ES2256250T3

ES2256250T3 - Combinaciones terapeuticas de acidos grasos.

Info

Publication number: ES2256250T3
Application number: ES01940775T
Authority: ES
Inventors: David Frederick Horrobin
Original assignee: Amarin Neuroscience Ltd
Current assignee: Amarin Neuroscience Ltd
Priority date: 2000-06-29
Filing date: 2001-06-20
Publication date: 2006-07-16
Anticipated expiration: 2021-06-20
Also published as: JP2004501969A; CN1438884A; IS2226B; EP1296670A1; IS6644A; CN100469363C; TWI285549B; ATE315388T1; IL153458A0; PT1296670E; NO329868B1; HRP20030035A2; WO2002002105A1; EE05148B1; HK1050486A1; SK18162002A3; AU7427601A; MY117830A; AU2001274276B2; RU2276975C2

Abstract

Uso de una composición consistente esencialmente del todo en a) ácido eicosapentenoico (EPA) biológicamente asimilable o cualquier derivado apropiado, que tiene una pureza de al menos 90% y b) ácido araquidónico (AA) biológicamente asimilable, un precursor de AA, o cualquier derivado apropiado, que tiene una pureza de al menos 90%, en el que la relación de EPA a AA, o precursor de AA, está entre 1:1 y 20:1, respectivamente, con la condición de que, si se utiliza un derivado, éste no es un fosfolípido que contiene tanto ácidos grasos EPA como AA o precursor, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno degenerativo neurológico.

Description

Combinaciones terapéuticas de ácidos grasos.

Hay dos series de ácidos grasos esenciales (AGE) en los seres humanos. Se denominan "esenciales" porque no pueden sintetizarse de novo en mamíferos. Sus rutas metabólicas se muestran en la figura 1. Estos ácidos grasos pueden interconvertirse dentro de una serie, pero la serie omega 6 (n-6) no puede convertirse en la serie omega 3, ni la serie omega 3 (n-3) puede convertirse en la serie omega 6 (n-6) en seres humanos. Los AGE principales en la dieta son ácido linoleico de la serie omega 6 y ácido alfa-linolénico de la serie omega 3. Sin embargo, para satisfacer la mayoría de sus efectos biológicos, estos AGE "originales" deben metabolizarse a los otros ácidos grasos mostrados en la figura 1. Cada ácido graso tiene probablemente un papel específico en el cuerpo. Son particularmente importantes en la serie n-6 el ácido dihomogammalinolénico (DGLA, 20:3n-6) y el ácido araquidónico (AA, 20:4n-6), mientras que son particularmente importantes en la serie n-3 el ácido eicosapentenoico (EPA, 20:5n-3) y el ácido docosahexenoico (22:6n-3). Esta memoria de patente se refiere particularmente a combinaciones de AA y EPA.

El AA se encuentra como constituyente importante de las membranas celulares y particularmente de membranas celulares de células nerviosas. Es un componente importante de muchos sistemas de transducción de señal que están activados por muchas formas diferentes de estimulación celular. El AA se encuentra habitualmente en células en forma de fosfolípidos. La activación celular genera una serie de fosfolipasas activas que pueden liberar AA en forma del ácido libre. El ácido libre tiene muchas acciones directas por sí mismo en la regulación de proteína quinasas y otras enzimas, en la modulación de los movimientos de calcio y otros iones, en la activación de receptores tales como receptores activados de proliferador de peroxisoma (PPAR) y en la modulación de la función génica. Además, el AA puede convertirse en una enorme serie de derivados aún más activos conocidos por el nombre general de eicosanoides. Estos incluyen prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos, diversos tipos de hidroxiácidos, lipoxinas, hepoxilinas y muchos otros compuestos. Estas sustancias están a menudo implicadas en reacciones inflamatorias y trombóticas y se consideran frecuentemente como dañinas en sus efectos globales. Esta imagen dañina está ilustrada por el hecho de que el AA intravenoso es frecuentemente letal debido a sus efectos trombóticos, y por el hecho de que los esteroides, que se utilizan ampliamente, en particular por sus efectos antiinflamatorios, bloquean la liberación de AA por las fosfolipasas. Además, la clase de fármacos conocida como inhibidores de ciclooxigenasa, que incluye aspirina y muchos otros compuestos bien conocidos, conocidos por sus efectos antitrombóticos y antiinflamatorios, inhiben la conversión de AA en prostaglandinas y tromboxanos.

Este concepto de la toxicidad potencial del AA se ha convertido en bien establecido. La organización de expertos en el campo, la "International Society for the Study of Fatty Acids and Lipids" (ISSFAL) organizó en 1999 un taller en asociación con los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) de EE.UU. El objetivo del taller era hacer recomendaciones referentes a los usos humanos de los AGE. Los participantes, todos expertos líderes en el campo, no tuvieron dudas sobre los efectos dañinos del AA, y destacaron esto en su informe final (A.P. Simopoulos et al., "Essentiality of and recommended dietary intakes for omega-6 and omega-3 fatty acids", Nutrition and Metabolism 1999; 43: 127-130). La hoja informativa de la ISSFAL informando sobre este taller afirmó que "después de mucha discusión, se alcanzó el consenso sobre la importancia de reducir los ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) omega 6 al mismo tiempo que aumentan los AGPI omega 3 en la dieta de adultos y recién nacidos para una función cerebral y cardiovascular óptima. Esto es necesario para reducir los efectos adversos del ácido araquidónico y sus productos eicosanoides".

En contraposición con esta visión general de la toxicidad del AA, los expertos de ISSFAL y NIH promovieron vivamente el valor de los AGE n-3, particularmente EPA y DHA, para la salud humana. Se tenía la visión de que el EPA y el DHA reemplazarían al AA en los fosfolípidos de membrana celular y reducirían también la síntesis de AA a partir de ácido linoleico. La reducción de los niveles de AA por EPA y/o DHA se esperaba que tuviese efectos beneficiosos extendidos sobre la salud humana.

La presente invención es el resultado de recientes observaciones sorprendentes del inventor que sugieren que esta visión puede estar equivocada. Al contrario que la opinión experta general, se ha encontrado ahora que el AA es altamente deseable en lugar de indeseable, y puede ser de ayuda administrar AA en asociación con EPA. La presente invención proporciona este tratamiento de combinación.

La presente invención proporciona el uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno degenerativo neurológico de una composición que consiste esencialmente del todo en ácido eicosapentenoico o cualquier derivado apropiado (designados en adelante colectivamente como EPA) y ácido araquidónico (AA) o cualquier derivado apropiado, como se indica en las reivindicaciones adjuntas a la misma. El AA puede reemplazarse por uno o más de sus precursores, DGLA o GLA. El EPA y el AA (o precursor) tienen una pureza de al menos 90%. La relación de EPA a AA está entre 1:1 y 20:1.

El EPA se proporciona preferiblemente en una dosis de entre 100 mg y 10.000 mg/día. La formulación puede ser una preparación única que comprende 100-10.000 mg de EPA. Es un límite superior alternativo 5.000 mg de EPA. Preferiblemente, las formulaciones de la invención comprenden 1-4 g de EPA y 0,1-2,0 g de ácido araquidónico (AA). Son cantidades más preferidas 1,5-3 g de EPA y 0,2-1 g de AA.

La formulación puede ser una preparación de dosis diaria única para administrar en una dosis las ingestas anteriores, o puede estar en dosis divididas convenientes, por ejemplo, una dosis diaria formada por cuatro cápsulas de gelatina blanda u otras, conteniendo cada una 500 mg de EPA en una forma apropiada y 150 mg de AA en una forma apropiada.

Las composiciones utilizadas en la presente invención se preparan combinando EPA en forma biológicamente asimilable en la que el EPA sea al menos 90% puro, y ácido araquidónico (AA) en cualquier forma biológicamente asimilable en la que el AA sea al menos 90% puro.

Pueden incluirse aromatizantes o emulsionantes para hacer de sabor agradable la preparación. Pueden estar presentes otros aditivos, diluyentes y excipientes convencionales. La preparación para ingestión puede estar en forma de una cápsula, un polvo seco, un comprimido, un aceite, una emulsión o cualquier otra forma apropiada. Las cápsulas pueden ser cápsulas de gelatina dura o blanda, cápsulas de agar o cualquier otra cápsula apropiada.

El EPA está compuesto preferiblemente por un triglicérido o éster etílico que es más de 90% puro. Otras formas de ácidos grasos que pueden ser útiles incluyen los ácidos libres, sales, ésteres de cualquier tipo, amidas, mono-, di- o triglicéridos, fosfolípidos o cualquier otra forma que pueda conducir a la incorporación de EPA a los tejidos del cuerpo. Si se consideran los fosfolípidos, se excluye específicamente de la presente invención que se utilice un fosfolípido que contenga dos ácidos grasos diferentes, es decir, que contenga tanto EPA como AA (o precursor de AA). Sin embargo, los fosfolípidos que contienen EPA pueden utilizarse en las presentes combinaciones cuando se combinan con fosfolípidos que contienen AA o precursor de AA.

Los medicamentos preparados mediante la presente invención pueden utilizarse para el tratamiento de cualquier trastorno degenerativo neurológico, incluyendo un trastorno degenerativo del cerebro, enfermedad de Alzheimer y otras demencias y enfermedad de Parkinson.

El tratamiento o procedimiento preventivo que utiliza los medicamentos es, por ejemplo, mediante la administración combinada de EPA y AA a un régimen de dosificación de entre 100 mg y 10.000 mg/día de EPA y una relación de EPA a AA de entre 1:1 y 20:1. Puede utilizarse un precursor de AA, seleccionado de DGLA y GLA, en lugar de AA. El intervalo preferido de EPA a AA (o su precursor) está entre 1:1 y 5:1.

Las composiciones terapéuticas específicas propuestas son aquellas que proporcionan no menos de 100 mg y no más de 10.000 mg de EPA/día combinado con AA, DGLA o GLA, en dosis de entre 100 mg y 10.000 mg/día. Es un límite superior alternativo de ácidos grasos 5.000 mg/día. Son cantidades particularmente preferidas 1-4 g al día de EPA combinado con 0,1-2,0 g al día de ácido araquidónico, o uno de sus precursores GLA o DGLA. Una composición más preferida comprende 1,5-3 g de EPA y 0,2-1 g de AA. El uso de la presente invención proporciona adicionalmente un medicamento, por ejemplo, en una dosis de uno al día, que comprende 1,5-3 g de EPA y 0,1-2,0 g de ácido araquidónico o uno de sus precursores.

La relación de EPA a ácido graso omega 6 es importante porque demasiado EPA es probable que conduzca a la pérdida de AA de las membranas, mientras que demasiado AA puede conducir a efectos adversos debido a una conversión excesiva de AA en eicosanoide. La relación de EPA a AA o DGLA o GLA no debe ser por tanto nunca menor de 1:1, debe estar en el intervalo entre 20:1 y 1:1, y debe estar preferiblemente en el intervalo entre 5:1 y 1:1. Estas combinaciones asegurarán que se potencian los efectos beneficiosos del EPA y se mantienen incluso a dosis relativamente altas de EPA, debido a que la provisión de AA y sus precursores evitará el agotamiento de AA que puede ocurrir cuando se administra demasiado EPA solo.

Durante la absorción en el intestino y en el cuerpo, los restos de EPA se transforman fácilmente intactos de una forma química en otra. Los ésteres sencillos tales como ésteres etílicos o metílicos se escinden fácilmente mediante esterasas, y los ácidos grasos liberados pueden unirse entonces a albúmina u otras proteínas de unión o transporte o incorporarse a lípidos complejos tales como fosfolípidos, ésteres de colesterol o glicéridos. Los ácidos grasos en las presentes formulaciones pueden administrarse por lo tanto en cualquier forma tal como glicéridos, ésteres, ácidos libres, sales, fosfolípidos, amidas o cualquier otra forma que conduzca a su incorporación a la sangre y membranas celulares.

Los EPA, AA, DGLA o GLA pueden derivar de cualquier fuente apropiada, incluyendo aceites de semilla de plantas, aceites microbianos de algas u hongos o aceites marinos de peces u otros animales marinos. Pueden purificarse proporcionando productos que contienen 90% o más del ácido graso. Es una forma particularmente útil de EPA el éster etílico altamente purificado descrito en las presentaciones de patente basadas en la presentación preliminar del R.U. 9901890.5. Son también posibles rutas sintéticas a los ácidos grasos, aunque actualmente no son económicamente factibles.

Una vez se han obtenido y purificado los aceites que contienen los ácidos grasos individuales, los materiales de partida pueden mezclarse para dar las relaciones deseables de EPA a AA, DGLA o GLA descritas anteriormente.

Las composiciones de ácidos grasos mezclados pueden incorporarse después a cualquier forma de dosificación apropiada para rutas de administración oral, enteral, parenteral, rectal, vaginal, dérmica u otra. Las cápsulas de gelatina blanda o dura, mezclas de aceites aromatizados, emulsionantes u otras formas líquidas, y polvos microencapsulados u otros vehículos en forma seca son todos modos apropiados de administración de los productos.

Ejemplos de formulaciones

(a): Cápsulas de gelatina blanda o dura que contienen cada una 500 mg o 1.000 mg de una mezcla de 10 pares de EPA de etilo puro al 95% y 2 partes de AA puro al 95%;

(b): como en (a), pero en el que el AA y los ésteres etílicos de EPA están reemplazados por ácidos grasos en cualquier otra forma bioasimilable apropiada tal como el ácido libre, tri-, di- o monoglicérido, otros ésteres, sales tales como sales de sodio, potasio o litio, amidas, fosfolípidos o cualquier otro derivado apropiado;

(c): como en (a), pero en el que el EPA o derivado de EPA es puro al 90% y en el que el AA o derivado de AA es puro al 90%;

(d): como en (a)-(c), pero en el que la relación de EPA a AA está en cualquier punto en el intervalo de 1:1 a 20:1;

(e): como en (a)-(d), pero en el que el material está en forma de un polvo microencapsulado que puede utilizarse en forma de polvo o comprimirse en comprimidos. Dichos polvos pueden prepararse mediante una variedad de tecnologías conocidas por los expertos en la técnica;

(f): como en (a)-(d), pero en el que la formulación es un líquido o una emulsión, apropiadamente aromatizado para una administración oral de sabor agradable;

(g): como en (a)-(d), pero en el que el material se formula en un material apropiado para administración tópica tal como una crema o ungüento;

(h): como en (a)-(g), pero en el que el AA se reemplaza por uno de sus precursores GLA o DGLA.

Breve descripción de las figuras

Fig. 1 las rutas metabólicas de las dos series de ácidos grasos esenciales.

Datos experimentales

Se realizó un ensayo de administración de placebo y tres dosis diferentes de EPA, 1 g, 2 g y 4 g/día en el tratamiento de esquizofrenia en pacientes que estaban tomando también el fármaco antiesquizofrénico clozapina. Estudios piloto previos habían sugerido que el EPA tendría efectos deseables, y se esperaba que cuanto más alta fuera la dosis de EPA mejor sería el efecto. Se registraron 31 pacientes en el estudio y se siguieron durante 12 semanas. Se evaluaron en la línea base y a las 12 semanas utilizando la escala de síntomas positivos y negativos para esquizofrenia (PANSS). Se muestran las mejorías porcentuales desde la línea base en la tabla 1. El placebo produjo un pequeño efecto, 1 g/día produjo un mayor efecto, 2 g/día produjo un gran efecto de un 26,0% en comparación con las mejorías habituales de 15-20% en esta escala generadas por los fármacos existentes para la esquizofrenia. Se esperaba que los 4 g/día produjeran el mejor efecto, pero esto no sucedió. El efecto de 4 g/día, aunque existente, fue sustancialmente menor que el efecto de 2 g/día y comparable con el de 1 g/día.

TABLA 1 Mejorías porcentuales desde la línea base hasta 12 semanas en la escala de síntomas positivos y negativos para esquizofrenia (PANSS) en pacientes administrados con placebo, 1 g/día, 2 g/día o 4 g/día de eicosapentenoato de etilo

	Placebo	1 g	2 g	4 g
n	7	9	9	6
Mejoría	6,0%	18,3%	26,0%	16,3%

En estos pacientes, y también en una serie adicional de pacientes, se midieron los niveles de DGLA, AA, EPA y DHA en glóbulos rojos humanos antes de empezar el tratamiento y después de 12 semanas. Los resultados fueron parcialmente los esperados y parcialmente sorprendentes, y se muestran en la tabla 2. Como se esperaba, había un aumento relacionado con la dosis de EPA que era mayor cuanto mayor era la dosis. Se esperaba también que hubiera una reducción progresiva del AA, cuanto mayor la dosis de EPA, mayor el descenso de AA. Sin embargo, esto no sucedió. 1 g/día produjo un pequeño aumento de AA, mientras que 2 g/día produjo un gran aumento. 4 g/día de EPA produjo el descenso esperado de AA.

TABLA 2 Cambios desde la línea base hasta 12 semanas en las concentraciones (en \mug/g) de ácido eicosapentenoico (EPA) y ácido araquidónico (AA) en glóbulos rojos en cuatro grupos de pacientes esquizofrénicos administrados con placebo o 1 g/día, 2 g/día o 4 g/día de EPA de etilo. + significa un aumento y - un descenso

	Placebo	1 g	2 g	4 g
EPA	-0,6	+2,4	+33,7	+49,0
AA	-12,6	+2,7	+29,4	-26,5

Parecía que la mejoría de los síntomas de la esquizofrenia estaba más relacionada con los cambios en el AA que con los cambios en el EPA. Esto es ensayó en una serie mayor de pacientes en los que la mejoría en la PANSS se correlacionó con los cambios en todos los AGE principales. Se muestran en la tabla 3 los valores para r, el coeficiente de correlación, así como la significación estadística de la relación. Un valor de r de 1,0 significa que los dos parámetros están perfectamente relacionados, mientras que uno de 0,0 significa que no hay relación alguna.

TABLA 3 Correlaciones entre el cambio desde la línea base hasta 12 semanas en la calificación PANSS total y el cambio desde la línea base hasta 12 semanas en la concentración en glóbulos rojos de diversos ácidos grasos esenciales. Se muestra r, el coeficiente de correlación de un análisis de regresión lineal. p es la significación estadística de la relación

Ácido graso	Coeficiente de correlación r	Significación p=
	Dihomogammalinolénico (DGLA)	-0,51	0,09
	Araquidónico (AA)	-0,81	0,001
	Eicosapentenoico (EPA)	-0,07	0,84
	Docosapentenoico (DPA)	-0,12	0,76
	Docosahexenoico (DHA)	-0,35	0,13

Resulta evidente a partir de la tabla que la relación más fuerte con mucho es con AA, y la segunda relación más fuerte es con DGLA. Los aumentos de estos dos ácidos grasos están fuertemente asociados a la mejoría de síntomas esquizofrénicos, como se indica por un descenso en la clasificación PANSS, por tanto correlaciones negativas. En contraposición, no hay casi relación con el EPA porque dosis altas de EPA están asociadas a descensos en los niveles de AA en los glóbulos rojos y a la pérdida del efecto clínico.

Estos resultados eran completamente inesperados. Lejos de ser el EPA mismo el ácido graso más deseable en las membranas celulares, parece que AA y DGLA son de más ayuda. La interpretación más probable de esto es que el AA es deseable cuando está retenido en los fosfolípidos de membrana y no se convierte en eicosanoides potencialmente peligrosos. El efecto del EPA puede ser inhibir las fosfolipasas y mantener así el AA en la forma de fosfolípido. Sin embargo, dosis muy altas de EPA desplazan el AA y se pierde el efecto terapéutico.

Esta interpretación estaba apoyada por un estudio piloto en el que se administró AA mismo a cinco pacientes con esquizofrenia. Se esperaba que mejoraran, pero de hecho su estado se deterioró. La administración de AA, sin EPA para inhibir las fosfolipasas, puede conducir a la formación de eicosanoides en lugar de a la incorporación de AA en fosfolípidos.

La conclusión que se extrae de estos estudios es que el EPA es deseable, no por sí mismo, sino porque aumenta el nivel de AA en fosfolípidos de membrana. Las dosis altas de EPA, lejos de ser valiosas por sí mismas, pueden ser indeseables porque conducen a una pérdida excesiva de AA de las membranas. El modo de solucionar este tema y de impulsar los efectos claramente deseables del EPA es mantener dosis relativamente bajas de EPA, pero también impulsar el nivel de AA administrando el EPA con AA o uno de sus precursores, DGLA o ácido gamma-linolénico GLA. Cuando se administró AA en una dosis de 1 g/día a dos pacientes que habían estado tomando ya 2 g/día de EPA durante 3 meses, experimentaron una mejoría adicional sustancial sin ninguno de los empeoramientos observados cuando se administró AA solo.

La patente de EE.UU. 4.977.187 proporcionaba combinaciones de ácidos grasos n-3 y ácidos grasos n-6 y vitamina E en el tratamiento de la esquizofrenia. Sin embargo, esta patente no dirigió la atención específicamente a AA o específicamente a EPA, o a la combinación específica de EPA con AA o sus precursores inmediatos, o a las dosis y relaciones específicas de EPA y AA descritas en esta memoria. Cualquier ácido graso n-6 podía combinarse con cualquier ácido graso n-3 en cualquier relación en el documento US 4.977.198 y las patentes correspondientes.

Una revisión de la bibliografía sugiere que el fenómeno aquí descrito no es sólo cierto para la esquizofrenia, sino para diversos trastornos en los que el EPA es terapéuticamente útil. Existen muchos estudios que describen el valor de dosis bajas de productos que contienen EPA en enfermedades cardiovasculares, en enfermedades inflamatorias y en otros trastornos. Sin embargo, cuando los investigadores han pasado a dosis mayores, estos efectos terapéuticos deseables se han perdido. Para tomar dos ejemplos, dosis altas de EPA fueron completamente incapaces de ejercer efectos beneficiosos en pacientes que experimentan angioplastia por enfermedad vascular coronaria o en pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria, aunque estudios anteriores con dosis de EPA menores habían proporcionado fuertes evidencias de beneficio. Los autores no tenían una explicación real para el fracaso del ensayo y no consideraron la posibilidad de que un excesivo agotamiento del AA pudiera haber sido la causa.

El uso de las formulaciones de la presente invención podría ser de muy amplio espectro.

Claims

1. Uso de una composición consistente esencialmente del todo en

a): ácido eicosapentenoico (EPA) biológicamente asimilable o cualquier derivado apropiado, que tiene una pureza de al menos 90% y

b): ácido araquidónico (AA) biológicamente asimilable, un precursor de AA, o cualquier derivado apropiado, que tiene una pureza de al menos 90%,

en el que la relación de EPA a AA, o precursor de AA, está entre 1:1 y 20:1, respectivamente,

con la condición de que, si se utiliza un derivado, éste no es un fosfolípido que contiene tanto ácidos grasos EPA como AA o precursor,

en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno degenerativo neurológico.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que la enfermedad se selecciona de un trastorno degenerativo del cerebro, enfermedad de Alzheimer u otras demencias y enfermedad de Parkinson.

3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que la relación de EPA a AA, o precursor de AA, está entre 5:1 y 20:1, respectivamente.

4. Uso según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que el EPA se proporciona en una dosis de entre 100 mg y 10.000 mg/día.

5. Uso según cualquier reivindicación precedente, en el que la composición contiene 1-4 g de EPA y 0,1-2,0 g de AA o precursor de AA.

6. Uso según cualquier reivindicación precedente, en el que la composición contiene 1,5-3 g de ácido eicosapentenoico (EPA) o cualquier derivado apropiado, y 0,1-2,0 g de ácido araquidónico (AA), precursor de AA o cualquier derivado apropiado, en cualquier forma biológicamente asimilable.

7. Uso según cualquier reivindicación precedente, en el que el precursor de AA es DGLA.

8. Uso según cualquier reivindicación precedente, en el que el precursor de AA es GLA.

9. Uso según cualquier reivindicación precedente, en el que el EPA está compuesto por un triglicérido o éster etílico que es más de un 90% puro.