SK157095A3 - (+)-a(-)-enantiomer 4-(5-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1h-imidazole and process for preparing the same - Google Patents

(+)-a(-)-enantiomer 4-(5-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1h-imidazole and process for preparing the same Download PDF

Info

Publication number
SK157095A3
SK157095A3 SK1570-95A SK157095A SK157095A3 SK 157095 A3 SK157095 A3 SK 157095A3 SK 157095 A SK157095 A SK 157095A SK 157095 A3 SK157095 A3 SK 157095A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
inden
dihydro
imidazole
fluoro
enantiomer
Prior art date
Application number
SK1570-95A
Other languages
English (en)
Inventor
Arto J Karjalainen
Raimo E Virtanen
Arja L Karjalainen
Seppo S L Parhi
Maire M Eloranta
Antti S Haapalinna
Original Assignee
Orion Yhtymae Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Yhtymae Oy filed Critical Orion Yhtymae Oy
Publication of SK157095A3 publication Critical patent/SK157095A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových optických izomérov 4-(5-fluór-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-lH-imidazolu, ich 'výroby. Obidva tieto optické izoméry kognitívnych porúch, napriek tomu že farmakologické profily. (-)-Enantioméru sa dáva prednosť, keďže vykazuje širšie terapeutické okno ako zodpovedajúci {+)-enantiomér. (-)-Enantiomér je silný použitia a spôsobov sú účinné pri liečbe vykazujú trochu odlišné & -adrenoreceptorov, ktorý nevykazuje žiadny antagonista fc^-agonizmus.
(+)-Enantiomér je stredne silný antagonista &2-adrenoreceptorov a plný Sc^-agonista. Obidva tieto enantioméry vykazujú dobrú perorálnu biodostupnosť.
Doterajší stav techniky
Cenní antagonisti &2-adrenoreceptoru boli už popísané predtým, napríklad v európskych patentových publikáciách číslo 183 492, 247 764 a 372 954. V PCT patentovej publikácii číslo WO 91/18886 je popísané použitie určitých indanimidazolových derivátov, predovšetkým antipamezolu pri liečbe zhoršenia pamäti spôsobeného vekom a iných kognitívnych porúch. V medzinárodnej patentovej prihláške PCT/FI 92/00349 je popísaná skupina nových 4(5)-substituovaných indanimidazolových derivátov, ktoré sú užitočné pri liečbe kognitívnych porúch a vykazujú dlhodobú účinnosť. Jedným z týchto indanimidazolových derivátov je racemát 4-(5-fluór-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-ΙΗ-imidazolu, ktorý obsahuje v polohe 2 indanového kruhu asymetrický atóm uhlíka (označený hviezdičkou)
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú opticky aktívne enantioméry 4-(5-fluór-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-lH-imidazolu. Ďalej sú predmetom vynálezu spôsoby výroby týchto enantiomérov. Cpticky aktívne enantioméry 4-(5-fluór-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-1H-imidazolu podl'a vynálezuje napríklad možné získať, konverziou racemického 4-(5-fluór-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-1Hna zmes diastereoizomérov a rozdelením tejto zmesi destiláciou. Vzhľadom na to, že
4-(5-fluór-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-lH-imidazol je báza, dá sa previesť na zmes diastereoizomerických solí reakciou s opticky aktívnou kyselinou, prednostne kyselinou L-(+)- alebo D-(-)-vínnou. Vzniknuté diastereoizoméry je možné od seba oddeliť opakovanou kryštalizáciou, napríklad z vody.
-imidazolu frakčnou
Po oddelení diastereoizomérov od seba je možné vzniknuté adičné soli s kyselinami previesť späť na voľné bázy alkalizáciou ich vodných roztokov báz (napríklad hydroxidom sodným) a extrakciou uvoľnených báz do vhodných organických rozpúšťadiel.
(-)- a (+)-Enantioméry 4-(5-fluór-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-ΙΗ-imidazolu reagujú s organickými alebo anorganickými kyselinami za vzniku zodpovedajúcich adičných solí s kyselinami, ktoré majú rovnakú terapeutickú účinnosť ako voľné bázy. Môžu tvoriť mnohé farmaceutický vhodné adičné soli s kyselinami, ako sú chloridy, bromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty, sulfonáty, fcrmiáty, tartráty, maleáty, citráty, benzoáty, salicyláty a askorbáty.
Racemát 4-(5 -fluór-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazolu je možné vyrobiť napríklad nitráciou 4-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-lH-imidazolhydrochloridu silným nitračným činidlom, ako je dusičnan močoviny, za prítomnosti kyseliny sírovej a nasledujúcou redukciou vzniknutej nitrozlúčeniny na zodpovedajúcu aminozlúčeninu, napríklad katalytickou hydrogenizáciou použitím oxidu platičitého alebo paládia na uhlíku, ako katalyzátora. Vzniknutá aminosubstituovaná zlúčenina sa potom prevedie na zodpovedajúci diazóniumfluoroborát pôsobením dusitanu sodného v kyseline fluoroboritej pri zníženej teplote. Získaný diazóniumfluoroborát sa potom tepelne rozloží na racemát 4 -(5-fluór-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazolu.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať enterálne alebo parenterálne. Prednostná denná dávka v prípade liečby kognitívnych porúch leží v rozmedzí od 0,1 do 10 mg/kg, predovšetkým od 0,2 do 1 mg/kg.
Akútna toxicita (LD ) obidvoch enantiomérov je asi 100
0 mg/kg U myší (p.o.) a asi 50 mg/kg u potkanov.
Farmaceutické nosiče, ktoré sa obvykle používajú spolu so zlúčeninami podľa vynálezu, môžu byť pevné alebo kvapalné a volia sa s ohľadom na zamýšľaný spôsob podávania. Voľba pomocných prísad farmaceutických prostriedkov podľa vynálezu je rutinná práca, ktorá leží v rozsahu skúseností odborníkov v tomto obore.
Prehľad obr. na výkresoch
Na obr. l, 2a 3 sú znázornené účinky (-)-enantioméru na výuku a pamäť.
Príklady realizácie vynálezu
Nasleduje popis farmakologických skúšok uskutočnený použitím zlúčenín podl'a vynálezu.
1) Selektivita voči &-adrenorecptou in vitro &2-Antagonizmus sa stanovuje na prípravku tvorenom izolovanou elektricky stimulovanou prostatickou časťou váz deferens potkana (Virtanen et al. , Árch. Int. Pharmadocyn. et Ther., 297, , 192 až 204, 1989). V tomto modeli blokuje éc2-agonista (detomidín) eletricky stimulované svalové kontrrakcie. Pôsobenie &2-antagonistu sa hodnotí tak, že sa táto látka podá pred agonistom a stanovuje sa hodnota pAs Ako referenčná látka sa pritom používa známy &2-antagonista, atipamezol.
Kvôli zisteniu selektivity antagonistu s ohľadom na a &2 receptory, sa skúma schopnosť antagonistu stimulovať fc^-receptory použitím izolovanej epididymálnej časti váz deferens potkanov. Na stanovenie & -antagonizmu sa fenylefrínom vyvolá svalová kontrakcia a vyššie uvedeným spôsobom sa zistí hodnota pA2 skúmanej zlúčeniny. Účinok S^-agonistu sa vyjadrí ako hodnota pD2 (záporný logaritmus koncentrácie zlúčeniny poskytujúcej 50 % maximálnej kontrakcie). Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1
Selektivita racemického 4-(5-fluór-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-1H-imidazolu a jeho enantiomérov v porovnaní s antipamezolom
Zlúčenina &2-Antagonizmus -Antagonizmus k^-Agonizmus (pA vs detomidín) (pA vs fenylefrín) (pD )
2 2
(-)-enantiomér 8,7 6,7 žiadny účinok
(+)-enantiomér 7,9 neskúšaný 6,0 plný agonista
racemát 8,0 neskúšaný 5,5 čiastoč. agonista
atipamezol 8,0 5,0 žiadny účinok
2) Účinky na pamäť
Účinok (-)-enentioméru na učenie a pamäť v lineárnom bludisku sa študuje na potkanoch. Lineárne bludisko predstavuje modifikovanú verziu radiálneho bludiska, ktoré sa všeobecne používa pri skúškach pamätí potkanov. Hydrochlorid (-)-enantioméru (0,1 mg/kg s.c.) sa rozpustí v destilovanej vode. Voda sa tiež používa ako kontrolné médium. Všetky injekcie majú objem l ml/kg.
Zariadenie: Bludisko je tvorené drevenou doskou, ktorá má tvar dvoch za sebou zaradených krížov. Prívodné rameno je 90 cm dlhé a jeho šírka je 12 cm. Päť ďalších ramien (cieľové ramená) má dĺžku 50 cm a šírku 12 cm. Štyri cieľové ramená sú umiestené kolmo k prívodnému ramenu a k piatemu ramenu, ktoré je umiestené naproti prívodnému ramenu. Na obidvoch stranách prívodného ramena a cieľových ramien ''sú okraje s výškou 2,8 cm. Na konci každého cieľového ramena je otvor s hĺbkou 1 cm a priemerom 3 cm, ktorý slúži ako miska pre potravu. Nástupisko (doska s rozmermi 20 x 20 cm) je od prívodného ramena oddelené padacími dvierkami. Dvierka sú 12 cm vysoké a 7 cm široké. Rám dverí má výšku 20 cm a šírku 20 cm. Bludisko je zdvihnuté do výšky 31 cm nad podlahou a je umiestené v zle osvetlenej miestnosti, ktorá okrem skúšobného zariadenia obsahuje tiež iné predmety. Do otvorov na konci cieľových ramien sa umiesti návnada tvorená 3 paletami potravy, ako odmena (palety s hmotnosťou 45 mg, Bio Serve Inc.).
Postupy: 2 dni pred tréningom sa zvieratá prevedú na režim s odopieraním potravy, ktorým sa ich telesná hmotnosť zníži na 90 % začiatočnej hmotnosti. V priebehu týchto dní sa nechajú potkany navyknúť na zachádzanie (3 x denne), skúšobnú miestnosť a potravu, ktorá slúži ako odmena. Druhý deň sa tiež nechajú navyknúť na bludisko, v ktorom nie je umiestená návnada: vždy 3 až 5 zvierat z rovnakej klietky sa naraz vpustí do bludiska na dobu 10 minút. Tretí deň sa do cieľových ramien umiesti návnada a uskutoční sa výuka vždy použitím len jedného potkana. Potkan dostane liečivo alebo destilovanú vodu a po 60 minútach sa umiesti na nástupisko. Po 10 sekundách sa otvoria dvere a potkanovi sa umožní skúmať bludisko tak dlho, dokiaľ nenájde všetky návnady. Nové vstupy do ramien, ktoré potkan už predtým navštívil počas tohto experimentu sú považované za omyl. Zaznamenáva sa čas, za ktorý potkan nájde všetky návnady a počet správnych volieb až do výskytu prvého omylu. V tomto čase (výuka) sa každému potkanovi umožní zotrvať v bludisku prinajmenšom 5 minút. Nasledujúci deň začne riadna skúška pamäti a výuky, ktorá trvá celkovo 4 dni (skúšobný deň 1 až 4). S každým potkanom sa uskutoční 8 skúšok (vždy 2 za deň). Interval medzi skúškami je 50 minút. Liečivo alebo destilovaná voda sa podáva 30 minút pred prvou skúškou v príslušnom dni. Inak sú skúšobné pokusy rovnaké ako výukové pokusy. V obidvoch skupinách je 20 zvierat.
Štatistická analýza: Výsledky sa vyjdria ako stredné hodnoty počtu omylov na pokus, stredné hodnoty počtu správnych volieb na pokus a stredné hodnoty doby na pokus (sekundy). Na porovnanie účinku liečiva a poradia skúšobného dňa na výuku a pamäť sa pri opakovaných meraniach použije analýza variancie (ANOVA).
Výsledky; účinky (-)-enantioméru na -výuku a pamäť sú znázornené na obr. 1, 2 a 3. Liečivo znižuje počet omylov (tj. nových vstupov do ramien, ktoré už boli predtým navštívené v priebehu rovnakého pokusu (obr. l)). (-)-enantiomér tiež zvyšuje počet správnych volieb pred prvým omylom pri danej skúške (obr.
2) . Tieto výsledky ilustrujú účinok na pracovnú pamäť a na schopnosť zvierat skoncentrovať sa pri skúške. Skúšané liečivo má tiež tendenciu znižovať čas, za ktorý je úloha splnená (obr. 3). V tom sa odráža účinok spočívajúci v urýchlení tvorby správneho rozhodnutia , v tomto prípade správnej voľby. Od skúšky k súške sa počet omylov a doba znižuje a počet správnych volieb zvyšuje, čo ukazuje na učenie, aj v kontrolnej skupine. Nedochádza k žiadnym interakciám skupina x pokus, čo znamená, že účinok (-)-enantiomér nezávisí od pokusu. Tieto výsledky dokladajú, že (-)-enantiomér vykazuje stimulačné účinky na výuku a pamäť dospelých potkanov.
3) Príprava opticky aktívnych izomérov
Racemický 4-(5-fluór-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-lH-imidazol
Koncentrovaná kyselina sírová (58 ml) sa ochladí na -10 °C a pri teplote -10 C° sa k nej pridáva po malých dávkach zmes 4-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-lH-imidazolhydrochloridu (Karjalainen, A. J. et al., US 4 689 339, 13,8 g, 0,0625 mol) a dusičnanu močoviny (7,70 g, 0,0625 mol). Po skončení reakcie sa vzniknutý roztok naleje na ľad, zalkalizuje a trikrát extrahuje etylacetátom. Organické extrakty sa spoja, vysušia a odparia do sucha. Získa sa 13,0 g, 91 % 4-(2,3-dihydro-5-nitro-lH-inden-2-yl)-1H-imidazolu.
4-(2,3-dihydro-5-nitro-lH-inden-2-yl)-ΙΗ-imidazol sa redukuje na 4-(2,3-dihydro-5-amino-lH-inden-2-yl)-lH-imidazol tak, že sa 1,0 g 10% paládia na uhlíku pridá k 11,7 g (0,0512 mol) 4-(2,3-dihydro-5-nitro-lH-inden-2-yl)-lH-imidazolu v 100 ml etanolu a vzniknutá zmes sa pretrepáva vo vodíkovej atmosfére pri teplote miestnosti. Keď sa redukcia zastaví (tj. keď skončí absorpcia vodíka), katalyzátor sa oddelí a filtrát sa skoncentruje. Získa sa 9,63 g (94 %) 4-(2,3-dihydro-5-amino-lH-inden-2-yl)-ΙΗ-imidazolu. Získaný produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou použitím zmesi metyléchloridu a metanolu v pomere
9,5:0,5 ako elučného činidla.
Banka obsahujúca kyselinu fluoroboritú (hmotnostné 48%
roztok vo vode, 120 ml) ' a 9,50 g (0,0475 mol)
-(2,3-dihydro-5-aminio-lH-inden-2-yl)-ΙΗ-imidazolu sa umiesti do kúpeľa zo soli a ľadu a ochadí na 0 °C. K zmesi sa pomaly pripúšťa roztok 3,30 g (0,0478 mol) dusitanu sodného v 10 ml vody, pričom teplota sa udržuje na 0 °C. Potom sa zmes mieša 1 hodinu pri 0 °C a ďalšiu hodinu pri teplote miestnosti. Ďalej sa reakčná zmes dvakrát odparí do sucha s toluénom. Tepelný rozklad sa uskutočňuje v banke zahrievanej elektricky vyhrievaným plášťom. Zahrievanie sa zastaví, keď sa prestanú vyvíjať biele pary fluoridu boritého. Surový produkt sa rozpustí v metanole, vzniknutý roztok sa prefiltruje a odparí do sucha. Získa sa surový 4-(5-fluór-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-lH-imidazol (9,51 g, 99%). Tento produkt sa prečistí rýchlou chromatografiou použitím zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 9,5:0,5 ako elučného činidla.
XH NMR (300 MHz, CD30D): 2,96 - 3,08 (2H, m, jeden H -1 a
jeden H-3), 3,19 - 3,27 (2H, m, ďalší H-l a ďalší H-3) , 3,68 (1H,
kvintet, 3JHH 8,3 Hz, H-2), 6, 80 - 6,86 (1H, m, H-6) , 6,83 (1H,
s, im-5), 6,92 (1H, dd, 3o'HF 8, 9 Hz, 4JHH 2,4 Hz, H-4) , 7,16 (1H,
dd, 3,;rHH 8,1 Hz, 4JHF, 5,3 Hz, H-7) , 7,59 (1H, s, im-4)
Oddeľovanie enantiomérov
V 2,5 ml vody s teplotou 60 °C sa rozpustí kyselina D-(-)-vínna (0,44 g, 0,00293 mol). K vzniknutému roztoku sa pridá racemát 4-(5-fluór-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-ΙΗ-imidazolu (I, 1,03 g, 0,00509 mol) a 178 1 koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa mieša pri 60 °C tak dlho, dokiaľ nevznikne číry roztok, ktorý sa potom nechá pomaly schladiť.
> Zrazenina sa oddelí a 5 x prekryštlizuje z vody. Získa sa soľ “ (-)-enantioméru s kyselinou D-(-)-vínnou s teplotou topenia 186 až 187 °C.
Adičná soľ (-)-enantioméru s kyselinou D-(-)-vínnou sa rozpustí vo vode s teplotou 60 °C ak vzniknutému roztoku sa pridá etylacetát. Vzniknutý roztok sa zalkalizuje zriedeným hydroxidom sodným na pH 10. Etylacetátová fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje 2 x etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou. Etylacetát sa odparí a suchý zvyšok sa prekryštalizuje z etylacetátu. Získaný produkt sa odsaje a premyje chldaným etylacetátom. Jeho teplota topenia (DSC) je 139 °C, špecifická rotácia pri 20 °C v metanolovom roztoku je -3,7° (c - 20 mg/ml).
i
Báza (-)-enantioméru sa rozpustí v etylacetáte a roztok sa prefiltruje cez Millipore. Získaný filtrát sa okyslí suchým roztokom chlorovodíku v etylacetátu na pH 1 a ochladí sa na -10 °C. Vzniknutá zrazenina sa odsaje a premyje etylacetátom. Potom sa táto zrazenina prekryštalizuje z etylacetátu a tak sa získa hydrochlorid (-)-4-(5-fluór-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-lH-imidazolu vo forme bielej kryštalickej pevnej látky s teplotou topenia (DSC) 191 °C, chromatografickou čistotou 99,8 % (HPLC), optickou čistotou 99,9 % (HPLC) a špecifickou rotáciou pri teplote okolia vo vodnom roztoku - 3,5° (c = 20 mg/ml).
(+)-Enantiomér sa vyštiepi rovnakým spôsobom ako (-)-izomér použitím kyseliny L-(+)-vínnej, ako štiepiaceho činidla. Získa sa adukt kyseliny L-(+)-vínnej s (+)-enantiomérom s teplotou topenia
187 až 189 °C. Pomocou vyššie uvedeného spôsobu sa tiež vyrobí zodpovedajúca báza a hydrochlorid (s teplotou topenia 190 °C). Chromatografická čistota hydrochloridu je 98,7 % (HPLC), optická čistota je 99,6 % (HPLC) a špecifická rotácia pri teplote okolia vo vodnom roztoku je +3,2° (c = 20 mg/ml).

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. (-)-Enantiomér 4-(5-fluór-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-1H-imidazolu a jeho farmaceutický vhodné soli.
  2. 2. Spôsob výroby (-)-enantilmér 4-(5-fluór-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-ΙΗ-imidazolu, vyznačujúci sa tým, že
    «. sa racemický 4-(5-fluór-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-lH-imidazol * prevedie na zmes diastereomerických solí s opticky aktívnou * kyselinou a vzniknutá zmes diastereomerických solí sa rozdelí frakčnou kryštalizáciou, a potom sa oddelený (-)-enantiomér soli 4-(5-fluór-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-ΙΗ-imidazolu prevedie na voľnú bázu.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že sa ako opticky aktívna kyselina použije kyselina D-(-)-vínna.
  4. 4. (+)-Enantiomér 4-(5-fluór-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-1H-imidazolu a jeho farmaceutický vhodné soli.
    b.
  5. 5. Spôsob výroby (+)-enantioméru 4-(5-fluór-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-ΙΗ-imidazolu, vyznačujúci sa tým, že sa racemický 4-(5-fluór-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-lH-imidazol prevedie na smer diastereomerických solí reakciou s opticky aktívnou kyselinou a vzniknutá zmes diastereomerických solí sa rozdelí frakčnou kryštalizáciou, a potom sa oddelený (+)-enantiomér soli 4-(5-fluór-2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-1H-imidazolu prevedie na voľnú bázu.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa ako opticky aktívna kyselina použije kyselina L-(+)-vínna.
SK1570-95A 1993-06-18 1994-06-16 (+)-a(-)-enantiomer 4-(5-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1h-imidazole and process for preparing the same SK157095A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939312669A GB9312669D0 (en) 1993-06-18 1993-06-18 New opticla isomers
PCT/FI1994/000263 WO1995000492A1 (en) 1993-06-18 1994-06-16 Enantiomers of 4-(5-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1h-imidazole

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK157095A3 true SK157095A3 (en) 1996-06-05

Family

ID=10737432

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1570-95A SK157095A3 (en) 1993-06-18 1994-06-16 (+)-a(-)-enantiomer 4-(5-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1h-imidazole and process for preparing the same

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0703903A1 (sk)
JP (1) JPH08511554A (sk)
CN (1) CN1125439A (sk)
AU (1) AU6972594A (sk)
BG (1) BG100218A (sk)
CA (1) CA2165459A1 (sk)
CZ (1) CZ332195A3 (sk)
EE (1) EE9400010A (sk)
GB (1) GB9312669D0 (sk)
HU (1) HU211271A9 (sk)
IL (1) IL109984A0 (sk)
LT (1) LT3468B (sk)
LV (1) LV11462B (sk)
NO (1) NO955056D0 (sk)
NZ (1) NZ267427A (sk)
PL (1) PL312194A1 (sk)
SK (1) SK157095A3 (sk)
WO (1) WO1995000492A1 (sk)
ZA (1) ZA944346B (sk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6613907B2 (en) 2000-11-08 2003-09-02 Amr Technology, Inc. Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms
US8188126B2 (en) 2002-05-16 2012-05-29 Pierre Fabre Medicament Imidazolic compounds and use thereof as alpha-2 adrenergic receptors
FR2839719B1 (fr) * 2002-05-16 2004-08-06 Pf Medicament Nouveaux composes imidazoliques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
GB0226076D0 (en) * 2002-11-08 2002-12-18 Rp Scherer Technologies Inc Improved formulations containing substituted imidazole derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2167408B (en) * 1984-11-23 1988-05-25 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
FI81092C (fi) 1986-05-15 1990-09-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4(5)-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-imidazolderivat.
GB2225782A (en) 1988-12-09 1990-06-13 Farmos Group Limited Imidazole derivatives useful for treatment of diabetes
GB2244431A (en) 1990-05-31 1991-12-04 Farmos Oy Treatment of age related memory impairment and other cognitive disorders
GB9127050D0 (en) * 1991-12-20 1992-02-19 Orion Yhtymae Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
BG100218A (bg) 1996-06-28
LV11462B (en) 1996-12-20
PL312194A1 (en) 1996-04-01
HU211271A9 (en) 1995-11-28
ZA944346B (en) 1995-02-15
NO955056L (no) 1995-12-13
GB9312669D0 (en) 1993-08-04
WO1995000492A1 (en) 1995-01-05
AU6972594A (en) 1995-01-17
JPH08511554A (ja) 1996-12-03
EE9400010A (et) 1995-12-15
LT3468B (en) 1995-10-25
EP0703903A1 (en) 1996-04-03
CN1125439A (zh) 1996-06-26
CZ332195A3 (en) 1996-05-15
CA2165459A1 (en) 1995-01-05
NZ267427A (en) 1996-10-28
LTIP1959A (en) 1995-01-31
IL109984A0 (en) 1994-12-29
NO955056D0 (no) 1995-12-13
LV11462A (lv) 1996-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1499589B1 (fr) Derives de n-¬phenyl(piperidin-2-yl)methyl|benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US5498623A (en) 4(5) substituted imidazoles and their preparation and use
SU1156593A3 (ru) Способ получени производных бензамида или их кислотно-аддитивных солей,или оптических изомеров
US7145037B2 (en) Adamantane derivatives with neuroprotective, antidepressant and anti-ischaemic activities, and process for preparing them
FI67544C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt imidazolinderivat
DE69837334T2 (de) Heterozyclische verbindungen, ihr herstellungsverfahren und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
SK157095A3 (en) (+)-a(-)-enantiomer 4-(5-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1h-imidazole and process for preparing the same
US4131686A (en) Novel benzylalcohol derivatives and processes for preparing the same
US4454156A (en) 4-Amino-hepta-5,6-dienoic acid
KR930010702B1 (ko) 아미노케톤 유도체의 제조방법
FR2540870A1 (fr) Nouveaux derives de betaines n-iminopyridinium, leur preparation et leur application en tant que medicaments
FI78699C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara spiro-imidazolidin-2,2',5-trionderivat.
CA2264267A1 (en) Substituted 1,2,3,4-tetrahydro-2-dibenzofuranamines and 2-aminocyclohepta¬b|benzofurans
DE2647041A1 (de) 3-aminomethylen-6,7-dimethoxy-2- methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1- chinolincarbonsaeureester und zwischenprodukte zur herstellung derselben
EP0035925B1 (fr) Nouveaux dérivés de la chloro-3 quinoléine, procédés pour leur préparation, et médicaments les contenant
NO173010B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt sulfonanilid
US4218479A (en) Novel benzylalcohols and pharmaceutical compositions and use thereof
US5096929A (en) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives with cardiovascular activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0322391B1 (en) New phenylalkylamine derivatives
US5137908A (en) 4-azahexacyclododecane compounds
FR2609715A1 (fr) Nouveaux diazepinoindoles, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
EP0175293A1 (de) Bicyclische Lactame, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie diese Verbindungen enthaltende Zubereitungen
US5512566A (en) Tricyclic compounds having affinity for the 5-HT1A receptor
DE2215999B2 (de) 3-(5-nitro-2-imidazolyl)-s-triazolo eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu pyridazine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
JPH0720934B2 (ja) 新規１，４―ジヒドロピリジン誘導体