SK19792000A3 - Aspartylové dipeptidové esterové deriváty a sladidlá alebo výrobky s ich obsahom - Google Patents

Aspartylové dipeptidové esterové deriváty a sladidlá alebo výrobky s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK19792000A3
SK19792000A3 SK1979-2000A SK19792000A SK19792000A3 SK 19792000 A3 SK19792000 A3 SK 19792000A3 SK 19792000 A SK19792000 A SK 19792000A SK 19792000 A3 SK19792000 A3 SK 19792000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
methyl
hydrogen atoms
aspartyl
dipeptide ester
Prior art date
Application number
SK1979-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Yusuke Amino
Kazuko Yuzawa
Tadashi Takemoto
Ryoichiro Nakamura
Original Assignee
Ajinomoto Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ajinomoto Co., Inc. filed Critical Ajinomoto Co., Inc.
Publication of SK19792000A3 publication Critical patent/SK19792000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
    • C07K5/0613—Aspartame
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
    • A23L27/30—Artificial sweetening agents
    • A23L27/31—Artificial sweetening agents containing amino acids, nucleotides, peptides or derivatives
    • A23L27/32—Artificial sweetening agents containing amino acids, nucleotides, peptides or derivatives containing dipeptides or derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L5/00—Preparation or treatment of foods or foodstuffs, in general; Food or foodstuffs obtained thereby; Materials therefor
    • A23L5/40—Colouring or decolouring of foods
    • A23L5/42—Addition of dyes or pigments, e.g. in combination with optical brighteners
    • A23L5/43—Addition of dyes or pigments, e.g. in combination with optical brighteners using naturally occurring organic dyes or pigments, their artificial duplicates or their derivatives
    • A23L5/44—Addition of dyes or pigments, e.g. in combination with optical brighteners using naturally occurring organic dyes or pigments, their artificial duplicates or their derivatives using carotenoids or xanthophylls

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Tento vynález sa týka aspartylových dipeptidových esterových derivátov a sladidiel alebo výrobkov s ich obsahom, s vynikajúcim stupňom sladkosti v porovnaní s doterajšími bežnými výrobkami.
Doterajší stav techniky
Spolu so zmenou stravovania k lepšiemu sa v posledných rokoch rozšírila nadmerná tučnota, spôsobovaná nadmerným príjmom cukru a choroby spojené s tučnotou. Preto jestvuje dopyt po vývoji nízkoenergetického sladidla ktoré by nahrádzalo cukor. Doteraz sa široko používa sladidlo aspartám, ktorý je vynikajúci z hľadiska bezpečnosti a chuťových vlastností. Je ale čiastočne problematický z hľadiska stálosti. V WO 94/00 391 sa uvádza, že deriváty, v ktorých je do amínovej skupiny kyseliny asparágovej, tvoriacej aspartám, vložená alkylová skupina, majú významne zvýšenú sladiacu účinnosť a majú mierne zvýšenú stálosť. Uvádza sa, že najlepšia zlúčenina v uvedenom spise je 1-metylester /V-[A/-(3,3-dimetylbutyl)-L-aaspartylj-L-fenylalanínu, ktorý má ako alkylovú skupinu 3,3-dimetylbutylovú skupinu a jej sladiaca účinnosť je 10 000 x vyššia v porovnaní s cukrom. Uvádzajú sa aspartámové deriváty s 20 typmi rôznych substituentov, inými ako 3,3dimetylbutylová skupina a ich sladiace účinnosti sa udávajú menej ako 2 500 násobné v porovnaní s cukrom. Uvádzajú sa tiež deriváty s 3-(substituovaný fenyl)propylovou skupinou ako alkylom. Ale sladiaca účinnosť 1-metylesteru Λ/-[Λ/(3,3-fenylpropyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalanínu hodnotou sa uvádza iba ako 1 500 násobok a u 1-metylesteru /V-[/V-[3-(3-metoxy-4-hydroxyfenyl)propyl]-L-a-aspartyl]L-fenylalanínu hodnotou 2 500 násobku ako cukru. Tieto hodnoty sú oveľa nižšie ako uvedený 10 000 násobok pre 1-metylester A/-[A/-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl]L-fenylalanínu. Ďalej, 1-metylester A/-[A/-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-tyrozínu sa považuje za príklad derivátov, v ktorých je metylester L-fenylalanínu nahradený ·· ·· ·· ···· ·· ···· ·· · · · · • t · · · · ···· · • I · ······· ·« ···· ·· ·· ·· ··· iným esterom aminokyseliny a udáva sa, že jeho sladiaca účinnosť je 4 000 násobok sladiacej účinnosti cukru.
Za týchto okolností stále jestvuje požiadavka na vývoj nízkoenergetického sladidla s vynikajúcim sladiacim účinkom.
Treba teda riešiť problém novými aspartylovými depeptidovými derivátmi, ktoré by mali vynikajúce vlastnosti z hľadiska bezpečnosti ich používania a z hľadiska sladiacej účinnosti by sa rovnali alebo mali vyššiu sladiacu účinnosť ako 1metylester /V-[/V-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl]-L-fenylalanínu; riešenie sa ďalej týka nízkoenergetického sladidla, ktoré ako účinnú zložku obsahuje uvedené deriváty.
Na dosiahnutie uvedeného cieľa pôvodcovia tohto vynálezu syntetizovali niekoľko aspartámových derivátov, v ktorých bola na dusíkový atóm kyseliny asparágovej, tvoriacej aspartámové deriváty vložená 3-(substituovaný fenyl)propylová skupina, pričom metylester L-fenylalanínové zoskupenie v aspartáme je nahradené iným aminokyselinovým esterom; syntéza sa uskutočnila redukčnou alkyláciou s použitím ľahko dostupného škoricového aldehydu s rôznymi substituentami, s použitím 3-fenylpropiónaldehydu a 3-fenylpropiónaldehydu s rôznymi substituentami, ktoré možno ľahko odvodiť od prekurzorových aldehydov. Pôvodcovia vynálezu hodnotili sladiacu účinnosť pripravených látok. Z hľadiska sladiacej účinnosti potom následne zistili, že nové zlúčeniny majú sladiacu účinnosť ďaleko vyššiu nielen ako 1-metylester /\/-[/V-(3,3-dimetylbutyl)-L-a-aspartyl]-Ltyrozínu, o ktorom sa v WO94/11 391 uvádza, že má sladiacu účinnosť 4 000 násobne vyššiu ako cukor, ale vyššiu aj ako 1-metylester A/-[A/-(3,3-dimetylbutyl)-La-aspartyl]-L-fenylalanínu, o ktorom sa uvádza, že má sladiacu účinnosť 10 000 násobnú ako cukor a ďalej zistili, že najmä zlúčeniny, ktoré majú vzorec I sú vynikajúce ako sladidlá. Týmto zistením pôvodcovia dosiahli cieľ vynálezu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú aspartylové dipeptidové esterové deriváty všeobecného vzorca I a ich soli • B ·· BB ···· ·· • · · · · · B ···
• · B · · B B B B B · • ť · B B O · B 0 B
BB BB·· ·· ·· B· ··· ,COOR
CO — NH ►Č-R7 CH2—CH2—CH2—NH ►C-^Hr
R4 R5 ČH2(I)
I
COOH v ktorom
R1, R2, R3, R4 a R5, nezávisle jeden od druhého znamenajú substituenty, vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodíkový atóm (H), hydroxylovú skupinu (OH), alkoxylovú skupinu (metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupiny a podobné) ktorá má 1 až 3 atómy uhlíka, alkylovú skupinu (metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylové skupiny a podobné), ktorá má 1 až 3 uhlíkové atómy a hydroxyalkyloxylovú skupinu (napríklad O(CH2)2OH alebo OCH2CH(OH)CH3 a podobné), ktorá má 2 alebo 3 atómy uhlíka; alebo R1 a R2 spolu, alebo R2 a R3 spolu tvoria skupinu metyléndioxy (OCH2O), pričom R4, R5 a R1 alebo R3 ktoré netvoria metyléndioxyskupiny, nezávisle jeden od druhého znamenajú ktorýkoľvek substituent uvedený hore pre R1, R3, R4 a R5; R6 znamená substituent vybraný zo skupiny: vodíkový atóm, benzylová skupina (CH2C6H5), p-hydroxybenzylová skupina (CH2C6H4-p-OH), cyklohexyl-metylová skupina (CH2C6Hn), fenylová skupina (C6H5), cyklohexylová skupina (CeHn), fenyletylová skupina (CH2CH2C6Hs) a cyklohexyletolová skupina (CH2CH2C6Hn); R7 znamená substituent vybraný zo skupiny: metylová skupina (CH3), etylová skupina (CH2CH3), izopropylová skupina (CH(CH3)2); R8 znamená substituent vybraný zo skupiny: metylová skupina (CH3), etylová skupina (CH2CH3), izo-propylová skupina (CH(CH3)2) a n-propylová skupina (CH2CH2CH3) a tercbutylová skupina (CH(CH3)3);
za predpokladu, že sú vylúčené deriváty v ktorých R6 znamená benzylovú skupinu a R7 znamená súčasne vodíkový atóm, a deriváty v ktorých R6 znamená p-hydroxybenzylovú skupinu a súčasne R7 znamená vodíkový atóm.
Nové deriváty esterov aspartylových dipeptidov podľa tohto vynálezu zahŕňajú zlúčeniny vyjadrené všeobecne vzorcom I a tiež ich soli.
Kyselina asparágová, tvoriaca uvedené deriváty je L-izomér a ostatné aminokyseliny, tvoriace uvedené deriváty môžu byť L- alebo D- izoméry.
·· ·· ·· ···· ·· ···· » · · · · ·
-49 · · ···· ·· · ·· ···· ·· ·· ·· ···
V doteraz uvedených zlúčeninách podľa tohto vynálezu sú zahrnuté nasledujúce nové zistenia pre uskutočnenia výhodných zlúčenín.
[1] V zlúčeninách všeobecného vzorca I, uvedeným hore, sú zlúčeniny v ktorých R7 je substituent vybraný zo skupiny: metylová skupina, etylová skupina a izopropylová skupina; R1, R2, R3, R4 a R5, nezávisle jeden od druhého je každý substituent vybraný zo skupiny: vodíkový atóm, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina s 1 až atómami uhlíka, alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka a hydroxyalkyloxyskupina s 2 až 3 atómami uhlíka (napríklad O(CH2)OH, OCH2CH(OH)CH3 a ďalšie), alebo R1 a R2 spolu, alebo R2 a R3 spolu tvoria metyléndioxyskupinu (OCH2O)m pričom R4, R5 a R1 alebo R3 ktoré netvoria metyléndioxyskupinu, nezávisle jeden od druhého je každý substituent vybraný zo substituentov uvedených hore a vyznačených pre R1, R3, R4 a R5; R6 je substituent vybraný z: vodíkový atóm, benzylová skupina, p-hydroxybenzylová skupina, cyklohexylmetylová skupina, fenylová skupina, cyklohexylová skupina, fenyletylová
Q skupina a cyklohexyletylová skupina; R znamená substituent vybraný z: metylová skupina, etylová skupina, izopropylová skupina a n-propylová skupina a tercbutylová skupina.
[2] V zlúčeninách všeobecného vzorca I, uvedeným hore, sú zlúčeniny v ktorých R6 je substituent vybraný zo skupiny: vodíkový atóm, cyklohexylmetylová skupina, fenylová skupina, cyklohexylová skupina, fenyletylová skupina a cyklohexyletylová skupina; R1, R2, R3, R4 a R5 nezávisle jeden od druhého je každý substituent vybraný zo skupiny substituentov: vodíkový atóm, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka, alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka a hydroxyalkyloxyskupina s 2 až 3 atómami uhlíka (napríklad O(CH2)OH, OCH2CH(OH)CH3 a ďalšie), alebo R1 a R2 spolu, alebo R2 a R3 spolu tvoria metyléndioxyskupinu (OCH2O)m pričom R4, R5 a R1 alebo R3 ktoré netvoria metyléndioxyskupinu, nezávisle jeden od druhého je každý substituent vybraný zo substituentov uvedených hore a vyznačených pre R1, R3, R4 a R5; R7 je substituent vybraný z: vodíkový atóm, metylová skupina, etylová skupina a izopropylová skupina; R8 znamená substituent vybraný z: metylová skupina, etylová skupina, izopropylová skupina, n-propylová skupina a terc-butylová skupina.
·· ···· [3] V zlúčeninách všeobecného vzorca I, uvedeným hore, sú zlúčeniny v ktorých R2 je hydroxylová skupina, R3 je metoxylová skupina, R1, R4 a R5 sú vodíkové atómy, R6 je benzylová skupina a R7 a R8 sú metylové skupiny.
[4] V zlúčeninách všeobecného vzorca I, uvedeným hore, sú zlúčeniny v ktorých R2 je metoxylová skupina, R3 je hydroxylová skupina, R1, R4 a R5 sú vodíkové atómy, R6 je benzylová skupina a R7 a R8 sú metylové skupiny.
[5] V zlúčeninách všeobecného vzorca I, uvedeným hore, sú zlúčeniny v ktorých R2 je hydroxylová skupina, R3 je metoxylová skupina, R1, R4, R5 a R7 sú vodíkové atómy, R6 je cyklohexylmetylová skupina a R8 je metylová skupina.
[6] V zlúčeninách všeobecného vzorca I, uvedeným hore, sú zlúčeniny v ktorých R2 je metoxylová skupina, R3 je hydroxylová skupina, R1, R4, R5 a R7 sú vodíkové atómy, R6 je cyklohexylmetylová skupina a R8 je metylová skupina.
[7] V zlúčeninách všeobecného vzorca I, uvedeným hore, sú zlúčeniny v ktorých R2 je hydroxylová skupina, R3 je metoxylová skupina, R1, R4, R5 a R7 sú vodíkové atómy, R6 je fenylová skupina a R8 je metylová skupina.
[8] V zlúčeninách všeobecného vzorca I, uvedeným hore, sú zlúčeniny v ktorých R2 je metoxylová skupina, R3 je hydroxylová skupina, R1, R4, R5 a R7 sú vodíkové atómy, R6 je fenylová skupina a R8 je metylová skupina.
[9] V zlúčeninách všeobecného vzorca I, uvedeným hore, sú zlúčeniny v ktorých R2 je hydroxylová skupina, R3 je metoxylová skupina, R1, R4, R5 a R7 sú vodíkové atómy, R6 je 2-fenyletylová skupina a R8 je metylová skupina.
[10] V zlúčeninách všeobecného vzorca I, uvedeným hore, sú zlúčeniny v ktorých R2 je metoxylová skupina, R3 je hydroxylová skupina, R1, R4, R5 a R7 sú vodíkové atómy, R6 je 2-fenyletylová skupina a R8 je metylová skupina.
[11] V zlúčeninách všeobecného vzorca I, uvedeným hore, sú zlúčeniny v ktorých R2 je hydroxylová skupina, R3 je metoxylová skupina, R1, R4, R5 a R6 sú vodíkové atómy, R7 je metylová skupina a R8 je n-propylová skupina.
[12] V zlúčeninách všeobecného vzorca I, uvedeným hore, sú zlúčeniny v ktorých R2 je metoxylová skupina, R3 je hydroxylová skupina, R1, R4, R5 a R6 sú vodíkové atómy, R7 je metylová skupina a R8 je n-propylová skupina.
[13] V zlúčeninách všeobecného vzorca I, uvedeným hore, sú zlúčeniny v ktorých R1 je hydroxylová skupina, R3 je metoxylová skupina, R2, R4 a R5 sú vodíkové atómy, R6 je benzylová skupina, R7 a R8 sú metylové skupiny.
[14] V zlúčeninách všeobecného vzorca I, uvedeným hore, sú zlúčeniny v ktorých R2 a R8 sú metylové skupiny, R3 je hydroxylová skupina, R1, R4, R5 a R7 sú vodíkové atómy a R8 je cyklohexylmetylová skupina.
[15] V zlúčeninách všeobecného vzorca I, uvedeným hore, sú zlúčeniny v ktorých R1 je hydroxylová skupina, R3 a R8 sú metylové skupiny, R2, R4, R5 a R7 sú vodíkové atómy a R8 je cyklohexylmetylová skupina.
[16] Sladidlá, alebo výrobky ako sladké potravinárske výrobky, obsahujúce ako účinnú zložku najmenej jeden derivát vybraný z derivátov podľa tohto vynálezu. Uvedené sladidlá alebo výrobky môžu ďalej obsahovať nosič alebo plnivo pre sladidlá.
[17] Spôsob dodávania sladkosti ktorý zahŕňa: zabudovanie alebo dodanie (pridaním, zamiešaním a podobne) najmenej jedného derivátu vybraného z derivátov podľa tohto vynálezu do výrobkov vyžadujúcich sladkosť ako sú potraviny, nápoje, farmaceutické výrobky, prostriedky na ústnu hygienu a podobné.
[18] Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I opísaných hore, pričom uvedený spôsob zahŕňa reakčný krok, v ktorom reaguje aldehyd všeobecného vzorca II alebo III s aspartámovým derivátom vzorca IV za podmienok vhodných na redukčnú alkyláciu.
(II)
v ktorých (III) ·· ·· • · · • · • ·>
• · ·· ···· ·· ···· • · * · • · • · · · ·· ·· • · •· · • * •· •· ·· ·
-7R1, R2, R3, R4 a R5 majú rovnaký význam ako R1, R2, R3, R4 a R5 uvedené pre deriváty podľa tohto vynálezu vo vzorci I
CO2R8 OC—NH^— Č-*R7
R9HN*-Č-*H R6 (IV)
ČH2 l
co2r’° v ktorom
R6, R7 a R8 majú rovnaký význam ako R6, R7 a R8 uvedené pre deriváty podľa tohto vynálezu vo všeobecnom vzorci I; R9 znamená substituent vybraný z vodíkového atómu a substituenta, ktorý je premeniteľný na vodíkový atóm v podmienkach vhodných na redukčnú alkyláciu; R10 znamená substituent vybraný z vodíkového atómu a substituenta, ktorý možno použiť na ochranu karboxylovej skupiny ako je benzylová skupina a terc-butylová skupina.
Uvedený spôsob zahŕňa reakčný krok reakcie v akýchkoľvek podmienkach, vhodných na redukčné alkylácie a môže ďalej zahŕňať ďalší (ďalšie) krok (kroky), napríklad niektoré kroky na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca I ako sú kroky odstraňovania ochrannej skupiny po reakčnom kroku v podmienkach vhodných na redukčnú alkyláciu a tvorba solí, ak sa tieto kroky vyžadujú.
Uvedený substituent, ktorý možno premeniť na vodíkový atóm v podmienkach vhodných na redukčnú alkyláciu môže byť ktorýkoľvek substituent, ktorý vyhovuje uvedeným podmienkam a možno ho vybrať zo známych substituentov; môže to napríklad byť benzyloxykarbonylová skupina. Ako uvedené vhodné podmienky na redukčnú alkyláciu možno použiť doteraz známe per se vhodné podmienky na redukčnú alkyláciu, alebo podmienky vyvinuté neskoršie, ako sú napríklad podmienky s použitím kovového hydridu.
Ako výhodné uskutočnenie zahŕňa tento vynález spôsob uvedený v bode [18], v ktorom jedna alebo viac hydroxylových skupín v aldehyde všeobecného vzorca II alebo III sú, v prípade aldehydu s jednou alebo viacerými hydroxylovými
-8·· ·· • · ·· • ·· • · · · •· · ·· ···· ·· ···· skupinami, chránené akýmikoľvek vhodnými ochrannými skupinami (napríklad benzylovou skupinou).
Príklady solí uvedených zlúčenín podľa tohto vynálezu zahŕňajú: soli s alkalickými kovmi ako sú sodík a draslík; soli s kovmi žieravých zemín, napríklad soli vápnika a horčíka; amónne soli s amoniakom; soli s aminokyselinami, napríklad s lyzínom a argininom; soli s anorganickými kyselinami, napríklad s kyselinou chlorovodíkovou a kyselinou sírovou; a soli s organickými kyselinami, napríklad s kyselinou citrónovou a kyselinou octovou. Uvedené soli sú zahrnuté medzi derivátmi podľa tohto vynálezu, opísaného hore.
Aspartylové dipeptidové esterové deriváty podľa tohto vynálezu možno ľahko vytvoriť redukčnou alkyláciou aspartámových derivátov, pričom štruktúrne zoskupenie metylesteru L-fenylalanínu v aspartáme je nahradené iným aminokyselinovým esterom; redukčná alkylácia sa uskutoční s aldehydmi kyseliny škoricovej ktoré majú rôzne substituenty a s redukčným činidlom (napríklad vodíkom s katalyzátorom paládium/uhlík). Uvedené deriváty sa môžu voliteľne pripraviť redukčnou alkyláciou aspartámových derivátov (napríklad metylesteru β-Οbenzyl-a-L-aspartyl-L-aminokyseliny), ktoré majú v polohe β karboxylovej kyseliny ochrannú skupinu; tieto deriváty možno získať zvyčajným spôsobom syntézy peptidu (Izumiya et al., Basis of Peptide Synthesis and Experiments Thereof, Maruzen, vydané 20. januára 1985); redukčná alkylácia sa uskutoční reakciou s aldehydmi kyseliny škoricovej, ktoré majú rôzne substituenty a v prítomnosti redukčného činidla (napríklad v prítomnosti NaB(OAc)3H) (Abdel-Magid A. F. et al., Tetrahedron Letters 31, 5595 (1990)); potom sa odstráni ochranná skupina. Spôsoby prípravy zlúčenín podľa tohto vynálezu sa ale neobmedzujú iba na hore uvedené spôsoby. Na redukčnú alkyláciu možno samozrejme použiť 3fenylpropiónaldehydy s rôznymi substituentami alebo ich acetálové deriváty ako prekurzorové aldehydy.
Výsledkom senzorických hodnotení zlúčenín podľa tohto vynálezu a ich soli je, že tieto nové zlúčeniny a ich soli majú vysokú sladiacu účinnosť a majú chuťové (organoleptické) vlastnosti podobné cukru. Sladiaca účinnosť napríklad 1-metylesteru /V-[/V-[3-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)propyl]-L-a-aspartyl]-L-(a-metyl)fenyl-ala• · ·· ····
-9nínu bola približne 18 000 násobná (v porovnaní s cukrom), sladiaca účinnosť 1metylesteru A/-[/V-[3-(3-metoxy-4-hydroxyfenyl)propyl]-L-a-aspartyl]-L-(a-metyl)fenylalanínu bola približne 18 000 násobná (v porovnaní s cukrom), sladiaca účinnosť 1metylesteru /V-[/V-[3-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)propyl]-L-a-aspartyl]-3-cyklohexyl-L· alanínu bola približne 25 000 násobná (v porovnaní s cukrom), sladiaca účinnosť 1metylesteru A/-[/V-[3-(3-metoxy-4-hydroxyfenyl)propyl]-L-a-aspartyl]-3-cyklohexyl-Lalanínu bola približne 25 000 násobná (v porovnaní s cukrom), sladiaca účinnosť 1metylesteru /V-[/V-[3-(3-metyl-4-hydroxyfenyl)propyl]-L-a-aspartyl]-3-cyklohexyl-Lalanínu bola približne 40 000 násobná (v porovnaní s cukrom).
Čo sa týka pripravených derivátov aspartylových dipeptidov, ktoré majú všeobecný vzorec V, ich štruktúry a výsledky senzorických skúšok sa uvádzajú v Tabuľke 1.
CO—NH ►C—H
ČH2
I
COOH
COOR8 ► Č-<R7
R6 (V)
Tabuľka 1
Štuktúry a sladiaca účinnosť derivátov esterov aspartylových dipeptidov
Zlúčenina číslo R1 R2 R3 R6 R7 R8 Sladiaca účinnosť *
1 H OH och3 CH2C6H5 ch3 ch3 18 000
2 H och3 OH ch2c6h5 ch3 ch3 18 500
3 H OH och3 CHzCeHn H ch3 25 000
4 H och3 OH CHaCeHu H ch3 25 000
5 H OH och3 c6h5 H ch3 1 600
6 H och3 OH c6h5 H ch3 700
7 H OH och3 ch2ch2c6h5 H ch3 2 000**
8 H och3 OH ch2ch2c6h5 H ch3 2 400**
9 H OH och3 H ch3 ch2ch2ch3 800
-10·· ····
10 H och3 OH h ch3 ch2ch2ch3 600
11 OH H och3 ch2c6h5 ch3 ch3 15 000
12 H ch3 OH CHzCeHn H ch3 40 000
13 OH H ch3 CHzCeHn H ch3 25 000
*/ v pomere k s adiacej mohutnosti 4 % vodného rozto ku sacharózy
**/ kompenzovaná hodnota ako optický izomér
Z výsledkov v Tabuľke 1 je zrejmé, že nové deriváty podľa tohto vynálezu majú vynikajúcu sladiacu účinnosť.
Ak sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu (vrátane uvedených zlúčenín vo forme solí) použijú ako sladidlo, možno ich bez akýchkoľvek ťažkostí použiť aj v kombinácii s ďalšími sladidlami.
Ak sa deriváty podľa tohto vynálezu použijú ako sladidlo, možno, ak sa to vyžaduje, použiť vhodný nosič a/alebo plnivo. Ako vhodný nosič, plnivo alebo podobné látky sú vhodné napríklad tie, ktoré sú známe per se a doteraz používané do sladidiel.
Deriváty podľa tohto vynálezu možno použiť ako sladidlo alebo ako zložky sladidla, ďalej ako sladidlo do výrobkov, ako sú potraviny a podobné, ktoré treba osladiť, ako sú napríklad cukrovinky, žuvačka, výrobky na osobnú hygienu, toaletné vody, kozmetika, farmaceutické výrobky a veterinárne výrobky pre zvieratá. Deriváty podľa tohto vynálezu možno ešte ďalej použiť ako formu sladkých výrobkov a v spôsobe sladenia výrobkov vtedy, keď je sladenie potrebné. Týmto spôsobom môže byť napríklad bežný spôsob per se použitia sladiacich zložiek do sladidiel, alebo spôsob osladenia.
Vynález sa ďalej objasňuje odkazmi na ďalej uvedené Príklady výhodných uskutočnení tohto vynálezu. Uvedené príklady ale nijako neobmedzujú tento vynález.
V ďalej uvedených Príkladoch sa spektrá NMR merali na prístroji Varian Gemini - 300 (300 MHz) a spektrá MS sa zaznamenali s použitím Thermo Quest TSQ700.
-11 ·· ·· •· · · <· · •· * · • 9· ·· ···· ·· ···· • · ·
9 9
9 9 9
9 9 9
99
• ···
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Syntéza 1 -metylesteru /V-[A/-[3-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)propyl]-L-a-aspartyl]-L-(ametyl)fenylalanínu
Dvadsať mililitrov metanolu sa ochladilo na 0 °C. Po kvapkách sa pridal tionylchlorid (1,09 ml, 15,0 mmolov). Potom sa do zmesi pridal 1,0 g (5,58 mmolov) L-(a-metyl)fenylalanínu a zmes sa hodinu miešala pri 0 °C a potom cez noc pri 70 °C. Rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku. K zvyšku sa pridal vodný roztok (5%-ný) hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa 2 x extrahovala 50 ml metylénchloridu. Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom horečnatým; síran horečnatý sa oddelil filtráciou. Filtrát sa skoncentroval pri zníženom tlaku, čím sa získalo 0,95 g (4,92 mmolov) metylesteru L-(a-metyl)fenylalaninu vo forme olejovitej látky.
K 30 ml metylénchloridu sa pridalo 0,95 g (4,92 mmolov) metylesteru L-(ametyljfenylalanínu a 1,59 g (4,92 mmolov) β-benzylesteru kyseliny /V-ŕerc-butoxykarbonyl-L-aspartovej. Zmes sa ochladila na 0 °C. K zmesi sa pridalo 730 mg (5,41 mmolov) hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (HOBt) a 1,04 g (5,41 mmolov) vo vode rozpustného hydrochloridu karbodiimidu; reakčná zmes sa hodinu miešala pri 0 °C a potom cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes skoncentrovala pri zníženom tlaku a k zvyšku sa pridalo 50 ml vody; zmes sa 2 x extrahovala 50 ml octanu etylnatého. Organická vrstva sa dvakrát premyla 50 ml vodného roztoku kyseliny citrónovej (5%-ný roztok), raz 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, dva razy 50 ml vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (5%-ný roztok), potom raz 50 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Potom sa organická vrstva sušila nad bezvodým síranom horečnatým; síran horečnatý sa oddelil filtráciou. Filtrát sa skoncentroval, čím sa získalo 2,07 g (4,15 mmolov) metylesteru /V-ŕerc-butoxykarbonyl-p-O-benzyl-a-L-aspartyl-L-(a-metyl)-fenylalanínu vo forme viskóznej olejovitej látky.
·· ·· ·· ···· • ·9 •· · • ·· ·· ···· • · • · • · • · · · ·· ·· •· · •· •· •· ·· ·
Desať mililitrov roztoku kyseliny chlorovodíkovej (cHci = 4 mol.dm'3) v dioxáne sa pridalo k 1,04 g (2,08 mmolu) metylesteru /V-ŕerc-butoxykarbonyl-p-O-benzyl-a-Laspartyl-L-(a-metyl)fenylalaninu a zmes sa hodinu miešala pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa skoncentroval pri zníženom tlaku. K zvyšku sa pridalo 50 ml 5%ého vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa dva razy extrahovala s 50 ml etylacetátu. Organická vrstva sa premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, sušila nad bezvodým síranom horečnatým. Síran horečnatý sa potom odstránil odfiltrovaním, filtrát sa skoncentroval pri zníženom tlaku a získalo sa 822 mg (2,06 mmolu) metylesteru p-O-benzyl-a-L-aspartyl-L-(a-metyl)fenylalanínu vo forme viskóznej olejovitej kvapaliny.
Pripravený metylester p-O-benzyl-a-L-aspartyl-L-(a-metyl)enylalanínu (822 mg, 2,06 mmolu) sa rozpustil v 20 ml tetrahydrofuránu (THF) a roztok sa udržiaval pri 0 °C. Do tohto roztoku sa pridalo 554 mg (2,06 mmolu) 3-benzyloxy-4metoxycinamaldehydu, 0,11 ml (2,06 mmolu) kyseliny octovej a 636 mg (3,0 mmoly) NaB(OAc)3H. Reakčná zmes sa hodinu miešala pri 0 °C a potom cez noc pri teplote miestnosti. K reakčnému roztoku sa potom pridalo 50 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa dva razy extrahovala vždy s 50 ml etylacetátu. Organická vrstva sa premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a sušila nad bezvodým síranom horečnatým. Síran horečnatý sa potom odstránil odfiltrovaním a filtrát sa pri zníženom tlaku skoncentroval. Zvyšok sa čistil PTLC (preparatívnou chromatografiou v tenkej vrstve), čím sa získalo 1,17 g (1,80 mmolu) 1 -metylesteru /V-[/V-[3-(3-benzyloxy-4-metoxyfenyl)propenyl]-p-O-benzyl-La-aspartyl]-L-(a-metyl)fenylalanínu vo forme olejovitej viskóznej kvapaliny.
Pripravený 1 -metylester /V-[/V-[3-(3-benzyloxy-4-metoxyfenyl)propenyl]-p-Obenzyl-L-a-aspartyl]-L-(a-metyl)fenylalanínu (1,173 g, 1,78 mmolu) sa rozpustil v zmesnom rozpúšťadle (30 ml metanolu a 1 ml vody) a pridal sa katalyzátor (350 mg, 10 % paládium na uhlíku, obsah vody 50 %). Zmes sa redukovala 3 hodiny pri teplote miestnosti v prúde plynného vodíka. Katalyzátor sa potom odstránil filtráciou a filtrát sa skoncentroval pri zníženom tlaku. Na odstránenie adsorbovaného pachu sa zvyšok čistil PTCL a získalo sa 553 mg (1,17 mmolu) 1-metylesteru A/-[/V-[3-(3-13·· ·· • · · · • · · ·· ···· ·· • · · · · · • · 9 · · • · · ·· ···· • · · · · · ·· ·· ·· · hydroxy-4-metoxyfenyl)propyl]-L-a-aspartyl]-L-(a-metyl)fenylalanínu vo forme tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de): δ 1,27 (s, 3H); 1,60 až 1,72 (m, 2H); 2,30 až 2,60 (m, 6H);
3,10 (dd, 2H); 3,50 až 3,62 (m, 1H); 3,56 (s, 3H); 3,71 (s, 3H); 6,54 (dd, 1H); 6,61 (d,1 H); 6,79 (d, 1H); 7,04 až 7,10 (m, 2H); 7,22 až 7,34 (m, 3H); 8,40 (s, 1H), 8,80 (široký s, 1H).
ESI (ionizácia elektrosprejom) - MS: 473,3 (MH+) Sladiaca účinnosť (v pomere k cukru): 18 000 násobná.
Príklad 2
Syntéza 1 -metylesteru A/-[/V-[3-(3-metoxy-4-hydroxyfenyl)propyl]-L-a-aspartyl]-L-(ametyl)fenylalanínu
Postupovalo sa rovnakým spôsobom ako v Príklade 1 s výnimkou náhrady 3benzyloxy-4-metoxycinamaldehydu 3-metoxy-4-hydroxycinamaldehydom a získal sa 1-metylester /V-[N-[3-(3-metoxy-4-hydroxyfenyl)-propyl]-L-a-aspartyl]-L-(a-metyl)fenylalanínu s celkovým výťažkom 42,7 % teoretického výťažku vo forme tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de): δ 1,28 (s, 3H); 1,60 až 1,72 (m, 2H); 2,24 až 2,58 (m, 6H); 3,14 (dd, 2H); 3,43 až 3,50 (m, 1H); 3,56 (s, 3H); 3,74 (s, 3H); 6,56 (d, 1H); 6,65 (d, 1 H); 7,07 (d, 2H); 7,20 až 7,32 (m, 3H); 8,33 (s, 1 H), 8,65 (široký s, 1 H).
ESI - MS: 473,3 (MH+)
Sladiaca účinnosť (v pomere k cukru): 18 000 násobná.
Príklad 3
Syntéza 1 -metylesteru A/-[/V-[3-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)propyl]-L-a-aspartyl]-3cyklohexyl-L-alanínu
Postupovalo sa rovnakým spôsobom ako v Príklade 1 s výnimkou náhrady L(a-metyl)fenylalanínu 3-cyklohexyl-L-alanínom a získal sa 1-metylester N-[N-[3-{39
- 14·· ·· • · · 9
9 9
999999
9 9 9 99
9 9 99 • 99
9999
9 9 9 9 9 • 9 99 99 9 hydroxy-4-metoxyfenyl)propyl]-L-a-aspartyl]-3-cyklohexyl-L-alanínu s celkovým výťažkom 30,0 % teoretického výťažku vo forme tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de): δ 1,11 (m, 2H); 1,64 (m, 10H); 2,27 (m, 1H); 2,38 (m, 1H);
2,45 (m, 4H); 3,38 (m, 2H); 3,51 (m, 1H); 3,61 (s, 3H); 3,71 (s, 3H); 4,37 (m, 1H); 6,57 (m, 2H); 6,78 (m,1H); 8,47 (m, 1H).
ESI - MS: 465,3 (MH+).
Sladiaca účinnosť (v pomere k cukru): 25 000 násobná.
Príklad 4
Syntéza 1 -metylesteru A/-[/V-[3-(3-metoxy-4-hydroxyfenyl)propyl]-L-a-aspartyl]-3cyklohexyl-L-alanínu
Postupovalo sa rovnakým spôsobom ako v Príklade 1 s výnimkou náhrady L(a-metyl)fenylalanínu 3-cyklohexyl-L-alanínom a 3-benzyloxy-4-metoxycinamaldehydu 3-metoxy-4-benzyloxycinamaldehydom; získal sa 1-metylester Λ/-[Λ/-[3-(3metoxy-4-hydroxyfenyl)propyl]-L-a-aspartyl]-3-cyklohexyl-L-alanínu s celkovým výťažkom 28,7 % teoretického výťažku vo forme tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de): δ 1,10 (m, 2H); 1,62 (m, 10H); 2,25 (m, 1H); 2,38 (m, 1H); 2,49 (m, 4H); 3,38 (m, 2H); 3,52 (m, 1H); 3,60 (s, 3H); 3,73 (s, 3H); 4,36 (m, 1H); 6,63 (m, 3H); 8,46 (m, 1H).
ESI - MS: 465,3 (MH+).
Sladiaca účinnosť (v pomere k cukru): 25 000 násobná.
Príklad 5
Syntéza 1 -metylesteru A/-[/\/-[3-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)propyl]-L-a-aspartyl]-Lfenylglycínu
Postupovalo sa rovnakým spôsobom ako v Príklade 1 s výnimkou náhrady L(a-metyl)fenylalanínu L-fenylglycínom; získal sa 1-metylester /V-[/V-[3-(3-hydroxy-4metoxyfenyl)propyl]-L-a-aspartyl]-L-fenylglycínu s celkovým výťažkom 19,0 % teoretického výťažku vo forme tuhej látky.
·· ····
-15·· ·· • 9 99
9· •· · · • ·· ·· ····
··· 1H NMR (DMSO-de): δ 1,63 (m, 2H); 2,30 (m, 1H); 2,42 (m, 1H); 2,48 (m, 4H); 3,38 (m, 1H); 3,63 (s, 3H); 3,71 (s, 3H); 5,44 (m, 1H); 6,55 (m, 2H); 6,78 (m, 1H); 7,38 (m, 5H); 8,96 (m, 1H).
ESI - MS: 445,3 (MH+).
Sladiaca účinnosť (v pomere k cukru): 1 600 násobná.
Príklad 6
Syntéza 1 -metylesteru /V-[/V-[3-(3-metoxy-4-hydroxyfenyl)propyl]-L-a-aspartyl]-Lfenylglycínu
Postupovalo sa rovnakým spôsobom ako v Príklade 1 s výnimkou náhrady L(a-metyl)fenylalanínu L-fenylglycínom a 3-benzyloxy-4-metoxycinamaldehydu 3metoxy-4-benzyloxycinamaldehydom; získal sa 1-metylester A/-[/V-[3-(3-metoxy-4hydroxyfenyl)propyl]-L-a-aspartyl]-L-fenylglycínu s celkovým výťažkom 23,5 % teoretického výťažku vo forme tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de): δ 1,65 (m, 2H); 2,29 (m, 1H); 2,43 (m, 1H); 2,50 (m, 4H); 3,58 (m, 1H); 3,63 (s, 3H); 3,73 (s, 3H); 5,44 (m, 1H); 6,41 (m, 3H); 7,38 (m, 5H); 8,94 (m, 1H).
ESI - MS: 445,3 (MH+).
Sladiaca účinnosť (v pomere k cukru): 700 násobná.
Príklad 7
Syntéza 1 -metylesteru /V-[A/-[3-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)propyl]-L-a-aspartyl]-DLhomofenylalanínu
Postupovalo sa rovnakým spôsobom ako v Príklade 1 s výnimkou náhrady L(a-metyl)fenylalanínu DL-homofenylalanínom; získal sa 1-metylester A/-[/V-[3-(3hydroxy-4-metoxyfenyl)propyl]-L-a-aspartyl]-DL-homofenylalanínu s celkovým výťažkom 16,7 % teoretického výťažku vo forme tuhej látky.
-161H NMR (DMSO-d6): δ 1,68 (m, 2H); 1,96 (m, 2H); 2,32 (m, 1H); 2,46 (m, 1H); 2,58
·· ·· ·· ···· ·· •
• • • · • · • • • • ·
• • • • • • • • •
• • • • · • • · • • •
• • • • • • · • • •
·· ···· • · ·· ·· ···
(m, 4H); 3,37 (m, 2H); 3,52 (m, 1H); 3,60 (2s, 3H); 3,70 (2s, 3H); 4,21 (m, 1H); 6,68 (m, 3H); 7,23 (m, 5H); 8,58 (m, 1H).
ESI - MS: 473,3 (MH+).
Sladiaca účinnosť (v pomere k cukru): 1 000 násobná.
Príklad 8
Syntéza 1 -metylesteru /V-[A/-[3-(3-metoxy-4-hydroxyfenyl)propyl]-L-a-aspartyl]-DLhomofenylalanínu
Postupovalo sa rovnakým spôsobom ako v Príklade 1 s výnimkou náhrady L(a-metyl)fenylalanínu DL-homofenylalanínom a 3-benzyloxy-4-metoxycinamaldehydu 3-metoxy-4-benzyloxycinamaldehydom; získal sa 1-metylester A/-[A/-[3-(3metoxy-4-hydroxyfenyl)propyl]-L-a-aspartyl]-DL-homofenylalanínu s celkovým výťažkom 18,4 % teoretického výťažku vo forme tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de): δ 1,70 (m, 2H); 1,96 (m, 2H); 2,34 (m, 1H); 2,45 (m, 1H); 2,56 (m, 4H); 3,40 (m, 2H); 3,55 (m, 1 H); 3,60 (2s, 3H); 3,70 (2s, 3H); 4,21 (m, 1H); 6,68 (m, 3H); 7,23 (m, 5H); 8,58 (m, 1H).
ESI - MS: 473,3 (MH+)
Sladiaca účinnosť (v pomere k cukru): 1200 násobná.
Príklad 9
Syntéza 1 -n-propylesteru /V-[/V-[3-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)propyl]-L-a-aspartyl]-Dalanínu
Postupovalo sa rovnakým spôsobom ako v Príklade 1 s výnimkou náhrady metylesteru L-(a-metyl)fenylalanínu hydrochloridom n-propylesteru D-alanínu; získal sa 1-n-propylester /V-[/V-[3-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)propyl]-L-a-aspartyl]-Dalanínu s celkovým výťažkom 37,3 % teoretického výťažku vo forme tuhej látky. 1H NMR (DMSO-de): δ 0,87 (t, 3H); 1,28 (d, 3H); 1,50 až 1,60 (m, 2H); 1,60 až 1,70 (m, 2H); 2,18 až 2,60 (m, 6H); 3,43 až 3,51 (m, 1H); 3,71 (s, 3H); 3,95 až 4,02 (m,
BB BB BB BBBB BB
• B B B e e B B B
B B • B • e B B
B B B B b e B B B B
B B e B B B B B B
BB BBBB • B BB B·
2H); 4,20 až 4,30 (m, 1 H); 6,54 (d, 1 H); 6,61 (s, 1 H); 6,78 (d, 1 H); 8,50 (d, 1 H); 8,80 (široký s, 1H).
ESI-MS: 411,4 (MH+).
Sladiaca účinnosť (v pomere k cukru): 800 násobná.
Príklad 10
Syntéza 1 -n-propylesteru /V-[/V-[3-(3-metoxy-4-hydroxyfenyl)propyl]-L-a-aspartyl]-Dalanínu
Postupovalo sa rovnakým spôsobom ako v Príklade 1 s výnimkou náhrady metylesteru L-(a-metyl)fenylalanínu hydrochloridom n-propylesteru D-alanínu a 3benzyloxy-4-metoxycinamaldehydu 3-metoxy-4-hydroxycinamaldehydom; získal sa 1 -n-propylester A/-[A/-[3-(3-metoxy-4-hydroxyfenyl)propyl]-L-a-aspartyl]-D-alanínu s celkovým výťažkom 27,8 % teoretického výťažku vo forme tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de): δ 0,87 (t, 3H); 1,28 (d, 3H); 1,50 až 1,62 (m, 2H); 1,62 až 1,73 (m, 2H); 2,20 až 2,60 (m, 6H); 3,45 až 3,51 (m, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,94 až 4,02 (m, 2H); 4,20 až 4,30 (m, 1 H); 6,56 (dd, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,74 (d, 1H); 8,51 (d, 1H);
8,60 (široký s, 1 H).
ESI-MS: 411,4 (MH+).
Sladiaca účinnosť (v pomere k cukru): 600 násobná.
Príklad 11
Syntéza 1 -metylesteru A/-[/V-[3-(2-hydroxy-4-metoxyfenyl)propyl]-L-a-aspartyl]-L-(ametyl)fenylalanínu
Postupovalo sa rovnakým spôsobom ako v Príklade 1 s výnimkou náhrady 3benzyloxy-4-metoxycinamaldehydu 2-benzyloxy-4-metoxycinamaldehydom a získal sa 1 -metylester /V-[/V-[3-(2-hydroxy-4-metoxyfenyl)propyl]-L-a-aspartyl]-L-(a-metyl)fenylalanínu s celkovým výťažkom 44,0 % teoretického výťažku vo forme tuhej látky.
·· ·· ·· ···· 99 •
9 • • · • • • 9 9 • ·
• • • • • • 9 • •
• · • · • · • · 9 9 •
• • • • · • · • • •
·· ···· • · ·· ·· ···
1H NMR (DMSO-de): δ 1,27 (s, 3H); 1,58 až 1,68 (m, 2H); 2,23 až 2,33 (dd, 1H);
2,35 až 2,48 (m, 5H); 3,03 (d, 1H); 3,25 (d, 1H); 3,43 až 3,48 (m, 1H); 3,56 (s, 3H);
3,65 (s, 3H); 6,28 (dd, 1H); 6,35 (d,1 H); 6,92 (d,1 H); 7,05 až 7,10 (m, 2H); 7,20 až
7,31 (m, 3H); 8,35 (s, 1H).
ESI - MS: 473,2 (MH+).
Sladiaca účinnosť (v pomere k cukru): 15 000 násobná.
Príklad 12
Syntéza 1 -metylesteru A/-[A/-[3-(3-metyl-4-hydroxyfenyl)propyl]-L-a-aspartyl]-3cyklohexyl-L-alanínu
Postupovalo sa rovnakým spôsobom ako v Príklade 1 s výnimkou náhrady L(a-metyl)fenylalanínu 3-cyklohexyl-L-alanínom a 3-benzyloxy-4-cinamaldehydu 3metyl-4-benzyloxycinamaldehydom; získal sa 1-metylester /V-[/V-[3-(3-metyl-4hydroxyfenyl)propyl]-L-a-aspartyl]-3-cyklohexyl-L-alanínu s celkovým výťažkom 35,6 % teoretického výťažku vo forme tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de): δ 0,83 až 1,65 (m, 11 H); 1,49 až 1,60 (m, 2H); 1,63 až 1,68 (m, 2H); 2,08 (s, 3H); 2,24 až 2,40 (m, 2H); 2,41 až 2,51 (m, 4H); 3,49 až 3,53 (m, 1H);
3,61 (s, 3H); 4,33 až 4,50 (m, 1H); 6,65 (d,1H); 6,78 (d,1H); 6,86 (s,1 H); 8,48 (d, 1H); 9,04 (široký s, 1H).
ESI - MS: 449,3 (MH+).
Sladiaca účinnosť (v pomere k cukru): 40 000 násobná.
Príklad 13
Syntéza /V-[/V-[3-(2-hydroxy-4-metylfenyl)propyl]-L-a-aspartyl]-3-cyklohexyl-L-alanínu
Postupovalo sa rovnakým spôsobom ako v Príklade 1 s výnimkou náhrady L(a-metyl)fenylalanínu 3-cyklohexyl-L-alanínom a 3-benzyloxy-4-cinamaldehydu 2benzyloxy-4-metylcinamaldehydom; získal sa 1-metylester A/-[A/-[3-(2-hydroxy-4-19-
·· ·· ·· ···· ··
• • • · • · • • ·
• • • • · • • •
• • • • · · • · • •
• • • • · • · • ·
·· ···· • · ·· ··
··· metylfenyl)propyl]-L-a-aspartyl]-3-cyklohexyl-L-alanín s celkovým výťažkom 26,2 % teoretického výťažku vo forme tuhej látky.
1H NMR (DMSO-de): δ 0,82 až 1,65 (m, 11 H); 1,49 až 1,59 (m, 2H); 1,61 až 1,66 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,23 až 2,41 (m, 2H); 2,44 až 2,48 (m, 4H); 3,47 až 3,53 (m, 1H);
3,61 (s, 3H); 4,33 až 4,41 (m, 1H); 6,50 (d,1 H); 6,59 (s,1 H); 6,89 (d,1 H); 8,50 (d, 1H); 9,12 (široký s, 1H).
ESI - MS: 449,3 (MH+).
Sladiaca účinnosť (v pomere k cukru): 25 000 násobná.
Príklad 14
Syntéza 1 -metylesteru /V-[/V-[3-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)propyl]-L-a-aspartyl]-L-(ametyl)fenylalanínu
Postupovalo sa rovnakým spôsobom ako v Príklade 1 s výnimkou náhrady 3benzyloxy-4-metoxycinamaldehydu 3-(3-benzyloxy-4-metoxyfenyl)-propión-aldehydom a získal sa 1-metylester /V-[/V-[3-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)propyl]-L-a-aspartyl]-L-(a-metyl)fenylalanínu.
Účinky vynálezu
Nové aspartylové dipeptidové esterové deriváty podľa tohto vynálezu majú veľmi nízky obsah energie. Uvedené deriváty majú najmä vynikajúcu sladiacu účinnosť v porovnaní s doterajšími bežnými sladidlami. Tento vynález môže poskytnúť nové chemické látky s vynikajúcimi vlastnosťami ako sladidlá. Nové deriváty z tohto vynálezu možno podľa uvedeného použiť ako sladidlá a nové deriváty môžu tiež dodávať sladkú chuť výrobkom ako sú nápoje a potraviny u ktorých sa sladká chuť vyžaduje.

Claims (13)

1. Aspartylové dipeptidové esterové deriváty vrátane ich solí všeobecného vzorca I
CH2-CH2--CH2-NH
COOR8
CO-NH»-C^R7 čh2
I
COOH (I) v ktorom
R1, R2, R3, R4 a R5, nezávisle jeden od druhého znamenajú substituenty, vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa vodíkový atóm (H), hydroxylovú skupinu (OH), alkoxylovú skupinu (OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3 a podobné), ktorá má 1 až 3 atómy uhlíka, alkylovú skupinu (CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 a podobné), ktorá má 1 až 3 uhlíkové atómy a hydroxyalkyloxylovú skupinu (O(CH2)2OH alebo OCH2CH(OH)CH3 a podobné), ktorá má 2 alebo 3 atómy uhlíka; alebo R1 a R2 spolu, alebo R2 a R3 spolu tvoria skupinu metyléndioxy (OCH2O), pričom R4, R5 a R1 alebo R3, ktoré netvoria metyléndioxyskupinu, nezávisle jeden od druhého znamenajú ktorýkoľvek substituent uvedený hore pre R1, R3, R4 a R5; R6 znamená substituent vybraný zo skupiny substituentov: vodíkový atóm, benzylová skupina (CH2C6H5), p-hydroxybenzylová skupina (CH2C6H4-p-OH), cyklohexylmetylová skupina (CH2C6Hn), fenylová skupina (CeHs), cyklohexylová skupina (CeHii), fenyletylová skupina (CH2CH2C6H5) a cyklohexyletylová skupina (CH2CH2C6H11); R7 znamená substituent vybraný zo skupiny substituentov: metylová skupina (CHs), etylová skupina (ΟΗ2ΟΗ3), izopropylová skupina (CH(CH3)2); R8 znamená substituent vybraný zo skupiny substituentov: metylová skupina, etylová skupina, izopropylová skupina a n-propylová skupina (CH2CH2CH3) a ŕerc-butylová skupina (CH(CH3)3); za predpokladu, že sú vylúčené deriváty v ktorých R6 znamená benzylovú skupinu a R7 súčasne znamená vodíkový atóm, a deriváty, v ktorých R6 znamená phydroxybenzylovú skupinu a súčasne R7 znamená vodíkový atóm.
-21 • e ·· ♦ · · · • · · • · · • · · ·· ···· ·· ····
2. Aspartylové dipeptidové esterové deriváty podľa nároku 1, v ktorých R2 je hydroxylová skupina, R3 je metoxylová skupina, R1, R4 a R5 sú vodíkové atómy, R6 je benzylová skupina a R7 a R8 sú metylové skupiny.
*
3. Aspartylové dipeptidové esterové deriváty podľa nároku 1, v ktorých R2 je metoxylová skupina, R3 je hydroxylová skupina, R1, R4 a R5 sú vodíkové atómy, R6 • je benzylová skupina a R7 a R8 sú metylové skupiny.
4. Aspartylové dipeptidové esterové deriváty podľa nároku 1, v ktorých R2 je hydroxylová skupina, R3 je metoxylová skupina, R1, R4, R5 a R7 sú vodíkové atómy, R6 je cyklohexylmetylová skupina a R8 je metylová skupina.
5. Aspartylové dipeptidové esterové deriváty podľa nároku 1, v ktorých R2 je metoxylová skupina, R3 je hydroxylová skupina, R1, R4, R5 a R7 sú vodíkové atómy, R6 je cyklohexylmetylová skupina a R8 je metylová skupina.
6. Aspartylové dipeptidové esterové deriváty podľa nároku 1, v ktorých R2 je hydroxylová skupina, R3 je metoxylová skupina, R1, R4, R5 a R7 sú vodíkové atómy, R6 je fenylová skupina a R8 je metylová skupina.
7. Aspartylové dipeptidové esterové deriváty podľa nároku 1, v ktorých R2 je metoxylová skupina, R3 je hydroxylová skupina, R1, R4, R5 a R7 sú vodíkové atómy, R6 je fenylová skupina a R8 je metylová skupina.
a
I •
8. Aspartylové dipeptidové esterové deriváty podľa nároku 1, v ktorých R2 je hydroxylová skupina, R3 je metoxylová skupina, R1, R4, R5 a R7 sú vodíkové atómy, R6 je 2-fenyletylová skupina a R8 je metylová skupina.
9. Aspartylové dipeptidové esterové deriváty podľa nároku 1, v ktorých R2 je metoxylová skupina, R3 je hydroxylová skupina, R1, R4, R5 a R7 sú vodíkové atómy,
R6 je 2-fenyletylová skupina a R8 je metylová skupina.
·· ···· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · ···· ·· • · · · · · · ·· ···· ·· ·· ···
-2210. Aspartylové dipeptidové esterové deriváty podľa nároku 1, v ktorých R2 je hydroxylová skupina, R3 je metoxylová skupina, R1, R4, R5 a R6 sú vodíkové atómy, R7 je metylová skupina a R8 je n-propylová skupina.
» 11. Aspartylové dipeptidové esterové deriváty podľa nároku 1, v ktorých R2 je metoxylová skupina, R3 je hydroxylová skupina, R1, R4, R5 a R6 sú vodíkové atómy, R7 je metylová skupina a R8 je n-propylová skupina.
12. Aspartylové dipeptidové esterové deriváty podľa nároku 1, v ktorých R1 je hydroxylová skupina, R3 je metoxylová skupina, R2, R4 a R5 sú vodíkové atómy, R8 je benzylová skupina, R7 a R8 sú metylové skupiny.
13. Aspartylové dipeptidové esterové deriváty podľa nároku 1, v ktorých R2 a R8 sú metylové skupiny, R3 je hydroxylová skupina, R1, R4, R5 a R7 sú vodíkové atómy a R8 je cyklohexylmetylová skupina.
14. Aspartylové dipeptidové esterové deriváty podľa nároku 1, v ktorých R1 je hydroxylová skupina, R3 a R8 sú metylové skupiny, R2, R4, R5 a R7 sú vodíkové atómy a R8 je cyklohexylmetylová skupina.
15. Sladidlá alebo výrobky, ako sú sladké potravinárske výrobky, vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako účinnú zložku najmenej jeden derivát * vybraný z derivátov podľa nároku 1, voliteľne s nosičom alebo plnivom pre sladidlá.
SK1979-2000A 1998-06-26 1999-06-07 Aspartylové dipeptidové esterové deriváty a sladidlá alebo výrobky s ich obsahom SK19792000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP18020498 1998-06-26
PCT/JP1999/003050 WO2000000508A1 (fr) 1998-06-26 1999-06-07 Nouveaux derives d'aspartyl dipetpide ester et edulcorants

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK19792000A3 true SK19792000A3 (sk) 2001-07-10

Family

ID=16079227

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1979-2000A SK19792000A3 (sk) 1998-06-26 1999-06-07 Aspartylové dipeptidové esterové deriváty a sladidlá alebo výrobky s ich obsahom

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6630191B1 (sk)
EP (1) EP1088829A4 (sk)
KR (1) KR100631306B1 (sk)
CN (1) CN1192036C (sk)
AR (1) AR020095A1 (sk)
AU (1) AU752473B2 (sk)
BR (1) BR9911551B1 (sk)
CA (1) CA2336133A1 (sk)
HU (1) HUP0103426A3 (sk)
IL (1) IL139657A0 (sk)
NO (1) NO20006627L (sk)
NZ (1) NZ508579A (sk)
OA (1) OA11695A (sk)
PL (1) PL345019A1 (sk)
RU (1) RU2192430C2 (sk)
SK (1) SK19792000A3 (sk)
TR (1) TR200003750T2 (sk)
TW (1) TWI221155B (sk)
UA (1) UA64803C2 (sk)
WO (1) WO2000000508A1 (sk)
ZA (1) ZA200006876B (sk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6727300A (en) 1999-09-07 2001-04-10 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing aspartame derivative, method of purifying the same, crystals thereof and use of the same
JP2001097998A (ja) 1999-10-01 2001-04-10 Ajinomoto Co Inc アスパルチルジペプチドエステル誘導体及び甘味剤
KR20020037065A (ko) * 1999-10-04 2002-05-17 에가시라 구니오 감미질이 개선된 고감미도 감미료 조성물, 미각 교정제 및이들의 용도
CN1253423C (zh) 1999-10-07 2006-04-26 味之素株式会社 天冬氨酰基缩二氨酸酯衍生物的制备方法、及其新型制备中间体及该中间体的制备方法
AU7321800A (en) 1999-10-07 2001-05-10 Ajinomoto Co., Inc. Processes for producing and purifying aspartame derivatives and process for producing production intermediates
CN1378556A (zh) * 1999-10-08 2002-11-06 味之素株式会社 天冬甜素衍生物的制造方法、其结晶体、及其新型制造中间体和该中间体的制造方法
AU4884101A (en) * 2000-05-10 2001-11-20 Ajinomoto Co., Inc. Process for producing aspartyl dipeptide ester derivatives
JP3747737B2 (ja) * 2000-05-10 2006-02-22 日本電気株式会社 広域精細画像生成方法及びシステム並びにコンピュータ可読記録媒体
JPWO2002062746A1 (ja) * 2001-02-08 2004-06-03 味の素株式会社 新規ｎ−アルキルアスパルチルアミド誘導体及び甘味剤
WO2005107788A1 (en) * 2004-04-27 2005-11-17 Oklahoma Medical Research Foundation Inhibition of allergic contact dermatitis by n-l-alpha-aspartyl-l-phenylalanine 1-methyl ester
CN101430687B (zh) 2007-11-09 2015-11-25 阿里巴巴集团控股有限公司 基于oltp环境的统计表应用方法及系统
CN102206245A (zh) * 2011-01-17 2011-10-05 汪志强 一种甜味剂艾克·本甜的制备方法及其在饲料领域的用途
CN106659211B (zh) * 2014-07-16 2020-05-26 味之素株式会社 风味改良的食用肉和肉制品及其制造方法
CN109535225A (zh) * 2018-11-22 2019-03-29 暨南大学 一种化合物及其合成方法与应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2653303B1 (fr) * 1989-10-24 1992-09-18 Noffre Claude Agents edulcorants de grande stabilite derivant des acides l-aspartique et l-glutamique n-hydrocarbones 1-oxo-2-ramifies.
FR2697844B1 (fr) 1992-11-12 1995-01-27 Claude Nofre Nouveaux composés dérivés de dipeptides ou d'analogues dipeptidiques utiles comme agents édulcorants, leur procédé de préparation.
FR2719590B1 (fr) * 1994-05-09 1996-07-26 Claude Nofre Procédé perfectionné de préparation d'un composé dérivé de l'aspartame utile comme agent édulcorant.
FR2719591B1 (fr) 1994-05-09 1996-07-26 Claude Nofre Nouveau composé utile comme agent édulcorant, son procédé de préparation.
JPH10259194A (ja) 1997-03-18 1998-09-29 Ajinomoto Co Inc 新規ジペプチド誘導体及び甘味剤
US6129942A (en) * 1997-09-11 2000-10-10 The Nutrasweet Company Sweetener salts of N-[N-(3,3-dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanine 1-methyl ester
AU753110B2 (en) * 1998-04-09 2002-10-10 Ajinomoto Co., Inc. Aspartyl dipeptide ester derivatives and sweeteners

Also Published As

Publication number Publication date
RU2192430C2 (ru) 2002-11-10
CA2336133A1 (en) 2000-01-06
WO2000000508A1 (fr) 2000-01-06
CN1307585A (zh) 2001-08-08
RU2001102399A (ru) 2004-03-20
NO20006627L (no) 2001-02-12
HUP0103426A3 (en) 2004-09-28
TR200003750T2 (tr) 2001-06-21
BR9911551A (pt) 2001-10-09
TWI221155B (en) 2004-09-21
HUP0103426A2 (hu) 2002-01-28
KR100631306B1 (ko) 2006-10-09
OA11695A (en) 2005-01-13
KR20010034924A (ko) 2001-04-25
AR020095A1 (es) 2002-04-10
EP1088829A1 (en) 2001-04-04
NZ508579A (en) 2002-10-25
BR9911551B1 (pt) 2010-09-21
CN1192036C (zh) 2005-03-09
IL139657A0 (en) 2002-02-10
PL345019A1 (en) 2001-11-19
EP1088829A4 (en) 2005-02-02
UA64803C2 (uk) 2004-03-15
NO20006627D0 (no) 2000-12-22
AU752473B2 (en) 2002-09-19
AU4060299A (en) 2000-01-17
ZA200006876B (en) 2001-05-17
US6630191B1 (en) 2003-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI114314B (fi) Uudet makeutusaineina käyttökelpoiset N-aspartaamijohdannaiset ja niiden valmistusmenetelmä
SK15042000A3 (sk) Deriváty esterov aspartylových dipeptidov a sladidlo s ich obsahom
SK19792000A3 (sk) Aspartylové dipeptidové esterové deriváty a sladidlá alebo výrobky s ich obsahom
AU748136B2 (en) N-alkylaspartyldipeptide ester derivatives and sweeteners
EP0748814A1 (en) Novel aspartyldipeptideamide derivatives and sweetener
JPH0533718B2 (sk)
US6649784B2 (en) Aspartyl dipeptide ester derivatives and sweeteners
CZ20004873A3 (cs) Esterové deriváty aspartyldipeptidu
MXPA00012122A (es) Derivados y edulcorantes de ester dipeptido de aspartilo novedosos
JP2002234898A (ja) 新規ｎ−アルキルアスパルチルジペプチド誘導体及び甘味剤
MXPA00009449A (es) Edulcorantes y derivados de ester dipeptido aspartilo
MXPA01002402A (en) N-alkylaspartyldipeptide ester derivatives and sweeteners
JP2001322996A (ja) 新規ｎ−アルキルアスパルチルジペプチドエステル誘導体及び甘味剤