SK15795A3 - 4-amino-1-piperidylbenzoylguanides their using, method of their production, pharmaceutical preparations on their base and method of their production - Google Patents

4-amino-1-piperidylbenzoylguanides their using, method of their production, pharmaceutical preparations on their base and method of their production Download PDF

Info

Publication number
SK15795A3
SK15795A3 SK157-95A SK15795A SK15795A3 SK 15795 A3 SK15795 A3 SK 15795A3 SK 15795 A SK15795 A SK 15795A SK 15795 A3 SK15795 A3 SK 15795A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
diaminomethylene
aminopiperidino
formula
boc
amino
Prior art date
Application number
SK157-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK281721B6 (sk
Inventor
Rolf Gericke
Manfred Baumgart
Dieter Dorsch
Norbert Beier
Klaus-Otto Minck
Ingeborg Lues
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK15795A3 publication Critical patent/SK15795A3/sk
Publication of SK281721B6 publication Critical patent/SK281721B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

4-Amino-1 -piperidylbenzoylguanidíny všeobecného vzorca I, kde R’ a R2 je vždy H, A, Ph, Ph- -alk, COA, CO-Ph, CO-Het alebo chrániaca skupina; alebo tiež R1 a R2 dohromady predstavujú tiež alkylén s 4 až 5 atómami C, v ktorom 1 až 2 skupiny CH2 sú pripadne nahradené zvyškom -O-, -S-, -CO-, -NH-, -NA- a/alebo -N-CH2-PI1, pričom k tomuto alkylénu je prípadne prikondenzovaný benzénový kruh, s ktorým tvorí dihydroindolyl, tetrahydrochinolinyl, tetrahydroizochinolinyl alebo dihydrobenzimidazolyl; R3 a R4 je vždy H, A, Hal,
-X-R5, CN, NO2, CF3, CH2-CF3, SOn-R7 alebo SO2NR’R6; R5 je H, A, CF3, CH2CF3, Ph, Ph-alk, cykloalkyl s 5 až 7 C alebo cykloalkyl-alk s 5 až 7 C v cykloalkyle;
R6 je H alebo A, alebo tiež R5 a R6 dohromady predstavuje tiež alkylén s 4 až 5 C, pričom jedna skupina CH2 je pripadne nahradená -O-, -S-, -NH-, -NA- alebo NCHj-Ph; R7 je A alebo Ph; X je 0, S alebo N-R6; A je alkyl s 1 a 6 C; alk je alkylén s 1 až 4 C; Hal je F, Cl,
Br alebo I; Ph je fenyl prípadne 1 až 3krát substituovaný A, OA, Hal, CF3, NH2, NHA alebo NA2; Het je prípadne nenasýtený päť- alebo šesťčlenný heterocyklický zvyšok s 1 až 4 atómami N, O a/alebo S; n je 1 alebo 2; ako i ich fyziologicky vhodné soli, majú význam pri liečbe arytmií, angíny pectoris a infarktov.
ζίΓΛ - ?ύ
4-araino-l-piperidylbenzoylguanidíny ich použitie, spôsob ich výroby, farmaceutické prípravky na ich báze a spôsob ich výroby
Oblasť techniky
Vynález sa týka určitých acylguanidínov, konkrétnejšie 4-amino-l-piperidylbenzoylguanidínov, ich použitia, spôsobu ich výroby, farmaceutických prípravkov na ich báze a spôsobu ich výroby. Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú predovšetkým antiarytmickú účinnosť.
Doterajší stav techniky
Najznámejšou účinnou látkou zo skupiny acylguanidínov je amylorid. Táto látka vykazuje predovšetkým účinnosť pri znižovaní krvného tlaku a saluretickú účinnosť, čo je nežiadúce najmä pri liečbe porúch srdečného rytmu. Antiarytmické vlastnosti tejto látky nie sú príliš výrazné.
Zlúčeniny, ktoré sa svojou štruktúrou podobajú zlúčeninám podľa vynálezu sú ďalej tiež známe napríklad z EP 04 16 499.
Úlohou tohto vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s cennými vlastnosťami, ktoré by bolo možné použiť na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú 4-amino-l-piperidylbenzoylguanidíny všeobecného vzorca I kde
9
R a R každý jednotlivo nezávisle predstavuje atóm vodíka, A, Ph, Ph-alk, CO-A, CO-Ph, CO-Het alebo niektorú z chrániacich skupín aminoskupiny známu z chémie peptidov; alebo tiež
Ί 2
R a R dohromady predstavujú tiež alkylen s 4 až 5 atómami uhlíka, v ktorom jedna alebo dve skupiny CH2 sú prípadne nahradené zvyškom zo súboru zahŕňajúceho -0-, -S-, -CO-, -NH-, -NA- a/alebo -N-CH2~Ph, pričom k tomuto alkylénu je prípadne prikondenzovaný benzénový kruh, s ktorým tvorí dihydroindolylový, tetrahydrochinolinylový, tetrahydroizochinolinylový alebo dihydrobenzimidazolylový zvyšok;
R3 a R4 každý jednotlivo nezávisle predstavuje atóm vodíka, A, Hal, -X-R5, CN, N02, CF3 , CH2-CF3, SOn~R7 alebo SO2-NR5R6;
C
R predstavuje atóm vodíka, A, CF3, CH2CF3, Ph,
Ph-alk, cykloalkyl s 5 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkyl-alk s 5 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti;
predstavuje atóm vodíka alebo A, alebo tiež
R5 a R6 dohromady predstavuje tiež alkylén s 4 až 5 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH2 je prípadne nahradená zvyškom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho -0-, -S-, -NH-, -NA- alebo N-CH2-Ph;
R7 predstavuje A alebo Ph;
X predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo N-R6;
A predstavuje alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka;
alk predstavuje alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka;
Hal predstavuje atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu;
Ph predstavuje fenyl prípadne jednou, dvakrát alebo trikrát substituovaný zvyškom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho A, OA, Hal, CF3, NH2, NHA alebo NA2;
Het predstavuje nasýtený alebo nenasýtený päť- alebo šesťčlenný heterocyklický zvyšok s 1 až 4 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry; a n predstavuje číslo 1 alebo 2;
ako i ich fyziologicky vhodné soli.
Teraz sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky vhodné soli vykazujú pri dobrej znášanlivosti cenné farmakologické vlastnosti.
Zlúčeniny podlá vynálezu sú inhibítormi bunečných Na+/H+-antiporterov, tj. jedná sa o účinné látky blokujúce výmenný mechanizmus Na+/H+ (Dusing et al., Med. Klin. 87,
378 až 384 (1982)), teda o dobré antiarytmiká, ktoré sa
hodia najmä pre liečbu arytmií vznikajúcich ako dôsledok nedostatku kyslíka.
Zlúčeniny pódia vynálezu vykazujú dobrú kardioprotektívnu účinnosť a hodia sa preto najmä na liečbu a profylaxiu infarktu a na liečbu angíny pectoris. Okrem toho pôsobia tieto látky proti všetkým patologickým hypoxickým a ischemickým poškodením, takže sa dajú použiť na liečbu primárnych alebo sekundárnych chorôb. Tieto účinné látky sa tiež dobre hodia na preventívne použitie.
Protektívne pôsobenie zlúčenín pódia vynálezu pri patologických hypoxických alebo ischemických situáciách otvára možnosť ďalších aplikácií pri chirurgických zásahoch za účelom ochrany dočasne špatné zásobovaných orgánov, pri trnsplantáciách orgánov, za účelom ochrany odňatých orgánov, pri angioplastických zásahoch u ciev alebo srdca, pri ischémiách nervového systému, pri liečbe šokových stavov a pri preventívnom potlačovaní esenciálnej hypertónie.
Ďalej sa dajú tieto zlúčeniny používať ako terapeutic ké činidlá pri liečbe chorôb podmienených proliferáciou buniek ako je artérioskleróza, pozdné diabetické komplikácie, nádorové choroby, fibrotické choroby, najmä píúc, pečene a obličiek a pri hypertrofiách a hyperpláziách orgánov. Okrem toho sa tieto zlúčeniny hodia pre diagnostickú aplikáciu k rozpoznávaniu chorôb sprevádzaných vystupňovanou aktivitou Na+/H+-antiporterov, napríklad v erytrocytoch, trombocytoch alebo leukocytoch.
Pôsobenie zlúčenín podía vynálezu je možné prokázať pomocou známych metód, napríklad metódou opísanou v N. Escobales a J. Figueroa, J. Membráne Biol. 120, 41 až 49 (1991) alebo L. Counillon, W. Schlolz, H. L. Land a J. Pouysségur, Mol. Pharmacol. 44, 1041 až 1045 (1993).
Ako pokusné zvieratá sa napríklad hodia myši, potkany, morčatá, psi, mačky, opice alebo ošípané.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa dajú preto používať ako účinné látky v liečivách pre humánne a veterinárne lekárstvo. Ďalej sa dajú používať ako medziprodukty pri výrobe ďalších účinných zložiek liečiv.
Vo vzorkách uvedených v tomto opise A predstavuje prednostne nerozvetvenú alkylskupinu s 1 až 6, prednostne 1 až 4, osobitne 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka, prednostne teda metyl, ďalej prednostne etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, ďalej prednostne sek.butyl, terc.butyl, pentyl, izopentyl (3-metylbutyl), hexyl alebo izohexyl (4-metylpentyl).
Pokial R1 a R2 dohromady predstavujú alkylén, je tato alkylénová skupina prednostne nerozvetvená a prednostne predstavuje zvyšok vzorca -(CH2)n-, kde n predstavuje číslo 4 alebo 5; ale tiež prednostne -(CH2)2-0-(CH2)2~, -(ch2)2-nh-(ch2)2-, -(ch2)2-na-(ch2)2-, -ch2-o-(ch2)2-, -CH2-NH-(CH2)2~ alebo -CH2-NA-(CH2)2~, prípadne -CO-ÍCI^Jg-, -CO-(CH2)4 alebo -CH2-CO-(CH2)2.
Alkylénový reťazec, predstavovaný zvyškami R1 a R2, ktorého obidva konce sú pripojené k atómu dusíka, môže byť ďalej spojený s benzénovým kruhom tak, že spolu s ním tvorí dihydroindolylový, tetrahydrochinolinylový, tetrahydroizochinolinylový alebo dihydrobenzimidazolylový zvyšok.
Pokiať R1 a R2 majú vzájomne nezávislý význam, predstavujú prednostne vždy vodík, A, COA, CO-Ph alebo CO-2, -3alebo -4-pyridyl. Ďalšími prednostnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, v ktorých jeden zo zvyškov R1 a R2 pred stavuje vodíka druhý známu chrániacu skupinu aminoskupiny.
Výraz chrániaca skupina aminoskupiny je všeobecne známy a vzťahuje sa na skupiny, ktoré sú schopné chrániť (blokovať) aminoskupiny pred chemickými reakciami, ale ktoré sa dajú lahko odstrániť po vykonaní požadovanej chemickej reakcie na iných miestach molekuly. Ako typické skupiny tohto druhu je možné uviesť najmä nesubstituované alebo substituované acyl-, aryl-, aralkoxymetyl- alebo aralkylskupiny.
Ich druh a velkost nie je príliš dôležitá, prednostne sa však používajú skupiny obsahujúce 1 až 20, najmä 1 až 8 atómov uhlíka. Pojem acylskupina sa v súvislosti s nárokovaným postupom používa v najširšom slova zmysle. Zahŕňa teda acylové skupiny odvodené od alifatických, aralifatických alebo heterocyklických karboxylových kyselín alebo sulfónových kyselín, ako i najmä alkoxykarbonylovej, aryloxykarbonylovej a predovšetkým aralkoxykarbonylovej skupiny. Ako príklady takých acylových skupín je možné uviesť alkanoylskupiny, ako je acetyl, propionyl alebo butyryl; aralkanoylové skupiny, ako je fenylacetyl; aroylové skupiny, ako je benzoyl alebo toluoyl; aryloxyalkanoylové skupiny, ako je POA (fenoxyacetyl); alkoxykarbonylové skupiny, ako je metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl, BOC (terc.butoxykarbonyl) alebo 2-jódetoxykarbonyl; aralkyloxykarbonylové skupiny, ako je CBZ (karbobenzoxy), 4-metoxybenzyloxykarbonyl, FMOC (9-fluórenylmetoxykarbonyl); arylsulfonylové skupiny, ako je Mtr (4-metoxy-2,3,6-trimetylfenylsulfonyl). Prednostnými chrániacimi skupinami aminoskupiny sú BOC, a ďalej potom CBZ, FMOC, benzyl a acetyl.
R3 a R4 nezávisle predstavuje vždy prednostne vodík, A, -SO2~A, -SO2NH2, -SO2~Ph, Hal, najmä chlór alebo bróm, -O-Ph, o- alebo p-chlórfenoxyskupinu alebo tiež kyanoskupinu alebo trifluórmetylskupinu. Osobitná prednosť, sa venuje metylsufonylskupine a metylskupine.
Skupina alk prednostne predstavuje metylénovú alebo dimetylénovú skupinu.
Hal prednostne predstavuje atóm chlóru alebo brómu.
Ph prednostne predstavuje fenylskupinu, ktorá je prípadne raz substituovaná zvyškom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho Hal, A, OA, NH2, NHA, NA2 alebo CF-j.
Het prednostne predstavuje 2- alebo 3-furyl, 2alebo 3-tienyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 1-, 2-, 4- alebo
5- imidazolyl, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolyl, 2-, 4- alebo 5oxazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 3-, 4- alebo 5-izotiazolyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- alebo 6-pyrimidinyl, ďalej potom prednostne 1,2,3-triazol-1-, -4- alebo -5-yl, 1,2,4-triazol-l-, -3- alebo -5-yl, 1alebo 5-tetrazolyl, 1,2,3-oxadiazol-4- alebo -5-yl, 1,2,4oxadiazol-3- alebo -5-yl, 1,3,4-tiadiazol-2- alebo -5-yl,
1,2,4-tiadiazol-3- alebo -5-yl, 1,2,3-tiadiazol-4- alebo -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- alebo 6-2H-tiopyranyl, 2-, 3- alebo 4-4H-tiopyranyl, 3- alebo 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 2-, 3-,
4-, 5-, 6- alebo 7-benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzotienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-indolyl, 1-,
2- , 4- alebo 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzoxazolyl,
3- , 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- alebo
7- benztiazolyl, 2-, 4-., 5-, 6- alebo 7-benzizotiazolyl,
4- , 5-, 6- alebo 7-benz-2-l,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-,
6- , 7- alebo 8-chinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8izochinolinyl, 1-, 2-, 3-, 4- alebo 9-karbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- alebo 9-akridinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo
8- cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinazolinyl.
Heterocyklické zvyšky môžu byť tiež sčasti alebo úplne hydrogenované. Het teda môže znamenať tiež napríklad 2,3-dihydro2-, -3-, -4- alebo -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- alebo -5-furyl, tetrahydro-2- alebo -3-furyl, 1,3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- alebo -3-tienyl, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-,
-4- alebo -5-pyrolyl, 2,5-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- alebo
-5-pyrolyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolidinyl, tetrahydro-1-, -2alebo -4-imidazolyl, 2,3-dihydro-l-, -2-, -3-, -4- alebo -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-, -3- alebo -4-pyrazolyl, 1,4-dihydro-1-, -2-, -3- alebo -4-pyridyl, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- alebo -6-pyridyl, 1,2,3,6-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5- aJLebo -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- alebo 4-piperidinyl, 2-, 3- alebo 4-morfolinyl, tetrahydro-2-, -3- alebo -4-pyranyl, 1,4-dioxanyl, 1,3-dioxan-2-, -4- alebo -5-yl, hexahydro-1-, -3- alebo -4-pyridazinyl, hexahydro-1-, -2-,
-4- alebo -5-pyrimidinyl, 1-, 2- alebo 3-piperazinyl,
1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- alebo -8-chinolinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-l-, -2-, -3-, -4-, -5-,
-6-, -7— alebo -8-izochinolinyl.
V súlade s tým sú predmetom vynálezu najmä také zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých aspoň jeden z hore uvedených zvyškov má hore uvedený prednostný význam. Niekoľko prednostných skupín zlúčenín podľa vynálezu je možné charakterizovať nasledujúcimi všeobecnými vzorcami la až Ih, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorci I a v ktorých bližšie neuvedené zvyšky majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, pričom však vo všeobecnom vzorci la R1 a R2 predstavuje vždy atóm vodíka a R3 predstavuje skupinu vzorca -SO2~CH3, -SO2~NH2 alebo fenoxyskupinu v substituovanej alebo nesubstituovanej forme;
Ib R1 predstavuje atóm vodíka, R2 predstavuje skupinu
BOC a R3 alebo R4 predstavuje skupinu vzorca -SO2-CH3, -SO2~NH2 alebo prípadne substituovanú fenoxyskupinu ;
Ic jeden zo zvyškov R1 a R2 predstavuje atóm vodíka a zvyšný predstavuje skupinu -CO-Ph, -CO-Het alebo A;
Id R1 a R2 dohromady predstavujú skupinu vzorca
-(ch2)4-, -(ch2)5-, -co-(ch2)3-, -co-(ch2)4-, -ch2-co-(ch2)2-, -ch2-co-(ch2)3,
-(CH2)2-co-(ch2)2-, -(CH2)2-NH-(ch2)2-,
-(ch2)2-na-(ch2)2-, -(ch2)2-o-(ch2)2-, -CH2-NH-(CH2)2-, -CH2-NA-(CH2)2- alebo -CH2-O-(CH2)2-;
Ie substituovaná piperidínová skupina je umiestnená v p-polohe ku guanidínkarbonylovej skupine;
If substituovaná piperidínová skupina je umiestnená v m-polohe ku guanidínkarbonylovej skupine;
Ig substituovaná piperidínová skupina je umiestnená v o-polohe ku guanidínkarbonylovej skupine;
Ih R4 predstavuje metylskupinu umiestnenú v o-polohe voči guanidínkarbonylovej skupine.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa
kde R1, R2, R3 a R4 majú hore uvedený význam a
X predstavuje chlór, bróm, skupinu OA, O-CO-A,
O-CO-Ph, hydroxyskupinu alebo inú reaktívne esterifikovanú hydroxyskupinu alebo íahko nukleofilne nahraditelnú odstupujúcu skupinu, nechá reagovať s guanidínom, alebo sa benzoylguanidín všeobecného vzorca III
(III) kde R3 a R4 majú hore uvedený význam, a
R8 predstavuje fluór, chlór, nitroskupinu alebo inú nukleofilne vytesniteínú skupinu, nechá reagovať s piperidínovým derivátom všeobecného vzorca IV
R.
-R (IV)
N
H kde R1 a R2 majú hore uvedený význam, alebo sa na zodpovedajúcu zlúčeninu, ktorá inak zodpovedá všeobecnému vzorci I, ale miesto jedného alebo viacerých atómov vodíka obsahuje jednu alebo viaceré redukovatelné skupiny a/alebo jednu alebo viaceré prídavné väzby C-C a/alebo C-N, pôsobí redukčným činidlom, alebo sa na zodpovedajúcu zlúčeninu, ktorá inak zodpovedá všeobecnému vzorci I, ale miesto jedného alebo viacerých atómov vodíka obsahuje jednu alebo viaceré solvolyzovateíné skupiny, pôsobí solvolytickým činidlom, a/alebo sa získaná báza všeobecného vzorca I premení pôsobením kyseliny na niektorú zo svojich solí.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa všeobecne môžu vyrábať známymi metódami, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách, ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York; ako i v hore citovanej patentovej prihláške), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre uvedené reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu použiť tiež známe tu bližšie neuvedené varianty.
Východiskové látky je prípadne možné vyrábať: tiež in situ tak, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale sa priamo nechajú ďalej reagovať za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I
Prednostne sa vyrábajú zlúčeniny všeobecného vzorca I reakciou aktivovaného derivátu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca II, kde X prednostne predstavuje chlór alebo metoxyskupinu, s guanidínom. Osobitne vhodné sú tie varianty reakcie, pri ktorých sa volná karboxylová kyselina všeobecného vzorca II (X = hydroxyskupina) známym spôsobom premieňa na aktivovaný derivát, ktorý sa potom priamo bez medziizolácie nechá reagovať s guanidínom. Ako metódy, pri ktorých nie je nutné izolovať medziprodukt, je napríklad možné uviesť aktiváciu pomocou karbonyldiimidazolu, dicyklohexylkarbodiimidu alebo Mukayamovú variantu (Angew. Chemie, 91,
788 až 812 (1979)), pričom posledne uvedená metóda je osobitne vhodná.
Karboxylové kyseliny všeobecného vzorca II sa vyrábajú nukleofilnou aromatickou substitúciou z východiskových vhodných derivátov kyseliny benzoovej pri použití reakcie so zodpovedajúcimi p-substituovanými piperidínmi všeobecného vzorca IV. Táto reakcia sa vykonáva analogicky ako reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca III s derivátom piperidínu všeobecného vzorca IV a je opísaná ďalej.
Reakcia reaktívneho derivátu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca II s guanidínom sa vykonáva známym spôsobom, prednostne v protickom alebo aprotickom, polárnom alebo nepolárnom, inertnom organickom rozpúšťadle.
Vhodné rozpúšťadlá sú uvedené ďalej v súvislosti s reakciou zlúčenín všeobecného vzorca III so zlúčeninami všeobecného vzorca IV. Osobitná prednosť sa však venuje metanolu, tetrahydrofuránu, dimetoxyetánu, dioxánu, alebo ich zmesiam a tiež vode. Vhodná reakčná teplota leží v rozmedzí od 20°C do teploty varu použitého rozpúšťadla. Reakčná doba leží v rozmedzí od 5 minút od 12 hodín. Pri reakcii sa účelne pridáva látka viažúca kyseliny. Na to sa hodia všetky druhy báz, ktoré samy nenarušujú reakciu. Osobitne vhodné je však použitie anorganických báz, ako je uhličitan draselný alebo organických báz, ako je trietylamín alebo pyridín. Tiež sa môže použiť nadbytok guanidínu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa ďalej môžu vyrábať; tiež reakciou benzoylguanidínu všeobecného vzorca III s piperidínom všeobecného vzorca IV. Východiskové látky všeobecného vzorca III se môžu ľahko získať reakciou zodpovedajúcim spôsobom substituovaných benzoových kyselín alebo z nich odvodených reaktívnych derivátov kyselín, ako napríklad halogenidov kyselín, esterov alebo anhydridov, s guanidínom, za reakčných podmienok, ktoré sú známe a obvyklé pri výrobe amidov.
Piperidíny všeobecného vzorca IV a spôsoby ich výroby sú známe. Pokiaľ známe nie sú, môžu sa vyrobiť známymi metódami. Tak napríklad sa môže 4-aminopyridín hydrogenovať za vzniku zodpovedajúceho 4-ami- nopiperidínu a potom prípadne ďalej nechať reagovať za vzniku rôznych N-substituovaných 4-aminopiperidínov.
Ako prednostné reakcie je pritom možné uviesť alkylácie a acylácie a najmä potom zavádzanie chrániacich skupín.
Ďalej je tiež možné v 4-halogénpiperidínu nahradiť atóm halogénu skupinou všeobecného vzorca -NR^R2, kde R1 a R2 majú hore uvedený význam. Osobitná prednosť sa venuje reakciám s cyklickými amínmi, ako je pyrolidín alebo primárnymi alebo sekundárnymi aromatickými amínmi, ako je napríklad anilín a deriváty z neho odvoditelné.
Výroba zlúčenín všeobecného vzorca II a reakcia zlúčenín všeobecného vzorca III s derivátmi piperidínu vše obecného vzorca IV sa vykonávajú známym spôsobom, prednostne v protickom alebo aprotickom polárnom inertnom organickom rozpúšťadle.
Pri výrobe zlúčenín všeobecného vzorca II, pri reakcii zlúčenín všeobecného vzorca II s guanidínom alebo pri reakcii zlúčenín všeobecného vzorca III so zlúčeninami všeobecného vzorca IV sa účelne pracuje v prítomnosti bázy alebo v nadbytku bázickej zložky. Ako vhodné bázy, ktorým sa venuje prednosť je možné uviesť napríklad hydroxidy, uhličitany alebo alkoxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín alebo organické bázy, ako je trietylamín alebo pyridín, ktoré sa tiež môžu používať v nadbytku a potom slúžia súčasne tiež ako rozpúšťadlo.
Ako inertné rozpúšťadlá sa hodia najmä alkoholy, ako je metanol, etanol, izopropylalkohol, n-butanol alebo terc.butanol; étery, ako je dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofuránu (THF) alebo dioxán; glykolétery, ako je etylénglykolmonometyl- alebo -monoetyléter (tnz. metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny, ako je acetón alebo butanón; nitrily, ako je acetonitril; nitrozlúčeniny, ako je nitrometán alebo nitrobenzén; estery, ako je etylacetát alebo hexametyltriamid kyseliny fosforečnej; sulfoxidy, ako je dimetylsulfoxid (DMSO); chlórované uhlovodíky, ako je dichlórmetán, chloroform, trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán; uhlovodíky, ako je benzén, toluén alebo xylén. Ďalej sú tiež vhodné vzájomné zmesi týchto rozpúšťadiel.
Osobitná prednosť sa venuje postupu, pri ktorom sa spolu reakčné zložky priamo roztopia pri teplote v rozmedzí od 100 do 400, prednostne od 100 do 200°C, bez prísady rozpúšťadiel .
Deriváty s primárnou alebo sekundárnou aminoskupinou (R1 a/alebo R2 predstavuje atóm vodíka) sa účelne nechávajú reagovať v chránenej forme, bez ohľadu na to, či sa reakcia vykonáva v prítomnosti rozpúšťadla alebo v tavenine.
Ako chrániace skupiny prichádzajú do úvahy obvyklé chrániace skupiny aminoskupiny, ktoré sa napríklad používajú v odboru peptidovej chémie. Ako niekoľko charakteristických skupín je napríklad možné uviesť 2-alkoxyetoxymetylskupinu, ako je 2-metoxyetoxyskupina (MEM, ktorá je napríkad odštiepitelná pôsobením bromidu zinočnatého alebo chloridu titaničitého v dichlórmetáne) alebo 2-trialkylsilyletoxymetylskupina, ako je 2-trimetylsilyletoxymetylskupina (SEM, ktorá je napríklad odštiepitelná pomocou fluoridových iónov). Osobitná prednosť sa však venuje terc.butoxykarbonylskupine (BOC, ktorá je odštiepitelná pôsobením vodíkových iónov).
Ďalej tiež možné v zlúčenine všeobecného vzorca I jeden alebo viaceré zvyšky R1, R2, R3 a/alebo R4 premieňať na iné zvyšky R1, R2, R3 a/alebo R4.
Tak napríklad sa atóm vodíka môže halogenáciou vymeniť za atóm halogénu alebo nitráciou za nitroskupinu a/alebo sa nitroskupina môže redukovať na aminoskupinu a/alebo sa aminoskupina alebo hydroxyskupina môže alkylovať alebo acylovať a/alebo sa môže benzylový zvyšok hydrogenolyticky odštiepiť (napríklad pôsobením plynového vodíka na katalyzátoru, ako je paladium alebo pôsobením mravčanu amonného v metanole).
Nitrácia sa vykonáva za obvyklých podmienok, napríklad pri použití zmesi koncentrovanej kyseliny dusičnej a koncentrovanej kyseliny sírovej pri teplote v rozmedzí od 0 do 30°C.
Podobne i halogenácia sa môže uskutočniť známym spôsobom, napríklad pomocou elementárneho chlóru alebo brómu v niektorom z obvyklých inertných rozpúšťadiel pri teplote v rozmedzí od asi 0 do 30’C.
Primárna alebo sekundárna aminoskupina a/alebo hydroxyskupina sa môže pôsobením alkylačných činidiel premeniť na zodpovedajúcu sekundárnu alebo terciárnu aminoskupinu a/alebo alkoxyskupinu. Ako alkylačné činidlá sa hodia napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca A-Cl, A-Br alebo A-I alebo zodpovedajúce estery kyseliny sírovej alebo sulfónových kyselín, ako je napríklad metylčhlorid, metylbromid, metyljodid, dimetylsulfát a metyl-p-toluénsulfonát. Ďalej je tiež možné napríklad zaviesť jednu alebo dve metylskupiny pôsobením formaldehydu v prítomnosti kyseliny mravčej. Alkylácia sa účelne vykonáva v prítomnosti alebo neprítomnosti niektorého z hore uvedených inertných rozpúšťadiel, napríklad dimetylformamidu, pri teplote v rozmedzí od asi 0 do asi 120°C, pričom sa tiež môže pridávať katalyzátor, prednostne báza, ako je terc.butoxid draselný alebo nátriumhydrid.
Ako acylačné činidlá pre acyláciu aminoskupín alebo hydroxyskupín sa účelne hodia halogenidy (napríklad chloridy alebo bromidy) alebo anhydridy karboxylových kyselín všeobecného vzorca Ac-OH, ako je napríkad acetanhydrid, propionyl chlorid, izobutyrylbromid, acetanhydrid v zmesi s kyselinou mravčou alebo benzylchlorid. K acylačnéj reakčnej zmesi sa môže pridávať báza, ako je pyridín alebo trietylamín. Acylácia sa účelne vykonáva v prítomnosti alebo neprítomnosti inertného rozpúšťadla, napríklad uhľovodíka, ako je toluén, nitrilu, ako je acetonitril, amidu, ako je dimetylformamid alebo nadbytku terciárnej bázy, ako je pyridín alebo trietylamín, pri teplote v rozmedzí od asi 0 do 160, prednostne od 20 do 120°C. Formylácia sa môže uskutočniť tiež pôsobením kyseliny mravčej v prítomnosti pyridínu.
Bázy všeobecného vzorca I je možné premieňať reakciou s kyselinami na príslušné adičné soli s kyselinami. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré tvoria fyziologicky vhodné soli. Tak sa môžu používať anorganické kyseliny, ako napríklad kyselina sírová, kyselina dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako je kyselina ortofosforečná a amidosulfónové kyseliny. Ďalej sa môžu používať organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklická jedno- alebo viacsýtne karboxylové, sulfónové kyseliny alebo kyseliny odvodené od kyseliny sírové. Takými kyselinami sú napríklad kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina pivalová, kyselina diétyloctová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleínová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina jablčná, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina 2- alebo 3-fenylpropiónová, kyselina citrónová, kyselina glukónová, kyselina askorbová, kyselina nikotínová, kyselina izonikotínová, kyselina metán- alebo etánsulfónová, kyselina etándisulfónová, kyselina 2-hydroxyetánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina naftalénmono- a disulfónová a kyselina laurylsírová.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky vhodné solí sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, ktorá najmä prebieha nechemickou cestou. Pritom sa tieto zlúčeniny môžu spolu s aspoň jedným pevným, kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v kombinácii s jednou alebo viacerými ďalšími účinnými látkami premieňať na vhodnú dávkovaciu formu.
Predmetom vynálezu sú ďalej prostriedky, najmä farmaceutické prípravky obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I a/alebo niektorú z ich fyziologicky vhodných solí.
Takto získané prípravky sa dajú používať ako liečivá v humánnej alebo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy organické alebo anorganické látky, ktoré sú vhodné pre enterálnu (napríklad orálnu) alebo parenterálnu aplikáciu alebo topickú aplikáciu a s novými zlúčeninami podľa vynálezu nereagujú. Ako príklady takých látok je možné uviesť vodu, rastlinné oleje, benzylalkohol, polyetylénglykol, glyceroltriacetát, želatínu, uhľohydráty, ako je laktóza alebo škrob, stearan horečnatý, mastenec, lanolín a vazelínu. Pre orálne podávanie slúžia najmä tablety, dražé, kapsuly, sirupy, šťavy alebo kvapky. Pre rektálne podávanie slúžia čipky, pre parenterálnu aplikáciu roztoky, prednostne olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty Pre topickú aplikáciu sa môžu používať: masti, krémy, pasty, lotióny, gély, spreje, peny, aerosóly, roztoky (napríklad roztoky v alkoholoch, ako je etanol alebo izopropylalkohol, acetonitrilu, dimetylformamidu, dimetylacetamidu,
1,2-propándiolu alebo ich vzájomných zmesiach a/alebo zmesiach s vodou) alebo púdre. Nové zlúčeniny podlá vynálezu je možné lyofilizovať. a takto získané lyofilizáty použiť napríklad na výrobu injekčných prípravkov. Najmä pre topickú aplikáciu prichádzajú do úvahy tiež lipozomálne prípravky.
Hore uvedené prípravky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako solubilizátory, konzervačné činidlá, stabilizátory a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli pre úpravu osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá a/ alebo aromatizačné látky. Keď je to žiadúce, môžu tiež obsahovať: jednu alebo viaceré ďalšie účinné látky, napríklad jeden alebo viaceré vitamíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky vhodné soli sa môžu podávať ľuďom alebo zvieratám, najmä cicavcom, ako sú opice, psi, mačky, potkany alebo myši, a môžu sa použiť na liečebné ošetrenie ľudských alebo zvieracích tiel a na potlačovanie chorôb, najmä na liečbu a/alebo profylaxiu porúch kardiovaskulárneho systému. Hodia sa preto na liečbu arytmií, najmä pokiaľ sa jedná o arytmie vyvolané nedostatkom kyslíka, angíny pectoris, infarktov, ischémií nervového systému, ako napríklad mozgovej mŕtvice alebo edémov mozgu a šokových stavov. Tiež sa hodia na preventívne ošetrenie.
Tieto zlúčeniny je tiež možné používať ako terapeutické činidlá v prípade ochorení, pri ktorých má svoju úlohu proliferácia buniek, ako je artérioskleróza, pozdné diabetické komplikácie, nádorové ochorenia, fibrózy a hypertrofie alebo hyperplázie orgánov.
Pritom sa zlúčeniny podlá vynálezu spravidla podávajú podobne ako iné známe antiarytmiká, napríklad aprindín. Prednostné dávkovanie leží v rozmedzí od asi 0,01 do 5 mg, najmä v rozmedzí od 0,02 do 0,5 mg, počítané na dávkovaciu jednotku. Denná dávka leží prednostne v rozmedzí od asi 0,0001 do 0,1, najmä od 0,0003 do 0,01 mg/kg telesnej hmotnosti. Konkrétna dávka pre každého pacienta však závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti špecificky použitej zlúčeniny, veku, telesné hmotnosti, celkového zdravotného stavu, pohlavia, stravy, doby a cesty podávania, rýchlosti vylučovania, kombinácie liečiv a závažnosti ochorenia, na ktoré je liečba zameraná. Orálna aplikácia má prednosť.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch vykonávania. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Pod pojmom obvyklé spracovanie sa v nasledujúcich príkladoch rozumie tento postup:
Pokiaľ je to potrebné, pridá sa k reakčnej zmesi voda, zmes sa extrahuje organickým rozpúšťadlom, ako je etylacetát, organická fáza sa oddelí, vysuší síranom sodným, prefiltruje, odparí a zvyšok sa prečistí chromatografiou a/alebo kryštalizáciou.
Príklady predvedenia vynálezu
Príklad 1
Roztok 550 mg metylesteru 3-metylsulfonyl-4(4-BOC-aminopiperidino)benzoovej kyseliny (s teplotou topenia 149 až 150°C) [ktorý sa dá získať tak, že sa nechá reagovať 3-metylsulfonyl-4-chlórbenzoová kyselina s 4-BOC-aminopiperidínom v tavenine, potom sa získaný produkt esterifikuje pôsobením zmesi metyljodidu a uhličitanu draselného v dimetylformamide (DMF)] a 383 mg guanidínu v 6 ml absolútneho metanolu sa mieša 45 minút pri 60°C. Potom sa odstráni rozpúšťadlo a obvyklým spracovaním sa získa N-diaminometylén3-metylsulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)benzamid s teplotou topenia 224 až 226°C.
Podobným spôsobom sa reakciou guanidínu s metylesterom 3-aminosulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)benzoovej kyseliny získa
3-aminosulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)benzoylquanidín;
s metylesterom 3-metylsulfonyl-4-(4-N,N-dimetylaminopiperidino)benzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-N,N-dimetylaminopiperidino)benzamid s teplotou topenia 249 až 252°C;
s metylesterom 3-metylsulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperidino) -5-chlórbenzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-chlórbenzamid;
s metylesterom 2-(4-BOC-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-2-(4-BOC-aminopiperidino) -5metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom 3-metylsulfonyl-4-(4-BOC-4-N-metylaminopiperidino)benzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-BOC-4-Nmetylaminopiperidino)benzamid;
s metylesterom 3-(4-BOC-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-3-(4-BOC-aminopiperidino)-5metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom 3-(4-BOC-aminopiperidino)-4-metyl-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-3-(4-BOC-aminopiperidino)-4metyl-5-metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom 3-(4-BOC-aminopiperidino)-4-metylsulfonylbenzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-3-(4-BOC-aminopiperidino)-4metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom 3-(4-BOC-aminopiperidino)-4-(2-chlórfenoxy) benzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-3-(4-BOC-aminopiperidino) -4(2-chlórfenoxy)benzamid;
s metylesterom 3-(4-BOC-aminopiperidino)-4-chlórbenzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-3-(4-BOC-aminopiperidino)-4chlórbenzamid;
s metylesterom 2-metylsulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)benzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-2-metylsulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)benzamid;
s metylesterom 2-(4-BOC-aminopiperidino)-3-metylsulfonylbenzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-2-(4-BOC-aminopiperidino)-3metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom 3-metylsulfonyl-4-(4-pyrolidinopiperidino)benzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-pyrolidinopiperidino)benzamid s teplotou topenia nad 255°C;
s metylesterom 2-(4-BOC-aminopiperidino)-6-metylsulfonylbenzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-2-(4-BOC-aminopiperidino)-6metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom 3-aminosulfonyl-4-metyl-5-(4-BOC-aminopiperidino)benzoovej kyseliny získa
3-aminosulfonyl-4-metyl-5-(4-BOC-aminopiperidino)benzoylguanidín;
s metylesterom 2-metylsulfonyl-3-(4-BOC-aminopiperidino)benzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-2-metylsulfonyl-3-(4-BOC-aminopiperidino)benzamid;
s metylesterom 2-metylsulfonyl-5-(4-BOC-aminopiperidino)benzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-2-metylsulfonyl-5-(4-BOC-aminopiperidino)benzamid;
s metylesterom 2-(2-chlórfenoxy)-3-(4-BOC-aminopiperidino)benzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-2-(2-chlórfenoxy)-3-(4-BOC-aminopiperidino)benzamid;
s metylesterom 2-(2-chlórfenoxy)-5-(4-BOC-aminopiperidino)benzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-2-(2-chlórfenoxy)-5-(4-BOC-aminopiperidino)benzamid;
s metylesterom 3-(4-BOC-aminopiperidino)-5-(2-chlórfenoxy)benzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-3-(4-BOC-aminopiperidino)-5(2-chlórfenoxy)benzamid; a s metylesterom 3-metylsulfonyl-4-(4-piperidinopiperidino)benzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-piperidinopiperidino)benzamid s teplotou topenia 255°C.
Príklad 2
Podobne ako v príklade 1 sa pri použití metylesteru 3-metylsulfonyl-4-[4-(3-N-metyl-2,3-dihydrobenzimidazol2-on-l-yl)piperidino)benzoovej kyseliny [ktorý sa dá získať tak, že sa nechá reagovať 3-metylsulfonyl-4-chlórbenzoová kyselina s 4-(3-N-metyl-2,3-dihydrobenzimidazol-2-on-l-yl)piperidínom v tavenine, potom sa vzniknutý produkt esterifikuje pôsobením zmesi metyljodidu a uhličitanu draselného v dimetylformamide (DMF)] reakciou s guanidínom získa 1-(1-(4diaminometylénkarbamoyl-2-metylsulfonylfenyl)piperid-4-yl]2,3-dihydro-3-metylbenzimidazol-2-on, z ktorého sa pôsobením zriedeného vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej získa zodpovedajúci hydrochlorid s teplotou topenia 217 až 220°C.
Podobným spôsobom sa reakciou guanidínu s metylesterom 3-metylsulfonyl-4-[4-(2-oxopyrolidino)piperidinojbenzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-[4-(2-oxopyrolidino)piperidino]benzamid.
Príklad 3
3,4 g N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-BOCaminopiperidino)benzamidu (s teplotou topenia 224 až 226°C) sa rozpustí v 2N roztoku kyseliny chlorovodíkovej na dioxánovej báze a roztok sa mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti Potom sa odsaje kryštalický zvyšok a po premytí dioxánom sa získa trihydrochlorid N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4(4-aminopiperidino)benzamidu s teplotou topenia 232 až 240°C.
Podobným spôsobom sa odštiepením chrániacich skupín
BOC z N-diaminometylén-3-aminosulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)benzamidu získa
N-diaminometylén-3-aminosulfonyl-4~(4-aminopiperidino)benzamid s teplotou topenia 240°C (pri rozklade) z N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-( 4-BOC-aminopiperidino)-5-chlórbenzamidu získa dihydrochlorid N-diaminometylén-3-metylsulfonyl4-(4-aminopiperidino)-5-chlórbenzamidu s teplotou topenia 230°C;
z N-diaminometylén-2-(4-BOC-aminopiperino)-5-metylsulfonylbenzamidu získa dihydrochlorid N-diaminometylén-2-(4-aminopi25 peridino)-5-metylsulfonylbenzamidu s teplotou topenia 305 až 310°C;
z N-diaminometylén-3-(4-BOC-aminopiperino)-5-metylsulfonylbenzamidu získa
N-diaminometylén-3-(4-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamid;
z N-diaminometylén-3-(4-BOC-aminopiperino)-4-metyl-5metylsulfonylbenzamidu získa
N-diaminometylén-3-(4-aminopiperidino)-4-metyl
5-metylsulfonylbenzamid;
z N-diaminometylén-3-(4-BOC-aminopiperino)-4-metylsulfonylbenzamidu získa dihydrochlorid N-diaminometylén-3-(4-aminopiperidino) -4-metylsulf onylbenzamidu s teplotou topenia 225°C;
z N-diaminometylén-3-(4-BOC-aminopiperino)-4-(2-chlórfenoxy)benzamidu získa
N-diaminometylén-3-(4-áminopiperidino)-4-(2-chlórfenoxy)benzamid;
z N-diaminometylén-3-(4-BOC-aminopiperino)-4-chlórbenzamidu získa
N-diaminometylén-3-(4-aminopiperidino)-4-chlórbenzamid;
z N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-BOC-4-N-metylaminopiperino)benzamidu získa
N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-N-metylaminopiperidino)benzamid s teplotou topenia 245 až 248 °C;
z N-diaminometylén-2-metylsulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperino) benzamidu získa
N-diaminometylén-2-metylsulfonyl-4-(4-aminopiperidino)benzamid;
z N-diaminometylén-2-(4-BOC-aminopiperino)-3-metylsulfonyl benzamidu získa
N-diaminometylén-2-(4-aminopiperidino)-3-metylsulfonylbenzamid;
z N-diaminometylén-2-(4-BOC-aminopiperino)-6-metylsulfonylbenzamidu získa
N-diaminometylén-2-(4-aminopiperidino)-6-metylsulf onylbenzamid ;
z N-diaminometylén-3-aminosulfonyl-4-metyl-5-(4-BOC-aminopiperidino)benzamidu získa
N-diaminometylén-3-aminosulfonyl-4-metyl-5-(4aminopiperidino)benzamid;
z N-diaminometylén-2-metylsulfonyl-3-(4-BOC-aminopiperidino)benzamidu získa
N-diaminometylén-2-metylsulfonyl-3-(4-aminopiperidino )benzamid;
z N-diaminometylén-2-metylsulfonyl-5-(4-BOC-aminopiperidino)benzamidu získa
N-diaminometylén-2-metylsulfonyl-5-(4-aminopiperidino) benzamid;
z N-diaminometylén-2-(2-chlórfenoxy)-3-(4-BOC-aminopiperidino)benzamidu získa
N-diaminometylén-2-(2-chlórfenoxy)-3-(4-aminopipe ridino)benzamid;
z N-diaminometylén-2-(2-chlórfenoxy)-5-(4-BOC-aminopiperidino)benzamidu získa
N-diaminometylén-2-(2-chlórfenoxy)-5-(4-aminopiperidino) benzamid; a z N-diaminometylén-3- (4-BOC-aminopiperidino)-5-(2-chlórfenoxy)benzamidu získa
N-diaminometylén-3-(4-aminopiperidino)-5-(2-chlórfenoxy)benzamid.
Príklad 4
3,9 g trihydrochloridu N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-aminopiperidino)benzamidu (s teplotou topenia 232 až 240°C) sa rozpustí v 50 ml vody. Pridaním IN roztoku hydroxidu sodného sa pH roztoku nastaví na 12 a roztok sa mieša. Vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje 5 ml vody a vysuší pri 50°C. Získa sa N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-aminopiperidino)benzamid s teplotou topenia 239 až 24ľC.
Príklad 5
2,5 g N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-aminopiperidino)benzamidu (s teplotou topenia 239 až 241°C) sa suspenduje v 75 ml vody a za miešania zmieša s 14,7 ml IN kyseliny chlorovodíkovej. Zo zmesi sa odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa lyofilizuje. Získa sa dihydrochlorid N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-aminopiperidino)benzamidu s teplotou topenia nad 260°C.
Podobným spôsobom sa zo zodpovedajúcich báz získajú dihydrochlorid N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4 - (4-N,N28 dimetylaminopiperidino)benzamidu s teplotou topenia 198 až 206°C;
dihydrochlorid N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-piperidinopiperidino)benzamidu s teplotou topenia nad 250°C;
dihydrochlorid 3-aminosulfonyl-4-(4-aminopiperidino)benzoylguanidínu s teplotou topenia 240“C;
dihydrochlorid N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-Nmetylaminopiperidino)benzamidu s teplotou topenia nad 250°C;
dihydrochlorid N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-pyrolidinopiperidino)benzamidu s teplotou topenia nad 255°C.
Príklad 6
2,1 g N-diamínometylén-3-metylsulfonyl-4-fluórbenzamidu [ktorý sa dá získať reakciou metylesteru 3-metylsulfonyl-4-fluórbenzoovej kyseliny s guanidínom] sa topí s 7,0 g 4-BOC-aminopiperidínu pri 150’C. Po 1,3 hodiny topenia sa zmes ochladí a koláč taveniny sa rozpustí v 10 ml zmesi dichlórmetánu a metanolu. Potom sa zmes podrobí obvyklému spracovaniu a chromatografuje sa na silikagélu pri použití zmesi etylacetátu a metanolu, ako elučného činidla. Získa sa N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)benzamid s teplotou topenia 225 až 226C.
Príklad 7
1,0 g 3-metylsulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)benzoovej kyseliny [ktorý sa dá získať tak, že sa nechá reago vať metylester 3-metylsulfonyl-4-fluórbenzoovej kyseliny s 4-BOC-aminopiperidínom a takto vzniknutý produkt sa zmydelní na νοϊηύ kyselinu] sa rozpustí v 15 ml 1-metylpyrolidónu.
Roztok sa zmieša s 0,67 g l-metyl-2-chlórpyridíniumchloridu a zmes sa mieša 15 minút. K zmesi sa potom pridá 0,9 g guanidíniumchloridu a 2,6 ml diizopropyletylamínu a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Po obvyklom spracovaní a flash chromatografiou na silikagélu pri použití zmesi etylacetát/10 % metanol, ako elučného činidla, sa získa N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)benzamid.
Príklad 8
Podobne ako v príklade 7 sa reakciou 3-metylsulfonyl-4-(4-acetamidopiperidino)benzoovej kyseliny s guanidíniumchloridom získa hydrochlorid N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-acetamidopiperidino)benzamidu s teplotou topenia 199 až 203’C.
Podobným spôsobom reakciou guanidíniumchloridu s 3-metylsulfonyl-4-(4-benzamidopiperidino)benzoovou kyselinou získa
N-diaminometylén-3-metylsulfony1-4-(4-benzamidopiperidino )bezamid s teplotou topenia 106 až 110°C;
s 3-metylsulfonyl-4-[4-(4-pyridylkarboxamido)piperidino]benzoovou kyselinou získa
N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-[4-(4-pyridylkarboxamido ) piperidino ] benzamid ;
s 3-metylsulfonyl-4-(4-formamidopiperidino)benzoovou kyselinou získa
N-diamxnometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-formamidopiperidino )bezamid ;
s 3-metylsulfonyl-4-[3-(4-pyridylkarboxamido)piperidino]30 benzoovou kyselinou získa
N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-[3-(4-pyridylkarboxamido)piperidino]benzamid;
s 3-metylsulfony1-4-(4-p-chlórbenzamidopiperidino)benzoovou kyselinou získa
N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-p-chlórbenzamidopiperidino)bezamid;
s 3-metylsulfonyl-4-[4-(2,4-dimetoxybenzamido)piperidino]benzoovou kyselinou získa
N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-[4-(2,4-dimetoxybenzamido)piperidino]benzamid;
s 3-metylsulfonyl-4-[4-(2,4-dichlórbenzamido)piperidino]benzoovou kyselinou získa
N-diaminometylén-3-metylsulfony1-4-[4-(2,4-dichlórbenzamido)piperidino J benzamid; a s 3-metylsulfonyl-4-[4-(2-metoxy-4-chlórbenzamido)piperidino]benzoovou kyselinou získa
N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-[4- ( 2-metoxy4-chlórbenzamido)piperidino]benzamid.
Príklad 9
Podobne ako v príklade 1 sa reakciou metylesteru
2-metyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny s guanidínom získa N-diaminometylén-2-metyl-4(4-BOC-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamid.
Podobným spôsobom sa reakciou guanidínu s metylesterom 2-etyl-4-(4-BOC-aminopiperidino-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-2-etyl-4-(4-B0C-aminopiperidi31 no)-5-metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom 2-trifluórmetyl-4-(4-BOC-aminopiperidino5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny získa
N-diaminometylé—2-trifluórmetyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom 2-chlór-4-(4-BOC-aminopiperidino-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-2-chlór-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom 2-BOC-amino-4-(4-BOC-aminopiperidino5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-2-BOC-amino-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom 2-kyán-4-(4-BOC-aminopiperidino-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-2-kyán-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom 2-hydroxy-4-(4-BOC-aminopiperidino-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-2-hydroxy-4-(4-BOC-aminopiperidi no)-5-metylsulfonylbenzamid;
s metylesterom 3-trifluórmetyl-4-(4-BOC-aminopíperidinobenzoovej kyseliny získa trihydrochlorid N-diaminometylén-3-trifluórmetyl4-(4-BOC-aminopiperidino)benzamid;
s metylesterom 2-metoxy-4-(4-BOC-aminopiperidino-5-metylsulfonylbenzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-2-metoxy-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamid; a s metylesterom 3-metylsulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperidino5-nitrobenzoovej kyseliny získa
N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5-nitrobenzamid.
Príklad 10
Podobne ako v príklade 3 sa odštiepením chrániacich skupín BOC z N-diaminometylén-2-etyl-4-(4-BOC-aminopiperidino) -5metylsulfonylbenzamidu získa
N-diaminometylén-2-etyl-4-(4-aminopiperidino)5-metylsulfonylbenzamid;
z N-diaminometylén-2-trif luórmetyl-4-( 4-BOC-aminopipe.ridino)-5-metylsulfonylbenzamidu získa
N-diaminometylén-2-trifluórmetyl-4-(4-aminopiperidino )-5-metylsulfonylbenzamid;
z N-diaminometylén-2-chlór-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5metylsulfonylbenzamidu získa dihydrochlorid N-diaminometylén-2-chlór-4-(4-aminopiperidino )-5-metylsulfonylbenzamidu s teplotou topenia. 302 až 305°C;
z N-diaminometylén-2-BOC-amino-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5metylsulfonylbenzamidu získa
N-diaminometylén-2-amino-4-(4-aminopiperidino )-5-metylsulfonylbenzamid;
z N-diaminometylén-3-trifluórmetyl-4-(4-BOC-aminopiperi33 dino)benzamidu získa trihydrochlorid N-diaminometylén-3-trifluórmetyl-4-(4-aminopiperidino)benzamidu s teplotou topenia 235°C;
z N-diaminometylén-2-metyl-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5metylsulfonylbenzamidu získa dihydrochlorid N-diaminometylén-2-metyl-4-(4aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamidu s teplotou topenia 305 až 310°C;
z N-diaminometylén-2-kyán-4-(4-BOC-aminopiperidino)-5metylsulfonylbenzamidu získa
N-diaminometylén-2-kyán-4-(4-aminopiperidino)-5metylsulfonylbenzamid;
z N-diaminometylén-2-hydroxy-4-(4-BOC-aminopiperidino)5-metylsulfonylbenzamidu získa
N-diaminometylén-2-hydroxy-4-(4-aminopiperidino)5-metylsulfonylbenzamid z N-diaminometylén-2-metoxy-4-(4-BOC-aminopiperidino)5-metylsulfonylbenzamidu získa dihydrochlorid N-diaminometylén-2-metoxy-4(4-aminopiperidino)-5-metylsulfonylbenzamidu s teplotou topenia 270°C; a z N-diaminometylén-3-metylsulfonyl-4-(4-BOC-aminopiperidino )-5-nitrobenzamidu získa dihydrochlorid N-diaminometylén-3-metylsulfonyl4-(4-aminopiperidino)-5-nitrobenzamidu s teplotou topenia 264’C.
Nasledujúce príklady sa týkajú farmaceutických prípravkov.
Príklad A Injekcie
Pripraví sa roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzor ca I a 5 g hydrogenfosforečnanu dvojsodného v 3 litroch redestilovanej vody. Pridaním 2N kyseliny chlorovodíkovej sa jeho pH nastaví na 6,5, roztok sa sterilizuje filtráciou, plní do injekčných nádob, za sterilných podmienok lyofilizuje. Nádoby sa sterilné uzavrú. Každá obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B Čipky
Zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca I, 100 g sójového lecitínu a 1 400 g kakaového masla sa roztopí, naleje do foriem a nechá schladnúť. Každý čipôk obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky všeobecného vzorca I, 9,38 g dihydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného (NaH2PO4 .2 H20), 28,48 g dodekahydrátu hydrogenfosforečnanu dvoj sodného (Na2HPO4 . 12 H20) a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml redestilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa nastaví na 6,8. Objem roztoku sa doplní do jedného litru a roztok sa sterilizuje ožiarením. Tento roztok je možné používať napríklad vo forme očných kvapiek.
Príklad D Masť
V aseptických podmienkach sa zmieša 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca I s 99,5 g vazelíny.
Príklad E Tablety
Zmes 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg kukuričného škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearanu horečnatého sa obvyklým spôsobom lisuje na tablety tak, že každá obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F Dražé
Podobne ako v príklade E sa lisujú tablety, ktoré sa potom potahujú povlakom na báze sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G Kapsuly kg účinnej látky všeobecného vzorca I sa obvyklým spôsobom plnia tvrdé želatínové kapsuly tak, že každá obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad H Ampuly
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I v 60 litroch redestilovanej vody sa sterilizuje filtráciou a naplní do ampúl, kde sa v sterilných podmienkach lyofilizuje. Potom sa ampuly sterilné uzavrú. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.

Claims (4)

  1. ΤΤ — 73 vzorca I
    4-amino-l-piperidylbenzoylguanidíny všeobecného kde
    Ί 9 „ x
    R a R každý jednotlivo nezávisle predstavuje atóm vodíka, A, Ph, Ph-alk, CO-A, CO-Ph, CO-Het alebo niektorú z chrániacich skupín aminoskupiny známu z chémie peptidov; alebo tiež
    Ί 2
    R a R dohromady predstavujú tiež alkylén s 4 až 5 atómami uhlíka, v ktorom jedna alebo dve skupiny CH2 sú prípadne nahradené zvyškom zo súboru zahŕňajúceho -0-, -S-, -CO-, -NH-, -NA- a/alebo -N-CH2-Ph, pričom k tomuto alkylénu je prípadne prikondenzovaný benzénový kruh, s ktorým tvorí dihydroindolylový, tetrahydrochinolinylový, tetrahydroizochinolinylový alebo dihydrobenzimidazolylový zvyšok;
    R3 a R4 každý jednotlivo nezávisle predstavuje atóm vodíka, A, Hal, -X-R5, CN, N02, CF3, CH2-CF3, SOn-R7 alebo SO2-NR5R6;
    R5 predstavuje atóm vodíka, A, CF3, CH2CF3, Ph,
    Ph-alk, cykloalkyl s 5 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkyl-alk s 5 až 7 atómami .uhlíka v cykloalkylovej časti;
    R8 predstavuje atóm vodíka alebo A, alebo tiež
    R5 a R6 dohromady predstavuje tiež alkylén s 4 až 5 atómami uhlíka, pričom jedna skupina CH2 je prípadne nahradená zvyškom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho -0-, -S-, -NH-, -NA- alebo N-CH2-Ph;
    R predstavuje A alebo Ph;
    X predstavuje atóm kyslíka, atóm síry alebo N-R6;
    A predstavuje alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka;
    alk predstavuje alkylén s 1 až 4 atómami uhlíka;
    Hal predstavuje atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu;
    Ph predstavuje fenyl prípadne jednou, dvakrát alebo trikrát substituovaný zvyškom zvoleným zo súboru zahŕňajúceho A, OA, Hal, CF3, NH2, NHA alebo NA2;
    Het predstavuje nasýtený alebo nenasýtený päť- alebo šesťčlenný heterocyklický zvyšok s 1 až 4 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry; a n predstavuje číslo 1 alebo 2;
    ako i ich fyziologicky vhodné soli.
  2. 2. 4-amino-l-piperidylbenzoylguanidíny podľa nároku
    1, ktorými sú
    a) N-diaminometylén-4-(4-aminopiperidino)-3-metylsulfonylbenzamid,
    b) N-diaminometylén-4-(4-acetamidopiperidino)-3-metylsulfonylbenzamid,
    c) N-diaminometylén-4-[4- (2,3-dihydro-2-oxo-3-metylbenzimidazol-l-yl)piperidino]-3-metylsulfonylbenzamid a
    d) N-diaminometylén-4-(4-terc.butoxykarbonylaminopiperidino)-3-metylsulfonylbenzamid.
  3. 3. Spôsob výroby 4-amino-l-piperidylbenzoylguanidínov všeobecného vzorca I a ich solí podlá nároku 1, vyznaču júci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II kde R1, R2, R3 a R4 majú hore uvedený význam a
    X predstavuje chlór, bróm, skupinu OA, O-CO-A,
    O-CO-Ph, hydroxyskupinu alebo inú reaktívne esterifikovanú hydroxyskupinu alebo ľahko nukleofilne nahraditelnú odstupujúcu skupinu, nechá reagovať s guanidínom, alebo sa benzoylguanidín všeobecného vzorca III
    O (III) kde R3 a R4 * * * majú hore uvedený význam, a
    R8 predstavuje fluór, chlór, nitroskupinu alebo inú nukleofilne vytesnitelnú skupinu, nechá reagovať s piperidínovým derivátom všeobecného vzorca IV
    H kde R a R ma]u hore uvedený význam, alebo sa na zodpovedajúcu zlúčeninu, ktorá inak zodpovedá všeobecnému vzorci I, ale miesto jedného alebo viacerých atómov vodíka obsahuje jednu alebo viaceré redukovateľné skupiny a/alebo jednu alebo viaceré prídavné väzby C-C a/alebo C-N, pôsobí redukčným činidlom, alebo sa na zodpovedajúcu zlúčeninu, ktorá inak zodpovedá všeobecnému vzorci I, ale miesto jedného alebo viacerých atómov vodíka obsahuje jednu alebo viaceré solvolyzovatelné skupiny, pôsobí solvolytickým činidlom, a/alebo sa získaná báza všeobecného vzorca I premení pôsobením kyseliny na niektorú zo svojich solí.
  4. 4. Spôsob výroby farmaceutických prostriedkov, vyznačujúci sa tým, že sa 4-amino-l-piperidylbenzoylguanidín všeobecného vzorca I a/alebo niektorá z jeho fyziologicky vhodných solí podlá nároku 1 spolu s aspoň
SK157-95A 1994-02-10 1995-02-07 N-diaminometylén-4-(4-aminopiperidino)-5- metylsulfonylbenzamidové deriváty, ich použitie na výrobu liečiv a farmaceutické prostriedky na ich báze SK281721B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4404183A DE4404183A1 (de) 1994-02-10 1994-02-10 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK15795A3 true SK15795A3 (en) 1995-09-13
SK281721B6 SK281721B6 (sk) 2001-07-10

Family

ID=6509922

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK157-95A SK281721B6 (sk) 1994-02-10 1995-02-07 N-diaminometylén-4-(4-aminopiperidino)-5- metylsulfonylbenzamidové deriváty, ich použitie na výrobu liečiv a farmaceutické prostriedky na ich báze

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5461066A (sk)
EP (1) EP0667341B1 (sk)
JP (1) JPH07267926A (sk)
KR (1) KR950321212A (sk)
CN (1) CN1082948C (sk)
AT (1) ATE204864T1 (sk)
AU (1) AU693496B2 (sk)
CA (1) CA2142070A1 (sk)
CZ (1) CZ286681B6 (sk)
DE (2) DE4404183A1 (sk)
DK (1) DK0667341T3 (sk)
ES (1) ES2161789T3 (sk)
GR (1) GR3036839T3 (sk)
HU (1) HU215601B (sk)
NO (1) NO303685B1 (sk)
PL (1) PL179255B1 (sk)
PT (1) PT667341E (sk)
RU (1) RU2140412C1 (sk)
SK (1) SK281721B6 (sk)
TW (1) TW291476B (sk)
UA (1) UA43834C2 (sk)
ZA (1) ZA951059B (sk)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4328352A1 (de) 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4421495A1 (de) * 1994-06-20 1995-12-21 Merck Patent Gmbh Heterocyclyloxy-benzoylguanidine
DE4430212A1 (de) * 1994-08-28 1996-02-29 Merck Patent Gmbh Ortho-substituierte Benzoesäure-Derivate
DE4430861A1 (de) * 1994-08-31 1996-03-07 Merck Patent Gmbh Heterocyclyl-benzoylguanidine
DE19601303A1 (de) * 1996-01-16 1997-07-17 Boehringer Ingelheim Kg Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln
DE19608161A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19608162A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US7620611B1 (en) * 1999-07-20 2009-11-17 Trilithic, Inc. Neural networks for ingress monitoring
MXPA02008770A (es) * 2000-03-06 2004-09-10 Acadia Pharm Inc Compuestos azaciclicos para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la serotonina.
MXPA04006280A (es) 2001-12-28 2004-09-27 Acadia Pharm Inc Compuestos espiroazaciclicos como moduladores de receptor de monoamina.
CA2490397A1 (en) * 2002-06-24 2003-12-31 Acadia Pharmaceuticals Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7538222B2 (en) * 2002-06-24 2009-05-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7253186B2 (en) * 2002-06-24 2007-08-07 Carl-Magnus Andersson N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
MY139563A (en) * 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
MXPA05003290A (es) * 2002-10-04 2005-07-05 Ucb Sa Derivados de 4-aminopiperidina, procesos para su preparacion y su uso como medicamentos.
WO2004064738A2 (en) * 2003-01-16 2004-08-05 Acadia Pharmaceuticals Inc. Selective serotonin 2a/2c receptor inverse agonists as therapeutics for neurodegenerative diseases
US20050261278A1 (en) 2004-05-21 2005-11-24 Weiner David M Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
US7820695B2 (en) * 2004-05-21 2010-10-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease
MX2007001634A (es) * 2004-08-11 2007-04-23 Kyorin Seiyaku Kk Nuevo derivado de acido amino benzoico ciclico.
US7790899B2 (en) * 2004-09-27 2010-09-07 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms
AU2005289635A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Acadia Pharmaceuticals Inc. Salts of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl) carbamide and their preparation
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
NO347644B1 (no) 2006-05-04 2024-02-12 Boehringer Ingelheim Int Polymorfer
US20090053329A1 (en) 2007-03-19 2009-02-26 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Combinations of 5-ht2a inverse agonists and antagonists with antipsychotics
DK2200610T3 (en) * 2007-09-21 2018-04-23 Acadia Pharm Inc ADMINISTRATION OF PIMAVANSERIN WITH OTHER AGENTS
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
US8865729B2 (en) 2008-12-23 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of a xanthine compound
AU2010323068B2 (en) 2009-11-27 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
KR20190050871A (ko) 2010-06-24 2019-05-13 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
KR101985384B1 (ko) 2011-07-15 2019-06-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 치환된 퀴나졸린, 이의 제조 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2015128453A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a dpp-4 inhibitor
PT3325444T (pt) 2015-07-20 2021-09-22 Acadia Pharm Inc Métodos para preparar n-(4-fluorobenzil)-n-(1-metilpiperidina-4-il)-n'-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida e o seu sal de tartarato e forma polimórfica c
US10953000B2 (en) 2016-03-25 2021-03-23 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators
WO2017165635A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
EP3558311A1 (en) 2016-12-20 2019-10-30 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis
EP3615028A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pimavanserin for treating impulse control disorder
US20210077479A1 (en) 2017-08-30 2021-03-18 Acadia Pharmaceuticals Inc. Formulations of pimavanserin

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
DE4117904A1 (de) * 1991-05-31 1992-12-03 Basf Ag Substituierte n-phenylpiperidine
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
EP0589336B1 (de) * 1992-09-22 1997-01-08 Hoechst Aktiengesellschaft Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika
ATE176476T1 (de) * 1992-12-02 1999-02-15 Hoechst Ag Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
ES2161789T3 (es) 2001-12-16
SK281721B6 (sk) 2001-07-10
PT667341E (pt) 2001-12-28
KR950321212A (ko) 1995-12-20
US5461066A (en) 1995-10-24
ZA951059B (en) 1995-10-13
CZ286681B6 (en) 2000-06-14
PL179255B1 (pl) 2000-08-31
NO303685B1 (no) 1998-08-17
HUT72306A (en) 1996-04-29
RU2140412C1 (ru) 1999-10-27
RU95101843A (ru) 1997-03-10
DE59509543D1 (de) 2001-10-04
CA2142070A1 (en) 1995-08-11
NO950485L (no) 1995-08-11
CN1082948C (zh) 2002-04-17
DE4404183A1 (de) 1995-08-17
TW291476B (sk) 1996-11-21
AU693496B2 (en) 1998-07-02
PL307190A1 (en) 1995-08-21
HU215601B (hu) 1999-01-28
NO950485D0 (no) 1995-02-09
JPH07267926A (ja) 1995-10-17
CZ32795A3 (en) 1995-10-18
EP0667341A1 (de) 1995-08-16
DK0667341T3 (da) 2001-10-22
CN1112550A (zh) 1995-11-29
HU9500396D0 (en) 1995-03-28
AU1157195A (en) 1995-08-17
UA43834C2 (uk) 2002-01-15
GR3036839T3 (en) 2002-01-31
EP0667341B1 (de) 2001-08-29
ATE204864T1 (de) 2001-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK15795A3 (en) 4-amino-1-piperidylbenzoylguanides their using, method of their production, pharmaceutical preparations on their base and method of their production
JP4023841B2 (ja) ヘテロサイクリル−ベンゾイルグアニジン化合物
JP3901766B2 (ja) ４−スルホニル−または４−スルフィニルベンゾイルグアニジン誘導体
JP3732873B2 (ja) アルキルベンゾイルグアニジン誘導体
SK59096A3 (en) Benzoylguanidine derivative containing fluor, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing them
KR100521853B1 (ko) 4-아미노벤조일구아니딘유도체
JP3770947B2 (ja) ４−メルカプトベンゾイルグアニジン誘導体
RU2160732C2 (ru) Гетероциклилокси-бензоилгуанидины, способы их получения, их фармацевтическая композиция и способ ее получения
SK281363B6 (sk) Derivát alkyl-5-metylsulfonylbenzoguanidínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje