.20克，48毫摩尔)溶解在CH2Cl2(10毫升)中。加入三乙胺(0.30毫升，1.92毫摩尔)，接着加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(Aldrich)(1.3毫升，9.6毫摩尔)并在室温下搅拌过夜。用1.0N  NaOH骤止反应并用CH2Cl2萃取。以MgSO4将有机层脱水，过滤并浓缩。以柱层析法，用3-5％氨饱和的甲醇-CH2Cl2洗脱纯化而得白色固体标题化合物(57)。MS464(MH+)。
实施例14和15
Figure C0181812101552
通过取代以适宜的异氰酸酯，并按照上面实施例13中所述程序，制备下列化合物：
Figure C0181812101561
实施例16
化合物(60)的制备
按照制备例4，步骤G中所述程序将化合物(55)去保护而得起始胺的(+)对映异构体，其接着与4-氯苯基异氰酸酯(Aldrich)(0.05克，0.34毫摩尔)按上面实施例13的相同方式反应而得白色固体标题化合物(60)。MS572(MH+)。
实施例17
化合物(61)的制备
Figure C0181812101571
按制备例4，步骤G中所述程序将化合物(56)去保护而得起始胺的(-)对映异构体，按上面实施例16的相同方式反应而得白色固体标题化合物(61)。MS 572(MH+)。
实施例18
化合物(62)的制备
Figure C0181812101572
按实施例16中所述程序，用氯甲酸环己基酯(BASF)取代异氰酸酯而得白色固体标题化合物(62)。MS 545(MH+)。
实施例19
化合物(63)的制备
Figure C0181812101581
按上面实施例18中所述相同程序，代以实施例17所得起始胺的(-)对映异构体，得到白色固体标题化合物(63)。MS 545(MH+)。
制备例6
A.三丁基-(2-乙氧基-乙烯基)-锡烷(64)的制备
Figure C0181812101582
于一密封管内，加入乙氧基乙炔(Fluka)，接着加入氢化三丁基锡(Aldrich)并加热到55℃两天。然后将反应混合物浓缩成棕红色液体。通过蒸馏的纯化得到灰白色液体标题化合物(64)。沸点范围98°-115℃，(0.35至0.2mmHg)。
步骤B 化合物(65)的制备
在制备例4，步骤A化合物(23)(6.51克，13.29mM)，二氯双(三苯基膦)钯(II)(Aldrich)(0.373克，0.53mM)和氯化四丁铵(Aldrich)(3.69克，13.29mM)在DMF(50毫升)中的溶液内加入制备例6，步骤A的化合物(64)。在75-80℃氮气氛下搅拌过夜。将反应冷却到室温后，加入KF(0.93克，15.94mM)的H2O(70毫升)溶液。在添加时形成沉淀物。搅拌反应混合物15分钟后加入CH2Cl2并再搅拌15分钟。用CH2Cl2萃取反应混合物，将有机层以硫酸镁脱水，过滤和浓缩。以硅胶柱层析法用1∶3％-1∶1％乙酸乙酯-己烷洗脱纯化而得黄色固标题化合物(65)，mp  86-90℃。
步骤C 化合物(66)的制备
Figure C0181812101592
在制备例6，步骤B的化合物(65)(3.25克，6.76mM)在THF/H2O(33.7毫升/7.3毫升)中的溶液内加入乙酸汞(II)。在室温下搅拌反应15分钟，在其间形成沉淀物。然后在混合物中加入饱和KI溶液(70-80毫升)并搅拌5分钟。加入CH2Cl2并搅拌1小时。用CH2Cl2(2×100毫升)萃取反应。将有机层以硫酸镁脱水，过滤并浓缩而得淡棕色固体标题化合物(66)。MS 453(MH+)。
D 化合物(67)的制备
Figure C0181812101601
在制备例6，步骤C的化合物(66)(3.06克，6.8mM)/乙醇(40毫升)溶液内在数分钟期间分两份加入硼氢化钠(0.31克，8.1mM)。搅拌反应45分钟后，浓缩，加入乙酸乙酯并用盐水洗涤。再用乙酸乙酯萃取盐水层后，合并有机层，以硫酸镁脱水，过滤并浓缩成固体。用硅胶柱层析法以1∶1-5∶1乙酸乙酯-己烷洗脱进一步纯化而得白色固体标题化合物(67)。熔点范围120-130℃；MS455(MH+)。
E 化合物(68)的制备
Figure C0181812101611
按制备例3，步骤C中所述相同方式将制备例6，步骤D的化合物(67)反应而得桃红色固体标题化合物(68)。
F 化合物(69)的制备
Figure C0181812101612
在制备例6，步骤D的化合物(68)(0.1克，0.19mM)溶解在THF(2.5毫升)中。在该混合物中加入LiI(Aldrich)(0.064克，0.48mM)并在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，溶取在CH2Cl2中并用盐水(25ml)洗涤。将有机层以硫酸镁脱水，过滤并浓缩而得黄棕色固体标题化合物(69)。
实施例20
化合物(70)的制备
Figure C0181812101621
按实施例8，步骤B中所述相同方式将制备例6，步骤E的化合物(68)反应而得白色固体标题化合物(70)。熔点94-101℃。
实施例21
化合物(71)的制备
Figure C0181812101622
在制备例6，步骤F的化合物(69)(0.3克，0.05mM)/CH3CN(1毫升)中加入咪唑(Aldrich)(0.014克，0.2mM)。将反应加热至52℃并搅拌过夜。将反应冷却，浓缩，然后用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。将有机层以硫酸镁脱水，过滤并浓缩。该产物用硅胶柱层析法以0-5％甲醇/氨饱和：CH2Cl2洗脱纯化而得白色固体标题化合物(71)。熔点95-104℃；MS 505(MH+)。
实施例22
化合物(72)的制备
Figure C0181812101631
基本上按实施例21所述相同方式，以2-甲基咪唑取代咪唑反应而得淡褐色固体标题化合物(72)。熔点93-104℃。
实施例23
化合物(73)的制备
Figure C0181812101632
将实施例21的化合物(71)(0.31克，0.06mM)溶解在4M  HCl/二氧杂环己烷(0.5毫升)中并搅拌1小时。将反应混合物浓缩而得淡黄色固体标题化合物(73)。熔点195-205℃。
实施例24
化合物(74)的制备
Figure C0181812101641
在实施例23化合物(73)(0.026克，0.05mM)/CH2Cl2溶液中加入三乙胺(Aldrich)(0.046毫升，0.33mM)接着加入甲烷磺酰氯(Aldrich)(0.01毫升，0.1mM)。在室温下搅拌反应36小时。用饱和碳酸氢钠(50毫升)骤止反应并用乙酸乙酯萃取(2×75毫升)。将有机层以硫酸镁脱水，过滤并浓缩。该产物用制备型薄层层析以90∶10CH2Cl2∶甲醇(以氨饱和)洗脱纯化而得标题化合物(74)。熔点105-116℃。
实施例25
化合物(75)的制备
Figure C0181812101651
将实施例22化合物(72)在4M HCl/二氧杂环己烷中搅拌2小时。将反应混合物浓缩而得灰白色固体标题化合物(75)。熔点185-203℃。
实施例26-29
按实施例13所述相同方式，代以适宜的异氰酸酯反应实施例25化合物(75)而制备下列化合物：
Figure C0181812101652
Figure C0181812101661
实施例30
A.氯甲酸环己酯的制备
在光气在甲苯中的溶液(262毫升，1.93mM溶液，0.5摩尔)中在0℃下一小时期间滴加环己醇(Aldrich)(25毫升，0.2摩尔)/CH2Cl2(50毫升)溶液。将反应用3小时热至室温并搅拌过夜。脱除掉挥发物而得无色液体标题化合物(80)。
B.化合物(81)的制备
Figure C0181812101671
按实施例13所述相同方式，用实施例30步骤A的酰氯(80)取代异氰酸酯来反应实施例25化合物(75)而得灰白色半固体标题化合物(81)。熔点89-98℃。
实施例31
化合物(82)的制备
Figure C0181812101672
按实施例13所述相同方式，用甲烷磺酰氯取代异氰酸酯来反应实施例25化合物(75)而得褐色半固体标题化合物(82)。熔点120-129℃。
实施例32
将化合物(75)分离成(+)和(-)对映异构体(83)和(84)
Figure C0181812101681
使用制备型Chiralpak-AD柱层析，用85∶15∶0.2％2-丙醇∶己烷/二乙胺洗脱分离化合物(75)成为(+)和(-)对映异构体而分别得到标题化合物(83)和(84)。
实施例33
化合物(85)的制备
Figure C0181812101691
按实施例27的相同方式来反应化合物(83)而得白色固体标题化合物(85)。熔点122-129℃。
实施例34
化合物(86)的制备
按实施例27的相同方式来反应化合物(84)而得白色固体标题化合物(86)。熔点118-133℃。
实施例35
化合物(87)和(88)的制备
按实施例21所述相同方式，用4-甲基咪唑取代咪唑来反应实施例19化合物(69)而得4和5取代咪唑衍生物的混合物。随后用三苯甲基氯(Aldrich)(0.047克，0.17mM)处理该混合物(0.234克，0.45mM)并用制备型薄层层析以1∶6％乙酸乙酯-丙酮洗脱分离而得纯异构体(87)和(88)。熔点(87)97-107℃(白色固体)。
实施例36
化合物(89)的制备
Figure C0181812101711
按实施例25所述相同方式来反应实施例35化合物(87)(0.085克，0.16mM)。然后使用制备型Chiralpak-AD柱层析，用15-85％异丙醇∶己烷，0.2％二乙胺洗脱分离所得对映异构体混合物而得到灰白色固体对映异构体1和2。
实施例37
化合物(91)的制备
Figure C0181812101721
按实施例27的相同方式来反应实施例36的对映异构纯化合物(89)(0.02克，0.049mM)而得白色固体标题化合物(91)。熔点130-142℃。
实施例38
化合物(92)的制备
Figure C0181812101722
按实施例27的相同方式来反应实施例36的对映异构纯化合物(90)(0.023克，0.054mM)而得标题化合物(92)。熔点125-135℃。
制备例7
A.化合物(93A和B)
Figure C0181812101731
将制备例1，步骤F的哌嗪基化合物(9)和(10)的混合物在THF中于-78℃下与LDA(1.1当量)反应并搅拌1.5小时。将混合物热到-20℃后，加入N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(N-phenyl  trifluoromethanesulfonimide)(1.1当量)。在室温下搅拌过夜后，用EtOAc萃取混合物并用H2O洗涤。以Na2SO4脱水并浓缩。以快速硅胶柱层析法纯化和分离而得纯化合物(93A和93B)。
B.化合物(94)的制备
将上面所得化合物(93A)溶于DMF中。依序添加，Et3N(29当量)，丙烯酸乙酯(5.4当量)，K2CO3(5当量)，Bu4NBr(2当量)和乙酸钯(II)(0.13当量)。搅拌混合物并加热到100℃4小时。冷却后，将混合物浓缩并将剩余物溶取在CH2Cl2中，再用CH2Cl2/H2O萃取。将有机层以Na2SO4脱水后，浓缩并将剩余物以快速氧化硅柱层析法纯化而得标题化合物(94)。
C.化合物(95)的制备
将化合物(94)溶在经冰浴中冷却的EtOH中并与NaBH4(15当量)反应3分钟。然后加入CuCl(2当量)并在室温下搅拌2小时。将混合物过滤，浓缩并用CH2Cl2萃取。用水接着盐水洗涤，以Na2SO4脱水及浓缩成标题化合物(95)和羟基化合物(96)的混合物。
D.化合物(96)的制备
Figure C0181812101761
将化合物(95)进一步与LiBH4(3当量)在THF中，于回流温度下反应4小时。加入EtOAc并用Na2CO3洗涤混合物后，以Na2SO4脱水并浓缩而得标题化合物(96)。
E.化合物(97)的制备
Figure C0181812101762
将化合物(96)溶于CH2Cl2中，依次加入Et3N(3当量)和甲烷磺酰氯(1.5当量)。在室温下搅拌混合物过夜后，用CH2Cl2稀释并用Na2CO3洗涤。以Na2SO4脱水和浓缩而得标题化合物(97)。
F.化合物(98)和(99)
Figure C0181812101771
在咪唑钠(Aldrich)/DMF溶液中加入NaH(2当量)。搅拌15分钟后，加入化合物(97)(上面所得)(1当量)并在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩后用乙酸乙酯萃取。用Na2CO3洗涤，以Na2SO4脱水，过滤，再浓缩。将粗产物以快速氧化硅柱层析纯化。在Chiracel AD柱上完成纯(+)对映异构体和纯(-)对映异构体的进一步分离而得标题化合物(98)和(99)。
G.化合物(100)和(101)
Figure C0181812101781
将化合物(98)和(99)通过在浓HCl中回流5小时而个别地水解成其游离胺。将反应混合物分别倒在冰中并用NH4OH碱化。然后用CH2Cl2萃取溶液，以Na2SO4脱水，过滤及浓缩而得标题化合物(100)和(101)。
制备例8
化合物(102)和(103)的制备
Figure C0181812101791
按制备例7，步骤A-G所述类似方式，在步骤F中用2-甲基咪唑取代咪唑钠而制得标题化合物(102)和(103)。
制备例9
A. 化合物(104)
Figure C0181812101792
按制备例1，步骤E所述相同方式将制备例4的化合物(23)与哌嗪反应而得化合物(104)。
B. 化合物(105)的制备
Figure C0181812101801
将上面的化合物(104)用6N  HCl在回流温度下水解过夜。将经冷却的反应混合物用50％w/w NaOH碱化后用80％THF-EtOAc萃取。将有机层以MgSO4脱水，过滤及浓缩至干而得标题化合物(105)。
C. 化合物(106)和(107)的制备
Figure C0181812101802
将化合物(105)溶解于50∶1MeOH∶H2O中，然后加入重碳酸二-叔丁酯(2当量)。调整pH至9并在室温下搅拌4小时。将反应混合物浓缩并用CH2Cl2萃取。将有机层以Na2CO3洗涤，脱水，过滤及浓缩至干而得标题化合物(106)和(107)的混合物。
D. 化合物(107)的制备
在上面步骤C的化合物(106)和(107)在80％MeOH∶H2O中的混合物内，在室温下加入碳酸铯(2当量)。搅拌反应过夜。然后将混合物浓缩，用CH2Cl2萃取，用H2O洗涤，以MgSO4脱水，过滤及浓缩至干而得标题化合物(107)。
E. 化合物(108A和B)的制备
按制备例7，步骤A所述类似方式，将化合物(107)与N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺反应而得标题化合物(108A和108B)。
F. 化合物(109)的制备
Figure C0181812101821
按制备例7，步骤B所述类似方式，将化合物(108A)与丙烯酸乙酯反应而得标题化合物(109)。
G. 化合物(110)的制备
Figure C0181812101822
按制备例7，步骤C所述类似方式，将化合物(109)与NaBH4和CuCl反应而得标题化合物(110)。
H. 化合物(111)的制备
Figure C0181812101831
在化合物(110)溶解于THF中之后加入1M LiAlH4/THF(1当量)并在室温下搅拌1.5小时。在该混合物中加入H2O和15％NaOH并用EtOAc萃取。用盐水洗涤反应物，以MgSO4脱水，过滤及浓缩。用快速氧化硅柱层析以20％EtOAc/CH2Cl2洗脱纯化而得羟基标题化合物(111)。
I. 化合物(112)的制备
Figure C0181812101832
按制备例7，步骤E所述类似方式，将化合物(111)与甲烷磺酰氯反应而得标题化合物(112)。
J. 化合物(113)、(114)、(115)和(116)的制备
按制备例7，步骤F所述类似方式，用4-甲基咪唑取代咪唑钠反应化合物(112)。得到(+，-)4和(+，-)5-甲基咪唑的混合物。以实施例11中所述相同方式处理该混合物而得纯立体异构物(113)、(114)、(115)和(116)。
K. 化合物(117)和(118)的制备
Figure C0181812101851
将化合物(113)和(114)在HCl/二氧杂环己烷中搅拌4小时而水解成其游离胺。然后将该混合物浓缩至干而得标题化合物(117)和(118)。
制备例10
化合物(119)和(120)的制备
Figure C0181812101861
按制备例9，步骤A-K所述类似方式，在步骤J中代以4，5-二甲基咪唑而制备化合物(119)和(120)。
实施例39-45
按实施例13所述相同方式，代以适宜的异氰酸酯或氯甲酸酯反应制备例7化合物(100)或(101)而制备下列化合物：
Figure C0181812101871
Figure C0181812101872
实施例46-51
按实施例13所述相同方式，代以适宜的异氰酸酯或氯甲酸酯反应制备例8化合物(102)或(103)而制备下列化合物：
Figure C0181812101881
Figure C0181812101882
实施例52-59
按实施例13所述相同方式，代以适宜的异氰酸酯、氯甲酸酯或磺酰氯反应制备例9化合物(117)或(118)而制备下列化合物：
Figure C0181812101891
Figure C0181812101892
Figure C0181812101901
实施例60-69
按实施例13所述相同方式，代以适宜的异氰酸酯、氯甲酸酯或磺酰氯反应制备例10化合物(119)或(120)而制备下列化合物：
Figure C0181812101902
Figure C0181812101903
Figure C0181812101911
制备例11
A. 化合物(182)的制备
Figure C0181812101912
将2，2-二甲基丙烯酸乙酯(50.0克，2.0当量)与咪唑(13.28克，200毫摩尔)在90℃下搅拌48小时。将所得溶液冷却，用300毫升H2O-CH2Cl2(1∶1)稀释并分开液相。用CH2Cl2(2×75毫升)萃取水层并将合并有机层以Na2SO4脱水及真空浓缩。将粗混合物以快速层析法用10％MeOH/CH2Cl2溶液作为洗脱剂予以纯化而得透明油状纯产物。CIMS：MH+＝197。
B. 化合物(183)的制备
Figure C0181812101921
用LiAlH4(51毫升，1M乙醚中溶液，1.0当量)处理制备例11，步骤A标题化合物溶液(10.0克，50.96毫摩尔)。将反应混合物搅拌一小时后滴加饱和Na2SO4(～3.0毫升)予以骤止。将所得浆液用Na2SO4(固体)脱水，以EtOAc(100毫升)稀释并滤经硅藻土塞。将滤液浓缩而得粗产物，其不再纯化即使用。CIMS：MH+＝155。
C. 化合物(184)的制备
Figure C0181812101922
在Ph3P(3.95克，1.2当量)和咪唑(1.02克，1.2当量)在CH2Cl2(30毫升)中的溶液内于15分钟期间分数份加入碘(3.83克，1.2当量)，接着加入制备例11，步骤B的标题化合物(3.83克，12.56毫摩尔)/CH2Cl2(10毫升)溶液。将所得溶液搅拌1小时后真空浓缩。将剩余物溶在THF(100毫升)中，用KOt-Bu(4.51克，3.2当量)处理并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(100毫升)与CH2Cl2(100毫升)稀释，分开液相，并用CH2Cl2(2×50毫升)萃取水层。将合并有机层以Na2SO4脱水，过滤，及减压浓缩。将产物以快速层析法用纯EtOAc接着用5％MeOH/EtOAc作为洗脱剂予以纯化而得淡黄色油状物(184)。CIMS：MH+＝137
D. 化合物(185)的制备
Figure C0181812101931
在制备例11，步骤C标题化合物(184)(0.30克，2.0当量)，化合物(23)(0.50克，1.02毫摩尔)，Bu4NBr(0.66克，2.0当量，TEA(2.84毫升，20当量)和K2CO3(0.70克，5.0当量)在DMF(10毫升)中的溶液内加入Pd(OAc)2(0.023克，10摩尔％)。将所得溶液加热到100℃48小时，冷却到室温，并减压浓缩。将剩余物用水(50毫升)与CH2Cl2(50毫升)稀释，分开液相，并用CH2Cl2(2×25毫升)萃取水层。将合并有机层以Na2SO4脱水，过滤及真空浓缩。粗产物以快速柱层析法使用8％MeOH的CH2Cl2溶液作为洗脱剂予以纯化而得化合物(184)与偶合产物(185)的4∶1混合物。将此混合物(0.27克)置于CH2Cl2∶TFA(7.0毫升，5∶2)中搅拌1.5小时。将粗产物减压浓缩，用NaOH(1N)中和，并用CH2Cl2(3×20毫升)萃取。将合并有机层以Na2SO4脱水，过滤和真空浓缩。粗剩余物以快速层析法用15％(10％NH4OH在MeOH中)/CH2Cl2溶液作为洗脱剂予以纯化而得褐色固体标题化合物(185)。LCMS：MH+＝445。
实施例70
化合物(186)的制备
在制备例11，步骤D化合物(185)(0.02克，0.045毫摩尔)和TEA(0.010毫升，1.5当量)在CH2Cl2(1毫升)中的溶液中加入甲烷磺酰氯(0.005毫升，1.3当量)。将所得溶液在室温下搅拌12小时并用饱和NaHCO3(5毫升)稀释，分开液相，且用CH2Cl2(3×10毫升)萃取水层。将合并有机层以Na2SO4脱水并真空浓缩。粗产物以快速层析法使用8％(10％NH4OH在MeOH中)/CH2Cl2溶液作为洗脱剂予以纯化而得褐色固体标题化合物(186)。熔点124-129℃；LCMS：MH+＝523。
实施例71
化合物(187)的制备
Figure C0181812101951
在实施例70的化合物(186)(0.08克，0.0153毫摩尔)和DBU(0.11毫升，5.0当量)在甲苯(5毫升)中的溶液内加入pTosNHNH2(0.085克，3当量)并将所得溶液加热到回流。随后，于6小时期间每隔2小时将溶液冷却并加入另一份pTosNHNH2(3.0当量)并将溶液加热到回流。在最后添加后的加热回流2小时之后，将溶液冷却，用CH2Cl2(25毫升)稀释并用饱和NaHCO3(3×20毫升)洗涤。将有机层以Na2SO4脱水，过滤及减压浓缩。粗反应混合物以快速柱层析法使用5％(10％NH4OH在MeOH中)/CH2Cl2作为洗脱剂予以纯化而得标题化合物(187)为褐色固体。mp 112-116℃；LCMS：MH+＝525。
制备例12
A.化合物(188)的制备
Figure C0181812101952
将文献化合物1H-咪唑-4-甲醛(carbaldehyde)根据文献程序Kelley，等人，J.Med.Chem，20(5)，(1977)，721予以三苯甲基化而得标题化合物(188)。
B.化合物(189)的制备
Figure C0181812101961
将Ph3PCH3Br(1.4克，2.3当量)/THF(10毫升)中滴加nBuLi(2.00毫升，2.2当量；1.7M，己烷中)。在室温下搅拌所得桔色溶液30分钟后，冷却到-78℃并加入经三苯甲基保护的1(3)H-咪唑-4-甲醛(0.50克，1.48毫摩尔)/THF(7.0毫升)。将所得溶液慢慢热至室温并搅拌过夜。添加水(20毫升)骤止反应并用CH2Cl2(3×20毫升)萃取。将合并有机液以Na2SO4脱水并真空浓缩。粗产物经快速层析法用45％己烷/EtOAc溶液作为洗脱剂予以纯化而得白色固体标题化合物(189)。
C. 化合物(190)的制备
Figure C0181812101971
在制备例2，步骤B化合物(12)(0.44克，0.95毫摩尔)，制备例12，步骤B化合物(189)(0.32克，1.0当量)，Bu4NBr(0.61克，2.0当量)，和K2CO3(0.66克，5.0当量)在DMF(8.0毫升)中的溶液内添加Pd(OAc)2(0.021克，0.10当量)。将所得溶液加热到100℃过夜，冷却，并减压浓缩。剩余物用水(50毫升)和CH2Cl2(50毫升)稀释，分开液相，并用CH2Cl2(2×50毫升)萃取水层。将合并有机相以Na2SO4脱水并真空浓缩。粗产物经快速层析法使用100％EtOAc作为洗脱剂予以纯化。LCMS：723(MH+)。
实施例72
化合物(191)的制备
Figure C0181812101981
在制备例12，步骤C标题化合物(1.43克，1.97毫摩尔)/水(70毫升)溶液中加入AcOH(70毫升)。将所得溶液回流加热2小时，冷却到室温并通过滴加50％(w/w)NaOH予以中和。然后用CH2Cl2(3×200毫升)萃取该溶液并将合并有机层以Na2SO4脱水及减压浓缩。粗产物以快速层析法用10％(10％NH4OH在MeOH中)/CH2Cl2溶液作为洗脱剂予以纯化。mp＝190℃(分解)LCMS：MH+＝483。
化合物(192)和(193)的分离
Figure C0181812101991
将实施例72的标题化合物(191)以制备型HPLC使用ChiralPak AD柱用70∶30己烷∶iPrOH(含0.2％二乙胺)作为洗脱剂分离成单独(+)-和(-)-对映异构体。
化合物(192)：FABMS：MH+＝481；mp＝109-112℃；[α]D 22＝+398°(2.0毫克/2.0毫升MeOH中)
化合物(193)：FABMS：MH+＝481；mp＝126-129℃；[α]D 22＝-367°(2.0毫克/2.0毫升MeOH中)。
实施例74
化合物(194)的制备
Figure C0181812102001
将实施例72标题化合物(191)溶在甲苯(50毫升)中并加入DBU(0.26毫升，5.0当量)和pTosNHNH2(0.33克，3.3当量)。将所得溶液加热到回流2.5小时后冷却到室温并加入另一份pTosNHNH2(0.33克，3.3当量)将反应混合物再回流加热2小时并冷却到室温。用饱和NaHCO3(100毫升)稀释所得溶液并用CH2Cl2(3×100毫升)萃取。将合并有机液以盐水洗涤，Na2SO4脱水，过滤，并真空浓缩。粗产物以快速层析法用5％(10％NH4OH在MeOH中)/CH2Cl2溶液作为洗脱剂予以纯化而得纯产物(194)。mp 158-162；LCMS：MH+＝483。
实施例75
化合物(195)和(196)的分离
Figure C0181812102011
以上面实施例73的类似方式，分离出下列对映异构体：化合物(195)：LCMS：MH+＝483；mp＝129-131℃；[α]D 22＝+134°(2.0毫克/2.0毫升MeOH中)
化合物(196)：LCMS：MH+＝483；mp＝125-126℃；[α]D 22＝-105°(2.0毫克/2.0毫升MeOH中)。
制备例13
化合物(197)的制备
Figure C0181812102021
将咪唑(2.50克，36.72毫摩尔)和碱性氧化铝(15克)混合并摇动15分钟后，加入炔丙基氯(2.66毫升，1.0当量)。将所得混合物搅拌84小时并悬浮在EtOAc中。将浆液过滤并用H2O和盐水洗涤滤液，再以Na2SO4脱水。过滤该溶液并减压浓缩而得透明油状物。
实施例76
化合物(198)的制备
Figure C0181812102022
将化合物(23)(0.50克，1.02毫摩尔)和制备例13的化合物(197)(0.22克，2.0当量)在TEA(3.0毫升)和吡啶(0.5毫升)中的溶液除氧气15分钟后，加入PdCl2(PPh3)2(0.018克，2.5摩尔％)和CuI(0.002克，1.0摩尔％)。将所得溶液加热48小时。将反应混合物冷却到室温，用H2O稀释，并用CH2Cl2萃取。将合并有机层以Na2SO4脱水，过滤和浓缩。粗产物经用快速层析法以8％MeOH/CH2Cl2溶液作为洗脱剂予以纯化。mp＝109-112℃；LCMS：515(MH+)。
实施例14
A. 化合物(199)的制备
Figure C0181812102031
在制备例3，步骤C化合物(21)(2.83克，6.37毫摩尔)溶解在120毫升二氯甲烷和0.16毫升去离子水中。将Dess-Martin全碘烷(periodinane)(3.85克，9毫摩尔)以固体形式在环境温度下加入并搅拌反应混合物4小时。然后加入20％Na2S2O3溶液(50毫升)并搅拌15分钟。分离液层并用饱和NaHCO3洗涤二氯甲烷层，以硫酸镁脱水，过滤并浓缩而得标题产物(199)。FABMS：445(MH+)。
B. 化合物(200)的制备
Figure C0181812102041
将4-碘-1-三苯甲基-咪唑(根据文献程序制得，Kirk，KennethL.；J.Heterocycl.Chem.；EN；22；1985；57-59)(0.48克，1.1毫摩尔)在氮气氛下溶解在5毫升二氯甲烷中。加入溴化乙基镁(0.36毫升)并搅拌反应混合物。30分钟后，将化合物(199)(0.44克，1毫摩尔)溶解在5毫升二氯甲烷中并搅拌加到反应混合物内。在环境温度下搅拌4小时之后，用饱和氯化铵溶液洗涤该混合物，以硫酸镁脱水，过滤并蒸发而得固体剩余物。在快速硅胶柱上用乙酸乙酯作为洗脱剂以层析法纯化该产物而得标题化合物(200)。FABMS：756(MH+)。
实施例77
化合物(201)的制备
Figure C0181812102051
将化合物(200)(0.6克)溶解在10毫升三氟乙酸中并在环境温度下搅拌。7小时后，将反应混合物于真空下蒸发干并在硅胶上用5％2N甲醇∶氨/二氯甲烷层析分离而得标题化合物(201)。FABMS：514(MH+)。
制备例15
A. 化合物(202)的制备
Figure C0181812102052
将化合物(200)(0.5克，0.66毫摩尔)溶解在5毫升二氯甲烷。加入三乙胺(0.14毫升，0.99毫摩尔)和甲烷磺酰氯(0.062毫升，0.79毫摩尔)并将反应混合物搅拌18小时。将反应混合物加到盐水中并用二氯甲烷萃取三次。以硫酸镁脱水，过滤并真空浓缩干而得剩余物，其在硅胶上用乙酸乙酯作为洗脱剂层析分离而得标题化合物(202)。FABMS：537(MH+)。
B. 化合物(203)的制备
Figure C0181812102061
按实施例77相同方式将化合物(202)去三苯甲基而得标题化合物(203)。FABMS：495(MH+)。
实施例78
化合物(205，206)的制备
Figure C0181812102071
将化合物(203)(77mg)在乙醇中于氢气氛下以PtO2氢化24小时。滤除催化剂后，蒸发乙醇，并用Chiral
Figure C0181812102072
AD HPLC柱层析，得到标题化合物，为两个纯对映异构物(205)和(206)。FABMS：497(MH+)。
制备例16
化合物(207)的制备
Figure C0181812102081
将化合物(200)(0.15克，0.198毫摩尔)溶解在4毫升二氯甲烷和5微升去离子水中。加入Dess-Martin全碘烷(0.12克，0.3毫摩尔)并搅拌反应混合物4小时。加入5毫升20％Na2S2O3溶液并再搅拌反应混合物15分钟。分离液层并用饱和NaHCO3洗涤二氯甲烷层，以硫酸镁脱水，过滤并蒸发而得标题化合物(207)。FABMS：753(MH+)。
实施例79
化合物(208)的制备
Figure C0181812102091
按实施例77相同方式将化合物(207)去三苯甲基而得标题化合物(208)。FABMS：511(MH+)。
制备例17
化合物(209)的制备
将化合物(207)(0.15克，0.2毫摩尔)溶解在5毫升四氢呋喃中。在环境温度下加入溴化乙基镁(0.1毫升，3M在乙醚中)并在干燥氮气氛下搅拌。2小时后，加入另一份溴化乙基镁(0.1毫升，3M在乙醚中)。4小时后，用饱和氯化铵溶液洗涤该反应混合物，以硫酸镁脱水，过滤并蒸干而得标题化合物(209)。以快速氧化硅柱层析法用50％乙酸乙酯/己烷洗脱进一步纯化该产物。FABMS：783(MH+)。
实施例80
化合物(210)的制备
Figure C0181812102101
按实施例77相同方式将化合物(209)去三苯甲基而得标题化合物(210)。FABMS：541(MH+)。
制备例18
A. 化合物(212)的制备
Figure C0181812102102
将通过用NaOH水解制备例3，步骤B化合物(20)制得的化合物(211)(14克，29毫摩尔)溶解在400毫升DMF中。加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(8.3克，43毫摩尔)，1-羟基苯并三唑(5.9克，43毫摩尔)，三乙胺(40毫升)，和N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(3.8克，40毫摩尔)并在室温干燥氮气氛下搅拌反应混合物。24小时后，将反应混合物倒在盐水内并用乙酸乙酯萃取产物二次。在用硫酸镁脱水后，过滤，并在硅胶上用10％乙酸乙酯/己烷施以层析法而得标题化合物(212)。
B.化合物(213)的制备
按制备例14，步骤B处理化合物(212)(0.53克，1.01毫摩尔)且在硅胶层析法之后得到标题化合物(213)。
实施例81
化合物(214)和(215)的制备
Figure C0181812102121
将化合物(213)(300毫克，0.387毫摩尔)溶解在甲醇中并于搅拌下将硼氢化钠(50毫克)分数份加入。一小时后，将混合物加到1N HCl中接着添加1N NaOH并用乙酸乙酯萃取而得粗产物，用纯三氟乙酸处理5小时后予以蒸干。将混合物溶在甲醇中并与重碳酸二-叔丁酯(0.2克)反应，同时用1N  NaOH将pH值保持在10一小时。然后用2N甲醇/氨溶液处理混合物15分钟，接着蒸发掉溶剂并在硅胶上层析分离。在ChiralAD HPLC柱上完成异构物的进一步分离而得纯异构物(214)和(215)。FABMS M+1＝535。
实施例82
化合物(216)的制备
Figure C0181812102131
将制备例4，步骤A化合物(23)(25.47克，52毫摩尔)溶解在300毫升干燥甲苯和39.5毫升甲醇中。加入氯化钯(0.92克)，三苯膦(6.887克)和DBU(10.5毫升)并将反应混合物转移到压力反应容器内。用一氧化碳吹扫反应容器后，用一氧化碳加压到100psi并在80℃下搅拌混合物5小时。在冰浴中冷却反应并用氮气吹扫3-4次。将反应混合物转移到分离漏斗内并加入500毫升乙酸乙酯。用水洗涤混合物三次，以硫酸镁脱水，过滤并在真空下蒸发干而得深棕色胶状物。将该胶状物在硅胶上用12.5％-25％乙酸乙酯/己烷以柱层析法纯化而得12.58克纯标题产物(216)FABMS：469(MH+)和9.16克两种化合物的混合物。
制备例19
化合物(217)的制备
Figure C0181812102141
将实施例82化合物(216)(5.16克，11毫摩尔)溶解在甲醇(150毫升)中。将10％氢氧化锂(2.9毫升)与二氧杂环己烷(50毫升)一起加入并搅拌反应4小时。加入另一份10％氢氧化锂(5.7毫升)并搅拌反应18小时。将反应混合物浓缩到小体积并用50毫升的水稀释。将混合物用10％柠檬酸予以酸化到pH＝3并用二氯甲烷萃取产物而得标题化合物(217)。FABMS：455(MH+)。
制备例20
A.化合物(218)的制备
Figure C0181812102151
将制备例6，步骤B的化合物(65)静置于室温下约两星期，其后通过粗制物质的NMR观察到有某种醛存在。按制备例6，步骤C和D处理该物质而得化合物(218)和(67)的混合物。以快速氧化硅柱层析法用1∶1-3∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱分离该粗制混合物而得纯化合物(218)。
B. 化合物(219)的制备
Figure C0181812102161
将上面步骤(A)的化合物(218)与三乙胺(64.4毫升；0.462毫摩尔)在CH2Cl2(4毫升)中混合并用甲烷磺酰氯(17.93毫升；0.231毫摩尔)处理并于室温下搅拌过夜。用CH2Cl2(70毫升)稀释反应混合物，用盐水(25毫升)骤止并萃取。将有机层以硫酸镁脱水，过滤并浓缩而得灰白色固体(219)(93毫克；100％)。
C. 化合物(220)的制备
将上面步骤B化合物(219)溶取于DMF中。于此溶液中加入事先反应过的2-甲基咪唑(145.27毫克；1.734毫摩尔)和NaH(60％)(69.4毫克；1.734毫摩尔)在DMF中的溶液。在室温下搅拌反应混合物两小时。脱除掉DMF并将剩余物溶取于CH2Cl2中，用饱和NaHCO3水溶液骤止并用2×100毫升CH2Cl2萃取。将有机层合并并以制备型TLC板纯化而得灰白色固体(220)。
D. 化合物(221)的制备
Figure C0181812102181
将上面步骤C的化合物(220)溶于1，4-二氧杂环己烷(3毫升)中。于此溶液中加入4M  HCl在二氧杂环己烷(5毫升)中并在室温下搅拌反应3小时。然后将该混合物浓缩和高真空下干燥过夜而得为灰白色固体的盐酸盐(221)。
实施例83
化合物(222)的制备
Figure C0181812102182
在制备例20，步骤D化合物(221)(51毫克；0.126毫摩尔)和三乙胺(61.47毫升；0.441毫摩尔)在CH2Cl2(2毫升)中的溶液内于0℃下加入4-三氟甲基苯基异氰酸酯(20.26毫升；0.139毫摩尔)。在N2气氛下搅拌反应2-3小时。真空脱除CH2Cl2和过量的三乙胺并将所得产物以制备型薄层层析法用98∶2CH2Cl2/(饱和)MeOH/NH3)洗脱纯化而得白色固体标题化合物(222)。
制备例21
A. 吡啶基中间体的制备
Figure C0181812102191
将市售4-吡啶基乙酸乙酯(4.5克，27.2毫摩尔)，EtOH(70毫升)和10％P/C(催化的)在室温378.95kPa(55psi)氢气下摇动94小时。将混合物滤经硅藻土并用(4×40毫升)EtOH洗滤饼。将滤液浓缩并以快速氧化硅柱层析法用3％(10％NH4OH∶MeOH)/CH2Cl2洗脱纯化。
B. (1-氨基甲酰基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯的制备
Figure C0181812102192
将上面步骤A的4-吡啶基乙酸溶取于CH2Cl2(118毫升)中。在其中加入三甲基甲硅烷基异氰酸酯(27.87毫升)。搅拌反应67小时后，用CH2Cl2(700毫升)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(150毫升)洗涤。用2×200毫升CH2Cl2萃取水层。合并有机层，以MgSO4脱水，过滤和浓缩。将粗产物以快速氧化硅柱层析法用2％(10％NH4OH∶MeOH)/CH2Cl2洗脱纯化。
Figure C0181812102201
C.将上面步骤B的产物(40.63毫克；0.1896毫摩尔)溶取在EtOH(2毫升)和CH2Cl2(2毫升)中并用1M  LiOH(0.5毫升；0.455毫摩尔)处理。将反应混合物加热到50℃并搅拌5小时。将反应冷却到室温，用1N HCl(0.57毫升；0.531毫摩尔)处理并搅拌5分钟。将所得混合物浓缩并在高真空下干燥4天而得白色固体标题化合物(223)。
实施例84
化合物(224)的制备
Figure C0181812102202
在制备例20，步骤D化合物(221)(51毫克；0.126毫摩尔)，4-甲基吗啉(69.3毫升；0.630毫摩尔)，DEC(31.44毫克；0.164毫摩尔)，和HOBT(22.2毫克；0.164毫摩尔)在DMF(2毫升)中的溶液内加入4-吡啶基乙酸1-N-氧化物(揭示于US 5,719,148；2/17/98之中)。在室温下搅拌反应3小时。用CH2Cl2稀释反应并用饱和NaHCO3水溶液洗涤二次。将有机层合并，浓缩并以制备型薄层层析法用95∶5CH2Cl2饱和MeOH/NH3洗脱纯化而得白色固体标题化合物(224)。
实施例85
化合物(225)的制备
Figure C0181812102211
将制备例20，步骤D化合物(221)(51毫克；0.126毫摩尔)与制备例21，步骤C化合物(223)混合并按实施例84的相同方式反应而得白色固体标题化合物(145-155℃分解)。MH+573(225)。
实施例86
化合物(226)的制备
Figure C0181812102221
将制备例20，步骤D化合物(221)(51毫克；0.126毫摩尔)与4-氟苯乙酸(Acros)(29.29毫克；0.190毫摩尔)混合并按实施例84的相同方式反应而得灰白色固体标题化合物(108-125℃分解)。MH+541(226)。
制备例22
化合物(227和228)的制备
Figure C0181812102222
对制备例20，步骤C化合物(220)(150毫克；0.289毫摩尔)用4M  HCl/二氧杂环己烷处理并在室温N2气氛下搅拌2-3小时。将粗混合物以制备型chiral  HPLC使用AD柱，用85∶15∶2己烷∶IPA∶DEA洗脱分离成纯(+)异构物(227)和(-)异构物(228)。
实施例87-90
将上面制备例22所得适宜(+)化合物(227)或(-)化合物(228)溶取在CH2Cl2内，用相应的异氰酸酯处理并在室温下搅拌过夜。粗产物以制备型薄层层析法直接纯化而得下列化合物(229-232)：
Figure C0181812102232
Figure C0181812102241
制备例23
A. 化合物(233)的制备
将三环酮基化合物(揭示于美国专利第5,151,423号中)(30.0克；123.2毫摩尔)与NBS(48.2克；271.0毫摩尔)及过氧化苯甲酰(0.42克)在CCl4(210毫升)中混合。将反应加热到80℃10小时。将混合物冷却并静置8小时。过滤所得沉淀物。加入MeOH(200毫升)并搅拌混合物2天。过滤固体并真空干燥到恒重。
B.化合物(234a)和(234b)的制备
Figure C0181812102243
将上面步骤A二溴化合物(233)(35.72克；88.97毫摩尔)溶解在CH2Cl2(1.5升)中并冷却到0℃。逐滴地，加入DBU(15.96毫升)，并搅拌悬浮液3小时。将反应混合物浓缩，再溶于CH2Cl2(1.5升)中，滤过硅胶床并用5％EtOAc/CH2Cl2(4升)洗清。将合并的清洗液浓缩并以快速硅胶层析法用10-30％EtOAc/Hex接着用3％EtOAc/CH2Cl2洗脱纯化成纯5和6-溴取代化合物。
C.化合物(235)的制备
Figure C0181812102251
将上面步骤B的5-溴取代化合物(234a)(4.0克；12.45毫摩尔)溶取在MeOH中并冷却到0℃。加入NaBH4(916.4毫克；24.2毫摩尔)并搅拌反应混合物5.5小时。脱除溶剂并将所得剩余物直接使用。
步骤D.化合物(236)的制备
Figure C0181812102252
将上面步骤C醇化合物(235)(3.98克；12毫摩尔)溶在CH2Cl2内，冷却到0℃并用2，6-二甲基吡啶(5.73毫升；49毫摩尔)处理。加入SOCl2(1.8毫升；24.6毫摩尔)并搅拌反应到室温3小时。将反应混合物倒在0.5N NaOH(80毫升)中，萃取并真空浓缩。将粗产物溶在CH3CN中并用1，2，2，6，6-五甲基哌啶(4.45毫升；24.6毫摩尔)(Aldrich)处理。将反应热到60-65℃，用1-哌嗪羧酸叔丁酯(2.32克；12毫摩尔)(Aldrich)处理并在N2气氛下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，再溶于CH2Cl2中并用饱和NaCO3水溶液洗涤。将有机层以Na2SO4脱水，过滤及用快速硅胶柱层析法以1∶4-1∶2EtOAc/己烷洗脱纯化而得白色固体产物。
步骤E. 化合物(237)的制备
将上面步骤D  BOC-保护溴-化合物(236)(2克；4毫摩尔)，三苯基膦(0.54克；2毫摩尔)，和氯化钯(0.0723克，0.4毫摩尔)在MeOH(10毫升)和甲苯(30毫升)中混合。在此混合物中加入DBU(0.835克；5.5毫摩尔)并将混合物密封于Parr弹中。搅拌反应混合物并在80℃90psi CO下处理5小时。用EtOAc(200毫升)稀释反应并用2×80毫升H2O洗涤。将有机层以MgSO4脱水，过滤及以快速氧化硅柱层析法用1∶3EtOAc/己烷洗脱纯化。
F.化合物(238)的制备
Figure C0181812102271
将上面步骤E的化合物(237)(1.73克；3.681毫摩尔)用4M HCl/二氧杂环己烷(35毫升)处理并在室温下搅拌3小时。将该反应混合物真空浓缩并将所得褐色固体在高真空下干燥。
G.化合物(239)的制备
Figure C0181812102272
将上面步骤F的HCl盐(238)(1.36克；3.68毫摩尔)溶解于THF中，冷却到0℃，用1M  DIBAL在环己烷中(18.41毫升；18毫摩尔)处理并在室温下搅拌过夜。将该混合物浓缩至干并直接用于下一步骤中。
H. 化合物(240)的制备
Figure C0181812102281
将上面步骤G的醇(239)溶解于MeOH(50毫升)和H2O(5毫升)中并用Boc酐(1.56克；7.14毫摩尔)处理。用1N NaOH将pH调到约10。将反应混合物浓缩，溶解在CH2Cl2之中并用H2O(2x)洗涤。将有机层以MgSO4脱水，过滤及浓缩而得含有产物和杂质的褐色固体。
或者，使用下列程序通过先制备酰基咪唑接着NaBH4还原将化合物(237)转化为化合物(240)：
将上面步骤E的化合物(237)(7.0毫摩尔)溶解于含有25毫升10％LiOH水溶液的15毫升甲醇，60毫升二氧杂环己烷和6毫升水的混合物中。将该混合物在60℃下加热4小时，真空浓缩并用10％柠檬酸水溶液将pH调到5.2。将剩余物溶解在CH2Cl2之中，用盐水洗涤，以MgSO4脱水及真空浓缩而得羧酸。然后将该酸溶解于含有14毫摩尔1，1′-羰基二咪唑的20毫升THF中并在38℃下加热18小时。将该混合物真空浓缩而得酰基咪唑。将该剩余物溶解于含有21.2毫升THF与5.3毫升水的混合物之中并冷却到0℃。将该溶液中加入35毫摩尔的NaBH4并搅拌1.5小时。之后加入5毫升盐水和25毫升CH2Cl2。将有机层以MgSO4脱水及真空浓缩而以几乎定量产率得到化合物(240)。
I.化合物(241)的制备
Figure C0181812102291
将上面步骤H的粗产物(240)(200毫克；0.45毫摩尔)溶解于CH2Cl2(2毫升)中并用三乙胺(126毫升；0.91毫摩尔)接着甲烷磺酰氯(35毫升；0.45毫摩尔)处理。在室温下搅拌反应过夜。将该混合物用CH2Cl2稀释并用饱和NaCl水溶液予以骤止。将有机层以MgSO4脱水，过滤及浓缩而得化合物(241)。
实施例91
化合物(242)的制备
按制备例20，步骤C中所述相同方式将上面制备例23，步骤I的甲烷磺酸酯化合物(241)(230毫克；0.442毫摩尔)反应。以制备型TLC板用95∶5CH2Cl2/MeOH(NH3)接着1∶1EtOAc∶己烷洗脱完成粗产物的纯化而得淡褐色固体标题化合物(242)105-116℃(分解)。MH+506。
制备例24
A.化合物(243)的制备
将NaCN和3-苯基丙醛(ACROS)真空干燥过夜。然后将该醛通过活化Al2O3。将甲苯磺酰基甲基异氰酸酯(5克，25.6毫摩尔)(ACROS)和干燥3-苯基丙醛(3.36克；25.1毫摩尔)在EtOH(42毫升)中混合并搅拌5分钟。在该混浊混合物中加入干燥NaCN(1.23克；25.1毫摩尔)。观察到放热反应且于5分钟之后，TLC显示起始物已耗尽。将反应转移到密封管内并直接用于下一实验中。
Figure C0181812102302
B.将上面步骤A的粗产物(243)(25毫摩尔)用EtOH稀释到65毫升的总体积。在此混合物中加入7N NH3/MeOH(100毫升)并将反应加热到90℃过夜(20小时)。让反应冷却到室温并搅拌2小时后，浓缩干。以快速氧化硅柱层析法用梯度1-5％MeOH(饱和NH3)/CH2Cl2洗脱纯化该粗产物(244)。
制备例25
化合物(245)的制备
Figure C0181812102311
按上面制备例24的相同方式将丙醛(1.5克；25.11毫摩尔)(ACROS)和甲苯磺酰基甲基异氰酸酯(5克，25.6毫摩尔)反应而得标题化合物(245)。
制备例26
化合物(246)(+)异构物
Figure C0181812102312
通过手性AD柱层析法分离出的制备例6化合物(67)的(+)异构物再按制备例6中所述反应而得化合物(246)。
实施例92和93
化合物(247)和(248)的制备
Figure C0181812102321
按实施例(22)，(25)和(29)的相同方式反应制备例26的化合物(246)，其中分别使用适宜的咪唑或异氰酸酯而得标题化合物(247)和(248)。
实施例94-96
化合物(249)，(250)和(251)的制备
Figure C0181812102322
按上面制备例26的相似方式，得到氨基甲酸酯的(+)异构物并基本上按实施例92和93的相同方式，代以适宜的咪唑而得化合物(249)-(251)，如下表中所示的。
Figure C0181812102331
实施例97-101
化合物(252)，(253)，(254)，(255)和(256)的制备
Figure C0181812102332
基本上按制备例(20)和实施例(29)的相同方式制备下列化合物：
Figure C0181812102341
实施例102
化合物(257)的制备
Figure C0181812102351
将基本上按制备例22的相同方式制得的化合物(218)的(+)异构物再按制备例(6)，步骤E和F，实施例(21)，(23)和(29)的相同方式反应。在实施例21中代以2-乙基咪唑而得标题化合物(257)。(146-157℃分解)，MH+564。
制备例27
化合物(258A)和(258B)的制备
基本上按制备例(20)的相同方式，代以4-甲基咪唑，制得化合物(258)为4和5取代咪唑衍生物的混合物。然后按实施例35的类似方式反应并分离异构物(258A)和(258B)。
实施例103
化合物(259)的制备
Figure C0181812102361
按制备例20，步骤D和实施例(29)的方式将纯4-甲基咪唑异构物(258A)反应而得白色固体标题化合物(259)。(128-138℃(分解))MH+549。
实施例104
化合物混合物(260a)和(260b)的制备
Figure C0181812102371
步骤A按基本上与制备例6，步骤B-F中所述相同方式将制备例9，步骤E的化合物(108)和制备例6，步骤A的化合物(64)反应而得一和二亚甲基间隔碘基中间体的混合物。
步骤B  按基本上与实施例22相同方式将上面步骤A的中间体混合物反应而得一和二亚甲基间隔咪唑衍生物的混合物。
步骤C  按与制备例20，步骤D中所述相同方式将上面步骤B的混合物反应，接着按实施例15所述相同方式与苯基异氰酸酯反应而得标题化合物，为(260a)和(260b)1∶1混合物(133-145℃(分解))；MH+544。
制备例28
化合物(261)
步骤A.参考文献：Gazz.Chim.Ital.(1972)102，189-195；J.Org.Chem.(1991)56，1166-1170。
将哌啶酸乙酯(70.16克；0.446毫摩尔)和D-酒石酸(67克；1.0当量)溶解在热的95％EtOH(350毫升)中。将所得溶液冷却到室温后，过滤并用冰冷的95％EtOH洗该晶体。之后用95％EtOH(550毫升)将该晶体再结晶而得到酒石酸盐(38.5克，56％产率)。将该盐(38.5克)溶于水(300毫升)中并冷却到0℃后用3M NaOH中和。用CH2Cl2(5×100毫升)萃取该溶液并将合并有机层以硫酸钠脱水并减压浓缩而得透明油状物(19.0克，89％产率)。CIMS：MH+＝158。
步骤B
Figure C0181812102381
在步骤A产物(18.5克，0.125毫摩尔)/THF(250毫升)溶液中在0℃下20分钟期间加入LAH(118毫升，1.0M乙醚中，1.0当量)。将所得溶液慢慢热至室温后，回流加热2小时。将反应冷却到室温并通过慢慢添加饱和硫酸钠予以骤止。通过添加硫酸钠将所得浆液脱水，滤过硅藻土并浓缩而得无色油状物(13.7克，98％粗产率)。CIMS：MH+＝116；[α]20 D＝-8.4°(5.0克，在2毫升MeOH中)。
步骤C
Figure C0181812102382
将步骤B产物(13.6克；0.104毫摩尔)溶解于MeOH(100毫升)和H2O(100毫升)中，然后分数份加入重碳酸二-叔丁酯(27.24克，1.2当量)同时通过添加50％NaOH将pH保持在＞10.5。在室温下搅拌反应混合物2.5小时并真空浓缩。将剩余物用H2O(350毫升)稀释并用CH2Cl2(3×150毫升)萃取。将合并有机层以Na2SO4脱水，过滤及减压浓缩。将粗产物以快速层析法用50％EtOAc：己烷作为洗脱剂纯化而得白色固体(12.13克，48％产率)。FABMS：MH+＝216；[α]20 D＝+15.2(5.0毫克，在MeOH中)。
步骤D
Figure C0181812102391
在步骤C产物(12.00克，55.74毫摩尔)/吡啶(120毫升)溶液中在0℃下分数份加入对-甲苯磺酰氯(12.75克，1.2当量)。将所得溶液在0℃下搅拌过夜。而反应混合物用EtOAc(300毫升)稀释并用冷的1N  HCl(5×300毫升)，饱和NaHCO3(2×150毫升)，H2O(1×100毫升)，和盐水(1×100毫升)洗涤，以Na2SO4脱水及真空浓缩而得淡黄色固体(21.0克，100％粗产率)。FABMS：MH+＝370。
步骤E
对于步骤D产物(21.0克，55.74毫摩尔)/DMF(300毫升)用咪唑钠(8.37克，1.5当量)处理并将所得溶液在60℃下加热2小时。将反应混合物冷却到室温并真空浓缩。将剩余物用H2O(300毫升)稀释并用CH2Cl2(3×150毫升)萃取。将合并有机层以Na2SO4脱水，过滤及浓缩。将粗产物以快速层析法用7％MeOH/CH2Cl2溶液作为洗脱剂纯化而得淡黄色固体(7.25克，49％产率)。FABMS：MH+＝266；[α]20 D＝+8.0(5.0毫克，MeOH中)。
步骤F
将步骤E产物(5.50克，20.73毫摩尔)置于4M  HCl/二氧杂环己烷(50毫升)中在室温下搅拌过夜。将所得溶液浓缩并将剩余物与乙醚研析而得黄色固体化合物(261)(4.90克，99％产率)。CIMS：MH+＝166。
制备例29
化合物(262)
Figure C0181812102401
基本上按上面制备例28所述相同程序，在步骤A中使用L-酒石酸取代D-酒石酸而制得化合物(262)。
制备例30
化合物(263)和(264)的制备
步骤A  1N-叔丁氧羰基-3(R)和(3S)-(1H-咪唑-1-基) 甲基)吡咯烷
Figure C0181812102402
将3(R)-(3-甲烷磺酰氧基甲基)吡咯烷(J.Med.Chem.1990，33，77-77)(0.993克，3.56毫摩尔)溶解在无水DMF(25毫升)中并加入咪唑钠(0.6克，10毫摩尔)。在60℃下加热混合物2小时后予以蒸干。用CH2Cl2萃取产物并用盐水洗涤。将CH2Cl2萃取液蒸干而得标题化合物(263)(1.1409克，100％)，ESMS：FABMS(M+1)＝252；1H NMR(CDCl3)，1.45(s，9H)，1.5-1.7(m ，1H)，1.9-2.1(m，1H)，2.5-2.7(m，1H)，3.0-3.2(m，1H)，3.3-3.6(m，2H)，3.9(dd，2H)，6.9(s，1H)，7.1(s，1H)，7.45(s，1H)。
以类似方式用3(S)-(3-甲烷磺酰氧基甲基)吡咯烷(0.993克，3.56毫摩尔)制备(S)异构体而得标题化合物(1.14克，100％)。
步骤B 3(R)和(3S)-[(1H-咪唑-1-基)甲基]吡咯烷
Figure C0181812102411
将步骤A的(R)产物(0.48克，1.91毫摩尔)置于4N HCl/二氧杂环己烷(10毫升)中搅拌2小时后，蒸干而得HCl盐形式的标题化合物(263)。
以类似方式，制备(S)异构物而得HCl盐形式的化合物(264)。
制备例31
化合物(265)和(266)
Figure C0181812102412
步骤A 1N-苄基-3-(R)和(S)-(甲烷磺酰氧基)-吡咯 烷
Figure C0181812102421
将1N-苄基-3(R)-羟基-吡咯烷(5克，28.21毫摩尔)和三乙胺(7.86毫升，56.35毫摩尔)溶于CH2Cl2(50毫升)中并在0℃氮气氛下搅拌混合物。加入甲烷磺酰氯(2.62毫升，33.87毫摩尔)并在室温下搅拌该溶液2小时。用CH2Cl2稀释该溶液并用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤并脱水(MgSO4)，过滤和蒸干而得(R)标题化合物(7.2克，96.4％)。FABMS(M+1)＝256；1H NMR(CDCl3)2.2(m，1H)，2.3(m，1H)，2.52(m，1H)，2.7-2.85(m，3H)，2.95(s，3H)，3.65(q，2H)，5.16(m，1H)，7.3(s，5H)。
以类似方式用1N-苄基-3(S)-羟基吡咯烷(5克，28.21毫摩尔)制备(S)异构物而得(S)标题化合物(7.15克，98％)。
步骤B 1N-苄基-3-(S)和(R)-(1H-咪唑-1-基)- 吡咯烷
Figure C0181812102431
将步骤A(R)产物(2.0克，7.84毫摩尔)的溶液加到氮气氛下搅拌的咪唑(1.1克，16.17毫摩尔)/DMF(25毫升)溶液。在60℃下搅拌该混合物16小时。真空蒸掉DMF。用CH2Cl2萃取所得粗产物并用水和盐水依次洗涤该萃取液，再将CH2Cl2蒸发留下标题剩余物，其在硅胶上用3％(10％浓NH4OH/甲醇)-CH2Cl2作为洗脱剂层析分离而得标题化合物(0.95克，50.56％)。FABMS(M+1)＝228。
以类似方式制备另一异构物。
步骤C 3-(R)和(S)-(1H-咪唑-1-基)-吡咯烷
Figure C0181812102441
将步骤B(S)产物(0.95克)和10％Pd/C(0.5克)在EtOH(20毫升)中的混合物置于50psi氢气氛下摇动24小时。滤掉催化剂并脱除溶剂而得标题化合物(266)(0.522克，99.9％)。
以类似方式，用1.0克起始步骤B(R)产物和10％Pd/C(0.6克)制备(R)异构物而得99％产率的化合物(265)。
制备例32
化合物(267)和(268)
Figure C0181812102442
基本上按上面制备例31中所述相同程序，用L或D-脯氨醇(prolinol)起始制得标题化合物(267)和(268)。
实施例105
化合物(269)的制备
Figure C0181812102451
将制备例19化合物(217)(0.227克，0.499毫摩尔)加到制备例29化合物(262)(0.131克，0.649毫摩尔)，DEC(0.249克，1.3毫摩尔)，HOBT(0.175克，1.3毫摩尔)和NMM(0.5毫升)在DMF(25毫升)中的溶液内。在室温下搅拌所得溶液24小时。用H2O稀释反应混合物直到沉淀停止为止并过滤该浆液。用CH2Cl2稀释沉淀物，以盐水洗涤，用Na2SO4脱水及浓缩。将粗产物以层析法用5％(10％NH4OH/MeOH)/CH2Cl2溶液作为洗脱剂予以纯化而得标题化合物(269)(0.184克，62％产率)。
实施例106-111
化合物(270)-(275)的制备。使用得自制备例28-32的适宜胺，且基本上按照上面实施例105中的相同程序，制备下列化合物：
Figure C0181812102461
Figure C0181812102462
实施例112
化合物(276)的制备
Figure C0181812102471
将上面实施例110化合物(274)(0.125克，0.213毫摩尔)在CH2Cl2(50毫升)中与TFA(10毫升)一起在室温下搅拌过夜。将反应混合物蒸干而得TFA盐(0.28克)，将其再溶于CH2Cl2(50毫升)中并冷却(冰水浴)。加入三乙胺(0.1毫升)接着甲烷磺酰氯(0.038克，0.319毫摩尔)并在室温下搅拌反应混合物过夜。用碳酸氢钠和水洗涤反应混合物。有机层以MgSO4脱水并蒸干而得标题化合物(276)(0.05克，MH+＝567)。
实施例113
化合物(277)的制备
Figure C0181812102481
用上面实施例109化合物(273)起始并基本上按上面实施例112的相同程序，制备化合物(277)(MH+＝567)。
制备例33
A.化合物(278)
Figure C0181812102482
于溴(33.0克，210毫摩尔)/CCl4(100毫升)搅拌溶液中在室温下加入二苯并环庚烯酮(37.0克，179毫摩尔)/CCl4(200毫升)溶液。在室温下搅拌所得溶液1.5小时。过滤收集白色晶体而得产物(278)(60.12克，92％产率，M+H＝367)。
B.化合物(279)的制备
将步骤A的二-溴化合物(278)(60.0克，163毫摩尔)和NaOH(20.0克，491毫摩尔)在MeOH(500毫升)中的溶液搅拌且加热到回流1.5小时。然后将反应混合物冷却到室温并搅拌过夜。将混合物蒸干后，用CH2Cl2-H2O萃取。将合并有机层以MgSO4脱水，过滤和蒸干而得黄色固体(279)(46.34克，100％产率，M＝285)。
C.化合物(280)的制备
于步骤B一溴化合物(279)(10.0克，35.07毫摩尔)/MeOH(200毫升)搅拌溶液中在0℃氮气下加入NaBH4(1.94克，51.2毫摩尔)。在0℃下搅拌所得溶液1.5小时后，蒸发，接着用CH2Cl2-H2O萃取。将合并有机层以MgSO4脱水，过滤及蒸干而得白色固体(280)(10.3克，100％，M＝287)。
D.化合物(281)的制备
Figure C0181812102501
向在0℃下步骤C醇(280)(10.0克，34.8毫摩尔)/CH2Cl2(200毫升)搅拌溶液中加入2，6-二甲基吡啶(14.9克，139.3毫摩尔)及亚硫酰氯(8.28克，69.66毫摩尔)。将所得溶液热至室温并搅拌过夜。然后将该溶液倒在0.5N NaOH溶液内，接着用CH2Cl2萃取。将合并水层以Na2SO4脱水，过滤，及浓缩干而得粗制棕色油状物(15.5克)。于此粗制油状物(15.5克)/乙腈(200毫升)溶液中加入2，6-双(二甲基)-1-甲基哌啶(10.81克，69.66毫摩尔)和N-Boc哌啶(6.49克，34.83毫摩尔)。将所得混合物热至65℃过夜。将混合物蒸干，接着用CH2Cl2/饱和NaHCO3萃取。将合并有机层以Na2SO4脱水，浓缩并以柱层析法在硅胶上用5％EtOAc/95％己烷洗脱纯化而得经保护N-Boc化合物(281)(5.68克，36％产率，MH+＝455)。
E.化合物(282)的制备
Figure C0181812102502
于步骤D N-Boc化合物(281)(4.0克，8.78毫摩尔)在无水甲苯(100毫升)和甲醇(20毫升)中的溶液加入三苯膦(1.15克，4.39毫摩尔)，DBU(1.81克，11.9毫摩尔)和氯化钯(II)(0.15克，0.88毫摩尔)。用80psi至100psi一氧化碳冲入所得混合物并加热到78℃-82℃5小时，接着在室温下搅拌过夜。然后用EtOAc萃取溶液。合并有机层以水和盐水洗涤，用Na2SO4脱水，过滤，蒸发及用柱层析法在硅胶上用10％EtOAc/90％己烷洗脱纯化粗产物而得酯化合物(282)(2.1克，55％产率，MH+＝435)。
F.化合物(283)的制备
Figure C0181812102511
于步骤E酯化合物(282)(1.2克，2.77毫摩尔)/THF(15毫升)搅拌溶液中在0℃下加入1M DIBAL溶液(16.62毫升，16.62毫摩尔)。将所得溶液在室温下搅拌4小时，于该溶液中再加入10％酒石酸钾钠，接着用EtOAc萃取。将合并有机层以Na2SO4脱水，过滤及蒸发而得固体(283)(1.1克，100％产率，MH+＝406)。
G.化合物(284)的制备
于步骤F的醇(283)(0.62克，1.52毫摩尔)/CH2Cl2(15毫升)溶液中在氮气下加入三乙胺(0.64毫升，4.56毫摩尔)和甲烷磺酰氯(0.26克，2.29毫摩尔)。在室温下搅拌所得溶液过夜。将该混合物用NaHCO3溶液洗涤，以Na2SO4脱水，过滤及浓缩干而得甲烷磺酸酯化合物(284)(0.53克，76％产率，M-CH3SO3H＝389.1)。
H.化合物(285)的制备
Figure C0181812102522
于1-甲基咪唑(1.04克，12.7毫摩尔)/DMF(10毫升)搅拌溶液中在氮气下，加入NaH(0.305克，12.7毫摩尔)。在室温下搅拌所得溶液15分钟，接着加入步骤G的甲烷磺酸酯化合物(284)(2.05克，4.23毫摩尔)。在室温下搅拌反应混合物过夜后，予以蒸干，并用EtOAc-NaHCO3溶液萃取。将合并有机层以Na2SO4脱水，浓缩并将粗产物以硅胶柱层析法用2％MeOH/98％NH3-CH2Cl2洗脱纯化而得产物(285)(0.775克，39％产率，MH+＝471)。
I.化合物(286)的制备
将步骤H的化合物(285)(0.3克，0.64毫摩尔)在4M HCl/二氧杂环己烷(40毫升)的溶液在室温下搅拌3小时，然后浓缩干而得标题化合物盐酸盐(286)(0.42克，100％产率，MH+＝371)。
实施例114和115
化合物(287)和(288)
将上面制备例33，步骤H的外消旋混合物通过HPLC用Chiral AD柱以15％IPA/75％己烷/0.2％DEA洗脱分离成纯异构物而得下表中的化合物：
实施例#   程序   R＝ 化合物#   物理数据
114   制备例33，步骤A-H   BOC 287异构物1   MS M<sup>+</sup>＝471
115   制备例33，步骤A-H   BOC 288异构物2   MS M<sup>+</sup>＝471
实施例116-119
用制备例33，步骤I的哌嗪化合物(286)起始，并与适宜的异氰酸酯或磺酰氯基本上按下表中所述相同程序反应而得下列化合物：
Figure C0181812102541
Figure C0181812102542
制备例34
A.化合物(292)的制备
于制备例33，步骤C的醇(280)(30.0克，104.5毫摩尔)/CH2Cl2(500毫升)搅拌溶液中在-20℃氮气下加入亚硫酰氯(106.7毫升，1.46毫摩尔)。在室温下搅拌所得溶液过夜后蒸干。将粗制混合物用甲苯(50毫升)稀释，接着在室温下再添加亚硫酰氯(106.7毫升)。将所得溶液加热回流2小时到反应完成为止。之后将反应混合物冷却到室温及浓缩干而得淡棕色固体(292)(35.67克，100％产率，M-BrCl＝191)。
B.化合物(293)的制备
于Mg(3.63克)/无水THF(95毫升)悬浮液中在室温氮气下加入4-氯-1-甲基哌啶(3毫升，总量的10％)和一小粒碘晶体。将所得溶液加热到回流，接着加入碘甲烷(0.5毫升)及剩余的4-氯-1-甲基哌啶(27毫升)。搅拌反应1小时后浓缩干而得粗制格氏试剂(0.8M)。
于制备例34，步骤A的氯化合物(292)(35.67克，116.7毫摩尔)/无水THF(200毫升)搅拌溶液中在室温氮气下滴加该格氏试剂(上面所得的)(0.8M，146毫升，116.7毫摩尔)。在室温下搅拌所得溶液3小时后，用EtOAc-水萃取。将合并有机层以MgSO4脱水，过滤并蒸干而得产物(293)(49.25克，100％产率，MH+＝368)。
C.化合物(294)的制备
Figure C0181812102561
在上面步骤B的化合物(293)(42.9克，116.5毫摩尔)/甲苯(400毫升)搅拌溶液中在氮气下加入三乙胺(49毫升，349.5毫摩尔)。将所得溶液加热到回流，接着滴加氯甲酸乙酯(126克，1165毫摩尔)。继续在回流温度下加热该溶液2小时。然后在室温下搅拌反应过夜，接着用EtOAc-1N NaOH溶液萃取。将合并有机层以MgSO4脱水，过滤，浓缩干并将粗产物在常相硅胶上用30％EtOAc/70％己烷洗脱以柱层析法纯化而得淡黄色固体(294)(2.99克，12％产率，MH+＝426.3)。
D.化合物(295a)和(295b)的制备
Figure C0181812102562
将上面步骤C的酯(294)(3.34克，7.83毫摩尔)/6N HCl(20毫升)溶液加热到回流过夜。将该反应冷却到室温并用NH4OH溶液予以碱化，接着用CH2Cl2萃取。将合并有机层以MgSO4脱水，过滤并蒸干而得粗制游离哌啶(2.80克，100％产率，MH+＝534)。
于该粗制物质(上面所得的)(2.77克，7.82毫摩尔)/50％MeOH/1％水(200毫升)中加入重碳酸二叔丁酯(3.41克，15.64毫摩尔)。将该反应混合物调到pH＝9并在室温下搅拌4小时，蒸干然后用CH2Cl2-H2O萃取。将合并有机层以MgSO4脱水，过滤，浓缩干并以HPLC，使用手性AD柱，以15％IPA/75％己烷/0.2％DEA洗脱而得N-Boc化合物的纯异构物(295a)和(295b)(3.42克，96％产率，MH+＝454)。
E.化合物(296a)和(296b)的制备
Figure C0181812102571
于上面步骤D的N-Boc化合物的纯(+)或(-)异构物(4.0克，8.78毫摩尔)/无水甲苯(100毫升)和甲醇(20毫升)中的搅拌溶液中加入三苯膦(1.15克，4.39毫摩尔)，DBU(1.81克，11.9毫摩尔)和氯化钯(II)(0.15克，0.88毫摩尔)。用80psi至100psi的一氧化碳冲入所得混合物并加热到78℃-82℃5小时，接着在室温下搅拌过夜。然后用EtOAc萃取该溶液。将合并有机层用水和盐水洗涤，以Na2SO4脱水，过滤，蒸发并在硅胶上用10％EtOAc/90％己烷洗脱以柱层析法纯化而得酯(296a)或(296b)(2.1克，55％产率，MH+＝435)。
F.化合物(297a)和(297b)的制备
Figure C0181812102581
于上面步骤E的酯的(+)或(-)异构物(1.2克，2.77毫摩尔)/THF(15毫升)搅拌溶液在0℃下加入1M  DIBAL溶液(16.62毫升，16.62毫摩尔)。将所得溶液在室温下搅拌4小时。于该溶液中加入10％酒石酸钾钠，接着用EtOAc萃取。将合并有机层以Na2SO4脱水，过滤及蒸发而得固体(297a)或(297b)(1.1克，100％产率，MH+＝406)。
G.化合物(298a)和(298b)的制备
Figure C0181812102582
在氮气下，于上面步骤F的醇的(+)或(-)异构物(0.62克，1.52毫摩尔)/CH2Cl2(15毫升)搅拌溶液中加入三乙胺(0.64毫升，4.56毫摩尔)和甲烷磺酰氯(0.26克，2.29毫摩尔)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将该混合物用NaHCO3溶液洗涤，以Na2SO4脱水，过滤及浓缩干而得甲烷磺酸酯化合物(298a)或(298b)(0.53克，76％产率，M-CH3SO3H＝389.1)。
H.化合物(299a)和(299b)的制备
Figure C0181812102591
于1-甲基咪唑(1.04克，12.7毫摩尔)/DMF(10毫升)搅拌溶液中在氮气下，加入NaH(0.305克，12.7毫摩尔)。在室温下搅拌所得溶液15分钟，接着加入上面步骤G的甲烷磺酸酯化合物(299)的(+)或(-)异构物(2.05克，4.23毫摩尔)。在室温下搅拌反应混合物过夜后，予以蒸干，并用EtOAc-NaHCO3溶液萃取。将合并有机层以Na2SO4脱水，浓缩并将粗产物以硅胶柱层析法用2％MeOH/98％NH3-CH2Cl2洗脱纯化而得产物(299a)或(299b)(0.775克，39％产率，MH+＝471)。
I.化合物(300a)和(300b)的制备
Figure C0181812102592
将上面步骤I产物的(+)或(-)异构物(0.3克，0.64毫摩尔)在4M HCl/二氧杂环己烷(40毫升)中的溶液在室温下搅拌3小时，然后浓缩干而得产物的HCl盐(300a)或(300b)(0.42克，100％产率，MH+＝371)。
实施例120和121
用化合物(300)的适宜(+)或(-)异构物起始并按实施例13的类似方式使用适宜的异氰酸酯反应，制得下列化合物：
Figure C0181812102601
Figure C0181812102602
制备例35
A.化合物(303a)的制备
Figure C0181812102611
于制备例34，步骤D的溴化合物(295a)异构物1(0.5克，1.10毫摩尔)在1-甲基-2-吡咯烷酮(4.3毫升)中的搅拌溶液内在氮气下加入氯化锂(0.14克，3.3毫摩尔)，三-2-呋喃基膦(0.013克，0.04毫摩尔)及三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(0.02克，0.02毫摩尔)。在室温下搅拌所得溶液5分钟，接着添加三丁基(乙烯基)锡(0.39克，1.24毫摩尔)。然后将反应加热到85℃2小时，接着用EtOAc-H2O萃取。将合并有机层以MgSO4脱水，过滤，浓缩干并以柱层析法在常相硅胶上，用10％EtOAc/90％CH2Cl2洗脱纯化而得淡黄色液体(303a)(0.06克，15％产率：MH+＝390)。
B.化合物(304a)的制备
Figure C0181812102612
于1-甲基咪唑(0.377克，4.6毫摩尔)/无水THF(4毫升)搅拌溶液中-78℃氮气下加入2.5M n-BuLi/己烷(0.33毫升)。在-78℃下搅拌所得溶液30分钟后，使其在室温下回温。于此搅拌溶液中加入上面步骤A的烯化合物(303a)(0.78克，2.1毫摩尔)/THF。然后将所得溶液加热到120℃过夜后，冷却到室温，和用EtOAc-H2O萃取。将合并有机层以MgSO4脱水，过滤，蒸发并以柱层析法在常相硅胶上，用3％MeOH/97％NH3-CH2Cl2洗脱纯化而得淡黄色固体(304a)(0.09克，10％产率，MH-＝456.1)。
C.化合物(305a)的制备
Figure C0181812102621
将上面步骤B产物(304a)(0.18克，3.72毫摩尔)在4M HCl/二氧杂环己烷(5毫升)中的溶液内于室温下搅拌2小时后，浓缩干而得粗制苍白固体(305a)(0.22克，100％产率：MH+＝384.2)。
在上面制备例35所定义的相同程序下用Boc-保护溴化合物(295b)的异构物2起始而制得异构物2(305b)(MH+＝384.2)。
实施例122-125
用适宜的化合物(305)(+)或(-)异构物起始并按实施例13的类似程序使用适宜的异氰酸酯反应而制得下列化合物：
Figure C0181812102631
制备例36
A.化合物(310)的制备
Figure C0181812102641
将实施例7，步骤A化合物(93A)(5.0克，10.02毫摩尔)/1-甲基-2-吡咯烷酮(40毫升)溶液置于室温氮气下，加入LiCl(1.27克，30.06毫摩尔)，三-2-呋喃基膦(0.093克，0.4毫摩尔)和三-(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.18克，0.2毫摩尔)。在室温下搅拌所得溶液5分钟，接着添加三丁基(乙烯基)锡(3.3毫升，11.3毫摩尔)并在80℃-85℃下搅拌过夜。将该溶液冷却到室温，用EtOAc-H2O萃取。将有机层以MgSO4脱水，过滤，浓缩干并在硅胶上以柱层析法用20％EtOAc/80％CH2Cl2洗脱纯化而得产物(310)(3.88克，95％产率，MH+＝409.1)。
B.化合物(311)的制备
Figure C0181812102651
于4，5-二甲基咪唑(25.8毫克，0.268毫摩尔)/无水THF(0.2毫升)搅拌溶液中在-78℃氩气下加入2.5M  n-BuLi(0.032毫升，0.08毫摩尔)。将所得溶液热至室温。接着加入上面步骤A烯化合物(310)(0.1克，0.24毫摩尔)/无水THF(0.2毫升)。然后在油浴中将该溶液加热到120℃25小时，接着用CH2Cl2-H2O萃取。之后将合并有机层用盐水洗涤，以Na2SO4脱水，过滤并以柱层析法在硅胶上用5％MeOH/95％CH2Cl2洗脱纯化而得产物(311)(0.046克，100％产率，MH+＝505)。
C.化合物(312a)和(312b)的制备
Figure C0181812102661
将上面步骤B化合物(311)(0.57克，1.28毫摩尔)/6N HCl(20毫升)溶液加热到回流24小时，浓缩干。于剩余物中加入饱和NaHCO3和NaCl。用CH2Cl2萃取该溶液二次。将合并有机层以Na2SO4脱水并浓缩干而得粗产物(0.52克，93％产率)。然后将粗制物质溶于20％EtOH/80％己烷/0.2％DEA中并在制备型AD柱上用20％-50％IPA/己烷/0.2％DEA洗脱以HPLC(UV＝254nm，Attn＝1024，ABS＝2)纯化而得产物(312a)和(312b)纯异构物(0.225克，MH+＝433)。
实施例126-133
用化合物(312)的适宜(+)或(-)异构物起始并按实施例13的类似方式用适宜异氰酸酯或磺酰氯反应而制备下列化合物：
Figure C0181812102671
Figure C0181812102672
制备例37
A.化合物(321)的制备
Figure C0181812102681
于制备例36，步骤A化合物(310)(0.66克，8.1毫摩尔)/THF(4.0毫升)溶液中在-78℃氮气下滴加2.5M n-BuLi/己烷(1.5毫升)。在-78℃下搅拌所得溶液30分钟后，使其回温至室温。接着添加1-甲基咪唑(3.0克，7.3毫摩尔)/THF(3.0毫升)。将所得溶液加热至120℃过周末后冷却至室温并浓缩干。用EtOAc-H2O萃取该混合物，以MgSO4脱水，过滤，并在硅胶上以柱层析法用3％MeOH/97％NH3-CH2Cl2洗脱纯化而得产物(321)(1.64克，46％产率，MH+＝491.1)。
将制备例37，步骤A化合物(321)(0.6克，1.22毫摩尔)/12N HCl(10毫升)溶液加热到回流过夜后浓缩干而得胶状剩余物。将此剩余物溶在饱和NaHCO3溶液中，搅拌10分钟，用NaCl予以饱和后与CH2Cl2搅拌10分钟。过滤固体并用CH2Cl2萃取水层两次，将有机层以Na2SO4脱水，过滤并浓缩至干而得淡棕色固体化合物(322)(566毫克，MH+＝419.1)。
C.化合物(323a)和(323b)的制备
Figure C0181812102691
将上面步骤B的化合物(322)(0.566克，1.35毫摩尔)/MeOH(20毫升)和H2O(1毫升)溶液在0℃下加入Boc酐(0.44克；2.02毫摩尔)。将该溶液用1N NaOH溶液碱化以维持pH＝8.5-9.5并浓缩干，接着用CH2Cl2-H2O萃取。将合并有机层用H2O接着盐水洗涤两次，以Na2SO4脱水，过滤并浓缩干而得异构物1和2的混合物(0.63克，100％产率)。将所述异构物通过HPLC在prep AD柱上以15％IPA/85％己烷/0.2％DEA(波长＝254nm，Attn＝64，ABS＝1)洗脱分离而得异构物1(323a)(0.28克，MH+＝519.2)和异构物2(323b)(0.28克，MH+＝519.2)。
D.化合物(322a)的制备
将上面步骤C的化合物(323a)异构物1(0.24克，0.46毫摩尔)在4N HCl/二氧杂环己烷(20毫升)中的溶液在室温下搅拌1小时。于该溶液中加入CH2Cl2(7毫升)并继续搅拌反应2小时后浓缩干。将溶液与饱和NaHCO3溶液搅拌5分钟，用NaCl予以饱和后用CH2Cl2萃取三次。将合并有机层以Na2SO4脱水，过滤并蒸干而得化合物(322a)异构物1(0.163克，84％产率，MH+＝419.2)。
按上面步骤D的类似方式制备化合物(322b)，用化合物(323b)起始，得该另一异构物(0.193克，84％产率，MH+＝419.2)。
实施例134-147
用化合物322a(异构物1)或322b(异构物2)起始，按实施例13所述相同方式，使用适宜的氯甲酸酯、异氰酸酯或磺酰氯(或在羧酸的情况下，使用DEC媒介偶合)反应制备下列化合物：
Figure C0181812102711
Figure C0181812102712
Figure C0181812102721
制备例38
A.化合物(338)和(339)的制备
Figure C0181812102722
于制备例36，步骤A化合物(310)(3.0克，7.34毫摩尔)/THF(8毫升)溶液中在-78℃氮气下滴加2.5M n-BuLi/己烷(0.65毫升，8.07毫摩尔)。在-78℃下搅拌所得溶液30分钟后，使其回温至室温。接着添加4-甲基咪唑(0.66克，8.07毫摩尔)/THF。将所得溶液热至120℃过夜后冷却至室温并浓缩干。用EtOAc-H2O萃取该混合物，并将有机层以MgSO4脱水，过滤并浓缩而得4-甲基取代(338)和5-甲基取代(339)产物的混合物(2.76克，76％产率，M+＝491.1)。
B.化合物(338a/b)和(339a/b)的分离
按实施例11所述类似方式先将上面步骤A产物的混合物用手性HPLC柱层析法分离成纯4和5-取代(+)对映异构体和纯4和5-取代(-)对映异构物，然后在用三苯基甲基氯按实施例11程序处理之后，将化合物再分离成纯4-取代化合物(338a)(MS M+＝491；mp＝72.1-73.0℃)和(338b)(MS M+＝491；mp＝68.9-69.0℃)及5-取代化合物(339a)和(339b)的纯异构物。
C.化合物(340a)的制备
Figure C0181812102731
将上面步骤B化合物(338a)(0.035克，0.071毫摩尔)/6N HCl(2.0毫升)溶液加热到回流过夜。将溶液冷却至室温，用NH4OH溶液碱化并用CH2Cl2萃取。将合并有机层以MgSO4脱水，过滤和浓缩得纯异构物1，化合物(340a)(0.0334克，100％产率，MH+＝419.1；mp＝60.3-61.0℃)。
以上面的类似方式，用化合物(338b)(异构物2)起化，制得化合物(340b)(MH+＝419.1)。
实施例148-156
用化合物(340)的适宜(+)或(-)异构物起始并按类似方式使用下表中所示程序，以适宜的氯甲酸酯，异氰酸酯或磺酰氯反应，制备下列化合物：
Figure C0181812102741
Figure C0181812102742
Figure C0181812102751
制备例39
化合物(350a)的制备
Figure C0181812102752
按制备例38，步骤C的类似方式反应化合物(339a)制得化合物(350a)(异构物1)(0.13克，76％产率，MH+＝419.3)。
以上述类似方式制备化合物(350b)(异构物2)
实施例157-160
用化合物(350)的适宜(+)或(-)异构物起始并按类似方式使用下面表中所示程序及适宜的Boc或异氰酸酯试剂制备下列化合物：
Figure C0181812102761
Figure C0181812102762
制备例40
A.化合物(355)
Figure C0181812102763
于制备例7，步骤A化合物(93A)(2.92克，5.5毫摩尔)在无水甲苯(70毫升)和MeOH(10毫升)中的溶液内加入三苯基膦(0.72克，2.75毫摩尔)，DBU(1.11毫升，7.42亳摩尔)和PdCl2(0.097克，0.55毫摩尔)。用CO(100psi)冲涤所得溶液后，加热到80℃5小时。将溶液冷却到室温，用氮气冲涤并蒸干而得棕色油状物。将该产物以硅胶柱层析法用1％MeOH/99％CH2Cl2至4％MeOH/96％CH2Cl2洗脱纯化而得化合物(355)(2.22克，92.5％产率；MH+＝441.1)。
B.化合物(356)的制备
Figure C0181812102771
将制备例40，步骤A的化合物(355)(2.2克，4.99毫摩尔)/6N HCl(50毫升)溶液加热至100℃-110℃过夜。将溶液冷却到室温并蒸发干而得粗产物。将该粗产物在MeOH(50毫升)和H2O(1毫升)中的溶液在0℃下加入Boc酐(1.63克，7.48毫摩尔)。将该溶液用1N NaOH溶液碱化到pH＝8.5-9.5并在0℃下搅拌两小时，然后蒸发干并用EtOAc-5％柠檬酸溶液萃取。将有机层用H2O接着盐水洗涤，以Na2SO4脱水，过滤并浓缩干而得黄色固体化合物(2.29克，100％收率，MH+＝455.1)
C.化合物(357)的制备
Figure C0181812102781
于制备例40，步骤B的化合物(356)(2.26克，4.97毫摩尔)在无水苯(18.0毫升)和MeOH(2毫升)中的溶液内，于5分钟期间加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(3毫升，5.99毫摩尔)/2M 1N己烷。在室温下搅拌所得溶液1小时后蒸发干而得2.33克粗产物(MH+＝369)。
将该粗产物(上面所得的)在4N HCl/二氧杂环己烷(25毫升)中的溶液置于室温下搅拌1小时。然后将反应蒸干并以快速硅胶柱层析法用2％MeOH/98％CH2Cl2至6％MeOH/94％CH2Cl2且接着用50％(10％NH4OH/CH3OH/50％CH2Cl2)洗脱纯化。将所收集的液份浓缩干并用CH2Cl2稀释。之后将有机溶液用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，以Na2SO4脱水，过滤并蒸干而得化合物(357)(1.26克，68.3％产率；MH+＝369)。
D.化合物(358)的制备
Figure C0181812102782
于制备例40，步骤C的化合物(357)(0.6克，1.62毫摩尔)在无水THF(6毫升)中的溶液内在0℃下加入DIBAL(1M甲苯中溶液)(9.78毫升，9.78毫摩尔)。将所得溶液热至室温并搅拌过夜。然后用MeOH骤止该溶液并蒸干而得粗产物。
于该粗产物(上面所得的)在MeOH中于0℃下加入Boc酐(1.06克，4.9毫摩尔)。将所得溶液用1N NaOH溶液碱化到pH＝8.5-9.5，搅拌1小时并蒸干，将粗产物用CH2Cl2稀释而得一浆液。通过硅藻土滤出沉淀物并用H2O接着盐水洗涤该CH2Cl2溶液，将其滤经Na2SO4，并浓缩干。该粗醇产物(358)(1.27克，100％产率)不再纯化即用于下一步骤中。
E.化合物(359)的制备
于上面步骤D的醇(358)(1.2克，2.73毫摩尔)在无水CH2Cl2(12毫升)中的溶液内于0℃下加入三乙胺(1.14毫升，8.18毫摩尔)和甲烷磺酰氯(0.3毫升，4.1毫摩尔)。将所得溶液热至室温并搅拌过夜。然后用H2O骤止并搅拌10分钟。将该反应用H2O接着盐水洗涤，以Na2SO4脱水，过滤并蒸干而得化合物(359)(1.22克，86％产率)。
F.化合物(360a)和(360b)的制备
Figure C0181812102801
于无水DMF溶液(5毫升)中在0℃下加入NaH(0.19克，8.18毫摩尔)和2-甲基咪唑(0.67克，8.18毫摩尔)。将所得溶液热至室温并搅拌20分钟。于该反应中加入上面步骤E化合物(359)(1.22克，2.3毫摩尔)/无水DMF(5毫升)溶液。在室温下搅拌所得溶液过夜后，并用EtOAc稀释并用水接着盐水洗涤。将有机层以Na2SO4脱水，浓缩干并以硅胶柱层析法用1％MeOH/99％CH2Cl2至5％MeOH/CH2Cl2洗脱纯化而得异构物混合物(1.18克，100％产率，MH+＝505.2)。将该产物混合物以HPLC使用prep  AD柱用25％IPA/75％己烷/0.2％DEA(恒溶剂成分(isocratic)60毫升/分钟)洗脱而得纯异构物1(360a)(0.251克，MH+＝505.1)和异构物2(360b)(0.251克，MH+＝505.1)皆为淡粉红色固体。
G.化合物(361a)和(361b)的制备
Figure C0181812102802
将上面步骤F化合物(360a)(异构物1)(0.2克，0.4毫摩尔)在4N HCl/二氧杂环己烷(10毫升)中的溶液在室温下搅拌2小时后，蒸发干而得化合物(361a)(0.292克，100％产率)。
以类似上述方式用制备例40，步骤F化合物(360b)起始制备化合物(361b)(异构物2)。
实施例161-166
用化合物(361)的适宜(+)或(-)异构物起始并按实施例13的类似方式使用下表所示适宜异氰酸酯，制备下列化合物：
Figure C0181812102811
Figure C0181812102812
制备例41
化合物(365)
Figure C0181812102821
基本上按制备例23，步骤A-D的相同方式，使用得自步骤B的6-溴取代产物，化合物(234b)，制备产物，化合物(365)(76.6克，100％产率)。
制备例42
A.化合物(366)的制备
Figure C0181812102822
于制备例41化合物(365)(4.0克，8.16毫摩尔)在甲苯(75毫升)和MeOH(20毫升)中的溶液内加入三苯膦(1.099克，4.08毫摩尔)，DBU(1.7克，11.02毫摩尔)和氯化钯(0.145克，0.82毫摩尔)。将所得溶液用100psi CO排气并在78℃-82℃下加热5小时，接着用EtOAc-H2O萃取。然后用盐水洗涤合并有机层，以Na2SO4脱水，浓缩干及以柱层析法纯化，用30％EtOAc/70％己烷洗脱而得化合物(366)(3.12克，100％产率；MH+＝470.1)。
B.化合物(367)的制备
将上面步骤A化合物(366)(3.1克，6.6毫摩尔)在4M HCl/二氧杂环己烷(120毫升)中的溶液搅拌3小时后浓缩干而得粗制化合物的盐(367)(3.89克，100％产率；MH+＝370.2)
C.化合物(368)的制备
于上面步骤B化合物(367)(3.43克，8.45毫摩尔)/THF(60毫升)溶液中在0℃下，加入DIBAL(7.21克，50.7毫摩尔)。将所得溶液热至室温，搅拌过夜后，浓缩干，接着加入Boc酐(3.69克，16.9毫摩尔)。之后用CH2Cl2-H2O萃取反应，以Na2SO4过滤及浓缩干而得化合物(368)(3.75克，100％产率；MH+＝442.4)。
C.1化合物(368)的替代制备法
将上面步骤A化合物366(23.46克，50.98毫摩尔)在CH2Cl2-MeOH-H2O(分别为120毫升，600毫升，60毫升)中的溶液与LiOH(12.0克，350.88毫摩尔)混合后，在40℃下回流过夜。将反应混合物脱除掉溶剂并将剩余物用CH2Cl2稀释，用1N HCl酸化到pH6。分出有机层并用水洗涤，以Na2SO4脱水及浓缩。将产物溶解于0℃THF(285毫升)中。加入三乙胺(6毫升，42.97毫摩尔)和氯甲酸乙酯(4.1毫升，42.97毫摩尔)并在0℃下搅拌1小时。过滤反应混合物并将滤液冷却到-70℃。于此滤液中加入NaBH4(3.97克，104.94毫摩尔)并在-70℃下搅拌1小时，之后，滴加40毫升MeOH。脱除溶剂并将剩余物溶取在二氯甲烷中，用饱和NaHCO3水溶液，接着盐水洗涤，以Na2SO4脱水及浓缩而得固体化合物(368)。
D.化合物(369)的制备
Figure C0181812102841
于上面步骤C的化合物(368)(3.74克，8.46毫摩尔)在CH2Cl2(100毫升)中的溶液内加入三乙胺(3.5毫升，25.38毫摩尔)和甲烷磺酰氯(1.45克，2.7毫摩尔)。将所得溶液在室温氮气下搅拌过夜。然后用饱和NaHCO3溶液，接着盐水洗涤，并以Na2SO4脱水而得甲烷磺酸酯化合物(369)(3.86克，88％产率)。
E.化合物(370a)和(370b)的制备
Figure C0181812102851
          369                                        370a(异构物1)
                                                     370b(异构物2)
于2-甲基咪唑(2.43克，29.68毫摩尔)/DMF(30毫升)溶液中在氮气下加入NaH(0.53克，22.3毫摩尔)。并搅拌10分钟，接着加入上面步骤D的化合物(369)(3.86克，7.42毫摩尔)。搅拌该溶液过夜。然后将该溶液浓缩干并用EtOAc-NaHCO3萃取，以Na2SO4脱水，并浓缩。将粗产物以柱层析法用2％MeOH/NH398％CH2Cl2洗脱纯化得到异构物的混合物。进一步的分离是以制备型HPLC Chiral AD柱层析法用25％IPA/75％己烷/0.2％DEA洗脱完成而得纯化合物(370a)(异构物1)(0.160克)和化合物(370b)(异构物2)(0.140克)(MH+＝506.1)。
F.化合物(371a)和(371b)的制备
Figure C0181812102852
将上面步骤E化合物(370a)(异构物1)(0.105克，0.21毫摩尔)在4M HCl/二氧杂环己烷(10毫升)中的溶液在室温下搅拌3小时并浓缩干而得化合物(371a)(0.147克，100％产率)。
以类似上述异构物1的相同方式处理步骤E化合物(370b)(异构物2)，而得化合物(371b)(异构物2)。
实施例167
化合物(372)的制备
于化合物371a(1.3克，2.94毫摩尔)/CH2Cl2(60毫升)溶液内加入三乙胺(1.3毫升，9.4毫摩尔)和对-氰基苯基异氰酸酯(0.466克，3.24毫摩尔)。将所得溶液置于室温下搅拌过夜，然后用CH2Cl2和饱和NaHCO3萃取。将有机层以Na2SO4脱水，蒸发并将剩余物以柱层析法用1％-2％MeOH-NH3/98％CH2Cl2洗脱纯化而得下表中所示化合物(372)(0.870克，48％产率)。
实施例168
化合物(373)的制备
以类似上述实施例13的方式将化合物371b(异构物2)与对-氰基苯基异氰酸酯反应而得下表中所示化合物(373)。
实施例169
化合物(374)的制备
以类似上述实施例13的方式将化合物371a(异构物1)与对-氯苯基异氰酸酯反应而得下表中所示化合物(374)。
实施例170
化合物(375)的制备
以类似上述实施例13的方式将化合物371b(异构物2)与对-氯苯基异氰酸酯反应而得下表中所示化合物(375)。
实施例167-170
Figure C0181812102872
制备例43
A.化合物(376a)和(376b)的制备
Figure C0181812102881
于1-乙基咪唑(0.33克，3.46毫摩尔)/DMF(5毫升)溶液中在氮气下加入NaH(0.083克，3.46毫摩尔)并搅拌10分钟，接着加入制备例42，步骤D的化合物(369)(0.6克，1.15毫摩尔)并搅拌过夜。然后将该溶液蒸干，用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠洗涤，以硫酸钠脱水，并浓缩干。将反应混合物在硅胶上以柱层析法用3％MeOH/97％CH2Cl2洗脱纯化而得异构物混合物。进一步的分离是以制备型HPLC chiral AD柱层析法完成而得纯化合物(376a)(异构物1)和化合物(376b)(异构物2)(MH+＝520.1)。
B.化合物(377a)和(377b)的制备
将步骤A化合物(376a)(0.107克，0.2毫摩尔)在4M HCl/二氧杂环己烷(10毫升)中的溶液在室温下搅拌2小时后浓缩干而得化合物(377a)(异构物1)(0.13克，100％产率：MH+＝420.1)。
以类似上述的方式反应化合物(376b)而得化合物(377b)(异构物2)(MH+＝420.1)。
实施例171-174
以类似实施例13的方式将化合物(377)的适宜(+)或(-)异构物与适宜的下表中所示异氰酸酯反应制得下列化合物：
Figure C0181812102891
Figure C0181812102892
制备例44
A.化合物(382a)和(382b)的制备
Figure C0181812102901
于制备例42，步骤D化合物(369)(0.5克，0.96毫摩尔)/CH3CN(80毫升)溶液中加入哌嗪(0.25克，2.88毫摩尔)和2，6-双(二甲基)-1-甲基哌啶(0.597克，3.84毫摩尔)。将所得溶液在室温下搅拌4小时，浓缩干并用CH2Cl2/NaHCO3萃取。将合并有机层以Na2SO4脱水并在硅胶上用3％MeOH/97％CH2Cl2洗脱以柱层析法纯化而得2种异构物的产物(0.28克，57％产率)。在手性AD柱上以HPLC分离这两种异构物而得纯化合物(382a)(异构物1)(0.136克，MH+＝510.3)和化合物(382b)(异构物2)(0.14克，MH+＝510.3)。
制备例45
A.化合物(383a)和(383b)
Figure C0181812102902
于制备例42，步骤D化合物(369)(1.2克，2.31毫摩尔)/CH3CN(100毫升)溶液中加入吗啉(0.8克，9.23毫摩尔)和2，6-双(二甲基)-1-甲基哌啶(1.9克，12.24毫摩尔)。将所得溶液在室温下搅拌过夜并浓缩干，接着用CH2Cl2/NaHCO3萃取。将合并有机层以Na2SO4脱水并在硅胶上用1％NH3-MeOH/99％CH2Cl2洗脱以柱层析法纯化而得两种异构物的产物(1.1克，82％产率)。将这两种异构物在手性AD管柱上以HPLC分离而得纯化合物(383a)(异构物1)(0.24克，MH+＝425.1)和化合物(383b)(异构物2)(0.112克，MH+＝425.1)。
B.化合物(384a)的制备
Figure C0181812102911
将步骤A化合物(383a)(0.19克，0.37毫摩尔)在4M HCl/二氧杂环己烷(25毫升)中的溶液置于室温下搅拌2.5小时后浓缩干而得化合物(384a)(0.194克，MH+＝411.1)。
以类似上述的方式用步骤A化合物(383b)起始制备化合物(384b)。
实施例175
化合物(385a)和(385b)的制备
Figure C0181812102921
于上面制备例45，步骤B化合物(384a)(0.05克，0.11毫摩尔)/无水CH2Cl2(5毫升)溶液内加入三乙胺(0.036克，0.36毫摩尔)和4-氰基苯基异氰酸酯(0.018克，0.173毫摩尔)。将所得溶液置于室温氮气下搅拌4小时并浓缩干，接着用CH2Cl2-NaHCO3萃取。将合并有机层以Na2SO4脱水并蒸发干而得化合物(385a)(异构物1)(0.06克，100％产率，MH+＝555.4)。
用制备例45，步骤B化合物(384b)起始并以上述相同方式反应制得化合物(385b)(异构物2)(MH+＝555.4)。
制备例46
A.化合物(386)的制备
Figure C0181812102922
于上面制备例42，步骤D化合物(369)(3.0克，5.77毫摩尔)/CH3CN(150毫升)溶液内加入2，6-双(二甲基)-1-甲基哌啶(7.16克，16.16毫摩尔)和苯甲基-1-哌嗪羧酸酯(7.61克，34.62毫摩尔)。将所得溶液搅拌过夜，浓缩干，接着用CH2Cl2-NaHCO3萃取。将合并有机层以Na2SO4脱水，浓缩干并于硅胶上以柱层析法用1％NH3-MeOH/99％CH2Cl2接着30％EtOAc/70％己烷洗脱纯化而得标题产物化合物(386)(1.24克，67％产率：MH+＝644.2)。
B.化合物(387)的制备
Figure C0181812102931
将上面步骤A化合物(386)(0.5克，0.77毫摩尔)在4M  HCl/二氧杂环己烷(50毫升)中的溶液置于室温下搅拌2小时。然后将该溶液倒在冰上并用1N NaOH溶液予以碱化，接着用CH2Cl2萃取。将合并有机层用Na2SO4脱水并浓缩干而得化合物(387)(0.43克，100％产率：MH+＝544.5)。
C.化合物(388a)和(388b)的制备
Figure C0181812102932
用上面步骤B化合物(387)以类似对实施例175所述方式反应制得两种异构物的混合物(0.102克，55％产率)。进一步的分离是以HPLC，使用手性AD柱而得纯化合物(388a)(异构物1)(0.05克，MH+＝688.2)和化合物(388b)(异构物2)(0.048克，MH+＝688.2)。
实施例176-177
将制备例46，步骤B的化合物(387)按类似实施例175所述方式使用下表所示适宜异氰酸酯反应而制得下列化合物：
Figure C0181812102941
Figure C0181812102942
实施例178
化合物(391a)和(391b)的制备
Figure C0181812102951
于制备例46，步骤C化合物(388a)(0.05克，0.086毫摩尔)/CH3CN(1毫升)溶液内在0℃下加入碘三甲基硅烷(0.05毫升，0.343毫摩尔)。将所得溶液在0℃下搅拌1小时并浓缩干。将剩余物倒在1N HCl中，接着用乙醚萃取。然后将水层用10％NH4OH溶液碱化并用CH2Cl2萃取。将合并有机层以Na2SO4脱水并浓缩干而得化合物(391a)(异构物1)(0.02克，42.5％产率，MH+＝554.1)。
用制备例46，步骤C化合物(388b)起始并以上述相同方式反应制得化合物(391b)(异构物2)(MH+＝554.1)。
制备例47
A.化合物(394)
Figure C0181812102952
于根据在The Journal of Medicinal Chemistry(1998)，41(10)，1563中的程序制得的化合物(392)(5.0克，9.24毫摩尔)在MeOH(20毫升)和甲苯(50毫升)中的溶液内，在室温下，添加三苯基膦(1.21克，4.62毫摩尔)，DBU(1.90克，12.48毫摩尔)和氯化钯(0.16克，0.92毫摩尔)。将所得溶液置于80℃下搅拌6小时后，在室温下搅拌过夜。之后，将溶液浓缩干而得两种产物。合意产物在常相硅胶上用30％EtOAc/70％己烷洗脱以柱层析法纯化而得白色固体化合物(394)(2.24克，47％产率，MH+＝521.1)。
B.化合物(395)的制备
Figure C0181812102961
将上面步骤A化合物(394)(2.38克，4.58毫摩尔)/浓HCl(40毫升)溶液加热回流过夜。然后将该溶液在室温下冷却并用NH4OH溶液予以碱化，接着用CH2Cl2萃取。将合并有机层以MgSO4脱水，过滤及浓缩干而得白色固体化合物(395)(1.03克，52％产率，MH+＝435.1)。
C.化合物(396)的制备
Figure C0181812102962
于步骤B化合物(395)(1.03克，2.37毫摩尔)/EtOH(50毫升，200酒度(proof))溶液中在室温下鼓泡通入无水CH2Cl2气体5分钟。然后在60℃下加热该溶液30分钟，冷却到室温及浓缩干而得化合物(396)(1.1克，100％产率，MH+＝463.1)。
D.化合物(397)的制备
Figure C0181812102971
于步骤C化合物(396)(1.09克，2.19毫摩尔)/THF(10毫升)溶液中在0℃下滴加入DIBAL/甲苯(11.0毫升，10.95毫摩尔)。在室温下搅拌所得溶液过夜后，用H2O骤止并浓缩干而得淡棕色固体化合物(397)(1.2克，100％产率，MH+＝421.1)。
E.化合物(398)的制备
Figure C0181812102972
于步骤D化合物(397)(0.92克，2.19毫摩尔)在50％MeOH/1％H2O(50毫升)中的溶液内，在室温下，加入Boc酐(0.95克，4.38毫摩尔)。将所得溶液调整到pH＝9并在室温下搅拌4小时后，浓缩干，接着用CH2Cl2-H2O萃取。将合并有机层以MgSO4脱水，过滤及浓缩干而得淡棕色固体化合物(398)(0.91克，80％产率，MH+＝521.1)。
F.化合物(399)的制备
Figure C0181812102981
于步骤E化合物(398)(0.91克，1.75毫摩尔)/CH2Cl2(10毫升)溶液中加入三乙胺(0.73毫升，5.25毫摩尔)和甲烷磺酰氯(0.3克，2.62毫摩尔)。在室温下搅拌所得溶液过夜后，用NaHCO3溶液洗涤，以Na2SO4脱水，过滤及浓缩干而得甲烷磺酸酯，为淡黄色固体化合物(399)(0.94克，90％产率)。
G.化合物(400a)和(400b)的制备
Figure C0181812102982
于步骤F化合物(399)(0.93克，1.60毫摩尔)/DMF(10毫升)溶液在氮气下加入2-甲基咪唑(0.19克，2.3毫摩尔)和NaH(0.037克)。在室温下搅拌所得溶液15分钟后，在90℃下搅拌3小时。然后将溶液冷却到室温并浓缩干，接着用CH2Cl2-NaHCO3萃取。将合并有机层以MgSO4脱水，过滤，浓缩并在常相硅胶上用5％MeOH-NH3/95％CH2Cl2洗脱以柱层析法纯化而得淡红色固体两种异构物的混合物(0.39克，42％产率，MH+＝585.1)。将该两种异构物以制备型HPLC，使用手性AD柱，用15％IPA/85％己烷/0.2％DEA洗脱分离而得淡棕色固体化合物(400a)(异构物1)(0.10克，11％产率)及白色固体化合物(400b)(异构物2)(0.10克，11％产率)。
H.化合物(401)的制备
Figure C0181812102991
将上面步骤G化合物(400a)(异构物1)(0.07克，0.12毫摩尔)在4M HCl/二氧杂环己烷(3毫升)中的溶液置于室温下搅拌3小时后，浓缩干而得白色固体化合物(401)(0.06克，100％产率)。
I.化合物(402)的制备
Figure C0181812102992
于上面步骤H化合物(401)(0.057克，0.12毫摩尔)/CH2Cl2(5毫升)溶液中在氮气下加入三乙胺(0.026克，0.20毫摩尔)和4-氰基苯基异氰酸酯(0.019克，0.13毫摩尔)。在室温下搅拌所得溶液过夜后用CH2Cl2-NaHCO3萃取。将合并有机层以Na2SO4脱水，过滤，浓缩干而得白色固体化合物(402)(异构物1)(0.053克，70％产率：MH+＝629.3)。
Figure C0181812103001
将化合物(400b)按上面步骤H和I的类似方式反应而得化合物(403)(异构物2)(0.059克，79％产率，MH+＝629.3)
制备例48
化合物(404)
Figure C0181812103002
将制备例42，步骤F化合物(371a)(异构物1)(70毫克，0.17毫摩尔)溶解在1毫升乙醇和50微升三乙胺中。加入二甲基-N-氰亚氨基硫代碳酸酯(cyanimidothiocarbonate)(45毫克，0.29毫摩尔)并在85℃下搅拌反应混合物24小时。减压蒸掉乙醇并在硅胶上用5％甲醇-氨/二氯甲烷层析分离该产物而得47毫克标题产物化合物(404)(FABMS M+1＝504)。
实施例179
化合物(405)的制备
Figure C0181812103011
于对氰基苯胺(53毫克，0.45毫摩尔)/1毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入氢化钠(18毫克，0.45毫摩尔)。在无水氮气氛下搅拌1/2小时后，加入上面制备例48化合物(404)(异构物1)(40毫克，0.08毫摩尔)并在55℃下搅拌反应混合物4小时。将反应混合物冷却到环境温度并加到盐水中。用二氯甲烷萃取粗产物三次。将萃取液浓缩并在硅胶上用5％甲醇-氨/二氯甲烷将粗产物层析分离而得17.6毫克标题产物化合物(405)FABMS M+1＝574.1。
实施例180和181
化合物(407)和(408)的制备
于制备例59，步骤B化合物(696a)按制备例48和实施例179的相同方式代以适宜的R试剂反应而得下列化合物。
Figure C0181812103021
制备例49
化合物(51a)和(52a)
Figure C0181812103022
将实施例11，步骤A化合物(51)和(52)与TFA在CH2Cl2中反应而得化合物(51a)和(52a)。
化合物库制备(Library Preparation)
Figure C0181812103031
      图1                           图2
以溶液相并行合成制备一库的化合物。这些化合物的通式结构示于上面图1之中。咪唑环上的R1基可为H或CH3，哌啶所含N-1上的R2在库中是变异的。
库化合物是使用得自制备例4的化合物(29)或来自上面制备例49的化合物(51a)和(52a)作为模版制备，如流程A中所示的。合成是在试管内通过将化合物(29)，(51a)和(52a)与多当量的多种异氰酸酯，胺，酸，酰氯，磺酰氯和氯甲酸酯在二氯甲烷或氯仿中反应而起始的。当合意产物为脲时，该反应可以直接使用异氰酸酯而进行，或另外方式，用CDI处理胺数小时后，用所得溶液处理所述模版过夜。在使用酸时，该反应是在偶合剂例如PyBrop和碱例如DIEA存在下进行过夜。当使用酰氯，磺酰氯或氯甲酸酯时，该反应典型地是在三乙胺的存在下进行。于反应之后，在反应试管中加入超量的聚苯乙烯氨甲基树脂，并使反应静置过夜。此时，将每一试管都滤经Bio-Rad Poly-Prep层析柱而进入另一试管中，并用二氯甲烷和MeOH洗该树脂。将合并滤液以旋转蒸发器蒸发浓缩。然后将每一试管内的剩余物溶在H2O/CH3CN(50/50，含1％TFA)中并以Gilson 215 Liquid Handling-HPLC系统纯化而得纯产物。将产物以质谱法鉴定。以这种方式制得的库化合物皆列于表1与表2之中。
流程A
实施例 182-283
Figure C0181812103051
表1
Figure C0181812103052
Figure C0181812103071
Figure C0181812103091
Figure C0181812103101
Figure C0181812103111
Figure C0181812103141
实施例 284-377
Figure C0181812103142
表2
Figure C0181812103151
Figure C0181812103161
Figure C0181812103171
表2(续)
Figure C0181812103181
表2(续)
Figure C0181812103191
表2(续)
Figure C0181812103201
表2(续)
Figure C0181812103211
表2(续)
Figure C0181812103221
表2(续)
Figure C0181812103231
制备例50
A.化合物(605)，(606)和(607)/(608)
Figure C0181812103232
         365                               605(R1＝H)；(606)或
                                           607/608(R1＝(2或4/5)-CH3)
将制备例41化合物(365)基本上按制备例4的相同方式，代以适宜的咪唑反应而得化合物(605)其中R1＝H，或化合物(606)和(607)/(608)其中R1＝(2或4/5)CH3。
B.化合物(607a)/(607b)和(608a)/(608b)的制备
Figure C0181812103241
将上面步骤A的化合物(607)和(608)按实施例11中所述的相同方式处理而分别得到纯(+，-)4-甲基咪唑，和纯(+，-)5-甲基咪唑对映异构体；化合物(607a)，(607b)和化合物(608a)，(608b)。
通过上述方法以化合物(605)，化合物(606)，化合物(607)/(608)，(607a)，(607b)或化合物(608a)或(608b)作为流程2中的模版起始而制得一库的化合物。这些化合物的通式结构示于上面图2之中。咪唑环上的R1基可为H或CH3，哌嗪所含N-1上的R2则在库中变异。以这种方式制得的库化合物皆列于表3，表4和表5之中。
实施例(378)-(396)
Figure C0181812103251
表3
Figure C0181812103252
Figure C0181812103261
实施例397-401
表4
Figure C0181812103271
实施例402-406
Figure C0181812103272
表5
制备例51
化合物(636)的制备
Figure C0181812103291
将制备例41化合物(365)按基本上与制备例35的相同方式，用咪唑取代步骤B中的1-甲基咪唑而得化合物(636)(MH+＝406)。然后将化合物(636)以上述库方式按流程2的程序反应而得下面表6中的化合物：
Figure C0181812103292
Figure C0181812103301
制备例52
Figure C0181812103302
将化合物(365)按上面制备例51用1-甲基咪唑取代咪唑反应而得化合物(641)(MH+＝420)。然后将化合物(641)再按上述库方式用流程2中的程序反应而得下面表7中的化合物。
表7
Figure C0181812103311
实施例415
Figure C0181812103312
按基本上与上面制备例52的相同方式，代以4-甲基咪唑，制备中间胺模版化合物(646)。然后基本上按上面实施例411-414中的相同方式将其反应而得产物化合物(647)为4-和5-甲基咪唑异构物的混合物(质谱。MH+＝564)。
制备例53
将实施例91的外消旋化合物(242)以制备型手性层析法(ChiralpackAD，5公分×50公分柱，流速100毫升/分钟，20％2-丙醇/己烷+0.2％二乙胺)而得两种对映异构体(242a)和(242b)。
化合物(242a)，[α]D 25＝+144.8°(3.16毫克/2毫升MeOH)。
化合物(242b)，[α]D 25＝-144.8°(2.93毫克/2毫升MeOH)。
制备例54
Figure C0181812103322
           242a               648(+对映异构体，A)
           242b               649(-对映异构体，B)
将上面制备例53的化合物(242a)和(242b)以基本上与制备例19，步骤D相同方式反应而得化合物(648)和化合物(649)盐酸盐。
(648)(+对映异构体，异构物A)，MH+＝406.1793
(649)(-对映异构体，异构物B)，MH+＝406.1789
制备例55
Figure C0181812103331
                                  R＝BOC
                                  (650)(+对映异构体，A)
                                  (651)(-对映异构体，B)
                                  R＝H
                                  (652)(+对映异构体，A)
                                  (653)(-对映异构体，B)
将3-溴-8-氯氮杂酮(美国专利5,977,128，制备例11，步骤A(1999))以基本上与制备例23和实施例91相同的方式反应而得N-BOC衍生物(650)和(651)。然后将化合物(650)和(651)分别以基本上与制备例19，步骤D相同的方式反应而得对映体(652)(+对映异构体，异构物A)和(653)(-对映异构体，异构物B)。
化合物(650)，BOC衍生物，[α]D 25＝+69.6°(2.5毫克/2毫升MeOH)
化合物(651)，BOC衍生物，[α]D 25＝-90.0°(3.3毫克/2毫升MeOH)
化合物(652)(+对映异构体，异构物A)，MH+＝485
化合物(653)(-对映异构体，异构物B)，MH+＝485
制备例56
步骤A
将化合物(654a)(202克，0.7摩尔)(J.Org.Chem.1998，63，445)溶解在乙醇(5升)中。于该混合物内加入12N HCl(80毫升)和铁粉(180克)并回流反应过夜。加入额外的HCl和铁粉以使反应完全。过滤反应混合物并用热甲醇(1升)洗沉淀物。将滤液真空浓缩到约600毫升，然后在4升CH2Cl2与1.3升的1.3N NaOH之间分配。将有机层以硫酸镁脱水并趁热过滤。将滤液真空浓缩而得氨基酮化合物(654)(184克)。
步骤B
将上面步骤A化合物(654)(15克，57.98毫摩尔)溶解在含有3.75克5％Pd/C(50％水中)和37.69克(579.82毫摩尔)甲酸铵的750毫升乙醇中。将该混合物回流2.5小时后在室温下搅拌过夜。将反应过滤，真空浓缩并在硅胶上用95∶5二氯甲烷(氨饱和)和甲醇层析分离而得6.15克黄色固体纯产物化合物(655)。
步骤C
Figure C0181812103351
将上面步骤A化合物(655)(4.79克，21.37毫摩尔)/75毫升乙腈浆液冷却到0℃并在氮气下加入亚硝酸叔丁基酯(10.31克，32.05毫摩尔)和CuCl2(3.45克，24.64毫摩尔)。将该混合物热至室温，搅拌过夜，然后真空浓缩。将剩余物搅和于30毫升1N HCl中，然后用NH4OH水溶液予以中和并用3×100毫升乙酸乙酯萃取。将有机层以Na2SO4脱水，真空浓缩，并在硅胶上用己烷∶乙酸乙酯(70∶30)层析分离而得纯产物化合物(656)。
步骤D
Figure C0181812103352
                  R＝BOC                R＝BOC
                  (657)(+对映异构体，A) (657.1)(+对映异构体，A)
                  (658)(-对映异构体，B) (658.1)(-对映异构体，B)
                  R＝H                  R＝H
                  (659)(+对映异构体，A) (659.1)(+对映异构体，A)
                  (660)(-对映异构体，B) (660.1)(-对映异构体，B)
将上面步骤B化合物(656)以基本上与制备例23，及接着实施例91相同的方式反应而得N-BOC衍生物(657)，(658)，(657.1)和(658.1)。然后将化合物(657)，(658)，(657.1)和(658.1)分别以基本上与制备例19，步骤D相同的方式反应而得对映异构体(659)(+对映异构体，异构物A)，(659.1)(+对映异构体，异构物A)，(660)(-对映异构体，异构物B)和(660.1)(-对映异构体，异构物B)。
化合物(657)，BOC衍生物，[α]D 25＝+59.9°(3.3毫克/2毫升MeOH)
化合物(658)，BOC衍生物，[α]D 25＝-57.1°(3.3毫克/2毫升MeOH)
化合物(659)，(+对映异构体，异构物A)，MH+＝406
化合物(660)，(-对映异构体，异构物B)，MH+＝406
化合物(659.1)，(+对映异构体，异构物A)，MH+＝406
化合物(660.1)，(-对映异构体，异构物B)，MH+＝406
制备例57
Figure C0181812103361
                      R＝BOC
                      (662)(+对映异构体，A)(663)(+对映异构体，A)
                      (664)(-对映异构体，B)(665)(-对映异构体，B)
                       R＝H
                      (666)(+对映异构体，A)(667)(+对映异构体，A)
                      (668)(-对映异构体，B)(669)(-对映异构体，B)
将化合物(661)以基本上与制备例23，及接着实施例91相同的方式反应而得N-BOC衍生物(662)，(663)，(664)和(665)。然后将化合物(662)，(663)，(664)和(665)分别以基本上与制备例19，步骤D相同的方式反应而得对映异构体(666)和(667)(+对映异构体，异构物A)与(668)和(669)(-对映异构体，异构物B)。将C5和C-6乙烯基溴中间体以基本上与制备例23，步骤B所述相同的方式通过硅胶层析法用己烷∶乙酸乙酯(80∶20)层析分离。
化合物(662)，BOC衍生物
化合物(663)，BOC衍生物
化合物(664)，BOC衍生物
化合物(665)，BOC衍生物
化合物(666)，(+对映异构体，异构物A)，MH+＝372
化合物(667)，(+对映异构体，异构物A)，MH+＝372
化合物(668)，(-对映异构体，异构物B)，MH+＝372
化合物(669)，(-对映异构体，异构物B)，MH+＝372
制备例58
Figure C0181812103371
                         R＝BOC
                         (670)(+对映异构体，A)(671)(+对映异构体，A)
                         (672)(-对映异构体，B)(673)(-对映异构体，B)
                         R＝H
                         (674)(+对映异构体，A)(675)(+对映异构体，A)
                         (676)(-对映异构体，B)(677)(-对映异构体，B)
将化合物(661)以基本上与制备例23，及接着实施例91相同的方式用2-乙基咪唑取代2-甲基咪唑反应而得N-BOC衍生物(670)，(671)，(672)和(673)。然后将化合物(670)，(671)，(672)和(673)以基本上与制备例19，步骤D相同的方式分别反应而得对映异构体(674)和(675)(+对映异构体，异构物A)和(676)和(677)(-对映异构体，异构物B)。将C5和C-6乙烯基溴中间体以基本上与制备例23，步骤B所述相同的方式通过硅胶层析法用己烷∶乙酸乙酯(80∶20)层析分离。
化合物(670)，BOC衍生物，(+对映异构体，A)
化合物(671)，BOC衍生物，(+对映异构体，A)
化合物(672)，BOC衍生物，(-对映异构体，B)
化合物(673)，BOC衍生物，(-对映异构体，B)
化合物(674)，(+对映异构体，异构物A)，MH+＝386
化合物(675)，(+对映异构体，异构物A)，MH+＝386
化合物(676)，(-对映异构体，异构物B)，MH+＝386
化合物(677)，(-对映异构体，异构物B)，MH+＝386
实施例416-419
Figure C0181812103381
将上面制备例54的适宜(+)对映异构体(648)或(-)对映异构体(649)溶解在CH2Cl2中，与相应的异氰酸酯反应并在室温下搅拌过夜。将粗产物直接以硅胶制备型薄层层析法或硅胶柱层析法纯化而得下面表8中所列化合物：
表8
Figure C0181812103391
实施例420和421
将上面制备例55的适宜(+)对映异构体(652)或(-)对映异构体(653)溶解在CH2Cl2中，用相应的异氰酸酯处理并在室温下搅拌过夜。将粗产物直接以硅胶制备型薄层层析法或硅胶柱层析法纯化而得下面表9中所列化合物：
表9
Figure C0181812103401
实施例422和423
Figure C0181812103402
将上面制备例56的适宜化合物(659)(+)对映异构体(660)或(-)对映异构体(659A)(+)对映异构体溶解在CH2Cl2中，用相应的异氰酸酯处理并在室温下搅拌过夜。将粗产物直接以硅胶制备型薄层层析法或硅胶柱层析法纯化而得下面表10中所列化合物：
表10
实施例424和425
Figure C0181812103412
将上面制备例57的适宜(+)对映异构体(666)或(-)对映异构体(668)溶解在CH2Cl2中，用相应的异氰酸酯处理并在室温下搅拌过夜。将粗产物直接以硅胶制备型薄层层析法或硅胶柱层析法纯化而得下面表11中所列化合物：
表11
Figure C0181812103421
实施例426和427
Figure C0181812103422
将上面制备例58的适宜(+)对映异构体(674)或(-)对映异构体(676)溶解在CH2Cl2中，用相应的异氰酸酯处理并在室温下搅拌过夜。将粗产物直接以硅胶制备型薄层层析法或硅胶柱层析法纯化而得下面表12中所列化合物：
表12
Figure C0181812103431
实施例428和429
Figure C0181812103432
将上面制备例57的适宜(+)对映异构体(667)或(-)对映异构体(669)溶解在CH2Cl2中，用相应的异氰酸酯处理并在室温下搅拌过夜。将粗产物直接以硅胶制备型薄层层析法或硅胶柱层析法纯化而得下面表中所列化合物：
Figure C0181812103441
实施例430和431
Figure C0181812103442
将上面制备例58的适宜(+)对映异构体(675)或(-)对映异构体(677)溶解在CH2Cl2中，用相应的异氰酸酯处理并在室温下搅拌过夜。将粗产物直接以硅胶制备型薄层层析法或硅胶柱层析法纯化而得下面表中所列化合物：
Figure C0181812103443
制备例59
A型化合物(696a)，(696b)和B型化合物(697a)，(697b)
        A类                           B类
Figure C0181812103451
步骤A化合物(694a)和(695a)的制备
Figure C0181812103461
于2-甲基咪唑(1.80克，21.97毫摩尔)/无水DMF(40毫升)搅拌溶液中在室温下，加入NaH(5.3克，21.97毫摩尔)和制备例4，步骤E化合物(27)(4.0克，7.33毫摩尔)。在室温下搅拌所得溶液1小时后浓缩干，接着用EtOAe-NaHCO3溶液萃取。将合并有机层以Na2SO4脱水，过滤并浓缩干而得单键和双键化合物的混合物。将这些化合物进一步在硅胶上以柱层析法用2％MeOH/NH3/98％CH2Cl2洗脱纯化而得A型化合物(694)(0.450克)(MH+＝533)与A型(694)和B型化合物(695)的混合物(2.55克)(MH+＝535)。
将化合物(694)和(695)进一步以制备型HPLC用15％IPA/85％己烷/0.2％DEA洗脱纯化而得B型化合物(695a)(异构物1；0.58克，MH+＝535.4)和A型化合物(694a)(异构物1；0.61克，MH+＝533)与化合物(694b)和(695b)的混合物(异构物2产物；0.84克)。
步骤B 化合物(696b)和(697b)的制备
Figure C0181812103471
混合物
将上面步骤A的化合物(694b/695b)混合物(0.8克，1.5毫摩尔)在4N HCl/二氧杂环己烷(40毫升)中的溶液在室温下搅拌3小时并浓缩干而得经解保护化合物的混合物产物。将该产物进一步以HPLC用15％IPA/85％己烷/0.2％DEA洗脱纯化而得纯化合物(696b)A型(异构物2；0.29克)和纯化合物(697b)B型(异构物2，0.19克)。
步骤C 化合物(696a)和(697a)的制备
将化合物(694a)和(695a)(纯异构物1)用4N HCl/二氧杂环己烷按上面对异构物2产物所述相同方法个别地解保护而得对应的N-H产物(696a)A型(异构物1)和(697a)B型(异构物1)。
实施例432-437
按实施例13所述相同方式，以适宜的氯甲酸酯或异氰酸酯反应化合物(696a)(异构物1)而制备下面表13所列化合物。
Figure C0181812103481
表13：2-甲基丙基咪唑-5-取代桥头双键类似物
实施例438-442
按实施例13所述相同方式，以适宜的氯甲酸酯或异氰酸酯反应化合物(697a)(异构物1)而制备下面表14所列化合物。
Figure C0181812103491
表14：2-甲基丙基咪唑-5-取代桥头单键类似物
Figure C0181812103492
制备例60
化合物(711a)，(711b)，(712a)和(712b)
步骤a化合物(709a)，(709b)，(710a)和(710b)的制备
                                        异构物1                  异构物2
于4，5-二甲基咪唑(1.08克，11.25毫摩尔)/无水DMF(35毫升)搅拌溶液中在室温下，加NaH(0.27克，11.2毫摩尔)并搅拌10分钟，接着加入制备例4，步骤E化合物(27)(4.0克，7.32毫摩尔)。在室温下搅拌所得溶液过夜。于此溶液中加入4，5-二甲基咪唑(0.35克，3.65毫摩尔)和NaH(0.088克，3.67毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液。将所得溶液在80℃-90℃下加热4小时后，冷却到室温，接着用EtOAc-H2O萃取。将合并有机层用盐水洗涤，以Na2SO4脱水，过滤并浓缩干且在硅胶上以柱层析法用50％EtOAc/50％己烷至5％MeOH/CH2Cl2洗脱纯化而得化合物(709)A型与化合物(710)B型的混合物(1.2克，MH+＝547.3)。将该产物进一步以制备型HPLC，使用手性AD柱，用15％IPA/85％己烷/0.2％DEA洗脱纯化而得4个单独的化合物：化合物(709a)异构物1，A型(0.291克，MH+＝547.3)，化合物(710a)异构物1，B型(0.305克，MH+＝549.3)与化合物(709b)异构物2，A型(0.280克，MH+＝547.3)，化合物(710b)异构物2，B型(0.2克，MH+＝549.3)
步骤B 化合物(711a)，(711b)，(712a)和(712b)的制备
Figure C0181812103511
      异构物1                            异构物2
将化合物(710a)异构物1，B型(0.245克，0.45毫摩尔)在4N HCl/二氧杂环己烷(2毫升)中的溶液在室温下搅拌3小时并浓缩干而得化合物(711a)异构物1，B型产物(0.184克，98％产率)(MH+＝455.1)。
化合物(711b)，(异构物2，B型)；(712a)(异构物1：A型)和化合物(712b)(异构物2；A型)都是以类似于上面步骤B对化合物(711a)异构物1B型的方式制备。
(711b)(0.085克，75％产率)，
(712a)(0.141克，75％产率)，
(712b)(0.106克，59％产率)。
实施例443-447
分别按实施例13所述相同方式，以适宜的氯甲酸酯或异氰酸酯反应化合物(711a)和(711b)而制备下面表15所列化合物：
Figure C0181812103521
表15：4，5-二甲基丙基咪唑-5-取代桥头单键类似物
Figure C0181812103522
实施例448-454
分别按实施例13所述相同方式，以适宜的氯甲酸酯或异氰酸酯反应化合物(712a)和(712b)而制备下面表16所列化合物：
Figure C0181812103531
表16：4，5-二甲基丙基咪唑-5-取代桥头双键类似物
Figure C0181812103532
制备例61
化合物(727a)，(727b)，(728a)和(728b)的制备
步骤A化合物(725a)，(725b)，(726a)和(726b)的制备
Figure C0181812103541
                                         异构物1                  异构物2
将制备例4，步骤E化合物(27)以基本上与上面制备例60，步骤A相同的方式用4-乙基咪唑取代4，5-二甲基咪唑反应而得4种单独的化合物产物。
BOC衍生物
化合物(725a)异构物1，A型(0.69克，MH+＝533.1)
化合物(725b)异构物2，A型(0.10克，MH+＝533.1)
化合物(726a)异构物1，B型(0.35克，MH+＝535.1)
化合物(726b)异构物2，B型(0.22克，MH+＝535.1)
步骤B化合物(727a)，(727b)，(728a)和(728b)的制备
Figure C0181812103551
          异构物1         异构物2
Figure C0181812103552
          异构物1         异构物2
基本上以制备例60，步骤B相同的方式制备-NH衍生物：
衍生物：
化合物(727a)异构物1，B型(0.3克，100％产率，MH+＝435.1)，
(727b)异构物2，B型
(728a)异构物1，A型和
(728b)异构物2，A型。
实施例455-459
按实施例13所述相同方式，以适宜的氯甲酸酯或异氰酸酯分别反应化合物(727a)和(727b)而制备下面表17所列化合物。
Figure C0181812103561
表17：4-甲基丙基咪唑-5-取代桥头单键类似物
实施例460-469
分别按实施例13所述程序，以适宜的氯甲酸酯或异氰酸酯反应化合物(728a)和(728b)而制备下面表18所列化合物。
Figure C0181812103572
表18：4-甲基丙基咪唑-5-取代桥头双键类似物
Figure C0181812103581
实施例470
化合物(748)的制备
步骤A化合物(744)的制备
Figure C0181812103591
于制备例4，步骤D化合物(24)(4.0克，8.2毫摩尔)搅拌溶液中在室温氮气下加入CuCl(0.7克，8.2毫摩尔)。然后将溶液冷却到0℃，接着分数份加入NaBH4(4.66克，123.2毫摩尔)。在0℃下搅拌所得溶液6小时，浓缩干，然后用CH2Cl2-饱和NaHCO3萃取。将合并有机层以MgSO4脱水，过滤，浓缩及在200毫升常相硅胶上以柱层析法，用20％EtOAc/CH2Cl2洗脱纯化而得化合物(744)(3.62克，99％产率：MH+＝447)。
步骤B 化合物(745)和(20)的制备
于上面步骤A化合物(744)(3.0克，5.7毫摩尔)/CH2Cl2(100毫升)搅拌溶液中在室温氮气下加入三乙胺(2.4毫升，17.1毫摩尔)和甲烷磺酰氯(0.98克，8.7毫摩尔)。在室温下搅拌所得溶液过夜，然后用饱和NaHCO3洗涤。将合并有机层以Na2SO4脱水，过滤，浓缩干并以Biotage柱层析法，用30％EtOAc/70％CH2Cl2洗脱纯化而得白色固体化合物(745)(1.19克，MH+＝525.1)和化合物(20)(1.31克，MH+＝489.1)。
步骤C 化合物(746)的制备
Figure C0181812103601
于上面步骤B化合物(745)(2.17克，4.3毫摩尔)/DMF(50毫升)搅拌溶液中在室温氮气下加入苯邻二甲酰亚胺钾衍生物(1.20克，0.5毫摩尔)。将所得溶液加热到90℃4小时，冷却到室温，浓缩干并用CH2Cl2-饱和NaHCO3萃取。将合并有机层以Na2SO4脱水，过滤，浓缩干及在硅胶上用50％-70％EtOAc/己烷洗脱以柱层析法纯化而得白色固体化合物(746)(1.76克，71％产率：MH+＝577.0)。
步骤D 化合物(747)的制备
Figure C0181812103611
于上面步骤C化合物(746)(1.67克，2.9毫摩尔)/EtOH(50毫升)搅拌溶液中在室温下加入肼一水合物(0.29克，5.8毫摩尔)。将所得溶液加热回流4小时，冷却到室温，浓缩干并用CH2Cl2-H2O萃取。将合并有机层以MgSO4脱水，过滤和浓缩干而得白色固体化合物(747)(1.23克，95％产率，MH+＝446.1)。
步骤E 化合物(748)的制备
于步骤D化合物(747)(0.1克，0.22毫摩尔)/CH2Cl2(5毫升)搅拌溶液中在室温氮气下加入TEA(0.06毫升，0.45毫摩尔)和甲烷磺酰氯(0.038克，0.34毫摩尔)。在室温下搅拌所得溶液过夜后，用饱和NaHCO3洗涤。将合并有机层以Na2SO4脱水，过滤及在硅胶上用3％MeOH-NH3/CH2Cl2洗脱以柱层析法纯化而得白色固体化合物(748)(0.087克，76％产率，MH+＝524.0)。
实施例471
化合物(749)的制备
Figure C0181812103621
基本上按实施例470步骤E相同方式，代以乙酰氯反应上面实施例470步骤D化合物(747)而制备化合物(749)(0.048克，45％产率，MH+＝488.2)。
实施例472
步骤A化合物(750)的制备
基本上按实施例470步骤E相同方式，代以4-氯丁酰氯(ACROS)反应上面实施例470步骤D化合物(747)而制备化合物(750)(0.67克，100％产率，MH+＝514.1)。
步骤B 化合物(751)的制备
Figure C0181812103631
于步骤A化合物(750)(0.575克，1.11毫摩尔)/甲苯(15毫升)搅拌溶液中在室温氮气下加入K2CO3(0.55克，4.01毫摩尔)。将所得溶液置于室温下搅拌过周末，然后加热至55℃7小时。之后将该溶液冷却到室温，过滤，浓缩干并以柱层析法用1.5％MeOH-NH3/98.5％CH2Cl2洗脱纯化而得白色固体化合物(751)(0.15克，26％产率，MH+＝524.1)。
实施例473
步骤A化合物(752)的制备
Figure C0181812103632
于实施例470，步骤B化合物(20)(0.67克，1.37毫摩尔)/THF(5毫升)搅拌溶液中加入1N NaOH溶液(6.9毫升，6.88毫摩尔)。将所得溶液置于室温下搅拌过夜后浓缩干。然后用10％柠檬酸将该溶液酸化，接着用CH2Cl2萃取。将合并有机层以硫酸镁脱水，过滤并浓缩干而得淡黄色产物化合物(752)(0.33克，52％产率：MH+＝461.1)
步骤B化合物(753)的制备
Figure C0181812103641
于上面步骤A化合物(752)(0.1克，0.23毫摩尔)/CH2Cl2(5毫升)搅拌溶液中在室温氮气下加入草酰氯(0.97克，7.62毫摩尔)和二乙胺(0.47克，6.43毫摩尔)。将所得溶液置于室温下搅拌1小时并浓缩干。将粗产物以柱层析法用2％MeOH-NH3/98％CH2Cl2洗脱纯化而得白色固体化合物(753)(0.051克，49.5％产率，MH+＝516.1)。
实施例474
化合物(754)的制备
Figure C0181812103651
于2-咪唑烷酮(0.22克，2.0毫摩尔)/DMF(10毫升)搅拌溶液中加入NaH(0.28克，2.0毫摩尔)。在室温下搅拌所得溶液1小时。于该溶液中在室温氮气输入下，加入制备例3，步骤C的化合物(22)(0.67克，1.3毫摩尔)/DMF(20毫升)溶液。将所得溶液加热到90℃ 2小时，浓缩干，并用CH2Cl2-饱和NaHCO3溶液萃取。将合并有机层以MgSO4脱水，过滤，浓缩干并在硅胶上以柱层析法用3％MeOH-NH3/97％CH2Cl2洗脱纯化而得淡黄色固体(754)(0.17克，25％产率，MH+＝515.1)。
实施例475
化合物(762)的制备
步骤A化合物(755)的制备
Figure C0181812103652
于制备例2，步骤B化合物(12)(15.75克，0.336毫摩尔)/DMF(200毫升)搅拌溶液中在室温氮气下加入trimethylsilylacetalene(12.14克，124毫摩尔)，二氯化双(三苯基膦)钯(II)(0.47克，0.67毫摩尔)，Et3N(13.1毫升，94毫摩尔)，CuI(0.89克，4.7毫摩尔)和NaI(1.53克，10毫摩尔)。将所得溶液置于室温下搅拌过夜后浓缩干，然后用CH2Cl2-H2O萃取。将合并有机层以硫酸镁脱水，过滤，浓缩干并在硅胶上以柱层析法用20％EtOAc/80％己烷洗脱纯化而得产物(755)(12.35克，M＝485)。
步骤B 化合物(756)的制备
Figure C0181812103661
将上面步骤A化合物(755)(4.48克，9.24毫摩尔)/浓HCl(100毫升)溶液加热到回流过夜。然后将该溶液冷却到室温并用50％NaOH(w/w)予以碱化接着用CH2Cl2萃取。将合并有机层以硫酸镁脱水，过滤并浓缩干而得灰白色固体(756)(4.40克，100％产率：MH+＝353.1)。
步骤C 化合物(757)的制备
Figure C0181812103671
于步骤B化合物(756)(3.15克，8.93毫摩尔)/CH2Cl2(100毫升)搅拌溶液中加入Et3N(2.5毫升，17.85毫摩尔)和甲烷磺酰氯(0.51克，4.46毫摩尔)。将所得溶液置于室温下搅拌过夜。然后用饱和NaHCO3萃取并将有机层以MgSO4脱水，过滤并浓缩干而得粗产物(4.31克，100％产率：MH+＝431.1)。
步骤D 化合物(758)的制备
Figure C0181812103672
于步骤C化合物(757)(3.84克，8.91毫摩尔)在4％NaClO(150毫升)和45％NaOH溶液(15毫升)中的溶液加热到回流2小时后，冷却到室温，接着添加饱和硫酸氢钠溶液(150毫升)。之后将该溶液调到pH＝6.5并用CH2Cl2萃取。将合并有机层以硫酸镁脱水，过滤并浓缩干而得淡黄色固体(3.31克，86％产率：MH+＝433.1)。
步骤E 化合物(759)的制备
Figure C0181812103681
于步骤D化合物(758)(3.31克，7.65毫摩尔)在甲苯(80毫升)和MeOH(50毫升)中的溶液内在室温氮气下，加入0℃(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M己烷中)(3.4毫升，68.8毫摩尔)直到无色溶液变成黄色溶液为止。将所得溶液贮存在0℃下半小时后浓缩干而得粗产物(759)。
将上面的粗产物(759)/THF(30毫升)搅拌冷却溶液中在0℃下加入DIBAL溶液(15.3毫升，15.3毫摩尔)。将所得溶液在0℃下搅拌2小时，接着用10％柠檬酸和1N NaOH溶液萃取。将合并有机层以MgSO4脱水，过滤及浓缩干而得淡黄色固体(760)(2.90克，90％产率：MH+＝419.1)
步骤F 化合物(761)的制备
Figure C0181812103682
按基本上与上面步骤C的相同方式反应化合物(760)而制备化合物(761)。
步骤G 化合物(762)的制备
Figure C0181812103691
于2-苯甲氨基吡啶(0.115克，0.624毫摩尔)/DMF(10毫升)室温搅拌溶液中加入NaH(9.81克，0.41毫摩尔)并搅拌0.5小时。于步骤F的甲烷磺酸酯(0.2克，0.41毫摩尔)/DMF(10毫升)搅拌溶液中在氮气输入下，加入上面的2-苯甲氨基吡啶/DMF溶液。将所得溶液加热到90℃3小时，浓缩干，并用CH2Cl2-饱和NaHCO3溶液萃取，然后以MgSO4脱水，过滤，浓缩干并在硅胶上以柱层析法用5％MeOH-NH3/CH2Cl2洗脱纯化而得淡黄色固体(762)(0.03克，13％产率：MH+＝585.1)
实施例476
化合物(768)的制备
步骤A化合物(763)的制备
Figure C0181812103701
按基本上与上面实施例475，步骤E的相同方式制备化合物(763)。
步骤B化合物(764)的制备
Figure C0181812103702
于4(5)-咪唑甲醛(20.0克，0.208毫摩尔)/CH2Cl2(200毫升)搅拌溶液中加入Et3N(29.0毫升，0.208毫摩尔)。然后将所得溶液冷却到0℃，接着在0℃下添加三苯基甲基氯(52.8克，0.18毫摩尔)。将所得溶液置于室温下搅拌过夜后用盐水，水洗涤并浓缩干而得白色固体(63.0克，98％产率：MH+＝339.1)
步骤C 化合物(765)的制备
于起始物苯甲胺(0.99克，8.87毫摩尔)/MeOH(50毫升)搅拌溶液中在室温氮气输入下加入乙酸钠(0.73克，8.87毫摩尔)，
Figure C0181812103712
分子筛(3.0克)和醛(3.0克，8.87毫摩尔)。将所得溶液置于室温下搅拌过夜，接着添加NaBH4(0.67克，17.74毫摩尔)，然后搅拌4小时并浓缩干，再用CH2Cl2-1N NaOH萃取。将合并有机层以MgSO4脱水，过滤，浓缩干并在硅胶上以柱层析法用2％MeOH-NH3/98％CH2Cl2洗脱纯化而得淡黄色油状物(3.75克，98％产率，MH+＝430.2)。
步骤D 化合物(767)的制备
Figure C0181812103713
于步骤B化合物(764)(0.41克，1.14毫摩尔)/DMF(10毫升)搅拌溶液中在室温氮气下加入NaH(0.02克，0.84毫摩尔)。在室温下搅拌所得溶液1小时。
于步骤A化合物(763)(0.4克，0.84毫摩尔)/丙酮(30毫升)搅拌溶液中在室温氮气输入下，加入NaI(0.12克，0.84毫摩尔)。将所得溶液加热回流1小时后，浓缩干而得化合物(766)。于粗制化合物(766)中，加入DMF(10毫升)和上面的化合物(764)溶液与NaH(0.02克，0.84毫摩尔)。将溶液加热到90℃过夜，浓缩干并在硅胶上以柱层析法用2％MeOH-NH3/98％CH2Cl2洗脱纯化而得淡黄色固体化合物(767)(0.23克，33％产率：MH+＝830.4)
步骤E化合物(768)的制备
Figure C0181812103721
于步骤C化合物(767)(0.238克，0.29毫摩尔)在80％乙酸/水中的溶液加热回流2小时之后浓缩至干，接着用CH2Cl2-1N NaOH萃取。将合并有机层以MgSO4脱水，过滤，浓缩干并在硅胶上以柱层析法用3％MeOH-NH3/97％CH2Cl2洗脱纯化而得白色固体(0.10克，62％产率，MH+＝588.2)。
制备例62
步骤A 1N-叔丁氧羰基-3(R)和3(S)-(1H-咪唑-1-基) 甲基)吡咯烷化合物
Figure C0181812103731
将3(R)-(3-甲烷磺酰氧基甲基)吡咯烷(J.Med.Chem.1990，33，77-77)(0.993克，3.56毫摩尔)溶解在无水DMF(25毫升)中并加入咪唑钠(0.6克，10毫摩尔)。将该混合物置于60℃下加热2小时后蒸发干。用CH2Cl2萃取该产物并用盐水洗涤。将CH2Cl2萃取液蒸发干而得标题化合物(1.1409克，100％)，ESMS：FABMS(M+1)＝252；δH(CDCl3)1.45(s，9H)，1.5-1.7(m，1H)，1.9-2.1(m，1H)，2.5-2.7(m，1H)，3.0-3.2(m，1H)，3.3-3.6(m，2H)，3.9(dd，2H)，6.9(s，1H)，7.1(s，1H)，7.45(s，1H)。
以类似方式，用3(S)-(3-甲烷磺酰氧基甲基)吡咯烷(0.993克，3.56毫摩尔)制备(S)异构物而得标题化合物(1.1409克，100％)。
步骤B 3(R)和3(S)-[(1H-咪唑-1-基)甲基]吡咯烷
Figure C0181812103741
将步骤A标题化合物(0.48克，1.91毫摩尔)在4N HCl/二氧杂环己烷(10毫升)中搅拌2小时后，蒸发干而得标题化合物，将其与三环状酸偶合。
以类似方式制备(S)异构物。
实施例477
化合物(771)的制备
步骤A化合物(769)的制备
Figure C0181812103742
于制备例3，步骤B化合物(20)(4.86克，9.94毫摩尔)/EtOH(100毫升)搅拌溶液中加入1N LiOH(80毫升)。然后将所得溶液置于室温下搅拌过夜后浓缩干，接着溶解于CH2Cl2中。之后用1N HCl将该溶液调到pH＝6.5-7.0。分出水层并浓缩干，然后溶解在THF中而得锂盐(4.86克，100％产率：M+Li＝467.1)。
步骤B 化合物(771)的制备
Figure C0181812103751
于上面步骤A化合物(769)(0.38克，0.84毫摩尔)/DMF(10毫升)搅拌溶液在室温氮气输入下加入制备例62化合物(770)(0.163克，1.09毫摩尔)，六氟磷酸苯并三唑基-N-氧三(二甲氨基)鏻(benzotriazoyl-N-oxtris(dimethylamino)phosphoniumhexafluro phosphate)(0.44克，1.01毫摩尔)和Et3N(0.5毫升，3.36毫摩尔)。将所得溶液置于室温下搅拌过夜后浓缩干，然后用CH2Cl2-10％柠檬酸萃取。将合并有机层用饱和NaHCO3，盐水洗涤，以硫酸镁脱水，过滤，浓缩干并在硅胶上以柱层析法用3％MeOH-NH3/CH2Cl2洗脱纯化而得淡黄色固体(0.12克，M＝594.2)。
制备例63
化合物(772)
步骤A 1N-叔丁氧羰基-4-羟基哌啶
Figure C0181812103752
于4-羟基哌啶(2克，19.78毫摩尔)和三乙胺(4.16毫升，29.67毫摩尔)在CH2Cl2(20毫升)中的溶液内加入重碳酸二-叔丁酯(5.18克，23.72毫摩尔)并在室温下搅拌16小时。将该溶液用CH2Cl2稀释并用水洗涤，脱水(MgSO4)，并蒸发而得标题化合物(3.95克，99％)。FABMS(M+1)＝202。
步骤B 1N-叔丁氧羰基-4-甲烷磺酰氧基哌啶
Figure C0181812103761
将上面步骤A的标题化合物(3.5克，17.39毫摩尔)和三乙胺(4.85毫升；34.79毫摩尔)溶解于CH2Cl2(30毫升)中并在0℃氮气下搅拌该混合物。加入甲烷磺酰氯(1.62毫升；20.88毫摩尔)并在室温下搅拌该溶液2小时。将该混合物用CH2Cl2稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液，水洗涤及脱水(MgSO4)，过滤及蒸发干而得标题化合物(4.68克，96.4％。ESMS：m/z＝280(MH+)。
步骤C 1N-叔丁氧羰基-4-(1H-咪唑-1-基)-哌啶
Figure C0181812103762
将步骤B标题化合物(4.0克；14.32毫摩尔)/DMF(120毫升)溶液中在氮气氛下，加到NaH(0.52克；21.66毫摩尔)和咪唑(1.46克，21.47毫摩尔)在DMF(20毫升)中的搅拌溶液内。在60℃下搅拌该混合物16小时。真空蒸发DMF。用CH2Cl2萃取所得粗产物，并用水和盐水依次洗涤并将CH2Cl2蒸发留下标题剩余物，将其在硅胶上用3％(10％浓NH4OH/甲醇)-CH2Cl2作为洗脱剂予以层析分离而得标题化合物(0.94克，26％)。FABMS(M+1)＝252；δH(CDCl3)1.4(s，9H)，1.6-1.8(m，2H)，2.0(dd，2H)，2.8(dt，2H)，4.05(m，1H)，4.2(m，2H)，6.9(s，1H)，7.0(s，1H)，7.65(s，1H)。
步骤D 4-(1H-咪唑-1-基)-哌啶
Figure C0181812103771
将步骤C标题化合物(0.21克，0.836毫摩尔)在4N HCl/二氧杂环己烷(5毫升)中搅拌2小时后，蒸发干而得标题化合物(772)，将其用来与三环状酸偶合。
实施例478
化合物(773)的制备
Figure C0181812103772
于上面实施例475步骤D化合物(758)(0.2克，0.46毫摩尔)/CH2Cl2(5毫升)搅拌溶液中在室温氮气下加入制备例63，步骤D化合物(772)(0.19克，0.55毫摩尔)，六氟磷酸苯并三唑基-N-氧-三(二甲氨基)鏻(0.25克，0.55毫摩尔)和Et3N(0.3毫升，1.85毫摩尔)。将所得溶液置于室温下搅拌过夜后浓缩干，然后用CH2Cl2-10％柠檬酸萃取。将合并有机层用饱和NaHCO3，盐水洗涤，以硫酸镁脱水，过滤，浓缩干并在硅胶上以柱层析法用3％MeOH-NH3/CH2Cl2洗脱纯化而得白色固体(773)(0.013克，5％产率，M＝566.2)。
实施例479
化合物(774-777)的制备
Figure C0181812103781
                                R＝N-BOC
                                (774)(对映异构体1)，(M+1＝584)
                                (775)(对映异构体2)，(M+1＝584)
                                R＝H
                                (776)(对映异构体1)
                                (777)(对映异构体2)
将3-溴-8-氯氮杂酮(美国专利5.977,128，制备例11，步骤A，(1999))基本上按制备例23，和实施例91的相同方式反应而得N-BOC衍生物(774)和(775)。然后将化合物(774)和(775)基本上按制备例19，步骤D的相同方式分别反应而得对映异构体(776)和(777)。
实施例480
化合物(778)和(779)的制备
基本上按实施例(420)和(421)的相同方式制备化合物(778)和(779)。
Figure C0181812103791
Figure C0181812103792
物理数据
(778)：1H-NMR(Varians 400MHz，CDCl3，ppm)：δ＝8.564(1H，d，J＝2Hz)，7.784(1H，d，J＝2Hz)，7.624(1H，d，J＝2Hz)，7.51-7.37(5H，m)，7.305(1H，s)，7.267(1H，s)，6.870(1H，s)，6.867(1H，s)，6.579(1H，s)，5.282(1H，d，J＝16Hz)，5.031(1H，d，J＝17Hz)，4.576(1H，s)，3.176(4H，br ddd，J＝6，14和58Hz)，2.485(3H，s)，1.950(4H，dd，J＝6和9Hz)；MS(m/e)630(M+H)，340，327，293，263，249；HRMS(JeolJMS-HX110A)计算值C31H27BrCIN7O 628.1227(M+1)，实测值628.1229。
实施例481
化合物(780)和(781)的制备
基本上按实施例70的相同方式制备化合物(780)和(781)。
Figure C0181812103801
Figure C0181812103802
制备例64
步骤A化合物(782)
Figure C0181812103803
将制备例42，步骤C化合物(368)(2.34克，5.29毫摩尔)于0℃下溶解在25毫升CH2Cl2中。加入PPh3(1.66克，6.34毫摩尔)和NBS(1.03克，5.82毫摩尔)。90分钟后，用CH2Cl2(20毫升)稀释反应，用饱和NaHCO3，盐水洗涤并以硫酸镁脱水。粗产物在硅胶管柱上(4∶1己烷/EtOAc至2∶1)纯化而得1.8克淡黄色固体化合物(782)。MS M+1＝504。
步骤B化合物(783)
将5-碘-1N-甲基咪唑(455毫克，2.18毫摩尔)在室温下溶解在10毫升THF中。滴加EtMgBr(2.4毫升，1.0M THF中)。30分钟后，将反应混合物冷却到0℃。然后加入10毫升CuCN(175毫克，1.96毫摩尔)的THF溶液和LiCl(166毫克，3.9毫摩尔)。10分钟后，加入上面步骤A化合物(782)(989毫克，1.96毫摩尔，10毫升THF中)。搅拌反应过夜。加入饱和NH4Cl溶液以骤止反应。将所得乳液滤经一烧结漏斗并用EtOAc萃取滤液两次。有机层以NaHCO3溶液和盐水洗涤，用硫酸镁脱水，过滤和真空浓缩。将所得粗制物在硅胶柱上层析分离(使用1∶1己烷/EtOAc接着10∶1CH2Cl2/MeOH)而得330毫克标题产物。MS M+1＝506。在手性AD柱上分离对映异构体。
实施例482
化合物(784)的制备
Figure C0181812103821
将上面制备例64，步骤B化合物(783)(40毫克)在室温下溶解在CH2Cl2(5毫升)中接着添加TFA(0.5毫升)。2小时后，将溶剂真空蒸发并与PhCH3共蒸发两次。然后将粗制混合物溶解在CH2Cl2(4毫升)中并滴加Et3N直到溶液以pH试纸呈现碱性为止。加入4-氰基苯基异氰酸酯(14毫克)。5分钟之后，将反应混合物真空蒸发干。然后用制备型TLC板(10∶1 CH2Cl2/MeOH)纯化该粗物质而得23毫克白色固体化合物(784)。MS M+1＝550。
实施例483
化合物(785)的制备
Figure C0181812103822
按基本上与制备例64和实施例482中相同的程序用4-碘-1-三苯甲基咪唑取代5-碘-1N-甲基咪唑制备化合物(785)。
实施例484
化合物(786)和(787)的制备
按基本上与制备例7中相同的程序，用制备例2，步骤D的酮(15)和(16)取代酮(9)和(10)而制备化合物(786)和(787)。
化合物(786)MH+＝497；[α]D 20＝+15.3；
化合物(787)MH+＝497；[α]D 20＝-13.4。
实施例485
化合物(788)的制备
Figure C0181812103832
按基本上与制备例33，步骤E-H相同的程序，用化合物(365)取代化合物(281)及用2-羟基甲基咪唑取代1-甲基咪唑，制备化合物(788)。
(788)：1H-NMR(Varians 400MHz，CDCl3，ppm)：δ＝8.5(1H，dd)，7.34(1H，s)，7.59(1H，d)，7.4(2H，m)，7.25(2H，m)，7.04(1H，s)，6.9(1H，s)，6.6(1H，s)，5.37(2H，dd)，4.8(2H，dd)，4.6(1H，s)，3.2(5H，br s)，2.0(2H，brs)，1.9(2H，brs)，1.4(9H，s)。
制备例65
步骤A化合物(789)
Figure C0181812103841
于醇(3.8克，8.6毫摩尔)/CH2Cl2(100毫升)溶液中在氮气下加入MnO2(40克)。在室温下搅拌所得溶液4天。然后将混合物用乙酸乙酯(500毫升)作为洗脱剂滤经硅藻土垫。将滤液浓缩而得黄色液体(4.0克，MH+＝440.1)。将粗制物质以HPLC，使用手性AD柱用20％IPA/80％己烷/0.2％DEA洗脱分离成其纯异构物(异构物1，810毫克，异构物2，806毫克)。
步骤B化合物(790)
Figure C0181812103851
于用5-碘-1N-甲基咪唑制得的咪唑格氏试剂(312毫克，1.5毫摩尔，制备例64步骤B)溶液中加入醛(791)(380毫克，0.86毫摩尔)/CH2Cl2(10毫升)溶液。在室温下搅拌过夜后，混合物加热至40℃维持1小时。在再度冷却回室温后，加入饱和NH4Cl溶液以骤止该反应。将有机层脱水并蒸掉溶剂。然后以硅胶柱(2％至10％MeOH/CH2Cl2)纯化剩余物而得棕色油状产物(207毫克，46％产率：MH+＝522.1)。然后以HPLC分离非对映异构体，使用手性AD柱以20％IPA/80％己烷/0.2％DEA洗脱。
步骤C化合物(791)
于(790)(200毫克，0.38毫摩尔)/THF溶液(5毫升)中在室温下加入DPPA(210毫克，0.76毫摩尔)接着加入DBU(120毫克，0.76毫摩尔)。搅拌混合物过夜后，用乙酸乙酯(30毫升)稀释，用水洗涤二次及用食盐水洗涤一次。将有机层脱水并蒸掉溶剂。剩余物以制备型TLC(10％MeOH/CH2Cl2含0.2％NH3)纯化而得产物(791)(102.8毫克，MH+＝547.1)。也回收到起始物(790)(58毫克)。在手性AD柱上分离(791)的非对映异构体。
实施例486
化合物(792)的制备
Figure C0181812103861
于(791)(48毫克，0.09毫摩尔)的湿THF溶液(3毫升)中于室温下加入PPh3(32毫克，0.12毫摩尔)。搅拌过夜之后，将反应混合物浓缩并将剩余物以制备型TLC纯化(10％MeOH/CH2Cl2含0.2％NH3)而得白色固体(24.3毫克)。然后将该白色固体再溶于THF/H2O(5毫升/0.5毫升)中并将混合物加热回流过夜。之后将反应混合物置于乙酸乙酯与水之间分配。将有机层脱水和浓缩。剩余物以制备型TLC纯化(5％MeOH/CH2Cl2/0.2％NH3)而得黄色固体(792)(8.3毫克，MH+＝521.1)。
实施例487
化合物(793)的制备
Figure C0181812103862
按基本上与实施例482中所述相同程序将化合物(790)转化为化合物(793)。MS M+1＝566.1。
实施例488
化合物(794)的制备
Figure C0181812103871
将化合物(790)按基本上与制备例65步骤A中所述相同程序转化为化合物(794)。MS M+1＝520.1。
实施例489
步骤A  化合物(795)
Figure C0181812103872
将制备例65，步骤A醛(789)(150毫克，0.34毫摩尔)溶解在THF(6毫升)中。于此溶液中滴加入MeMgBr(0.3毫升，3.0M Et2O中)。在室温下搅拌4小时后，用饱和NH4Cl溶液骤止反应混合物并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，脱水和浓缩而得黄色固体(150毫克)。然后将粗产物溶解在CH2Cl2(5毫升)中。于此溶液中加入Dess-Martin全碘烷(Periodinane)(210毫克)和一滴水。一小时后，加入Na2S2O3水溶液(4毫升，10％)。搅拌混合物10分钟，并用CH2Cl2萃取。将有机层用NaHCO3洗涤，脱水和浓缩。用制备型TLC板纯化粗物质(5％甲醇/CH2Cl2)而得黄色固体甲基酮产物(795)(70毫克)。
步骤B  化合物(795.1)
Figure C0181812103881
于用5-碘-1N-甲基咪唑所制咪唑格氏试剂溶液(624毫克，3毫摩尔，参看制备例64步骤B，用ClCH2CH2Cl取代THF作为溶剂)中加入甲基酮(795)(272毫克，0.6毫摩尔)/ClCH2CH2Cl(6毫升)溶液。将混合物加热到60℃1.5小时。于冷却到室温后，加入饱和NH4Cl溶液以骤止反应。将有机层脱水后，蒸干。然后用硅胶柱(2％至10％MeOH/CH2Cl2)纯化剩余物而得棕色固体产物(795.1)(63毫克，10：1非对映异构体选择率，MH+＝536.1)。主要的非对映异构体：(CDCl3，300MHz)8.47(d，1H)，7.66(d，1H)，7.57(s，1H)，7.54(s，1H)，7.34(d，1H)，7.25-7.22(m，1H)，7.05(s，1H)，6.89(s，1H)，6.82(s，1H)，4.61(s，1H)，3.84(s，3H)，3.24(br s，4H)，2.24(m，2H)，2.02-2.00(m，2H)，1.88(s，3H)，1.41(s，9H)。
步骤C化合物(795.2)
Figure C0181812103891
通过用1当量乙酸酐和2当量吡啶反应可将化合物(795.1)转化成乙酸酯化合物(795.2)。
步骤D化合物(795.3)
Figure C0181812103892
通过用1.5当量NaN3，15-冠醚-5，和催化量的Pd(dba)2/PPh3反应可将化合物(795.2)转化成化合物(795.3)。
另外，可用NaN3，TFA接着用(Boc)2O，和三乙胺处理(795.1)而合成(795.3)。
步骤E化合物795.4
通过用(795.3)与P(CH3)3/H2O反应可制备化合物(795.4)。
制备例66
化合物(796)-(803)
Figure C0181812103902
                             R＝BOC               R＝BOC
                            (796)(+对映异构体，A)(797)(+对映异构体，A)
                            (798)(-对映异构体，B)(799)(-对映异构体，B)
                            R＝H                  R＝H
                            (800)(+对映异构体，A)(801)(+对映异构体，A)
                            (802)(-对映异构体，B)(803)(-对映异构体，B)
按基本上与制备例23及接着实施例91的相同方式反应化合物661而得N-BOC衍生物(796)，(797)，(798)，和(799)。然后将化合物(796)，(797)，(798)，和(799)按制备例19，步骤D的基本相同方式分别反应而得对映异构体(800)，(801)(+对映异构体，异构物A)和(802)，(803)(-对映异构体，异构物B)。将C5和C-6乙烯基溴中间体以硅胶层析法用己烷∶乙酸乙酯(80∶20)按制备例23，步骤B所述予以分离。
实施例490-491
化合物(804)和(805)的制备
将上面制备例66所得适宜(+)对映异构体(800)或(-)对映异构体(802)溶在CH2Cl2内，用相应的异氰酸酯处理并在室温下搅拌过夜。将粗产物直接以硅胶制备型薄层层析法或硅胶柱层析法纯化而得下表中所列下列化合物：
Figure C0181812103912
制备例67
步骤A化合物(807)
Figure C0181812103921
于400毫升干燥CH3CN中加入15.4克(115毫摩尔)CuCl2和的17毫升(144毫摩尔)亚硝酸叔丁酯。将反应混合物冷却到0℃并加入25克的酮(564)。将反应热至室温并搅拌两天。将该混合物真空浓缩。然后于该剩余物中加入1N HCl直到pH呈中性为止，接着加入NH4OH直到pH呈碱性为止。于用乙酸乙酯萃取之后，将有机相以MgSO4脱水及真空浓缩而得化合物(807)。或者，可将相应的醇564按上述反应接着用MnO2在CH2CH2中氧化而得化合物(807)。
步骤B化合物(808)-(815)
Figure C0181812103922
(807)                      R＝BOC                  R＝BOC
                           (808)(对映异构体1)      (809)(对映异构体1)
                           (810)(对映异构体2)      (811)(对映异构体2)
                           R＝H                     R＝H
                           (812)(对映异构体1)       (813)(对映异构体1)
                           (814)(对映异构体2)       (815)(对映异构体2)
将上面步骤B的化合物(807)按基本上与制备例23，及接着实施例91中的相同方式反应而得N-BOC衍生物(808)，(809)，(810)，和(811)。然后将那些按基本上与制备例19，步骤D中相同的方式分别反应而得对映异构体(812)和(814)，以及对映异构体(813)和(815)。其C5和C-6乙烯基溴中间体是以硅胶层析法使用己烷∶乙酸乙酯按制备例23，步骤B中所述予以分离。
实施例493
化合物(816)和(817)的制备
Figure C0181812103931
将得自上面制备例67，步骤B的适宜对映异构体(812)(对映异构体1)或(814)(对映异构体2)溶在CH2Cl2中，用4-氰基苯基异氰酸酯处理及在室温下搅拌过夜。将粗产物直接以硅胶制备型薄层层析法或硅胶柱层析法纯化而得下表中的下列化合物：
Figure C0181812103932
实施例494
化合物(818)和(819)的制备
Figure C0181812103941
将得自上面制备例67，步骤B的适宜对映异构体(813)(对映异构体1)或(815)(对映异构体2)溶解于CH2Cl2中，用4-氰基苯基异氰酸酯处理并在室温下搅拌过夜。将粗产物直接以硅胶制备型薄层层析法或硅胶柱层析法纯化而得下表中的下列化合物。
Figure C0181812103942
制备例68
化合物(820)-(827)的制备
Figure C0181812103951
(807)                            R＝BOC               R＝BOC
                                 (820)(对映异构体1)   (821)(对映异构体1)
                                 (822)(对映异构体2)   (823)(对映异构体2)
                                  R＝H                 R＝H
                                 (824)(对映异构体1)    (825)(对映异构体1)
                                 (826)(对映异构体2)    (827)(对映异构体2)
将得自上面制备例67，步骤A的化合物(807)按基本上与制备例23，及接着实施例91中的相同方式，用2-乙基咪唑取代2-甲基咪唑进行反应而得N-BOC衍生物(820)，(821)，(822)，和(823)。然后将其按基本上与制备例19，步骤D中相同的方式分别反应而得对映异构体(824)和(826)及对映异构体(825)和(827)。将C5和C-6乙烯基溴中间体按制备例23，步骤B中所述以硅胶层析法使用己烷∶乙酸乙酯分离。
实施例495
化合物(828)和(829)的制备
将得自上面制备例68的适宜对映异构体(824)(对映异构体1)或(826)(对映异构体2)溶解于CH2Cl2中，用4-氰基苯基异氰酸酯处理并在室温下搅拌过夜。将粗产物直接以硅胶制备型薄层层析法或硅胶柱层析法纯化而得下表中的下列化合物：
Figure C0181812103962
实施例496
化合物(830)和(831)的制备
Figure C0181812103971
将得自上面制备例68的适宜对映异构体(825)(对映异构体1)或(827)(对映异构体2)溶解于CH2Cl2中，用4-氰基苯基异氰酸酯处理并在室温下搅拌过夜。将粗产物直接以硅胶制备型薄层层析法或硅胶柱层析法纯化而得下表中的下列化合物：
Figure C0181812103972
制备例69
化合物(832)-(835)的制备
Figure C0181812103981
                                        R＝BOC
                                 (832)(对映异构体，A)
                                 (833)(对映异构体，B)
                                         R＝H
                                 (834)(对映异构体，A)
                                 (835)(对映异构体，B)
将3-溴-8-氯氮杂酮(美国专利5,977,128，制备例11，步骤A(1999))按基本上与制备例23，及接着实施例91中的相同方式，用2-乙基咪唑取代2-甲基咪唑进行反应而得N-BOC衍生物(832)和(833)。然后将其按基本上与制备例19，步骤D中的相同方式分别反应而得对映异构体(834)和(835)。
实施例497
化合物(836)和(837)的制备
Figure C0181812103982
将得自上面制备例69的适宜对映异构体(834)(对映异构体1)或(835)(对映异构体2)溶解于CH2Cl2中，用4-氰基苯基异氰酸酯处理并在室温下搅拌过夜。将粗产物直接以硅胶制备型薄层层析法或硅胶柱层析法纯化而得下表中的下列化合物：
Figure C0181812103991
制备例70
化合物(838)-(841)的制备
Figure C0181812103992
                                         R＝BOC
                                         (838)
                                         (839)
                                          R＝H
                                          (840)
                                          (841)
将化合物661按基本上与制备例23，及接着实施例91中的相同方式，用2-异丙基咪唑取代2-甲基咪唑进行反应而得N-BOC衍生物(838)和(839)。然后将其按基本上与制备例19，步骤D中的相同方式分别反应而得对映异构体(840)和(841)。
实施例498
化合物(842)和(843)的制备
Figure C0181812104001
将得自上面制备例70的适宜对映异构体(840)(对映异构体1)或(841)(对映异构体2)溶解于CH2Cl2中，用4-氰基苯基异氰酸酯处理并在室温下搅拌过夜。将粗产物直接以硅胶制备型薄层层析法或硅胶柱层析法纯化而得下表中的下列化合物：
Figure C0181812104002
制备例71
化合物(844)-(847)
Figure C0181812104011
                                                R＝BOC
                                                (844)
                                                (845)
                                                 R＝H
                                                (846)(对映异构体，A)
                                                (847)(对映异构体，B)
将3-甲氧基-8-氯氮杂酮(美国专利5,977,128(1999)，实施例2，步骤D)按与制备例23，及实施例91中的相同方式反应而得N-BOC衍生物(844)和(845)。然后将其按基本上与制备例19，步骤D中的相同方式分别反应而得对映异构体(846)(A)和(847)(B)。
实施例499
化合物(848)和(849)的制备
Figure C0181812104012
将得自上面制备例71的适宜对映异构体(846)(对映异构体A)或(847)(对映异构体B)溶解于CH2Cl2中，用4-氰基苯基异氰酸酯处理并在室温下搅拌过夜。将粗产物直接以硅胶制备型薄层层析法或硅胶柱层析法纯化而得下表中的下列化合物：
实施例500
化合物(850)的制备
可将化合物(850)按基本上与实施例482中的相同程序分离。
实施例501
化合物(851)的制备
Figure C0181812104031
用制备例23，步骤H化合物(240)起始，按基本上与制备例65，步骤A和B中所述相同程序可制备得化合物(851)。
实施例502
化合物(852)的制备
用制备例23，步骤H化合物(240)起始，按基本上与制备例65，步骤A和实施例489，步骤A-E中所述相同程序可制备得化合物(852)。
制备例72
步骤A.化合物(853)和(854)的制备
Figure C0181812104041
将起始三环状酮基化合物(揭示于美国专利第5,151,423号中)(56.5克，270毫摩尔)与NBS(105克，590毫摩尔)和过氧化苯甲酰(0.92克)在CCl4中混合。在80℃下加热反应5小时。将混合物冷却并滤出所得沉淀物，用DBU(25.59毫升)在THF(300毫升)中处理。在室温下搅拌所得溶液24小时后，蒸发，接着用CH2Cl2-H2O萃取。将有机层以MgSO4脱水，过滤及蒸发干而得两种化合物的混合物，将其在快速硅胶柱上用己烷-50％EtOAc洗脱分离而得标题化合物(853)δH(CDCl3)8.8(dd，1H)，8.45(dd，1H)，7.99(m，1H)，7.92(s，1H)，7.59-7.64(m，3H)，7.23(dd，1H)和(854)δH(CDCl3)8.19(dd，1H)，7.99(dd，1H)，7.82(dd，1H)，7.25-7.65(m，4H)，7.22(s，1H)。
步骤B化合物(855)的制备
Figure C0181812104042
将化合物(853)(25克)，三苯基膦(13.75克)，和氯化钯(1.5克)在MeOH(30毫升)和甲苯(200毫升)中混合。于该混合物中加入DBU(18毫升)并将混合物密封在Parr弹内。搅拌混合物并用100psiCO在80℃下处理5小时。用EtOAc稀释反应并用水洗涤。将合并有机层以MgSO4脱水，过滤并以快速层析法用CH2Cl2-10％EtOAc洗脱纯化而得标题化合物(855)。δH(CDCl3)8.8(dd，1H)，8.40(dd，1H)，8.2(s，1H)，8.04(dd，1H)，7.59-7.64(m，4H)，3.95(s，3H)。
步骤C化合物(856)的制备
Figure C0181812104051
按基本上与上面步骤B所述相同方式反应化合物(854)而得标题化合物(856)。δH(CDCl3)8.85(dd，1H)，7.85-8.0(m，2H)，7.8(s，1H)，7.25-7.31(m，4H)。
步骤D化合物(857)的制备
Figure C0181812104052
将化合物(855)(19.5克，73.5毫摩尔)溶在CH2Cl2(100毫升)中并冷却到0℃。加入硝酸四丁铵(31.36克，103nmol)和三氟乙酸酐(18.52克，88毫摩尔)并在室温下搅拌该混合物5小时。将反应混合物浓缩干，接着用CH2Cl2-NaHCO3萃取。将合并有机层以MgSO4脱水并浓缩干且将剩余物在硅胶上用CH2Cl2-EtOAc(25％)层析分离而得标题化合物(857)(12.4克)。δH(CDCl3)9.45(dd，1H)，9.05(dd，1H)，8.28(s，1H)，8.0(dd，1H)，7.65(m，3H)，3.98(s，3H)。
步骤E 化合物(858)的制备
Figure C0181812104061
按基本上与上面步骤D的相同方式反应化合物(856)而得标题化合物(858)，MH+＝311。
步骤F化合物(859)的制备
Figure C0181812104062
将化合物(857)(6克)置于MeOH(100毫升)中用Raney-Ni(4.2克)在室温氢气球下氢化过夜。滤出催化剂并将滤液蒸发干而得标题化合物(859)(4.66克)MH+＝281。
步骤G化合物(860)的制备
Figure C0181812104063
按基本上与上面步骤F中所述相同方式反应化合物(858)而得标题化合物(860)，MH+＝281。
步骤H 化合物(861)的制备
Figure C0181812104071
于化合物(859)(2.1克)/48％HBr悬浮液中在0℃下加入亚硝酸钠(1.55克)接着加入溴(2.11毫升)。在室温下搅拌该混合物过夜。然后滴加浓NH4OH直到碱性pH(石蕊试纸)为止。用CH2Cl2萃取反应，用盐水洗涤，以MgSO4脱水，过滤及蒸发溶剂而得标题化合物(861)(1.75克)MH+＝345。
步骤I化合物(862)的制备
Figure C0181812104072
按基本上与上面步骤H中所述相同方式反应化合物(861)而得标题化合物(862)，MH+＝345。
步骤J化合物(863)的制备
Figure C0181812104073
于化合物(861)(1.6克，4.64毫摩尔)/MeOH(30毫升)搅拌溶液中在0℃氮气下，加入NaBH4(0.3克，7.9毫摩尔)。在室温下搅拌所得溶液24小时后，蒸发，接着用CH2Cl2-H2O萃取。将有机层以MgSO4脱水，过滤及蒸干而得标题化合物(863)(1.58克)MH+＝347。
步骤K化合物(864)的制备
Figure C0181812104081
按基本上与上面步骤J中所述相同方式反应化合物(862)而得标题化合物(864)，MH+＝347。
步骤L化合物(865)的制备
Figure C0181812104082
将化合物863(1.57克)置于亚磺酰氯(10毫升)中在室温下搅拌4小时后，蒸发干。将所得粗制油状物溶在乙腈(50毫升)中并与N-Boc-哌嗪(1.41克)和三乙胺(3.91克)回流过夜。将混合物蒸发干，接着用CH2Cl2-NaHCO3萃取。将有机层以MgSO4脱水，过滤及蒸干而得棕色胶状物，将其在硅胶上用己烷-20％EtOAc洗脱以柱层析法纯化而得标题化合物(865)(0.69克)；MH+＝515。
步骤M化合物(866)的制备
Figure C0181812104091
基本上按上面步骤L所述相同方式反应化合物(864)而得标题化合物(866)，MH+＝515。
步骤N化合物(867)的制备
Figure C0181812104092
将化合物(865)(0.65克，1.26毫摩尔)与LiOH(0.45克，18.79毫摩尔)在MeOH(15毫升)和水(1毫升)中回流2小时。加入10％柠檬酸水溶液直到pH＝3.5，接着用CH2Cl2-盐水萃取。将有机层以MgSO4脱水，过滤及蒸发干而得白色固体(867)(0.60克)MH+＝501。
步骤O化合物(868)的制备
Figure C0181812104101
按基本上与上面步骤N中所述相同方式反应化合物(866)而得标题化合物(868)，MH+＝501。
步骤P化合物(869)的制备
Figure C0181812104102
将化合物(867)(0.60克，1.21毫摩尔)与羰基二咪唑(0.59克，3.63毫摩尔)在THF(15毫升)中于40℃下搅拌过夜。将反应混合物置于冰-浴中冷却，接着加入NaBH4(0.28克，7.31毫摩尔)并在室温下搅拌过夜。将该混合物蒸发干，接着用CH2Cl2-水萃取。将有机层以MgSO4脱水，过滤及蒸发而得棕色胶状物，将其在硅胶上以柱层析法用己烷-50％EtOAc洗脱纯化而得标题化合物(869)(0.493克)MH+＝487。
步骤Q化合物(870)的制备
Figure C0181812104111
按基本上与上面步骤P中所述相同方式反应化合物(868)而得标题化合物(870)，MH+＝487。
步骤R化合物(871)的制备
Figure C0181812104112
将化合物(869)(0.038克，0.78毫摩尔)与甲烷磺酰氯(0.33克，1.296毫摩尔)和三乙胺(0.68克，6.72毫摩尔)在THF(10毫升)中于室温下搅拌过夜。将混合物蒸干，接着用CH2Cl2-水萃取。将有机层以MgSO4脱水，过滤及蒸发干而得标题化合物(871)(0.369克)。MH+＝565。
步骤S化合物(872)的制备
Figure C0181812104121
按基本上与上面步骤R所述相同方式反应化合物(870)而得标题化合物(872)，MH+＝565。
步骤T化合物(873)和(874)的制备
Figure C0181812104122
将化合物(871)(0.0369克，0.653毫摩尔)与2-甲基咪唑(0.188克，2.28毫摩尔)在DMF(5毫升)中于室温下搅拌过夜。将混合物蒸干，接着用CH2Cl2-水萃取。将有机层以MgSO4脱水，过滤，蒸干后，在硅胶制备型板层析法上用CH2Cl2-5％(MeOH-10％NH4OH)纯化而得产物，为异构物的混合物(1.126克)MH+＝551。将产物混合物以HPLC用制备型AD柱，以20％IPA/80％己烷/0.2％DEA(恒溶剂成分，60毫升/分)洗脱分离而得纯异构物1(873)(0.06克，MH+＝551)和异构物2(874)(0.0061克)MH+＝551。
步骤U化合物(875)和(876)的制备
Figure C0181812104131
基本上按上面步骤T中所述相同方式反应化合物(872)而得标题化合物(875)。MH+＝551，和(876)MH+＝551。
实施例503
化合物(877)
Figure C0181812104132
将化合物(873)(0.043克，0.078毫摩尔)与TFA(5毫升)在CH2Cl2(5毫升)中室温下搅拌4小时，然后将混合物蒸干。于剩余物中加入对-氰基苯基异氰酸酯(0.0123克，0.086毫摩尔)和三乙胺(0.5毫升)/CH2Cl2(5毫升)并在室温下搅拌该混合物2小时。将混合物蒸发干，接着用CH2Cl2-盐水萃取。将有机层以MgSO4脱水，过滤及蒸干而得棕色胶状物，其在硅胶上以制备型-板层析法用CH2Cl2-5％(MeOH-10％NH4OH)洗脱纯化而得标题化合物(877)(0.0394克)。MH+＝595，δH(CDCl3)8.6(1H)；8.05(1H)；7.22-7.5(8H)；6.99(1H)；6.95(1H)；6.93(1H)；4.99-5.25(2H)；4.6(1H)；3.1-3.25(4H)；2.25(3H)；1.8-2.05(4H)。
实施例504
化合物(878)
Figure C0181812104141
按基本上与上面实施例503中所述相同方式反应化合物(874)而得标题化合物。(878)MH+＝595，δH(CDCl3)8.6(1H)；8.05(1H)；7.22-7.5(8H)；6.99(1H)；6.95(1H)；6.93(1H)；4.99-5.25(2H)；4.6(1H)；3.1-3.25(4H)；2.25(3H)；1.8-2.05(4H)。
实施例505
化合物(879)
Figure C0181812104151
按基本上与上面实施例503中所述相同方式反应化合物(875)而得标题化合物(879)。MH+＝595，δH(CDCl3)8.55(1H)；7.78(1H)；7.65(1H)；7.4-7.51(6H)；6.98(1H)；6.9(1H)；6.85(1H)；5.05-5.3(2H)；4.6(1H)；3.1-3.25(4H)；2.5(3H)；1.8-2.00(4H)。
检定
FPT活性是通过测量从[3H]法呢基焦磷酸酯到衍生自H-ras C-端的生物素化肽(biotinylated peptide)(生物素-CVLS)的[3H]法呢基转移而测定。反应混合物含有：50mM Tris  pH 7.7，5mM MgCl2，5μM  Zn++，5mM  DTT，0.1％Triton-X，0.05μM肽，0.03nM纯化人类法呢基蛋白质转移酶，0.180μM [3H]法呢基焦磷酸酯，加上所示浓度的三环状化合物或媒剂对照物，总体积为100微升。反应是在Vortemp摇动培养器内，于37℃下，以45RPM培养60分钟并用150τl 0.25M EDTA(内含0.5％BSA和1.3毫克/毫升链霉抗生物素蛋白SPA珠粒)予以停止。放射性是在Wallach 1450 Microbeta液体闪烁计数器内测量。百分抑制率是相对于媒剂对照样而计算的。
COS Cell IC50(以细胞为基的检定)是按1995年4月20日公开的WO 95/10516中所述检定程序测定。GGPT IC50(牛儿基
Figure C0181812104153
牛儿基蛋白质转移酶的抑制，体外(in vitro)酶检定)，Cell Mat生化检定和抗肿瘤活性(活体内(in vivo)抗肿瘤研究)可用WO 95/10516中所述检定程序予以测定。WO 95/10516的揭示内容皆以引用方式并于本文作为参考。
将各种肿瘤细胞(5×105至8×106)经皮下接种到5-6周大的无胸腺nu/nu雌小鼠的胁腹。使用三种肿瘤细胞模型：用H-Ras转化过的小鼠成纤维细胞；HTB-177人类非小泡肺癌细胞或LOX人类黑色素瘤细胞。动物是只用β-环糊精(β cyclodextran)媒剂或用化合物/媒剂一天二次(BID)或一天一次(QD)处理7天/星期或1(x1)，2(x2)，或3(x3)星期。通过肿瘤测量测定相对于媒剂对照样的肿瘤生长百分抑制率。其结果列于下面表中：
  化合物No.   肿瘤   剂量(MPK)   途径与时间表   平均肿瘤％抑制率
  (372)   H-Ras成纤维细胞   40   Po，BID，x2   92
  ″   H-Ras成纤维细胞   10   Po，BID，x2   70
  ″   H-Ras成纤维细胞   80   Po，QD，x2   91
  ″   H-Ras成纤维细胞   20   Po，QD，x2   55
  ″   H-Ras成纤维细胞   60   Po，BID，x2   98
  ″   H-Ras成纤维细胞   20   Po，BID，x2   59
  ″   H-Ras成纤维细胞   6.6   Po，BID，x2   19
  ″   HTB-177   60   Po，BID，x3   87
  ″   HTB-177   20   Po，BID，x3   43
  ″   HTB-177   120   Po，QD，X3   54
  ″   HTB-177   40   Po，QD，X3   11
  ″   HTB-177   80   Po，BID，x3   96
  ″   HTB-177   40   Po，BID，x3   79
  ″   HTB-177   20   Po，BID，x3   47
  ″   LOX   15   Po，BID，x1   20.9
  ″   LOX   30   Po，BID，x1   54.8
  ″   LOX   60   Po，BID，x1   90.3
(时间表“po，BID，x3”，举例而言，意指口服，7天内一天两次(每星期14次)共三星期)。
软琼脂检定：
贴壁不依赖性(anchorage-independent)生长为致瘤性细胞系的特性。人类肿瘤细胞可以悬浮在含有0.3％琼脂糖和所示浓度的法呢基转移酶抑制剂的生长培养基内。该溶液可经覆盖在经用含相同浓度的法呢基转移酶抑制剂的0.6％琼脂糖固体化的生长培养基上作为顶层。在顶层已固化之后，将该板置于37℃5％CO2下培养10-16天使群落扩展。于培养之后，可用MTT(3-[4，5-二甲基-噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑溴化物，Thiazolyl blue溶液(1毫克/毫升PBS中)覆盖在琼脂上将群落染色。之后可计数该群落且可计算出IC50值。
本发明化合物具有在0.001nM至100nM范围内的FPT IC50及在0.01nM至50nM范围内的软琼脂IC50。
本发明优选化合物具有＜0.06nM-0.44nM内的FPT IC50范围及在＜0.05nM-25nM内的软质琼脂IC50范围。
最优选化合物具有在＜0.05nM-3.0nM内的FPT IC50范围及0.5nM-5nM内的软琼脂IC50范围。
要用本发明所述化合物制备药物组合物时，所用惰性，药学上可接受的载体可为固体或液体。固体形式制剂包括粉剂，片剂，可分散颗粒，胶囊，扁囊(cachets)或栓剂。粉剂和片剂可包括约5至约95％的活性成分。适当的固体载体皆为本技术领域已知的，例如碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，糖或乳糖。片剂，粉剂，扁囊和胶囊可以用作适合口服的固体剂型。药学上可接受的载体的例子和各种组合物的制造方法可参看A.Gennaro(ed.)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Edition，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液体形式制剂包括溶液，悬浮液和乳液。可提及的例子为水或水-丙二醇溶液供非经肠注射所用，或添加甜味剂和遮光剂供口服溶液，悬浮液和乳液所用。液体形式制剂也可以包括供鼻内给药所用的溶液。
适合吸入用的气雾制剂可包括溶液及粉末形式的固体，其可组合着药学上可接受的载体，例如惰性压缩气体，如氮气。
此外也包括在使用前不久要转换成液体形式制剂供口服或非经肠给药用的固体形式制剂。此类液体形式包括溶液，悬浮液和乳液。
本发明化合物也可以透皮输送。透皮组合物可采取下列形式：乳膏，洗液，气雾剂及/或乳液；且可以包括在基质型或储器型透皮贴片之内，如用于此目的的本技术领域常规的。
优选，该医药制剂是呈单位剂量形式。在此种形式中，是将制剂细分成含有适宜量活性成分，例如要达到合意目的的有效量，的适当大小的单位剂量。
本发明化合物在单位剂量制剂中的含量可在约0.01毫克至约1000毫克变化或调整，优选约0.01毫克至约750毫克，更优选约0.01毫克至约500毫克，且最优选约0.01毫克至约250毫克之间，依特定应用而定。
本发明化合物及/或其药学上可接受的盐的施用量和频率要根据主治医师考虑如患者的年龄，状况和身材以及要治疗的征候的严重性等因素后所作判断予以调整。口服所用典型建议每日投药法可为约0.04毫克/天至约4000毫克/天，单剂或分剂，优选分成2或4剂。
化学治疗剂及/或辐射治疗可配合本发明化合物施用，其中要根据在认可药剂的产品资料表，在the Physicians Desk Reference(PDR)以及本技术领域熟知的治疗方案中所列剂量和给药时程来进行。下面的表1.0列出可用于本发明方法中的某些范例化学治疗剂的剂量范围和服药法。本领域技术人员皆明白化学治疗剂及/或辐射治疗的施用可根据要治疗的疾病及该化学治疗剂及/或辐射治疗对该疾病的已知效用而变异。此外，根据熟练医师的知识，可从观察到的所给用化学治疗剂(即抗肿瘤药或辐射)对病人的效用着眼，及从所观察到的疾病对给用治疗剂的响应着眼而变更治疗方案(如，剂量及给药次数)。
在治疗胰癌的组合治疗法的优选例子中，式(I)化合物是以50至400毫克/天的范围，分两剂经口使用，配合着抗肿瘤药，gemcitabine，其在治疗过程的四周内的三周中以每周750至1350毫克/平方米的剂量施用。
在肺癌治疗所用组合疗法的优选例子中，式(I)化合物以50至400毫克/天范围内的剂量，分两剂经口给用，配合着抗肿瘤药，紫杉醇，其是以65至175毫克/平方米的剂量，每三星期给用一次。
在神经胶质瘤治疗所用组合疗法的较佳例子中，式(I)化合物是以50至400毫克/天范围内的剂量，分两剂经口给用，配合着抗肿瘤药，temozolomide，以100至250毫克/平方米的剂量施用。
在另一组合疗法例子中，是将式(I)化合物以50至400毫克/天范围内的剂量，分两剂经口施用，配合着抗肿瘤药，顺氯氨铂，以50至100毫克/平方米范围，每四星期一次静脉内施用。
在另一组合疗法例子中，是将式(I)化合物以50至400毫克/天的范围，分两剂经口施用，配合着抗肿瘤药，卡铂(carboplatin)，以300-360毫克/平方米的范围每四星期一次静脉内施用。
在另一组合疗法例子中，是将式(I)化合物以50至400毫克/天的范围，分两剂经口给用，配合着抗肿瘤药，卡铂，以300至360毫克/平方米的范围每四星期一次静脉内施用以及化学治疗剂，紫杉醇，以65至175毫克/平方米的剂量每三星期给用一次。
在又另一组合疗法例子中，是将式(I)化合物以50至400毫克/天的范围，分两剂经口给用，配合着化学治疗剂，顺氯氨铂，以50至100毫克/平方米的范围每四星期静脉内给用一次，及化学治疗剂，Gemcitabine，以65至175毫克/平方米的剂量每三星期给用一次。
信号转导抑制疗法可根据经认可药剂的产品资料表，the PhysiciansDesk Reference(PDR)以及本技术领域熟知的治疗方案中所列的剂量和给药时程表予以施用。下面的表(2.0)列出某些范例信号转导抑制剂的剂量范围和投药法。本领域技术人员都明白信号转导抑制剂的施用可依要治疗的疾病及信号转导抑制剂对该疾病的已知效应而变异。此外，根据熟练医师的知识，治疗方案(如，剂量和给药次数)可从所观察到的所给用信号转导抑制剂对病人的效用着眼，及从所观察到的该疾病对所给用的治疗剂的响应着眼而变异。
在另一组合疗法例子中，是将式(I)化合物以50至400毫克/天的范围，分两剂经口给用，配合着信号转导抑制剂，EGF受体激酶抑制剂，Iressa(ZD 1839)，以150-700毫克/天的范围经口给用。
表1.0
范例化学治疗剂剂量和投药法
顺氯氨铂：50-100毫克/平方米每4星期(IV)*
卡铂：300-360毫克/平方米每4星期(IV)
Taxotere：60-100毫克/平方米每3星期(IV)
                                                     
*(IV)-静脉内
表2.0
范例信号转导抑制剂的剂量和投药法
Iressa(ZD 1839)-EGF受体激酶抑制剂：150-700毫克/天(口服)
OSI-774-EGF受体激酶抑制剂：100-1000毫克/天(口服)
Herceptin-her-2/neu抗体：100-250毫克/平方米/周(IV)*
C225-EGF受体抗体：200-500毫克/平方米/周(IV)
ABX-EGF-EGF受体抗体：0.2-2毫克/千克每2周(IV)
Gleevec(STI-571)-bcr/abl激酶抑制剂：300-1000毫克/天(口服)
                                                                     
*(IV)-静脉内
在本发明方法中，是将式(I)FPT抑制剂化合物与另外的治疗剂(亦即，化学治疗剂，信号转导抑制剂及/或辐射)同时地或依序地施用。因此，不一定要将，例如，该治疗剂和式(I)FPT抑制剂化合物同时、彼此紧接着前后施用。
此外，通常，不必将式(I)FPT抑制剂化合物，化学治疗剂，信号转导抑制剂及/或辐射都放在同一药物组合物内施用，且因为各具不同的物理和化学特性之故，可能必须通过不同的途径给用。例如，可将式(I)FPT抑制剂化合物经口施用以产生及保持其良好血液中水平，而化学治疗剂可经静脉内施用。在可能时，在同一药物组合物中的给药方式及给药适当性的决定是在熟练医师的认知之内的。起始给药可根据本技术领域已知的确立方案进行，且于其后，基于所观察到的效应，可由熟练医师调整剂量，给药方式及给药时机。
式(I)FPT抑制剂化合物，化学治疗剂，信号转导抑制剂及/或辐射的特别选择都需决定于主治医师的诊断及那些对于病人状况和适宜治疗方案的判断。
式(I)FPT抑制剂化合物，化学治疗剂，信号转导抑制剂及/或辐射可以同时地(如，同时地，彼此紧接着前后，或在同一治疗方案内)或依次施用，决定于该增生性疾病的性质，病人状况，及要配合(亦即，在单一治疗方案内)式(I)FPT抑制剂化合物施用的化学治疗剂，信号转导抑制剂及/或辐射的实际选择。
若式(I)FPT抑制剂化合物，化学治疗剂，信号转导抑制剂及/或辐射不同时施用时，则该式(I)FPT抑制剂化合物，化学治疗剂，信号转导抑制剂及/或辐射的起始施用顺序可不具重要性。因此，可先给用式(I)FPT抑制剂化合物接着给予化学治疗剂，信号转导抑制剂及/或辐射；或先施用化学治疗剂，信号转导抑制剂及/或辐射接着施用该式(I)FPT抑制剂化合物。这种交替式施用可在单一治疗方案中重复进行。在一治疗方案中施用次序的决定及每一治疗剂的给用重复次数都是在熟练医师经过评估要治疗的疾病及病人状况之后的良好认知之内的。例如，可先给用化学治疗剂，信号转导抑制剂及/或辐射，特别是若其为细胞毒性剂时，及接着持续用式(I)FPT抑制剂化合物治疗，然后，在判断其为有利时，给用该化学治疗剂，信号转导抑制剂及/或辐射，以及以此类推直到治疗方案完成为止。
依此，根据经验和知识，主治医师可根据个别病人的需要，在治疗进行中调整治疗成分(治疗剂--，亦即，式(I)FPT抑制剂化合物，化学治疗剂，信号转导抑制剂或辐射)施用的每一方案。
主治医师，在判断在所给用的剂量下的治疗是否有效中，要考虑病人的一般健康以及更明确的迹象，例如疾病相关征候的缓解，肿瘤生长的抑制，肿瘤的实际缩小，或迁徙的抑制。肿瘤大小可用标准方法予以测量，例如辐射-逻辑研究，如CAT或MRI扫描，且依序的测量可用来判断肿瘤生长是否已滞缓或甚至于逆反。疾病相关征候例如疼痛的缓解，及整体状况的改善也可以用来帮助判断治疗的有效性。
虽然本发明已结合上述具体实施方案而说明过，不过对于本领域技术人员而言其许多替代物，修改及变异是显而易见的。所有这样的替代物，修改和变异都包括在本发明的精神实质和范围之内。

Claims (50)

1.一种式(1.0)化合物：
Figure C018181210002C1
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
a，b，c和d中有一个表示N；且其余的a，b，c和d基表示碳，其中每一碳都具有结合到该碳的R1或R2基；
点线(---)表示可任选存在的键；
X当该可任选存在的键不存在时，表示N或CH，且当该可任选存在的键存在时，表示C；
当该可任选存在的键是存在于碳原子5与碳原子6之间时，则只有一个A取代基键结到C-5且只有一个B取代基键结到C-6且A或B为H以外者；
当该可任选存在的键不存在于碳原子5与碳原子6之间时，则有两个A取代基键结到C-5，且有两个B取代基键结到C-6，并且其中两个A取代基中的至少一个或两个B取代基中的至少一个是H，以及其中两个A取代基中的至少一个或两个B取代基中的至少一个为氢以外者，其中每一A和B取代基独立地选自下列之中：
(1)-H；
(2)-R9；
(12)-(CH2)pC(O)R9；
(16)-(CH2)pC(O)N(R26)2；其中每一R26相同或不同；
(17)-(CH2)pN(R9)-R9a；
(19)-(CH2)pNHC(O)R50；
(22)-(CH2)pNR51C(O)R27，或R51与R27一起和与之相连的原子形成有5或6员的杂环烷基环，但其限制条件为当R51与R27形成环时，R51不为H；
(23)-(CH2)pNR51C(O)NR27，或R51和R27一起和与之相连的原子形成有5或6员的杂环烷基环，但其限制条件为当R51与R27形成环时，R51不为H；
(28)-(CH2)pCO2R51；
(29)-NHR9；
Figure C018181210003C1
其中R30与R31相同或不同；
Figure C018181210003C2
其中R30，R31，R32和R33相同或不同；
p为0，1，2，3或4；
每一R1与R2独立地选自下列之中：H，卤基，-OR10，COR10；
R3和R4相同或不同且各独立地表示H，或任一R1和R2取代基；
R5，R6，R7和R7a各独立地表示H；
R8选自下列之中：
H，
Figure C018181210003C3
R9选自下列之中：
(1)杂芳基；
(2)被取代的杂芳基；
(5)杂环烷基；
(6)被取代的杂环烷基；
(7)杂环烷基烷基；
(8)被取代的杂环烷基烷基；
(9)杂芳基烷基；
(10)被取代的杂芳基烷基；
(11)杂芳基链烯基；
(13)杂芳基炔基；
(17)链烯基；
其中所述被取代的R9基被一或更多个选自下列之中的取代基取代；
(1)-OH；
(3)-CH2OR14；
(4)卤素；
(5)烷基；
(6)氨基；
(10)芳基烷基；
(11)杂芳基；
(12)杂芳基烷基和
(13)
Figure C018181210004C1
其中R14独立地选自下列之中：H和烷基；
R9a选自下列之中：烷基或芳烷基；
R10选自下列之中：H或烷基；
R11选自下列之中：
(1)烷基；
(2)被取代的烷基；
(3)苯基；
(4)被取代的苯基；
(5)环烷基；
其中所述被取代的R11基具有1，2或3个选自下列之中的取代基：
(2)卤素及
(3)烷基；
R11a选自下列之中：
(1)H；
(3)烷基；
(4)被取代的烷基；
(5)苯基；
(6)被取代的苯基；
(7)环烷基；
(9)杂芳基；
(10)被取代的杂芳基；
其中所述被取代的R11a基具有1或更多个选自下列之中的取代基；
(1)OH；
(2)-CN；
(3)-CF3；
(4)卤素；
(5)烷基；
(8)苯基烷基；
(9)杂芳基烷基；
R12选自下列之中：H，或烷基；
R21，R22或R46独立地选自下列之中：
(1)-H；
(2)烷基；
(4)被取代的芳基，可任选被一或多个卤素取代基取代；
(5)环烷基；
(7)具有下式的杂芳基，
Figure C018181210005C1
(8)具有下式的杂环烷基：
Figure C018181210005C2
其中R44选自下列之中：
(1)-H，
(6)-C(O)NH(R51)；
环V为：
Figure C018181210006C1
R26选自下列之中：
(1)-H；
(2)烷基；
(3)烷氧基；
(4)-CH2-CN；
(5)R9；
(6)-CH2CO2H；
(7)-C(O)烷基和
(8)CH2CO2烷基；
R27选自下列之中：
(1)-H；
(2)-OH；
(3)烷基；及
(4)烷氧基；
R30至R33独立地选自下列之中：
(1)-H；
(2)-OH；
(3)＝O；
(4)烷基；
(5)芳基和
(6)芳烷基；
R50选自下列之中：
(1)烷基；
(2)杂芳基；
(3)被取代的杂芳基和
(4)氨基；
其中在所述被取代的R50基上的所述取代基独立地选自下列之中：烷基，卤素；或-OH；
R51选自下列之中：-H，或烷基；
其中所述
烷基为C1-6烷基；
芳基为C6-15芳基；
烷氧基为C1-6烷氧基；
链烯基为C2-6链烯基；
炔基为C2-6炔基；
环烷基为C3-7环烷基；
杂环烷基为C4-6杂环烷基；
杂芳基为C2-14杂芳基。
2.根据权利要求1的化合物，其具有下示
其中：
X＝CH或N；
B当该C-5与C-6之间可任选存在的键存在时为H，且在该C-5与C-6之间可任选存在的键不存在时每一B皆为H；
或具有下示结构：
其中
X＝CH或N；
A当该C-5与C-6之间可任选存在的键存在时为H，且在该C-5与C-6之间可任选存在的键不存在时，每一A皆为H。
3.根据权利要求1的化合物，其中：
R1至R4各独立地选自H或卤素；
a为N且剩余的b，c和d皆为碳；且
R8为基2.0或4.0。
4.根据权利要求2的化合物，其具有式(1.0A)，且其中：
a为N且其余的b，c和d皆为碳，且
R1至R4各独立地为H，Br或Cl。
5.根据权利要求1的化合物，其中：
(1)R11选自下列之中：烷基，环烷基；
(2)R11a选自下列之中：烷基，苯基，被取代的苯基，环烷基，所述被取代的基被卤素，-CN或CF3取代基取代：
(3)R12，R21，和R22皆为H；且
(4)R46选自下列之中：被取代的芳基，具有下式的杂芳基
具有下式的杂环烷基：
Figure C018181210009C1
(5)R44为H或-C(O)NH2；
(6)R8选自下列之中：
(a)基2.0，其中R11为叔丁基或环己基；
(b)基3.0，其中R11为甲基或叔丁基；
(c)基4.0，其中R12为H且R11a选自下列之中：叔丁基，氰基苯基，氯苯基，氟苯基或环己基；
(d)基5.0，其中R21和R22为H且R46选自下列之中：
(1)具有下式的杂芳基：
Figure C018181210009C2
(2)具有下式的杂环烷基：
Figure C018181210009C3
且其中R44为-C(O)NH2。
6.根据权利要求5的化合物，其中R8为基4.0。
7.根据权利要求1的化合物，其中A和B中有一个为H且另一个为R9。
8.根据权利要求1的化合物，其中R9选自下列之中：
(1)式-(CH2)n-杂环烷基的杂环烷基烷基；
(2)式-(CH2)n-被取代的杂环烷基的被取代的杂环烷基烷基；
(3)式-(CH2)n-杂芳基的杂芳基烷基；及
(4)式-(CH2)n-被取代的杂芳基的被取代的杂芳基烷基；
其中n为1，2或3且所述被取代的R9基的取代基各独立地选自下列之中：
(1)-OH；
(3)-CH2OR14；
(4)卤素；
(5)烷基；
(6)氨基；
(9)芳烷基；
(10)杂芳基；和
(11)杂芳基烷基；
其中，R14选自下列之中：H或烷基。
9.根据权利要求8的化合物，其中R9为：
(1)-(CH2)n-咪唑基；
(2)-(CH2)n-被取代的咪唑基；
(3)-(CH2)n-吗啉基；
(4)-(CH2)n-被取代的吗啉基；
(5)-(CH2)n-哌嗪基，或
(6)-(CH2)n-被取代的哌嗪基，
其中n为1，2或3。
10.根据权利要求1的化合物，其中在C-5与C-6之间的该可任选存在的键为存在且A为H且B为R9，或A为R9且B为H；或在C-5与C-6之间的该可任选存在的键为不存在且各A为H，一B为H且另一B为R9；或一个A为H，另一A为R9且各B皆为H；R1至R4独立地为H或卤素；R5至R7a为H；a为N且其余的b，c和d取代基为碳；X为N或CH且R8为基2.0或4.0。
11.根据权利要求10的化合物，其中R9选自下列之中：
(1)杂芳基；
(2)被取代的杂芳基；
(7)杂环烷基；
(8)被取代的杂环烷基；
(9)杂环烷基烷基；
(10)被取代的杂环烷基烷基；
(11)杂芳基烷基；
(12)被取代的杂芳基烷基；
(13)链烯基；
(15)杂芳基链烯基；
其中所述被取代的R9基所含取代基各自独立地选自下列之中：
(1)-OH；
(3)-CH2OR14；
(4)卤素；
(5)烷基；
(6)氨基；
(9)芳烷基；
(10)杂芳基；和
(11)杂芳基烷基；
其中R14独立地选自H或烷基。
12.根据权利要求11的化合物，其中R9选自下列之中：
(1)式-(CH2)n-杂环烷基的杂环烷基烷基；
(2)式-(CH2)n-被取代的杂环烷基的被取代的杂环烷基烷基；
(3)式-(CH2)n-杂芳基的杂芳基烷基；及
(4)式-(CH2)n-被取代的杂芳基的被取代的杂芳基烷基；
其中所述被取代的R9基所含取代基各自独立地选自下列之中：
(1)-OH；
(3)-CH2OR14；
(4)卤素；
(5)烷基；
(6)氨基；
(9)芳烷基；
(10)杂芳基；及
(11)杂芳基烷基。
13.根据权利要求12的化合物，其中R8为基4.0且其中R12为H且R11a选自下列之中：
(1)烷基；
(2)苯基；
(3)被取代的苯基；和
(4)环烷基，
其中所述被取代的基的所述取代基选自下列之中：
(1)卤素；
(2)-CN或
(3)-CF3。
14.根据权利要求12的化合物，其中R9为：
(1)-(CH2)n-咪唑基；
(2)-(CH2)n-被取代的咪唑基；
(3)-(CH2)n-吗啉基；
(4)-(CH2)n-被取代的吗啉基；
(5)-(CH2)n-哌嗪基，或
(6)-(CH2)n-被取代的哌嗪基，
其中n为1，2或3。
15.根据权利要求14的化合物，其中该在C-5与C-6之间的可任选存在的键为存在。
16.根据权利要求15的化合物，其中R8为4.0且其中R12为H且R11a选自下列之中：
(1)烷基；
(2)苯基；
(3)被取代的苯基；及
(4)环烷基，
其中所述被取代的基的所述取代基选自下列之中：
(1)卤素；
(2)氰基，及
(3)CF3。
17.根据权利要求16的化合物，其中R8为4.0，R12为H且R11a为被取代的苯基且其中所述被取代的基的取代基选自下列之中：
(1)-CN或
(2)CF3。
18.根据权利要求14的化合物，其中该在C-5与C-6之间的可任选存在的键为不存在。
19.根据权利要求1的化合物，选自
Figure C018181210013C1
Figure C018181210015C1
Figure C018181210017C1
Figure C018181210018C1
Figure C018181210019C1
Figure C018181210020C1
Figure C018181210021C1
Figure C018181210022C1
Figure C018181210023C1
Figure C018181210024C1
Figure C018181210025C1
Figure C018181210026C1
Figure C018181210027C1
Figure C018181210028C1
Figure C018181210029C1
Figure C018181210030C1
Figure C018181210031C1
Figure C018181210032C1
Figure C018181210033C1
Figure C018181210034C1
Figure C018181210035C1
Figure C018181210036C1
Figure C018181210037C1
Figure C018181210038C1
Figure C018181210039C1
Figure C018181210041C1
Figure C018181210043C1
Figure C018181210044C1
Figure C018181210045C1
Figure C018181210046C1
Figure C018181210047C1
20.根据权利要求1的化合物，选自：
Figure C018181210048C1
Figure C018181210050C1
21.根据权利要求1的化合物，选自：
Figure C018181210050C2
Figure C018181210051C1
22.根据权利要求1的化合物，其为：
Figure C018181210051C2
23.根据权利要求1的化合物，其为：
Figure C018181210052C1
24.根据权利要求1的化合物，其为：
25.根据权利要求1的化合物，其为：
Figure C018181210052C3
26.根据权利要求1的化合物，其为：
27.根据权利要求1的化合物，其为：
Figure C018181210053C2
28.根据权利要求1的化合物，其为：
29.化合物，选自：
Figure C018181210056C1
Figure C018181210057C1
30.一种药物组合物，其包括有效量的根据权利要求1至29中任一项所述化合物，组合着药学上可接受的载体。
31.权利要求1至29中任一项所述化合物在制备用于抑制细胞异常性生长的药物方面的应用。
32.根据权利要求31的应用，其中该受抑制的细胞为可表达经活化ras致癌基因的肿瘤细胞。
33.根据权利要求32的应用，其中该受抑制的肿瘤细胞为胰肿瘤细胞，肺肿瘤细胞，髓细胞性白血病肿瘤细胞，甲状腺滤泡肿瘤细胞，脊髓发育不良性肿瘤细胞，头和颈肿瘤细胞，黑色素瘤肿瘤细胞，乳房肿瘤细胞，前列腺肿瘤细胞，卵巢肿瘤细胞，膀胱肿瘤细胞，神经胶质瘤细胞或结肠肿瘤细胞。
34.根据权利要求31的应用，其中该细胞异常性生长的抑制是通过抑制ras法呢基蛋白质转移酶而发生的。
35.根据权利要求31的应用，其中该抑制为抑制其中因Ras基因以外的基因发生致癌性突变的结果使Ras蛋白质受活化的肿瘤细胞。
36.权利要求1至29中任一项所述化合物在制备用于治疗增生性疾病的药物方面的应用，所述药物与有效量的至少一种化学治疗剂及/或辐射同时或顺序使用，并且所述增生性疾病选自下列之中：肺癌，胰癌，结肠癌，髓细胞性白血病，黑色素瘤，甲状腺滤泡癌，头和颈癌，卵巢癌，膀胱癌，神经胶质瘤，骨髓异常增生综合征，乳房癌及前列腺癌。
37.根据权利要求36的应用，其中该增生性疾病选自下列之中：肺癌，头和颈癌，膀胱癌，乳房癌，前列腺癌和髓细胞性白血病。
38.根据权利要求36或37的应用，其中该化学治疗剂为选自下列之中的抗肿瘤剂：尿嘧啶芥，氮芥，环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丙氨酸氮芥，苯丁酸氮芥，溴丙哌嗪，曲他胺，乙胺硫磷，马利兰，卡氮芥，环己亚硝脲，链脲霉素，达卡巴嗪，替莫唑胺，氨甲喋呤，5-氟尿嘧啶，5-氟去氧尿苷，阿糖胞苷，6-巯基嘌呤，6-硫代鸟嘌呤，磷酸氟达拉滨，喷托他丁，吉西他滨，长春花碱，长春新碱，长春地辛，博来霉素，放线菌素D，柔红霉素，阿霉素，表阿霉素，去甲氧柔红霉素，紫杉醇，光辉霉素，喷司他丁，丝裂霉素-C，L-门冬酰胺酶，干扰素，依托泊苷，替尼泊苷，17α-乙炔雌二醇，己烯雌酚，睾酮，泼尼松，氟羟甲睾酮，丙酸甲雄烷酮，睾内酯，醋酸甲地孕酮，他莫昔芬，甲泼尼龙，甲基睾酮，泼尼松龙，曲安西龙，氯烯雌醚，羟孕酮，氨鲁米特，雌莫司汀，甲羟孕酮，亮丙瑞林，氟他胺，托瑞米芬，性瑞林，顺氯氨铂，卡铂，羟基脲，安吖啶，丙卡巴肼，米托坦，米托蒽酯，左旋咪唑，异长春花碱，CPT-11，阿那曲唑，来曲唑，卡培他滨，雷洛西芬，屈洛西芬，和六甲基三聚氰胺。
39.根据权利要求36或37的应用，其中该化学治疗剂是选自下列之中的微管影响剂：别秋水仙碱，软海绵素B，秋水仙碱，秋水仙碱衍生物，dolastatin 10，美坦生，根霉素，紫杉醇，紫杉醇衍生物，硫代秋水仙碱，三苯甲基半胱氨酸，硫酸长春碱，硫酸长春新碱，埃坡霉素A，埃坡霉素，盘皮海绵内酯，雌氮芥，噻氨酯哒唑和微管缔合蛋白4。
40.根据权利要求36或37的应用，其中该化学治疗剂选自下列之中：吉西他滨，顺氯氨铂，卡铂，多西他赛，紫杉醇，和紫杉醇衍生物。
41.根据权利要求36的应用，其中所述根据权利要求1的化合物选自下列之中：
Figure C018181210060C1
42.根据权利要求36的应用，其中所治疗的增生性疾病选自肺癌，胰癌，前列腺癌和髓细胞性白血病之中；该化学治疗剂为选自下列之中的抗肿瘤剂：尿嘧啶芥，氮芥，环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丙氨酸氮芥，苯丁酸氮芥，溴丙哌嗪，曲他胺，乙胺硫磷，马利兰，卡氮芥，环己亚硝脲，链脲霉素，达卡巴嗪，替莫唑胺，氨甲喋呤，5-氟尿嘧啶，5-氟去氧尿苷，阿糖胞苷，6-巯基嘌呤，6-硫代鸟嘌呤，磷酸氟达拉滨，喷托他丁，吉西他滨，长春花碱，长春新碱，长春地辛，博来霉素，放线菌素D，柔红霉素，阿霉素，表阿霉素，去甲氧柔红霉素，紫杉醇，光辉霉素，喷司他丁，丝裂霉素-C，L-门冬酰胺酶，干扰素，依托泊苷，替尼泊苷，17α-乙炔雌二醇，己烯雌酚，睾酮，泼尼松，氟羟甲睾酮，丙酸甲雄烷酮，睾内酯，醋酸甲地孕酮，他莫昔芬，甲泼尼龙，甲基睾酮，泼尼松龙，曲安西龙，氯烯雌醚，羟孕酮，氨鲁米特，雌莫司汀，甲羟孕酮，亮丙瑞林，氟他胺，托瑞米芬，戈舍瑞林，顺氯氨铂，卡铂，羟基脲，安吖啶，丙卡巴肼，米托坦，米托蒽醌，左旋咪唑，异长春花碱，CPT-11，阿那曲唑，来曲唑，卡培他滨，雷洛西芬，屈洛西芬，和六甲基三聚氰胺及/或选自下列之中的微管影响剂：别秋水仙碱，软海绵素B，秋水仙碱，秋水仙碱衍生物，dolastatin 10，美坦生，根霉素，紫杉醇，紫杉醇衍生物，硫代秋水仙碱，三苯甲基半胱氨酸，硫酸长春碱，硫酸长春新碱，埃坡霉素A，埃坡霉素，盘皮海绵内酯，雌氮芥，噻氨酯哒唑和微管缔合蛋白4且所述根据权利要求1的化合物选自下列之中：
Figure C018181210061C1
Figure C018181210062C1
43.根据权利要求42的应用，其中该微管影响剂为紫杉醇，紫杉醇衍生物或多西他赛。
44.根据权利要求42的应用，其中该抗肿瘤剂选自下列之中：环磷酰胺，5-氟尿嘧啶，替莫唑胺，长春新碱，顺氯氨铂，卡铂和吉西他滨。
45.根据权利要求42的应用，其中该抗肿瘤剂选自下列之中：顺氯氨铂，卡铂和吉西他滨。
46.根据权利要求42的应用，其中该要治疗的增生性疾病选自肺癌，头和颈癌，膀胱癌，乳房癌，前列腺癌与髓细胞性白血病；该化学治疗剂为选自顺氯氨铂，卡铂和吉西他滨之中的抗肿瘤药及/或选自紫杉醇和多西他赛之中的微管影响剂且该根据权利要求1的化合物选自下列之中：
Figure C018181210063C1
47.根据权利要求42的应用，其中该要治疗的增生性疾病为肺癌，且该化学治疗剂为吉西他滨和顺氯氨铂。
48.权利要求1或29的化合物在制备用于治疗增生性疾病的药物方面的应用，所述药物与有效量的至少一种信号转导抑制剂同时或顺序使用，其中所述要治疗的增生性疾病选自下列之中：肺癌，胰癌，结肠癌，髓细胞性白血病，黑色素瘤，甲状腺滤泡癌，头和颈癌，卵巢癌，膀胱癌，神经胶质瘤，骨髓异常增生综合征，乳房癌及前列腺癌；所述信号转导抑制剂选自下列之中：bcr/abl激酶抑制剂，表皮生长因子受体抑制剂及her-2/neu受体抑制剂。
49.根据权利要求48的应用，其中该信号转导抑制剂选自下列之中：bcr/abl激酶抑制剂Gleevec，表皮生长因子受体抑制剂，Iressa，OSI-774，Imclone C225，和Abgenix ABX-EGF及her-2/neu受体抑制剂Herceptin。
50.根据权利要求48的应用，其中该要治疗的增生性疾病选自下列之中：肺癌，头和颈癌，膀胱癌，乳房癌，前列腺癌和髓细胞性白血病；该信号转导抑制剂选自下列之中：Gleevec，Iressa，OSI-774，ImcloneC225，Abgenix ABX-EGF和Herceptin且该根据权利要求1的化合物选自下列之中：
Figure C018181210064C1
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