SK18162002A3

SK18162002A3 - Terapeutické kombinácie mastných kyselín

Info

Publication number: SK18162002A3
Application number: SK1816-2002A
Authority: SK
Inventors: David Frederick Horrobin
Original assignee: Laxdale Limited
Priority date: 2000-06-29
Filing date: 2001-06-20
Publication date: 2003-08-05
Also published as: IS6644A; AU2001274276B2; EE05148B1; BR0112073A; CA2411368A1; CN1438884A; UA76108C2; NO20026093D0; HUP0301107A2; PL359185A1; NO329868B1; ZA200300198B; CA2411368C; DE60116625T2; ES2256250T3; EE200200718A; JP2004501969A; CN100469363C; MXPA02012689A; EP1296670A1

Description

Uvádzaná je kyselina eicosapentaenová (EPA) v kombinácii s kyselinou arachidónovou (AA) alebo prekurzorom AA, vybraným z kyseliny dihomogamalinolénovej (DGLA) a kyseliny gamalinolénovej (GLA) za vzniku farmaceutického prípravku.

Doterajší stav techniky

U človeka existujú dva rady esenciálnych mastných kyslín (EFA). Nazývajú sa „esenciálne, pretože nemôžu byť pri savcoch syntetizované de novo. Ich metabolické dráhy sú uvedené na obr. 1. Mastné kyseliny môžu byť medzi sebou v sérii skonvertované, ale omega-6 (n-6) séria nemôže byť skonvertovaná na omega-3 (n-3) sériu, rovnako tak ako omega-3 (n-3) séria nemôže byť skonvertovaná na omega-6 (n-6) sériu. Hlavnými EFA v diete sú kyselina linoleová z omega-6 série a kyselina alfa linolénová z omega-3 série. Aby však splnili tieto „materské EFA svoje biologické účinky, musia byť metabolizované na ďalšie mastné kyseliny uvedené na obrázku 1. Každá mastná kyselina má v tele pravdepodobne špecifickú úlohu. Obzvlášť dôležité v n-6 sérii sú kyselina dihomogamalinolénová (DGLA, 20:3n-6) a kyselina arachidónová (AA, 20:4n-6), zatiaľ čo obzvlášť dôležité v n-3 sérii sú kyselina eicosapentaneová (EPA), (20:5n-3) a kyselina docosapentaenová (22:6n-3). Táto patentová špecifikácia sa konkrétne týka kombinácií AA a EPA.

AA sa nachádza ako dôležitá zložka všetkých bunkových membrán a obzvlášť bunkových membrán nervových buniek. Je dôležitou zložkou mnohých systémov signálnej transdukcie, ktoré sú aktivované mnohými rôznymi formami bunkovej stimulácie. AA sa obvykle nachádza v bunkách vo forme fosfolipidov. Bunková aktivácia generuje celý rad aktívnych fosfolipáz, ktoré môžu uvoľňovať AA jej voľnú kyselinu. Voľná kyselina má sama o sebe mnoho priamych účinkov na reguláciu proteín kináz a ďalších enzýmov, moduláciu pohybov kalcia a ďalších iónov, aktiváciu receptorov, ako sú receptory nazývané peroxisome proliferator activated receptors (PPAR), a na moduláciu funkcie génov. Ďalej môže byť AA skonvertovaná na obrovské množstvo aktívnejších derivátov známych pod všeobecným názvom eicosanoidy. Tie zahŕňajú prostaglandíny, leukotrieny, tromboxany, rôzne typy hydroxykyselín, lipoxíny, hepoxilíny a mnoho ďalších zlúčenín. Tieto látky často hrajú roľu v zápalových a trombotických reakciách a sú často považované vzhľadom na svoj celkový účinok za škodlivé. Toto je ilustrované faktom, že intravenózne AA je často letálna pre svoje trombotické účinky, a faktom, že steroidy, ktoré sú široko používané obzvlášť pre svoje protizápalové účinky, blokujú uvoľňovanie AA fosfolipázami. Navyše trieda liekov známych ako inhibítory cyklooxygenázy, ktoré zahŕňajú aspirín a mnoho ďalších dobre známych zlúčenín, so známymi antitrombotickými a protizápalovými účinkami, inhibuje konverziu AA na prostaglandíny a tromboxany.

Tento koncept potenciálnej toxicity AA sa dobre ujal. Expertná organizácia v tomto odbore, International Society for the Study of Fatty Acids and Lipids (ISSFAL) organizovala v roku 1999 sympózium spolu s US National Institutes of Health. Cieľom sympózia bolo vypracovať: doporučenie týkajúce sa použitia EFA pre človeka. Účastníci, všetci vedúci experti v odbore, nemali pochýb o škodlivých účinkoch AA a zdôraznili to aj vo svojom záverečnom uznesení (AP Simopoulos et al,

Essentiality of and recommended dietary intakes for omega-6 and omega-3 fatty acids, Nutrition and Metabolism 1999; 43: 127-130). Bulletin ISSFAL týkajúci sa tohto sympózia uviedol, že „po vel'kej diskusii bol dosiahnutý konsens, čo sa týka dôležitosti zníženia omega-6 polynenasýtených mastných kyselín (PUFA), aj keď omega-3 PUFA sú zvýšené v diete dospelých a novorodencov na optimálnu funkciu mozgu a kardiovaskulárneho aparátu. Toto je nevyhnutné na zvýšenie nežiadúcich účinkov kyseliny arachidónovej a jej eicosanoidových produktov.

Oproti tomuto všeobecnému pohľadu na toxicitu ΆΆ podporili experti ISSFAL a NIH horlivo význam n-3 EFA, obzvlášť EPA a DHA na ľudské zdravie. Uvažovalo sa, že EPA a DHA by mohli nahradiť AA vo fosfolipidoch bunkových membrán a tiež znížiť syntézu AA z kyseliny linoleovej. Očakávalo sa, že zníženie hladín AA pomocou EPA a/alebo DHA bude mať široko prospešné účinky na ľudské zdravie.

Opis vynálezu

Predkladaný vynález je výsledkom nedávnych prekvapivých pozorovaní vynálezcu, ktoré naznačuje, že táto úvaha môže byť chybná. Oproti všeobecnému názoru expertov sa teraz zistilo, že AA je vysoko žiadúca, skôr ako nežiaduca a môže byť užitočné podávať AA v spojení s EPA. Predkladaný vynález poskytuje túto kombinačnú liečbu.

Predkladaný vynález poskytuje farmaceutické prípravky obsahujúce eicosapentaenovú kyselinu alebo akýkoľvek príslušný derivát (odtiaľ kolektívne nazývaný ako EPA) a kyselinu arachidónovú (AA) , ako je uvedené v pripojených patentových nárokoch. AA môže byť nahradená jedným alebo viacero prekurzormi, DGLA alebo GLA. Pomer EPA ku AA je prednostne medzi 1:1 a 20:1.

EPA je prednostne poskytnutá v dávke medzi 100 mg a 10000 mg/deň. Prípravok môže byť jediným preparátom obsahujúcim 10010000 mg EPA. Alternatívny horný limit je 5000 mg EPA. Prípravky podľa vynálezu obsahujú prednostne 1 - 4 g EPA a 0,1 - 2,0 g kyseliny arachidónovej (AA). Ešte preferované množstvá sú 1,5 - 3 g EPA a 0,2 - 1 g AA.

Prípravok môže byť prípravkom s jednou dennou dávkou, ktorým sa v jednej dávke podáva hore uvedené množstvo, alebo môže byť v pohodlných rozdelených dávkach, napríklad vo forme dennej dávky vytvorenej štyrmi mäkkými želatínovými alebo inými kapsuľami, kde každá obsahuje 500 mg EPA v príslušnej forme a 150 mg AA v príslušnej forme.

Preparáty prvého aspektu predkladaného vynálezu sú pripravené kombináciou EPA v biologicky asimilovateľnej forme, v ktorej je EPA aspoň 50% čistá, prednostne 90% čistá a arachidónovej kyseliny (AA) v biologicky asimilovateľnej forme. Východzie materiály musia zahŕňať materiál obsahujúci významné množstvá EPA. To isté platí pre AA, ktorá musí byť aspoň 30% čistá, prednostne aspoň 90% čistá.

Aktívna zložka prípravkov je zložená stále prednostne v podstate úplne z EPA a AA, alebo prekurzora AA. V tomto prípade nie sú prítomné žiadne významné množstvá iných EFA.

Zahrnuté môžu byť dochuťujúce a emulzifikačné látky, aby boli prípravky chutné. Môžu byť prítomné ďalšie riediace a excipientné látky. Prípravok na použitie môže byť vo forme kapsule, suchého prášku, tablety, oleja, emulzie alebo v akejkoľvek inej príslušnej forme. Kapsule môžu byť tvrdé alebo mäkké želatínové kapsule, agarové kapsule alebo akékoľvek iné vhodné kapsule.

ÉPA je prednostne zložená z triglyceridu alebo etyl esteru, ktorý je 50% čistý alebo čistejší, prednostnejšie viac ako 90% čistý. Ďalšie formy mastných kyselín, ktoré môžu byt užitočné, zahŕňajú voľné kyseliny, soli, estery akéhokoľvek typu, mono-, di- alebo triglyceridy, fosfolipidy alebo akúkoľvek inú formu, ktorá vedie na inkorporáciu EPA do telesných tkanív. Pokiaľ sú uvažované fosfolipidy, je z predkladaného vynálezu špecificky vylúčené, že je použitý fosfolipid obsahujúci dve rôzne mastné kyseliny, čo znamená, že obsahuje EPA aj AA (alebo prekurzor ΆΑ). Fosfolipidy obsahujúce EPA však môžu byt použité v predkladaných prípravkoch, keď sú kombinované s fosfolipidmi obsahujúcimi AA alebo prekurzor AA.

Prípravky, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, môžu byť použité na liečbu celého radu chorôb a porúch obsahujúcich:

akúkoľvek psychiatrickú, neurologickú alebo inú chorobu centrálneho alebo periférneho nervového systému - zvlášť sa jedná o schizofréniu, depresiu, biopolárne poruchy a degeneratívne ochorenie mozgu zahŕňajúce Alzheimerovu chorobu a ďalšie demencie a Parkinsonovu chorobu;

astmu a iné respiračné choroby; onemocnenie gastrointestinálneho traktu zahŕňajúce nešpecifické črevné zápaly a syndróm dráždivej časti hrubého čreva;

zápalové ochorenia postihujúce akýkoľvek systém; kardiovaskulárne choroby;

dyslipidémie, akúkoľvek formu diabetu alebo akúkoľvek formu metabolických chorôb;

dermatologické ochorenia; onemocnenie obličiek alebo vylučovacích ciest; pečeňové choroby;

onemocnenie mužských alebo ženských reprodukčných orgánov, ako sú napríklad onemocnenie prsníka alebo prostaty;

nádorové onemocnenia alebo nádorové cachexie; onemocnenie hlavy a krku zahŕňajúce onemocnenie ústnej dutiny a zubov, očí alebo uší;

infekcie vírusmi, baktériami, plesňami, prvokmi alebo inými orgamizrnami.

Môžu byť. tiež používané ako všeobecný nutričný doplnok.

Predkladaný vynález ďalej poskytuje spôsob liečby alebo prevencie akéhokoľvek z hore uvedených onemocnení alebo stavov, obzvlášť neurologických a psychiatrických chorôb, obzvlášť schizofrénie, depresie, biopolárnych porúch a degeneratívnych onemocnení mozgu zahŕňajúcich Alzheimerovu chorobu a ďalšie demencie a Parkinsonovu chorobu. Liečba alebo spôsob prevencie sú uskutočňované napríklad kombinovanou aplikáciou EPA a AA v dávkovacom režime medzi 100 mg a 10 000 mg/deň EPA a pomerom EPA k AA medzi 1:1 a 20:1. Namiesto AA sa môže použiť prekurzor AA vybraný z DGLA a GLA. Prednostné rozmedzie EPA k AA (alebo jeho prekurzora) je medzi 1:1 a 5:1.

Predkladaný vynález ďalej poskytuje spôsob liečby alebo prevencie akéhokoľvek onemocnenia vybraného z nasledujúcich chorôb:

astma a iné respiračné choroby;

onemocnenie gastrointestinálneho traktu zahŕňajúce nešpecifické črevné zápaly a syndróm dráždivej časti hrubého čreva;

akákoľvek forma dyslipidémie, akákoľvek forma diabetu alebo akákoľvek forma metabolických chorôb;

dermatologické ochorenia;

akákoľvek forma onemocnenia obličiek alebo vylučovacích ciest; akákoľvek forma pečeňových chorôb;

akákoľvek forma onemocnenia mužských alebo ženských reprodukčných orgánov, alebo so vzťahom na sekundárne pohlavné orgány, ako sú napríklad prsia akákoľvek forma nádorového alebo prostata;

onemocnenia alebo nádorovej cachexie;

akékoľvek onemocnenie hlavy a krku zahŕňajúce onemocnenie ústnej dutiny a zubov, očí alebo uší; akákoľvek forma infekcie vírusmi, baktériami, plesňami, prvokmi alebo inými orgamizrnami pomocou, napríklad, kombinovanej v dávkovacom režime medzi 100 mg a 10 aplikácie

EPA a AA

000 mg/deň EPA a pomerom

EPA k AA medzi 1:1 a 20:1. Namiesto AA môže byť použitý prekurzor AA, DGLA alebo GLA. Prednostné rozmedzie EPA k AA (alebo jeho prekurzora) je medzi 1:1 a 5:1.

V predkladanom vynáleze je zahrnuté použitie prípravkov, ktoré sú predmetom vynálezu pri výrobe lieku na liečbu alebo prevenciu akéhokoľvek ochorenia alebo poruchy zahŕňajúcej ochorenia uvedené hore.

Navrhnuté špecifické terapeutické preparáty sú také preparáty, ktoré poskytujú nie menej ako 100 mg a nie viac ako

10000 mg EPA/deň v kombinácii s AA, DGLA alebo GLA, v dávkach medzi 100 mg a 10000 mg/deň. Alternatívny horný limit je 5000 mg/deň mastných kyselín. Obzvlášť prednostné množstvá sú 1 - 4 g za deň EPA v kombinácii s 0,1 - 2,0 g za deň arachidónovej kyseliny, alebo jedného z jej prekurzorov, GLA alego DGLA. Ešte prednostnejší preparát obsahuje 1,5 - 3 g EPA a'0,2 - 1 g AA. Predkladaný vynález ďalej poskytuje prípravok, napríklad v jednodennej dávke obsahujúcej 1,5 - 3 g EPA a 0,1 - 2,0 g arachidónovej kyseliny alebo jedného z jej prekurzorov.

Pomer EPA k omega-6-mastnej kyseline je dôležitý, pretože príliš mnoho EPA pravdepodobne vedie na stratu AA z membrán, zatiaľ čo príliš mnoho AA môže viesť k nežiaducim účinkom pre nadmernú konverziu AA na eikosanoidy. Pomer EPA k AA alebo DGLA či GLA by preto nemal byť nikdy menší ako 1:1, mal by byť prednostne v rozmedzí medzi 20:1 a 1:1 a ešte prednostnejšie v rozmedzí 5:1 a 1:1. Tieto kombinácie zaistia zvýšenie a udržanie prospešných účinkov EPA dokonca pri relatívne vysokých dávkach EPA, pretože poskytnutie AA a jej prekurzorov, zabráni deplécii AA, ku ktorej môže dôjsť, ak je podávané veľmi veľa EPA samotnej.

Počas absorpcie z čreva a v tele sú časti EPA ľahšie transformované intaktné z jednej chemickej formy na druhú. Jednoduché estery, ako sú napríklad etyl alebo metyl estery sú ľahko štiepené esterázami a uvoľnené mastné kyseliny môžu byť potom naviazané albumínom alebo inými väzbovými alebo transportnými proteínmi, alebo inkorporované do komplexných lipidov, ako sú napríklad fosfolipidy, estery cholesterolu alebo glyceridy. Mastné kyseliny v predkladaných prípravkoch môžu byť preto podávané v akejkoľvek forme, ako sú napríklad glyceridy, estery, voľné kyseliny, soli, fosfolipidy, amidy alebo v akejkoľvek inej forme, ktorá vedie na ich inkorporáciu do krvi a bunkových membrán.

EPA, AA, DGLA alebo GLA môžu byť odvodené z akéhokoľvek vhodného zdroja zahŕňajúceho oleje rastlinných semien, mikrobiálne oleje z rias alebo plesní, či morské oleje z rýb alebo iných morských živočíchov. Tieto môžu byt použité v akejkoľvek forme prirodzeného oleja, pokiaľ tento olej spĺňa požiadavky na čistotu vychodziého materiálu, alebo môžu byť purifikované za vzniku produktov obsahujúcich 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% alebo viac mastnej kyseliny. Obzvlášť užitočnou formou EPA je vysoko purifikovaný etylester opísaný v patentovej náplni na základe predbežnej UK náplne 9901809.1. Syntetické cesty sú tiež možné, aj keď v súčasnosti nie sú ekonomicky prijateľné.

Akonáhle sú oleje obsahujúce jednotlivé mastné kyseliny získané a purifikované, ako je to nevyhnutné, môžu byť východzie materiály zmiešané za vzniku požadovaných pomerov EPA ku AA, DGLA alebo GLA opísaných vyššie. Zmiešané prípravky mastných kyselín môžu byť potom inkorporované do akejkoľvek vhodnej dávkovacej formy na perorálne, enterálne, parenterálne, rektálne, vaginálne, dermálne alebo iné podanie. Vhodnými spôsobmi podania sú mäkké alebo tvrdé želatínové kapsule, ochutené olejové zmesi, emulzifikované alebo iné tekuté formy a mikroenkapsulované prášky alebo iné suché formy vehikúl.

Príklady uskutočnenia vynálezu

a) Mäkké alebo tvrdé želatínové kapsule každá obsahujúca

500 mg alebo 1000 mg zmesi 10 dielov 95% čistej etyl-EPA na 2 diely 95% čistej AA;

b) Ako v a) , ale kde AA a EPA etylestery sú nahradené mastnými kyselinami v akejkoľvek inej vhodnej bioasimilovateľnej forme, ako sú napríklad voľná kyselina, tri-, di- alebo monoglycerid, ďalšie estery, soli, ako sú napríklad sodné, draselné alebo litné soli, amidy, fpsfolipidy alebo akékoľvek iné vhodné deriváty;

c) Ako v a) alebo b) , ale kde EPA alebo derivát EPA sú 50%, 60%, 70%, 80% alebo 90% čisté, a kde AA alebo jej derivát sú 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% alebo 90% čisté;

d) Ako v a) - c) , ale kde pomer EPA k AA je kdekoľvek v rozmedzí od 1:1 do 20:1;

e) Ako v a) - d) , ale kde 'je materiál vo forme mikroenkapsulovaného prášku, ktorý môže byť použitý ako prášok alebo môže byť komprimovaný do tabliet. Takého prášky môžu byt pripravené celým radom technológií známych osobám pohybujúcim sa v odbore.

f) Ako v a) - d) , ale kde prípravok je tekutý alebo emulzia, vhodne dochutené pre chutnosť perorálneho podania;

g) Ako a) - d) , ale kde je materiál formulovaný do materiálu vhodného na topické podanie, ako sú napríklad krém alebo masť;

h) Ako v a) - h) , ale kde AA je nahradená jedným z jej prekurzorov, GLA alebo DGLA.

Stručný opis obrázkov

Obr. 1 Metabolické dráhy dvoch sérií esenciálnych mastných kyselín.

Experimentálne dáta

Štúdia sa uskutočnila podaním placeba a troch rôznych dávok EPA, lg, 2g a 4g/deň pacientom so schizofréniou, ktorí tiež používali antischizofrénny liek '.clozapin. Predchádzajúce pilotné štúdie naznačili, že EPA by mohla mať žiadúce účinky a očakávalo sa, že čím vyššia bude dávka, tým vyšší búde účinok. Štúdie sa zúčastnilo 31 pacientov, ktorí sa sledovali po dobu 12 týždňov. Pacienti boli hodnotení na začiatku štúdie a za 12 týždňov za použitia testu Positive and Negatíve Sympton Scale for Schizophrenia (PANNS). Percento zlepšenia od východzieho stavu je uvedené v tabuľke 1. Placebo malo malý efekt, 1 g/deň mal väčší efekt, 2 g/deň viedlo na veľký efekt 26% v porovnaní s bežným 15-20% zlepšením na tejto stupnici spôsobeným existujúcimi liekmi na schizofréniu. Očakávalo sa, že 4 g/deň by mohlo viesú k najlepšiemu účinku, ale toto sa nestalo. Účinok 4 g/deň bol významne nižší, ako účinok 2 g/deň a porovnateľný s účinkom 1 g/deň.

Tabuľka 1. Percento zlepšenia od začiatku štúdie a za 12 týždňov za použitia testu Positive and Negatíve Sympton Scale for Schizophrenia (PANNS) pacientov, ktorým sa podávalo placebo, 1 g/deň, 2 g/deň alebo 4 g/deň etyl eicosapentaenoátu

	Placebo	i g	2 g	4 g
N	7	9	9	6
zlepšenie	6,0%	18,3%	26,0%	16,3%

U týchto pacientov a tiež v ďalšej sérii pacientov boli merané v ľudských červených krvinkách hladiny DGLA, AA, EPA a DHA pred zahájením liečby a za 12 týždňov. Výsledky boli čiastočne očakávané a čiastočne prekvapivé a sú uvedené v tabuľke 2. Ako sa očakávalo, došlo na dávke na zvýšenie EPA, ktoré bolo tým vyššie, čím vyššia bola dávka. Očakávalo sa tiež, že dôjde na progresívny pokles AA, čím vyššia bude dávka EPA, tým väčší bude pokles AA. Toto sa však nestalo. 1 g/deň EPA viedol na malý nárast AA, zatiaľ čo 2 g/deň viedli na veľký nárast. 4 g/deň EPA viedli na očakávaný pokles AA.

Tabuľka 2. Zmeny od začiatku štúdie a za 12 týždňov v koncentrácii (v pg/g) eicosapantaenovej kyseliny (EPA) a arachidónovej kyseliny (AA) v červených krvinkách v štyroch skupinách schizofrénnych pacientov, ktorým sa podávalo placebo, 1 g/deň, 2 g/deň alebo 4 g/deň etyl EPA. + znamená nárast a - znamená pokles

	Placebo	i g	2 g	4 g
EPA	-0,6	+ 2,4	+ 33,7	+49,0
AA	-12,6	+ 2,7	+ 29,4	-26,5

Zistilo sa, že zlepšenie v schizofrénnych symptómoch bolo viac vo vzťahu k zmenám v AA ako k zmenám v EPA.

Toto sa testovalo na väčšej sérii pacientov, kde zlepšenie v PANNS bolo korelované so zmenami vo všetkých hlavných EFA. Hodnoty r, korelačného koeficientu, sú uvedené v tabuľke 3, rovnako ako je uvedený štatistický význam vzťahu, r hodnota 1,0 znamená, že dva parametre sú perfektne vo vzťahu, zatiaľ čo r hodnota 0,0 znamená, že neexistuje žiaden vzťah.

Tabuľka 3. Korelácie medzi zmenou od začiatku štúdie a za 12 týždňov na celkovom skóre PANNS a zmenou od začiatku štúdie a za 12 týždňov v koncentrácii rôznych esenciálnych mastných kyselín v červených krvinkách. Uvedený je r, korelačný koeficient z lineárnej regresívnej analýzy, p je štatistický

I význam vzťahu.

Mastná kyselina	Korelačný koeficient r	Signifikancia p=
Dihomogamalinolénová (DGLA)	-0,51	0,09
Arachidónová (AA)	-0,81	0,001
Eicosapentaenová (EPA)	-0,07	0,84
Docosapentaenová (DPA)	-0,12	0,76
Docosahexaenová (DHA)	-0,35	0,13

je s AA a druhý dvoch mastných schi zofrénnych i PANNS, teda

Z tabuľky je jasné, že najsilnejší vzťah ;

s DGLA. Nárasty v týchto so zlepšením poklesom skóre tomu neexistuje pretože vysoké dávky EPA sú združené s poklesom vzťah je sú silno združené ukázané ako je koreláciou. Oproti takmer žiaden naj silnej ší kyselinách príznakov, negatívnou vzťah s EPA, hladín AA v červených krvinkách a stratou klinického účinku.

Tieto výsledky sa plne očakávali. Ďaleko od názoru, že

EPA samotná je najžiadanejšou mastnou kyselinou v bunkových membránach, sa zdá, že AA a DGLA sú viac užitočné.

Najpravdepodobnejšia interpretácia tohto je, že AA je žiadúca, ak je zachovaná v membránových fosfolipidoch a neskonvertovaná na potenciálne nebezpečné eicasanoidy.

Účinkom EPA môže byť. inhibovať fosfolipázy a tak udržať AA vo fosfolipidovej forme. Veľmi vysoké dávky EPA však vytláčajú AA a terapeutický účinok je stratený.

Táto interpretácia bola podporená pilotnou štúdiou, v ktorej AA samotná sa podávala piatim pacientom so schizofréniou. Očakávalo sa, že títo pacienti by sa mali zlepšiť, ale ich stav sa zhoršil. Podávanie AA, bez EPA na inhibíciu fosfolipáz, mohlo viesť na zvýšenú tvorbu eicosanoidov skôr ako na inkorporáciu AA do fosfolipidov.

Záver, ktorý môžeme vyvodiť z týchto štúdií je, že EPA je žiadúca, nie sama o sebe, ale pretože zvyšuje hladinu AA v membránových fosfolipidoch. Vysoké dávky EPA, samé o sebe nie veľmi cenné, môžu byť nežiadúce, pretože vedú na nadmernú stratu AA z membrán. Spôsob, ako tento fakt obísť a ako zvýšiť jasne žiadúce účinky EPA, je udržať relatívne nízke dávky EPA, ale tiež zvýšiť koncentráciu AA podávaním EPA s buď AA alebo jedným z jej prekurzorov, DGLA alebo kyselinou gamalinolénovou (GLA) . Keď bola AA v dávke 1 g/deň podávaná dvom pacientom, ktorí už používali EPA 2 g/deň po dobu troch mesiacov, došlo u týchto pacientov k ďalšiemu významnému zlepšeniu bez akéhokoľvek zrejmého zhoršenia, keď bola AA podávaná samotná.

US patent 4977187 poskytol kombinácie n-3 mastných kyselín a n-6 mastných kyselín a vitamínu E na liečbu schizofrénie. Tento patent ale nesústredil pozornosť na špecificky AA alebo špecificky EPA, alebo na špecifickú kombináciu EPA s AA alebo ich bezprostrednými prekurzormi, alebo na špecifické dávky a pomery EPA a AA opísané v tejto špecifikácii. V patente US 4977198 a korešpondujúcich patentoch mohla byť skombinovaná s n-3 mastnou kyselinou v akomkoľvek pomere akákoľvek n-6 mastná kyselina.

Prehľad literatúry naznačuje, že tu opísaný fenomén, nie je len pravdivý pre schizofréniu, ale tiež pre niekoľko onemocnení, kde EPA je terapeuticky užitočná. Existuje mnoho štúdií opisujúcich význam produktov obsahujúcich nízke dávky EPA na kardiovaskulárne choroby, zápalové ochorenia a ďalšie poruchy. Avšak keď výskumníci pristúpili na vyššie dávky, boli tieto žiadúce terapeutické účinky stratené. Aby sme ukázali dva príklady, vysoké dávky EPA nemali vôbec žiadne úspešné účinky u pacientov, ktorí podstúpili angioplastiku pre onemocnenie koronárnych tepien alebo u pacientov s nešpecifickými črevnými zápalmi, aj keď skoršie štúdie s menšími dávkami EPA priniesli veľmi presvedčivé dôkazy o prospešnosti. Autori nemajú žiadne skutočné vysvetlenie pre zlyhanie štúdie a neuvažovali o možnosti, že nadmerná deplécia AA mohla byť príčinou.

Použitie prípravkov, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu, by mohlo mať: veľmi široký rozsah.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutické prípravky pripravené kombináciou eicosapentaenovej kyseliny (EPA), alebo akéhokoľvek vhodného derivátu, s kyselinou arachidónovou (AA) alebo akéhokoľvek vhodného derivátu, v ktorých EPA a AA sú biologicky asimilovateľné, a kde každá z nich je aspoň 90% čistá.

Farmaceutické prípravky predchádzajúceho patentového nároku, podľa ktorých akéhokoľvek je pomer EPA k AA medzi 1:1 a 20:1.

Farmaceutické prípravky predchádzajúceho patentového nároku, poskytnutá v dávke medzi 100 mg a 10000 podľa v ktorých je EPA mg/deň.

akéhokoľvek prípravky predchádzajúceho patentového nároku a 0,1-2,0 g arachidónovej kyseliny (AA)

Farmaceutické podľa obsahujúce akéhokoľvek

1-4 g EPA

Farmaceutické prípravky predchádzajúceho patentového nároku akéhokoľvek eicosapentaenovej kyseliny (EPA), alebo derivátu, a 0,1-2,0 g akéhokoľvek vhodného podľa obsahujúce 1,5-3 g akéhokoľvek vhodného asimilovateľnej forme.

arachidónovej derivátu, , v kyseliny akej koľvek (ΑΆ), alebo biologicky prípravky predchádzajúceho patentového nároku, zložka skladá v zásade úplne z EPA a AA.

6.

Farmaceutické podľa v ktorých akéhokoľvek sa aktívna

Ί. Farmaceutické prípravky podľa akéhokoľvek predchádzajúceho patentového nároku, v ktorých je AA nahradená jej prekurzorom DGLA.

8. Farmaceutické prípravky podľa akéhokoľvek predchádzajúceho patentového nároku, v ktorých je AA nahradená jej prekurzorom GLA.

9. Farmaceutické prípravky podľa akéhokoľvek predchádzajúceho patentového nároku obsahujúce EPA a prekurzor AA, vybraný z DGLA a GLA, v ktorých je EPA poskytnutá v dávke medzi 100 mg a 10000 mg/deň, a v ktorých je pomer EPA k prekurzoru AA medzi 1:1 a 20:1.

Farmaceutické prípravky podľa akéhokoľvek predchádzajúceho patentového nároku ďalej dochuúovaciu alebo emulziíikujúcu látku.

obsahujúce

Farmaceutické prípravky podľa akéhokoľvek predchádzajúceho patentového nároku, v ktorých je EPA zložená z triglyceridu alebo etylesteru, ktorý je viac ako 90% čistý.

12. Farmaceutické prípravky podľa akéhokoľvek predchádzajúceho patentového nároku na liečbu akejkoľvek psychiatrickej, neurologickej alebo inej choroby centrálneho alebo periférneho nervového systému, obzvlášé schizofrénie, depresie, bipolárnych porúch a degeneratívnych onemocnení mozgu zahŕňajúcich Alzheimerovu chorobu a ďalšie demencie a Parkinsonovu chorobu.

13. Farmaceutické prípravky podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 1-11 na požitie v liečbe akéhokoľvek onemocnenia vybraného zo skupiny obsahujúcej:

astmu a iné respiračné choroby;

onemocnenie gastrointestinálneho traktu zahŕňajúce nešpecifické črevné zápaly a syndróm dráždivej časti hrubého čreva;

zápalové ochorenia postihujúce akýkoľvek systém; kardiovaskulárne choroby;

akúkoľvek formu dyslipidémie, akúkoľvek formu diabetu alebo akúkoľvek formu metabolických chorôb;

akúkoľvek formu dermatologických ochorení;

akúkoľvek formu onemocnenia obličiek alebo vylučovacích ciest;

akúkoľvek formu pečeňových chorôb;

akúkoľvek formu onemocnenia mužských alebo ženských reprodukčných orgánov, alebo sekundárnych pohlavných orgánov, ako sú napríklad prsia alebo prostata;

akúkoľvek formu nádorového onemocnenia alebo nádorovej cachexie; akúkoľvek formu onemocnenia hlavy a krku zahŕňajúce onemocnenie ústnej dutiny a zubov, očí alebo uší; a akúkoľvek formu infekcie vírusmi, baktériami, plesňami, prvokmi alebo inými orgamizrnami. 14 . Spôsob liečby alebo prevencie akejkoľvek

psychiatrickej, neurologickej alebo inej choroby centrálneho alebo periférneho nervového systému, obzvlášť schizofrénie, depresie, bipolárnych porúch a degeneratívnych onemocnení mozgu, zahŕňajúci Alzheimerovu chorobu a ďalšie demencie a Parkinsonovu chorobu, pomocou aplikácie prípravku podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 1-14.

15. Spôsob liečby alebo prevencie akéhokoľvek onemocnenia vybraného zo skupiny obsahujúcej:

astmu a iné respiračné choroby;

onemocnenie gastrointestinálneho traktu zahŕňajúce nešpecifické črevné zápaly a syndróm dráždivej časti hrubého čreva;

zápalové ochorenia postihujúce akýkoľvek systém; kardiovaskulárne choroby; , akúkoľvek formu dyslipidémie, akúkoľvek formu diabetu alebo akúkoľvek formu metabolických chorôb;

akúkoľvek formu dermatologických ochorení;

akúkoľvek formu onemocnenia obličiek alebo vylučovacích ciest; akúkoľvek formu pečeňových chorôb;

akúkoľvek formu onemocnenia mužských alebo ženských reprodukčných orgánov, alebo sekundárnych pohlavných orgánov, ako sú napríklad prsia alebo prostata;

akúkoľvek formu nádorového onemocnenia alebo nádorovej cachexie; akúkoľvek formu onemocnenia hlavy a krku zahŕňaj úcu onemocnenie ústnej dutiny a zubov, očí alebo uší; a akúkoľvek formu infekcie vírusmi, baktériami, plesňami,

prvokmi alebo inými orgamizmámi, pomocou aplikácie prípravku podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 1-11.