ES2284686T3 - Compuestos antitumorales triciclicos que son inhibidores de la proteina transferasa de farnesilo. - Google Patents

Compuestos antitumorales triciclicos que son inhibidores de la proteina transferasa de farnesilo. Download PDF

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ES2284686T3 ES01968188T ES01968188T ES2284686T3 ES 2284686 T3 ES2284686 T3 ES 2284686T3 ES 01968188 T ES01968188 T ES 01968188T ES 01968188 T ES01968188 T ES 01968188T ES 2284686 T3 ES2284686 T3 ES 2284686T3
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F. George Njoroge
Bancha Vibulbhan
Alan B. Cooper
Timothy Guzi
Dinanath F. Rane
Keith P. Minor
Ronald J. Doll
Viyyoor Moopil Girijavallabhan
Bama Santhanam
Patrick A. Pinto
Hugh Y. Zhu
Kartik M. Keertikar
Carmen S. Alvarez
John J. Baldwin
Ge Li
Chia-Yu Huang
Ray A. James
Robert W. Bishop
James Wang
Jagdish A. Desai
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Pharmacopeia LLC
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Pharmacopeia Inc
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Abstract

Un compuesto de la **fórmula**, o una sal aceptable para uso farmacéutico, o solvato, de dicho compuesto, donde: uno de a, b, c y d representa N o N+O-, y los grupos restantes a, b, c y d representan carbono, donde cada carbono tiene un grupo R1 o R2 enlazado a dicho carbono; o cada a, b, c y d es carbono, donde cada carbono tiene un grupo R1 o R2 enlazado a dicho carbono; las líneas de puntos (---) representan enlaces opcionales; X representa N o CH cuando el enlace opcional está ausente, y representa C cuando el enlace opcional está presente; cuando se presenta el enlace opcional entre el átomo de carbono 5 y el átomo de carbono 6, entonces hay solo un sustituyente A enlazado al átomo de carbono 5, y hay solo un sustituyente B enlazado al átomo de carbono 6, y A o B es diferente de H; cuando no se presenta el enlace opcional entre el átomo de carbono 5 y el átomo de carbono 6, entonces hay dos sustituyentes A enlazados al átomo de carbono 5, y hay dos sustituyentes B enlazados al átomo decarbono 6, y donde por lo menos uno de los dos sustituyentes A o uno de los dos sustituyentes B es H, y donde por lo menos uno de los dos sustituyentes A o uno de los dos sustituyentes B es diferente de H; donde cada sustituyente A y B se seleccionan de modo independiente de: (1) -H; (2) -R9; (3) -R9-C(O)-R9; (4) -R9-CO2-R9a; (5) -C(O)NHR9; (6) -C(O)NH-CH2-C(O)-NH2; (7) -C(O)NHR26; (8) -(CH2)p(R9)2, donde cada R9 es igual o diferente; (9) -(CH2)pC(O)R9; (10) -(CH2)pC(O)R27a; (11) -(CH2)pC(O)N(R9)2, donde cada R9 es igual o diferente; (12) -(CH2)pC(O)NH(R9); (13) -(CH2)pNHC(O)R50; (14) -(CH2)pNHC(O)2R50; (15) -(CH2)pN(C(O)R27a)2, donde cada R27a es igual o diferente; (16) -(CH2)pNR51C(O)R27, o R51 y R27 tomados junto con los átomos a los cuales están enlazados forman un anillo heterocicloalquilo que consiste en 5 ó 6 miembros, siempre que cuando R51 y R27 forman un anillo, R51 no sea H; (17) -(CH2)pNR51C(O)NR27, o R51 y R27 tomados junto con los átomos a los cuales están enlazados forman unanillo heterocicloalquilo que consiste en 5 ó 6 miembros, siempre que cuando R51 y R27 forman un anillo, R51 no sea H; (18) -(CH2)pNR51C(O)N(R27a)2, donde cada R27a es igual o diferente; (19) -(CH2)pNHSO2N(R51)2, donde cada R51 es igual o diferente; (20) -(CH2)pNHCO2R50; (21) -(CH2)pCO2R51; (22) -NHR9

Description

Compuestos antitumorales tricíclicos que son inhibidores de la proteína transferasa de farnesilo.
Síntesis de la invención
Esta invención provee compuestos útiles para la inhibición de la proteína transferasa de farnesilo (FPT, por sus siglas en inglés). Los compuestos de esta invención se representan por medio de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
1
o una sal aceptable para uso farmacéutico, o solvato, de dichos compuestos, donde:
uno de a, b, c y d representa N o N^{+}O^{-}, y los grupos restantes a, b, c y d representan carbono, donde cada carbono tiene un grupo R^{1} o R^{2} enlazado a dicho carbono; o
cada a, b, c y d es carbono, donde cada carbono tiene un grupo R^{1} o R^{2} enlazado a dicho carbono;
la línea de puntos (- - -) representa enlaces opcionales;
X representa N o CH cuando el enlace opcional (a C11) está ausente, y representa C cuando el enlace opcional (a C11) está presente;
cuando se presenta el enlace opcional entre el átomo de carbono 5 (es decir, C-5) y el átomo de carbono 6 (es decir, C-6) (esto es, hay doble enlace entre C-5 y C-6), entonces hay solo un sustituyente A enlazado a C-5, y hay solo un sustituyente B enlazado a C-6, y A o B es diferente de H;
cuando no se presenta el enlace opcional entre el átomo de carbono 5 y el átomo de carbono 6 (es decir, hay enlace simple entre C-5 y C-6), entonces hay dos sustituyentes A enlazados a C-5, donde cada sustituyente A se selecciona de modo independiente, y hay dos sustituyentes B enlazados a C-6, donde cada sustituyente B se selecciona de modo independiente; esto es:
\vskip1.000000\baselineskip
2
en la fórmula 1.0, representa
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
cuando hay un enlace simple entre C-5 y C-6, y cada A y cada B se seleccionan de modo independiente, y donde por lo menos uno de los dos sustituyentes A, o uno de los dos sustituyentes B es H; y donde por lo menos uno de los dos sustituyentes A o uno de los dos sustituyentes B es diferente de H (es decir, cuando hay un enlace simple entre C-5 y C-6, uno de los cuatro sustituyentes (A, A, B y B) es H, y otro es diferente de H);
A y B se seleccionan de manera independiente de:
(1) -H;
(2) -R^{9};
(3) -R^{9}-C(O)-R^{9};
(4) -R^{9}-CO_{2}-R^{9a};
(5) -C(O)NHR^{9};
(6) -C(O)NH-CH_{2}-C(O)-NH_{2};
(7) -C(O)NHR^{26};
(8) -(CH_{2})p(R^{9})_{2}, donde cada R^{9} es igual o diferente;
(9) -(CH_{2})pC(O)R^{9};
(10) -(CH_{2})pC(O)R^{27a};
(11) -(CH_{2})pC(O)N(R^{9})_{2}, donde cada R^{9} es igual o diferente;
(12) -(CH_{2})pC(O)NH(R^{9});
(13) -(CH_{2})pNHC(O)R^{50};
(14) -(CH_{2})pNHC(O)_{2}R^{50};
(15) -(CH_{2})pN(C(O)R^{27a})_{2}, donde cada R^{27a} es igual o diferente;
(16) -(CH_{2})pNR^{51}C(O)R^{27}, o R^{51} y R^{27} tomados junto con los átomos a los cuales están enlazados forman un anillo heterocicloalquilo que consiste en 5 ó 6 miembros, siempre que cuando R^{51} y R^{27} forman un anillo, R^{51} no sea H;
(17) -(CH_{2})pNR^{51}C(O)NR^{27}, o R^{51} y R^{27} tomados junto con los átomos a los cuales están enlazados forman un anillo heterocicloalquilo que consiste en 5 ó 6 miembros, siempre que cuando R^{51} y R^{27} forman un anillo, R^{51} no sea H;
(18) -(CH_{2})pNR^{51}C(O)N(R^{27a})_{2}, donde cada R^{27a} es igual o diferente;
(19) -(CH_{2})pNHSO_{2}N(R^{51})_{2}, donde cada R^{51} es igual o diferente;
(20) -(CH_{2})pNHCO_{2}R^{50};
(21) -(CH_{2})pCO_{2}R^{51};
(22) -NHR^{9};
(23)
4
donde R^{30} y R^{31} son iguales o diferentes; y
(24)
5
donde R^{30}, R^{31}, R^{32} y R^{33} son iguales o diferentes;
p es 0; 1; 2; 3; ó 4;
cada R^{1} y R^{2} se seleccionan de modo independiente de H, halo, -CF_{3}, -OR^{10}, COR^{10}, -SR^{10}, -S(O)tR^{15} donde t es 0; 1 ó 2; -N(R^{10})_{2}, -NO_{2}, -OC(O)R^{10}, CO_{2}R^{10}, -OCO_{2}R^{15}, -CN, -NR^{10}COOR^{15}, -SR^{15}C(O)OR^{15}, -SR^{15}N(R^{13})_{2}, siempre que R^{15} en -SR^{15}N(R^{13})_{2} no sea -CH_{2}, y donde cada R^{13} se selecciona de manera independiente de H o -C(O)OR^{15}; benzotriazol-1-iloxi, tetrazol-5-iltio o tetrazol-5-iltio sustituido, alquinilo, alquenilo o alquilo, donde dichos grupos alquilo o alquenilo están opcionalmente sustituidos con halógeno, -OR^{10} o -CO_{2}R^{10};
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes, y cada uno representa de manera independiente H, y cualquiera de los sustituyentes de R^{1} y R^{2};
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{7a} representan, de modo independiente, H, -CF_{3}, -COR^{10}, alquilo o arilo, donde dichos alquilo o arilo están opcionalmente sustituidos con -OR^{10}, -SR^{10}, -S(O)_{t}R^{15}, -NR^{10}COOR^{15}, -N(R^{10})_{2}, -NO_{2}, -C(O)R^{10}, -OCOR^{10}, -OCO_{2}R^{15}, -CO_{2}R^{10}, OPO_{3}R^{10} o R^{5} se combina con R^{6} a fin de representar =O o =S;
R^{8} se selecciona de:
6
R^{9} se selecciona de:
(1) heteroarilo;
(2) heteroarilo sustituido;
(3) heterocicloalquilo;
(4) heterocicloalquilo sustituido;
(5) heterocicloalquilalquilo;
(6) heterocicloalquilalquilo sustituido;
(7) heteroarilalquilo;
(8) heteroarilalquilo sustituido;
(9) heteroarilalquenilo;
(10) heteroarilalquenilo sustituido;
(11) heteroarilalquinilo; y
(12) heteroarilalquinilo sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
donde dichos grupos R^{9} sustituidos están sustituidos con uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1; 2 ó 3) seleccionados de:
(1) -OH;
(2) -CO_{2}R^{14};
(3) -CH_{2}OR^{14};
(4) halógeno (por ejemplo, Br, Cl o F);
(5) alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo o t-butilo);
(6) amino;
(7) tritilo;
(8) heterocicloalquilo;
(9) cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo o ciclohexilo);
(10) arilalquilo;
(11) heteroarilo;
(12) heteroarilalquilo; y
(13)
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{14} se selecciona de modo independiente de: H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;
R^{9a} se selecciona de: alquilo o arilalquilo;
R^{10} se selecciona de: H, alquilo, arilo o arilalquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{11} se selecciona de:
(1) alquilo;
(2) alquilo sustituido;
(3) arilo;
(4) arilo sustituido;
(5) cicloalquilo;
(6) cicloalquilo sustituido;
(7) heteroarilo;
(8) heteroarilo sustituido;
(9) heterocicloalquilo; y
(10) heterocicloalquilo sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
donde dichos grupos R^{11} sustituidos tienen uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1; 2 ó 3) seleccionados de:
(1) -OH;
(2) halógeno (por ejemplo, Br, Cl o F) y
(3) alquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{11a} se selecciona de:
(1) H;
(2) OH;
(3) alquilo;
(4) alquilo sustituido;
(5) arilo;
(6) arilo sustituido;
(7) cicloalquilo;
(8) cicloalquilo sustituido;
(9) heteroarilo;
(10) heteroarilo sustituido;
(11) heterocicloalquilo; y
(12) heterocicloalquilo sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
donde dichos grupos R^{11a} sustituidos tienen uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1; 2 ó 3) seleccionados de:
(1) -OH;
(2) -CN;
(3) -CF_{3};
(4) halógeno (por ejemplo, Br, Cl o F);
(5) alquilo;
(6) cicloalquilo;
(7) heterocicloalquilo;
(8) arilalquilo;
(9) heteroarilalquilo;
(10) alquenilo; y
(11) heteroalquenilo;
R^{12} se selecciona de H o alquilo;
R^{15} se selecciona de alquilo o arilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{21}, R^{22} y R^{46} se seleccionan, de modo independiente, de:
(1) -H;
(2) alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo o t-butilo);
(3) arilo (por ejemplo, fenilo);
(4) arilo sustituido, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alquilo, halógeno, CF_{3} u OH;
(5) cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo);
(6) cicloalquilo sustituido, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alquilo, halógeno, CF_{3} u OH;
(7) heteroarilo de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
(8) heterocicloalquilo de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{44} se selecciona de:
(1) -H;
(2) alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo o t-butilo);
(3) alquilcarbonilo (por ejemplo, CH_{3}C(O)-);
(4) alquiloxi carbonilo (por ejemplo, -C(O)O-t-C_{4}H_{9}, -C(O)OC_{2}H_{5} y -C(O)OCH_{3});
(5) haloalquilo (por ejemplo, trifluormetilo); y
(6) -C(O)NH(R^{51});
\vskip1.000000\baselineskip
cuando R^{21}, R^{22} o R^{46} es el heterocicloalquilo de la fórmula anterior (es decir, Anillo V), el Anillo V incluye:
10
ejemplos de Anillo V incluyen:
11
R^{26} se selecciona de:
(1) -H;
(2) alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo o t-butilo);
(3) alcoxilo (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi);
(4) -CH_{2}-CN;
(5) R^{9};
(6) -CH_{2}CO_{2}H;
(7) -C(O)alquilo; y
(8) CH_{2}CO_{2}alquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{27} se selecciona de:
(1) -H;
(2) -OH;
(3) alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo o butilo); y
(4) alcoxi;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{27a} se selecciona de:
(1) alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo o butilo); y
(2) alcoxi;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{30}, R^{31}, R^{32} y R^{33} se seleccionan independientemente de:
(1) -H;
(2) -OH;
(3) =O;
(4) alquilo;
(5) arilo (por ejemplo, fenilo); y
(6) arilalquilo (por ejemplo, bencilo);
\vskip1.000000\baselineskip
R^{50} se selecciona de:
(1) alquilo;
(2) heteroarilo;
(3) heteroarilo sustituido; y
(4) amino;
\vskip1.000000\baselineskip
donde dichos sustituyentes en dichos grupos R^{50} sustituidos se seleccionan, de modo independiente, de: alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo o butilo); halógeno (por ejemplo, Br, Cl o F); y -OH;
R^{50a} se selecciona de:
(1) heteroarilo;
(2) heteroarilo sustituido; y
(3) amino;
R^{51} se selecciona de: -H o alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo o t-butilo).
Los compuestos de esta invención: (i) inhiben potentemente la proteína transferasa de farnesilo, aunque no inhiben la proteína transferasa de geranilgeranilo I, in vitro; (ii) bloquean el cambio fenotípico inducido por una forma de Ras transformante que es un aceptor de farnesilo, pero no por una forma de Ras transformante diseñada para ser un aceptor de geranilgeranilo; (iii) bloquean el procesamiento intracelular de Ras que es un aceptor de farnesilo, pero no de Ras diseñada para ser un aceptor de geranilgeranilo; y (iv) bloquean el crecimiento celular anormal en cultivo, inducido por Ras transformante.
Los compuestos de esta invención inhiben la proteína transferasa de farnesilo y la farnesilación de la proteína Ras oncógena. En consecuencia, esta invención además provee un método para la inhibición de la proteína transferasa de farnesilo (por ejemplo, proteína transferasa de farnesilo ras) en mamíferos, en especial, en seres humanos, mediante la administración de una cantidad eficaz (por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz) de los compuestos tricíclicos descritos con anterioridad. La administración de los compuestos de esta invención a los pacientes, a fin de inhibir la proteína transferasa de farnesilo, es útil en el tratamiento de los tipos de cáncer que se describen a continuación.
Esta invención provee un método para la inhibición o el tratamiento del crecimiento anormal de células, que incluyen células transformadas, por medio de la administración de una cantidad eficaz (por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz) de un compuesto de esta invención. El crecimiento anormal de células se refiere al crecimiento de células independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición de contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores) que expresan un oncogén Ras activado; (2) células tumorales en las cuales la proteína Ras se activa como consecuencia de la mutación oncógena en otro gen; y (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las cuales se produce la activación Ras aberrante.
Esta invención además provee un método para la inhibición o el tratamiento del crecimiento tumoral, mediante la administración de una cantidad eficaz (por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz) de los compuestos tricíclicos descritos en esta solicitud, a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que necesita dicho tratamiento. En particular, esta invención provee un método para la inhibición o el tratamiento del crecimiento de tumores que expresan un oncogén Ras activado, mediante la administración de una cantidad eficaz (por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz) de los compuestos descritos con anterioridad.
La presente invención además provee un método para el tratamiento de enfermedades proliferativas, en especial, cáncer (tumores), que comprende la administración de una cantidad eficaz (por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz) de un compuesto de la invención descrito en esta solicitud, a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que necesita dicho tratamiento, en combinación con (2) una cantidad eficaz de por lo menos un agente antineoplásico, es decir, un agente quimioterapéutico o radiación).
La presente invención provee además un método para el tratamiento de enfermedades proliferativas, en especial, cáncer (tumores), que comprende la administración de una cantidad eficaz (por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz) de un compuesto de la invención descrito en esta solicitud, a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que necesita dicho tratamiento, en combinación con (2) una cantidad eficaz de por lo menos un inhibidor de la transducción de señal.
Ejemplos de enfermedades proliferativas (tumores) que pueden ser inhibidas o tratadas incluyen, sin limitación, cáncer de pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma pulmonar), cáncer pancreático (por ejemplo, carcinoma pancreático, tal como carcinoma pancreático exocrino), cáncer de colon (por ejemplo, carcinomas colorrectales, como adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda (AML, por sus siglas en inglés)), cáncer folicular tiroideo, síndrome mielodisplásico (MDS, por sus siglas en inglés), carcinoma de vejiga, carcinoma epidérmico, melanoma, cáncer de mama y cáncer de próstata.
Se cree que esta invención además provee un método para la inhibición o el tratamiento de enfermedades proliferativas, tanto benignas como malignas, donde se activan en forma aberrante las proteínas Ras como consecuencia de la mutación oncógena en otros genes -es decir, el gen Ras en sí mismo no es activado por mutación a una forma oncógena- donde dicha inhibición o dicho tratamiento se llevan a cabo mediante la administración de una cantidad eficaz (por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz) de los compuestos tricíclicos que se describen en esta solicitud, a un mamífero (por ejemplo, un ser humano) que necesita dicho tratamiento. Por ejemplo, el trastorno proliferativo benigno neurofibromatosis, o tumores en los cuales se activa Ras debido a la mutación o sobreexpresión de oncogenes de tirosina quinasa (por ejemplo, neu, src, abl, lck y fyn), pueden ser inhibidos o tratados por los compuestos tricíclicos que se describen en esta solicitud.
Los compuestos tricíclicos útiles en los métodos de esta invención inhiben o tratan el crecimiento anormal de células. Sin intención de limitación a ninguna teoría, se cree que estos compuestos pueden funcionar a través de la inhibición de la función de proteína G, tal como Ras p21, mediante el bloqueo de la isoprenilación de proteína G, para tornarlos útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como crecimiento tumoral y cáncer. Sin intención de limitación a la teoría, se cree que estos compuestos inhiben la proteína transferasa de farnesilo ras, y en consecuencia, muestran actividad antiproliferativa contra las células transformadas ras.
Descripción detallada de la invención
De acuerdo con esta solicitud, los siguientes términos se usan conforme a lo descrito a continuación, a menos que se indique lo contrario.
MH^{+} representa el ion molecular más hidrógeno de la molécula en el espectro de masa;
BOC representa ter-butiloxicarbonilo;
CBZ representa -C(O)OCH_{2}C_{6}H_{5} (es decir, benciloxicarbonilo);
CH_{2}Cl_{2} representa diclorometano;
CIMS representa espectro de masa de ionización química;
DBU representa 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno;
DEAD representa dietilazodicarboxilato;
DEC representa EDCl, que representa hidrocloruro de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida;
DMF representa N,N-dimetilformamida;
Et representa etilo;
EtOAc representa acetato de etilo;
EtOH representa etanol;
HOBT representa hidrato de 1-hidroxibenzotriazol;
IPA representa isopropanol;
i-PrOH representa isopropanol;
Me representa metilo;
MeOH representa metanol;
MS representa espectroscopia de masa;
FAB representa FABMS, que representa espectroscopia de masa de bombardeo atómico veloz;
HRMS representa espectroscopia de masa de alta resolución;
NMM representa N-metilmorfolina;
PPh_{3} representa trifenilfosfina;
Ph representa fenilo;
Pr representa propilo;
SEM representa 2,2-(Trimetilsilil)etoximetilo;
TBDMS representa ter-butildimetilsililo;
Et_{3}N representa TEA, que representa trietilamina;
t-BUTILO representa -C-(CH_{3})_{3};
TFA representa ácido trifluoracético;
THF representa tetrahidrofurano;
Tr representa tritilo;
Tf representa SO_{2}CF_{3};
por lo menos un - representa uno o más - (por ejemplo, 1-6), más preferentemente, 1-4; con mayor preferencia, 1; 2 ó 3;
alquilo representa cadenas de carbono rectas y ramificadas, y contiene desde uno hasta veinte átomos de carbono; preferentemente, uno a seis átomos de carbono; más preferentemente, uno a cuatro átomos de carbono; aún con más preferencia, uno a dos átomos de carbono;
arilalquilo representa un grupo alquilo, como se define con anterioridad, sustituido con un grupo arilo, como se define a continuación, de modo que el enlace desde otro sustituyente sea a la porción alquilo;
alcoxi representa una porción alquilo, donde alquilo se define según lo descrito con anterioridad, enlazada covalentemente a un elemento estructural adyacente a través de un átomo de oxígeno; por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y similares;
fenoxi representa una porción alcoxi, como se define con anterioridad, donde la porción enlazada covalentemente es un grupo arilo, como se define a continuación; por ejemplo, -O-fenilo;
alquenilo representa cadenas de carbono rectas y ramificadas que tienen por lo menos un doble enlace de carbono a carbono, y que contienen de 2 a 12 átomos de carbono, preferentemente, de 2 a 6 átomos de carbono, y con mayor preferencia, de 3 a 6 átomos de carbono;
alquinilo representa cadenas de carbono rectas y ramificadas que tienen por lo menos un triple enlace de carbono a carbono, y que contienen de 2 a 12 átomos de carbono, preferentemente, de 2 a 6 átomos de carbono, y con mayor preferencia, de 2 a 4 átomos de carbono;
amino representa una porción -NH_{2};
arilo (incluyendo la porción arilo de arilalquilo y heteroarilalquilo) representa un grupo carbocíclico que contiene de 6 a 15 átomos de carbono, y que tiene por lo menos un anillo aromático (por ejemplo, arilo es un anillo fenilo), donde todos los átomos de carbono sustituibles disponibles del grupo carbocíclico se proponen como posibles puntos de unión; donde dicho grupo carbocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1 a 3) sustituyentes seleccionados de halo, alquilo, hidroxi, alcoxi, fenoxi, CF_{3}, -C(O)N(R^{18})_{2}, -SO_{2}R^{18}, -SO_{2}N(R^{18})_{2}, amino, alquilamino, dialquilamino, -COOR^{23} o -NO_{2}, donde R^{18} representa H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o cicloalquilo, y R^{23} representa alquilo o arilo;
cicloalquilo representa anillos carbocíclicos saturados que tienen desde 3 hasta 20 átomos de carbono, preferentemente, de 3 a 7 átomos de carbono, donde dicho anillo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos alquilo iguales o diferentes (por ejemplo, metilo o etilo);
cicioalquilalquilo representa un grupo alquilo, como se define con anterioridad, sustituido con un grupo ciclo, como se define con anterioridad, de manera que el enlace desde otro sustituyente es a la porción alquilo;
heterocicloalquilalquilo representa un grupo alquilo, como se define con anterioridad, sustituido con un grupo heterocicloalquilo, como se define a continuación, de modo que el enlace desde otro sustituyente es a la porción alquilo;
halo representa halógeno, esto es, flúor, cloro, bromo y yodo;
haloalquilo representa un grupo alquilo, como se define con anterioridad, sustituido con un grupo halo, como se define con anterioridad, de manera que el enlace desde otro sustituyente es a la porción alquilo;
heteroarilalquilo representa un grupo alquilo, como se define con anterioridad, sustituido con un grupo heteroarilo, como se define a continuación, de manera que el enlace desde otro sustituyente es a la porción alquilo;
heteroarilalquenilo representa un grupo alquenilo, como se define con anterioridad, sustituido con un grupo heteroarilo, como se define a continuación, de manera que el enlace desde otro sustituyente es a la porción alquilo;
heteroalquilo representa cadenas de carbono rectas y ramificadas que contienen de uno a veinte átomos de carbono, preferentemente, uno a seis átomos de carbono, interrumpidas por 1 a 3 heteroátomos seleccionados de -O-, -S- y -N-;
heteroalquenilo representa cadenas de carbono rectas y ramificadas que tienen por lo menos un doble enlace de carbono a carbono, y que contienen de uno a veinte átomos de carbono, preferentemente, uno a seis átomos de carbono, interrumpidas por 1 a 3 heteroátomos seleccionados de -O-, -S- y -N-;
heteroalquinilo representa cadenas de carbono rectas y ramificadas que tienen por lo menos un triple enlace de carbono a carbono, y que contienen de uno a veinte átomos de carbono, preferentemente, uno a seis átomos de carbono, interrumpidas por 1 a 3 heteroátomos seleccionados de -O-, -S- y -N-;
arilheteroalquilo representa un grupo heteroalquilo, como se define con anterioridad, sustituido con un grupo arilo, como se define con anterioridad, de manera que el enlace desde otro sustituyente es a la porción alquilo;
alquilcarbonilo representa un grupo alquilo, como se define con anterioridad, enlazado covalentemente a una porción carbonilo (-CO-), por ejemplo, -COCH_{3};
alquiloxicarbonilo representa un grupo alquilo, como se define con anterioridad, enlazado covalentemente a una porción carbonilo (-CO-) a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo, -C(O)-OC_{2}H_{5};
heteroarilo representa grupos cíclicos, opcionalmente sustituidos con R^{3} y R^{4}, que tienen por lo menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N, donde dicho heteroátomo interrumpe una estructura de anillo carbocíclico y tiene un número suficiente de electrones pi deslocalizados para proporcionar carácter aromático, donde los grupos heterocíclicos aromáticos preferentemente contienen de 2 a 14 átomos de carbono; por ejemplo, 2 ó 3-furilo; 2- ó 3-tienilo; 2-, 4- ó 5-tiazolilo; 2-, 4- ó 5 imidazolilo; 2-, 4- ó 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo; 3- ó 4-piridazinilo; 3-, 5- ó 6-[1,2,4-triazinilo]; 3- ó 5-[1,2,4-tiadiazolilo]; 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-benzofuranilo; 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-indolilo; 3-, 4- ó 5-pirazolilo; 2-, 4- ó 5 oxazolilo; triazolilo; 2-, 3- ó 4-piridilo; o N-óxido de 2-, 3- ó 4-piridilo, donde N-óxido de piridilo puede representarse como:
12
heterocicloalquilo representa un anillo carbocíclico, ramificado o no ramificado, saturado, que contiene de 3 a 15 átomos de carbono, preferentemente, de 4 a 6 átomos de carbono, donde dicho anillo carbocíclico está interrumpido por 1 a 3 grupos hetero seleccionados de -O-, -S- o -NR^{24} (por ejemplo, -NC(O)-NH_{2}) donde R^{24} representa alquilo, arilo, -C(O)N(R^{18})_{2} donde R^{18} se define conforme a lo descrito con anterioridad; los grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen 2- ó 3-tetrahidrofuranilo; 2- ó 3-tetrahidrotienilo; 2-, 3- ó 4-piperidinilo; 2- ó 3-pirrolidinilo; 1-, 2-, 3- ó 4-piperizinilo; 2- ó 4-dioxanilo; morfolinilo y
13
Las posiciones en el sistema de anillo tricíclico son:
14
Los compuestos de la fórmula 1.0 incluyen el isómero R preferido:
15
X = N o CH;
a = N o C;
donde el enlace opcional entre C-5 y C-6 está presente, y B es H; o el enlace opcional entre C-5 y C-6 está ausente, y cada B es H; y el isómero S preferido:
16
X = N o CH;
a = N o C;
donde el enlace opcional entre C-5 y C-6 está presente, y A es H; o el enlace opcional entre C-5 y C-6 está ausente, y cada A es H.
Preferentemente, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan de manera independiente de H o halo, más preferentemente, H, Br, F o Cl, y aún con más preferencia, H o Cl. Los compuestos representativos de la fórmula 1.0 incluyen compuestos dihalo- (por ejemplo, 3,8-dihalo) y monohalo- (por ejemplo, 8-halo) sustituidos, tales como: (3-bromo, 8-cloro), (3,8-dicloro), (3-bromo) y (3-cloro).
El sustituyente a preferentemente es C o N, con mayor preferencia, N.
Preferentemente, R^{8} se selecciona de:
17
Más preferentemente, R^{8} es 2.0 ó 4.0; y con mayor preferencia, R^{8} es 4.0.
Preferentemente, R^{11a} se selecciona de: alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido; donde dichos grupos R^{11a} arilo, heteroarilo y cicloalquilo sustituidos están sustituidos con sustituyentes seleccionados de modo independiente de: halo (preferentemente, F o Cl), ciano, -CF_{3} o alquilo; y donde dichos grupos R^{11a} alquilo sustituido están sustituidos con sustituyentes seleccionados de halo (preferentemente, F o Cl), ciano o CF_{3}. Con mayor preferencia, R^{11a} se selecciona de: alquilo, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, donde dichos grupos arilo sustituido y cicloalquilo sustituido están sustituidos con sustituyentes seleccionados de manera independiente de: halo (preferentemente, F o Cl), CN o CF_{3}. Más preferentemente, R^{11a} se selecciona de metilo, t-butilo, fenilo, cianofenilo, clorofenilo, fluorfenilo o ciclohexilo. Aún más preferentemente, R^{11a} se selecciona de: t-butilo, cianofenilo, clorofenilo, fluorfenilo o ciclohexilo. Aún más preferentemente, R^{11a} se selecciona de cianofenilo, aún más preferentemente, p-cianofenilo.
Preferentemente, R^{11} se selecciona de alquilo, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, donde dicho grupo cicloalquilo sustituido está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de manera independiente de: halo (preferentemente, cloro o flúor) o alquilo (preferentemente, metilo o t-butilo). Ejemplos de grupos R^{11} incluyen: metilo, etilo, propilo, t-butilo, ciclohexilo o ciclohexilo sustituido. Más preferentemente, R^{11} se selecciona de metilo, t-butilo, ciclohexilo, clorociclohexilo (preferentemente, p-clorociclohexilo) o fluorciclohexilo (preferentemente, p-fluorciclohexilo). Con mayor preferencia, R^{11} se selecciona de: metilo, t-butilo, o ciclohexilo, aún más preferentemente, t-butilo o
ciclohexilo.
Preferentemente, R^{12} se selecciona de H o metilo. Con mayor preferencia, R^{12} es H. R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{7a} son, preferentemente, H.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, R^{9} se selecciona de:
(1) heteroarilo;
(2) heteroarilo sustituido;
(3) heterocicloalquilo;
(4) heterocicloalquilo sustituido;
(5) heterocicloalquilalquilo;
(6) heterocicloalquilalquilo sustituido;
(7) heteroarilalquilo;
(8) heteroarilalquilo sustituido;
(9) heteroarilalquenilo; y
(10) heteroarilalquenilo sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
donde dichos grupos R^{9} sustituidos están sustituidos con uno o más sustituyentes (por ejemplo, 1; 2 ó 3) seleccionados independientemente de:
(1) -OH;
(2) -CO_{2}R^{14};
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{14} se selecciona de H o alquilo (por ejemplo, metilo o etilo), preferentemente, alquilo; con mayor preferencia, metilo o etilo;
(3) alquilo, sustituido con uno o más grupos -OH (por ejemplo, 1; 2 ó 3; preferentemente, 1), por ejemplo, -(CH_{2})qOH, donde q es 1-4, preferentemente, q = 1;
(4) halo (por ejemplo, Br, F, I o Cl);
(5) alquilo, habitualmente, alquilo C1-C6, preferentemente, alquilo C1-C4 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo o butilo (con preferencia, isopropilo o t-butilo));
(6) amino;
(7) tritilo;
(8) heterocicloalquilo;
(9) arilalquilo (por ejemplo, bencilo);
(10) heteroarilo (por ejemplo, piridilo); y
(11) heteroarilalquilo (piperidina-CH_{3}).
\newpage
Con mayor preferencia, R^{9} se selecciona de:
(1) heterocicloalquilo;
(2) heterocicloalquilo sustituido;
(3) heterocicloalquilalquilo;
(4) heterocicloalquilalquilo sustituido;
(5) heteroarilalquilo;
(6) heteroarilalquilo sustituido;
(7) heteroarilalquenilo; y
(8) heteroarilalquenilo sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
donde dichos grupos R^{9} sustituidos están sustituidos con sustituyentes seleccionados independientemente de:
(1) -OH;
(2) -CO_{2}R^{14};
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{14} se selecciona de H o alquilo (por ejemplo, metilo o etilo), preferentemente, alquilo; con mayor preferencia, metilo o etilo;
(3) alquilo, sustituido con uno o más grupos -OH (por ejemplo, 1; 2 ó 3; preferentemente, 1), por ejemplo, -(CH_{2})qOH, donde q es 1-4, preferentemente, q = 1;
(4) halo (por ejemplo, Br o Cl);
(5) alquilo, habitualmente, alquilo C1-C6, preferentemente, alquilo C1-C4 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o t-butilo, con mayor preferencia, t-butilo);
(6) amino;
(7) tritilo;
(8) heterocicloalquilo;
(9) arilalquilo;
(10) heteroarilo; y
(11) heteroarilalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferentemente, R^{9} se selecciona de:
(1) heterocicloalquilo;
(2) heterocicloalquilo sustituido;
(3) heterocicloalquilalquilo;
(4) heterocicloalquilalquilo sustituido;
(5) heteroarilalquilo;
(6) heteroarilalquilo sustituido;
(7) heteroarilalquenilo; y
(8) heteroarilalquenilo sustituido;
\global\parskip0.930000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde los sustituyentes para dichos grupos R^{9} sustituidos están seleccionados independientemente de:
(1) halo (por ejemplo, Br o Cl);
(2) alquilo, habitualmente, alquilo C1-C6, preferentemente, alquilo C1-C4 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o t-butilo, con mayor preferencia, t-butilo);
(3) alquilo sustituido con uno o más (es decir, 1; 2 ó 3, preferentemente, 1) grupos OH (por ejemplo, -(CH_{2})qOH donde q es 1-4, preferentemente, q = 1);
(4) amino;
(5) tritilo;
(6) arilalquilo; y
(7) heteroarilalquilo.
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Aún más preferentemente, R^{9} se selecciona de:
(1) heterocicloalquilalquilo;
(2) heterocicloalquilalquilo sustituido;
(3) heteroarilalquilo; y
(4) heteroarilalquilo sustituido;
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donde los sustituyentes para dichos grupos R^{9} sustituidos están seleccionados independientemente de:
(1) halo (por ejemplo, Br o Cl);
(2) alquilo, habitualmente, alquilo C1-C6, preferentemente, alquilo C1-C4 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o t-butilo, con mayor preferencia, t-butilo);
(3) amino; y
(4) tritilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Aún más preferentemente, R^{9} se selecciona de:
(1) heterocicloalquilalquilo;
(2) heterocicloalquilalquilo sustituido;
(3) heteroarilalquilo; y
(4) heteroarilalquilo sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
donde los sustituyentes para dichos grupos R^{9} sustituidos están seleccionados independientemente de:
(1) halo (por ejemplo, Br o Cl); y
(2) alquilo, habitualmente, alquilo C1-C6, preferentemente, alquilo C1-C4 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o t-butilo, con mayor preferencia, t-butilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Aún con mayor preferencia, R^{9} se selecciona de:
(1) piperidinilo;
(2) piperizinilo;
(3) -(CH2)p-piperidinilo;
(4) -(CH2)p-piperizinilo;
(5) -(CH2)p-morfolinilo; y
(6) -(CH2)p-imidazolilo;
\vskip1.000000\baselineskip
donde p es 0 a 1, y donde la porción de anillo de cada grupo R^{9} está opcionalmente sustituida con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de manera independiente de:
(1) halo (por ejemplo, Br o Cl); y
(2) alquilo, habitualmente, alquilo C1-C6, preferentemente, alquilo C1-C4 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o t-butilo, con mayor preferencia, t-butilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Aún con mayor preferencia, R^{9} se selecciona de:
(1) piperizinilo;
(2) -(CH2)p-piperidinilo;
(3) -(CH2)p-imidazolilo; y
(4) -(CH2)p-morfolinilo;
donde p es 1 a 4, y donde la porción de anillo de cada grupo R^{9} está opcionalmente sustituida con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de manera independiente de metilo, etilo e isopropilo.
Incluso más preferentemente, R^{9} se selecciona de -(CH_{2})-Imidazolilo, donde dicho anillo imidazolilo está opcionalmente sustituido con 1; 2 ó 3 sustituyentes, preferentemente, 1, seleccionados de modo independiente de metilo o etilo.
Aún con más preferencia, R^{9} se selecciona de -(CH_{2})-(2-metil)-imidazol.
Preferentemente, por lo menos uno de R^{21}, R^{22} y R^{46} es diferente de H o alquilo. Más preferentemente, R^{21} y R^{22} son H y R^{46} es diferente de H o alquilo. Con mayor preferencia, R^{21} y R^{22} son H, y R^{46} se selecciona de heteroarilo o heterocicloalquilo.
Preferentemente, dichos grupos heteroarilo para dichos R^{21}, R^{22} o R^{46} son 3-piridilo, 4-piridilo, 3-piridil-N-óxido o 4-piridil-N-óxido; más preferentemente, 4-piridilo o 4-piridil-N-óxido; con mayor preferencia, 4-piridil-N-óxido.
Preferentemente, dichos grupos heterocicloalquilo para dichos R^{21}, R^{22} o R^{46} son Anillo V piperidina:
18
donde R^{44} es -C(O)NHR^{51}, y preferentemente, R^{51} es -C(O)NH_{2}. Más preferentemente, el Anillo V piperidina es:
19 
\global\parskip1.000000\baselineskip
y con mayor preferencia, el Anillo V es:
20
Por lo tanto, R^{21}, R^{22} y R^{46}, preferentemente, se seleccionan de modo independiente de:
(1) H;
(2) arilo (con mayor preferencia, fenilo);
(3) heteroarilo; y
(4) heterocicloalquilo (esto es, Anillo V Piperidina),
donde por lo menos uno de R^{21}, R^{22} y R^{46} es diferente de H; y con mayor preferencia, R^{21} y R^{22} son H, y R^{46} es diferente de H; y más preferentemente, R^{21} y R^{22} son H y R^{46} se selecciona de heteroarilo o heterocicloalquilo; y aún con mayor preferencia, R^{21} y R^{22} son H, y R^{46} es Anillo V Piperidina; donde las definiciones preferidas de heteroarilo y Anillo Piperidina V se definen según lo descrito con anterioridad.
Como se describe anteriormente, en los compuestos de acuerdo con la invención, A y B se seleccionan de:
(1) -H;
(2) -R^{9};
(3) -R^{9}-C(O)-R^{9};
(4) -R^{9}-CO_{2}-R^{9a};
(5) -C(O)NHR^{9};
(6) -C(O)NH-CH_{2}-C(O)-NH_{2};
(7) -C(O)NHR^{26};
(8) -(CH_{2})p(R^{9})_{2}, donde cada R^{9} es igual o diferente;
(9) -(CH_{2})pC(O)R^{9};
(10) -(CH_{2})pC(O)R^{27a};
(11) -(CH_{2})pC(O)N(R^{9})_{2}, donde cada R^{9} es igual o diferente;
(12) -(CH_{2})pC(O)NH(R^{9});
(13) -(CH_{2})pNHC(O)R^{50};
(14) -(CH_{2})pNHC(O)_{2}R^{50};
(15) -(CH_{2})pN(C(O)R^{27a})_{2}, donde R^{27a} es igual o diferente;
(16) -(CH_{2})pNR^{51}C(O)R^{27}, opcionalmente, R^{51} y R^{27} tomados junto con los átomos a los cuales están enlazados forman un anillo heterocicloalquilo que consiste en 5 ó 6 miembros, siempre que cuando R^{51} y R^{27} forman un anillo, R^{51} no sea H;
(17) -(CH_{2})pNR^{51}C(O)NR^{27}, opcionalmente, R^{51} y R^{27} tomados junto con los átomos a los cuales están enlazados forman un anillo heterocicloalquilo que consiste en 5 ó 6 miembros, siempre que cuando R^{51} y R^{27} forman un anillo, R^{51} no sea H;
(18) -(CH_{2})pNR^{51}C(O)N(R^{27a})_{2}, donde cada R^{27a} es igual o diferente;
(19) -(CH_{2})pNHSO_{2}N(R^{51})_{2}, donde cada R^{51} es igual o diferente;
(20) -(CH_{2})pNHCO_{2}R^{50};
(21) -(CH_{2})pCO_{2}R^{51};
(22) -NHR^{9};
(23)
21
donde R^{30} y R^{31} son iguales o diferentes; y
(24)
22
donde R^{30}, R^{31}, R^{32} y R^{33} son iguales o diferentes.
Preferentemente, en los compuestos de la invención, A y B se seleccionan de manera independiente de:
(1) -H;
(2) -R^{9};
(3) -R^{9}-C(O)-R^{9};
(4) -R^{9}-CO_{2}-R^{9a};
(5) -C(O)NHR^{9};
(6) -(CH_{2})p(R^{9})_{2}, donde cada R^{9} es igual o diferente;
(7) -(CH_{2})pC(O)R^{9};
(8) -(CH_{2})pC(O)N(R^{9})_{2}, donde cada R^{9} es igual o diferente;
(9) -(CH_{2})pC(O)NH(R^{9});
(10) -(CH_{2})pNR^{51}C(O)R^{27}, opcionalmente, R^{51} y R^{27} tomados junto con los átomos a los cuales están enlazados forman un anillo heterocicloalquilo que consiste en 5 ó 6 miembros, siempre que cuando R^{51} y R^{27} forman un anillo, R^{51} no sea H;
(12) -(CH_{2})pNR^{51}C(O)NR^{27}, opcionalmente, R^{51} y R^{27} tomados junto con los átomos a los cuales están enlazados forman un anillo heterocicloalquilo que consiste en 5 ó 6 miembros, siempre que cuando R^{51} y R^{27} forman un anillo, R^{51} no sea H; y
(13) -NHR^{9}.
Ejemplos de A y B incluyen, sin limitación:
23 
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24 
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25
26
27
donde p es 0; 1; 2; 3; ó 4.
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Cuando el enlace opcional entre C-5 y C-6 está presente (es decir, que hay un doble enlace entre C-5 y C-6), entonces, preferentemente, uno de A y B es H, y el otro es R^{9}, y preferentemente, R^{9} se selecciona de:
(1) heteroarilo;
(2) heteroarilo sustituido;
(3) heterocicloalquilo;
(4) heterocicloalquilo sustituido;
(5) heterocicloalquilalquilo;
(6) heterocicloalquilalquilo sustituido;
(7) heteroarilalquilo;
(8) heteroarilalquilo sustituido;
(9) heteroarilalquenilo; y
(10) heteroarilalquenilo sustituido;
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donde los sustituyentes para dichos grupos R^{9} sustituidos se seleccionan de manera independiente de:
(1) -OH;
(2) -CO_{2}R^{14};
(3) -CH_{2}OR^{14};
(4) halo;
(5) alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo o t-butilo);
(6) amino;
(7) tritilo;
(8) heterocicloalquilo;
(9) arilalquilo;
(10) heteroarilo; y
(11) heteroarilalquilo;
donde R^{14} se selecciona de modo independiente de: H, o alquilo, preferentemente, metilo o etilo.
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Más preferentemente, cuando hay un doble enlace entre C-5 y C-6, A es H y B es R^{9}. Con mayor preferencia, cuando hay un doble enlace entre C-5 y C-6, A es H y B es R^{9} donde R^{9} se selecciona de:
(1) heterocicloalquilo;
(2) heterocicloalquilo sustituido;
(3) heterocicloalquilalquilo;
(4) heterocicloalquilalquilo sustituido;
(5) heteroarilalquilo;
(6) heteroarilalquilo sustituido;
(7) heteroarilalquenilo; y
(8) heteroarilalquenilo sustituido;
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donde los sustituyentes para dichos grupos R^{9} sustituidos se seleccionan de manera independiente de:
(1) -OH;
(2) halo (preferentemente, Br);
(3) alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo o t-butilo);
(4) amino; y
(5) tritilo.
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Aún más preferentemente, cuando hay un doble enlace entre C-5 y C-6, A es H y B es R^{9}, donde R^{9} se selecciona de:
(1) heterocicloalquilalquilo;
(2) heterocicloalquilalquilo sustituido;
(3) heteroarilalquilo; y
(4) heteroarilalquilo sustituido;
donde los sustituyentes para dichos grupos R^{9} sustituidos son grupos alquilo iguales o diferentes (por ejemplo, alquilo C1-C4).
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Aún más preferentemente, cuando hay un doble enlace entre C-5 y C-6, A es H y B es R^{9}, donde R^{9} se selecciona de:
(1) heteroaril-alquilo(C1-C3) y
(2) heteroaril-alquilo(C1-C3) sustituido,
donde los sustituyentes para dicho grupo R^{9} sustituido se definen según lo descrito con anterioridad.
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Incluso con mayor preferencia, cuando hay un doble enlace entre C-5 y C-6, A es H y B es R^{9}, donde R^{9} se selecciona de:
(1) heteroaril-alquilo(C1-C3), preferentemente, heteroaril-CH_{2}-; y
(2) heteroaril-alquilo(C1-C3) sustituido, preferentemente, heteroaril-CH_{2}- sustituido,
donde los sustituyentes para dichos grupos R^{9} sustituidos se seleccionan de uno o más grupos alquilo iguales o diferentes (por ejemplo, 1; 2 ó 3), preferentemente, 1 (por ejemplo, -CH_{3}, -C_{2}H_{5}, -C_{3}H_{4}), preferentemente, -CH_{3}.
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Aún con mayor preferencia, cuando hay un doble enlace entre C-5 y C-6, A es H y B es R^{9}, donde R^{9} se selecciona de:
(1) -CH_{2}-imidazolilo;
(2) imidazolilo-CH_{2}- sustituido;
(3) -(CH_{2})_{2}-imidazolilo;
(4) imidazolilo-(CH_{2})_{2}- sustituido;
(5) -(CH_{2})_{3}-imidazolilo;
(6) imidazolilo-(CH_{2})_{3}- sustituido;
(7) -CH_{2}-piperazinilo; y
(8) -CH_{2}-morfolinilo;
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donde los sustituyentes para dichos grupos R^{9} sustituidos se seleccionan de uno o más grupos alquilo iguales o diferentes (por ejemplo, 1; 2 ó 3), preferentemente, 1 (por ejemplo, -CH_{3}, -C_{2}H_{5}, -C_{3}H_{4}), preferentemente, -CH_{3}; y donde se prefieren los grupos imidazolilo sustituidos:
28 
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más preferentemente,
29 
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Aún con mayor preferencia, cuando hay un doble enlace entre C-5 y C-6, A es H y B es R^{9}, donde R^{9} es imidazolilo-CH_{2}- sustituido, preferentemente,
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30 
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Cuando B es H y A es R^{9}, y hay un doble enlace entre C-5 y C-6, los grupos R^{9} para A son aquellos descritos para B.
Cuando el enlace opcional entre C-5 y C-6 no está presente (es decir, que hay un enlace simple entre C-5 y C-6), cada A y cada B se seleccionan de manera independiente, y las definiciones de A y B son iguales a aquellas descritas anteriormente cuando se presenta el enlace opcional, siempre que cuando haya un enlace simple entre C-5 y C-6, entonces uno de los dos sustituyentes A o uno de los dos sustituyentes B sea H (es decir, cuando hay un enlace simple entre C-5 y C-6, uno de los cuatro sustituyentes (A, A, B y B) tiene que ser H).
Preferentemente, se presenta un doble enlace entre C-5 y C-6.
Los compuestos de esta invención que tienen estereoquímica R y S C-11 incluyen:
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31 
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32 
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33
34 
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35 
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37
38
39
donde
X = N o C;
Q = Br o Cl;
Y = alquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo.
A continuación se citan los compuestos preferidos de esta invención:
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40 
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45 
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A continuación se presentan los compuestos más preferidos de esta invención:
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Los compuestos de mayor preferencia de esta invención se presentan a continuación:
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Las líneas trazadas en los sistemas de anillo significan que el enlace indicado puede estar unido a cualquiera de los átomos de carbono de anillo sustituibles.
Ciertos compuestos de la invención pueden presentarse en diferentes formas isómeras (por ejemplo, enantiómeros, diastereoisómeros, atropisómeros). La invención contempla todos dichos isómeros, tanto en forma pura como en mezcla, incluso, las mezclas racémicas. Se incluyen además las formas de enol.
Ciertos compuestos tricíclicos serán de naturaleza ácida, por ejemplo, aquellos compuestos que poseen un grupo carboxilo o fenólico hidroxilo. Estos compuestos pueden formar sales aceptables para uso farmacéutico. Ejemplos de dichas sales pueden incluir sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata. Además se contemplan las sales formadas con aminas aceptables para uso farmacéutico, tales como amoníaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y similares.
Ciertos compuestos tricíclicos básicos además forman sales aceptables para uso farmacéutico, por ejemplo, sales de adición de ácido. A modo de ejemplo, los átomos de pirido-nitrógeno pueden formar sales con ácido fuerte, mientras que los compuestos que tienen sustituyentes básicos tales como grupos amino también forman sales con ácidos más débiles. Ejemplos de ácidos adecuados para la formación de sales son los ácidos hidroclórico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Las sales se preparan mediante el contacto de la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de manera convencional. Las formas de base libre pueden ser regeneradas mediante el tratamiento de la sal con una solución de base acuosa diluida adecuada, tal como NaOH acuoso diluido, carbonato de potasio, amoníaco y bicarbonato de sodio. Las formas de base libre difieren de sus respectivas formas de sal en algún grado en ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en solventes polares, aunque para los propósitos de la invención, las sales de bases y ácidos son de otro modo equivalentes a sus respectivas formas de base libre.
Todas dichas sales de ácido y base tienen la intención de ser sales aceptables para uso farmacéutico dentro del alcance de la invención, y todas las sales de ácido y base se consideran equivalentes a las formas libres de los correspondientes compuestos, para los propósitos de la invención.
Los compuestos de la fórmula 1.0 pueden presentarse en forma no solvatada, y también, en forma solvatada, que incluye las formas hidratadas, por ejemplo, hemihidrato. En general, para los propósitos de la invención, las formas solvatadas con solventes aceptables para uso farmacéutico, tales como agua, etanol y similares, son equivalentes a las formas no solvatadas.
El método de tratamiento de enfermedades proliferativas (cáncer) de acuerdo con esta invención incluye un método para el tratamiento (inhibición) del crecimiento anormal de células, que incluyen células transformadas, en un paciente que necesita dicho tratamiento (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano), por medio de la administración, en forma concurrente o sucesiva, de una cantidad eficaz de un compuesto de esta invención y una cantidad eficaz de un agente quimioterapéutico o de radiación. El crecimiento anormal de células significa el crecimiento celular independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición de contacto), que incluye el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores) que expresan un oncogén ras activado; (2) células tumorales en las cuales la proteína ras está activada como consecuencia de la mutación oncógena en otro gen; y (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas.
En realizaciones preferidas, los métodos de la presente invención incluyen métodos para el tratamiento o la inhibición del crecimiento tumoral en un paciente que necesita dicho tratamiento (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano), por medio de la administración, en forma concurrente o sucesiva, de: (1) una cantidad eficaz de un compuesto de esta invención; y (2) una cantidad eficaz de por lo menos un agente antineoplásico, un agente de afectación de microtúbulo o terapia de radiación. Ejemplos de tumores que pueden ser tratados incluyen, sin limitación, cáncer epitelial, por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de pulmón (tal como adenocarcinoma de pulmón), cáncer pancreático (por ejemplo, carcinoma pancreático, tal como carcinoma pancreático exocrino), cáncer de mama, cáncer de colon (por ejemplo, carcinoma colorrectal, como adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), cáncer de ovario y carcinoma de vejiga. Otros tipos de cáncer que pueden tratarse incluyen melanoma, leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda), sarcomas, cáncer folicular tiroideo y síndrome mielodisplásico. En particular, la enfermedad proliferativa (tumor) que puede ser tratada se selecciona de cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de próstata y leucemia mieloide. Preferentemente, para los métodos de la presente invención, la enfermedad (tumor) que puede tratarse se selecciona de cáncer de pulmón y leucemia mieloide.
Los métodos para el tratamiento de enfermedades proliferativas de acuerdo con esta invención además incluyen un método para el tratamiento (inhibición) de enfermedades proliferativas, tanto benignas como malignas, donde se presentan proteínas ras activadas en forma aberrante como consecuencia de la mutación oncógena en otros genes -es decir, el gen Ras en sí mismo no es activado por mutación a una forma oncógena. Este método comprende la administración, en forma concurrente o sucesiva, de una cantidad eficaz de un compuesto de esta invención y una cantidad eficaz de un agente antineoplásico o de terapia de radiación, a un paciente que necesita dicho tratamiento (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano). Ejemplos de dichas enfermedades proliferativas que pueden tratarse incluyen: el trastorno proliferativo benigno neurofibromatosis, o tumores en los cuales se presenta ras activada como consecuencia de la mutación o sobreexpresión de oncogenes de tirosina quinasa (por ejemplo, neu, src, abl, lck, lyn, fyn).
Para la terapia de radiación, se prefiere la radiación \gamma.
Los métodos de tratamiento de enfermedades proliferativas (cáncer) de acuerdo con esta invención además incluyen un método para el tratamiento (inhibición) del crecimiento anormal de células, que incluyen células transformadas, en un paciente que necesita dicho tratamiento (por ejemplo, un mamífero, tal como un ser humano), por medio de la administración, en forma concurrente o sucesiva, de una cantidad eficaz de un compuesto de esta invención y una cantidad eficaz de por lo menos un inhibidor de la transducción de señal.
Los inhibidores de la transducción de señal típicos incluyen, sin limitación:
(i) inhibidores de quinasa Bcr/abl, tales como STI 571 (Gleevec);
(ii) inhibidores del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGF), tales como inhibidores de quinasa (Iressa, OSI-774) y anticuerpos (Imclone: C225 (Goldstein y col. (1995), Clin. Cancer Res., 1: 1311-1318) y Abgenix: ABX-EGF); e
(iii) inhibidores del receptor Her-2/neu, tales como Herceptin® (trastuzumab).
De acuerdo con esta solicitud, los siguientes términos tienen los significados expuestos a continuación, a menos que se indique lo contrario:
agente antineoplásico: un agente quimioterapéutico eficaz contra el cáncer;
en forma concurrente (o concurrentemente): (1) en forma simultánea en el tiempo; o (2) en momentos diferentes durante el curso de un esquema de tratamiento común; y
en forma sucesiva (o sucesivamente): (1) administración de un componente del método ((a) compuesto de la invención; o (b) agente quimioterapéutico, inhibidor de la transducción de señal o terapia de radiación), seguida de la administración del otro componente o de los otros componentes; después de la administración de un componente, el siguiente componente puede administrarse en forma sustancialmente inmediata luego del primer componente, o el siguiente componente puede administrarse después de un período de tiempo eficaz luego del primer componente; donde el período de tiempo eficaz es el tiempo proporcionado para el logro del máximo beneficio como consecuencia de la administración del primer componente.
El término "asociado/junto con", tal como se usa en esta solicitud en referencia a la combinación de tratamientos de la invención, significa que los agentes o componentes se administran en forma concurrente o sucesiva, como se define anteriormente.
Agentes quimioterapéuticos
Las clases de compuestos que pueden usarse como agentes quimioterapéuticos (agentes antineoplásicos/agentes de afectación de microtúbulo) incluyen, sin limitación: agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales y sus derivados, hormonas y esteroides (que incluyen análogos sintéticos) y sintéticos. Ejemplos de compuestos dentro de estas clases se proporcionan a continuación.
Agentes alquilantes (que incluyen mostazas de nitrógeno, derivados de etilenimina, sulfonatos de alquilo, nitrosoureas y triazenos): mostaza de uracilo, clormetina, ciclofosfamida (Cytoxan®), ifosfamida, melfalán, clorambucilo, pipobromano, trietilen-melamina, trietilentiofosforamina, busulfano, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina y temozolomida.
Antimetabolitos (que incluyen antagonistas de ácido fólico, análogos de pirimidina, análogos de purina e inhibidores de adenosina desaminasa): metotrexato, 5-fluorouracilo, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina y gemcitabina.
Productos naturales y sus derivados (que incluyen alcaloides de Catharantus roseus, antibióticos antitumorales, enzimas, linfoquinas y epipodofilotoxinas): vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, paclitaxel (paclitaxel puede obtenerse comercialmente como Taxol®, y se describe en mayor detalle a continuación, en la sección titulada "Agentes de afectación de microtúbulo"), derivados de paclitaxel (por ejemplo, taxotero), mitramicina, desoxico-formicina, mitomicina-C, L-asparaginasa, interferones (en especial, IFN-a), etoposida y teniposida.
Hormonas y esteroides (que incluyen análogos sintéticos): 17\alpha-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, acetato de megestrol, tamoxifeno, metilprednisolona, metil-testosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida, flutamida, toremifeno, zoladex.
Sintéticos (que incluyen complejos inorgánicos tales como complejos de coordinación de platino): cisplatino, carboplatino, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levamisol y hexametilmelamina.
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Se prefieren en particular los agentes antineoplásicos seleccionados de ciclofosfamida, 5-fluorouracilo, temozolomida, vincristina, cisplatino, carboplatino y gemcitabina. Con mayor preferencia, el agente antineoplásico se selecciona de: gemcitabina, cisplatino y carboplatino.
Los métodos para la administración segura y eficaz de la mayoría de estos agentes quimioterapéuticos son conocidos por los expertos en la técnica. Además, su administración se describe en la literatura estándar. Por ejemplo, la administración de muchos de los agentes quimioterapéuticos se describe en Physicians' Desk Reference (PDR), tal como en la edición 1996 (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA).
Agentes de afectación de microtúbulo
Como se explica con anterioridad, la presente invención además provee métodos para el tratamiento de células enfermas, mediante el contacto de las células con un compuesto inhibidor de FPT de la invención y un agente de afectación de microtúbulo (por ejemplo, paclitaxel, un derivado de paclitaxel o un compuesto de tipo paclitaxel). Conforme a esta solicitud, un agente de afectación de microtúbulo es un compuesto que interfiere con la mitosis celular, es decir, que tiene un efecto antimitótico, afectando la formación o acción de microtúbulo. Dichos agentes pueden ser, por ejemplo, agentes estabilizadores de microtúbulo o agentes que interrumpen la formación de microtúbulo.
Los agentes de afectación de microtúbulo útiles en la invención son bien conocidos por los expertos en la técnica, e incluyen, sin limitación, alocolchicina (NSC 406042), halicondrina B (NSC 609395), colchicina (NSC 757), derivados de colchicina (por ejemplo, NSC 33410), dolastatina 10 (NSC 376128), maitansina (NSC 153858), rizoxina (NSC 332598), paclitaxel (Taxol®, NSC 125973), derivados de paclitaxel (por ejemplo, taxotero, NSC 608832), tiocolchicina (NSC 361792), cisteína de tritilo (NSC 83265), sulfato de vinblastina (NSC 49842), sulfato de vincristina (NSC 67574), epotilona A, epotilona y discodermolida (ver Service (1996), Science, 274: 2009), estramustina, nocodazol, MAP4 y similares. Ejemplos de dichos agentes se describen además en la literatura científica y de patentes; por ejemplo, ver las referencias de Bulinski (1997); J. Cell Sci., 110: 3055-3064; Panda (1997), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 10560-10564; Muhlradt (1997), Cancer Res., 57: 3344-3346; Nicolau (1997), Nature, 387: 268-272; Vazquez (1997), Mol. Biol. Cell, 8: 973-985; Panda (1996), J. Biol. Chem., 271: 29807-29812.
Los agentes particularmente preferidos son compuestos con actividad de tipo paclitaxel. Estos incluyen, sin limitación, paclitaxel y derivados de paclitaxel (compuestos de tipo paclitaxel) y análogos. El paclitaxel y sus derivados (por ejemplo, taxol y taxotero) pueden obtenerse comercialmente. Además, los métodos para la elaboración de paclitaxel y derivados de paclitaxel y sus análogos son bien conocidos por los expertos en la técnica (ver, por ejemplo, Patentes de los Estados Unidos Nros. 5.569.729; 5.565.478; 5.530.020; 5.527.924; 5.508.447; 5.489.589; 5.488.116; 5.484.809; 5.478.854; 5.478.736; 5.475.120; 5.468.769; 5.461.169; 5.440.057; 5.422.364; 5.411.984; 5.405.972; y 5.296.506).
Más específicamente, el término "paclitaxel", como se emplea en esta solicitud, se refiere al fármaco que puede obtenerse comercialmente como Taxol® (NSC número: 125973). Taxol® inhibe la replicación celular eucariota, mejorando la polimerización de porciones de tubulina en racimos de microtúbulo estabilizados, incapaces de reorganizarse en las estructuras apropiadas para la mitosis. De los muchos fármacos quimioterapéuticos disponibles, el paclitaxel ha generado interés debido a su eficacia en ensayos clínicos contra tumores resistentes a fármacos, entre ellos, tumores de la glándula mamaria y de ovario (Hawkins (1992): Oncology, 6: 17-23; Horwitz (1992): Trends Pharmacol. Sci., 13: 134-146; Rowinsky (1990): J. Natl. Canc. Inst., 82: 1247-1259).
Otros agentes de afectación de microtúbulo pueden evaluarse usando uno de muchos ensayos conocidos en la técnica, por ejemplo, un ensayo semiautomatizado que mide la actividad polimerizadora de tubulina de análogos de paclitaxel, en combinación con un ensayo celular que mide el potencial de estos compuestos para bloquear células en la mitosis (ver la referencia de Lopes (1997): Cancer Chemother. Pharmacol., 41: 37-47).
En general, la actividad de un compuesto de ensayo se determina mediante el contacto de una célula con dicho compuesto, y la determinación de la interrupción del ciclo celular, en particular, por medio de la inhibición de un evento mitótico. Dicha inhibición puede ser mediada por la interrupción del aparato mitótico, por ejemplo, la interrupción de la formación de eje normal. Las células en las cuales se interrumpe la mitosis pueden caracterizarse por la alterada morfología (por ejemplo, compactación de microtúbulo, mayor número cromosómico, etc.).
En una realización preferida, los compuestos con posible actividad de polimerización de tubulina se someten a una detección sistemática in vitro. En una realización preferida, los compuestos se someten a identificación sistemática contra células WR21 cultivadas (derivadas de ratones línea 69-2 wap-ras), para establecer la inhibición de la proliferación, o la alterada morfología celular, en particular, la compactación de microtúbulo. Luego puede efectuarse la identificación sistemática in vivo para compuestos cuya evaluación es positiva, usando ratones atímicos que portan las células tumorales WR21. Los protocolos detallados para este método de identificación sistemática son descritos por Porter (1995): Lab. Anim. Sci., 45 (2): 145-150.
Otros métodos para la identificación sistemática de compuestos a fin de establecer la actividad deseada son bien conocidos para los expertos en la técnica. Habitualmente, dichos ensayos involucran ensayos para establecer la inhibición de montaje o desmontaje de microtúbulo. Los ensayos para establecer el montaje de microtúbulo son descritos, por ejemplo, por Gaskin y col. (1974): J. Molec. Biol., 89: 737-758. La Patente de los Estados Unidos Nro. 5.569.720 también provee ensayos in vitro e in vivo para compuestos con actividad de tipo paclitaxel.
Los métodos para la administración segura y eficaz de los agentes de afectación de microtúbulo mencionados son conocidos por los expertos en la técnica. Además, su administración se describe en la literatura estándar. Por ejemplo, la administración de muchos de los agentes quimioterapéuticos se describe en Physicians' Desk Reference (PDR), tal como en la edición 1996 (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA). El documento US-A-6071907 describe compuestos tricíclicos de piridilo útiles como inhibidores de FPT.
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Esquemas de preparación generales
Los siguientes procesos pueden emplearse a fin de producir compuestos de la invención.
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Compuestos tricíclicos de piridilo
El experto en la técnica apreciará que los compuestos de la invención representados por la Fórmula I, donde uno de a, b, c o d es N o N^{+}O^{-}, pueden prepararse de acuerdo con los siguientes esquemas.
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Esquema 1
48 
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La síntesis de compuesto tricíclico 5-bromo 1b comenzó con la olefina de cabeza de puente 1a (J. Med. Chem. (1998), 41; 1561-1567), que se trató con dibromo- dimetilhidantoína en medio de ácido tríflico. El tratamiento adicional del bromuro de vinilo con t-butóxido de potasio, en presencia de la amina secundaria apropiada, proporcionó los aductos de enamina 5- y 6-sustituidos. Cuando Y es NH (caso piperazina), pueden llevarse a cabo acilaciones, sulfonilaciones y formación de amida usando procedimientos estándares. El tratamiento de estos aductos de amina con HCl (ac.), a las temperaturas apropiadas, produjo la formación de las azacetonas 5 y 6, 1f y 1e,
respectivamente.
\newpage
Esquema 2
49
En los casos donde se necesitaron enaminas secundarias, se utilizaron las síntesis de azacetonas 1f y 1e, como se representa en el Esquema 2. En consecuencia, la cetona y amina apropiadas se sometieron a reflujo en tolueno, en presencia de ácido p-toluensulfónico en un aparato Dean Stark.
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Esquema 3
50
La síntesis de análogos espaciados de 3 carbonos puede llevarse a cabo como se representa en el Esquema 3. En consecuencia, el sometimiento del bromuro de vinilo tricíclico 1b a una reacción de tipo Heck, usando acrilato de etilo y catalizando con Pd^{0}, proporcionó el éster \alpha-\beta insaturado 3a. La reducción del doble enlace conjugado se llevó a cabo usando reactivo reductor de cloruro de cobre-borohidruro de sodio. El éster se redujo adicionalmente a alcohol, usando hidruro de litio aluminio. El tratamiento del alcohol con cloruro de metanosulfonilo en un solvente aprótico apropiado, seguido del desplazamiento con una sal de sodio apropiada, logró los blancos de imidazol deseados. En la mayoría de los casos, la separación de isómeros se efectuó en este punto. Cuando el grupo R de 3e fue un grupo BOC, la desprotección usando HCl-dioxano proporcionó las sales de hidrocloruro de aminas. Usando química estándar, estas aminas se convirtieron en ureas, carbamatos, sulfonamidas y amidas.
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Esquema 4
Preparación de análogos de carbono 6-sustituidos
51
La preparación de compuestos de imidazol espaciados de 3 carbonos, 6-sustituidos, se llevó a cabo como se representa en el Esquema 4. Una mezcla de cetonas 1f y 1i se trató con sulfonimida de N-feniltrifluormetano, a fin de obtener una mezcla de separación de compuestos de triflato 5- y 6-tricíclicos. El aducto de 6-triflato se convirtió en los análogos espaciados de 3 carbonos deseados, usando un protocolo similar al descrito para los compuestos tricíclicos 5-bromo representados en el Esquema 3.
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Esquema 5
Síntesis de análogos espaciados de 2 carbonos
52
Los análogos espaciados de dos carbonos se prepararon como se representa en el Esquema 5. Por lo tanto, el triflato 4b se sometió a química de Stille, mediante la reacción con estannato de tributilvinilo catalizada por un Pd^{0} apropiado, a fin de lograr el compuesto de vinilo tricíclico 5b. Los compuestos espaciados de 2 carbonos se obtuvieron por medio del tratamiento del compuesto tricíclico con el imidazol apropiado que había sido previamente tratado con BuLi-THF, en un tubo sellado, y sometido a reflujo a 120ºC. La funcionalización adicional se llevó a cabo como se describe con anterioridad. Los compuestos de suberano se prepararon de manera similar.
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Esquema 6
53
El Esquema 6 ilustra un método para la elaboración de amina 6b a través del desplazamiento de ftalimido de un mesilato, seguido de la hidrólisis de hidrazina de la porción ftalimido. La amina 6b puede convertirse en blancos que tienen funcionalidades acilo, sulfonilo, carbamoílo y urea.
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Esquema 7
54
Las lactamas 7a pueden prepararse a partir de la amina 6b, mediante la reacción con cloruro ácido de bromo butanonilo, como se representa en el Esquema 7.
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Esquema 8
Preparación de ureas cíclicas
55
La urea cíclica puede prepararse a partir del mesilato expuesto con anterioridad, mediante el tratamiento con la sal de la urea cíclica 8a, como se representa en el Esquema 8.
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Esquema 9
Preparación de derivados de ácido propanoico 5-sustituidos 
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56 
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Las amidas de ácido carboxílico espaciado de 3 carbonos 9a y 9c pueden prepararse como se representa en el Esquema 10, usando un protocolo mediado por DEC-HOBT, o a partir del cloruro ácido apropiado.
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Esquema 10
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57 
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La preparación de compuestos de piperazina fuera de la cabeza de puente comienza a partir de mesilato aa, que se hace reaccionar con piperazina protegida con CBZ. El grupo BOC luego es eliminado, y la amina resultante 10c se funcionaliza apropiadamente. La eliminación del grupo CBZ fuera de la piperazina se lleva a cabo con TMSI.
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Esquema 11
Imidazol-3-metilen-piperidinas C-sustituidas 
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58 
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El compuesto 12a se reduce con DIBAL en un solvente inerte, tal como tolueno o tetrahidrofurano, para proporcionar 12b luego del trabajo ácido. El tratamiento de 12b con un yoduro de imidazol tritilado y apropiadamente sustituido, en presencia de bromuro de etilmagnesio, en solventes tales como diclorometano, a temperatura ambiente, proporciona el aducto 12c. La eliminación del grupo hidroxilo mediante la conversión del grupo hidroxilo en un grupo de salida apropiado, tal como un mesilato, tosilato o haluro, usando cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluensulfonilo, o cloruro de tionilo, seguida de la eliminación usando una base apropiada, tal como trietilamina, logra 12e. La eliminación del grupo tritilo con ácido, tal como ácido trifluoracético o ácido hidroclórico, logra el compuesto de doble enlace 12f, que es luego hidrogenado usando un catalizador apropiado, tal como óxido de platino, bajo 0,06 a 3,8 bar (1 a 55 psi) de hidrógeno, en un solvente adecuado, tal como etanol, para proporcionar el producto deseado 12g.
Alternativamente, el éster 12a puede ser saponificado con una base apropiada, tal como hidróxido de litio, a fin de obtener el ácido 12h. La conversión del ácido 12h en la "amida de Weinreb", seguida de la reacción con un yoduro de imidazol tritilado y apropiadamente sustituido, en presencia de bromuro de etilmagnesio, en solventes tales como diclorometano, a temperatura ambiente, logra el aducto 12c (expuesto en el Esquema 12, a continuación).
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Esquema 12
59 
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Esquema 12a
60
Los compuestos de tipo 12L se prepararon como se muestra con anterioridad. La oxidación del compuesto hidroxilo 12c puede efectuarse con el periodinano de Dess Martin para obtener 12j. La reacción con un reactivo de Grignard proporcionó 12k. El grupo tritilo se eliminó en condiciones estándares mencionadas anteriormente, para obtener el compuesto deseado 12L.
Esquema 13
Compuestos de cabeza de puente de imidazol de metileno simple, C-sustituidos
61
Los derivados C-imidazol cabeza de puente de metileno simple (13c) se prepararon como se muestra anteriormente. En primer lugar se convirtió el compuesto 13a en bromuro 13b. El tratamiento de compuesto 13b con cupratos de C-imidazol (preparados a partir del correspondiente yodo imidazol) proporcionó el aducto 13c.
Esquema 14
Preparación de piperazinas de un metileno
La cetona A se somete a bromación con reactivos de bromación, tales como NBS, con una pequeña cantidad de un activador, tal como peróxido de benzoílo, en solventes tales como diclorometano, a temperatura elevada, como 80-100ºC, a fin de proporcionar compuesto dibromo B.
62
El compuesto dibromo B se hace reaccionar con una base, tal como DBU, en un solvente, tal como diclorometano, a temperaturas desde 0ºC hasta temperatura ambiente, a fin de obtener bromuros de vinilo C y D. Estos bromuros de vinilo se separan por medio de la cromatografía, tal como cromatografía instantánea en gel de sílice, usando mezclas de solventes tales como acetato de etilo y hexano. Alternativamente, los bromuros de vinilo C y D pueden separarse mediante la cristalización a partir de solventes, por ejemplo, diclorometano.
63
Los grupos cetona de los bromuros de vinilo separados C y D se reducen a los correspondientes alcoholes E y F con un agente reductor, tal como NaBH_{4}, en solventes como metanol y etanol, a temperaturas de 0ºC hasta temperatura ambiente.
64
Las funciones de alcoholes resultantes de E y F se convierten en un grupo de salida, tal como un haluro, con reactivos tales como SOCl_{2} en solventes como diclorometano que contiene una base, tal como 2,6-lutidina, y efectuando la reacción a 0ºC hasta temperatura ambiente. Los haluros intermediarios resultantes se hacen reaccionar, sin purificación, con piperazina o con una piperazina protegida, tal como BOC-piperazina, en un solvente tal como diclorometano, a temperatura ambiente, a fin de lograr los intermediarios G y H.
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65 
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Los intermediarios de haluro de vinilo se someten a carbonilación con gas CO, bajo una presión de alrededor de 6,9 bar (100 psi) y a una temperatura de 80ºC a 100ºC, usando un catalizador de paladio, tal como PdCl_{2}, y trifenilfosfina en tolueno con una cantidad de DBU y un alcohol tal como metanol. Si se usa metanol, se obtienen los ésteres de metilo I y J.
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Las funciones de éster de I y J se reducen hasta funciones hidroximetilo de K y L. Esta etapa puede realizarse directamente mediante la eliminación, en primer lugar, del grupo BOC de protección con TFA o HCl-dioxano, y luego, mediante la reducción con un agente reductor tal como DIBAL-H, seguida de la reintroducción del grupo BOC con dicarbonato de di-ter-butilo. Alternativamente, la función de éster es hidrolizada con LiOH y agua, y luego, se somete a neutralización con ácido cítrico. Los ácidos carboxílicos resultantes luego se convierten en una función que es fácilmente reducida, tal como un anhídrido mixto o un imidazol de acilo. Esta etapa se lleva a cabo mediante la reacción de los ácidos carbocíclicos resultantes con un cloroformiato, a fin de formar el anhídrido mixto, o con carbonildiimidazol, para formar el imidazol de acilo (Synlett. (1995), 839). Los ácidos carboxílicos activados resultantes se reducen con NaBH_{4} en solventes tales como metanol, etanol o THF acuoso.
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67 
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Las funciones hidroxi de K y L se convierten en grupos de salida, tales como un metanosulfonato o un arilsulfonato, por ejemplo, un tosilato, mediante la reacción con el cloruro de sulfonilo apropiado en diclorometano con una cantidad de una base, tal como trietilamina. Los grupos de salida de sulfonato pueden ser desplazados por nucleófilos tales como aminas. Los nucleófilos además pueden ser heterociclos básicos, tales como imidazol o un imidazol sustituido. En el caso de un imidazol, el anión del imidazol primero se forma con NaH en DMF, y luego, se hace reaccionar con el sulfonato anterior. El desplazamiento de los sulfonatos con un nucleófilo proporciona O y P, que pueden convertirse en los compuestos de la invención 1.0, por medio de la eliminación, en primer lugar, del grupo protector de BOC, y luego, la formación de la amida, urea, el carbamato o la sulfonamida deseados sobre la amina resultante, por medio de métodos bien conocidos en la técnica.
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68
Esquema 15
Preparación de piperidenos de un metileno 
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69 
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Los intermediarios haluro de vinilo y triflato de vinilo A y B (descritos en otros esquemas generales) son carbonilados con gas CO, bajo una presión de alrededor de 6,9 bar (100 psi) y una temperatura de 80ºC a 100ºC, usando un catalizador de paladio tal como PdCl_{2} y trifenilfosfina en tolueno con una cantidad de DBU y un alcohol, tal como metanol. Si se usa metanol, se obtienen los ésteres de metilo C y D. Los intermediarios C y D se hacen reaccionar como los intermediarios I y J en el esquema general para las piperazinas de un metileno, a fin de obtener los compuestos de Fórmula 1.0 de esta invención.
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Esquema 15a
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70 
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Alternativamente, los intermediarios A y B pueden hacerse reaccionar con éter vinílico de estaño E, en presencia de PdCl_{2}, como se describe en Tetrahedron (1991), 47; 1877, a fin de obtener éteres de vinilo F y G (Esquema 15a). Se dejan en reposo F y G hasta que el aldehído es visible por RMN (por lo menos dos semanas), y luego, la mezcla se hace reaccionar con Hg(OAc)_{2}, KI, seguido de NaBH_{4}, como se describe en J. Chem. Soc., Perkin Trans. (1984), 1069, y en Tet. Lett. (1988), 6331, para lograr mezclas de H, I y J, K. Los intermediarios H y J se separan y se hacen reaccionar como los intermediarios K y L en el esquema general para las piperazinas de un metileno, a fin de lograr los compuestos de la Fórmula 1.0 de esta invención.
71 
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Esquema 16
Ramificación en la cadena metileno
72
Los compuestos con sustitución a lo largo de la cadena pueden sintetizarse iniciando con un derivado de acrilato de etilo sustituido. La adición de imidazol a través de la olefina, seguida de la reducción, proporciona el alqueno terminal, que puede agregarse al bromuro de vinilo apropiadamente sustituido en condiciones de reacción de Heck. La reducción selectiva de la olefina disustituida proporciona el derivado saturado (Esquema 16).
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Esquema 17
Imidazoles C-ligados
73 
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La síntesis de imidazoles C-ligados procede a través de la reacción de Heck del imidazol de vinilo apropiadamente sustituido con el bromuro de vinilo apropiado. La reducción selectiva de la olefina disustituida resultante proporciona el compuesto objetivo. Puede llevarse a cabo un procedimiento similar con imidazoles N-sustituidos diferencialmente, a fin de obtener los derivados de imidazol de N-alquilo (Esquema 17).
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Compuestos de suberilo
El experto en la técnica apreciará que los compuestos de la invención representados por la Fórmula 1.0, donde a, b, c o d es C, pueden prepararse de acuerdo con los siguientes esquemas.
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Esquema 18
Preparación de análogos de suberilo 
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74 
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Se preparó la azacetona de bromuro de vinilo tricíclica 4b como lo describen Rupard y col. (J. Med. Chem., 1989; 32; 2261-2268). La reducción de la cetona hasta alcohol 4c se llevó a cabo con NaBH_{4}. El alcohol se convirtió en cloruro 4d y luego se trató con reactivo de Grignard de N-metilpiperidina, a fin de obtener el derivado 4e. La desmetilación se efectuó con cloroformiato de etilo, seguida de la hidrólisis ácida y la posterior derivación (es decir, sulfonilación, acilación y carbamilación, etc.). La preparación de compuestos con porciones imidazol sustituidas de 3 carbonos sobre la cabeza de puente tricíclica de suberano se llevó a cabo de manera similar a la descrita en el Esquema 3.
Preparación de intermediarios y Ejemplos
Ejemplo de preparación 1
Etapa A
Preparación de Compuesto (2)
75 
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Se sometió a reflujo Loratidine® (448 g, 1,17 mol) en 2 litros de HCl acuoso al 70% (1,4 l HCl conc. en 600 ml de H_{2}O) durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces, y se vertió en hielo. Luego se alcalinizó con 950 ml de NaOH al 50%, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (1 x 4 l, y 2 x 2,5 l). Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y MgSO_{4} y luego se filtró. Entonces se eliminaron todos los volátiles, a fin de obtener 368 g del compuesto del título (2). MH^{+} = 311.
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Etapa B
Preparación de Compuesto (3)
76
Al compuesto del título del Ejemplo de Preparación 1, Etapa A (363 g, 1,17 mol) se agregó ácido trifluormetanosulfónico (1,8 kg) en N_{2}. La mezcla de reacción se sometió a reflujo a 170ºC. Se controló el avance de la reacción mediante ^{1}H RMN. Luego de 4 días, la reacción solo estaba 63% completa. Después de 8 días, se halló que la reacción estaba 80% completa de acuerdo con ^{1}H RMN; en consecuencia, se agregaron 130 ml adicionales de CF_{3}SO_{3}H, y se continuó con reflujo durante otras 24 horas. Luego se vertió en hielo y se alcalinizó con 800 ml de NaOH (50%); se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2} (1 x 8 l, luego, 1 x 7 l). La fase orgánica se combinó, se lavó con H_{2}O y se filtró a través de Celite. Se secó entonces sobre MgSO_{4} y Na_{2}SO_{4}, y se filtró nuevamente a través de Celite. El filtrado se concentró, a fin de obtener un semisólido de color marrón y negro, que se preadsorbió con 600 g de gel de sílice y luego se cromatografió en 2,3 kg de gel de sílice, eluyendo en primer lugar con 5% de CH_{3}OH-CH_{2}Cl_{2} (saturado con amoníaco), y luego, con 10% de CH_{3}OH-CH_{2}Cl_{2} (saturado con amoníaco), a fin de obtener 102 g del compuesto del título (3) en forma de un sólido. p. f. = 73-75; MS (FAB) m/z 483 (MH^{+}).
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Etapa C
Preparación de Compuesto (4) 
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A una solución del compuesto del título del Ejemplo de Preparación 1, Etapa B (145 g) en 1 l de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC, se agregó cloroformiato de etilo (55 ml), gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó adicionalmente con 1 l de CH_{2}Cl_{2} y se agitó con 2 litros de NaHCO_{3} diluido, pH \sim7-8. La capa orgánica se separó y se secó sobre MgSO_{4} y Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró, a fin de lograr 174 g de una goma de color marrón y negro. El compuesto bruto se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 20-60% de acetato de etilo-hexano, para obtener el compuesto del título (4). MS (FAB) m/z 383
(MH^{+}).
D. Preparación de Compuestos (6) y (5) 
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El compuesto del título del Ejemplo de Preparación 1, Etapa C (251 g, 0,65 mol) se disolvió en 1,65 l de CH_{2}Cl_{2}, y luego se agregó dibromodimetilhidantoína (132 g, 0,462 mol). La solución se agitó hasta que el sistema quedó homogéneo. Se enfrió la solución hasta 0ºC en atmósfera de N_{2}, y se agregaron 174 ml de CF_{3}SO_{3}H, en un período de 37 minutos, mientras se mantenían temperaturas entre -1 y 1ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, se enfrió hasta -10ºC y se alcalinizó con NaOH al 50% (170 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 1ºC. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y luego se secó sobre MgSO_{4}, se secó y se concentró, a fin de obtener 354 g de una espuma amarilla, que se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 10-50% de acetato de etilo-hexanos, a fin de obtener 50 g de compuesto (5) (14% de rendimiento) y 147 g del compuesto del título deseado (6). Compuesto (6): MS m/z (intens. rel.) 462 (MH^{+}); Compuesto (5): MS m/z (intens. rel.) 542
(MH^{+}).
E. Mezcla de Compuestos (7) y (8) 
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79 
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A una solución de piperazina (0,186 g, 2,2 mmol, 5 equiv.) en 5 ml de THF se agregaron 0,20 g (0,4 mmol) de compuesto 6 (del Ejemplo de Preparación 1, Etapa D). Los reactivos se agitaron a temperatura ambiente hasta que la totalidad quedó en solución. A esta mezcla se agregó t-butóxido de potasio (0,243 g, 2,1 mmol, 5 equiv.) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó la totalidad de THF mediante la evaporación giratoria, y el producto bruto resultante se purificó por medio de la cromatografía instantánea, eluyendo con 3-4% (10% de CH_{3}OH: saturado con NH_{4}OH)-CH_{2}Cl_{2}, a fin de obtener una mezcla de los compuestos del título (7) y (8). FAB m/z 467 (MH^{+}).
F. Mezcla de Compuestos (9) y (10) 
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La mezcla de compuestos del Ejemplo de Preparación 1, Etapa E (43,6 g) en 100 ml de HCl conc. se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se vertió la mezcla de reacción en hielo y se alcalinizó con NH_{4}OH conc.; luego, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} a fin de lograr una mezcla de compuestos (9) y (10). MS (FAB) m/z 399 (MH^{+}).
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Ejemplo de preparación 2
A. Compuesto (11)
81 
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Se hidrolizó el compuesto 6 del Ejemplo de Preparación 1, Etapa D (10 g, 21,7 mmol) de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Preparación 1, Etapa A, a fin de obtener el compuesto del título (11). MH^{+} = 389.
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B. Compuesto (12)
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Al producto de amina del Ejemplo de Preparación 2, Etapa A (20 g, 0,5 mol) y trietilamina (10,4 g, 14,4 ml, 1,02 mol) disuelta en diclorometano anhidro (100 ml) se agregó cloruro de metanosulfonilo (8,8 g, 6 ml, 0,77 mol). Después de la agitación a temperatura ambiente durante la noche, la solución se diluyó con diclorometano, se lavó con NaHCO_{3} saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La filtración y la concentración al vacío lograron el producto bruto, que se purificó por medio de la cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice, eluyendo con 1% de CH_{3}OH-CH_{2}Cl_{2} (saturado con amoníaco), a fin de obtener el compuesto del título (12). MS (FAB) m/z 469 (MH^{+}).
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Etapa C
Preparación de Compuestos (13) y (14) 
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El producto del Ejemplo de Preparación 2, Etapa B (21,25 g, 45,3 mmol) se trató de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Preparación 1, Etapa E, a fin de obtener 22,2 g de una mezcla de compuestos (13) y (14). MS (473) (MH^{+}).
D. Preparación de Compuestos (15) y (16) 
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84 
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El producto del Ejemplo de Preparación 2, Etapa C (22,5 g) se disolvió en 150 ml de HCl conc. y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo, se alcalinizó con NH_{4}OH conc., y luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, a fin de obtener una mezcla de compuestos (15) y (16). MS (FAB) m/z 405 (MH^{+}).
E. Preparación de Compuestos (17) y (18) 
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La separación de compuesto del Ejemplo de Preparación 2, Etapa B, mediante HPLC, usando una columna Chiralpack AD, eluyendo con 40-50% de isopropanol:60-50% de hexano-0,2% de dietilamina, proporcionó aminas enantiómeras (17) y (18).
Compuesto 17: p. f. = 118-119; [\alpha]_{D}^{22} = +136,9º (9,00 mg/2 ml, MeOH); MS (FAB) m/z 469 (MH^{+}).
Compuesto 18: p. f. = 119-120; [\alpha]_{D}^{22} = -178,2º (9,90 mg/2 ml, MeOH); MS (FAB) m/z 469 (MH^{+}).
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Ejemplo de preparación 3
A. Compuesto (19) 
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A una solución del compuesto del título del Ejemplo de Preparación 2, Etapa B (2,0 g, 4,3 mmol) en DMF (50 ml) en atmósfera de nitrógeno se agregaron trietilamina (17 ml), acrilato de etilo (2,5 ml), carbonato de potasio (3 g, 21,4 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (2,8 g, 8,6 mmol) y acetato de paladio (II) (0,1255 g, 0,56 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta 100ºC, y se agitó durante 4 horas; a continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se eliminó el solvente. Al residuo se agregaron CH_{2}Cl_{2} y agua, y la mezcla entonces se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta sequedad. El producto bruto se purificó usando la cromatografía de columna en sílice instantánea preadsorbida, eluyendo con un gradiente de 30-50% de acetato de etilo-hexano, a fin de obtener el compuesto del título (19). MS: 487 (MH^{+}).
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Etapa B
Mezcla de Compuestos (20) y (21)
87
A una solución del compuesto del título del Ejemplo de Preparación 3, Etapa A (6,4 g, 13 mmol) en etanol (500 ml) se agregó cloruro de cobre (0,96 g, 9,7 mmol). La reacción se enfrió hasta 0ºC. En porciones, se agregó borohidruro de sodio (4,97 g, 131 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó otra porción de borohidruro de sodio (2,46 g, 65 mmol), y la reacción se agitó durante 2 horas más; a continuación, se eliminó el solvente. Al residuo se agregó bicarbonato de sodio saturado, y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta sequedad, a fin de lograr una mezcla de los compuestos del título, el éster reducido (20) y el alcohol (21). Esta mezcla bruta se llevó a la siguiente etapa, sin purificación.
Etapa C
Preparación de Compuesto (22)
88
A una solución de los productos del Ejemplo de Preparación 3, Etapa B (5,74 g) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se agregó trietilamina (2,4 ml). Lentamente, se agregó cloruro de metanosulfonilo (0,8 ml), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la reacción se agregó bicarbonato de sodio saturado, y luego, se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta sequedad. La mezcla de producto bruto se separó en una columna Biotage®, eluyendo con 30% de acetato de etilo-CH_{2}Cl_{2}, a fin de lograr el compuesto del título deseado (22). MS: 525 (MH^{+}) (éster no reaccionado recuperado (20)).
Ejemplo de preparación 4
A. Compuesto (23)
89
A una solución del compuesto del título (11) del Ejemplo de Preparación 2, Etapa A (20 g, 51,32 mmol) en CH_{3}OH/H_{2}O (400 ml, 50:1), se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (16,8 g, 77,0 mmol). Se ajustó el pH a 9, y la mezcla se agitó durante 4 horas. Se eliminó el solvente, y luego se agregó agua. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta sequedad, para lograr el compuesto del título (23). MS: 491 (MH^{+}).
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B. Compuesto (24)
90
Siguiendo un procedimiento similar al del Ejemplo de Preparación 3, Etapa A, se preparó el compuesto del título (24). MS: 509 (MH^{+}).
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C. Compuesto (25)
91 
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A una solución del compuesto del título del Ejemplo de Preparación 3, Etapa B (19,62 g, 38,5 mmol) en etanol (150 ml) se agregó óxido de platino (IV) (1,962 g). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de presión de balón de H_{2}. Después de controlar la reacción, se agregó un adicional de 2% (en peso) de óxido de platino (IV), y la reacción se agitó durante 6 horas más, bajo atmósfera de presión de balón de H_{2}. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró hasta sequedad, a fin de lograr el compuesto del título (25) en forma de un sólido de color blanco. MS: 511 (MH^{+}).
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Etapa D
Preparación de Compuesto (26)
92 
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Se disolvió el producto del Ejemplo de Preparación 3, Etapa C (2,0 g, 3,9 mmol) en THF (30 ml) y se enfrió hasta 0ºC en un baño de hielo. A la reacción se agregó hidruro de diisobutilaluminio (7,8 ml, 7,8 mmol). La reacción se dejó en agitación y se llevó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción no se completó. Se enfrió la mezcla en un baño de hielo (0ºC), y se agregó hidruro de diisobutilaluminio fresco/tolueno (7,8 ml). Después de la agitación de la reacción durante 4 horas más, la reacción aún no se completó. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC, y se agregó un adicional de 3,9 ml de hidruro de diisobutilaluminio. La reacción se agitó durante 3 horas más. La mezcla de reacción bruta se extrajo entonces con acetato de etilo:10% de ácido cítrico, y NaOH, 1,0 N. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta sequedad, a fin de lograr el compuesto del título deseado (26). MS: 471 (MH^{+}).
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Etapa E
Preparación de Compuesto (27) 
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93 
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Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de Preparación 3, Etapa C, se preparó el compuesto del título (27). MS: 549 (MH^{+}).
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Etapa F
Preparación de Compuesto (28) 
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94 
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A una solución del compuesto del título del Ejemplo de Preparación 4, Etapa E (1,6 g, 3,01 mmol) en DMF (50 ml) se agregó imidazolilo sódico (Aldrich) (0,407 g, 4,52 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 90ºC durante 2 horas. Se enfrió la reacción, y se eliminó la DMF. Se agregó bicarbonato de sodio saturado, y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta sequedad. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía de columna, eluyendo con 2% de CH_{3}OH:CH_{2}Cl_{2} (saturado con amoníaco), a fin de lograr el compuesto del título (28). MS: 519 (MH^{+}).
\newpage
Etapa G
Preparación de Compuesto (29)
95 
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El producto del Ejemplo de Preparación 4, Etapa F (0,55 g, 1,08 mmol) se disolvió en dioxano, 4 N (20 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, y luego se concentró hasta sequedad a fin de lograr el compuesto del título (29) en forma de un sólido de color amarillo claro. HRMS: 419 (MH^{+}).
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Ejemplo de preparación 5
A. Compuesto (30)
96 
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El compuesto (20) del Ejemplo de Preparación 3, Etapa B (0,67 g, 1,37 mmol) se disolvió en THF (5 ml). A esta mezcla se agregó NaOH, 1 N (6,9 ml), y la solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, se acidificó con ácido cítrico al 10% (p/v) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta sequedad, a fin de lograr el compuesto del título (30) en forma de un sólido de color amarillo; p. f.: 122,7-123,4ºC; MS: 461 (MH^{+}).
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Ejemplo 1
Preparación de Compuestos (31) y (32) 
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97 
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El compuesto (17) del Ejemplo de Preparación 2, Etapa E (0,31 g, 0,66 mmol) se trató de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Preparación 1, Etapa E, a fin de obtener una mezcla de compuestos (31) y (32), que se separaron adicionalmente en una columna Chiralpack AD de HPLC eluyendo con 30% de isopropanol-70% de hexano-0,2% de dietilamina, a fin de obtener 0,04 g del compuesto objetivo (31) y 0,07 g del compuesto objetivo (32).
Compuesto 31: p. f. = 174-175; [\alpha]_{D}^{22} = +96,0º (3,6 mg/2 ml, CH_{2}Cl_{2}); MS (FAB) m/z 473 (MH^{+}).
Compuesto 32: p. f. = 173-174; [\alpha]_{D}^{22} = +21,7º (8,4 mg/2 ml, CH_{2}Cl_{2}); MS (FAB) m/z 473 (MH^{+}).
Ejemplo 2
Preparación de Compuestos (33) y (34) 
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98 
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Como se describe para la preparación del Ejemplo 1 anterior, 0,31 g de compuesto (18) del Ejemplo de Preparación 2, Etapa E, se convirtieron en una mezcla de compuestos (33) y (34), que se separaron posteriormente en una columna Chiralpack AD de HPLC eluyendo con 30% de isopropanol-70% de hexano-0,2% de dietilamina como eluyente, a fin de obtener 0,12 g del compuesto objetivo (33) y 0,04 g del compuesto objetivo (34).
Compuesto 33: p. f. = 178-179; [\alpha]_{D}^{22} = -30,5º (9,5 mg/2 ml, CH_{2}Cl_{2}); MS (FAB) m/z 473 (MH^{+}).
Compuesto 34: p. f. = 172-173; [\alpha]_{D}^{22} = -84º (3,5 mg/2 ml, CH_{2}Cl_{2}); MS (FAB) m/z 473 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 3
Preparación de Compuestos (35) y (36)
99
El producto del Ejemplo de Preparación 2, Etapa B (0,4 g, 0,86 mmol) se trató de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Preparación 1, Etapa E, sustituyendo con homopiperazina (Aldrich), a fin de obtener una mezcla de compuestos (35) y (36), que se separaron adicionalmente por medio de la cromatografía instantánea, eluyendo con 10% de CH_{3}OH:saturado con NH_{3}/CH_{2}Cl_{2} como eluyente, a fin de obtener 0,13 g del compuesto objetivo (35) y 0,17 g del compuesto objetivo (36).
Compuesto (35): p. f. = 116-117; MS (FAB) m/z 487 (MH^{+}).
Compuesto (36): p. f. = 111-112; MS (FAB) m/z 487 (MH^{+}).
Ejemplo 4
Preparación de Compuestos (37) y (38)
100
Las cetonas del Ejemplo de Preparación 2, Etapa D (0,50 g, 1,23 mmol), Histamine® (0,21 g, 1,8 mmol) y ácido p-toluensulfónico (monohidrato) se disolvieron en tolueno anhidro (40 ml) y se sometieron a reflujo en un aparato de sifón Dean Stark, durante 24 horas. La mezcla de reacción luego se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con NaHCO_{3}. La capa orgánica entonces se secó sobre MgSO_{4} y se concentró hasta sequedad. La purificación por medio de la cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con 3% de CH_{3}OH (saturado con NH_{3})-CH_{2}Cl_{2}, logró 0,17 g (28% de rendimiento) de aducto de histamina 5-sustituido (38), como el primer producto de elución, y 0,08 g (13% de rendimiento) del aducto de histamina 6-sustituido (37), como el segundo producto de elución.
Compuesto (37): p. f. = 124-125; MS (FAB) m/z 498 (MH^{+}).
Compuesto (38): p. f. = 119-120; MS (FAB) m/z 498 (MH^{+}).
Ejemplos (5) y (6)
Usando el mismo procedimiento que se describe anteriormente, y sustituyendo con las aminas apropiadas, se prepararon las siguientes mezclas de compuestos.
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101 
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102 
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Ejemplo 7
Preparación de Compuestos (43) y (44) 
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104 
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A una solución del compuesto del título (22) del Ejemplo de Preparación 3, Etapa C (1,0 g, 2,03 mmol) en DMF (20 ml) se agregó imidazolilo sódico (0,257 g, 2,85 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 90ºC durante 2 horas. Se enfrió la reacción, y se eliminó la DMF. Se agregó bicarbonato de sodio saturado, y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta sequedad. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía de columna Biotage, eluyendo con 3% de CH_{3}OH:CH_{2}Cl_{2} (saturado con amoníaco) a fin de lograr el compuesto del título en forma de una mezcla de enantiómeros. La mezcla se separó en enantiómeros puros en una columna quiral AD de HPLC Prep., eluyendo con 35-40% de isopropanol-hexano:0,2% de amina dietílica, para lograr los compuestos del título (43) y (44). MS: 497 (MH^{+}).
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Ejemplo 8
Etapa A
Preparación de Compuesto (45) 
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105 
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Se disolvió 2-metilimidazol en DMF (10 ml). A esta mezcla se agregó un equivalente de NaH, y la reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora.
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Etapa B
Preparación de Compuesto (46) 
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106 
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Siguiendo un procedimiento similar al que se describe en el Ejemplo 7, sustituyendo con 2-metilimidazolilo sódico (45) el imidazolilo sódico, se preparó la mezcla de reacción del compuesto del título (46). MS: 511 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 9
Mezcla de Compuestos (47) y (48)
107
El compuesto (22) se hizo reaccionar de la misma manera que el Ejemplo 8, sustituyendo con 4-metilimidazol en la Etapa A, a fin de lograr una mezcla de derivados imidazol 4- y 5-metil sustituidos (47) y (48).
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Ejemplo 10
Etapa A
Preparación de Compuesto (49)
108
A imidazol metílico protegido con SEM (30 g, 0,141 mol), preparado de acuerdo con el procedimiento de la literatura (Whitten, J. P., J. Org. Chem., 1986; 51; 1891-1894), en THF (250 ml) a -78ºC, se agregó n-butil litio, 2,5 M (74 ml, 0,184 mol) en un período de 1 hora. La solución se agitó durante 1 hora a -78ºC; a continuación, se agregó una solución de disulfuro de difenilo (34,27 g, 0,155 mol) en THF (125 ml), en un período de 1/2 h. La mezcla se agitó y se entibió hasta temperatura ambiente durante la noche. Se eliminaron los solventes, y a continuación, el residuo se diluyó con acetato de etilo (250 ml) y se lavó con NaOH, 1,0 M (5 x 50 ml), y luego, con salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El producto bruto (45,28 g, 0,141 mol) se disolvió en etanol (100 ml) y HCl acuoso, 5 M (100 ml), y se agitó durante 12 horas, a 60ºC. Se eliminó el solvente, y el residuo se disolvió en H_{2}O destilada. Se agregó NaOH acuoso, 5 M, hasta pH = 8; a continuación, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. La mezcla se purificó por medio de la cromatografía instantánea, eluyendo con 70% de hexanos:acetona, a fin de lograr el producto en forma de un sólido de color blanco. La amina se hizo reaccionar adicionalmente con NaH (1 equiv.) en DMF durante 1 hora, a fin de lograr el compuesto del título (49).
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Etapa B
Preparación de Compuesto (50) 
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109 
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El compuesto (27) del Ejemplo de Preparación 4, Etapa E, se hizo reaccionar de la misma manera que en el Ejemplo 8, sustituyendo con 4-metil-2-fenilsulfanil-1H-imidazol sódico (49), para obtener el compuesto del título (50) en forma de un sólido de color amarillo claro. MS: 643 (MH^{+}).
\newpage
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Ejemplo 11
Etapa A
Mezcla de Compuestos (51) y (52)
110
El compuesto (27) del Ejemplo de Preparación 4, Etapa E, se trató de la misma manera que en el Ejemplo 9 anterior, para obtener una mezcla de los compuestos del título imidazol 4- y 5-sustituidos (51) y (52).
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Etapa B
Preparación de Compuestos (53A) y (53B) (+,-) puros; y (54A) y (54B) (+,-) puros
111
Los compuestos de la Etapa A anterior se separaron adicionalmente en una mezcla de enantiómeros (4 y 5) (+) y enantiómeros (4 y 5) (-), usando una columna quiral AD de HPLC preparatoria, eluyendo con 20% de isopropanol-hexano:0,2% de dietilamina. MS: 532 (MH^{+}). Los pares enantiómeros puros (+) y (-) luego se hicieron reaccionar con cloruro de trifenilmetilo (Aldrich) en CH_{2}Cl_{2}, iniciando a 0ºC y entibiando hasta temperatura ambiente en un lapso de 3 horas. El producto bruto se purificó mediante la cromatografía de columna eluyendo con 50% de acetato de etilo-acetona, a fin de lograr los enantiómeros puros (+) y (-) 4-metil sustituidos (53A) y (53B); MS: 533 (MH^{+}). La columna luego se inundó con 100% de metanol, la fracción se concentró, y el residuo se trató con metanol saturado con amoníaco, durante la noche, a temperatura de reflujo. El producto se purificó por medio de la cromatografía de columna eluyendo con 50% de acetato de etilo-acetona, para obtener los enantiómeros puros (+) y (-) 5-metil sustituidos (54A) y (54B); MS: 533 (MH^{+}).
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Ejemplo 12
Preparación de Compuestos (55) y (56)
112 
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El compuesto (28) del Ejemplo de Preparación 4, Etapa F, se separó en sus enantiómeros puros mediante la HPLC preparatoria, usando una columna quiral AD eluyendo con 20% de isopropanol:hexano:0,2% de dietilamina, a fin de obtener los compuestos del título puros (55) y (56). MS: 519 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 13
Preparación de Compuesto (57)
113
El compuesto (29) del Ejemplo de Preparación 4, Etapa G (0,20 g, 0,48 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se agregó trietilamina (0,30 ml, 1,92 mmol), y luego, isocianato de trimetilsililo (Aldrich) (1,3 ml, 9,6 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apagó con NaOH, 1,0 N, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se purificó por medio de la cromatografía de columna, eluyendo con 3-5% de metanol saturado con amoníaco-CH_{2}Cl_{2}, a fin de lograr el compuesto del título (57) en forma de un sólido de color blanco. MS: 464 (MH^{+}).
Ejemplos 14 y 15
114
Mediante la sustitución con los isocianatos apropiados, y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 13 anterior, se prepararon los siguientes compuestos.
115 
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Ejemplo 16
Preparación de Compuesto (60)
116 
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El compuesto (55) se desprotegió siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo de Preparación 4, Etapa G, a fin de proporcionar el enantiómero (+) de la amina inicial, que luego se hizo reaccionar con isocianato de 4-clorofenilo (Aldrich) (0,05 g, 0,34 mmol) de la misma manera que en el Ejemplo 13 anterior, a fin de lograr el compuesto del título (60) en forma de un sólido de color blanco. MS: 572 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 17
Preparación de Compuesto (61)
117
El compuesto (56) se desprotegió siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo de Preparación 4, Etapa G, a fin de proporcionar el enantiómero (-) de la amina inicial. La reacción de la misma manera que en el Ejemplo 16 anterior logró el compuesto del título (61) en forma de un sólido de color blanco. MS: 572 (MH^{+}).
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Ejemplo 18
Preparación de Compuesto (62)
118
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 16, sustituyendo con cloroformiato de ciclohexilo (BASF) en lugar del isocianato, se logró el compuesto del título (62) en forma de un sólido de color blanco. MS: 545 (MH^{+}).
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Ejemplo 19
Preparación de Compuesto (63)
119 
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Siguiendo el mismo procedimiento que aquel descrito en el Ejemplo 18 anterior, sustituyendo con el enantiómero (-) de la amina inicial del Ejemplo 17, se logró el compuesto del título (63) en forma de un sólido de color blanco (MH^{+}). MS: 545 (MH^{+}).
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Ejemplo de preparación 6
A. Preparación de tributil-(2-etoxi-vinil)-estannano (64)
120 
\vskip1.000000\baselineskip
En un tubo sellado, se agregó etoxi etina (Fluka), seguida de hidruro de tributilestaño (Aldrich), y se calentaron a 55ºC durante dos días. La mezcla de reacción luego se concentró hasta un líquido de color rojo oscuro. La purificación mediante la destilación logró el compuesto del título (64) en forma de un líquido blanquecino. Rango p. e. 98º-115ºC (0,35 a 0,2 mm Hg).
\newpage
Etapa B
Preparación de Compuesto (65)
121
A una solución de compuesto (23) del Ejemplo de Preparación 4, Etapa A (6,51 g, 13,29 mM), diclorobis(trifenilfosfina) paladio (II) (Aldrich) (0,373 g, 0,53 mM) y cloruro de tetrabutilamonio (Aldrich) (3,69 g, 13,29 mM) en DMF (50 ml), se agregó compuesto (64) del Ejemplo de Preparación 6, Etapa A. La reacción se agitó durante la noche a 75-80ºC en atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y luego se agregó una solución de KF (0,93 g, 15,94 mM) en H_{2}O (70 ml). Con la adición, se formó un precipitado. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos, y luego se agregó CH_{2}Cl_{2} y se agitó durante 15 minutos adicionales. Se extrajo la mezcla de reacción con CH_{2}Cl_{2}, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 1:3%-1:1% de acetato de etilo-hexanos, a fin de lograr el compuesto del título (65) en forma de un sólido de color amarillo; p. f.: 86-90ºC.
Etapa C
Preparación de Compuesto (66)
122
A una solución de compuesto (65) del Ejemplo de Preparación 6, Etapa B (3,25 g, 6,76 mM) en THF/H_{2}O (33,7 ml/7,3 ml) se agregó acetato de mercurio (II). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos; en este tiempo, se formó un precipitado. A la mezcla se agregó entonces solución de KI saturada (70-80 ml), y se agitó un lapso de 5 min. Se agregó CH_{2}Cl_{2} y se agitó durante 1 hora. La reacción se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a fin de obtener el compuesto del título (66) en forma de un sólido de color marrón claro. MS: 453 (MH^{+}).
D. Preparación de Compuesto (67)
123
A una solución de compuesto (66) del Ejemplo de Preparación 6, Etapa C (3,06 g, 6,8 mM) en etanol (40 ml) se agregó borohidruro de sodio (0,31 g, 8,1 mM) en dos porciones, en un lapso de 7 min. La reacción se agitó durante 45 minutos, y luego se concentró, se recogió en acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa de salmuera se reextrajo con acetato de etilo adicional, y luego se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta obtener un sólido. La purificación adicional mediante la cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 1:1-5:1 de acetato de etilo-hexano, logró el compuesto del título (67) en forma de un sólido de color blanco. Rango p. f.: 120-130ºC; MS: 455 (MH^{+}).
E. Preparación de Compuesto (68)
124
El compuesto (67) del Ejemplo de Preparación 6, Etapa D, se hizo reaccionar de la misma manera que se describe en el Ejemplo de Preparación 3, Etapa C, a fin de lograr el compuesto del título (68) en forma de un sólido de color durazno.
F. Preparación de Compuesto (69)
125
El compuesto (68) del Ejemplo de Preparación 6, Etapa D (0,1 g, 0,19 mM) se disolvió en THF (2,5 ml). A la mezcla se agregó Lil (Aldrich) (0,064 g, 0,48 mM), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con salmuera (25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a fin de lograr el compuesto del título (69) en forma de un sólido de color amarillo amarronado.
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Ejemplo 20
Preparación de Compuesto (70)
126
El compuesto (68) del Ejemplo de Preparación 6, Etapa E, se hizo reaccionar de la misma manera que se describe en el Ejemplo 8, Etapa B, para lograr el compuesto del título (70) en forma de un sólido de color blanco; p. f.: 94-101ºC.
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Ejemplo 21
Preparación de Compuesto (71) 
\vskip1.000000\baselineskip
127 
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Al compuesto (69) del Ejemplo de Preparación 6, Etapa F (0,3 g, 0,05 mM) en CH_{3}CN (1 ml) se agregó imidazol (Aldrich) (0,014 g, 0,2 mM). La reacción se calentó hasta 52ºC y se agitó durante la noche. Se enfrió la reacción, se concentró, luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 0-5% de metanol/saturado con amoníaco:CH_{2}Cl_{2} a fin de lograr el compuesto del título (71) en forma de un sólido de color blanco; p. f.: 95-104ºC; MS: 505 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 22
Preparación de Compuesto (72) 
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128 
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Sustituyendo con 2-metil imidazol el imidazol, y haciendo reaccionar esencialmente de la misma manera que en el Ejemplo 21, se logró el compuesto del título (72) en forma de un sólido de color tostado claro; p. f.: 93-104ºC.
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Ejemplo 23
Preparación de Compuesto (73) 
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129
El compuesto (71) (0,31 g, 0,06 mM) del Ejemplo 21 se disolvió en HCl, 4 M/dioxano (0,5 ml) y se agitó durante 1 hora. La concentración de la mezcla de reacción logró el compuesto del título (73) en forma de un sólido de color amarillo claro; p. f.: 195-205ºC.
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Ejemplo 24
Preparación de Compuesto (74) 
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130 
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A una solución de compuesto (73) del Ejemplo 23 (0,026 g, 0,05 mM) en CH_{2}Cl_{2} se agregó trietilamina (Aldrich) (0,046 ml, 0,33 mM), seguida de cloruro de metanosulfonilo (Aldrich) (0,01 ml, 0,1 mM). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas. Se apagó la reacción con bicarbonato de sodio saturado (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El producto se purificó por medio de la cromatografía de capa delgada preparatoria, eluyendo con 90:10 de CH_{2}Cl_{2}:metanol saturado con amoníaco, a fin de lograr el compuesto del título (74); p. f.: 105-116ºC.
\newpage
Ejemplo 25
Preparación de Compuesto (75)
131
El compuesto (72) del Ejemplo 22 se agitó con HCl, 4 M/dioxano, durante 2 horas. La concentración de la mezcla de reacción logró el compuesto del título (75) en forma de un sólido blanquecino; p. f.: 185-203ºC.
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Ejemplos 26-29
Con la reacción de compuesto (75) del Ejemplo 25 de la misma manera que se describe en el Ejemplo 13, y la sustitución con el isocianato apropiado, se prepararon los siguientes compuestos.
132
133
Ejemplo 30
A. Preparación de cloroformiato de ciclohexilo
135
Una solución de ciclohexanol (Aldrich) (25 ml, 0,2 mol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se agregó, gota a gota, en un lapso de 1 hora, a una solución de fosgeno en tolueno (262 ml de una solución 1,93 M, 0,5 mol) a 0ºC. La reacción se entibió hasta temperatura ambiente durante 3 horas, y se agitó durante la noche. Los volátiles se eliminaron, a fin de lograr el compuesto del título (80) en forma de un líquido incoloro.
B. Preparación de Compuesto (81)
136
La reacción de compuesto (75) del Ejemplo 25 de la misma manera que se describe en el Ejemplo 13, sustituyendo con el cloruro ácido (80) del Ejemplo 30, Etapa A, en lugar del isocianato, logró el compuesto del título (81) en forma de un semisólido blanquecino; p. f.: 89-98ºC.
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Ejemplo 31
Preparación de Compuesto (82)
137
La reacción de compuesto (75) del Ejemplo 25 de la misma manera que se describe en el Ejemplo 13, sustituyendo con cloruro de metanosulfonilo en lugar del isocianato, logró el compuesto del título (82) en forma de un semisólido de color tostado; p. f.: 120-129ºC.
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Ejemplo 32
Separación de Compuesto (75) en enantiómeros (+) y (-) (83) y (84) 
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138 
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El compuesto (75) se separó en enantiómeros puros (+) y (-), usando la cromatografía de columna Chiralpack-AD preparatoria, eluyendo con 85:15:0,2% de 2-propanol:hexano/dietilamina, a fin de lograr los compuestos del título (83) y (84), respectivamente.
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Ejemplo 33
Preparación de Compuesto (85)
139
El compuesto (83) se hizo reaccionar de la misma manera que en el Ejemplo 27, a fin de lograr el compuesto del título (85) en forma de un sólido de color blanco; p. f.: 122-129ºC.
Ejemplo 34
Preparación de Compuesto (86)
140
El compuesto (84) se hizo reaccionar de la misma manera que en el Ejemplo 27, a fin de lograr el compuesto del título (86) en forma de un sólido de color blanco; p. f.: 118-133ºC.
Ejemplo 35
Preparación de Compuestos (87) y (88) 
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141 
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El compuesto (69) del Ejemplo 19 se hizo reaccionar de la misma manera que se describe en el Ejemplo 21, sustituyendo con 4-metil imidazol el imidazol, a fin de lograr una mezcla de los derivados imidazol 4 y 5 sustituidos. La mezcla (0,234 g, 0,45 mM) se trató posteriormente con cloruro de tritilo (Aldrich) (0,047 g, 0,17 mM) y se separó por medio de la cromatografía de capa delgada preparatoria, eluyendo con 1:6% de acetato de etilo-acetona, a fin de lograr los isómeros puros (87) y (88); p. f. (87): 97-107ºC (sólido de color blanco).
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Ejemplo 36
Preparación de Compuesto (89) 
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142 
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El compuesto (87) del Ejemplo 35 (0,085 g, 0,16 mM) se hizo reaccionar de la misma manera que se describe en el Ejemplo 25. La mezcla enantiómera resultante luego se separó mediante la cromatografía de columna Chiralpack-AD preparatoria, eluyendo con 15-85% de isopropanol-hexano, 0,2% de dietilamina, a fin de lograr los enantiómeros 1 y 2 en forma de sólidos blanquecinos.
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Ejemplo 37
Preparación de Compuesto (91)
143
El compuesto enantiómeramente puro (89) del Ejemplo 36 (0,02 g, 0,049 mM) se hizo reaccionar de manera similar al Ejemplo 27, a fin de lograr el compuesto del título (91) en forma de un sólido de color blanco; p. f.: 130-142ºC.
Ejemplo 38
Preparación de Compuesto (92)
144
El compuesto enantiómeramente puro (90) del Ejemplo 36 (0,023 g, 0,054 mM) se hizo reaccionar de manera similar al Ejemplo 27, a fin de lograr el compuesto del título (92); p. f.: 125-135ºC.
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Ejemplo de preparación 7
A. Compuestos (93A y B) 
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145 
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Una mezcla de compuestos de piperizinilo (9) y (10) del Ejemplo de Preparación 1, Etapa F, en THF a -78ºC se hizo reaccionar con LDA (1,1 eq.) y se agitó durante 1,5 horas. La mezcla se entibió hasta -20ºC, y luego se agregó sulfonimida de N-fenil trifluormetano (1,1 eq.). Se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y luego la mezcla se extrajo con EtOAc y se lavó con H_{2}O; se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación y la separación por medio de la cromatografía de columna en gel de sílice lograron los compuestos puros (93A y B).
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B. Preparación de Compuesto (94)
146
El compuesto (93A) anterior se disolvió en DMF; se agregaron sucesivamente Et_{3}N (29 eq.), acrilato de etilo (5,4 eq.), K_{2}CO_{3} (5 eq.), Bu_{4}NBr (2 eq.) y acetato de paladio (II) (0,13 eq.). La mezcla se agitó y se calentó hasta 100ºC durante 4 horas. Después de enfriar, la mezcla se concentró, y el residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, luego se concentró, y el residuo se purificó mediante la cromatografía de columna en sílice instantánea, a fin de lograr el compuesto del título (94).
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C. Preparación de Compuesto (95) 
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147 
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El compuesto (94) se disolvió en EtOH enfriado en un baño de hielo, y se hizo reaccionar con NaBH_{4} (15 eq.) durante 3 minutos. Luego se agregó CuCl (2 eq.) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, se concentró y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}; se lavó con agua y luego con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta una mezcla del compuesto del título (95) y el compuesto hidroxi (96).
D. Preparación de Compuesto (96) 
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148 
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El compuesto (95) se hizo reaccionar adicionalmente con LiBH_{4} (3 eq.) en THF a temperatura de reflujo, durante 4 horas. Se agregó EtOAc, y la mezcla se lavó con Na_{2}CO_{3}; luego se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a fin de lograr el compuesto del título (96).
E. Preparación de Compuesto (97) 
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149 
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El compuesto (96) se disolvió en CH_{2}Cl_{2}; se agregó Et_{3}N (3 eq.), y luego, cloruro de metanosulfonilo (1,5 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche; luego se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con Na_{2}CO_{3}; se secó sobre NaSO_{4} y se concentró, para obtener el compuesto del título (97).
F. Compuestos (98) y (99) 
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150 
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A una solución de imidazol sódico (Aldrich) en DMF se agregó NaH (2 eq.), y la mezcla se agitó durante 15 min; a continuación, se agregó compuesto (97) (de la etapa anterior) (1 eq.), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y luego se extrajo con acetato de etilo; se lavó con Na_{2}CO_{3}, se secó sobre NaSO_{4}, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía de columna de sílice instantánea. La separación adicional de los enantiómeros puros (+) y los enantiómeros puros (-) se efectuó en una columna Chiracel AD, para lograr los compuestos del título (98) y (99).
G. Compuestos (100) y (101)
151
Los compuestos (98) y (99) se hidrolizaron en forma individual hasta sus aminas libres, mediante el reflujo en HCl conc. durante 5 horas. Las mezclas de reacción se vertieron separadamente en hielo y se alcalinizaron con NH_{4}OH. Las soluciones luego fueron extraídas con CH_{2}Cl_{2}; se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a fin de lograr los compuestos del título (100) y (101).
Ejemplo de preparación 8
Preparación de Compuestos (102) y (103)
152
De manera similar a la descrita en el Ejemplo de preparación 7, Etapas A-G, sustituyendo con 2-metil imidazol el imidazol sódico en la Etapa F, se prepararon los compuestos del título (102) y (103).
Ejemplo de preparación 9
A. Compuesto (104)
153
El compuesto (23) del Ejemplo de preparación 4 se hizo reaccionar con piperazina de la misma manera que la descrita en el Ejemplo de preparación 1, Etapa E, a fin de lograr el compuesto del título (104).
B. Preparación de Compuesto (105)
154
El compuesto (104) de la etapa anterior se hidrolizó con HCl, 6 N, durante la noche a temperatura de reflujo. La mezcla de reacción enfriada se alcalinizó con 50% p/p de NaOH, y luego se extrajo con 80% de THF-EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad, a fin de obtener el compuesto del título (105).
C. Preparación de Compuestos (106) y (107)
155
El compuesto (105) se disolvió en 50:1 de MeOH:H_{2}O, y luego se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (2 eq.). Se ajustó el pH a 9, y la mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con Na_{2}CO_{3}, se secó, se filtró y se concentró hasta sequedad, a fin de obtener una mezcla de los compuestos del título (106) y (107).
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D. Preparación de Compuesto (107) 
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156 
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A la mezcla de compuestos (106) y (107) de la Etapa C anterior, en 80% de MeOH/H_{2}O a temperatura ambiente, se agregó carbonato de cesio (2 eq.). La reacción se agitó durante la noche. Luego se concentró la mezcla, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con H_{2}O, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad, para lograr el compuesto del título (107).
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E. Preparación de Compuestos (108A y B) 
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157 
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El compuesto (107) se hizo reaccionar con sulfonimida de N-feniltrifluormetano de manera similar a la descrita en el Ejemplo de preparación 7, Etapa A, a fin de lograr el compuesto del título (108A y 108B).
F. Preparación de Compuesto (109)
158
El compuesto (108A) se hizo reaccionar con acetato de etilo de manera similar a la descrita en el Ejemplo de preparación 7, Etapa B, para lograr el compuesto del título (109).
G. Preparación de Compuesto (110)
159
El compuesto (109) se hizo reaccionar con NaBH_{4} y CuCl, de manera similar a aquella descrita en el Ejemplo de preparación 7, Etapa C, a fin de lograr el compuesto del título (110).
H. Preparación de Compuesto (111)
160
El compuesto (110) se disolvió en THF, y luego se agregó LiAlH_{4}, 1 M/THF (1 eq.); la mezcla se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. A la mezcla se agregaron H_{2}O y 15% de NaOH, y luego la mezcla se extrajo con EtOAc. La reacción se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de la cromatografía de columna en sílice instantánea, eluyendo con 20% de EtOAc/CH_{2}Cl_{2}, logró el compuesto del título hidroxi (111).
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I. Preparación de Compuesto (112)
161
El compuesto (111) se hizo reaccionar con cloruro de metanosulfonilo de manera similar a la descrita en el Ejemplo de preparación 7, Etapa E, a fin de lograr el compuesto del título (112).
J. Preparación de Compuestos (113), (114), (115) y (116)
162
El compuesto (112) se hizo reaccionar de manera similar a aquella descrita en el Ejemplo de preparación 7, Etapa F, sustituyendo con 4-metilimidazol, el imidazol sódico. Se obtuvo una mezcla de (+,-)4 y (+,-)5-metil imidazoles. La mezcla se trató de la misma manera que se describe en el Ejemplo 11, a fin de lograr los estereoisómeros puros (113), (114), (115) y (116).
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K. Preparación de Compuestos (117) y (118)
163
Los compuestos (113) y (114) se hidrolizaron hasta sus aminas libres, mediante la agitación en HCl/dioxano durante 4 horas. Las mezclas entonces se concentraron hasta sequedad, a fin de lograr los compuestos del título (117) y (118).
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Ejemplo de preparación 10
Compuestos (119) y (120) 
\vskip1.000000\baselineskip
164 
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De manera similar a aquella descrita en el Ejemplo de preparación 9, Etapas A-K, sustituyendo con 4,5-dimetilimidazol en la Etapa J, se prepararon los compuestos del título (119) y (120).
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Ejemplos 39-45
Con la reacción de los compuestos (100) o (101) del Ejemplo de preparación 7, de la misma manera que se describe en el Ejemplo 13, y la sustitución con el isocianato o cloroformiato apropiado, se prepararon los siguientes compuestos.
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165 
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166
167 
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Ejemplos 46-51
Con la reacción de los compuestos (102) o (103) del Ejemplo de preparación 8, de la misma manera que se describe en el Ejemplo 13, y la sustitución con el isocianato o cloroformiato apropiado, se prepararon los siguientes compuestos.
168
169
170 
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Ejemplos 52-59
Con la reacción de los compuestos (117) o (118) del Ejemplo de preparación 9, de la misma manera que se describe en el Ejemplo 13, y la sustitución con el isocianato, cloroformiato o cloruro de sulfonilo apropiado, se prepararon los siguientes compuestos.
171
172 
\newpage
Ejemplos 60-69
Con la reacción de los compuestos (119) o (120) del Ejemplo de preparación 10, de la misma manera que se describe en el Ejemplo 13, y la sustitución con el isocianato, cloroformiato o cloruro de sulfonilo apropiado, se prepararon los siguientes compuestos.
174
175
176
177 
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Ejemplo de preparación 11
A. Preparación de Compuesto (182) 
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178 
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Se agitó 2,2-dimetil acrilato de etilo (50,0 g, 2,0 eq.) con imidazol (13,28 g, 200 mmol) a 90º durante 48 horas. La solución resultante se enfrió, se diluyó con 300 ml de H_{2}O-CH_{2}Cl_{2} (1:1) y se separó. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 75 ml), y la capa orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío. La mezcla bruta se purificó por medio de la cromatografía instantánea, usando una solución de MeOH al 10% en CH_{2}Cl_{2} como el eluyente, a fin de obtener el producto puro en forma de un aceite transparente. CIMS: MH^{+} = 197.
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B. Preparación de Compuesto (183) 
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179 
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Una solución del compuesto del título del Ejemplo de preparación 11, Etapa A (10,0 g, 50,96 mmol) se trató con LiAlH_{4} (51 ml, solución 1 M en éter, 1,0 eq.). La mezcla de reacción se agitó una hora antes de apagar por medio de la adición, gota a gota, de Na_{2}SO_{4} saturado (\sim3,0 ml). La suspensión resultante se secó con Na_{2}SO_{4} (sólido), se diluyó con EtOAc (100 ml) y se filtró a través de un tapón de Celite. El filtrado se concentró a fin de obtener el producto bruto, que luego se usó sin otra purificación. CIMS: MH^{+} = 155.
C. Preparación de Compuesto (184)
180
Se agregó yodo (3,83 g, 1,2 eq.) a una solución de Ph_{3}P (3,95 g, 1,2 eq.) e imidazol (1,02 g, 1,2 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml), en porciones, en un lapso de 15 min; a continuación, se agregó una solución del compuesto del título del Ejemplo de preparación 11, Etapa B (3,83 g, 12,56 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). La solución resultante se agitó durante 1 hora, antes de concentrar al vacío. El residuo se disolvió en THF (100 ml), se trató con KOt-Bu (4,51 g, 3,2 eq.) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se separó, y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto se purificó por medio de la cromatografía instantánea, usando EtOAc puro y luego 5% de MeOH en EtOAc como eluyente, a fin de obtener un aceite de color amarillo pálido (184).
D. Preparación de Compuesto (185)
181
Se agregó Pd(OAc)_{2} (0,023 g, 10% en moles) a una solución del compuesto del título (184) del Ejemplo de preparación 11, etapa C (0,30 g, 2,0 eq.), compuesto (23) (0,50 g, 1,02 mmol), Bu_{4}NBr (0,66 g, 2,0 eq.), TEA (2,84 ml, 20 eq.) y K_{2}CO_{3} (0,70 g, 5,0 eq.) en DMF (10 ml). La solución resultante se calentó a 100ºC durante 48 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida. Se diluyó el residuo con agua (50 ml) y CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se separó, y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 25 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía de columna instantánea, usando una solución de 8% de MeOH en CH_{2}Cl_{2} como el eluyente, a fin de lograr una mezcla 4:1 del compuesto (184) y producto acoplado (185). Esta mezcla (0,27 g) se agitó en CH_{2}Cl_{2}: TFA (7,0 ml, 5:2) durante 1,5 horas. El producto bruto se concentró a presión reducida, se neutralizó con NaOH (1 N) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó mediante la cromatografía instantánea usando una solución al 15% (10% de NH_{4}OH en MeOH) en CH_{2}Cl_{2} como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del título (185) en forma de un sólido de color tostado. LCMS: MH^{+} = 445.
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Ejemplo 70
Preparación de Compuesto (186) 
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182 
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Se agregó cloruro de metanosulfonilo (0,005 ml, 1,3 eq.) a una solución de compuesto (185) del Ejemplo de preparación 11, Etapa D (0,02 g, 0,045 mmol) y TEA (0,010 ml, 1,5 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml). La solución resultante se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente, y se diluyó con NaHCO_{3} saturado (5 ml), se separó, y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea, usando una solución al 8% (10% de NH_{4}OH en MeOH) en CH_{2}Cl_{2} como el eluyente, a fin de lograr el compuesto del título (186) en forma de un sólido de color tostado; p. f.: 124-129ºC; LCMS: MH^{+} = 523.
\newpage
Ejemplo 71
Preparación de Compuesto (187)
183 
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Se agregó pTosNHNH_{2} (0,085 g, 3 eq.) a una solución de compuesto (186) del Ejemplo 70 (0,08 g, 0,0153 mmol) y DBU (0,11 ml, 5,0 eq.) en tolueno (5 ml), y la solución resultante se calentó hasta reflujo. Posteriormente, cada 2 horas durante un período de 6 horas, la solución se enfrió; se agregó cantidad adicional de pTOSNHNH_{2} (3,0 eq.), y la solución se calentó hasta reflujo. Después de calentar a reflujo durante 2 horas luego de la adición final, la solución se enfrió, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (25 ml), y se lavó con NaHCO_{3} saturado (3 x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a presión reducida. La mezcla de reacción bruta se purificó por medio de la cromatografía de columna instantánea, usando una solución al 5% (10% de NH_{4}OH en MeOH) en CH_{2}Cl_{2} como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del título (187) en forma de un sólido de color tostado; p. f.: 112-116ºC; LCMS: MH^{+} = 525.
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Ejemplo de preparación 12
A. Preparación de Compuesto (188)
184 
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El compuesto de la literatura 1H-imidazol-4-carbaldehído se tritiló de acuerdo con el procedimiento de la literatura, descrito en la referencia de Kelley y col.: J. Med. Chem., 20 (5) (1977), 721, a fin de lograr el compuesto del título (188).
B. Preparación de Compuesto (189) 
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185 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agregó nBuLi (2,00 ml, 2,2 eq.; 1,7 M en hexanos), gota a gota, a Ph_{3}PCH_{3}Br (1,4 g, 2,3 eq.) en THF (10 ml). La solución resultante de color anaranjado se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, antes de enfriar hasta -78ºC y agregar el 1(3)H-imidazol-4-carbaldehído protegido con tritilo (0,50 g, 1,48 mmol) en THF (7,0 ml). La solución resultante se entibió lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se apagó mediante la adición de agua (20 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante la cromatografía instantánea usando una solución de hexanos al 45% en EtOAc como el eluyente, a fin de lograr el compuesto del título (189) en forma de un sólido de color blanco.
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C. Preparación de Compuesto (190) 
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186
Se agregó Pd(OAc)_{2} (0,021 g, 0,10 eq.) a una solución de compuesto (12) del Ejemplo de preparación 2, Etapa B (0,44 g, 0,95 mmol), compuesto (189) del Ejemplo de preparación 12, Etapa B (0,32 g, 1,0 eq.), Bu_{4}NBr (0,61 g, 2,0 eq.) y K_{2}CO_{3} (0,66 g, 5,0 eq.) en DMF (8,0 ml). La solución resultante se calentó hasta 100ºC durante la noche, se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (50 ml) y CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se separó, y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea usando 100% de EtOAc como el eluyente. LCMS: 723 (MH^{+}).
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Ejemplo 72
Preparación de Compuesto (191) 
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187 
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A una solución del compuesto del título del Ejemplo de Preparación 12, Etapa C (1,43 g, 1,97 mmol) en agua (70 ml) se agregó AcOH (70 ml). La solución resultante se calentó a reflujo durante dos horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se neutralizó mediante la adición, gota a gota, de 50% (p/p) de NaOH. La solución luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 200 ml), y los orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea usando una solución al 10% (10% de NH_{4}OH en MeOH) en CH_{2}Cl_{2} como el eluyente; p. f. = 190ºC (desc.); LCMS: MH^{+} = 483.
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Ejemplo 73
Separación de Compuestos (192) y (193) 
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188 
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El compuesto del título (191) del Ejemplo 72 se separó en enantiómeros individuales (+) y (-), mediante la HPLC preparatoria usando una columna ChiralPack AD, eluyendo con 70:30 de hexanos:iPrOH con 0,2% de dietilamina como eluyente.
Compuesto (192): FABMS: MH^{+} = 481; p. f. = 109-112; [\alpha]^{20}_{D} = +398º (2,0 mg en 2,0 ml MeOH).
Compuesto (193): FABMS: MH^{+} = 481; p. f. = 126-129; [\alpha]^{20}_{D} = -367º (2,0 mg en 2,0 ml MeOH).
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Ejemplo 74
Preparación de Compuesto (194) 
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189 
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El compuesto del título (191) del Ejemplo 72 se disolvió en tolueno (50 ml), y se agregaron DBU (0,26 ml, 5,0 eq.) y pTOSNHNH_{2} (0,33 g, 3,3 eq.). La solución resultante se calentó hasta reflujo durante 2,5 horas, antes de enfriar hasta temperatura ambiente y agregar cantidad adicional de pTOSNHNH_{2} (0,33 g, 3,0 eq.). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 2 horas adicionales, y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con NaHCO_{3} saturado (100 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea, usando una solución al 5% (10% de NH_{4}OH en MeOH) en CH_{2}Cl_{2} como el eluyente, a fin de obtener el producto puro (194); p. f.: 158-162ºC; LCMS: MH^{+} = 483.
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Ejemplo 75
Separación de Compuestos (195) y (196)
190
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 73 anterior, se separaron los siguientes enantiómeros.
Compuesto (195): LCMS: MH^{+} = 483; p. f. = 129-131ºC; [\alpha]^{20}_{D} = +134º (2,0 mg en 2,0 ml MeOH).
Compuesto (196): LCMS: MH^{+} = 483; p. f. = 125-126ºC; [\alpha]^{20}_{D} = -105º (2,0 mg en 2,0 ml MeOH).
Ejemplo de preparación 13
Preparación de Compuesto (197)
191
Se combinaron imidazol (2,50 g, 36,72 mmol) y alúmina básica (15 g) y se agitaron durante 15 min, antes de agregar cloruro de propargilo (2,66 ml, 1,0 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 84 horas y se suspendió en EtOAc. La suspensión se filtró, y el filtrado se lavó con H_{2}O y salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La solución se filtró y se concentró a presión reducida, a fin de obtener un aceite transparente.
Ejemplo 76
Preparación de Compuesto (198)
192
Una solución de compuesto (23) (0,50 g, 1,02 mmol) y compuesto (197) del Ejemplo de Preparación 13 (0,22 g, 2,0 eq.) en TEA (3,0 ml) y piridina (0,5 ml) se desoxigenó durante 15 minutos, antes de agregar PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (0,018 g, 2,5% en moles) y Cul (0,002 g, 1,0% en moles). La solución resultante se calentó un período de 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea usando una solución al 8% de MeOH en CH_{2}Cl_{2} como el eluyente; p. f.: 109-112ºC; LCMS: 515
(MH^{+}).
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Ejemplo de preparación 14
A. Preparación de Compuesto (199) 
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193 
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El compuesto (21) del Ejemplo de Preparación 3, Etapa C (2,83 g, 6,37 mmol) se disolvió en 120 ml de diclorometano y 0,16 ml de agua desionizada. Se agregó periodinano de Dess-Martin (3,85 g, 9 mmol) como un sólido, a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. A continuación, se agregó una solución al 20% de Na_{2}S_{2}O_{3} (50 ml), y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Las capas se separaron, y la capa de diclorometano se lavó con NaHCO_{3} saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó, a fin de obtener el producto del título (199). FABMS: 445 (MH^{+}).
B. Preparación de Compuesto (200) 
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194 
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Se disolvió 4-yodo-1-tritil-imidazol (preparado de acuerdo con el procedimiento de la literatura: Kirk, Kenneth L.; J. Heterocycl. Chem., EN; 22; 1985; 57-59) (0,48 g, 1,1 mmol) en 5 ml de diclorometano bajo una atmósfera de nitrógeno seco. Se agregó bromuro de etilmagnesio (0,36 ml), y la mezcla de reacción se agitó. Después de 30 minutos, se disolvió el compuesto (199) (0,44 g, 1 mmol) en 5 ml de diclorometano, y se agregó a la mezcla de reacción, con agitación. Después de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente, la mezcla se lavó con solución de cloruro de amonio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó, para obtener un residuo sólido. El producto se sometió a la cromatografía en una columna de gel de sílice instantánea, usando acetato de etilo como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del título (200). FABMS: 756 (MH^{+}).
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Ejemplo 77
Preparación de Compuesto (201)
195
Se disolvió el compuesto (200) (0,6 g) en 10 ml de ácido trifluoracético, y se agitó a temperatura ambiente. Después de 7 horas, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad al vacío, y se cromatografió en gel de sílice usando 5% de metanol, 2 N:amoníaco/diclorometano, a fin de obtener el compuesto del título (201). FABMS: 514 (MH^{+}).
Ejemplo de preparación 15
A. Preparación de Compuesto (202)
196
El compuesto (200) (0,5 g, 0,66 mmol) se disolvió en 5 ml de diclorometano. Se agregaron trietilamina (0,14 ml, 0,99 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,062 ml, 0,79 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas. Se agregó la mezcla de reacción a salmuera y se extrajo con diclorometano, tres veces. Se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta sequedad al vacío a fin de obtener un residuo, que se sometió a la cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo como el eluyente, a fin de lograr el compuesto del título (202). FABMS: 537
(MH^{+}).
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B. Preparación de Compuesto (203) 
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197 
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El compuesto (202) se destritiló de la misma manera que en el Ejemplo 77, para lograr el compuesto del título (203). FABMS: 495 (MH^{+}).
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Ejemplo 78
Preparación de Compuestos (205; 206)
198
El compuesto (203) (77 mg) se hidrogenó sobre PtO_{2} en etanol a hidrógeno atmosférico, durante 24 horas. Después de la filtración del catalizador, y de la evaporación del etanol y la cromatografía en una columna de HPLC Chiral Technologies® AD, se obtuvo el producto del título en forma de dos enantiómeros puros (205) y (206). FABMS: 497 (MH^{+}).
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Ejemplo de preparación 16
Preparación de Compuesto (207) 
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199 
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El compuesto (200) (0,15 g, 0,198 mmol) se disolvió en 4 ml de diclorometano y 5 ul de agua desionizada. Se agregó periodinano de Dess-Martin (0,12 g, 0,3 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. A continuación, se agregaron 5 ml de una solución al 20% de Na_{2}S_{2}O_{3}, y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos adicionales. Las capas se separaron, y la capa de diclorometano se lavó con NaHCO_{3} saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó, a fin de obtener el producto del título (207). FABMS: 753 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 79
Preparación de Compuesto (208)
200
El compuesto (207) se destritiló de la misma manera que en el Ejemplo 77, para lograr el compuesto del título (208). FABMS: 511 (MH^{+}).
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Ejemplo de preparación 17
Preparación de Compuesto (209)
201 
\newpage
El compuesto (207) (0,15 g, 0,2 mmol) se disolvió en 5 ml de tetrahidrofurano. Se agregó bromuro de etilmagnesio (0,1 ml, 3 M en éter) a temperatura ambiente, y se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno seco. Después de 2 horas, se agregó otra porción de bromuro de etilmagnesio (0,1 ml, 3 M en éter). Luego de 4 horas, la mezcla de reacción se lavó con cloruro de amonio saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a fin de obtener el compuesto del título (209). El producto se purificó adicionalmente mediante la cromatografía de columna de sílice instantánea, eluyendo con 50% de acetato de etilo/hexanos. FABMS: 783 (MH^{+}).
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Ejemplo 80
Preparación de Compuesto (210) 
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202 
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El compuesto (209) se destritiló de la misma manera que en el Ejemplo 77, para lograr el compuesto del título (210). FABMS: 541 (MH^{+}).
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Ejemplo de preparación 18
A. Preparación de Compuesto (212) 
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203 
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El compuesto (211) (14 g, 29 mmol), preparado por medio de la hidrólisis de NaOH del compuesto (20) del Ejemplo de preparación 3, Etapa B, se disolvió en 400 ml de DMF; se agregaron hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (8,3 g, 43 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (5,9 g, 43 mmol), trietilamina (40 ml) e hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (3,8 g, 40 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno seco. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se vertió en salmuera, y el producto se extrajo con acetato de etilo, dos veces. Después de secar sobre sulfato de magnesio, de la filtración y la cromatografía sobre gel de sílice usando 10% de acetato de etilo/hexanos, se obtuvo el compuesto del título
(212).
B. Preparación de Compuesto (213)
204
El compuesto (212) (0,53 g, 1,01 mmol) se trató como en el Ejemplo de preparación 14, Etapa B, a fin de obtener el compuesto del título (213) luego de la cromatografía en gel de sílice.
Ejemplo 81
Preparación de Compuestos (214) y (215)
205
El compuesto (213) (300 mg, 0,387 mmol) se disolvió en metanol, y se agregó borohidruro de sodio (50 mg) en porciones, con agitación. Después de 1 hora, la mezcla se agregó a HCl, 1 N, y luego, se agregó NaOH, 1 N; se extrajo la mezcla con acetato de etilo, a fin de obtener un producto bruto que se trató con ácido trifluoracético puro durante 5 horas, y se evaporó hasta sequedad. La mezcla se disolvió en metanol y se hizo reaccionar con di-ter-butildicarbonato (0,2 g), mientras se mantenía el pH a 10 con NaOH, 1 N, durante 1 hora. La mezcla luego se trató con amoníaco metanólico, 2 N, un período de 15 minutos, luego se evaporaron los solventes, y se la mezcla se sometió a la cromatografía en gel de sílice. La separación adicional de isómeros se llevó a cabo en una columna de HPLC Chiral Technologies® AD, para obtener los isómeros puros (214) y (215). FABMS M + 1 = 535.
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Ejemplo 82
Preparación de Compuesto (216) 
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206 
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El compuesto (23) del Ejemplo de preparación 4, Etapa A (25,47 g, 52 mmol) se disolvió en 300 ml de tolueno seco y 39,5 ml de metanol. Se agregaron cloruro de paladio (0,92 g), trifenilfosfina (6,887 g) y DBU (10,5 ml), y la mezcla de reacción se transfirió a un recipiente de reacción a presión. El recipiente de reacción se purgó con monóxido de carbono, y luego se presurizó a 6,9 bar (100 psi) con monóxido de carbono, y la mezcla se agitó a 80ºC durante 5 horas. La reacción se enfrió en un baño de hielo y se purgó con nitrógeno, 3-4 veces. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación, y se agregaron 500 ml de acetato de etilo. Se lavó la mezcla con agua tres veces, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad al vacío, a fin de obtener una goma de color marrón oscuro. La goma se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel de sílice, usando 12,5%-25% de acetato de etilo/hexanos, para lograr 12,58 g de producto del título puro (216). FABMS: 469 (MH^{+}) y 9,16 g de una mezcla de dos compuestos.
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Ejemplo de preparación 19
Preparación de Compuesto (217) 
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207 
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El compuesto (216) del Ejemplo 82 (5,16 g, 11 mmol) se disolvió en metanol (150 ml); se agregó hidróxido de litio al 10% (2,9 ml), junto con dioxano (50 ml), y la reacción se agitó durante 4 horas. Se agregó una porción adicional de hidróxido de litio al 10% (5,7 ml), y la reacción se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta un pequeño volumen, y se diluyó con 50 ml de agua. Se acidificó la mezcla hasta pH = 3 con ácido cítrico al 10%, y el producto se extrajo con diclorometano, a fin de obtener el compuesto del título (217). FABMS: 455
(MH^{+}).
\newpage
Ejemplo de preparación 20
A. Preparación de Compuesto (218)
208
El compuesto (65) del Ejemplo de preparación (6), Etapa B, se dejó en reposo durante aproximadamente dos semanas, a temperatura ambiente; después de este lapso, se observó la presencia de cierta cantidad de aldehído, por RMN del material bruto. Este material se trató entonces como en el Ejemplo de preparación 6, Etapas C y D, a fin de lograr una mezcla de Compuestos (218) y (67). La mezcla bruta se separó en una cromatografía de columna de sílice instantánea, eluyendo con 1:1-3:1 de acetato de etilo:hexanos, a fin de lograr el compuesto (218) puro.
B. Preparación de Compuesto (219)
209
El compuesto (218) de la Etapa A anterior se combinó con trietilamina (64,4 ml; 0,462 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml), se trató con cloruro de metilsulfonilo (17,93 ml; 0,231 mmol) y se dejó en agitación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (70 ml), se apagó con salmuera (25 ml) y se extrajo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a fin de obtener un sólido blanquecino (219) (93 mg; 100%).
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C. Preparación de Compuesto (220)
210
El compuesto (219) de la Etapa B anterior se recogió en DMF. A esta solución se agregó una solución previamente reaccionada de 2-metil imidazol (145,27 mg; 1,734 mmol) y NaH (60%) (69,4 mg; 1,734 mmol) en DMF. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante dos horas. Se eliminó la DMF, y el residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se templó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con 2 x 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas se combinaron y se purificaron por medio de placas de TLC preparatoria, a fin de obtener un sólido blanquecino
(220).
D. Preparación de Compuesto (221)
211
El compuesto (220) de la Etapa C anterior se disolvió en 1,4-dioxano (3 ml). A esta solución se agregó entonces HCl, 4 M, en dioxano (5 ml), y la reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla luego se concentró y se secó durante la noche a alto vacío, para lograr la sal de hidrocloruro en forma de un sólido blanquecino (221).
Ejemplo 83
Preparación de Compuesto (222)
212
A una solución de compuesto (221) del Ejemplo de preparación 20, Etapa D (51 mg, 0,126 mmol) y trietilamina (61,47 ml; 0,441 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se agregó isocianato de 4-trifluormetilfenilo (20,26 ml; 0,139 mmol) a 0ºC. La reacción se agitó durante 2-3 horas en atmósfera de N_{2}. Se eliminaron el CH_{2}Cl_{2} y el exceso de trietilamina al vacío, y el producto resultante se purificó por medio de la cromatografía de capa delgada preparatoria, eluyendo con 98:2 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH (sat.)/NH_{3}), a fin de lograr el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (222).
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Ejemplo de preparación 21
A. Preparación de intermediario de piperidilo 
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213 
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Se agitaron acetato de 4-piridilo etílico comercial (4,5 g; 27,2 mmol), EtOH (70 ml) y paladio al 10% sobre carbón (catalítico) en 3,8 bar (55 psi) de hidrógeno, a temperatura ambiente, durante 94 horas. La mezcla se filtró a través de Celite, y la torta se lavó con (4 x 40 ml) de EtOH. El filtrado se concentró y se purificó mediante la cromatografía de columna de sílice instantánea, eluyendo con 3% (10% de NH_{4}OH:MeOH)/CH_{2}Cl_{2}.
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B. Preparación de éster etílico de ácido (1-carbamoil-piperidin-4-il)-acético 
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214 
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El ácido 4-piridil acético (2,362 g) de la Etapa A anterior se recogió en CH_{2}Cl_{2} (118 ml). A este se agregó isocianato de trimetilsililo (27,87 ml). La reacción se agitó durante 67 h; luego, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (700 ml) y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (150 ml). La capa acuosa se extrajo con 2 x 200 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía de columna de sílice instantánea, eluyendo con 2% (10% de NH_{4}OH:MeOH)/CH_{2}Cl_{2}.
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215 
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C. El producto de la Etapa B anterior (40,63 mg; 0,1896 mmol) se recogió en EtOH (2 ml) y CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se trató con LiOH, 1 M (0,5 ml; 0,455 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 50ºC y se agitó durante 5 horas. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente, se trató con HCl, 1 N (0,57 ml; 0,531 mmol) y se agitó durante 5 min. La mezcla resultante se concentró y se secó a alto vacío durante 4 días, a fin de lograr el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (223).
Ejemplo 84
Preparación de Compuesto (224) 
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216 
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A una solución del Compuesto (221) del Ejemplo de preparación 20, Etapa D (51 mg; 0,126 mmol), 4-metilmorfolina (69,3 ml; 0,630 mmol), DEC (31,44 mg; 0,164 mmol) y HOBT (22,2 mg; 0,164 mmol) en DMF (2 ml) se agregó 1-N-óxido de ácido 4-piridilacético (revelado en el documento US 5.719.148; 17/2/98). La reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la reacción con CH_{2}Cl_{2} y se lavó dos veces con NaHCO_{3} acuoso saturado. Las capas orgánicas se combinaron, se concentraron y se purificaron por medio de la cromatografía de capa delgada preparatoria, eluyendo con 95:5 de CH_{2}Cl_{2}:MeOH sat./NH_{3}, a fin de lograr el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (224).
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Ejemplo 85
Preparación de Compuesto (225) 
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217 
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El compuesto (221) del Ejemplo de preparación 20, Etapa D (51 mg; 0,126 mmol) se combinó con el compuesto (223) del Ejemplo de preparación 21, Etapa C, y se hizo reaccionar de la misma manera que en el Ejemplo 84, a fin de lograr el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (145-155ºC desc.). MH^{+}: 573 (225).
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Ejemplo 86
Preparación de Compuesto (226) 
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218 
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El compuesto (221) del Ejemplo de preparación 20, Etapa D (51 mg; 0,126 mmol) se combinó con ácido 4-fluorfenilacético (Acros) (29,29 mg; 0,190 mmol), y se hizo reaccionar de la misma manera que en el Ejemplo 84, a fin de lograr el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (108-125ºC desc.). MH^{+}: 541 (226).
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Ejemplo de preparación 22
Preparación de Compuestos (227) y (228) 
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219 
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El compuesto (220) del Ejemplo de preparación 20, Etapa C (150 mg; 0,289 mmol) se trató con HCl, 4 M, en dioxano, y se dejó agitar durante 2-3 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2}. La mezcla bruta se separó en el isómero puro (+) (227) y el isómero puro (-) (228) mediante la HPLC quiral preparatoria usando una columna AD, eluyendo con 85:15:2 de hexanos:IPA:DEA.
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Ejemplos 87-90
El compuesto (+) (227) o el compuesto (-) (228) isómero apropiado del Ejemplo de preparación 22 anterior se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se trató con el correspondiente isocianato y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto bruto se purificó directamente mediante la cromatografía de capa delgada preparatoria, a fin de lograr los siguientes compuestos (229-232).
220
221
Ejemplo de preparación 23
A. Preparación de Compuesto (233)
222
El compuesto tricíclico ceto (revelado en la Patente de los Estados Unidos Nro. 5.151.423) (30,0 g; 123,2 mmol) se combinó con NBS (48,2 g; 271,0 mmol) y peróxido de benzoílo (0,42 g) en CCl_{4} (210 ml). La reacción se calentó hasta 80ºC durante 10 horas. La mezcla se enfrió y se dejó en reposo un período de 8 horas. El precipitado resultante se filtró; se agregó MeOH (200 ml), y la mezcla se agitó durante 2 días. El sólido se filtró y se secó al vacío hasta lograr un peso constante.
223
B. Preparación de Compuestos (234a) y (234b) 
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224 
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El compuesto dibromo (233) de la Etapa A (35,72 g; 88,97 mmol) anterior se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (1,5 l) y se enfrió hasta 0ºC. Se agregó DBU (15,96 ml), gota a gota, y la suspensión se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró, se redisolvió en CH_{2}Cl_{2} (1,5 l), se filtró a través de un lecho de gel de sílice y se enjuagó con EtOAc al 5%/CH_{2}Cl_{2} (4 l). Los enjuagues combinados se concentraron y se purificaron por medio de la cromatografía de columna instantánea en gel de sílice, para obtener los compuestos 5 y 6 mono-bromo sustituidos, eluyendo con 10-30% de EtOAc/Hex, luego, con EtOAc al 3%/CH_{2}Cl_{2}.
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C. Preparación de Compuesto (235) 
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225 
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El compuesto 5-bromo sustituido (234a) de la Etapa B anterior (4,0 g; 12,45 mmol) se recogió en MeOH y se enfrió hasta 0ºC. Se agregó NaBH_{4} (916,4 mg; 24,2 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 5,5 horas. Se eliminó el solvente, y el residuo resultante se usó directamente.
\newpage
Etapa D
Preparación de Compuesto (236) 
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226 
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El compuesto alcohol (235) de la Etapa C anterior (3,98 g; 12 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se enfrió hasta 0ºC y se trató con 2,6-lutidina (5,73 ml; 49 mmol). Se agregó SOCl_{2} (1,8 ml; 24,6 mmol), y la reacción se dejó agitar y retornar hasta temperatura ambiente, en un lapso de 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en NaOH, 0,5 N (80 ml), se extrajo y se concentró al vacío. El producto bruto se recogió en CH_{3}CN y se trató con 1,2,2,6,6,-pentametilpiperidina (4,45 ml; 24,6 mmol) (Aldrich). La reacción se calentó hasta 60-65ºC, se trató con 1-piperazincarboxilato de ter-butilo (2,32 g, 12 mmol) (Aldrich) y se agitó durante la noche, en atmósfera de N_{2}. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, se redisolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaCO_{3} acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel de sílice instantánea, eluyendo con 1:4-1:2 de EtOAc/hexanos, a fin de lograr el producto en forma de un sólido de color blanco.
\newpage
Etapa E
Preparación de Compuesto (237)
227
El compuesto bromo BOC-protegido (236) de la Etapa D anterior (2 g; 4 mmol), trifenilfosfina (0,54 g; 2 mmol) y cloruro de paladio (0,723 g; 0,4 mmol) se combinaron en MeOH (10 ml) y tolueno (30 ml). A esta mezcla se agregó DBU (0,835 ml; 5,5 mmol), y la mezcla se selló en una bomba Parr. La mezcla de reacción se agitó y se sometió a 6,2 bar (90 psi) de CO, a 80ºC durante 5 horas. La reacción se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con 2 x 80 ml de H_{2}O. Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se purificó por medio de la cromatografía de columna en sílice instantánea, eluyendo con 1:3 de EtOAc/hexanos.
F. Preparación de Compuesto (238)
228
El compuesto (237) de la Etapa E anterior (1,73 g; 3,681 mmol) se trató con HCl, 4 M, en dioxano (35 ml), y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el sólido resultante de color tostado se secó adicionalmente a alto vacío.
G. Preparación de Compuesto (239)
229
La sal de HCl (238) de la Etapa F anterior (1,36 g; 3,68 mmol) se disolvió en THF, se enfrió hasta 0ºC, se trató con DIBAL, 1 M, en ciclohexano (18,41 ml; 18 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró hasta sequedad y se usó directamente en la siguiente etapa.
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H. Preparación de Compuesto (240)
230
El alcohol (239) de la Etapa G anterior se recogió en MeOH (50 ml) y H_{2}O (5 ml), y se trató con anhídrido Boc (1,56 g; 7,14 mmol). Se ajustó el pH a aproximadamente 10 con NaOH, 1 N. La mezcla de reacción se concentró, se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con H_{2}O (2 x). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró hasta un sólido de color tostado que contenía tanto producto como una impureza.
Alternativamente, el compuesto (237) se convirtió en compuesto (240), mediante la preparación, en primer lugar, del imidazol de acilo, seguida de la reducción de NaBH_{4}, usando el siguiente procedimiento:
El compuesto (237) de la Etapa E anterior (7,0 mmol) se disolvió en una mezcla de 15 ml de metanol, 60 ml de dioxano y 6 ml de agua, que contenía 25 ml de LiOH acuoso al 10%. La mezcla se calentó a 60ºC durante 4 horas, luego se concentró al vacío, y se ajustó el pH a 5,2 con ácido cítrico acuoso al 10%. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío, a fin de obtener el ácido carboxílico. Luego el ácido se disolvió en 20 ml de THF que contenía 14 mmol de 1,1'-carbonildiimidazol, y se calentó a 38ºC durante 18 horas. La mezcla entonces se concentró al vacío, para obtener el imidazol de acilo. El residuo se disolvió en una mezcla de 21,2 ml de THF y 5,3 ml de agua, y se enfrió hasta 0ºC. Se agregaron 35 mmol de NaBH_{4} a la solución, que se agitó durante 1,5 h. Se agregaron entonces 5 ml de salmuera y 25 ml de CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío a fin de obtener el compuesto (240) en un rendimiento esencialmente
cuantitativo.
I. Preparación de Compuesto (241)
231
El producto bruto (240) de la Etapa H anterior (200 mg; 0,45 mmol) se recogió en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se trató con trietilamina (126 ml; 0,91 mmol), y luego, con cloruro de metanosulfonilo (35 ml; 0,45 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se apagó con NaCl acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró, a fin de lograr el compuesto (241).
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Ejemplo 91
Preparación de Compuesto (242)
232
El compuesto mesilato (241) del Ejemplo de preparación 23, Etapa I, anterior (230 mg; 0,442 mmol) se hizo reaccionar de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 20, Etapa C. La purificación del producto bruto se efectuó mediante placas de TLC preparatoria, eluyendo con 95:5 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH(NH_{3}), seguido de 1:1 de EtOAc:hexano, a fin de lograr el compuesto del título en forma de un sólido de color tostado claro (242); 105-116ºC (desc.); MH^{+}: 506.
Ejemplo de preparación 24
A. Preparación de Compuesto (243)
233
Se secaron NaCN y 3-fenilpropionaldehído (ACROS) durante la noche al vacío. El aldehído luego se pasó a través de Al_{2}O_{3} activado. Se combinaron isocianuro de tosilmetilo (5 g, 25,6 mmol) (ACROS) y 3-fenilpropionaldehído seco (3,36 g; 25,1 mmol) en EtOH (42 ml), y se agitaron durante 5 minutos. A la mezcla turbia se agregó NaCN seco (1,23 g; 25,1 mmol). Se observó una reacción exotérmica, y luego de 5 minutos, TLC mostró el consumo del material inicial. La reacción se transfirió a un tubo sellado y se usó directamente en el siguiente experimento.
234
B. El producto bruto (243) de la Etapa A anterior (25 mmol) se diluyó hasta 65 ml de volumen total con EtOH. A esta mezcla se agregó NH_{3}, 7 N, en MeOH (100 ml), y la reacción se calentó hasta 90ºC durante la noche (20 h). La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas; luego se concentró hasta sequedad. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel de sílice instantánea, eluyendo con un gradiente de 1-5% de MeOH (NH_{3} sat.)/CH_{2}Cl_{2} (244).
Ejemplo de preparación 25
Preparación de Compuesto (245)
235
Se hicieron reaccionar propionaldehído (1,5 g; 25,11 mmol) (ACROS) e isocianuro de tosilmetilo (5 g; 25,6 mmol) de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 24 anterior, a fin de lograr el compuesto del título (245).
Ejemplo de preparación 26
Compuesto (246), isómero (+)
236 
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El isómero (+) del compuesto (67) del Ejemplo de preparación 6, aislado por medio de la cromatografía de columna AD quiral, se hizo reaccionar adicionalmente como en el Ejemplo de preparación 6, a fin de obtener el compuesto (246).
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Ejemplos 92 y 93
Preparación de Compuestos (247) y (248)
237
El compuesto (246) del Ejemplo de preparación 26 anterior se hizo reaccionar de la misma manera que los Ejemplos (22), (25) y (29), usando el imidazol o isocianato apropiado, respectivamente, a fin de lograr los compuestos del título (247) y (248).
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Ejemplos 94-96
Preparación de Compuestos (249), (250) y (251)
238 
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De manera similar al Ejemplo de preparación 26 anterior, se obtuvo el isómero (+) del carbamato, y se hizo reaccionar esencialmente de la misma forma que en los Ejemplos 92 y 93, sustituyendo con los imidazoles apropiados, a fin de proporcionar los compuestos (249)-(251) expuestos en la tabla a continuación.
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239
240 
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Ejemplos 97-101
Preparación de Compuestos (252), (253), (254), (255) y (256) 
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241 
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Esencialmente de la misma forma que en el Ejemplo de preparación 20 y el Ejemplo (29), se prepararon los siguientes compuestos.
242 
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Ejemplo 102
Preparación de Compuesto (257)
243
El isómero (+) del compuesto (218) obtenido esencialmente de la misma manera que en el Ejemplo de preparación (22) se hizo reaccionar adicionalmente de la misma forma que en el Ejemplo de preparación (6), Etapas E y F, los Ejemplos (21), (23) y (29), sustituyendo con 2-etil imidazol en el Ejemplo (21), a fin de lograr el compuesto del título (257) (146-157ºC, desc.); MH^{+}: 564.
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Ejemplo de preparación 27
Compuestos (258A) y (258B)
244
Esencialmente de la misma manera que en el Ejemplo de preparación (20), sustituyendo con 4-metilimidazol, se preparó el compuesto (258) como una mezcla de derivados imidazol 4 y 5 sustituidos. Esta mezcla luego se hizo reaccionar de manera similar a la del Ejemplo 35, y se separaron los isómeros (258A) y (258B).
Ejemplo 103
Preparación de Compuesto (259)
245
El isómero 4-metil imidazol puro (258A) se hizo reaccionar como en el Ejemplo de preparación 20, Etapa D, y el Ejemplo (29), a fin de lograr el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (259) (128-138ºC, desc.); MH^{+}: 549.
Ejemplo 104
Preparación de mezcla de Compuestos (260a) y (260b)
246 
\newpage
Etapa A
El compuesto (108) del Ejemplo de preparación 9, Etapa E, se hizo reaccionar con compuesto (64) del Ejemplo de preparación 6, Etapa A, esencialmente de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 6, Etapas B-F, a fin de lograr una mezcla de intermediarios yodo espaciados de uno y dos metilenos.
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Etapa B
La mezcla de intermediarios de la Etapa A anterior se hizo reaccionar esencialmente de la misma manera que en el Ejemplo 22, a fin de lograr una mezcla de derivados imidazol espaciados de uno y dos metilenos.
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Etapa C
La mezcla de la Etapa B anterior se hizo reaccionar de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 20, Etapa D, y luego, se efectuó una reacción con isocianato de fenilo de la misma forma que en el Ejemplo 15, para obtener el compuesto del título como una mezcla 1:1 (260a) y (260b) (133-145ºC, desc.); MH^{+}: 544.
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Ejemplo de preparación 28
Compuesto (261)
Etapa A
Ref.: Gazz. Chim. Ital. (1972), 102; 189-195; J. Org. Chem. (1991), 56; 1166-1170.
247 
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Se disolvieron nipecotato de etilo (70,16 g, 0,446 mmol) y ácido D-tartárico (67 g, 1,0 eq.) en EtOH al 95% caliente (350 ml). La solución resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró; los cristales se lavaron con EtOH al 95% helado. Luego los cristales se recristalizaron a partir de EtOH al 95% (550 ml), a fin de obtener la sal de tartrato (38,5 g, 56% de rendimiento). La sal (38,5 g) se disolvió en agua (300 ml) y se enfrió hasta 0ºC, antes de neutralizar con NaOH, 3 M. La solución se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (5 x 100 ml), y los orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión reducida, a fin de lograr un aceite transparente (19,0 g, 89% de rendimiento). CIMS: MH^{+} = 158.
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Etapa B
248 
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Se agregó LAH (118 ml, 1,0 M en Et_{2}O, 1,0 eq.) a una solución del producto de la Etapa A (18,5 g, 0,125 mmol) en THF (250 ml), a 0ºC, en un lapso de 20 min. La solución resultante de entibió lentamente hasta temperatura ambiente y luego se calentó a reflujo 2 horas. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se apagó mediante la lenta adición de Na_{2}SO_{4} saturado. La suspensión resultante se secó agregando Na_{2}SO_{4}, se filtró a través de Celite y se concentró para obtener un aceite incoloro (13,7 g, 98% de rendimiento bruto). CIMS: MH^{+} = 116; [\alpha]^{20}_{D} = -8,4º (5,0 mg en 2 ml MeOH).
\newpage
Etapa C
249
El producto de la Etapa B (13,6 g, 0,104 mmol) se disolvió en MeOH (100 ml) y H_{2}O (100 ml); se agregó entonces dicarbonato de di-ter-butilo (27,24, 1,2 eq.) en porciones, manteniendo el pH >10,5 mediante la adición de NaOH al 50%. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas más, y se concentró al vacío. Se diluyó el residuo con H_{2}O (350 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 150 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante la cromatografía instantánea, usando una solución de EtOAc al 50% en hexanos como el eluyente, a fin de obtener un sólido de color blanco (12,13 g, 48% de rendimiento). FABMS: MH^{+} = 216; [\alpha]^{20}_{D} = +15,2 (5,0 mg en MeOH).
Etapa D
250
Se agregó cloruro de p-toluensulfonilo (12,75 g, 1,2 eq.) en porciones, a una solución del producto de la Etapa C (12,00 g, 55,74 mmol) en piridina (120 ml), a 0ºC. La solución resultante se agitó a 0ºC durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (300 ml) y se lavó con HCl, 1 N (5 x 300 ml), NaHCO_{3} saturado (2 x 150 ml), H_{2}O (1 x 100 ml) y salmuera (1 x 100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío, para obtener un sólido de color amarillo pálido (21,0 g, 100% rendimiento bruto). FABMS: MH^{+} = 370.
Etapa E
251
El producto de la etapa D (21,0 g, 55,74 mmol) en DMF (300 ml) se trató con imidazol sódico (8,37 g, 1,5 eq.), y la solución resultante se calentó a 60ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H_{2}O (300 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 150 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía instantánea usando una solución de MeOH al 7% en CH_{2}Cl_{2} como el eluyente, a fin de obtener un sólido de color amarillo pálido (7,25 g, 49% de rendimiento). FABMS: MH^{+} = 266; [\alpha]^{20}_{D} = +8,0 (5,0 mg en MeOH).
Etapa F
252 
\newpage
El producto de la Etapa E (5,50 g, 20,73 mmol) se agitó a temperatura ambiente en HCl, 4 M, en dioxano (50 ml) durante la noche. La solución resultante se concentró, y el residuo se trituró con Et_{2}O, a fin de obtener el compuesto (261) en forma de un sólido de color amarillo (4,90 g, 99% de rendimiento). CIMS: MH^{+} = 166.
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Ejemplo de preparación 29
Compuesto (262)
253 
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Esencialmente mediante el mismo procedimiento que el expuesto en el Ejemplo de preparación 28 anterior, usando ácido L-tartárico en lugar de ácido D-tartárico en la Etapa A, se preparó el compuesto (262).
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Ejemplo de preparación 30
Preparación de Compuestos (263) y (264)
Etapa A
1N-ter-Butoxicarbonil-3(R) y 3(S)-(1H-imidazol-1-il)metil)pirrolidinas
254 
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Se disolvió 3(R)-(3-metanosulfoniloximetil)pirrolidina (J. Med. Chem., 1990; 33; 77-77) (0,993 g; 3,56 mmol) en DMF anhidra (25 ml), y se agregó imidazol sódico (0,6 g, 10 mmoles). La mezcla se calentó a 60ºC durante 2 horas, y luego se evaporó hasta sequedad. El producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con salmuera. Se evaporó el extracto de CH_{2}Cl_{2} hasta sequedad, a fin de obtener el compuesto del título (263) (1,1409 g, 100%); ESMS: FABMS (M + 1) = 252; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,45 (s, 9H), 1,5-1,7 (m, 1H), 1,9-2,1 (m, 1H), 2,5-2,7 (m, 1H), 3,0-3,2 (m, 1H), 3,3-3,6 (m, 2H), 3,9 (dd, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,45 (s, 1H).
De manera similar, se preparó el isómero (S) a partir de 3(S)-(3-metanosulfoniloximetil)pirrolidina (0,993 g, 3,56 mmol), a fin de obtener el compuesto del título (1,14 g, 100%).
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Etapa B
3(R) y 3(S)-(1H-imidazol-1-il)metil]pirrolidinas 
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255 
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El producto (R) (0,48 g, 1,91 mmol) de la Etapa A se agitó en HCl, 4 N, en dioxano (10 ml) durante 2 horas, y luego se evaporó hasta sequedad, a fin de obtener el compuesto del título (263) en forma de la sal de HCl.
De manera similar, se preparó el isómero (S), a fin de obtener el compuesto (264) como la sal de HCl.
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Ejemplo de preparación 31
Compuestos (265) y (266) 
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256 
\newpage
Etapa A
1N-Bencil-3-(R) y (S)-metanosulfoniloxi)-pirrolidinas 
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257 
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Se disolvieron 1N-bencil-3(R)-hidroxi-pirrolidinas (5 g, 28,21 mmol) y trietilamina (7,86 ml, 56,35 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml), y la mezcla se agitó en nitrógeno, a 0ºC. Se agregó cloruro de metanosulfonilo (2,62 ml, 33,87 mmol), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua, y se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta sequedad, a fin de obtener el compuesto del título (R) (7,2 g, 96,4%). FABMS (M + 1) = 256; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 2,2 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,7-2,85 (m, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,65 (q, 2H), 5,16 (m, 1H), 7,3 (s, 5H).
De manera similar, se preparó el isómero (S) a partir de 1N-Bencil-3(S)-hidroxi-pirrolidinas (5 g, 28,21 mmol), a fin de obtener el compuesto del título (S) (7,15 g, 98%).
\newpage
Etapa B
1N-Bencil-3(S) y (R)-(1H-imidazol-1-il)-pirrolidinas 
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258 
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Una solución del producto (R) de la Etapa A (2,0 g, 7,84 mmol) se agregó a una solución agitada de imidazol (1,1 g, 16,17 mmol) en DMF (25 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 60ºC durante 16 horas. Se evaporó DMF al vacío; el producto bruto resultante se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, y el extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera. Se evaporó el CH_{2}Cl_{2} para obtener el residuo del título, que se sometió a la cromatografía en gel de sílice usando 3% (10% NH_{4}OH conc. en metanol)-CH_{2}Cl_{2} como eluyente, a fin de lograr el compuesto del título (0,95 g, 50,56%). FABMS (M + 1) = 228.
De manera similar, se preparó el otro isómero.
\newpage
Etapa C
3-(R) y (S)-(1H-Imidazol-1-il)-pirrolidinas
259
Una mezcla del producto (S) (0,95 g) de la Etapa B y 10% de Pd sobre carbón (0,5 g) en EtOH (20 ml) se agitó a 3,4 bar (50 psi) en una atmósfera de hidrógeno durante 24 horas. Se filtró el catalizador, y el solvente se eliminó a fin de obtener el compuesto del título (266) (0,522 g, 99,9%).
De manera similar, se preparó el isómero (R) a partir de 1,0 g del producto (R) inicial de la Etapa B y 10% de Pd sobre carbón (0,6 g), para obtener el compuesto (265) en 99% de rendimiento.
Ejemplo de preparación 32
Compuestos (267) y (268)
260
Esencialmente por el mismo procedimiento que el expuesto en el Ejemplo de preparación 31 anterior, comenzando con L- o D-prolinol, se prepararon los compuestos del título (267) y (268).
Ejemplo 105
Preparación de Compuesto (269)
261
El compuesto (217) del Ejemplo de preparación 19 (0,227 g, 0,499 mmol) se agregó a una solución de compuesto (262) del Ejemplo de preparación 29 (0,131 g, 0,649 mmol), DEC (0,249 g, 1,3 mmol), HOBT (0,175 g, 1,3 mmol) y NMM (0,5 ml) en DMF (25 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H_{2}O hasta que cesó la precipitación, y se filtró la suspensión. El precipitado se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía usando una solución al 5% (10% NH_{4}OH en MeOH) en CH_{2}Cl_{2} como el eluyente, a fin de obtener el compuesto del título (269) (0,184 g, 62% de rendimiento).
Ejemplos 106-111
Preparación de Compuestos (270)-(275)
Usando la amina apropiada de los Ejemplos de preparación 28-32, y siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 105 anterior, se prepararon los siguientes compuestos.
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262 
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263
264 
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Ejemplo 112
Preparación de Compuesto (276)
265
El compuesto (274) del Ejemplo 110 anterior (0,125 g, 0,213 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se agitó con TFA (10 ml) a temperatura ambiente, durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó a fin de obtener la sal de TFA (0,28 g), que se redisolvió en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se enfrió (baño de agua helada). Se agregó trietilamina (0,1 ml), y luego, cloruro de metanosulfonilo (0,038 g, 0,319 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato de sodio y agua. Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4} y se evaporó hasta sequedad, a fin de obtener el compuesto del título (276) (0,05 g, MH^{+} = 567).
Ejemplo 113
Preparación de Compuesto (277)
266
Iniciando con el compuesto (273) del Ejemplo 109 anterior, y siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo 112 anterior, se preparó el compuesto (277) (MH + = 567).
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Ejemplo de preparación 33
A. Compuesto (278) 
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267 
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A una solución agitada de bromo (33,0 g, 210 mmol) en CCl_{4} (100 ml) se agregó una solución de dibenzosuberenona (37,0 g, 179 mmol) en CCl_{4} (200 ml) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Los cristales de color blanco se recogieron mediante la filtración, a fin de obtener el producto (278) (60,12 g, 92% de rendimiento); M + H = 367.
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B. Preparación de Compuesto (279) 
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268 
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Una solución del compuesto dibromo (278) de la Etapa A (60,0 g, 163 mmol) y NaOH (20,0 g, 491 mmol) en MeOH (500 ml) se agitó y se calentó hasta reflujo durante 1,5 horas. La mezcla de reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se evaporó la mezcla hasta sequedad, y luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2}-H_{2}O. Se secó la capa orgánica combinada sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó hasta sequedad, a fin de obtener un sólido de color amarillo (279) (46,34 g, 100% de rendimiento); M = 285.
C. Preparación de Compuesto (280) 
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269 
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A una solución agitada del compuesto mono-bromo (279) de la Etapa B (10,0 g, 35,07 mmol) en MeOH (200 ml) en nitrógeno a 0ºC se agregó NaBH_{4} (1,94 g, 51,2 mmol). La solución resultante se agitó a 0ºC durante 1,5 horas, luego se evaporó, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}-H_{2}O. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó hasta sequedad a fin de obtener un sólido de color blanco (280) (10,3 g, 100%), M = 287.
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D. Preparación de Compuesto (281) 
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270 
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A una solución agitada del alcohol (280) de la Etapa C (10,0 g, 34,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) a 0ºC se agregaron 2,6-lutidina (14,9 g, 139,3 mmol) y cloruro de tionilo (8,28 g, 69,66 mmol). La solución resultante se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Luego la solución se vertió en solución de NaOH, 0,5 N, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa acuosa combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad para obtener un aceite bruto de color marrón (15,5 g). A una solución de este aceite bruto (15,5 g) en acetonitrilo (200 ml) se agregaron 2,6-bis (dimetil)-1-metil piperidina (10,81 g, 69,66 mmol) y N-Boc piperidina (6,49 g, 34,83 mmol). La mezcla resultante se entibió hasta 65ºC durante la noche. Se evaporó la mezcla hasta sequedad, y luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2}/NaHCO_{3} saturado. La capa orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró y se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 5% de EtOAc/95% de hexano, a fin de obtener el compuesto N-Boc protegido (281) (5,68 g, 36% de rendimiento); MH^{+} = 455.
E. Preparación de Compuesto (282)
271 
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A una solución del compuesto N-Boc (281) de la Etapa D (4,0 g, 8,78 mmol) en tolueno anhidro (100 ml) y metanol (20 ml) se agregaron trifenilfosfina (1,15 g, 4,39 mmol), DBU (1,81 g, 11,9 mmol) y cloruro de paladio (II) (0,15 g, 0,88 mmol). La mezcla resultante se purgó con óxido de carbono a 5,5 a 6,9 bar (80 psi a 100 psi) y se calentó hasta 78ºC-82ºC durante 5 horas; luego, se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución entonces se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó, y el producto bruto se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 10% de EtOAc/90% de hexano, a fin de obtener el compuesto éster (282) (2,1 g, 55% de rendimiento); MH^{+} = 435.
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F. Preparación de Compuesto (283)
272
A una solución agitada del compuesto éster (282) de la Etapa E (1,2 g, 2,77 mmol) en THF (15 ml) a 0ºC, se agregó una solución, 1 M, de DIBAL (16,62 ml, 16,62 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Luego se agregó a la solución tartrato sódico potásico al 10%, y la solución se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a fin de obtener un sólido (283) (1,1 g, 100% de rendimiento); MH^{+} = 406.
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G. Preparación de Compuesto (284)
273
A una solución del alcohol (283) de la Etapa F (0,62 g, 1,52 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) en nitrógeno se agregaron trietilamina (0,64 ml, 4,56 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,26 g, 2,29 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con solución de NaHCO_{3}, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad, a fin de obtener el compuesto mesilato (284) (0,53 g, 76% de rendimiento); M-CH_{3}SO_{3}H = 389,1.
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H. Preparación de Compuesto (285)
274
A una solución agitada de 1-metil-imidazol (1,04 g, 12,7 mmol) en DMF (10 ml) en nitrógeno, se agregó NaH (0,305 g, 12,7 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, y luego, se agregó el compuesto mesilato (284) de la Etapa G (2,05 g, 4,23 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche; luego se evaporó hasta sequedad y se extrajo con una solución de EtOAc-NaHCO_{3}. La capa orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró, y el producto bruto se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 2% de MeOH/98% de NH_{3}-CH_{2}Cl_{2} a fin de obtener el producto (285) (0,775 g, 39% de rendimiento); MH^{+} = 471.
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I. Preparación de Compuesto (286) 
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275 
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Una solución del producto (285) de la Etapa H (0,3 g, 0,64 mmol) en HCl, 4 M, en dioxano (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y luego se concentró hasta sequedad a fin de obtener la sal de hidrocloruro del producto del título (286) (0,42 g, 100% de rendimiento); MH^{+} = 371.
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Ejemplos 114 y 115
Compuestos (287) y (288)
La mezcla racémica del Ejemplo de preparación 33, Etapa H, anterior se separó en sus isómeros puros por medio de la HPLC, usando una columna AD quiral eluyendo con 15% de IPA/75% de hexano/0,2% de DEA, a fin de lograr los compuestos que se exponen en la tabla a continuación.
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276 
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Ejemplos 116-119
Iniciando con el compuesto piperazina (286) del Ejemplo de preparación 33, Etapa I, y haciéndolo reaccionar con el isocianato o cloruro de sulfonilo apropiado, siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que se indica en la tabla a continuación, se prepararon los siguientes compuestos.
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277 
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278
279
Ejemplo de preparación 34
A. Preparación de Compuesto (292)
280
A una solución agitada de alcohol (280) del Ejemplo de preparación 33, Etapa C (30,0 g, 104,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (500 ml) en nitrógeno a -20ºC se agregó cloruro de tionilo (106,7 ml, 1,46 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se evaporó hasta sequedad. La mezcla bruta se diluyó con tolueno (50 ml), y luego se agregó más SOCl_{2} (106,7 ml) a temperatura ambiente. La solución resultante se calentó hasta reflujo durante 2 horas, hasta que se completó la reacción. La mezcla de reacción luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad, a fin de obtener un sólido de color marrón claro (292) (35,67 g, 100% de rendimiento); M-BrCl = 191.
B. Preparación de Compuesto (293)
281
A una suspensión de Mg (3,63 g) en THF anhidro (95 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente se agregaron 4-cloro-1-metil piperidina (3 ml, 10% de la cantidad total) y un cristal pequeño de yodo. La solución resultante se calentó hasta reflujo, y luego, se agregaron yodometano (0,5 ml) y el resto de la 4-cloro-1-metil piperidina (27 ml). La reacción se agitó durante 1 hora, y luego se concentró hasta sequedad a fin de obtener el reactivo de Grignard bruto (0,8 M).
A una solución agitada del compuesto cloro (292) del Ejemplo de preparación 34, Etapa A (35,67 g, 116,7 mmol) en THF anhidro (200 ml) en nitrógeno, a temperatura ambiente, se agregó, gota a gota, el reactivo de Grignard (obtenido anteriormente) (0,8 M, 146 ml, 116,7 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y luego se extrajo con EtOAc-H_{2}O. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó hasta sequedad a fin de obtener el producto (293) (49,25 g, 100% de rendimiento); MH^{+} = 368.
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C. Preparación de Compuesto (294) 
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282 
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A una solución agitada de Compuesto (293) de la Etapa B anterior (42,9 g, 116,5 mmol) en tolueno (400 ml) en nitrógeno se agregó trietilamina (49 ml, 349,5 mmol). La solución resultante se calentó hasta reflujo, y luego, se agregó, gota a gota, cloroformiato de etilo (126 g, 1165 mmol). Se continuó con el calentamiento de la solución a la temperatura de reflujo, durante 2 horas. La reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante la noche, y luego se extrajo con solución de EtOAc-NaOH, 1 N. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad, y el producto bruto se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel de sílice de fase normal, eluyendo con 30% de EtOAc/70% de hexano, a fin de obtener un sólido de color amarillo claro (294) (2,99 g, 12% de rendimiento); MH^{+} = 426,3.
D. Preparación de Compuestos (295a) y (295b)
283
Una solución del éster (294) de la Etapa C anterior (3,34 g, 7,83 mmol) en HCl, 6 N (20 ml) se calentó hasta reflujo durante la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se alcalinizó con solución de NH_{4}OH, y luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó hasta sequedad a fin de obtener una piperidina libre bruta (2,80 g, 100% de rendimiento); MH^{+} = 534.
Al material bruto (obtenido anteriormente) (2,77 g, 7,82 mmol) en 50% de MeOH/1% de H_{2}O (200 ml) se agregó di-ter-butil dicarbonato (3,41 g, 15,64 mmol). La mezcla de reacción se ajustó a pH = 9 y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se evaporó hasta sequedad, y luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2}-H_{2}O. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró hasta sequedad y se purificó por medio de la HPLC, usando una columna AD quiral, eluyendo con 15% de IPA/75% de hexano/0,2% de DEA, a fin de obtener los isómeros puros de los compuestos N-Boc (295a) y (295b) (3,42 g, 96% de rendimiento); MH^{+} = 454.
E. Preparación de Compuestos (296a) y (296b)
284
A una solución agitada del isómero puro (+) o (-) del compuesto N-Boc de la Etapa D anterior (4,0 g, 8,78 mmol) en tolueno anhidro (100 ml) y metanol (20 ml) se agregaron trifenilfosfina (1,15 g, 4,39 mmol), DBU (1,81 g, 11,9 mmol) y cloruro de paladio (II) (0,15 g, 0,88 mmol). La mezcla resultante se purgó con monóxido de carbono a 5,5 a 6,9 bar (80 psi a 100 psi) y se calentó hasta 78ºC-82ºC durante 5 horas; luego, se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución entonces se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó, y el producto se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 10% de EtOAc/90% de hexano, a fin de obtener el éster (296a) o (296b) (2,1 g, 55% de rendimiento); MH^{+} = 435.
F. Preparación de Compuestos (297a) y (297b)
285
A una solución agitada del isómero (+) o (-) del éster de la Etapa E anterior (1,2 g, 2,77 mmol) en THF (15 ml) a 0ºC, se agregó una solución, 1 M, de DIBAL (16,62 ml, 16,62 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Luego se agregó a la solución tartrato sódico potencial al 10%, y la solución se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó a fin de obtener un sólido (297a) o (297b) (1,1 g, 100% de rendimiento); MH^{+} = 406.
G. Preparación de Compuestos (298a) y (298b)
286
A una solución agitada del isómero (+) o (-) del alcohol de la Etapa F anterior (0,62 g, 1,52 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) en nitrógeno se agregaron trietilamina (0,64 ml, 4,56 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,26 g, 2,29 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con solución de NaHCO_{3}, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad, a fin de obtener el compuesto mesilato (298a) o (298b) (0,53 g, 76% de rendimiento); M-CH_{3}SO_{3}H = 389,1.
H. Preparación de Compuestos (299a) y (299b)
287
A una solución agitada de 1-metil-imidazol (1,04 g, 12,7 mmol) en DMF (10 ml) en nitrógeno, se agregó NaH (0,305 g, 12,7 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, y luego, se agregó el isómero (+) o (-) del compuesto mesilato (299) de la Etapa G anterior (2,05 g, 4,23 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche; luego se evaporó hasta sequedad y se extrajo con una solución de EtOAc-NaHCO_{3}. La capa orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró, y el producto bruto se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 2% de MeOH/98% de NH_{3}-CH_{2}Cl_{2} a fin de obtener el producto (299a) o (299b) (0,775 g, 39% de rendimiento); MH^{+} = 471.
I. Preparación de Compuestos (300a) y (300b)
288
Una solución del isómero (+) o (-) del producto de la Etapa I anterior (0,3 g, 0,64 mmol) en HCl, 4 M, en dioxano (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y luego se concentró hasta sequedad a fin de obtener la sal de HCl del producto (300a) o (300b) (0,42 g, 100% de rendimiento); MH^{+} = 371.
Ejemplos 120 y 121
Iniciando con el isómero (+) o (-) apropiado del compuesto (300), y haciendo reaccionar de manera similar al Ejemplo 13, usando el isocianato apropiado, se prepararon los siguientes compuestos.
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289 
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290 
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Ejemplo de preparación 35
A. Preparación de Compuesto (303a) 
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291 
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A una solución agitada del isómero 1 del compuesto bromo (295a) del Ejemplo de preparación 34, Etapa D (0,5 g, 1,10 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (4,3 ml) en nitrógeno se agregaron cloruro de litio (0,14 g, 3,3 mmol), tri-2-furilfosfina (0,013 g, 0,04 mmol) y tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio (0) (0,02 g, 0,02 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, y luego se agregó tributil (vinil) estaño (0,39 g, 1,24 mmol). La reacción entonces se calentó hasta 85ºC durante 2 horas, y se extrajo con EtOAc-H_{2}O. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró hasta sequedad y se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel de sílice de fase normal, eluyendo con 10% de EtOAc/90% de CH_{2}Cl_{2} a fin de obtener un líquido de color amarillo claro (303a) (0,06 g, 15% de rendimiento); MH^{+} = 390.
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B. Preparación de Compuesto (304a) 
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292
A una solución agitada de 1-metil imidazol (0,377 g, 4,6 mmol) en THF anhidro (4 ml) en nitrógeno a -78ºC se agregó n-BuLi, 2,5 M/hexano (0,33 ml). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos, y luego se dejó entibiar a temperatura ambiente. A esta solución agitada se agregó el compuesto alqueno (303a) de la Etapa A anterior (0,78 g, 2,1 mmol) en THF. La solución resultante luego se calentó hasta 120ºC durante la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc-H_{2}O. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se evaporó y se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel de sílice de fase normal, eluyendo con 3% de MeOH/97% de NH_{3}-CH_{2}Cl_{2}, a fin de obtener un sólido de color amarillo claro (304a) (0,09 g, 10% de rendimiento); MH^{+} = 456,10.
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C. Preparación de Compuesto (305a) 
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293 
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Una solución del producto (304a) de la Etapa B anterior (0,18 g, 3,72 mmol) en HCl, 4 M/dioxano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se concentró hasta sequedad a fin de obtener un sólido de color blanquecino bruto (305a) (0,22 g, 100% de rendimiento); MH^{+} = 384,2.
Usando el mismo procedimiento que se describe en el Ejemplo de preparación 35 anterior, iniciando con el isómero 2 del compuesto bromo Boc-protegido (295b), se preparó el isómero 2 (305b) (MH^{+} = 384,2).
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Ejemplos 122-125
Iniciando con el isómero (+) o (-) apropiado del compuesto (305) y haciendo reaccionar de manera similar a la descrita en el Ejemplo 13, usando el isocianato apropiado, se prepararon los siguientes compuestos.
294 
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295
296 
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Ejemplo de preparación 36
A. Preparación de Compuesto (310) 
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297 
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A una solución de compuesto (93A) del Ejemplo 7, Etapa A (5,0 g, 10,02 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (40 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente se agregaron LiCl (1,27 g, 30,06 mmol), tri-2-furilfosfina (0,093 g, 0,4 mmol) y tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio (0) (0,18 g, 0,2 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, y luego se agregó tributil (vinil) estaño (3,3 ml, 11,3 mmol). La reacción se agitó durante la noche a 80-85ºC. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente, y se extrajo con EtOAc-H_{2}O. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró hasta sequedad y se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 20% de EtOAc/80% de CH_{2}Cl_{2} a fin de obtener el producto (310) (3,88 g, 95% de rendimiento); MH^{+} = 409,1.
B. Preparación de Compuesto (311) 
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298 
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A una solución agitada de 4,5-dimetil imidazol (25,8 mg, 0,268 mmol) en THF anhidro (0,2 ml) en argón a -78ºC se agregó n-BuLi, 2,5 M (0,032 ml, 0,08 mmol). La solución resultante se dejó entibiar a temperatura ambiente, y luego se agregó el compuesto alqueno (310) de la Etapa A anterior (0,1 g, 0,24 mmol) en THF anhidro (0,2 ml). La solución luego se calentó en un baño de aceite hasta 120ºC durante 25 horas, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}-H_{2}O. La capa orgánica combinada luego se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 5% de MeOH/95% de CH_{2}Cl_{2}, a fin de obtener el producto (311) (0,046 g, 100% de rendimiento); MH^{+} = 505.
C. Preparación de Compuestos (312a) y (312b) 
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299 
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Una solución de compuesto (311) de la Etapa B anterior (0,57 g, 1,28 mmol) en HCl, 6 N (20 ml) se calentó a reflujo un período de 24 horas, y luego se concentró hasta sequedad. Al residuo se agregaron entonces NaHCO_{3} saturado y NaCl. La solución se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta sequedad, a fin de obtener el producto bruto (0,52 g, 93% de rendimiento). El material bruto luego se disolvió en 20% de EtOH/80% de hexano/0,2% de DEA y se purificó por medio de la HPLC en una columna AD preparatoria, eluyendo con 20%-50% de IPA/hexano/0,2% de DEA (UV = 254 nm; Atn = 1024, ABS = 2) a fin de obtener los isómeros puros del producto (312a) y (312b) (0,225 g); MH^{+} = 433.
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Ejemplos 126-133
Iniciando con el isómero (+) o (-) apropiado del compuesto (312) y haciendo reaccionar de manera similar a la descrita en el Ejemplo 13, usando el isocianato o cloruro de sulfonilo apropiado, se prepararon los siguientes compuestos.
300 
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301
302 
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Ejemplo de preparación 37
A. Preparación de Compuesto (321)
303
A una solución de compuesto (310) del Ejemplo de preparación 36, Etapa A (0,66 g, 8,1 mmol) en THF (4,0 ml) en nitrógeno a -78ºC se agregó, gota a gota, n-BuLi, 2,5 M/hexano (1,5 ml). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 30 min, y luego se dejó entibiar hasta temperatura ambiente; a continuación, se agregó 1-metilimidazol (3,0 g, 7,3 mmol) en THF (3,0 ml). La solución entonces se calentó hasta 120ºC durante el fin de semana, y luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad. La mezcla se extrajo con EtOAc-H_{2}O, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 3% de MeOH/97% de NH_{3}-CH_{2}Cl_{2}, a fin de obtener el producto (321) (1,64 g, 46% de rendimiento); MH^{+} = 491,1.
304
Una solución de compuesto (321) del Ejemplo de preparación 37, Etapa A, anterior (0,6 g, 1,22 mmol) en HCl, 12 N (10 ml) se calentó a reflujo durante la noche, y luego se concentró hasta sequedad a fin de obtener el residuo como una goma. Este residuo se disolvió en NaHCO_{3} saturado, se agitó un lapso de 10 min, se saturó con NaCl y luego se agitó con CH_{2}Cl_{2} durante 10 min. Se filtró el sólido, y la capa acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}; la capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad, a fin de obtener el compuesto (322) en forma de un sólido de color marrón claro (566 mg); MH^{+} = 419,1.
C. Preparación de Compuestos (323a) y (323b)
305
A una solución de compuesto (322) de la Etapa B anterior (0,566 g, 1,35 mmol) en MeOH (20 ml) y H_{2}O (1 ml) a 0ºC se agregó anhídrido Boc (0,44 g, 2,02 mmol). La solución se alcalinizó con solución de NaOH, 1 N, con el objetivo de mantener el pH a 8,5-9,5, y se concentró hasta sequedad; luego, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}-H_{2}O. La capa orgánica combinada se lavó dos veces con H_{2}O, luego, con salmuera; se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad a fin de lograr una mezcla de isómeros 1 y 2 (0,63 g, 100% de rendimiento). Los isómeros se separaron mediante la HPLC en una columna AD preparatoria, eluyendo con 15% de IPA/85% de hexano/0,2% de DEA (longitud de onda = 254 nm; Atn = 64, ABS = 1) para obtener el isómero 1 (323a) (0,28 g, MH^{+} = 519,2) y el isómero 2 (323b) (0,28 g, MH^{+} = 519,2).
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D. Preparación de Compuesto (322a)
306
Una solución de compuesto (323a), isómero 1, de la Etapa C anterior (0,24 g, 0,46 mmol) en HCl, 4 N/dioxano (20 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó CH_{2}Cl_{2} (7 ml) a la solución, y la reacción continuó en agitación durante 2 horas, antes de la concentración hasta sequedad. La solución se agitó durante 5 minutos con NaHCO_{3} saturado, luego se saturó con NaCl y se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó hasta sequedad, a fin de obtener compuesto (322a), isómero 1 (0,163 g, 84% de rendimiento); MH^{+} = 419,2.
El compuesto (322b) se preparó de manera similar a la Etapa D anterior, iniciando con compuesto (323b) para obtener el otro isómero (0,193 g, 84% de rendimiento); MH^{+} = 419,2.
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Ejemplos 134-147
Iniciando con el compuesto 322a (isómero 1) o 322b (isómero 2), y haciendo reaccionar de manera similar a la descrita en el Ejemplo 13, usando el cloroformiato, isocianato o cloruro de sulfonilo apropiado (o, en el caso de ácido carboxílico, usando acoplamiento mediado por DEC), se prepararon los siguientes compuestos.
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307 
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308
309
310 
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Ejemplo de preparación 38
A. Compuestos (338) y (339) 
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311 
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A una solución de compuesto (310) del Ejemplo de preparación 36, Etapa A (3,0 g, 7,34 mmol) en THF (8 ml) en nitrógeno a -78ºC se agregó, gota a gota, n-BuLi, 2,5 M/hexano (0,65 ml, 8,07 mmol). La solución resultante se agitó a -78ºC durante 30 min, y luego se dejó entibiar hasta temperatura ambiente; a continuación, se agregó 4-metilimidazol (0,66 g, 8,07 mmol) en THF. La solución entonces se calentó hasta 120ºC durante la noche, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad. La mezcla se extrajo con EtOAc-H_{2}O, y la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para obtener una mezcla de productos 4-metil sustituido (338) y 5-metil sustituido (339) (2,76 g, 76% de rendimiento); M^{+} = 491,1.
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B. Separación de Compuestos (338a/b) y (339a/b)
De manera similar a la descrita en el Ejemplo 11, la mezcla de productos de la Etapa A anterior primero se separó en una mezcla de enantiómeros puros (+) 4- y 5-sustituidos y enantiómeros puros (-) 4- y 5-sustituidos, usando cromatografía de columna de HPLC quiral; a continuación, se efectuó el tratamiento de cloruro de trifenilmetilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 11, y los compuestos se separaron adicionalmente en los isómeros puros del compuesto 4-sustituido (338a) (MS M+ = 491; p. f. = 72,1-73,0ºC) y (338b) (MS M+ = 491; p. f. = 68,9-69,0ºC) y el compuesto 5-sustituido (339a) y (339b).
C. Preparación de Compuesto (340a) 
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312 
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Una solución de Compuesto (338a) de la Etapa B anterior (0,035 g, 0,071 mmol) en HCl, 6 N (2,0 ml) se calentó hasta reflujo durante la noche. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente, se alcalinizó con solución de NH_{4}OH y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró, a fin de obtener el isómero puro 1, Compuesto (340a) (0,0334 g, 100% de rendimiento) MH^{+} = 419,1; p. f. = 60,3-61,0ºC.
De manera similar a la anterior, iniciando con Compuesto (338b) (isómero 2), se preparó el Compuesto (340b) (MH^{+} = 419,1).
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Ejemplos 148-156
Iniciando con el isómero (+) o (-) apropiado del Compuesto (340), y haciendo reaccionar de manera similar usando el procedimiento expuesto en la tabla a continuación, con el cloroformiato, isocianato o cloruro de sulfonilo apropiado, se prepararon los siguientes compuestos.
313
314
315 
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Ejemplo de preparación 39
Preparación de Compuesto (350a) 
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316 
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El compuesto (339a) se hizo reaccionar de manera similar a la descrita en el Ejemplo de preparación 38, Etapa C, a fin de proporcionar el compuesto (350a) (isómero 1) (0,13 g, 76% de rendimiento); MH^{+} = 419,3.
El compuesto (350b) (isómero 2) se preparó de la misma manera que la descrita anteriormente.
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Ejemplos 157-160
Iniciando con el isómero (+) o (-) apropiado del compuesto (350), y haciendo reaccionar de manera similar usando el procedimiento indicado en la tabla a continuación y el reactivo isocianato o Boc apropiado, se prepararon los siguientes compuestos.
317 
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318 
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Ejemplo de preparación 40
A. Compuesto (355) 
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319 
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A una solución de Compuesto (93A) del Ejemplo de preparación 7, Etapa A (2,92 g, 5,5 mmol) en tolueno anhidro (70 ml) y MeOH (10 ml) se agregaron trifenilfosfina (0,72 g, 2,75 mmol), DBU (1,11 ml, 7,42 mmol) y PdCl_{2} (0,097 g, 0,55 mmol). La solución resultante se purgó con CO (6,9 bar (100 psi)), luego se calentó hasta 80ºC durante 5 horas. Se enfrió la solución hasta temperatura ambiente, se purgó con nitrógeno y se evaporó hasta sequedad, a fin de obtener un aceite de color marrón. El producto se purificó mediante la cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 1% de MeOH/99% de CH_{2}Cl_{2} a 4% de MeOH/96% de CH_{2}Cl_{2}, a fin de obtener el Compuesto (355) (2,22 g, 92,5% de rendimiento); MH^{+} = 441,1.
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B. Preparación de Compuesto (356) 
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320
Una solución de Compuesto (355) del Ejemplo de preparación 40, Etapa A (2,2 g, 4,99 mmol) en HCl, 6 N (50 ml) se calentó hasta 100ºC-110ºC durante la noche. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad, a fin de lograr el producto bruto. A una solución del material bruto en MeOH (50 ml) y H_{2}O (1 ml) a 0ºC se agregó anhídrido Boc (1,63 g, 7,48 mmol). La solución resultante se alcalinizó con NaOH, 1 N, a pH = 8,5-9,5 y se agitó durante 2 horas a 0ºC; luego se evaporó hasta sequedad y se extrajo con solución de EtOAc-5% de ácido cítrico. La capa orgánica se lavó con H_{2}O, luego con salmuera; se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad, para obtener el Compuesto (356) en forma de un sólido de color amarillo (2,29 g, 100% de rendimiento); MH^{+} = 455,1.
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C. Preparación de Compuesto (357)
321 
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A una solución de Compuesto (356) del Ejemplo de preparación 40, Etapa B anterior (2,26 g, 4,97 mmol) en benceno anhidro (18,0 ml) y MeOH (2 ml) se agregó, en un lapso de 5 minutos, (trimetilsilil)diazometano (3 ml, 5,99 mmol) en hexano, 2 M, 1 N. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora; a continuación, se evaporó hasta sequedad para obtener 2,33 g de material bruto (MH^{+} = 369).
Una solución del material bruto (obtenido anteriormente) en HCl, 4 N, en dioxano (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción luego se evaporó hasta sequedad y se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel de sílice instantánea, eluyendo con 2% de MeOH/98% de CH_{2}Cl_{2} a 6% de MeOH/94% de CH_{2}Cl_{2}, y luego, con 50% (10% de NH_{4}OH/CH_{3}OH/50% de CH_{2}Cl_{2}). Las fracciones recolectadas se evaporaron hasta sequedad y se diluyeron con CH_{2}Cl_{2}. Luego se lavó la solución orgánica con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó hasta sequedad, a fin de lograr compuesto (357) (1,26 g, 68,3% de rendimiento); MH^{+} = 369.
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D. Preparación de Compuesto (358) 
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322
A una solución de Compuesto (357) del Ejemplo de preparación 40, Etapa C (0,6 g, 1,62 mmol) en THF anhidro (6 ml) a 0ºC, se agregó DIBAL (solución 1 M en tolueno) (9,78 ml, 9,78 mmol). La solución resultante se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Luego se apagó la solución con MeOH y se evaporó hasta sequedad para obtener un producto bruto.
Al material bruto (obtenido anteriormente) en MeOH a 0ºC se agregó anhídrido Boc (1,06 g, 4,9 mmol). La solución resultante se alcalinizó con NaOH, 1 N, hasta pH = 8,5-9,5, se agitó durante 1 hora y se evaporó hasta sequedad. El material bruto se diluyó con CH_{2}Cl_{2}-H_{2}O para obtener una suspensión. Luego se filtró el precipitado a través de Celite, y el CH_{2}Cl_{2} se lavó con H_{2}O, con salmuera, se filtró sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta sequedad. El producto alcohol bruto (358) (1,27 g, 100% de rendimiento) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
E. Preparación de Compuesto (359)
323
A una solución enfriada del alcohol (358) de la Etapa D anterior (1,2 g, 2,73 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (12 ml) a 0ºC, se agregaron trietilamina (1,14 ml, 8,18 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,3 ml, 4,1 mmol). La solución resultante se entibió hasta temperatura ambiente, se agitó durante la noche, luego se apagó con H_{2}O y se agitó un período de 10 minutos. La reacción se lavó con agua, luego con salmuera; se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó hasta sequedad, a fin de obtener compuesto (359) (1,22 g, 86% de rendimiento).
F. Preparación de Compuestos (360a) y (360b)
324
A una solución de DMF anhidra (5 ml) a 0ºC se agregaron NaH (0,19 g, 8,18 mmol) y 2-metilimidazol (0,67 g, 8,18 mmol). La solución resultante se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 20 min. Se agregó a la reacción una solución de compuesto (359) de la Etapa E anterior (1,22 g, 2,3 mmol) en DMF anhidra (5 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y luego con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró hasta sequedad y se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 1% de MeOH/99% de CH_{2}Cl_{2} a 5% de MeOH/CH_{2}Cl_{2} a fin de obtener el producto como una mezcla de isómeros (1,18 g, 100% de rendimiento); MH^{+} = 505,2. La separación de la mezcla de producto por HPLC, usando una columna AD preparatoria, eluyendo con 25% de IPA/75% de hexano/0,2% de DEA (isocrático, 60 ml/min) logró el isómero puro 1 (360a) (0,251 g, MH^{+} = 505,1) y el isómero puro 2 (360b) (0,251 g, MH^{+} = 505,1) en forma de sólidos de color rosado claro.
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G. Preparación de Compuestos (361a) y (361b) 
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325 
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Una solución de compuesto (360a) (isómero 1) de la Etapa F anterior (0,2 g, 0,4 mmol) en HCl, 4 N, en dioxano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se evaporó hasta sequedad, a fin de lograr compuesto (361a) (0,292 g, 100% de rendimiento).
El compuesto (361b) (isómero 2) se preparó de manera similar a la descrita anteriormente, comenzando con compuesto (360b) del Ejemplo de preparación 40, Etapa F.
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Ejemplos 161-166
Iniciando con el isómero (+) o (-) apropiado del compuesto (361) y haciendo reaccionar de manera similar a la descrita en el Ejemplo 13, usando el isocianato apropiado expuesto en la tabla a continuación, se prepararon los siguientes compuestos.
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326 
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327
328 
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Ejemplo de preparación 41
Compuesto (365) 
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329 
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Esencialmente de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 23, Etapas A-D, usando el producto 6-bromo sustituido de la Etapa B, Compuesto (234b), se preparó el producto compuesto (365) (76,6 g, 100% de rendimiento).
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Ejemplo de preparación 42
A. Preparación de Compuesto (366) 
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330
A una solución de compuesto (365) del Ejemplo de preparación 41 (4,0 g, 8,16 mmol) en tolueno (75 ml) y MeOH (20 ml) se agregaron trifenilfosfina (1,099 g, 4,08 mmol), DBU (1,7 g, 11,02 mmol) y cloruro de paladio (0,145 g, 0,82 mmol). La solución resultante se evacuó con CO a 6,9 bar (100 psi) y se calentó hasta 78ºC-82ºC durante 5 horas; luego, se extrajo con EtOAc-H_{2}O. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró hasta sequedad y se purificó por medio de la cromatografía de columna, eluyendo con 30% de EtOAc/70% de hexano, a fin de obtener el compuesto (366) (3,12 g, 100% de rendimiento); MH^{+} = 470,1.
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B. Preparación de Compuesto (367) 
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331 
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Una solución del compuesto (366) de la Etapa A anterior (3,1 g, 6,6 mmol) en HCl, 4 M/dioxano (120 ml) se agitó durante 3 horas y luego se concentró hasta sequedad, a fin de obtener la sal bruta de Compuesto (367) (3,89 g, 100% de rendimiento, MH^{+} = 370,2).
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C. Preparación de Compuesto (368) 
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332 
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A una solución de compuesto (367) de la Etapa B anterior (3,43 g, 8,45 mmol) en THF (60 ml) a 0ºC, se agregó DIBAL (7,21 g, 50,7 mmol). La solución resultante se entibió hasta temperatura ambiente, se agitó durante la noche y luego se concentró hasta sequedad; a continuación, se agregó anhídrido Boc (3,69 g, 16,9 mmol). La reacción entonces se extrajo con CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O, se filtró sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró hasta sequedad, a fin de obtener compuesto (368) (3,75 g, 100% de rendimiento); MH^{+} = 442,4.
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C1. Preparación alternativa de Compuesto (368)
Una solución de compuesto (366) de la Etapa A anterior (23,46 g, 50,98 mmol) en CH_{2}Cl_{2}-MeOH-H_{2}O (120 ml, 600 ml, 60 ml, respectivamente), combinada con LiOH (12,0 g, 350,88 mmol), se sometió a reflujo a 40ºC durante la noche. Se eliminó el solvente de la mezcla de reacción, y el residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, y se acidificó hasta pH 6 con HCl, 1 N. La capa orgánica se separó y se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El producto se disolvió en THF (285 ml) a 0ºC. Se agregaron trietilamina (6 ml, 42,97 mmol) y cloroformiato de etilo (4,1 ml, 42,97 mmol), y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se enfrió hasta -70ºC. A este filtrado se agregó NaBH_{4} (3,97 g, 104,94 mmol) y se agitó un lapso de 1 hora a -70ºC; a continuación, se agregaron, gota a gota, 40 ml de MeOH. Los solventes se eliminaron, y el residuo se recogió en cloruro de metileno, se lavó con NaHCO_{3} saturado (ac.), luego con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró, a fin de obtener compuesto (368) en forma de un sólido.
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D. Preparación de Compuesto (369) 
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333 
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A una solución de compuesto (368) de la Etapa C anterior (3,74 g, 8,46 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se agregaron trietilamina (3,5 ml, 25,38 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (1,45 g, 2,7 mmol). La solución resultante se agitó en nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche, se lavó con NaHCO_{3} saturado, y luego, con salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4} a fin de obtener el compuesto mesilato (369) (3,86 g, 88% de rendimiento).
E. Preparación de Compuestos (370a) y (370b)
334
A una solución de 2-metilimidazol (2,43 g, 29,68 mmol) en DMF (30 ml) en N_{2} se agregó NaH (0,53 g, 22,3 mmol), y se agitó durante 10 minutos; a continuación, se agregó compuesto (369) de la Etapa D anterior (3,86 g, 7,42 mmol). La solución se agitó durante la noche. Se concentró luego la solución hasta sequedad y se extrajo con EtOAc-NaHCO_{3}, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El producto bruto se purificó por medio de la cromatografía de columna, eluyendo con 2% de MeOH-NH_{3}/98% de CH_{2}Cl_{2}, a fin de lograr una mezcla de isómeros. La separación adicional se efectuó mediante la cromatografía de columna de HPLC preparatoria quiral AD, eluyendo con 25% de IPA/75% de hexano/0,2% de DEA, a fin de obtener el compuesto puro (370a) (isómero 1) (0,160 g) y el compuesto puro (370b) (isómero 2) (0,140 g) (MH^{+} = 506,1).
F. Preparación de Compuestos (371a) y (371b)
335
Una solución de Compuesto (370a) (isómero 1) de la Etapa E anterior (0,105 g, 0,21 mmol) en HCl, 4 M/dioxano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y se concentró hasta sequedad, a fin de lograr compuesto (371a) (0,147 g, 100% de rendimiento).
El compuesto (370b) (isómero 2) de la Etapa E se trató de la misma manera que el isómero 1 anterior, a fin de lograr el compuesto (371b) (isómero 2).
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Ejemplo 167
Preparación de Compuesto (372)
A una solución de compuesto (371a) (1,3 g, 2,94 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) se agregaron trietilamina (1,3 ml, 9,4 mmol) e isocianato de p-cianofenilo (0,466 g, 3,24 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} saturado. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se evaporó, y el residuo se purificó por medio de la cromatografía de columna, eluyendo con 1%-2% de MeOH-NH_{3}/98% de CH_{2}Cl_{2}, a fin de lograr compuesto (372) (0,870 g, 48% de rendimiento); ver tabla a continuación.
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Ejemplo 168
Preparación de Compuesto (373)
El compuesto (371b) (isómero 2) se hizo reaccionar de manera similar a la descrita en el Ejemplo 13, con isocianato de p-cianofenilo, a fin de lograr compuesto (373); ver tabla a continuación.
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Ejemplo 169
Preparación de Compuesto (374)
El compuesto (371a) (isómero 1) se hizo reaccionar de manera similar a la descrita en el Ejemplo 13, con isocianato de p-clorofenilo, a fin de lograr compuesto (374); ver tabla a continuación.
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Ejemplo 170
Preparación de Compuesto (375)
El compuesto (371b) (isómero 2) se hizo reaccionar de manera similar a la descrita en el Ejemplo 13, con isocianato de p-clorofenilo, a fin de lograr compuesto (375); ver tabla a continuación.
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Ejemplos 167-170
336
337 
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Ejemplo de preparación 43
A. Preparación de Compuestos (376a) y (376b)
338
A una solución de 1-etilimidazol (0,33 g, 3,46 mmol) en DMF (5 ml), en nitrógeno, se agregó NaH (0,083 g, 3,46 mmol), y se agitó un período de 10 minutos; a continuación, se agregó compuesto (369) del Ejemplo de preparación 42, Etapa D (0,6 g, 1,15 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche. La solución luego se evaporó hasta sequedad, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró hasta sequedad. La mezcla de reacción se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel de sílice, eluida con 3% de MeOH/97% de CH_{2}Cl_{2}, a fin de obtener una mezcla de isómeros. La separación adicional fue efectuada con HPLC preparatoria con una columna quiral AD a fin de lograr compuesto puro (376a) (isómero 1) y compuesto puro (376b) (isómero 2) (MH^{+} = 520,1).
B. Preparación de Compuestos (377a) y (377b)
339
Una solución de compuesto (376a) de la Etapa A (0,107 g, 0,2 mmol) en HCl, 4 M, en dioxano (10 ml) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, y luego se concentró hasta sequedad para lograr el compuesto (377a) (isómero 1) (0,13 g, 100% de rendimiento); MH^{+} = 420,1.
El compuesto (376b) se hizo reaccionar de manera similar a la descrita con anterioridad, a fin de lograr compuesto (377b) (isómero 2) (MH^{+} = 420,1.
Ejemplos 171-174
Iniciando con el isómero (+) o (-) apropiado de compuesto (377), y haciendo reaccionar de manera similar a la descrita en el Ejemplo 13, usando el isocianato apropiado como se expone en la tabla que sigue, se prepararon los siguientes compuestos.
340
341
Ejemplo de preparación 44
Compuestos (382a) y (382b)
342
A una solución de compuesto (369) del Ejemplo de preparación 42, Etapa D (0,5 g, 0,96 mmol) en CH_{3}CN (80 ml) se agregaron piperazina (0,25 g, 2,88 mmol) y 2,6-bis-(dimetil)-1-metilpiperidina (0,597 g, 3,84 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se concentró hasta sequedad y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}-NaHCO_{3}. La capa orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 3% de MeOH/97% de CH_{2}Cl_{2}, a fin de obtener el producto de dos isómeros (0,28 g, 57% de rendimiento). Estos dos isómeros se separaron por HPLC en una columna AD quiral a fin de obtener compuesto puro (382a) (isómero 1) (0,136 g, MH^{+} = 510,3) y compuesto puro (382b) (isómero 2) (0,14 g, MH^{+} = 510,3).
Ejemplo de preparación 45
A. Compuestos (383a) y (383b)
343
A una solución de compuesto (369) del Ejemplo de preparación 42, Etapa D (1,2 g, 2,31 mmol) en CH_{3}CN (100 ml) se agregaron morfolina (0,8 g, 9,23 mmol) y 2,6-bis-(dimetil)-1-metilpiperidina (1,9 g, 12,24 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró hasta sequedad y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}-NaHCO_{3}. La capa orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 1% de NH_{3}-MeOH/99% de CH_{2}Cl_{2}, a fin de obtener el producto de dos isómeros (1,1 g, 82% de rendimiento). Estos dos isómeros se separaron por HPLC en una columna AD quiral a fin de obtener compuesto puro (383a) (isómero 1) (0,24 g, MH^{+} = 425,1) y compuesto puro (383b) (isómero 2) (0,112 g, MH^{+} = 425,1).
B. Preparación de Compuesto (384a)
344
Una solución de Compuesto (383a) de la Etapa A (0,19 g, 0,37 mmol) en HCl, 4 M/dioxano (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas, y se concentró hasta sequedad, a fin de obtener compuesto (384a) (0,194 g, MH^{+} = 411,1).
El compuesto (384b) se preparó de manera similar a la descrita anteriormente, iniciando con el compuesto (383b) de la Etapa A.
Ejemplo 175
Preparación de Compuestos (385a) y (385b)
345
A una solución de compuesto (384a) del Ejemplo de preparación 45, Etapa B, anterior (0,05 g, 0,11 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (5 ml) se agregaron trietilamina (0,036 g, 0,36 mmol) e isocianato de 4-cianofenilo (0,018 g, 0,173 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas en nitrógeno, se concentró hasta sequedad, y luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2}-NaHCO_{3}. La capa orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta sequedad, a fin de obtener compuesto (385a) (isómero 1) (0,06 g, 100% de rendimiento); MH^{+} = 555,4.
Iniciando con compuesto (384b) del Ejemplo de preparación 45, Etapa B, y haciendo reaccionar de la misma manera que anteriormente, se preparó compuesto (385b) (isómero 2) (MH^{+} = 555,4).
Ejemplo de preparación 46
A. Compuestos (386) 
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346 
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A una solución de compuesto (369) del Ejemplo de preparación 42, Etapa D (3,0 g, 5,77 mmol) en CH_{3}CN (150 ml) se agregaron 2,6-bis-(dimetil)-1-metil piperidina (7,16 g, 16,16 mmol) y 1-piperazinacarboxilato de bencilo (7,61 g, 34,62 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche, se concentró hasta sequedad y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}-NaHCO_{3}. La capa orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró hasta sequedad y se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 1% de NH_{3}-MeOH/99% de CH_{2}Cl_{2}, y luego, con 30% de EtOAc/70% de hexano, a fin de obtener el producto del título, compuesto (386) (1,24 g, 67% de rendimiento); MH^{+} = 644,2.
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B. Preparación de Compuesto (387) 
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347 
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Una solución de Compuesto (386) de la Etapa A anterior (0,5 g, 0,77 mmol) en HCl, 4 M/dioxano (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego se vertió la solución en hielo, se alcalinizó con solución de NaOH, 1 N, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta sequedad, a fin de obtener compuesto (387) (0,43 g, 100% de rendimiento); MH^{+} = 544,5.
C. Preparación de Compuestos (388a) y (388b)
348 
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El compuesto (387) de la Etapa B anterior se hizo reaccionar de manera similar a la descrita en el Ejemplo 175, a fin de obtener una mezcla de dos isómeros (0,102 g, 55% de rendimiento). La separación adicional por HPLC, usando una columna quiral AD, logró compuesto puro (388a) (isómero 1) (0,05 g; MH^{+} = 688,2) y compuesto puro (388b) (isómero 2) (0,048 g; MH^{+} = 688,2).
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Ejemplos 176 y 177
Haciendo reaccionar compuesto (387) del Ejemplo de preparación 46, Etapa B, de manera similar a la descrita en el Ejemplo 175, usando el isocianato apropiado como se expone en la tabla que sigue, se prepararon los siguientes compuestos.
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349
350 
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Ejemplo 178
Preparación de Compuestos (391a) y (391b) 
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351 
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A una solución de compuesto (388a) del Ejemplo de preparación 46, Etapa C (0,05 g, 0,086 mmol) en CH_{3}CN (1 ml) a 0ºC se agregó yodotrimetilsilano (0,05 ml, 0,343 mmol). La solución resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora, y se concentró hasta sequedad. El residuo luego se vertió en solución de HCl, 1 N, y después se extrajo con éter. La capa acuosa entonces se alcalinizó con solución de NH_{4}OH al 10% y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta sequedad, a fin de lograr el compuesto (391a) (isómero 1) (0,02 g, 42,5% de rendimiento); MH^{+} = 554,1.
Iniciando con compuesto (388b) del Ejemplo de preparación 46, Etapa C, y haciendo reaccionar de la misma manera que la descrita anteriormente, se preparó el compuesto (391b) (isómero 2); MH^{+} = 554,1.
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Ejemplo de preparación 47
A. Compuesto (394) 
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352 
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A una solución de compuesto (392) preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en la referencia titulada: The Journal of Medicinal Chemistry (1988), 41 (10), 1563 (5,0 g, 9,24 mmol) en MeOH (20 ml) y tolueno (50 ml), a temperatura ambiente, se agregaron trifenilfosfina (1,21 g, 4,62 mmol), DBU (1,90 g, 12,48 mmol) y cloruro de paladio (0,16 g, 0,92 mmol). La solución resultante se agitó a 80ºC durante 6 horas, luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución entonces se concentró hasta sequedad, a fin de proporcionar dos productos. El producto deseado se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel de sílice de fase normal, eluyendo con 30% de EtOAc/70% de hexano, a fin de obtener un sólido de color blanco, compuesto (394) (2,24 g, 47% de rendimiento); MH^{+} = 521,1.
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B. Preparación de Compuesto (395) 
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353 
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Una solución de Compuesto (394) de la Etapa A anterior (2,38 g, 4,58 mmol) en HCl concentrado (40 ml) se calentó hasta reflujo durante la noche. La solución entonces se enfrió hasta temperatura ambiente y se alcalinizó con solución de NH_{4}OH; luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad, a fin de obtener un sólido de color blanco, Compuesto (395) (1,03 g, 52% de rendimiento); MH^{+} = 435,1.
C. Preparación de Compuesto (396) 
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354 
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Una solución de compuesto (395) de la Etapa B (1,03 g, 2,37 mmol) en EtOH (50 ml, 200 graduación) a temperatura ambiente, se hizo bullir en gas CH_{2}Cl_{2} anhidro durante 5 min. La solución entonces se calentó a 60ºC un período de 30 min, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad, a fin de lograr Compuesto (396) (1,1 g, 100% de rendimiento); MH^{+} = 463,1.
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D. Preparación de Compuesto (397) 
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355 
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A una solución de Compuesto (396) de la Etapa C (1,09 g, 2,19 mmol) en THF (10 ml) a 0ºC se agregó, gota a gota, DIBAL/tolueno (11,0 ml, 10,95 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se apagó con H_{2}O y se concentró hasta sequedad a fin de obtener un sólido de color marrón claro, Compuesto (397) (1,2 g, 100% de rendimiento); MH^{+} = 421,1.
E. Preparación de Compuesto (398) 
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356 
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A una solución de compuesto (397) de la Etapa D (0,92 g, 2,19 mmol) en 50% de MeOH/1% de H_{2}O (50 ml) a temperatura ambiente, se agregó anhídrido Boc (0,95 g, 4,38 mmol). La solución resultante se ajustó a pH = 9 y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, luego, se concentró hasta sequedad. A continuación, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}-H_{2}O. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad a fin de lograr un sólido de color marrón claro, Compuesto (398) (0,91 g, 80% de rendimiento); MH^{+} = 521,1.
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F. Preparación de Compuesto (399) 
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357 
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A una solución de compuesto (398) de la Etapa E (0,91 g, 1,75 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se agregaron trietilamina (0,73 ml, 5,25 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,3 g, 2,62 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se lavó con solución de NaHCO_{3}, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad, a fin de obtener el mesilato en forma de un sólido de color amarillo claro, Compuesto (399) (0,94 g, 90% de rendimiento).
G. Preparación de Compuestos (400a) y (400b) 
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358 
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A una solución de compuesto (399) de la Etapa F (0,93 g, 1,60 mmol) en DMF (10 ml) en nitrógeno, se agregaron 2-metilimidazol (0,19 g, 2,3 mmol) y NaH (0,037 g). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego, a 90ºC durante 3 horas. Luego se enfrió la solución hasta temperatura ambiente, se concentró hasta sequedad y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}-NaHCO_{3}. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel de sílice de fase normal, eluyendo con 5% de MeOH-NH_{3}/95% de CH_{2}Cl_{2}, a fin de obtener una mezcla de dos isómeros en forma de un sólido de color rojo claro (0,39 g, 42% de rendimiento); MH^{+} = 585,1. Los dos isómeros se separaron mediante la HPLC preparatoria, usando una columna quiral AD eluyendo con 15% de IPA/85% de hexano/0,2% de DEA, a fin de obtener Compuesto (400a) (isómero 1) en forma de un sólido de color marrón claro (0,10 g, 11% de rendimiento) y Compuesto (400b) (isómero 2), en forma de un sólido de color blanco (0,10 g, 11% de rendimiento).
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H. Preparación de Compuesto (401) 
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359 
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Una solución de compuesto (400a) (isómero 1) de la Etapa G anterior (0,07 g, 0,12 mmol) en HCl, 4 M/dioxano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y luego se concentró hasta sequedad para obtener un sólido de color blanco, Compuesto (401) (0,06 g, 100% de rendimiento).
I. Preparación de Compuesto (402)
360
A una solución de compuesto (401) de la Etapa H anterior (0,057 g, 0,12 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) en nitrógeno, se agregó trietilamina (0,026 g, 0,20 mmol) e isocianato de 4-cianofenilo (0,019 g, 0,13 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2}-NaHCO_{3}. La capa orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad, a fin de lograr el compuesto (402) (isómero 1) en forma de un sólido de color blanco (0,053 g, 70% de rendimiento); MH^{+} = 629,3.
361
El compuesto (400b) se hizo reaccionar de manera similar a la descrita en las Etapas H e I anteriores, a fin de lograr Compuesto (403) (isómero 2) (0,059 g, 79% de rendimiento); MH^{+} = 629,3.
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Ejemplo de preparación 48
Compuesto (404)
362
El compuesto (371a) (isómero 1) del Ejemplo de preparación 42, Etapa F (70 mg, 0,17 mmol) se disolvió en 1 ml de etanol y 50 \mul de trietilamina. Se agregó dimetil-N-cianoimidotiocarbonato (45 mg, 0,29 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 85ºC durante 24 horas. Se evaporó el etanol a presión reducida, y el producto se sometió a la cromatografía en gel de sílice usando 5% de amoníaco metanólico-diclorometano, a fin de obtener 47 mg del producto del título, Compuesto (404) (FABMS M + 1 = 504).
Ejemplo 179
Preparación de Compuesto (405)
363
A una solución de para-cianoanilina (53 mg, 0,45 mmol) en 1 ml de N,N-dimetilformamida se agregó hidruro de sodio (18 mg, 0,45 mmol). Después de la agitación bajo una atmósfera de nitrógeno seco durante 1/2 hora, se agregó Compuesto (404) (isómero 1) del Ejemplo de preparación 48 anterior (40 mg, 0,08 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 55ºC durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y se agregó a salmuera. El producto bruto se extrajo con diclorometano, 3 veces. Los extractos se concentraron, y el producto bruto se sometió a la cromatografía en gel de sílice, usando 5% de amoníaco metanólico/diclorometano, a fin de obtener 17,6 mg del producto del título (405). FABMS, M + 1 = 574,1.
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Ejemplos 180 y 181
Preparación de Compuestos (407) y (408)
364 
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El compuesto (696a) del Ejemplo de preparación 59, Etapa B, se hizo reaccionar de manera similar a la descrita en el Ejemplo de preparación 48 y el Ejemplo 179, sustituyendo con el reactivo R apropiado a fin de lograr los siguientes compuestos.
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365
Ejemplo de preparación 49
Compuestos (51a) y (52a)
366
Los compuestos (51) y (52) del Ejemplo 11, Etapa A, se hicieron reaccionar con TFA en CH_{2}Cl_{2} a fin de lograr los compuestos (51a) y (52a).
Preparación de biblioteca
367
Se preparó una biblioteca de compuestos mediante la síntesis paralela en fase de solución. En la Figura 1 anterior, se muestra una estructura genérica de estos compuestos. El grupo R^{1} en el anillo imidazol puede ser H o CH_{3}; el R^{2} en N-1 de la piperidina es variado en la biblioteca.
Los compuestos de la biblioteca se prepararon usando compuesto (29) del Ejemplo de preparación 4, o Compuestos (51a) o (52a) del Ejemplo de preparación 49 anterior, como patrones, según lo expuesto en el Esquema A. La síntesis se inicia en tubos de ensayo, mediante la reacción de compuesto (29), (51a) o (52a) con múltiples equivalentes de una variedad de isocianatos, aminas, ácidos, cloruros ácidos, cloruros de sulfonilo y cloroformiatos, en diclorometano o cloroformo. Cuando el producto deseado es urea, la reacción puede llevarse a cabo usando isocianatos directamente; o en forma alternativa, tratando una amina con CDI durante varias horas, y luego, sometiendo los patrones a esta solución durante la noche. Cuando se usan ácidos, la reacción se lleva a cabo en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como PyBrop, y una base, tal como DIEA, durante la noche. Cuando se usan cloruros ácidos, cloruros de sulfonilo o cloroformiatos, la reacción habitualmente se conduce en presencia de trietilamina. Luego de la reacción, se agrega a los tubos de ensayo de la reacción una cantidad en exceso de resina de aminometilo de poliestireno, y la reacción se deja reposar durante la noche. En dicho momento, cada tubo de ensayo se filtra a través de una columna de cromatografía preparatoria Bio-Rad Poly-Prep, a otro tubo de ensayo, y la resina se lava con diclorometano y MeOH. La solución de filtrado combinado se concentra mediante la evaporación de rotovapor. El residuo en cada tubo de ensayo luego se disuelve en H_{2}O/CH_{3}CN (50/50, con 1% de TFA) y se purifica mediante un sistema de HPLC de manipulación líquida Gilson 215, a fin de obtener producto bruto. El producto se identifica mediante la espectroscopia de masa. Los compuestos de la biblioteca preparados de esta manera se muestran en la Tabla 1 y en la
Tabla 2.
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Esquema A
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368 
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Ejemplos 182-283
369
TABLA 1
370
371
372
373
374
375
376
377
378 
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Ejemplos 284-377
380 
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TABLA 2
381
382
383
384
385
386
387
388
389
390 
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Ejemplo de preparación 50
A. Compuestos (605), (606) y (607)/(608) 
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391 
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El compuesto (365) del Ejemplo de preparación 41 se hizo reaccionar esencialmente de la misma manera que se describe en el Ejemplo de preparación 4, sustituyendo con el imidazol apropiado a fin de obtener el Compuesto (605), donde R^{1} = H, o Compuestos (606) y (607)/(608), donde R^{1} = (2 ó 4/5)CH_{3}.
B. Preparación de Compuestos (607a)/(607b) y (608a)/(608b)
392
Los compuestos (607) y (608) de la Etapa A anterior se trataron de la misma manera que se describe en el Ejemplo 11, a fin de lograr enantiómeros (+,-) 4-metil imidazol puro, y (+,-) 5-metil imidazol puro; Compuesto (607a), (607b), y Compuesto (608a), (608b), respectivamente.
Se preparó una biblioteca de compuestos por medio del método descrito anteriormente, comenzando con Compuesto (605), Compuesto (606), Compuestos (607)/(608), (607a), (607b) o Compuestos (608a) o (608b), usados como los patrones en el Esquema 2. En la Figura 2 anterior se muestra una estructura genérica de estos compuestos. El grupo R^{1} en el anillo imidazol puede ser H o CH_{3}; el R^{2} en el N-1 de la piperazina es variado en la biblioteca. Los compuestos de la biblioteca preparados de esta manera se muestran en la Tabla 3, la Tabla 4 y la Tabla 5.
Ejemplos (378)-(396)
393
TABLA 3 
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394
395 
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Ejemplos 397-401
396
TABLA 4
397 
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Ejemplos 402-406
398 
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TABLA 5
399
400 
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Ejemplo de preparación 51
Preparación de Compuesto (636) 
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401 
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El compuesto (365) del Ejemplo de preparación 41 se hizo reaccionar esencialmente de la misma manera que se describe en el Ejemplo de preparación 35, sustituyendo con imidazol el 1-metil imidazol en la Etapa B, a fin de lograr Compuesto (636) (MH^{+} = 406). El compuesto (636) luego se hizo reaccionar de la manera descrita anteriormente para la biblioteca, siguiendo el procedimiento del Esquema 2, a fin de lograr los compuestos de la Tabla 6 a continua-
ción.
402 
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TABLA 6
403 
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Ejemplo de preparación 52
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404 
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El compuesto (365) se hizo reaccionar de la misma manera que se describe en el Ejemplo de preparación 51 anteriormente, sustituyendo con 1-metil imidazol el imidazol a fin de lograr Compuesto (641) (MH^{+} = 420). El compuesto (641) luego se hizo reaccionar adicionalmente de la manera descrita con anterioridad para la biblioteca, siguiendo el procedimiento del Esquema 2, a fin de lograr los compuestos de la Tabla 7 a continuación.
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405
TABLA 7
406
Ejemplo 415
407
Esencialmente de la misma manera que se describe en el Ejemplo de preparación 52 anterior, sustituyendo con 4-metilimidazol, se preparó el patrón intermediario amina, Compuesto (646). Este luego se hizo reaccionar esencialmente de la misma manera que se describe en los Ejemplos 411-414, a fin de lograr el producto, Compuesto (647), como una mezcla de isómeros 4 y 5-metilimidazol (Espec. masa: MH^{+} = 564).
Ejemplo de preparación 53
408
El compuesto racémico (242) del Ejemplo 91 se separó mediante la cromatografía quiral preparatoria (columna Chiralpack AD, 5 cm x 50 cm, caudal de 100 ml/min, 20% de 2-propanol/hexano + 0,2% de dietilamina) a fin de lograr los dos enantiómeros (242a) y (242b).
Compuesto (242a): [\alpha]_{D}^{25} = +144,8º (3,16 mg/2 ml, MeOH).
Compuesto (242b): [\alpha]_{D}^{25} = -144,8º (2,93 mg/2 ml, MeOH).
Ejemplo de preparación 54
409
Los compuestos (242a) y (242b) del Ejemplo de preparación 53 anterior se hicieron reaccionar por separado esencialmente de la misma manera que la descrita en el Ejemplo de preparación 19, Etapa D, a fin de obtener la sal de hidrocloruro de los compuestos, Compuesto (648) y Compuesto (649).
(648) (enantiómero +, isómero A), MH^{+} = 406,1793.
(649) (enantiómero -, isómero B), MH^{+} = 406,1789.
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Ejemplo de preparación 55
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410 
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Se hizo reaccionar 3-bromo-8-cloroazacetona (Patente de los Estados Unidos Nro. 5.977.128, Ejemplo de preparación 11, Etapa A (1999)) esencialmente de la misma manera que la descrita en el Ejemplo de preparación 23 y el Ejemplo 91, a fin de obtener los derivados N-BOC (650) y (651). Los compuestos (650) y (651) luego se hicieron reaccionar por separado esencialmente de la misma manera que la descrita en el Ejemplo de preparación 19, Etapa D, a fin de lograr los enantiómeros (652) (enantiómero +, isómero A) y (653) (enantiómero -, isómero B).
Compuesto (650), derivado BOC, [\alpha]_{D}^{25} = +69,6º (2,5 mg/2 ml, MeOH).
Compuesto (651), derivado BOC, [\alpha]_{D}^{25} = -90,0º (3,3 mg/2 ml, MeOH).
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Compuesto (652) (enantiómero +, isómero A), MH^{+} = 485.
Compuesto (653) (enantiómero -, isómero B), MH^{+} = 485.
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Ejemplo de preparación 56
Etapa A
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411 
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El compuesto (654a) (202 g; 0,7 mol) (J. Org. Chem., 1998, 63, 445) se disolvió en etanol (5 l). A esta mezcla se agregaron HCl, 12 N (80 ml), y polvo de hierro (180 g), y la reacción se sometió a reflujo durante la noche. Se agregaron cantidades adicionales de HCl y polvo de hierro a fin de completar la reacción. La mezcla de reacción se filtró, y el precipitado se lavó con metanol caliente (1 l). El filtrado se concentró al vacío hasta aproximadamente 600 ml, luego se fraccionó entre 4 l de CH_{2}Cl_{2} y 1,3 l de NaOH, 1,3 N. Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4} y se filtró en caliente. El filtrado se concentró al vacío, a fin de obtener la aminocetona, Compuesto (654) (184 g).
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Etapa B
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412 
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El compuesto (654) de la Etapa A anterior (15 g; 57,98 mmol) se disolvió en 750 ml de etanol que contenía 3,75 g de Pd/C al 5% (50% en agua) y 37,69 g (579,82 mmol) de formiato de amonio. La mezcla se llevó a reflujo durante 2,5 h, luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se filtró y se concentró al vacío; luego se sometió a cromatografía en gel de sílice, usando 95:5 de cloruro de metileno (saturado con amoníaco) y metanol, a fin de obtener 6,15 g del producto puro, Compuesto (655) en forma de un sólido de color amarillo.
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Etapa C
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413 
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A una suspensión de Compuesto (655) (4,79 g; 21,37 mmol) de la Etapa A anterior en 75 ml de acetonitrilo, enfriada hasta 0ºC y bajo nitrógeno, se agregaron t-butilnitrito (10,31 g; 32,05 mmol) y CuCl_{2} (3,45 g; 24,64 mmol). La mezcla se entibió hasta temperatura ambiente, se agitó durante la noche y luego se concentró al vacío. El residuo se suspendió en 30 ml de HCl, 1 N, luego se neutralizó con NH_{4}OH acuoso y se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró al vacío y se sometió a la cromatografía en gel de sílice, usando hexano:acetato de etilo (70:30), a fin de obtener el producto puro, Compuesto (656).
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Etapa D
414 
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El compuesto (656) de la Etapa B anterior se hizo reaccionar esencialmente de la misma manera que la descrita en el Ejemplo de preparación 23, y luego, como en el Ejemplo 91, a fin de obtener los derivados N-BOC (657), (658), (657.1) y (658.1). Los compuestos (657), (658), (657.1) y (658.1) luego se hicieron reaccionar por separado esencialmente de la misma manera que la descrita en el Ejemplo de preparación 19, Etapa D, a fin de lograr los enantiómeros (659) (enantiómero +, isómero A) (659.1) (enantiómero +, isómero A), (660) (enantiómero -, isómero B) y (660.1) (enantiómero -, isómero B).
Compuesto (657), derivado BOC, [\alpha]_{D}^{25} = +59,9º (3,3 mg/2 ml, MeOH).
Compuesto (658), derivado BOC, [\alpha]_{D}^{25} = -57,1º (3,3 mg/2 ml, MeOH).
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Compuesto (659), (enantiómero +, isómero A), MH^{+} = 406.
Compuesto (660), (enantiómero -, isómero B), MH^{+} = 406.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto (659.1), (enantiómero +, isómero A), MH^{+} = 406.
Compuesto (660.1), (enantiómero -, isómero B), MH^{+} = 406.
\newpage
Ejemplo de preparación 57
\vskip1.000000\baselineskip
415 
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Se hizo reaccionar el compuesto (661) esencialmente de la misma manera que la descrita en el Ejemplo de preparación 23, y luego, como en el Ejemplo 91, a fin de obtener los derivados N-BOC (662), (663), (664) y (665). Los compuestos (662), (663), (664) y (665) luego se hicieron reaccionar por separado, esencialmente de la misma manera que la descrita en el Ejemplo de preparación 19, Etapa D, a fin de lograr los enantiómeros (666) y (667) (enantiómero +, isómero A) y (668) y (669) (enantiómero -, isómero B). Los intermediarios de bromuro de vinilo C5 y C6 se separaron por medio de la cromatografía de gel de sílice, usando hexano:acetato de etilo (80:20), esencialmente de la misma manera que la que se describe en el Ejemplo de preparación 23, Etapa B.
Compuesto (662), derivado BOC.
Compuesto (663), derivado BOC.
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Compuesto (664), derivado BOC.
Compuesto (665), derivado BOC.
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Compuesto (666) (enantiómero +, isómero A), MH^{+} = 372.
Compuesto (667) (enantiómero +, isómero A), MH^{+} = 372.
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Compuesto (668) (enantiómero -, isómero B), MH^{+} = 372.
Compuesto (669) (enantiómero -, isómero B), MH^{+} = 372.
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Ejemplo de preparación 58
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416 
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Se hizo reaccionar el compuesto (661) esencialmente de la misma manera que la descrita en el Ejemplo de preparación 23, y luego, como en el Ejemplo 91, sustituyendo con 2-etilimidazol el 2-metilimidazol, a fin de obtener los derivados N-BOC (670), (671), (672) y (673). Los compuestos (670), (671), (672) y (673) luego se hicieron reaccionar por separado, esencialmente de la misma manera que la descrita en el Ejemplo de preparación 19, Etapa D, a fin de lograr los enantiómeros (674) y (675) (enantiómero +, isómero A) y (676) y (677) (enantiómero -, isómero B). Los intermediarios de bromuro de vinilo C5 y C6 se separaron por medio de la cromatografía de gel de sílice, usando hexano:acetato de etilo (80:20), como se describe en el Ejemplo de preparación 23, Etapa B.
Compuesto (670), derivado BOC, (enantiómero +, A).
Compuesto (671), derivado BOC, (enantiómero +, A).
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Compuesto (672), derivado BOC, (enantiómero -, B).
Compuesto (673), derivado BOC, (enantiómero -, B).
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Compuesto (674) (enantiómero +, isómero A), MH^{+} = 386.
Compuesto (675) (enantiómero +, isómero A), MH^{+} = 386.
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Compuesto (676) (enantiómero -, isómero B), MH^{+} = 386.
Compuesto (677) (enantiómero -, isómero B), MH^{+} = 386.
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Ejemplos 416-419
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417 
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El enantiómero (+) (648) o enantiómero (-) (649) apropiado del Ejemplo de preparación 54 anterior se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se trató con el correspondiente isocianato y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto bruto se purificó directamente mediante la cromatografía de capa delgada preparatoria en gel de sílice, o la cromatografía de columna en gel de sílice, a fin de lograr los siguientes compuestos, expuestos en la Tabla 8 a continuación.
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TABLA 8
418 
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Ejemplos 420 y 421
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419 
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El enantiómero (+) (652) o enantiómero (-) (653) apropiado del Ejemplo de preparación 55 anterior se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se trató con el correspondiente isocianato y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto bruto se purificó directamente mediante la cromatografía de capa delgada preparatoria en gel de sílice, o la cromatografía de columna en gel de sílice, a fin de lograr los siguientes compuestos, expuestos en la Tabla 9 a continuación.
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\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 9
420 
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Ejemplos 422 y 423
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422 
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El compuesto apropiado, enantiómero (+) (659), enantiómero (-) (660) o enantiómero (+) (659A), del Ejemplo de preparación 56 anterior se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se trató con el correspondiente isocianato y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto bruto se purificó directamente mediante la cromatografía de capa delgada preparatoria en gel de sílice, o la cromatografía de columna en gel de sílice, a fin de lograr los siguientes compuestos, expuestos en la Tabla 10 a continuación.
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\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 10
423 
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Ejemplos 424 y 425
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425 
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El enantiómero (+) (666) o enantiómero (-) (668) apropiado del Ejemplo de preparación 57 anterior se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se trató con el correspondiente isocianato y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto bruto se purificó directamente mediante la cromatografía de capa delgada preparatoria en gel de sílice, o la cromatografía de columna en gel de sílice, a fin de lograr los siguientes compuestos, expuestos en la Tabla 11 a continuación.
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TABLA 11
426 
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Ejemplos 426 y 427
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427 
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El enantiómero (+) (674) o enantiómero (-) (676) apropiado del Ejemplo de preparación 58 anterior se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se trató con el correspondiente isocianato y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto bruto se purificó directamente mediante la cromatografía de capa delgada preparatoria en gel de sílice, o la cromatografía de columna en gel de sílice, a fin de lograr los siguientes compuestos, expuestos en la Tabla 12 a continuación.
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TABLA 12
428 
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Ejemplos 428 y 429
429
El enantiómero (+) (667) o enantiómero (-) (669) apropiado del Ejemplo de preparación 57 anterior se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se trató con el correspondiente isocianato y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto bruto se purificó directamente mediante la cromatografía de capa delgada preparatoria en gel de sílice, o la cromatografía de columna en gel de sílice, a fin de lograr los siguientes compuestos, expuestos en la Tabla a continuación.
430
Ejemplos 430 y 431
431
El enantiómero (+) (675) o enantiómero (-) (677) apropiado del Ejemplo de preparación 58 anterior se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se trató con el correspondiente isocianato y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto bruto se purificó directamente mediante la cromatografía de capa delgada preparatoria en gel de sílice, o la cromatografía de columna en gel de sílice, a fin de lograr los siguientes compuestos, expuestos en la Tabla a continuación.
432
Ejemplo de preparación 59
Compuestos Tipo A (696a), (696b) y Tipo B (697a), (697b)
433
434 
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Etapa A
Preparación de Compuestos (694a) y (695a)
435 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de 2-metilimidazol (1,80 g, 21,97 mmol) en DMF anhidra (40 ml) a temperatura ambiente, se agregaron NaH (5,3 g, 21,97 mmol) y compuesto (27) del Ejemplo de preparación 4, Etapa E (4,0 g, 7,33 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró hasta sequedad; a continuación, se extrajo con EtOAc-NaHCO_{3}. La capa orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad, a fin de obtener una mezcla de compuestos de enlace simple y de enlace doble. Estos compuestos se purificaron adicionalmente mediante la cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 2% de MeOH/NH_{3}/98% de CH_{2}Cl_{2}, a fin de obtener Compuesto Tipo A (694) puro (0,450 g) (MH^{+} = 533) y una mezcla de Compuesto Tipo A (694) y Tipo B (695) (2,55 g) (MH^{+} = 535).
Los compuestos (694) y (695) se purificaron adicionalmente por medio de la HPLC preparatoria, eluyendo con 15% de IPA/85% de hexano/0,2% de DEA, a fin de obtener Compuesto Tipo B (695a) (isómero 1; 0,58 g, MH^{+} = 535,4) y Compuesto Tipo A (694a) (isómero 1: 0,61 g, MH^{+} = 533) y una mezcla de compuestos (694b) y (695b) (isómero 2, productos; 0,84 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
Preparación de Compuestos (696b) y (697b)
436 
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla de compuestos (694b/695b) de la Etapa A anterior (0,8 g, 1,5 mmol) en HCl, 4 N/dioxano (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró hasta sequedad, a fin de obtener, como producto, una mezcla de compuestos desprotegidos. El producto se purificó adicionalmente por medio de HPLC, eluyendo con 15% de IPA/85% de hexano/0,2% de DEA, para lograr el compuesto puro (696b) Tipo A (isómero 2; 0,29 g) y Compuesto (697b) puro Tipo B (isómero 2, 0,19 g).
\newpage
Etapa C
Preparación de Compuestos (696a) y (697a)
437 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos (694a) y (695a) (isómero 1 puro) se desprotegieron individualmente usando HCl, 4 N/dioxano, esencialmente con el mismo método que aquel para los productos de isómero 2 descrito con anterioridad, a fin de obtener los correspondientes productos N-H (696a) Tipo A (isómero 1) y (697a) tipo B (isómero 1).
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Ejemplos 432-437
Con la reacción de compuesto (696a) (isómero 1), esencialmente de la misma manera que la descrita en el Ejemplo 13, con el cloroformiato o isocianato apropiado, se prepararon los siguientes compuestos listados en la Tabla 13, a continuación.
438
TABLA 13 Análogos de doble enlace de cabeza de puente 2-metilpropilimidazol-5-sustituidos 
\vskip1.000000\baselineskip
439 
\newpage
Ejemplos 438-442
Con la reacción de compuesto (697a) (isómero 1), esencialmente de la misma manera que la descrita en el Ejemplo 13, con el cloroformiato o isocianato apropiado, se prepararon los siguientes compuestos listados en la Tabla 14, a continuación.
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441 
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TABLA 14 Análogos de enlace simple de cabeza de puente 2-metilpropilimidazol-5-sustituidos
442 
\newpage
Ejemplo de preparación 60
Compuestos (711a), (711b), (712a) y (712b)
Etapa A
Preparación de Compuestos (709a), (709b), (710a) y (710b)
443 
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A una solución agitada de 4,5-dimetilimidazol (1,08 g, 11,25 mmol) en DMF anhidra (35 ml), a temperatura ambiente, se agregó NaH (0,27 g, 11,2 mmol), y la mezcla se agitó durante 10 minutos. A continuación, se agregó Compuesto (27) del Ejemplo de preparación 4, Etapa E (4,0 g, 7,32 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A esta solución se agregó la solución de 4,5-dimetilimidazol (0,35 g, 3,65 mmol) y NaH (0,088 g, 3,67 mmol) en DMF (5 ml). La solución resultante se calentó a 80ºC-90ºC durante 4 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc-H_{2}O. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad, y se purificó mediante la cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 50% de EtOAc/50% de hexano a 5% de MeOH/CH_{2}Cl_{2} a fin de obtener la mezcla de productos, Compuesto (709) Tipo A y Compuesto (710) Tipo B (1,2 g, MH^{+} = 547,3). Los productos se purificaron adicionalmente por medio de la HPLC preparatoria, usando una columna quiral AD, eluyendo con 15% de IPA/85% de hexano/0,2% de DEA, para lograr cuatro compuestos separados:
Compuesto (709a), isómero 1, tipo A (0,291 g, MH^{+} = 547,3); Compuesto (710a), isómero 1, tipo B (0,305 g, MH^{+} = 549,3); y
Compuesto (709b), isómero 2, tipo A (0,280 g, MH^{+} = 547,3); Compuesto (710b), isómero 2, tipo B (0,2 g, MH^{+} = 549,3).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa B
Preparación de Compuestos (711a), (711b), (712a) y (712b) 
\vskip1.000000\baselineskip
444 
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Una solución de Compuesto (710a), isómero 1, tipo B (0,245 g, 0,45 mmol) en HCl, 4 N/dioxano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y luego se concentró hasta sequedad a fin de obtener el producto Compuesto (711a), isómero 1, tipo B (0,184 g, 98% de rendimiento) (MH^{+} = 455,1).
Los Compuestos (711b) (isómero 2, tipo B); (712a) (isómero 1, tipo A) y (712b) (isómero 2, tipo A) se prepararon de manera similar a la del Compuesto (711a), isómero 1, tipo B, en la Etapa B anterior.
(711b) (0,085 g, 75% de rendimiento).
(712a) (0,141 g, 75% de rendimiento).
(712b) (0,106 g, 59% de rendimiento).
\newpage
Ejemplos 443-447
Con la reacción de los compuestos (711a) y (711b) en forma separada, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 13, con los cloroformiatos o isocianatos apropiados, se prepararon los siguientes compuestos listados en la Tabla 15, a continuación.
445
TABLA 15 Análogos de enlace simple de cabeza de puente 4,5-dimetilpropilimidazol-5-sustituidos
446
Ejemplos 448-454
Con la reacción de los compuestos (712a) y (712b) en forma separada, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 13, con los cloroformiatos o isocianatos apropiados, se prepararon los siguientes compuestos listados en la Tabla 16, a continuación.
447 
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\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 16 Análogos de enlace doble de cabeza de puente 4,5-dimetilpropilimidazol-5-sustituidos
448
449 
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Ejemplo de preparación 61
Preparación de Compuestos (727a), (727b), (728a) y (728b)
Etapa A
Preparación de Compuestos (725a), (725b), (726a) y (726b)
450
El compuesto (27) del Ejemplo de preparación 4, Etapa E, se hizo reaccionar esencialmente de la misma manera que la descrita en el Ejemplo de preparación 60, Etapa A, anterior, sustituyendo con 4-metilimidazol el 4,5-dimetilimidazol, a fin de obtener cuatro compuestos separados como productos.
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Derivados BOC
Compuesto (725a), isómero 1, tipo A (0,69 g, MH^{+} = 533,1).
Compuesto (725b), isómero 2, tipo A (0,10 g, MH^{+} = 533,1).
Compuesto (726a), isómero 1, tipo B (0,35 g, MH^{+} = 535,1).
Compuesto (726b), isómero 2, tipo B (0,22 g, MH^{+} = 535,1).
Etapa B
Preparación de Compuestos (727a), (727b), (728a), (728b)
451 
\global\parskip1.000000\baselineskip
Esencialmente de la misma manera que la descrita en el Ejemplo de preparación 60, Etapa B, se prepararon los derivados -NH.
Compuestos:
(727a), isómero 1, tipo B (0,3 g, 100% de rendimiento, MH^{+} = 435,1);
(727b), isómero 2, tipo B;
(728a), isómero 1, tipo A; y
(728b), isómero 2, tipo A.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 455-459
Con la reacción de los compuestos (727a) y (727b) en forma separada, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 13, con el cloroformiato o isocianato apropiado, se prepararon los siguientes compuestos listados en la Tabla 17, a continuación.
452 
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\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 17 Análogos de enlace simple de cabeza de puente 4-metilpropilimidazol-5-sustituidos
453
454 
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Ejemplos 460-469
Con la reacción de los compuestos (728a) y (728b) en forma separada, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 13, con los cloroformiatos o isocianatos apropiados, se prepararon los siguientes compuestos listados en la Tabla 18, a continuación.
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455
TABLA 18 Análogos de enlace doble de cabeza de puente 4-metilpropilimidazol-5-sustituidos
456
457 
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Ejemplo 470
Preparación de Compuesto (748)
Etapa A
Preparación de Compuesto (744) 
\vskip1.000000\baselineskip
458 
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A una solución agitada de compuesto (24) del Ejemplo de preparación 4, Etapa D (4,0 g, 8,2 mmol) en nitrógeno, a temperatura ambiente, se agregó CuCl (0,7 g, 8,2 mmol). La solución entonces se enfrió hasta 0º y se le agregó, en porciones, NaBH_{4} (4,66 g, 123,2 mmol). La solución resultante se agitó a 0ºC durante 6 horas, se concentró hasta sequedad y se extrajo luego con CH_{2}Cl_{2}-NaHCO_{3} saturado. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró y se purificó por medio de la cromatografía de columna en 200 ml de gel de sílice de fase normal, eluyendo con 20% de EtOAc/CH_{2}Cl_{2} a fin de obtener el compuesto (744) (3,62 g, 99% de rendimiento; MH^{+} = 447).
\newpage
Etapa B
Preparación de Compuestos (745) y (20)
459
A una solución agitada de compuesto (744) de la Etapa A anterior (3,0 g, 5,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml), en nitrógeno a temperatura ambiente, se agregaron trietilamina (2,4 ml, 17,1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,98 g, 8,7 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se lavó con NaHCO_{3} saturado. La capa orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró hasta sequedad y se purificó mediante la cromatografía de columna Biotage, eluyendo con 30% de EtOAc/70% de CH_{2}Cl_{2}, a fin de obtener el compuesto (745) en forma de un sólido de color blanco (1,19 g, MH^{+} = 525,1) y el compuesto (20) (1,31 g, MH^{+} = 489,1).
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Etapa C
Preparación de Compuesto (746) 
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460 
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A una solución agitada de compuesto (745) de la Etapa B anterior (2,17 g, 4,3 mmol) en DMF (50 ml), en nitrógeno a temperatura ambiente, se agregó derivado potásico de ftalimida (1,20 g, 0,5 mmol). La solución resultante se calentó hasta 90ºC durante 4 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró hasta sequedad y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}-NaHCO_{3} saturado. La capa orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró hasta sequedad, y se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 50%-70% de EtOAc/hexanos, a fin de obtener compuesto (746) en forma de un sólido de color blanco (1,76 g, 71% de rendimiento, MH^{+} =
577,0).
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Etapa D
Preparación de Compuesto (747) 
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461 
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A una solución agitada de Compuesto (746) de la Etapa C anterior (1,67 g, 2,9 mmol) en EtOH (50 ml) a temperatura ambiente, se agregó monohidrato de hidrazina (0,29 g, 5,8 mmol). La solución resultante se calentó hasta reflujo durante 4 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró hasta sequedad y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}-H_{2}O. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad, a fin de lograr compuesto (747) en forma de un sólido de color blanco (1,23 g, 95% de rendimiento); MH^{+} = 446,1.
\newpage
Etapa E
Preparación de Compuesto (748) 
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462 
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A una solución agitada de compuesto (747) de la Etapa D (0,1 g, 0,22 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) en nitrógeno, a temperatura ambiente, se agregaron TEA (0,06 ml, 0,45 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,038 g, 0,34 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se lavó con NaHCO_{3} saturado. La capa orgánica combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 3% de MeOH-NH_{3}/CH_{2}Cl_{2}, a fin de obtener el compuesto (748) en forma de un sólido de color blanco (0,087 g, 76% de rendimiento); MH^{+} = 524,0.
\newpage
Ejemplo 471
Preparación de Compuesto (749)
463
Con la reacción de compuesto (747) del Ejemplo 470, Etapa D, anterior, esencialmente de la misma manera que la descrita en la Etapa E del Ejemplo 470, sustituyendo con cloruro de acetilo, se preparó el compuesto (749) (0,048 g, 45% de rendimiento); MH^{+} = 488,2.
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Ejemplo 472
Etapa A
Preparación de Compuesto (750)
464
Con la reacción de compuesto (747) del Ejemplo 470, Etapa D, anterior, esencialmente de la misma manera que la descrita en la Etapa E del Ejemplo 470, sustituyendo con cloruro de 4-clorobutirilo (ACROS), se preparó el compuesto (750) (0,67 g, 100% de rendimiento); MH^{+} = 514,1.
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Etapa B
Preparación de Compuesto (751) 
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465 
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A una solución agitada de Compuesto (750) de la Etapa A (0,575 g, 1,11 mmol) en tolueno (15 ml), en nitrógeno, a temperatura ambiente, se agregó K_{2}CO_{3} (0,55 g, 4,01 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana, y luego se calentó hasta 55ºC durante 7 horas. A continuación, se enfrió la solución hasta temperatura ambiente, se filtró, se concentró hasta sequedad y se purificó por medio de la cromatografía de columna, eluyendo con 1,5% de MeOH-NH_{3}/98,5% de CH_{2}Cl_{2}, a fin de obtener el compuesto (751) en forma de un sólido de color blanco (0,15 g, 26% de rendimiento); MH^{+} = 524,1.
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Ejemplo 473
Etapa A
Preparación de Compuesto (752) 
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466 
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A una solución agitada de compuesto (20) del Ejemplo 470, Etapa B (0,67 g, 1,37 mmol) en THF (5 ml) se agregó solución de NaOH, 1 N (6,9 ml, 6,88 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró hasta sequedad. Luego la solución se acidificó con ácido cítrico al 10% y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad, a fin de obtener el Compuesto (752) en forma de un producto de color amarillo claro (0,33 g, 52% de rendimiento); MH^{+} = 461,1.
\newpage
Etapa B
Preparación de Compuesto (753)
467
A una solución agitada de compuesto (752) de la Etapa A anterior (0,1 g, 0,23 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente se agregaron cloruro de oxalilo (0,97 g, 7,62 mmol) y dietilamina (0,47 g, 6,43 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró hasta sequedad. El producto bruto entonces se purificó por medio de la cromatografía de columna, eluyendo con 2% de MeOH-NH_{3}/98% de CH_{2}Cl_{2}, a fin de obtener el compuesto (753) en forma de un sólido de color blanco (0,051 g, 49,5% de rendimiento); MH^{+} = 516,1.
Ejemplo 474
Preparación de Compuesto (754)
468
A una solución agitada de 2-imidazolidona (0,22 g, 2,0 mmol) en DMF (10 ml) se agregó NaH (0,28 g, 2,0 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Esta solución luego se agregó a una solución de Compuesto (22) del Ejemplo de preparación 3, Etapa C (0,67 g, 1,3 mmol) en DMF (20 ml), bajo entrada de nitrógeno, a temperatura ambiente. La solución resultante se calentó hasta 90ºC durante 2 horas, se concentró hasta sequedad, luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2}-NaHCO_{3} saturado. La capa orgánica combinada luego se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró hasta sequedad y se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 3% de MeOH-NH_{3}/97% de CH_{2}Cl_{2}, a fin de obtener un sólido de color amarillo claro (754) (0,17 g, 25% de rendimiento; MH^{+} = 515,1).
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Ejemplo 475
Preparación de Compuesto (762)
Etapa A
Preparación de Compuesto (755) 
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469 
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A una solución agitada de Compuesto (12) del Ejemplo de preparación 2, Etapa B (15,75 g, 0,336 mmol) en DMF (200 ml) bajo entrada de nitrógeno a temperatura ambiente, se agregaron trimetilsililacetaleno (12,14 g, 124 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,47 g, 0,67 mmol), Et_{3}N (13,1 ml, 94 mmol), Cul (0,89 g, 4,7 mmol) y Nal (1,53 g, 10 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró hasta sequedad, luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2}-H_{2}O. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró hasta sequedad y se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 20% de EtOAc/80% de hexano, a fin de obtener el producto (755) (12,35 g, M = 485).
\newpage
Etapa B
Preparación de Compuesto (756) 
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470
Una solución de compuesto (755) de la Etapa A anterior (4,48 g, 9,24 mmol) en HCl concentrado (100 ml) se calentó hasta reflujo durante la noche. Luego la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y se alcalinizó con solución de NaOH al 50% (p/p) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad, a fin de obtener un sólido blanquecino (756) (4,40 g, 100% de rendimiento); MH^{+} = 353,1.
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Etapa C
Preparación de Compuesto (757) 
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471
A una solución agitada de Compuesto (756) de la Etapa B (3,15 g, 8,93 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se agregaron Et_{3}N (2,5 ml, 17,85 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,51 g, 4,46 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se lavó la solución con NaHCO_{3} saturado, y la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad a fin de obtener un producto bruto (4,31 g, 100% de rendimiento); MH^{+} = 431,1.
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Etapa D
Preparación de Compuesto (758)
472
La solución de Compuesto (757) de la Etapa C (3,84 g, 8,91 mmol) en NaClO al 4% (150 ml) y solución de NaOH al 45% (15 ml) se calentó hasta reflujo durante 2 horas, y luego se enfrió hasta temperatura ambiente; a continuación, se agregó solución de bisulfito de sodio saturado (150 ml). La solución entonces se ajustó a pH = 6,5 y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad, a fin de obtener un sólido de color amarillo claro (3,31 g, 86% de rendimiento); MH^{+} = 433,1.
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Etapa E
Preparación de Compuesto (759)
473
A una solución agitada de compuesto (758) de la Etapa D (3,31 g, 7,65 mmol) en tolueno (80 ml) y MeHO (50 ml) en nitrógeno, a temperatura ambiente, se agregó (trimetilsilil)diazometano (2,0 M en hexano) (3,4 ml, 68,8 mmol), a 0ºC, hasta que la solución incolora se tornó una solución de color amarillo. La solución resultante se agitó a 0ºC durante media hora, y se concentró hasta sequedad, a fin de obtener un producto bruto (759).
A una solución agitada en enfriamiento del producto bruto (759) anterior, en THF (30 ml) a 0ºC se agregó DIBAL (15,3 ml, 15,3 mmol). La solución resultante se agitó a 0ºC durante 2 horas, y luego se extrajo con ácido cítrico al 10% y solución de NaOH, 1 N. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad, a fin de lograr un sólido de color amarillo claro (760) (2,90 g, 90% de rendimiento) MH^{+} = 419,1.
Etapa F
Preparación de Compuesto (761)
474
Con la reacción de compuesto (760) esencialmente de la misma manera que en la Etapa C anterior, se preparó compuesto (761).
Etapa G
Preparación de Compuesto (762)
475
A una solución agitada de 2-bencilaminopiridina (0,115 g, 0,624 mmol) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente, se agregó NaH (9,81 g, 0,41 mmol), y la mezcla se agitó durante 0,5 horas. A una solución agitada de compuesto mesilato de la Etapa F (0,2 g, 0,41 mmol) en DMF (10 ml) bajo entrada de nitrógeno, se agregó la solución de 2-bencilaminopiridina en DMF anterior. La solución resultante se calentó hasta 90ºC durante 3 horas, se concentró hasta sequedad, y luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2}-NaHCO_{3} sat; a continuación, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró hasta sequedad y se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 5% de MeOH-NH_{3}/CH_{2}Cl_{2}, a fin de lograr un sólido de color amarillo claro (762) (0,03 g, 13% de rendimiento); MH^{+} = 585,1.
Ejemplo 476
Preparación de Compuesto (768).
Etapa A
Preparación de Compuesto (763)
476
Esencialmente de la misma manera que en el Ejemplo 475, Etapa E, se preparó el compuesto (763).
Etapa B
Preparación de Compuesto (764)
477
A una solución agitada de 4(5)-imidazolcarboxaldehído (20,0 g, 0,208 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml), se agregó Et_{3}N (29,0 ml, 0,208 mmol). La solución luego se enfrió hasta 0ºC, y se le agregó cloruro de trifenilmetilo (52,8 g, 0,18 mmol) a 0ºC. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se lavó con salmuera, con agua, y se concentró hasta sequedad, a fin de obtener un sólido de color blanco (63,0 g, 98% de rendimiento); MH^{+} = 339,1.
Etapa C
Preparación de Compuesto (765) 
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478 
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A una solución agitada de material inicial de bencilamina (0,99 g, 8,87 mmol) en MeOH (50 ml), bajo entrada de nitrógeno a temperatura ambiente, se agregaron acetato de sodio (0,73 g, 8,87 mmol), tamices moleculares 3ºA (3,0 g) y aldehído (3,0 g, 8,87 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego, se agregó NaBH_{4} (0,67 g, 17,74 mmol), y la mezcla se agitó durante 4 horas y se concentró hasta sequedad. A continuación, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}-NaOH, 1 N. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró hasta sequedad y se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 2% de MeOH-NH_{3}/98% de CH_{2}Cl_{2}, a fin de obtener un aceite de color amarillo claro (3,75 g, 98% de rendimiento); MH^{+} = 430,2.
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Etapa D
Preparación de Compuesto (767) 
\vskip1.000000\baselineskip
479 
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A una solución agitada de compuesto (764) de la Etapa B (0,41 g, 1,14 mmol) en DMF (10 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente, se agregó NaH (0,02 g, 0,84 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
A una solución agitada de compuesto (763) de la Etapa A (0,4 g, 0,84 mmol) en acetona (30 ml) bajo entrada de nitrógeno a temperatura ambiente, se agregó Nal (0,12 g, 0,84 mmol). La solución resultante se calentó hasta reflujo durante 1 hora, y luego se concentró hasta sequedad a fin de lograr el compuesto (766). Al compuesto bruto (766) se agregaron DMF (10 ml) y la solución de compuesto (764) anterior y NaH (0,02 g, 0,84 mmol). La solución resultante se calentó hasta 90ºC durante la noche, y luego se concentró hasta sequedad y se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 2% de MeOH-NH_{3}/98% de CH_{2}Cl_{2}, a fin de obtener el compuesto (767) en forma de un sólido de color amarillo (0,23 g, 33% de rendimiento); MH^{+} = 830,4.
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Etapa E
Preparación de Compuesto (768) 
\vskip1.000000\baselineskip
480 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de compuesto (767) de la Etapa C (0,238 g, 0,29 mmol) en 80% de ácido acético en H_{2}O se calentó hasta reflujo durante 2 horas, y luego se concentró hasta sequedad, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}-NaOH, 1 N. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró hasta sequedad y se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 3% de MeOH-NH_{3}/97% de CH_{2}Cl_{2}, a fin de lograr un sólido de color blanco (0,10 g, 62% de rendimiento); M = 588,2.
\newpage
Ejemplo de preparación 62
Etapa A
1N-ter-Butoxicarbonil-3(R) y 3(S)-(1H-imidazol-1-il)metil)pirrolidinas
481
Se disolvió 3(R)-(3-metanosulfoniloximetil)pirrolidina (J. Med. Chem., 1990; 33; 77-77) (0,993 g; 3,56 mmol) en DMF anhidra (25 ml), y se agregó imidazol sódico (0,6 g, 10 mmoles). La mezcla se calentó a 60ºC durante 2 horas, y luego se evaporó hasta sequedad. El producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con salmuera. Se evaporó el extracto de CH_{2}Cl_{2} hasta sequedad, a fin de obtener el compuesto del título (1,1409 g, 100%); ESMS: FABMS (M + 1) = 252; \delta_{H} (CDCl_{3}): 1,45 (s, 9H), 1,5-1,7 (m, 1H), 1,9-2,1 (m, 1H), 2,5-2,7 (m, 1H), 3,0-3,2 (m, 1H), 3,3-3,6 (m, 2H), 3,9 (dd, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,45 (s, 1H).
De manera similar, se preparó el isómero (S) a partir de 3(S)-(3-metanosulfoniloximetil)pirrolidina (0,993 g, 3,56 mmol), a fin de obtener el compuesto del título (1,1409 g, 100%).
Etapa B
3(R) y 3(S)-(1H-imidazol-1-il)metil] pirrolidinas
482
El compuesto del título (0,48 g, 1,91 mmol) de la Etapa A se agitó en HCl, 4 N, en dioxano (10 ml) durante 2 horas, y luego se evaporó hasta sequedad, a fin de obtener el compuesto del título, que se usó para acoplar el ácido tricíclico.
De manera similar, se preparó el isómero (S).
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Ejemplo 477
Preparación de Compuesto (771)
Etapa A
Preparación de Compuesto (769) 
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483 
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A una solución agitada de compuesto (20) del Ejemplo de preparación 3, Etapa B (4,86 g, 9,94 mmol) en EtOH (100 ml) se agregó LiOH, 1 N (80 ml). La solución resultante se agitó entonces a temperatura ambiente durante la noche y se concentró hasta sequedad; luego, se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La solución entonces se ajustó a pH = 6,5-7,0 con HCl, 1 N. La capa acuosa luego se separó y se concentró hasta sequedad, y a continuación, se disolvió en THF a fin de obtener la sal de litio (4,86 g, 100% de rendimiento); M + Li = 467,1.
\newpage
Etapa B
Preparación de Compuesto (771) 
\vskip1.000000\baselineskip
484 
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A una solución agitada de compuesto (769) de la Etapa A anterior (0,38 g, 0,84 mmol) en DMF (10 ml) bajo entrada de nitrógeno a temperatura ambiente, se agregaron compuesto (770) del Ejemplo de preparación 62 (0,163 g, 1,09 mmol), benzotriazolil-N-oxitris (dimetilamino)fosfoniohexaflurofosfato (0,44 g, 1,01 mmol) y Et_{3}N (0,5 ml, 3,36 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró hasta sequedad; luego, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}-10% de ácido cítrico. La capa orgánica combinada entonces se lavó con NaHCO_{3} saturado, con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró hasta sequedad y se purificó mediante la cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 3% de MeOH-NH_{3}/CH_{2}Cl_{2} a fin de obtener un sólido de color amarillo claro (0,12 g); M = 594,2.
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Ejemplo de preparación 63
Compuesto (772)
Etapa A
1N-ter-Butoxicarbonil-4-hidroxi-piperidina
485 
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A una solución de 4-hidroxi-piperidina (2 g, 19,78 mmol) y trietilamina (4,16 ml, 29,67 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml), se agregó di-ter-butildicarbonato (5,18 g, 23,72 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta obtener el compuesto del título (3,95 g, 99%). FABMS (M + 1) = 202.
\newpage
Etapa B
1N-ter-Butoxicarbonil-4-metanosulfoniloxi-piperidina 
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486 
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El compuesto del título de la Etapa A anterior (3,5 g, 17,39 mmol) y trietilamina (4,85 ml, 34,79 mmol) se disolvieron en CH_{2}Cl_{2} (30 ml), y la mezcla se agitó en nitrógeno a 0ºC. Se agregó cloruro de metanosulfonilo (1,62 ml, 20,88 mmol), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la solución con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, con agua, y se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta sequedad, a fin de obtener el compuesto del título (4,68 g, 96,4%). ESMS: m/z = 280 (MH^{+}).
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Etapa C
1N-ter-Butoxicarbonil-4-(1H-imidazol-1-il)-piperidina 
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487 
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Una solución del compuesto del título de la Etapa B (4,0 g, 14,32 mmol) en DMF (120 ml) se agregó a una solución agitada de NaH (0,52 g, 21,66 mmol) e imidazol (1,46 g, 21,47 mmol) en DMF (20 ml), en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 60ºC durante 16 horas. Se evaporó la DMF al vacío, y el producto bruto resultante se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera, y el CH_{2}Cl_{2} se evaporó para dejar el residuo del título, que se sometió a la cromatografía en gel de sílice usando 3% (10% de NH_{4}OH conc. en metanol)-CH_{2}Cl_{2} como eluyente, a fin de lograr el compuesto del título (0,94 g, 26%). FABMS (M + 1) = 252; ^{1}H (CDCl_{3}): 1,4 (s, 9H), 1,6-1,8 (m, 2H), 2,0 (dd, 2H), 2,8 (dt, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,65 (s, 1H).
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Etapa D
4(1H-Imidazol-1-il)-piperidina 
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488 
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El compuesto del título (0,21 g, 0,836 mmol) de la Etapa C se agitó en HCl, 4 N, en dioxano (5 ml) durante 2 horas, y luego se evaporó hasta sequedad a fin de obtener el compuesto del título (772), que se usó para acoplar el ácido tricíclico.
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Ejemplo 478
Preparación de Compuesto (773) 
\vskip1.000000\baselineskip
489 
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A una solución agitada de compuesto (758) del Ejemplo 475, Etapa D (0,2 g, 0,46 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml), en nitrógeno a temperatura ambiente, se agregaron compuesto (772) del Ejemplo de preparación 63, Etapa D (0,19 g, 0,55 mmol), benzotriazolil-N-oxitris-(dimetilamino)fosfoniohexafluorfosfato (0,25 g, 0,55 mmol) y Et_{3}N (0,3 ml, 1,85 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró hasta sequedad; luego, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}-10% de ácido cítrico. La capa orgánica combinada entonces se lavó con NaHCO_{3} saturado, con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró hasta sequedad y se purificó mediante la cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con 3% de MeOH-NH_{3}/CH_{2}Cl_{2} a fin de obtener un sólido de color blanco (773) (0,013 g, 5% de rendimiento); M = 566,2.
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Ejemplo 479
Preparación de Compuestos (774-777) 
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490 
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Se hizo reaccionar 3-bromo-8-cloroazacetona (Patente de los Estados Unidos Nro. 5.977.128, Ejemplo de preparación 11, Etapa A (1999)) esencialmente de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 23 y el Ejemplo 91, a fin de obtener los derivados N-BOC (774) y (775). Los compuestos (774) y (775) luego se hicieron reaccionar por separado, esencialmente de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 19, Etapa D, a fin de obtener los enantiómeros (776) y (777).
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Ejemplo 480
Preparación de Compuestos (778) y (779).
Esencialmente de la misma manera que en los Ejemplos (420) y (421), se prepararon los compuestos (778) y (779).
491 
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492
Información física.
(778): ^{1}H RMN (Varians 400 MHz, CDCl_{3}, ppm): \delta = 8,564 (1H, d, J = 2 Hz), 7,784 (1H, d, J = 2 Hz), 7,624 (1H, d, J = 2 Hz), 7,51-7,37 (5H, m), 7,305 (1H, s), 7,267 (1H, s), 6,870 (1H, s), 6,867 (1H, s), 6,579 (1H, s), 5,282 (1H, d, J = 16 Hz), 5,031 (1H, d, J = 17 Hz), 4,576 (1H, s), 3,176 (4H, br ddd, J = 6; 14 y 58 Hz), 2,485 (3H, s), 1,950 (4H, dd, J = 6 y 9 Hz); MS (m/e) 630 (M + H): 340; 327; 293; 263; 249; HRMS (Jeol JMS-HX110A) calc. para C31H27BrCIN7O 628,1227 (M + 1); hallado: 628,1229.
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Ejemplo 481
Preparación de Compuestos (780) y (781)
Esencialmente de la misma manera que en el Ejemplo 70, se prepararon los compuestos (780) y (781).
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494 
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495 
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Ejemplo de preparación 64
Etapa A
Compuesto (782)
496
El compuesto (368) del Ejemplo de preparación 42, Etapa C (2,34 g, 5,29 mmol) se disolvió en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. Se agregaron PPh_{3} (1,66 g, 6,34 mmol) y NBS (1,03 g, 5,82 mmol). Después de 90 minutos, la reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml), se lavó con NaHCO_{3} saturado, con salmuera, y se secó con MgSO_{4}. El producto bruto se purificó mediante una columna de gel de sílice (4:1 hexanos/EtOAc a 2:1) a fin de lograr 1,8 g de compuesto (782), en forma de un sólido de color amarillo claro. MS M + 1: 504.
Etapa B
Compuesto (783)
497 
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 5-yodo-1N-metilimidazol (455 mg, 2,18 mmol) en 10 ml de THF, a temperatura ambiente. Se agregó EtMgBr (2,4 ml, 1,0 M, en THF), gota a gota. Después de 30 minutos, la mezcla se enfrió hasta 0ºC. Se agregaron entonces 10 ml de solución de THF de CuCN (175 mg, 1,96 mmol) y LiCl (166 mg, 3,9 mmol). Diez minutos más tarde, se agregó el compuesto (782) de la Etapa A anterior (989 mg, 1,96 mmol), en 10 ml de THF. La reacción se agitó durante la noche. Se agregó solución de NH_{4}Cl saturado a fin de apagar la reacción. La emulsión resultante se filtró a través de un embudo sinterizado, y el filtrado se extrajo con EtOAc, dos veces. La capa orgánica se lavó con solución de NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó in vivo. El material bruto resultante se cromatografió en una columna de gel de sílice (usando 1:1 de hexanos/EtOAc, luego, 10:1 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH) para obtener 330 mg del producto del título. MS M + 1 = 506. Los enantiómeros se separaron en una columna
quiral AD.
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Ejemplo 482
Preparación de Compuesto (784) 
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498 
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Se disolvió el compuesto (783) del Ejemplo de preparación 64, Etapa B, anterior (40 mg) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml), a temperatura ambiente, y luego, se agregó TFA (0,5 ml). Después de 2 horas, se evaporó el solvente in vivo, y se coevaporó con PhCH_{3}, dos veces. La mezcla bruta luego se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (4 ml), y se agregó Et_{3}N, gota a gota, hasta que la solución se tornó alcalina por papel PH. Se agregó isocianato de 4-cianofenilo (14 mg). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se evaporó in vivo, hasta sequedad. El material bruto luego se purificó usando una placa de TLC prep. (10:1 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH), a fin de obtener 23 mg de compuesto (784) en forma de un sólido de color blanco. MS M + 1: 550.
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Ejemplo 483
Preparación de Compuesto (785)
499
El compuesto (785) se preparó siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo de preparación 64 y el Ejemplo 482, sustituyendo con 4-yodo-1-tritilimidazol, el 5-yodo-1N-metilimidazol.
Ejemplo 484
Preparación de Compuestos (786) y (787)
500
Los compuestos (786) y (787) se prepararon siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo de preparación 7, sustituyendo con cetonas (15) y (16) del Ejemplo de preparación 2, Etapa D, las cetonas (9) y (10).
Compuesto (786): MH^{+} = 497; [\alpha]_{D}^{20} = +15,3;
Compuesto (787): MH^{+} = 497; [\alpha]_{D}^{20} = -13,4.
Ejemplo 485
Preparación de Compuesto (788)
501
Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que en el Ejemplo de preparación 33, Etapas E-H, sustituyendo con compuesto (365) al compuesto (281), y con 2-hidroximetilimidazol el 1-metil-imidazol, se preparó el compuesto (788).
(788): ^{1}H RMN (Varians 400 MHz, CDCl_{3}, ppm): \delta = 8,5 (1H, dd), 7,34 (1H, s), 7,59 (1H, d), 7,4 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,04 (1H, s), 6,9 (1H, s), 6,6 (1H, s), 5,37 (2H, dd), 4,8 (2H, dd), 4,6 (1H, s), 3,2 (5H, br s), 2,0 (2H, br s), 1,9 (2H, br s), 1,4 (9H, s).
Ejemplo de preparación 65
Etapa A
Compuesto (789)
502
A una solución del alcohol (3,8 g, 8,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) en nitrógeno, se agregó MnO_{2} (40 g). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla entonces se filtró a través de una almohadilla de Celite con acetato de etilo (500 ml) como el eluyente. El filtrado se concentró, para lograr un líquido de color amarillo (4,0 g, MH^{+} = 440,1). El material bruto se separó en sus isómeros puros por HPLC, usando una columna AD quiral eluyendo con 20% de IPA/80% de hexanos/0,2% de DEA (isómero 1, 810 mg; isómero 2, 806 mg).
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Etapa B
Compuesto (790)
503
A una solución de imidazol Grignard, preparado a partir de 5-yodo-1N-metilimidazol (312 mg, 1,5 mmol, Ejemplo de preparación 64, Etapa B) se agregó una solución de aldehído (791) (380 mg, 0,86 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se calentó hasta 40ºC durante 1 hora. Después de enfriar hasta temperatura ambiente otra vez, se agregó solución de NH_{4}Cl saturado, a fin de apagar la reacción. La capa orgánica se secó, y el solvente se evaporó. El residuo entonces se purificó por medio de columna de gel de sílice (a partir de 2% a 10% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}), para lograr el producto en forma de un aceite de color marrón (207 mg, 46% de rendimiento); MH^{+} = 522,1. Los diastereómeros luego se separaron mediante la HPLC, usando una columna quiral AD, eluyendo con 20% de IPA/80% de hexanos/0,2% de DEA.
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Etapa C
Compuesto (791)
504
A una solución de THF (5 ml) de (790) (200 mg, 0,38 mmol) a temperatura ambiente, se agregó DPPA (210 mg, 0,76 mmol), y luego, DBU (120 mg, 0,76 mmol). La mezcla se agitó durante la noche y luego se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó con agua dos veces, y con salmuera, una vez. La capa orgánica se secó, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por medio de la TLC preparatoria (10% de MeOH en CH_{2}Cl_{2} con 0,2% de NH_{3}), a fin de obtener el producto (791) (102,8 mg, MH^{+} 547,1). Se recuperó también el material inicial (790) (58 mg). Los diastereómeros de (791) se separaron en una columna quiral AD.
Ejemplo 486
Preparación de Compuesto (792)
505
A una solución de THF húmeda (3 ml) de (791) (48 mg, 0,09 mmol) se agregó PPh_{3} (32 mg, 0,12 mmol), a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó por medio de la TLC preparatoria (10% de MeOH en CH_{2}Cl_{2} con 0,2% de NH_{3}), a fin de obtener un sólido de color blanco (24,3 mg). El sólido blanco luego se redisolvió en THF/H_{2}O (5 ml/0,5 ml), y la mezcla se calentó hasta reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se fraccionó entonces entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó y se concentró. Se purificó el residuo con TLC preparatoria (5% de MeOH en CH_{2}Cl_{2} con 0,2% de NH_{3}), a fin de lograr un sólido de color amarillo (792) (8,3 mg, MH^{+} = 521,1).
Ejemplo 487
Preparación de Compuesto (793)
506
El compuesto (790) se convirtió en compuesto (793), siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 482. MS M^{+1} 566,1.
Ejemplo 488
Preparación de Compuesto (794)
507
El compuesto (790) se convirtió en compuesto (794), siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo de preparación 65, Etapa A. MS M^{+1} 520,1.
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Ejemplo 489
Etapa A
Compuesto (795)
508
El aldehído (789) del Ejemplo de preparación 65, Etapa A (150 mg, 0,34 mmol) se disolvió en THF (6 ml). A esta solución se agregó MeMgBr (0,3 ml, 3,0 M, en Et_{2}O), gota a gota. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla de reacción se apagó con solución de NH_{4}Cl saturado, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró para obtener un sólido de color amarillo (150 mg). El producto bruto luego se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). A esta solución se agregaron periodinano de Dess-Martin (210 mg) y una gota de agua. Después de 1 hora, se agregó solución acuosa de Na_{2}S_{2}O_{3} (4 ml, 10%). La mezcla se agitó un período de 10 minutos y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la capa orgánica con NaHCO_{3}, se secó y se concentró. El material bruto se purificó usando placas de TLC preparatoria (5% de metanol en CH_{2}Cl_{2}), a fin de lograr el producto de metilcetona (795), en forma de un sólido de color amarillo (70 mg).
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Etapa B
Compuesto (795.1)
509
A una solución de imidazol Grignard, preparado a partir de 5-yodo-1N-metilimidazol (624 mg, 3 mmol, ver Ejemplo de preparación 64, Etapa B, usando ClCH_{2}CH_{2}Cl como solvente, en lugar de THF) se agregó una solución de ClCH_{2}CH_{2}Cl (6 ml) de metilcetona (795) (272 mg, 0,6 mmol). La mezcla se calentó hasta 60ºC durante 1,5 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se agregó solución de NH_{4}Cl saturado, a fin de apagar la reacción. La capa orgánica se secó, y luego se evaporó hasta sequedad. El residuo entonces se purificó por medio de columna de gel de sílice (a partir de 2% a 10% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}), para lograr el producto (795.1) en forma de un sólido de color marrón (63 mg, 10:1 de selectividad diastereómera, MH^{+} = 536,1). Diastereómero mayor: (CDCl_{3}, 300 MHz) 8,47 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,24 (br s, 4H), 2,24 (m, 2H), 2,02-2,00 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
Etapa C
Compuesto (795.2)
510
El compuesto (795.1) puede convertirse en el compuesto acetato (795.2) mediante su reacción con 1 equivalente de anhídrido acético y 2 equivalentes de piridina.
Etapa D
Compuesto (795.3)
511
El compuesto (795.2) puede convertirse en el compuesto (795.3) mediante su reacción con 1,5 equivalentes de NaN_{3}, 15-corona-5, y una cantidad catalítica de Pd(dba)_{2}/PPh_{3}.
Alternativamente, (795.3) puede sintetizarse mediante el tratamiento de (795.1) con NaN_{3}, TFA, y luego, (Boc)_{2}O y trietilamina.
Etapa E
Compuesto (795.4)
512
El compuesto (795.4) puede prepararse mediante la reacción de (795.3) con P(CH_{3})_{3}/H_{2}O.
Ejemplo de preparación 66
Compuestos (796)-(803)
513
El compuesto 661 se hizo reaccionar esencialmente de la misma manera que la descrita en el Ejemplo de preparación 23, y luego, el Ejemplo 91, para obtener los derivados N-BOC (796), (797), (798) y (799). Los compuestos (796), (797), (798) y (799) luego se hicieron reaccionar adicionalmente en forma separada, esencialmente de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 19, Etapa D, a fin de obtener los enantiómeros (800), (801) (enantiómeros +, isómero A) y (802), (803) (enantiómeros -, isómero B). Los intermediarios de bromuro de vinilo C5 y C6 se separaron mediante la cromatografía de gel de sílice, usando hexano:acetato de etilo (80:20), como se describe en el Ejemplo de preparación 23, Etapa B.
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Ejemplos 490-491
Preparación de Compuestos (804) y (805)
514
El enantiómero (+) (800) o enantiómero (-) (802) apropiado del Ejemplo de preparación 66 anterior se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se trató con el correspondiente isocianato y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto bruto se purificó directamente mediante la cromatografía de capa delgada preparatoria en gel de sílice, o la cromatografía de columna en gel de sílice, a fin de lograr los siguientes compuestos, expuestos en la tabla a continuación.
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515 
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Ejemplo de preparación 67
Etapa A
Compuesto (807) 
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516 
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Se agregaron 15,4 g (115 mmol) de CuCl_{2} y 17 ml (144 mmol) de t-butil nitrito a 400 ml de CH_{3}CN seco. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC, y se agregaron 25 g de cetona (564). La reacción se entibió hasta temperatura ambiente y se agitó durante dos días. Se concentró la mezcla al vacío, y luego se agregó HCl, 1 N, al residuo, hasta que el pH fue neutro. A continuación, se agregó NH_{4}OH hasta que el pH se alcalinizó. Después de la extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío, a fin de obtener el compuesto (807). Alternativamente, el correspondiente alcohol 564 puede hacerse reaccionar como anteriormente, y luego, puede efectuarse la oxidación con MnO_{2} e CH_{2}Cl_{2} a fin de obtener el compuesto (807).
\newpage
Etapa B
Compuestos (808)-(815)
517
El compuesto (807) de la Etapa B anterior se hizo reaccionar esencialmente de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 23, y luego, como en el Ejemplo 91, a fin de obtener los derivados N-BOC (808), (809), (810) y (811). Estos se hicieron reaccionar luego en forma separada, esencialmente de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 19, Etapa D, para obtener los enantiómeros (812) y (814), y también, los enantiómeros (813) y (815). Los intermediarios de bromuro de vinilo C5 y C6 se separaron mediante la cromatografía de gel de sílice, usando hexano:acetato de etilo como se describe en el Ejemplo de preparación 23, Etapa B.
Ejemplo 493
Preparación de Compuestos (816) y (817)
518
El enantiómero (812) (enantiómero 1) o enantiómero (814) (enantiómero 2) apropiado del Ejemplo de preparación 67, Etapa B, anterior se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se trató con isocianato de 4-cianofenilo y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto bruto se purificó directamente mediante la cromatografía de capa delgada preparatoria en gel de sílice, o la cromatografía de columna en gel de sílice, a fin de lograr los siguientes compuestos, expuestos en la tabla a continuación.
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519 
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Ejemplo 494
Preparación de compuestos (818) y (819) 
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520 
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El enantiómero (813) (enantiómero 1) o enantiómero (815) (enantiómero 2) apropiado del Ejemplo de preparación 67, Etapa B, anterior se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se trató con isocianato de 4-cianofenilo y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto bruto se purificó directamente mediante la cromatografía de capa delgada preparatoria en gel de sílice, o la cromatografía de columna en gel de sílice, a fin de lograr los siguientes compuestos, expuestos en la tabla a continuación.
521
Ejemplo de preparación 68
Compuestos (820)-(827)
522
El compuesto (807) del Ejemplo de preparación 67, Etapa B, anterior se hizo reaccionar esencialmente de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 23, y luego, como en el Ejemplo 91, sustituyendo con 2-etilimidazol el 2-metilimidazol, a fin de obtener los derivados N-BOC (820), (821), (822) y (823). Estos se hicieron reaccionar luego en forma separada, esencialmente de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 19, Etapa D, para obtener los enantiómeros (824) y (826), y también, los enantiómeros (825) y (827). Los intermediarios de bromuro de vinilo C5 y C6 se separaron mediante la cromatografía de gel de sílice, usando hexano:acetato de etilo como se describe en el Ejemplo de preparación 23, Etapa B.
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Ejemplo 495
Preparación de Compuestos (828) y (829) 
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523 
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El enantiómero (824) (enantiómero 1) o enantiómero (826) (enantiómero 2) apropiado del Ejemplo de preparación 68 anterior se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se trató con isocianato de 4-cianofenilo y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto bruto se purificó directamente mediante la cromatografía de capa delgada preparatoria en gel de sílice, o la cromatografía de columna en gel de sílice, a fin de lograr los siguientes compuestos, expuestos en la tabla a continuación.
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524 
\newpage
Ejemplo 496
Preparación de Compuestos (830) y (831) 
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526 
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El enantiómero (825) (enantiómero 1) o enantiómero (827) (enantiómero 2) apropiado del Ejemplo de preparación 68 anterior se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se trató con isocianato de 4-cianofenilo y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto bruto se purificó directamente mediante la cromatografía de capa delgada preparatoria en gel de sílice, o la cromatografía de columna en gel de sílice, a fin de lograr los siguientes compuestos, expuestos en la tabla a continuación.
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527 
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Ejemplo de preparación 69
Compuestos (832)-(835) 
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529 
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Se hizo reaccionar 3-bromo-8-cloroazacetona (Patente de los Estados Unidos Nro. 5.977.128, Ejemplo de preparación 11, Etapa A (1999)) esencialmente de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 23, y luego, como en el Ejemplo 91, sustituyendo con 2-etilimidazol el 2-metilimidazol, a fin de obtener los derivados N-BOC (832) y (833). Estos compuestos luego se hicieron reaccionar por separado, esencialmente de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 19, Etapa D, a fin de obtener los enantiómeros (834) y (835).
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Ejemplo 497
Preparación de Compuestos (836) y (837) 
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530 
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El enantiómero (834) (enantiómero 1) o enantiómero (835) (enantiómero 2) apropiado del Ejemplo de preparación 69 anterior se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se trató con isocianato de 4-cianofenilo y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto bruto se purificó directamente mediante la cromatografía de capa delgada preparatoria en gel de sílice, o la cromatografía de columna en gel de sílice, a fin de lograr los siguientes compuestos, expuestos en la tabla a continuación.
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531 
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Ejemplo de preparación 70
Compuestos (838)-(841) 
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532 
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Se hizo reaccionar el compuesto 661 esencialmente de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 23, y luego, como en el Ejemplo 91, sustituyendo con 2-isopropilimidazol el 2-metilimidazol, a fin de obtener los derivados N-BOC (838) y (839). Estos compuestos luego se hicieron reaccionar por separado, esencialmente de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 19, Etapa D, a fin de obtener los enantiómeros (840) y (841).
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Ejemplo 498
Preparación de Compuestos (842) y (843) 
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533 
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El enantiómero (840) (enantiómero 1) o enantiómero (841) (enantiómero 2) apropiado del Ejemplo de preparación 70 anterior se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se trató con isocianato de 4-cianofenilo y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto bruto se purificó directamente mediante la cromatografía de capa delgada preparatoria en gel de sílice, o la cromatografía de columna en gel de sílice, a fin de lograr los siguientes compuestos, expuestos en la tabla a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
534 
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Ejemplo de preparación 71
Compuestos (844)-(847)
535 
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Se hizo reaccionar 3-metoxi-8-cloroazacetona (Patente de los Estados Unidos Nro. 5.977.128, Ejemplo 2, Etapa D) esencialmente de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 23, y luego, como en el Ejemplo 91, a fin de obtener los derivados N-BOC (844) y (845). Estos compuestos luego se hicieron reaccionar por separado, esencialmente de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 19, Etapa D, a fin de obtener los enantiómeros (846) (A) y (847) (B).
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Ejemplo 499
Preparación de Compuestos (848) y (849) 
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536
El enantiómero (846) (enantiómero A) o enantiómero (847) (enantiómero B) apropiado del Ejemplo de preparación 71 anterior se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se trató con isocianato de 4-cianofenilo y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto bruto se purificó directamente mediante la cromatografía de capa delgada preparatoria en gel de sílice, o la cromatografía de columna en gel de sílice, a fin de lograr los siguientes compuestos, expuestos en la tabla a continuación.
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537 
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Ejemplo 500
Preparación de Compuesto (850)
538
El compuesto (850) puede prepararse siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo 482.
\newpage
Ejemplo 501
Preparación de Compuesto (851) 
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539 
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Iniciando con compuesto (240) del Ejemplo de preparación 23, Etapa H, puede prepararse el compuesto (851), siguiendo esencialmente el mismo procedimiento que el descrito en el Ejemplo de preparación 65, Etapas A y B.
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Ejemplo 502
Preparación de Compuesto (852) 
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540 
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Iniciando con compuesto (240) del Ejemplo de preparación 23, Etapa H, puede prepararse el compuesto (852), siguiendo esencialmente los mismos procedimientos que los descritos en el Ejemplo de preparación 65, Etapa A, y en el Ejemplo 489, Etapas A-E.
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Ejemplo de preparación 72
Etapa A
Preparación de compuestos (853) y (854) 
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541 
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El compuesto ceto tricíclico inicial (revelado en la Patente de los Estados Unidos Nro. 5.151.423) (56,5 g; 270 mmol) se combinó con NBS (105 g; 590 mmol) y peróxido de benzoílo (0,92 g) en CCl_{4}. La reacción se calentó a 80ºC durante 5 horas. Se enfrió la mezcla, y el precipitado resultante se filtró y se trato con DBU (25,59 ml) en THF (300 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, luego se evaporó y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}-H_{2}O. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó hasta sequedad, a fin de obtener una mezcla de dos compuestos, que se separaron en una columna de gel de sílice instantánea eluyendo con hexano-50% de EtOAc, a fin de obtener el compuesto del título (853); \delta_{H} (CDCl_{3}): 8,8 (dd, 1H), 8,45 (dd, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,59-7,64 (m, 3H), 7,23 (dd, 1H); y (854) \delta_{H} (CDCl_{3}) 8,19 (dd, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,25-7,65 (m, 4H), 7,22 (s, 1H).
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Etapa B
Preparación de Compuesto (855) 
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542 
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El compuesto (853) (25 g), trifenilfosfina (13,75 g) y cloruro de paladio (1,5 g) se combinaron en MeOH (30 ml) y tolueno (200 ml). A la mezcla se agregó DBU (18 ml), y la mezcla se selló en una bomba Parr. Se agitó la mezcla y se sometió a 6,9 bar (100 psi) de CO a 80ºC, un período de 5 horas. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se purificó mediante la cromatografía instantánea, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}-10% de EtOAc, a fin de obtener el compuesto del título (855). \delta_{H} (CDCl_{3}): 8,8 (dd, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,59-7,64 (m, 4H); 3,95 (s, 3H).
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Etapa C
Preparación de Compuesto (856)
543
La reacción de compuesto (854) esencialmente de la misma manera que la descrita en la Etapa B anterior proporcionó el compuesto del título (856). \delta_{H} (CDCl_{3}): 8,85 (dd, 1H), 7,85-8,0 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 7,25-7,31 (m, 4H).
Etapa D
Preparación de Compuesto (857)
544
El compuesto (855) (19,5 g, 73,5 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se agregaron nitrato de tetrabutilamonio (31,36 g, 103 mmol) y anhídrido trifluoracético (18,52 g, 88 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se concentró la mezcla de reacción hasta sequedad, y luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2}-NaHCO_{3}. La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO_{4} y se concentró hasta sequedad, y el residuo se sometió a la cromatografía en gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}-EtOAc (25%), a fin de obtener el compuesto del título (857) (12,4 g); \delta_{H} (CDCl_{3}): 9,45 (dd, 1H), 9,05 (dd, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,0 (dd, 1H), 7,65 (m, 3H),3,98 (s, 3H).
Etapa E
Preparación de Compuesto (858)
545
La reacción de compuesto (856) esencialmente de la misma manera que la descrita en la Etapa D anterior proporcionó el compuesto del título (858). MH^{+} = 311.
Etapa F
Preparación de Compuesto (859)
546
El compuesto (857) (6 g) se hidrogenó en un balón en MeOH (100 ml) sobre Ni Raney (4,2 g) a temperatura ambiente, durante la noche. El catalizador se separó mediante la filtración, y el filtrado se evaporó hasta sequedad, a fin de obtener el compuesto de título (859) (4,66 g); MH^{+} = 281.
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Etapa G
Preparación de Compuesto (860)
547
La reacción de compuesto (858) esencialmente de la misma manera que la descrita en la Etapa F anterior proporcionó el compuesto del título (860). MH^{+} = 281.
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Etapa H
Preparación de Compuesto (861)
548
A una suspensión de compuesto (859) (2,1 g) en 48% de HBr se agregó nitrito de sodio (1,55 g), y luego, bromo (2,11 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se agregó NH_{4}OH concentrado, gota a gota, hasta pH alcalino (a papel tornasol). La reacción se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y el solvente se evaporó, a fin de obtener el compuesto del título (861) (1,75 g); MH^{+} = 345.
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Etapa I
Preparación de Compuesto (862)
549
La reacción de compuesto (861) esencialmente de la misma manera que la descrita en la Etapa H anterior proporcionó el compuesto del título (862). MH^{+} = 345.
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Etapa J
Preparación de Compuesto (863)
550
A una solución agitada de compuesto (861) (1,6 g, 4,64 mmol) en MeOH (30 ml) en nitrógeno, a 0ºC, se agregó NaBH_{4} (0,3 g, 7,9 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, luego se evaporó y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}-H_{2}O. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó hasta sequedad, a fin de obtener el compuesto del título (863) (1,58 g); MH^{+} = 347.
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Etapa K
Preparación de Compuesto (864)
551
La reacción de compuesto (862) esencialmente de la misma manera que la descrita en la Etapa J anterior proporcionó el compuesto del título (864). MH^{+} = 347.
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Etapa L
Preparación de Compuesto (865) 
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552 
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El compuesto 863 (1,57 g) se agitó en cloruro de tionilo (10 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas, y luego se evaporó hasta sequedad. El aceite bruto resultante se recogió en acetonitrilo (50 ml) y se sometió a reflujo con N-Boc-pipreazina (1,41 g) y trietilamina (3,91 g), durante la noche. La mezcla se evaporó hasta sequedad, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}-NaHCO_{3}. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó hasta sequedad, a fin de obtener una goma de color marrón, que se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con hexano-EtOAc al 20%, a fin de obtener el compuesto del título (865) (0,69 g); MH^{+} = 515.
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Etapa M
Preparación de Compuesto (866) 
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553 
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La reacción de compuesto (864) esencialmente de la misma manera que la descrita en la Etapa L anterior proporcionó el compuesto del título (866). MH^{+} = 515.
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Etapa N
Preparación de Compuesto (867) 
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554 
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El compuesto (865) (0,65 g, 1,26 mmol) se sometió a reflujo con LiOH (0,45 g, 18,79 mmol) en MeOH (15 ml) y agua (1 ml), durante 2 horas. Se agregó ácido cítrico acuoso al 10% hasta pH = 3,5, y luego, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}-salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó hasta sequedad, a fin de obtener un sólido de color blanco (867) (0,60 g); MH^{+} = 501.
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Etapa O
Preparación de Compuesto (868) 
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555 
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La reacción de compuesto (866) esencialmente de la misma manera que la descrita en la Etapa N anterior proporcionó el compuesto del título (868). MH^{+} = 501.
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Etapa P
Preparación de Compuesto (869) 
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556 
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El compuesto (867) (0,60 g, 1,21 mmol) se agitó con carbonildiimidazol (0,59 g, 3,63 mmol) en THF (15 ml) a 40ºC, durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, y luego se agregó NaBH_{4} (0,28 g, 7,31 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó la mezcla hasta sequedad, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}-agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó a fin de obtener una goma de color marrón, que se purificó por medio de la cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con hexano-50% de EtOAc, a fin de lograr el compuesto del título (869) (0,493 g); MH^{+} = 487.
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Etapa Q
Preparación de Compuesto (870) 
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557 
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La reacción de compuesto (868) esencialmente de la misma manera que la descrita en la Etapa P anterior proporcionó el compuesto del título (870). MH^{+} = 487.
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Etapa R
Preparación de Compuesto (871) 
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558 
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El compuesto (869) (0,038 g, 0,78 mmol) se agitó con cloruro de metanosulfonilo (0,33 g, 1,296 mmol) y trietilamina (0,68 g, 6,72 mmol) en THF (10 ml) a temperatura ambiente, durante la noche. La mezcla se evaporó hasta sequedad, y luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2}-agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó hasta sequedad, a fin de obtener el compuesto del título (871) (0,369 g); MH^{+} = 565.
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Etapa S
Preparación de Compuesto (872) 
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559 
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La reacción de compuesto (870) esencialmente de la misma manera que la descrita en la Etapa R anterior proporcionó el compuesto del título (872). MH^{+} = 565.
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Etapa T
Preparación de Compuestos (873) y (874) 
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560 
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El compuesto (871) (0,0369 g, 0,653 mmol) se agitó con 2-metilimidazol (0,188 g, 2,28 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente, durante la noche. La mezcla se evaporó hasta sequedad, y luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2}-agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se evaporó hasta sequedad y luego se purificó por medio de la cromatografía de placa preparatoria en gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}-5% (MeOH-10% de NH_{4}OH), a fin de obtener el producto como una mezcla de isómeros (1,126 g); MH^{+} = 551. La separación de la mezcla de producto por HPLC usando una columna preparatoria AD, eluyendo con 20% de IPA/80% de hexano/0,2% de DEA (isocrático, 60 ml/min) logró isómero puro 1 (873) (0,06 g; MH^{+} = 551) e isómero puro 2 (874) (0,0061 g; MH^{+} = 551).
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Etapa U
Preparación de Compuestos (875) y (876) 
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561 
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La reacción de compuesto (872) esencialmente de la misma manera que la descrita en la Etapa T anterior proporcionó los compuestos del título (875): MH^{+} = 551; y (876): MH^{+} = 551.
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Ejemplo 503
Compuesto (877) 
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562 
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El compuesto (873) (0,043 g, 0,078 mmol) se agitó con TFA (5 ml) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) durante 4 horas, a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó entonces hasta sequedad. Al residuo se agregaron isocianato de p-cianofenilo (0,0123 g, 0,086 mmol) y trietilamina (0,5 ml) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó la mezcla hasta sequedad, y luego se extrajo con CH_{2}Cl_{2}-salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó hasta sequedad, a fin de obtener una goma de color marrón, que se purificó por medio de la cromatografía de placa preparatoria en gel de sílice, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}-5% (MeOH-10% NH_{4}OH), a fin de obtener el compuesto del título (877) (0,0394 g); MH^{+} = 595; \delta_{H} (CDCl_{3}): 8,6 (1H), 8,05 (1H), 7,22-7,5 (8H), 6,99 (1H), 6,95 (1H), 6,93 (1H), 4,99-5,25 (2H), 4,6 (1H), 3,1-3,25 (4H), 2,25 (3H), 1,8-2,05 (4H).
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Ejemplo 504
Compuesto (878)
563
La reacción de compuesto (874) esencialmente de la misma manera que la descrita en el Ejemplo 503 anterior proporcionó el compuesto del título (878). MH^{+} = 595; \delta_{H} (CDCl_{3}): 8,6 (1H), 8,05 (1H), 7,22-7,5 (8H), 6,99 (1H), 6,95 (1H), 6,93 (1H), 4,99-5,25 (2H), 4,6 (1H), 3,1-3,25 (4H), 2,25 (3H), 1,8-2,05 (4H).
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Ejemplo 505
Compuesto (879)
564
La reacción de compuesto (875) esencialmente de la misma manera que la descrita en el Ejemplo 503 anterior proporcionó el compuesto del título (879). MH^{+} = 595; \delta_{H} (CDCl_{3}): 8,55 (1H), 7,78 (1H), 7,65 (1H), 7,4-7,51 (6H), 6,98 (1H), 6,9 (1H), 6,85 (1H), 5,05-5,3 (2H), 4,6 (1H), 3,1-3,25 (4H), 2,5 (3H), 1,8-2,00 (4H).
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Ensayos
Se determinó la actividad de la FPT mediante la medición de la transferencia de [^{3}H] farnesilo desde [^{3}H] farnesilpirofosfato, hacia un péptido biotinilado derivado del término C de H-ras (biotina-CVLS). La mezcla de reacción contenía: Tris, 50 mM, pH 7,7; MgCl_{2}, 5 mM; Zn^{++}, 5 \muM; DTT, 5 mM; 0,1% Triton-X; péptido, 0,05 \muM; proteína transferasa de farnesilo humana purificada, 0,03 nM; [^{3}H] farnesilpirofosfato, 0,180 \muM, más la concentración indicada de compuesto tricíclico o vehículo de control en un volumen total de 100 \mul. La reacción se incubó en una incubadora de agitación Vortemp, a 37ºC, 45 r. p. m., durante 60 minutos, y se detuvo con 150 \taul de EDTA, 0,25 M, con 0,5% de BSA y 1,3 mg/ml de cuentas de estreptavidina SPA. Se midió la radiactividad en un contador de centelleo líquido Wallach 1450 Microbeta. Se calculó el porcentaje de inhibición en relación con el control de vehículo.
Se determinó el valor IC50 de células COS (ensayo sobre la base de células) siguiendo los procedimientos de ensayo descritos en el documento WO 95/10516, publicado el 20 de abril de 1995. Pudieron determinarse los valores IC50 de GGPT (inhibición de proteína transferasa de geranilgeranilo, ensayo enzimático in vitro), el ensayo bioquímico de matriz celular y la actividad antitumoral (estudios antitumorales in vivo) por medio de los procedimientos de ensayo descritos en el documento WO 95/10516. La revelación de WO 95/10516 se incorpora en la presente solicitud, a modo de referencia.
Se inocularon diversas células tumorales (5 x 10^{5} a 8 x 10^{6}) por vía subcutánea, en el flanco de ratones hembras nu/nu atímicas de 5-6 semanas de edad. Se usaron tres modelos de células tumorales: fibroblastos de ratón transformados con H-Ras; células de cáncer de pulmón de célula no pequeña humanas HTB-177; o células de melanoma humano LOX. Los animales se trataron con vehículo de beta ciclodextrano solamente, o con compuestos en vehículo dos veces por día (BID), o una vez por día (QD), durante 7 días a la semana, durante 1 (x1); 2 (x2); o 3 (x3) semanas. Se determinó el porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral en relación con los controles de vehículo, por medio de las mediciones del tumor. Los resultados se informan en la tabla expuesta a continuación.
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565
566
Ensayo de agar blando
El crecimiento independiente del anclaje es una característica de los estirpes celulares tumorígenos. Las células tumorales humanas pueden suspenderse en medio de crecimiento con 0,3% de agarosa y una concentración indicada de un inhibidor de transferasa de farnesilo. La solución puede disponerse sobre medio de crecimiento solidificado con 0,6% de agarosa con la misma concentración de inhibidor de transferasa de farnesilo, como la capa superior. Después de que la capa superior se solidifica, las placas pueden incubarse durante 10-16 días a 37ºC, bajo 5% de CO2 a fin de permitir el desarrollo de colonias. Luego de la incubación, las colonias pueden teñirse colocando sobre el agar una solución de MTT (bromuro de 3-[4,5-dimetil-tiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio, azul de tiazolilo) (1 mg/ml en PBS). Las colonias pueden contarse, y establecerse los valores IC50.
Los compuestos de esta invención tienen un valor IC50 de FPT en el rango de 0,001 nM a 100 nM, y un valor IC50 de agar blando en el rango de 0,01 nM a 50 nM.
Los compuestos preferidos de la invención tienen un rango de IC50 de FPT entre < 0,06 nM y 0,44 nM, y un rango de IC50 de agar blando entre < 0,05 nM y 25 nM.
Los compuestos más preferidos tienen un rango de IC50 de FPT entre < 0,05 nM y 3,0 nM, y un rango de IC50 de agar blando entre 0,5 nM y 5 nM.
Para la preparación de las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, los portadores aceptables para uso farmacéutico, inertes, pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y los comprimidos pueden estar comprendidos por desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 95% de ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados son conocidos en la técnica; por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, los polvos, sellos y las cápsulas pueden usarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral. Ejemplos de portadores aceptables para uso farmacéutico y métodos de elaboración para diversas composiciones pueden hallarse en la referencia de A. Gennaro (ed.): Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplos, pueden mencionarse soluciones acuosas o acuosas de propilenglicol, para inyección parenteral, o la adición de edulcorantes u opacantes, para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida además pueden incluir soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden presentarse en combinación con un portador aceptable para uso farmacéutico, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno.
Se incluyen además las preparaciones en forma sólida que tienen el propósito de ser convertidas, poco antes del uso, en preparaciones de forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención además pueden administrarse por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y emulsiones, y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo matriz o depósito, convencional en la técnica para este propósito.
Preferentemente, la preparación farmacéutica se presenta en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del ingrediente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado.
La cantidad de los compuestos de la presente invención en una dosis unitaria de preparación puede variarse o ajustarse a desde aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente 1000 mg; preferentemente, desde alrededor de 0,01 mg hasta aproximadamente 750 mg; más preferentemente, desde alrededor de 0,01 mg hasta aproximadamente 500 mg; y con mayor preferencia, desde alrededor de 0,01 mg hasta alrededor de 250 mg, conforme a la aplicación particular.
La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la presente invención o de las sales aceptables para uso farmacéutico de dichos compuestos serán reguladas conforme al juicio del médico de atención, considerando factores tales como la edad, el estado de salud y el peso del paciente, y además, la gravedad de los síntomas que se tratan. Un régimen típico de dosificación diaria recomendado para administración oral puede variar desde aproximadamente 0,04 mg por día hasta aproximadamente 4000 mg por día, en dosis individuales o divididas; preferentemente, en dos a cuatro dosis divididas.
El agente quimioterapéutico o la terapia de radiación pueden administrarse junto con los compuestos de la presente invención, de acuerdo con la dosificación y el esquema de administración citados en el prospecto de información de producto de los agentes aprobados, en el Physicians Desk Reference (PDR), y también, de acuerdo con los protocolos terapéuticos bien conocidos en la técnica. La Tabla 1.0 a continuación proporciona rangos de dosificación y regímenes de dosificación de algunos agentes quimioterapéuticos ejemplares útiles en los métodos de la presente invención. Será evidente para los expertos en la técnica que la administración del agente quimioterapéutico o la terapia de radiación puede variarse conforme a la enfermedad tratada y los efectos conocidos del agente quimioterapéutico o la terapia de radiación sobre dicha enfermedad. Además, de acuerdo con el conocimiento del médico, los protocolos terapéuticos (por ejemplo, cantidades de dosificación y tiempos de administración) pueden variarse en vista de los efectos observados de los agentes quimioterapéuticos administrados (es decir, agente antineoplásico o radiación) sobre el paciente, y en vista de las respuestas observadas de la enfermedad a los agentes terapéuticos administrados.
En un ejemplo preferido de terapia de combinación, en el tratamiento de cáncer pancreático, el compuesto de Fórmula (I) se administra por vía oral en un rango de desde 50 hasta 400 mg por día, en dos dosis divididas, junto con el agente antineoplásico, gemcitabina, que se administra en una dosificación de desde 750 hasta 1350 mg/m^{2} por semana, durante tres de cuatro semanas durante el curso de tratamiento.
En un ejemplo preferido de terapia de combinación, en el tratamiento de cáncer de pulmón, el compuesto de Fórmula (I) se administra por vía oral en un rango de desde 50 hasta 400 mg por día, en dos dosis divididas, junto con el agente antineoplásico, paclitaxel, que se administra en una dosificación de desde 65 hasta 175 mg/m^{2} una vez cada tres semanas.
En un ejemplo preferido de terapia de combinación, en el tratamiento de gliomas, el compuesto de Fórmula (I) se administra por vía oral en un rango de desde 50 hasta 400 mg por día, en dos dosis divididas, junto con el agente antineoplásico, temozolomida, que se administra en una dosificación de desde 100 hasta 250 mg/m^{2}.
En otro ejemplo de terapia de combinación, el compuesto de Fórmula (I) se administra por vía oral en un rango de desde 50 hasta 400 mg por día, en dos dosis divididas, junto con el agente antineoplásico, cisplatino, que se administra por vía intravenosa en un rango de desde 50 hasta 100 mg/m^{2}, una vez cada cuatro semanas.
En otro ejemplo de terapia de combinación, el compuesto de Fórmula (I) se administra por vía oral en un rango de desde 50 hasta 400 mg por día, en dos dosis divididas, junto con el agente antineoplásico, carboplatino, que se administra por vía intravenosa en un rango de desde 300 hasta 360 mg/m^{2}, una vez cada cuatro semanas.
En otro ejemplo de terapia de combinación, el compuesto de Fórmula (I) se administra por vía oral en un rango de desde 50 hasta 400 mg por día, en dos dosis divididas, junto con el agente quimioterapéutico, carboplatino, que se administra por vía intravenosa en un rango de desde 300 hasta 360 mg/m^{2}, una vez cada cuatro semanas, y el agente quimioterapéutico paclitaxel, que se administra en una dosificación de desde 65 hasta 175 mg/m^{2}, una vez cada tres semanas.
En aun otro ejemplo de terapia de combinación, el compuesto de Fórmula (I) se administra por vía oral en un rango de desde 50 hasta 400 mg por día, en dos dosis divididas, junto con el agente quimioterapéutico, cisplatino, que se administra por vía intravenosa en un rango de desde 50 hasta 100 mg/m^{2}, una vez cada cuatro semanas, y el agente quimioterapéutico gemcitabina, que se administra en una dosificación de desde 65 hasta 175 mg/m^{2}, una vez cada tres semanas.
El tratamiento de inhibición de la transducción de señal puede administrarse de acuerdo con la dosificación y el esquema de administración citados en el prospecto de información de producto de los agentes aprobados, en el Physicians Desk Reference (PDR), y también, de acuerdo con los protocolos terapéuticos bien conocidos en la técnica. La Tabla 2.0 expuesta a continuación proporciona los rangos de dosificación y los regímenes de dosificación de algunos inhibidores de la transducción de señal ejemplares. Será evidente para los expertos en la técnica que la administración del inhibidor de la transducción de señal puede variarse conforme a la enfermedad tratada y a los efectos conocidos del tratamiento de inhibidor de la transducción de señal sobre dicha enfermedad. Además, de acuerdo con el conocimiento del médico, los protocolos terapéuticos (por ejemplo, cantidades de dosificación y tiempos de administración) pueden variarse en vista de los efectos observados de los inhibidores de la transducción de señal administrados sobre el paciente, y en vista de las respuestas observadas de la enfermedad a los agentes terapéuticos
administrados.
En otro ejemplo de terapia de combinación, el compuesto de Fórmula (I) se administra por vía oral en un rango de desde 50 hasta 400 mg por día, en dos dosis divididas, junto con inhibidor de la transducción de señal, inhibidor de quinasa de receptor EGF, Iressa (ZD 1839), que se administra por vía oral en un rango de 150-700 mg por día.
TABLA 1.0 Dosificación y regímenes de dosificación de agentes quimioterapéuticos ejemplares
567 
\vskip1.000000\baselineskip
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TABLA 2.0 Dosificación y regímenes de dosificación de inhibidores de la transducción de señal ejemplares
568
En los métodos de la presente invención, un compuesto inhibidor de FPT de fórmula (I) se administra en forma conjunta o sucesiva con otro agente terapéutico (es decir, un agente quimioterapéutico, un inhibidor de la transducción de señal o radiación). En consecuencia, no es necesario que, por ejemplo, el agente terapéutico y el compuesto inhibidor de FPT de fórmula (I) se administren en forma simultánea, anterior o posterior uno del otro.
Además, en general, el compuesto inhibidor de FPT de fórmula (I), el agente quimioterapéutico, el inhibidor de la transducción de señal o la radiación no necesariamente deben ser administrados en la misma composición farmacéutica, y debido a las diferentes características físicas y químicas, será necesario administrarlos por vías distintas. Por ejemplo, el compuesto inhibidor de FPT de la fórmula (I) puede administrarse por vía oral, a fin de generar y mantener buenos niveles en sangre, mientras que el agente quimioterapéutico puede administrarse por vía intravenosa. La determinación del modo de administración y la conveniencia de administración, cuando es posible, en la misma composición farmacéutica, se encuentran dentro del conocimiento del experto. La administración inicial puede efectuarse de acuerdo con protocolos establecidos en la técnica, y entonces, sobre la base de los efectos observados, el experto podrá modificar la dosificación, los modos de administración y los tiempos de administración.
La elección particular del compuesto inhibidor de FPT de fórmula (I), el agente quimioterapéutico, el inhibidor de la transducción de señal o la radiación dependerá del diagnóstico del médico, de su consideración del estado de salud del paciente y del protocolo de tratamiento apropiado.
El compuesto inhibidor de FPT de la fórmula (I), el agente quimioterapéutico, el inhibidor de la transducción de señal o la radiación pueden administrarse en forma concurrente (por ejemplo, en forma simultánea, antes o después, o dentro del mismo protocolo de tratamiento), o en forma sucesiva, conforme a la naturaleza de la enfermedad proliferativa, el estado de salud del paciente y la elección real del agente quimioterapéutico, el inhibidor de la transducción de señal o la radiación por administrar en conjunto (es decir, dentro de un protocolo de tratamiento individual) con el compuesto inhibidor de FPT de fórmula (I).
Si el compuesto inhibidor de FPT de la fórmula (I), el agente quimioterapéutico, el inhibidor de la transducción de señal o la radiación no se administran en forma simultánea, entonces el orden inicial de administración del compuesto inhibidor de FPT de fórmula (I), el agente quimioterapéutico, el inhibidor de la transducción de señal o la radiación puede no ser importante. Por lo tanto, el compuesto inhibidor de FPT de la fórmula (I) puede administrarse en primer lugar, seguido de la administración del agente quimioterapéutico, el inhibidor de la transducción de señal o la radiación; o el agente quimioterapéutico, el inhibidor de la transducción de señal o la radiación pueden administrarse en primer lugar, y luego, puede realizarse la administración del compuesto inhibidor de FPT de la fórmula (I). Esta administración alternativa puede repetirse durante un protocolo de tratamiento individual. La determinación del orden de administración, y de la cantidad de repeticiones de administración de cada agente terapéutico durante un protocolo de tratamiento se encuentra dentro del conocimiento del experto, después de la evaluación de la enfermedad tratada y del estado de saludo del paciente. Por ejemplo, el agente quimioterapéutico, el inhibidor de la transducción de señal o la radiación pueden administrarse en primer lugar, en especial, si se trata de un agente citotóxico, y luego, puede continuarse el tratamiento con la administración del compuesto inhibidor de FPT de fórmula (I), seguida de, cuando se considere conveniente, la administración del agente quimioterapéutico, el inhibidor de la transducción de señal o la radiación, y así sucesivamente hasta que se completa el protocolo de tratamiento.
Por lo tanto, de acuerdo con la experiencia y el conocimiento, el experto puede modificar cada protocolo para la administración de un componente (agente terapéutico, es decir, compuesto inhibidor de FPT de fórmula (I), agente quimioterapéutico, inhibidor de la transducción de señal o radiación) del tratamiento, de acuerdo con las necesidades del paciente, a medida que procede el tratamiento.
Al juzgar la eficacia del tratamiento con la dosificación administrada, el médico de atención considerará el estado de bienestar general del paciente, y también, signos más definidos tales como el alivio de los síntomas relacionados con la enfermedad, la inhibición del crecimiento tumoral, la disminución real del tamaño del tumor, o la inhibición de la metástasis. El tamaño del tumor puede medirse por medio de métodos convencionales, por ejemplo, estudios radiológicos tales como tomografía axial computada (CAT) o imagen de resonancia magnética (MRI). Pueden usarse mediciones sucesivas a fin de juzgar el retardo o aun la reversión del crecimiento tumoral. Además, pueden considerarse el alivio de los síntomas relacionados con la enfermedad, tales como el dolor, y la mejoría en el estado de salud general, a fin de evaluar la eficacia del tratamiento.
Si bien la presente invención se ha descrito en conjunto con las realizaciones específicas expuestas anteriormente, serán evidentes para los expertos en la técnica muchas alternativas, modificaciones y variaciones de dichas realizaciones específicas.

Claims (26)

1. Un compuesto de la fórmula:
569
o una sal aceptable para uso farmacéutico, o solvato, de dicho compuesto, donde:
uno de a, b, c y d representa N o N^{+}O^{-}, y los grupos restantes a, b, c y d representan carbono, donde cada carbono tiene un grupo R^{1} o R^{2} enlazado a dicho carbono; o
cada a, b, c y d es carbono, donde cada carbono tiene un grupo R^{1} o R^{2} enlazado a dicho carbono;
las líneas de puntos (- - -) representan enlaces opcionales;
X representa N o CH cuando el enlace opcional está ausente, y representa C cuando el enlace opcional está presente;
cuando se presenta el enlace opcional entre el átomo de carbono 5 y el átomo de carbono 6, entonces hay solo un sustituyente A enlazado al átomo de carbono 5, y hay solo un sustituyente B enlazado al átomo de carbono 6, y A o B es diferente de H;
cuando no se presenta el enlace opcional entre el átomo de carbono 5 y el átomo de carbono 6, entonces hay dos sustituyentes A enlazados al átomo de carbono 5, y hay dos sustituyentes B enlazados al átomo de carbono 6, y donde por lo menos uno de los dos sustituyentes A o uno de los dos sustituyentes B es H, y donde por lo menos uno de los dos sustituyentes A o uno de los dos sustituyentes B es diferente de H; donde cada sustituyente A y B se seleccionan de modo independiente de:
(1) -H;
(2) -R^{9};
(3) -R^{9}-C(O)-R^{9};
(4) -R^{9}-CO_{2}-R^{9a};
(5) -C(O)NHR^{9};
(6) -C(O)NH-CH_{2}-C(O)-NH_{2};
(7) -C(O)NHR^{26};
(8) -(CH_{2})p(R^{9})_{2}, donde cada R^{9} es igual o diferente;
(9) -(CH_{2})pC(O)R^{9};
(10) -(CH_{2})pC(O)R^{27a};
(11) -(CH_{2})pC(O)N(R^{9})_{2}, donde cada R^{9} es igual o diferente;
(12) -(CH_{2})pC(O)NH(R^{9});
(13) -(CH_{2})pNHC(O)R^{50};
(14) -(CH_{2})pNHC(O)_{2}R^{50};
(15) -(CH_{2})pN(C(O)R^{27a})_{2}, donde cada R^{27a} es igual o diferente;
(16) -(CH_{2})pNR^{51}C(O)R^{27}, o R^{51} y R^{27} tomados junto con los átomos a los cuales están enlazados forman un anillo heterocicloalquilo que consiste en 5 ó 6 miembros, siempre que cuando R^{51} y R^{27} forman un anillo, R^{51} no sea H;
(17) -(CH_{2})pNR^{51}C(O)NR^{27}, o R^{51} y R^{27} tomados junto con los átomos a los cuales están enlazados forman un anillo heterocicloalquilo que consiste en 5 ó 6 miembros, siempre que cuando R^{51} y R^{27} forman un anillo, R^{51} no sea H;
(18) -(CH_{2})pNR^{51}C(O)N(R^{27a})_{2}, donde cada R^{27a} es igual o diferente;
(19) -(CH_{2})pNHSO_{2}N(R^{51})_{2}, donde cada R^{51} es igual o diferente;
(20) -(CH_{2})pNHCO_{2}R^{50};
(21) -(CH_{2})pCO_{2}R^{51};
(22) -NHR^{9};
(23)
570
donde R^{30} y R^{31} son iguales o diferentes; y
(24)
571
donde R^{30}, R^{31}, R^{32} y R^{33} son iguales o diferentes;
p es 0; 1; 2; 3; ó 4;
cada R^{1} y R^{2} se seleccionan de modo independiente de H, halógeno, -CF_{3}, -OR^{10}, COR^{10}, -SR^{10}, -S(O)tR^{15} donde t es 0; 1 ó 2; -N(R^{10})_{2}, -NO_{2}, -OC(O)R^{10}, CO_{2}R^{10}, -OCO_{2}R^{15}, -CN, -NR^{10}COOR^{15}, -SR^{15}C(O)OR^{15}, -SR^{15}N(R^{13})_{2}, siempre que R^{15} en -SR^{15}N(R^{13})_{2} no sea -CH_{2}, y donde cada R^{13} se selecciona de manera independiente de H o -C(O)OR^{15}; benzotriazol-1-iloxi, tetrazol-5-iltio o tetrazol-5-iltio sustituido, alquinilo, alquenilo o alquilo, donde dichos grupos alquilo o alquenilo están opcionalmente sustituidos con halógeno, -OR^{10} o -CO_{2}R^{10};
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes, y cada uno representa de manera independiente H, o cualquiera de los sustituyentes de R^{1} y R^{2};
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{7a} representan, de modo independiente, H, -CF_{3}, -COR^{10}, alquilo o arilo, donde dichos alquilo o arilo están opcionalmente sustituidos con -OR^{10}, -SR^{10}, -S(O)_{t}R^{15}, -NR^{10}COOR^{15}, -N(R^{10})_{2}, -NO_{2}, -C(O)R^{10}, -OCOR^{10}, -OCO_{2}R^{15}, -CO_{2}R^{10}, OPO_{3}R^{10} o R^{5} se combina con R^{6} a fin de representar =O o =S;
R^{8} se selecciona de:
572
R^{9} se selecciona de:
(1) heteroarilo;
(2) heteroarilo sustituido;
(3) heterocicloalquilo;
(4) heterocicloalquilo sustituido;
(5) heterocicloalquilalquilo;
(6) heterocicloalquilalquilo sustituido;
(7) heteroarilalquilo;
(8) heteroarilalquilo sustituido;
(9) heteroarilalquenilo;
(10) heteroarilalquenilo sustituido;
(11) heteroarilalquinilo; y
(12) heteroarilalquinilo sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
donde dichos grupos R^{9} sustituidos están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de:
(1) -OH;
(2) -CO_{2}R^{14};
(3) -CH_{2}OR^{14};
(4) halógeno;
(5) alquilo;
(6) amino;
(7) tritilo;
(8) heterocicloalquilo;
(9) cicloalquilo;
(10) arilalquilo;
(11) heteroarilo;
(12) heteroarilalquilo; y
(13)
573
donde R^{14} se selecciona de modo independiente de: H, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo;
R^{9a} se selecciona de: alquilo o arilalquilo;
R^{10} se selecciona de: H, alquilo, arilo o arilalquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{11} se selecciona de:
(1) alquilo;
(2) alquilo sustituido;
(3) arilo;
(4) arilo sustituido;
(5) cicloalquilo;
(6) cicloalquilo sustituido;
(7) heteroarilo;
(8) heteroarilo sustituido;
(9) heterocicloalquilo; y
(10) heterocicloalquilo sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
donde dichos grupos R^{11} sustituidos tienen 1; 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de:
(1) -OH;
(2) halógeno; y
(3) alquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{11a} se selecciona de:
(1) H;
(2) OH;
(3) alquilo;
(4) alquilo sustituido;
(5) arilo;
(6) arilo sustituido;
(7) cicloalquilo;
(8) cicloalquilo sustituido;
(9) heteroarilo;
(10) heteroarilo sustituido;
(11) heterocicloalquilo; y
(12) heterocicloalquilo sustituido;
\vskip1.000000\baselineskip
donde dichos grupos R^{11a} sustituidos tienen uno o más sustituyentes seleccionados de:
(1) -OH;
(2) -CN;
(3) -CF_{3};
(4) halógeno;
(5) alquilo;
(6) cicloalquilo;
(7) heterocicloalquilo;
(8) arilalquilo;
(9) heteroarilalquilo;
(10) alquenilo; y
(11) heteroalquenilo;
R^{12} se selecciona de H o alquilo;
R^{15} se selecciona de alquilo o arilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{21}, R^{22} y R^{46} se seleccionan, de modo independiente, de:
(1) -H;
(2) alquilo;
(3) arilo;
(4) arilo sustituido, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alquilo, halógeno, CF_{3} u OH;
(5) cicloalquilo;
(6) cicloalquilo sustituido, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alquilo, halógeno, CF_{3} u OH;
(7) heteroarilo de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
574 
\global\parskip0.850000\baselineskip
(8) heterocicloalquilo de la fórmula:
575
donde R^{44} se selecciona de:
(1) -H;
(2) alquilo;
(3) alquilcarbonilo;
(4) alquiloxi carbonilo;
(5) haloalquilo; y
(6) -C(O)NH(R^{51});
\vskip1.000000\baselineskip
cuando R^{21}, R^{22} o R^{46} es el heterocicloalquilo de la fórmula anterior, el Anillo V es:
576 
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{26} se selecciona de:
(1) -H;
(2) alquilo;
(3) alcoxilo;
(4) -CH_{2}-CN;
(5) R^{9};
(6) -CH_{2}CO_{2}H;
(7) -C(O)alquilo; y
(8) CH_{2}CO_{2}alquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{27} se selecciona de:
(1) -H;
(2) -OH;
(3) alquilo; y
(4) alcoxi;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{27a} se selecciona de:
(1) alquilo; o
(2) alcoxi;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{30} a R^{33} se seleccionan independientemente de:
(1) -H;
(2) -OH;
(3) =O;
(4) alquilo;
(5) arilo; y
(6) arilalquilo;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{50} se selecciona de:
(1) alquilo;
(2) heteroarilo;
(3) heteroarilo sustituido; y
(4) amino;
\vskip1.000000\baselineskip
donde dichos sustituyentes en dichos grupos R^{50} sustituidos se seleccionan, de modo independiente, de: alquilo; halógeno; u -OH;
R^{50a} se selecciona de:
(1) heteroarilo;
(2) heteroarilo sustituido; y
(3) amino;
R^{51} se selecciona de: -H o alquilo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura:
577
donde
X = N o CH;
B es H cuando se presenta el enlace opcional entre C-5 y C-6, y cuando el enlace opcional entre C-5 y C-6 está ausente, entonces cada B es H;
o que tiene la estructura:
578
donde:
X = N o CH;
A es H cuando se presenta el enlace opcional entre C-5 y C-6, y cuando el enlace opcional entre C-5 y C-6 está ausente, entonces cada A es H.
3. El compuesto de la reivindicación 1, donde:
R^{1} a R^{4} se seleccionan, de manera independiente, de H o halo;
R^{5} a R^{7} son H;
a es N, y los restantes b, c y d son carbono; o a, b, c y d son carbono; y
R^{8} es el grupo 2.0 ó 4.0.
4. El compuesto de la reivindicación 2, que tiene la fórmula (1.0A) donde:
a es N, y los restantes b, c y d son carbono; y
R^{1} a R^{4} se seleccionan, de manera independiente, de H, Br o Cl.
5. El compuesto de la reivindicación 1, donde:
(1) R^{11} se selecciona de: alquilo, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido; donde dichos grupos sustituidos están sustituidos con halo, alquilo o amino;
(2) R^{11a} se selecciona de: alquilo, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido; donde dichos grupos sustituidos están sustituidos con halo, -CN o CF_{3};
(3) R^{12}, R^{21} y R^{22} son H; y
(4) R^{46} se selecciona de: arilo, arilo sustituido, heteroarilo de la fórmula:
579 
\vskip1.000000\baselineskip
heterocicloalquilo de la fórmula:
580
donde dichos grupos sustituidos están sustituidos con alquilo, alquilcarbonilo o haloalquilo;
(5) R^{44} se selecciona de H o -C(O)NH_{2};
(6) R^{8} se selecciona de:
(a)
el grupo 2.0 donde R^{11} se selecciona de:
t-butilo o ciclohexilo;
(b)
el grupo 3.0 donde R^{11} se selecciona de metilo o t-butilo;
(c)
el grupo 4.0 donde R^{12} es H y R^{11a} se selecciona de t-butilo, cianofenilo, clorofenilo, fluorfenilo o ciclohexilo;
(d)
el grupo 5.0 donde R^{21} y R^{22} son H y R^{46} se selecciona de:
(1) heteroarilo de la fórmula:
581
(2) heterocicloalquilo de la fórmula:
582
y donde R^{44} -C(O)NH_{2}.
6. El compuesto de la reivindicación 5, donde R^{8} es el grupo 4.0.
7. El compuesto de la reivindicación 1, donde uno de A y B es H y el otro es R^{9}.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto de la reivindicación 1, donde R^{9} se selecciona de:
(1) heterocicloalquilalquilo de la fórmula -(CH_{2})n-heterocicloalquilo;
(2) heterocicloalquilalquilo sustituido de la fórmula -(CH_{2})n-heterocicloalquilo sustituido;
(3) heteroarilalquilo de la fórmula -(CH_{2})n-heteroarilo; y
(4) heteroarilalquilo sustituido de la fórmula -(CH_{2})n-heteroarilo sustituido,
donde n es 1; 2 ó 3, y los sustituyentes para dichos grupos R^{9} sustituidos se seleccionan de manera independiente de:
(1) -OH;
(2) -CO_{2}R^{14};
(3) -CH_{2}OR^{14};
(4) halo;
(5) alquilo;
(6) amino;
(7) tritilo;
(8) heterocicloalquilo;
(9) arilalquilo;
(10) heteroarilo; y
(11) heteroarilalquilo;
donde R^{14} se selecciona de modo independiente de: H o alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto de la reivindicación 8, donde R^{9} es:
(1) -(CH_{2})n-imidazolilo;
(2) -(CH_{2})n-imidazolilo sustituido;
(3) -(CH_{2})n-morfolinilo;
(4) -(CH_{2})n-morfolinilo sustituido;
(5) -(CH_{2})n-piperazinilo; o
(6) -(CH_{2})n-piperazinilo sustituido;
donde n es 1; 2 ó 3.
10. El compuesto de la reivindicación 1, donde se presenta el enlace opcional entre C-5 y C-6, y A es H y B es R^{9}; o A es R^{9} y B es H; o el enlace opcional entre C-5 y C-6 está ausente, y cada A es H, un B es H y el otro B es R^{9}, o un A es H, el otro A es R^{9} y cada B es H; R^{1} a R^{4} son, de manera independiente, H o halo; R^{5} a R^{7a} son H; a es N y los sustituyentes restantes b, c y d son carbono; X es N o CH y R^{8} es el grupo 2.0 ó 4.0.
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto de la reivindicación 10, donde R^{9} se selecciona de:
(1) heteroarilo;
(2) heteroarilo sustituido;
(3) heterocicloalquilo;
(4) heterocicloalquilo sustituido;
(5) heterocicloalquilalquilo;
(6) heterocicloalquilalquilo sustituido;
(7) heteroarilalquilo;
(8) heteroarilalquilo sustituido;
(9) heteroarilalquenilo; y
(10) heteroarilalquenilo sustituido;
donde los sustituyentes para dichos grupos R^{9} sustituidos se seleccionan de modo independiente de:
(1) -OH;
(2) -CO_{2}R^{14};
(3) -CH_{2}OR^{14};
(4) halo;
(5) alquilo;
(6) amino;
(7) tritilo;
(8) heterocicloalquilo;
(9) arilalquilo;
(10) heteroarilo; y
(11) heteroarilalquilo;
donde R^{14} se selecciona de modo independiente de H o alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
12. El compuesto de la reivindicación 11, donde R^{9} se selecciona de:
(1) heterocicloalquilalquilo de la fórmula -(CH_{2})n-heterocicloalquilo;
(2) heterocicloalquilalquilo sustituido de la fórmula -(CH_{2})n-heterocicloalquilo sustituido;
(3) heteroarilalquilo de la fórmula -(CH_{2})n-heteroarilo; y
(4) heteroarilalquilo sustituido de la fórmula -(CH_{2})n-heteroarilo sustituido,
donde los sustituyentes para dichos grupos R^{9} sustituidos se seleccionan de manera independiente de:
(1) -OH;
(2) -CO_{2}R^{14};
(3) -CH_{2}OR^{14};
(4) halo;
(5) alquilo;
(6) amino;
(7) tritilo;
(8) heterocicloalquilo;
(9) arilalquilo;
(10) heteroarilo; y
(11) heteroarilalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
13. El compuesto de la reivindicación 12, donde R^{8} es el grupo 4.0 y donde R^{12} es H y R^{11a} se selecciona de:
(1) alquilo;
(2) arilo;
(3) arilo sustituido;
(4) cicloalquilo; y
(5) cicloalquilo sustituido;
donde dichos sustituyentes de dichos grupos sustituidos se seleccionan de:
(1) halo;
(2) -CN; o
(3) CF3.
\vskip1.000000\baselineskip
14. El compuesto de la reivindicación 12, donde R^{9} es:
(1) -(CH_{2})n-imidazolilo;
(2) -(CH_{2})n-imidazolilo sustituido;
(3) -(CH_{2})n-morfolinilo;
(4) -(CH_{2})n-morfolinilo sustituido;
(5) -(CH_{2})n-piperazinilo; o
(6) -(CH_{2})n-piperazinilo sustituido;
donde n es 1; 2 ó 3.
15. El compuesto de la reivindicación 14, donde se presenta el enlace opcional.
\vskip1.000000\baselineskip
16. El compuesto de la reivindicación 15, donde R^{8} es 4.0 y donde R^{12} es H y R^{11a} se selecciona de:
(1) alquilo;
(2) arilo;
(3) arilo sustituido;
(4) cicloalquilo; y
(5) cicloalquilo sustituido;
donde dichos sustituyentes de dichos grupos sustituidos se seleccionan de:
(1) halo;
(2) ciano; y
(3) CF3.
\vskip1.000000\baselineskip
17. El compuesto de la reivindicación 16, donde R^{8} es 4.0, R^{12} es H y R^{11a} es fenilo sustituido, y donde dicho sustituyente de dicho grupo sustituido se selecciona de:
(1) CN; o
(2) CF3.
18. El compuesto de la reivindicación 14, donde el enlace opcional está ausente.
19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona de cualquiera de los Ejemplos 1-505.
\newpage
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:
583
584
585
586
587
588
589
590
21. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en combinación con un portador aceptable para uso farmacéutico.
22. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para la elaboración de un medicamento en una terapia de combinación para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, donde se administran dicho compuesto y por lo menos un agente quimioterapéutico en forma concurrente o sucesiva.
23. El uso de la reivindicación 22, donde el agente quimioterapéutico es un agente antineoplásico seleccionado de mostaza de uracilo, clormetina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, clorambucilo, pipobromano, trietilenmelamina, trietilentiofosforamina, busulfano, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, temozolomida, metotrexato, 5-fluorouracilo, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina, gemcitabina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, paclitaxel (Taxol), mitramicina, desoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginasa, interferones, etoposida, teniposida, 17\alpha-etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, acetato de megestrol, tamoxifeno, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserrelina, cisplatino, carboplatino, hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levamisol, navelbeno, CPT-11, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, droloxafina y hexametilmelamina.
24. El uso de la reivindicación 22, donde dicho agente quimioterapéutico es un agente de afectación de microtúbulo seleccionado de alocolchicina, halicondrina B, colchicina, derivados de colchicina, dolastatina 10, maitansina, rizoxina, paclitaxel, derivados de paclitaxel, tiocolchicina, cisteína de tritilo, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, epotilona A, epotilona, discodermolida, estramustina, nocodazol y MAP4.
25. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para la elaboración de un medicamento en una terapia de combinación para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, donde se administran dicho compuesto y por lo menos un inhibidor de la transducción de señal en forma concurrente o sucesiva.
26. El uso de la reivindicación 25, donde dicho inhibidor de la transducción de señal se selecciona de inhibidor bcr/abl Gleevec, los inhibidores de receptor de factor de crecimiento epidérmico Iressa y OSI-774, Imclone C225 y Abgenix ABX-EGF, y el inhibidor de receptor her-2/neu Herceptin.
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