SK146398A3 - Use of phosphonic acid esters for the treatment of functional disorders of the brain and depression - Google Patents
Use of phosphonic acid esters for the treatment of functional disorders of the brain and depression Download PDFInfo
- Publication number
- SK146398A3 SK146398A3 SK1463-98A SK146398A SK146398A3 SK 146398 A3 SK146398 A3 SK 146398A3 SK 146398 A SK146398 A SK 146398A SK 146398 A3 SK146398 A3 SK 146398A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- dimethyl ester
- trichloroethane
- phosphonic acid
- acid dimethyl
- trifluoroethane
- Prior art date
Links
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 title abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 10
- -1 1,1-dichloroethyl Chemical group 0.000 claims description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 16
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims description 5
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 4
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 4
- BHVWDFJQEHZKIY-UHFFFAOYSA-N dimethoxy(sulfanylidene)-lambda5-phosphane Chemical compound COP(=S)OC BHVWDFJQEHZKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- ZTBNJVXGHSZBOZ-UHFFFAOYSA-N COP(OC)=O.C(C)(C)(C)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl Chemical compound COP(OC)=O.C(C)(C)(C)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ZTBNJVXGHSZBOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- KZHGNHTVCUWRKR-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylethanol Chemical compound COP(=O)(OC)C(C)O KZHGNHTVCUWRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SBFCYAXKHUAJBN-UHFFFAOYSA-N COP(OC)=O.COC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl Chemical compound COP(OC)=O.COC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl SBFCYAXKHUAJBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WVZBXRLTJHYOAI-UHFFFAOYSA-N COP(OC)=O.OC(C)C Chemical compound COP(OC)=O.OC(C)C WVZBXRLTJHYOAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GTUUDCLYHLVFON-UHFFFAOYSA-N COP(OC)=O.OCC(F)(F)F Chemical compound COP(OC)=O.OCC(F)(F)F GTUUDCLYHLVFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanol Chemical compound OCC(Cl)(Cl)Cl KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WSOBLQNNNMEZAF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl WSOBLQNNNMEZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KIZYLMJGNACPOQ-UHFFFAOYSA-N P(OC)(OC)=O.OCC(C)(C)C Chemical compound P(OC)(OC)=O.OCC(C)(C)C KIZYLMJGNACPOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HKHYOUJDRIQXTK-UHFFFAOYSA-N P(OC)(OC)=O.OCC(CCl)(Cl)Cl Chemical compound P(OC)(OC)=O.OCC(CCl)(Cl)Cl HKHYOUJDRIQXTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 36
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 238000012549 training Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 229960001952 metrifonate Drugs 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N trichlorfon Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)C(Cl)(Cl)Cl NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 3
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 3
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYYNAJVZFGKDEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(C)=C1 JYYNAJVZFGKDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKAQXYNWONVOAX-UHFFFAOYSA-N Butonate Chemical compound CCCC(=O)OC(C(Cl)(Cl)Cl)P(=O)(OC)OC BKAQXYNWONVOAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAJLRRPACWYTDA-UHFFFAOYSA-N COP(OC)=O.CS(=O)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl Chemical compound COP(OC)=O.CS(=O)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl BAJLRRPACWYTDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJXDOELBQJOEJU-UHFFFAOYSA-N COP(OC)=O.OCC(Cl)(Cl)Cl Chemical compound COP(OC)=O.OCC(Cl)(Cl)Cl AJXDOELBQJOEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTODRBFUSPTZDF-UHFFFAOYSA-N COP(OC)=S.OCC(Cl)(Cl)Cl Chemical compound COP(OC)=S.OCC(Cl)(Cl)Cl MTODRBFUSPTZDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061285 Mental disorder due to a general medical condition Diseases 0.000 description 2
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJWOJYKPBOIHIH-UHFFFAOYSA-N P(O)(O)=O.CC(C(C)(C)C)(O)C Chemical compound P(O)(O)=O.CC(C(C)(C)C)(O)C JJWOJYKPBOIHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036631 Presenile dementia Diseases 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229950010691 butonate Drugs 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- OEBRKCOSUFCWJD-UHFFFAOYSA-N dichlorvos Chemical compound COP(=O)(OC)OC=C(Cl)Cl OEBRKCOSUFCWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001327 dichlorvos Drugs 0.000 description 2
- YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N dimethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CO[P+](=O)OC YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEFWWUOADZDECZ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl MEFWWUOADZDECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZCZRQRPLMGCAE-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl ethanesulfonate Chemical compound CCS(=O)(=O)OCC(F)(F)F CZCZRQRPLMGCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpyridine Chemical compound CCC1=CC=CC=N1 NRGGMCIBEHEAIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 206010063659 Aversion Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IDKZOHAZGGOAEP-UHFFFAOYSA-N COP(OC)=O.C(C)(=O)OCC(F)(F)F Chemical compound COP(OC)=O.C(C)(=O)OCC(F)(F)F IDKZOHAZGGOAEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JENZVIVGVZUTDH-UHFFFAOYSA-N COP(OC)=O.CS(=O)(=O)OCC(F)(F)F Chemical compound COP(OC)=O.CS(=O)(=O)OCC(F)(F)F JENZVIVGVZUTDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCMLWTSVGXPTMD-UHFFFAOYSA-N COP(OC)=S.C(C)(C)(C)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl Chemical compound COP(OC)=S.C(C)(C)(C)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl HCMLWTSVGXPTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001335 Galvanized steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124913 IPOL Drugs 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRTQIQQRUCKEQO-UHFFFAOYSA-N P(O)(O)=O.C(C)S(=O)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl Chemical compound P(O)(O)=O.C(C)S(=O)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl FRTQIQQRUCKEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVCISMLILWNMIY-UHFFFAOYSA-N P(O)(O)=O.CC(C(CCl)(Cl)Cl)(O)C Chemical compound P(O)(O)=O.CC(C(CCl)(Cl)Cl)(O)C NVCISMLILWNMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZVGXCNSUNLTI-UHFFFAOYSA-N P(O)(O)=O.OCC(Cl)(Cl)Cl Chemical compound P(O)(O)=O.OCC(Cl)(Cl)Cl SBZVGXCNSUNLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGOBVPXEDVHXLM-UHFFFAOYSA-N P(O)(O)=S.CC(C(F)(F)F)(O)C Chemical compound P(O)(O)=S.CC(C(F)(F)F)(O)C XGOBVPXEDVHXLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl phosphite Chemical compound COP([O-])OC CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008397 galvanized steel Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-ethylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(CC)C1CCCCC1 XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 230000009714 positive regulation of behavior Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000006886 spatial memory Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Sú opísané estery kyseliny fosfónovej všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená C|-Ce alkylovú skupinu, pripadne substituovanú, R1 znamená vodík alebo C|-C6 alkylovú skupinu, R2 znamená vodík alebo C|-Cg alkylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu alebo alkylsulfonylovú skupinu, ktorá obsahuje v každom z uvedených prípadov až 6 atómov uhlíka v alkylovej skupine, alebo znamená alkyl- alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu, ktoré obsahujú v každom z týchto prípadov až 4 atómy uhlíka v alkylových skupinách, R3 znamená C|-C6 alkylovú skupinu a X znamená kyslík alebo síru, s určitými výnimkami, ktoré sú vhodné na liečenie funkčných porúch mozgu a depresií. Ďalej je opísaný spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky s ich obsahom.
R1·
R X 1 11 3
C-P (OR3) 2
OR2 (I)
ESTERY KYSELINY FOSFÓNOVEJ, SPÔSOB ICH PRÍPRAVY, FARMACEUTICKÝ PROSTRIEDOK A POUŽITIE TÝCHTO ZLÚČENÍN NA LIEČENIE FUNKČNÝCH PORÚCH MOZGU A DEPRESIÍ
Oblasť techniky
Vynález sa týka esterov kyseliny fosfónovej, postupu prípravy týchto zlúčenín, farmaceutických prostriedkov a liekov obsahujúcich tieto účinné zlúčeniny a použitia týchto zlúčenín na liečenie funkčných porúch mozgu a depresií.
Doterajší stav techniky
Čo sa týka doterajšieho stavu techniky, sú estery kyseliny fosfónovej popisované v nemeckom patente DE-1 078 370, kde sa uvádza ich použitie ako insekticídnych látok.
Rovnako je z doterajšieho stavu techniky známy metrifonate, čo je antihelminticky pôsobiaca látka, u ktorej sa zistilo, že je vhodná na liečenie Alzheimerovej choroby (pozri patent Spojených štátov amerických č. 4 950 658). Predpokladá sa, že mechanizmus pôsobenia tejto látky je taký, že tento metrifonate sa pomaly prevedie na ester organofosforečnej kyseliny, dichlorvos a týmto spôsobom vyvoláva dlhodobú inhibíciu cholínesterázy. Pri ďalšom skúmaní tejto teórie bol navrhnutý butonát ako vhodný prekurzor tejto kombinácie metrifonate/dichlorvos (pozri publikácie B. R. Holmstedt a I. Nordren, Cholinergic Basis for Alzheimer Therapy (R. E. Becker a E. Giacobini, eds.), Birkhäuser, Boston, 155-161,1991).
Podstata vvnálezu
Podľa predmetného vynálezu boli celkom neočakávane zistené estery kyseliny fosfónovej všeobecného vzorca (I):
R x (I)
I II 3
R1-C-P (OR3) o
I
OR2
31094Ή v ktorom:
R znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá obsahuje až 6 atómov uhlíka a ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénov,
R1 znamená vodík alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá obsahuje až 6 atómov uhlíka,
R2 znamená vodík alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkylkarbonylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu alebo alkylsulfonylovú skupinu, ktorá obsahuje v každom z uvedených prípadov až 6 atómov uhlíka v alkylovej skupine alebo znamená alkyl- alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu, ktoré obsahujú v každom z týchto prípadov až 4 atómy uhlíka v alkylových skupinách,
R3 znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá obsahuje až 6 atómov uhlíka a
X znamená atóm kyslíka alebo síry, avšak neznamená atóm kyslíka v prípade, keď R znamená trichlórmetylovú skupinu, R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená atóm vodíka alebo propylkarbonylovú skupinu, a soli odvodené od týchto zlúčenín a ich izoméry, ktoré je možné použiť na liečenie a prevenciu funkčných porúch mozgu a depresií bez toho, aby bolo nutné ich nejakým spôsobom prevádzať na cholínesterázové inhibítory.
Tieto zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa predmetného vynálezu sú hlavne vhodné na liečenie a na prevenciu kognitívnych a efektívnych (alebo emočných) ochorení a hlavne sú vhodné na liečenie senilnej alebo presenilnej demencie, demencie Alzheimerovho typu, demencie súvisiacej s AIDS, kognitívnych deficitov pri Parkinsonovej chorobe a Huntingtonovej chorobe alebo funkčných porúch mozgu ako výsledok infarktu, multl - infarktovej demencie (MID), primárnej degeneratívnej demencie (PDP) a iných ďalších foriem demencie a rovnako sú tieto zlúčeniny vhodné na liečenie depresií.
Tieto zlúčeniny sú vhodné na liečenie funkčných porúch mozgu u starších ľudí organického mozgového syndrómu (OBS) a zhoršenia pamäti spojeného s vekom (AAMI).
3I094/H
Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa predmetného vynálezu sú mimoriadne vhodné na liečenie a prevenciu senilnej a presenilnej demencie a demencie Alzheimerovho typu.
Hlavne vhodné na liečenie a prevenciu kognitivnych a afektívnych (emočných) porúch sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorom:
R znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 4 atómy uhlíka alebo trifluórmetylovú skupinu, trichlórmetylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu, 1,1-dichlóretylovú skupinu, dichlórmetylovú skupinu, fluórmetylovú skupinu, chlórmetylovú skupinu, dichlórfluórmetylovú skupinu, difluórchlórmetylovú skupinu alebo znamená zvyšok vzorca -CCI2CH2CI (1,1,2trichlóretylová skupina),
R1 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 4 atómy uhlíka,
R2 znamená atóm vodíka alebo znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 4 atómy uhlíka, alkylkarbonylovú skupinu, l
alkoxykarbonylovú skupinu alebo alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti alebo znamená alkylovú skupinu alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu, ktoré každá jednotlivo obsahujú valkylových skupinách až 3 atómy uhlíka,
R3 znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 3 atómy uhlíka a
X znamená atóm kyslíka alebo síry, avšak neznamená atóm kyslíka v prípade, kedy R znamená trichlórmetylovú skupinu, R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená atóm vodíka alebo propylkarbonylovú skupinu, a ich soli a izoméry.
Hlavne výhodné na liečenie a prevenciu kognitivnych a afektívnych (emočných) porúch sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom
R znamená metylovú skupinu, terc.-butylovú skupinu, 1,1-dichlóretylovú skupinu, chlórmetylovú skupinu, dichlórmetylovú skupinu, trichlórmetylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, dichlórfluórmetylovú skupinu, difluórchlórmetylovú skupinu alebo znamená zvyšok vzorca -CCI2CH2CI (1,1,2-trichlóretylová skupina),
31094/H
R1 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
R2 znamená atóm vodíka alebo znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, metylkarbonylovú skupinu, etylkarbonylovú skupinu, propylkarbonylovú skupinu, terc.-butylkarbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, terc.-butoxykarbonylovú skupinu, metylsulfonylovú skupinu, etylsulfonylovú skupinu, propylsulfonylovú skupinu, metylaminokarbonylovú skupinu, dimetylaminokarbonylovú skupinu alebo propylaminokarbonylovú skupinu,
R3 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo propylovú skupinu a
X znamená atóm kyslíka alebo síry, avšak neznamená atóm kyslíka v prípade, kedy R znamená trichlórmetylovú skupinu a R1 znamená atóm vodíka alebo propylkarbonylovú skupinu, a ich soli a izoméry.
Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu môžu existovať v stereoizomérnych formách, ktoré sú buď vo forme svojich obrazov alebo zrkadlových obrazov (enantioméry) alebo nie sú vo forme svojich obrazov alebo zrkadlových obrazov (diastereoizoméry). Do rozsahu predmetného vynálezu patria ako enantioméry, tak diastereoizoméry a zodpovedajúce zmesi týchto látok. Ako racemické formy, tak diastereomérne formy je možné oddeliť metódami, ktoré sú bežne z doterajšieho stavu techniky známe, a tým získať stereoizoméme homogénne zložky.
Predmetný vynález sa týka hlavne nasledujúcich zlúčenín: dimetylester kyseliny (1-terc.-butylkarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (1 -metánsulfonyloxy-2,2,2-trichlóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (1-etánsulfonyloxy-2,2,2-trichlóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (1-metoxykarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (1-acetyloxy-2,2,2-trifluóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (1 -metoxykarbonyloxy-2,2,2-trifluóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (1 -propylkarbonyloxy-2,2,2-trifluóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (1-metánsulfonyloxy-2,2,2-trifluóretán)fosfónovej,
31094/H dimetylester kyseliny (1 -dimetylaminokarbonyloxy-2,2,2-trifluóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (1 -propylaminokarbonyloxy-2,2,2-trifluóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (1 -acetyIoxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (1 -metoxykarbonyloxy-2l2l2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (1 -dimetylaminokarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (1 -hydroxy-2,2,2-trifluóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (1 -propylaminokarbonyloxy^^^-trichlóretánjtiofosfónovej, dimetylester kyseliny (1 -metánsulfonyloxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (1 -propylkarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (1 -terc.-butylkarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (1 -etoxykarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-(1 -acetyloxy-2,2,2-trichlóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-(1-acetyloxy-2,2,2-trichlóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-(1-hydroxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-(1-hydroxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-(1-hydroxy-2,2,2-trifluóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-( 1 -hydroxy-2,212-trifluóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-( 1 -etylkarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-( 1 -etylkarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (2,2-dichlór-1-hydroxypropán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (1-hydroxy-2,2,3-trichlórpropán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (1-hydroxy-2,2I2-trimetyletán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-( 1 -hydroxy-2,2,2-trimetyietán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-(1 -hydroxy-2,2,2-trimetyletán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-(1-terc.-butyIkarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-(1 -terc.-butylkarbonyloxy^.Z^-trichlóretánJfosfónovej,
31094/H dimetylester kyseliny (R)-(1-metánsulfonyloxy-2,2,2-trichlóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-(1 -metánsulfonyloxy-2,2,2-trichlóretán)fosfónovejI dimetylester kyseliny (R)-(1-etánsulfonyloxy-2,2,2-trichlóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-(1-etánsulfonyloxy-2,2,2-trichlóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-( 1 -metoxykarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-(1 -metoxykarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-(1 -acetyloxy-2,2,2-trifluóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-(1-acetyloxy-2,2,2-trifluóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-(1 -metoxykarbonyloxy^^^-trifluóretánjfosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-(1-metoxykarbonyloxy-2,2,2-trifluóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-( 1 -propylkarbonyloxy-2,2,2-trifIuóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-( 1 -propylkarbonyloxy-2,2,2-trifluóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-(1-metánsulfonyloxy-2,2,2-trifluóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-(1 -metánsulfonyloxy-2,2,2-trifluóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-(1-dimetylaminokarbonyloxy-2,2,2-trifluóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-(1-dimetylaminokarbonyloxy-2,2,2-trifluóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-( 1 -propylaminokarbonyloxy-2,2,2-trifluóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-(1 -propylaminokarbonyloxy^^^-trifluóretánjfosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-( 1 -acetyloxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-(1-acetyloxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-(1 -metoxykarbonyloxy-2,212-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-( 1 -metoxykarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-(1-dimetylaminokarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán) tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-(1-dimetylaminokarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán) tiofosfónovej,
31094/H dimetylester kyseliny (R)-(1-hydroxy-2,2,2-trifluóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-(1 -hydroxy-2,2,2-trifluóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-(1 -propylaminokarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-(1 -propylaminokarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-(1 -metánsulfonyloxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-( 1 -metánsulfonyloxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-( 1 -propylkarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-(1-propylkarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-(1-terc.-butylkarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-(1 -terc.-butylkarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-(1-etoxykarbonyloxy’2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-(1 -etoxykarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej.
Vynález sa rovnako týka použitia nasledujúcich zlúčenín, ktoré sú z doterajšieho stavu techniky známe: '
| Literárny odkaz | |
| dimetylester kyseliny (1-acetyloxy-2,2,2-trichlóretán)fosfónovej | 1 |
| dimetylester kyseliny 1-hydroxyetán-fosfónovej | 2 |
| dimetylester kyseliny (R)-(1-hydroxyetán)fosfónovej | 3 |
| dimetylester kyseliny (S)-(1-hydroxyetán)fosfónovej | 3 |
| dimetylester kyseliny (1 -hydroxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej | 4 |
| dimetylester kyseliny (1-etylkarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán) fosfónovej | 1 |
| dimetylester kyseliny (1-hydroxy-1-metyletán)fosfónovej | 2 |
| dimetylester kyseliny (1-hydroxy-2,2,2-trifluóretán)fosfónovej | 5 |
31094/H
Dakl. Bolg. Akad. Náuk 1979, 32,1357 - 1360
Sbornik Statei Obshchei Khim., Akad. Náuk, S.S.S.R., 1953,1, 393 - 397
Tetrahedron: Assymetry 1993, 4,109 - 120
DE 2 512 375
J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1994,1180
Nové zlúčeniny podľa predmetného vynálezu a známe zlúčeniny všeobecného vzorca (I), použité podľa predmetného vynálezu pre vyššie uvedené účely, sa pripravia • reakciou esteru 1-hydroxyfosfónovej kyseliny všeobecného vzorca (II):
R x
R1—é—p (or3) 2 OH bežne známym spôsobom s,halogénovou zlúčeninou všeobecného vzorca (III):
Hal— R2 (III) prípadne v prítomnosti činidla na viazanie kyseliny alebo prípadne vo forme soli s alkalickým kovom, soli s kovom alkalickej zeminy alebo amónnej soli a prípadne v prítomnosti rozpúšťadla alebo v prípade, keď R2 znamená alkylkarbonylovú skupinu, alternatívne reakciou s anhydridom karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (IV):
R2 —O—R2 (IV) prípadne v prítomnosti katalytického množstva minerálnej kyseliny, • a v prípade enantiomérne čistých hydroxylových zlúčenín sa racemáty oddelia stĺpcovou chromatografickou metódou opísanou napríklad vo zverejnenej medzinárodnej patentovej prihláške WO 93/24130 alebo inou bežne známou metódou, • a v prípade acylovaných zlúčenín sa použijú hydroxylové zlúčeniny, ktoré sú už enantiomérne čisté.
31094/H
Východiskové zlúčeniny všeobecných vzorcov (II), (III) a (IV) predstavujú všeobecne známe zlúčeniny alebo je možné tieto zlúčeniny pripraviť bežne známymi metódami.
Postup prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), pri ktorom sa používa reakcia s halogénovými zlúčeninami všeobecného vzorca (III), sa vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu vykonáva za použitia rozpúšťadiel. Vhodnými rozpúšťadlami sú v skutočnosti všetky inertné organické rozpúšťadlá. Medzi tieto rozpúšťadlá použité na výhodné uskutočnenie patria alifatické a aromatické uhľovodíky, prípadne halogénované uhľovodíky, ako je napríklad pentán, hexán, heptán, cyklohexán, petroléter, benzín, ligroín, benzén, toluén, xylén, metylénchlorid, etylénchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, chlórbenzén a o-dichlórbenzén, étery, ako je napríklad dietyléter a díbutyléter, glykoldimetyléter a diglykoldimetyléter, tetrahydrofurán a dioxán, ďalej ketóny, ako je napríklad acetón, metyletylketón, metylizopropylketón a metylizobutylketón, ďalej estery, ako je napríklad metylester kyseliny octovej a etylester kyseliny octovej, ďalej nitrilové zlúčeniny, ako je napríklad acetonitril a propionitril, ďalej amidy, ako je napríklad dimetylformamid, dimetylacetamid a N-metylpyrolidón a taktiež dimetylsulfoxid, tetrametylénsulfón a triamid kyseliny hexametylfosforečnej.
Vyššie uvedené činidlá na viazanie kyselín, ktoré sa môžu použiť pre vyššie uvedené reakcie, môžu byť látky, ktoré sa používajú ako akceptory kyselín, čiže látky vychytávajúce kyselinu. Na vhodné uskutočnenie podľa predmetného vynálezu je možné použiť hydridy alkalických kovov a hydridy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydrid lítny, hydrid sodný, hydrid draselný a hydrid vápenatý, ďalej hydroxidy alkalických kovov a hydroxidy kovov alkalických zemín, ako je napríklad hydroxid lítny, hydroxid sodný, hydroxid draselný á hydroxid vápenatý, ďalej uhličitany a hydrogénuhličitany alkalických kovov a kovov alkalických zemín ako je napríklad uhličitan sodný a uhličitan draselný a ďalej hydrogénuhličitan sodný a hydrogénuhličitan draselný a taktiež uhličitan vápenatý, ďalej acetáty alkalických kovov, ako je napríklad acetát sodný a acetát draselný, alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad terc.-butylát sodný a terc.-butylát draselný a okrem toho dusíkaté zlúčeniny, ako je napríklad trimetylamín, trietylamín, tripropylamín, tributylamín, etyldiizopropylamín, etyldicyklohexylamín, Ν,Ν-dimetylbenzylamín, Ν,Ν-dimetylanilín, pyridín, 2-metylpyridín, 3-metylpyridín, 4-metylpyridín, 2,4-dimetylpyridín, 2,631094/H dimetylpyridín, 2,6-dimetylpyridín, 2-etylpyridín, 4-pyridín a 5-etyl-2-metylpyridín, 1,5diazabicyklo[4,3,0]-non-5-én (DBN), 1,8-diazabicyklo[5,4,0] undec-7-én (DBU) a 1,4diazabicyklo[2,2,2]oktán (DABCO).
Použitá reakčná teplota sa môže pohybovať v relatívne širokom rozmedzí. Všeobecne je možné uviesť, že sa táto teplota pohybuje v rozmedzí od 0 °C do 100 °C a pre výhodne uskutočnenie sa táto teplota pohybuje v rozmedzí od 10 °C do 80 °C.
Tento postup sa podľa vynálezu zvyčajne vykonáva za normálneho tlaku. Avšak rovnako je možné postupovať tak, že sa použije tlak vyšší alebo nižší ako je tlak atmosférický.
Pri uskutočňovaní tohto postupu podľa vynálezu sa v jednotlivých prípadoch požadované východiskové látky zvyčajne používajú v ekvimolárnych množstvách. Avšak rovnako je možné použiť jednu alebo dve zložky v jednotlivých prípadoch v relatívnom prebytkovom množstve. Táto reakcia sa zvyčajne vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle v prítomnosti látky na viazanie kyseliny (kyselinového akceptora), pričom sa táto reakčná zmes premiešava počas niekoľkých hodín pri
I ' 1 teplote potrebnej v každom jednotlivom prípade. Pracovný proces je možné v každom jednotlivom prípade vykonať za použitia zvyčajných metód (pozri napríklad nasledujúce konkrétne príklady vyhotovenia).
Vyššie uvedený postup prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) reakciou, pri ktorej sa používa anhydrid karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (IV), je možné uskutočniť bez použitia rozpúšťadla. Ako katalyzátor je možné použiť všetky bežne používané minerálne kyseliny. Ako príklad týchto výhodných kyselín je možné uviesť kyselinu sírovú, kyselinu chlorovodíkovú a kyselinu fosforečnú. Tieto kyseliny sa používajú v množstve v rozmedzí od 0,001 mólového % do 10 mólových %.
Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu sa zvyčajne získavajú vo forme oleja, ktorý nie je možné destilovať v niektorých prípadoch bez rozkladu, avšak ktorý je možné zbaviť zvyškov prchavých zložiek tzv. počiatočnou destiláciou, to znamená, že sa tieto zlúčeniny zahrievajú pri mierne zvýšených teplotách relatívne dlhý čas za zníženého tlaku a výsledkom tohto spracovávania je vyčistenie týchto zlúčenín. Uvedené zlúčeniny je možné charakterizovať ich indexom lomu. Kryštalické látky sú charakterizované ich teplotou topenia.
3I094/H
Účinnosť esterov kyseliny fosfónovej podľa predmetného vynálezu na liečenie a prevenciu kognitívnych porúch bola demonštrovaná pomocou testu založenom na priestorovej pamäti (alebo priestorovej orientácii). Pri uskutočňovaní tohto testu, ktorý bol pôvodne popísaný Morrisom (pozri publikácia: R. G. M. Morris, J. Neurosci. Methods 11: 47 - 60, 1984) boli krysy prinútené naučiť sa lokalizovať plató, ktoré nebolo viditeľné, avšak ktoré znamenalo jediné východisko z nádrže naplnenej vodou. Pri uskutočňovaní tohto testu najprv tieto zvieratá (mladí, dospelí samčekovia s vekom približne 3 mesiace) prekonali štyri tréningové cykly za deň, čo bolo uskutočnené počas periódy troch dní. Pri týchto tréningových cykloch sa zisťovala latenčná perióda predtým, ako tieto zvieratá objavili plató, a skrytá vzdialenosť. V priebehu vykonávania týchto tréningových cyklov sa skracovala nielen latenčná perióda, ale i preplávaná vzdialenosť, čo bol výsledok adaptovania sa krýs na danú situáciu a stratégia na priestorovú lokalizáciu miesta určenia (čiže dosahovaného cieľa). Zlepšujúca sa kognitívna (alebo rozpoznávacia) aktivita bola v prípade testovaných zlúčenín preukázaná skracujúcim sa intervalom, požadovaným pre tento proces učenia, to znamená, že sa krivka procesu učenia stávala strmšia. Testované látky sa podávali raz denne (60 minút pred prvým tréningovým cyklom). Kontrolným zvieratám sa podávalo zodpovedajúce množstvo vehikulá.
Na konci tréningovej fázy, to znamená po skončení dvanástich tréningových cyklov, bolo plató zvody odstránené a potom sa vykonal ďalší test na plávanie, pričom cieľom tohto testu bolo zistiť, či testované zvieratá hľadajú toto plató vo vopred definovanom malom priestore obklopujúcom tréningové miesto, v ktorom bolo umiestnené plató (tzv. retenčný test).
Aktivita niektorých testovaných zlúčenín, čo sa týka procesu učenia a procesu zapamätania podnetu, sa zisťovala na teste označovanom „Active Avoidance Test», teda teste aktívneho vyhýbania sa nepríjemnému stimulu. Pri uskutočňovaní tohto testu na motivovanú averziu boli krysy prinútené sa naučiť premiestniť sa na druhú stranu boxu, ktorý pozostával z dvoch komôr (Coulbourn Instruments), len čo bol aktivovaný podmienený stimul. Tento podmienený stimul pozostával z dvoch súčasne vykonávaných signálov, a síce zaznenia akustického signálu a rozsvietenia malého svetelného signálu. V prípade, keď krysa neopustila komoru tohto boxu v intervale 6 sekúnd po začiatku tohto stimulu, bol aplikovaný mierny elektrický šok (0,5 mA) prostredníctvom mriežky zabudovanej do dna tohto boxu. Bolo vykonaných
31094/H testov na podmienený stimul každý deň v dvoch po sebe idúcich dňoch, pričom sa sledovala a zaznamenávala schopnosť osvojiť si aktívne správanie, pri ktorom sa zvieratá vyhli nepríjemnému stimulu. Jednotlivé testy boli navzájom oddelené rôznymi prestávkami, ktoré trvali 20 až 60 sekúnd. Zvýšenie počtu správnych reakcií na vyhnutie sa nepríjemnému stimulu počas priebehu tréningového procesu sa použilo ako kritérium aktivity v procese učenia u týchto zvierat.
Na zaznamenanie účinkov testovaných látok na pamäťové schopnosti boli týmto dospelým samčekom krýs podávané testované látky 30 minút pred vykonaním prvého testu, pričom kontrolným zvieratám sa podávali zodpovedajúce množstvá vehikula.
Výsledky testov ukazujú, že vyššie uvedené zlúčeniny podľa predmetného vynálezu majú priaznivý účinok na schopnosť učenia zvierat a uchovávanie si podnetu, ktorý sa naučili. V prípade zlúčenín je podľa predmetného vynálezu výhodné, že tieto zlúčeniny nevyvolávajú žiadnu inhibíciu cholínesterázovej aktivity v mozgu v rozsahu dávkovaného množstva, pri ktorom sa dosahuje táto účinnosť. Táto skutočnosť sa potom prejavuje v zlepšenej tolerancii v porovnaní s procholínergnými referenčnými látkami, ako sú napríklad tetráhydroaminoakridín, fýzostigmín alebo metrifonát. Tieto vyššie uvedené estery kyseliny fosfónovej možno teda použiť ako na terapeutické, tak preventívne liečenie kognitívnych porúch všeobecne, a hlavne na liečenie demencie Alzheimerovho typu.
Účinnosť esterov kyseliny fosfónovej podľa predmetného vynálezu pri liečení a prevencii efektívnych (alebo emočných) porúch bola demonštrovaná pomocou testu „Rat Forced Swimming Test,, alebo testu, pri ktorom boli krysy nútené plávať. Tento model správania Ipol prvýkrát popísaný Porsoltom a kol. (pozri publikácia R. D. Porsolt, M. Le Pichon, M. Jalfre, Náture 266: 730 - 732, 1977), pričom v súčasnej dobe je tento test široko využívaným screeningovým modelom na skúmanie nových antidepresív. Tento test je založený na skúsenosti, že krysy zostávajú v nehybnom stave, ak sa vyskytnú v krízovej situácii („behaviorálne zúfalstvo,,). Pri predbežne uskutočňovanom teste boli mladé vzrastlé krysy (vek 3 až 4 týždne) umiestnené individuálne do sklenených valcov (s výškou 40 cm a s priemerom 20 cm), ktoré boli naplnené vodou do úrovne 15 cm počas 20 minút. Po 24 hodinách tohto predbežného testu boli tieto zvieratá znova umiestnené do týchto valcov, pričom sa
31094/H zaznamenala doba ich nehybnosti v intervale 5 minút. Tieto vyššie uvedené estery kyseliny fosfonovej boli podávané v intervale medzi uvedenými dvoma testami na plávanie. Kontrolným zvieratám bolo podávané vehikulum.
Podobne ako je to u klinicky aktívnych antidepresiách, popísaných v literatúre, bolo v prípade vyššie uvedených esterov kyseliny fosfonovej zaznamenané skrátenie doby nehybnosti, čo je výsledkom aktivácie správania. Vzhľadom k vyššie uvedeným výsledkom je možné konštatovať, že tieto predmetné zlúčeniny podľa vynálezu sú rovnako vhodné na liečenie efektívnych (alebo emočných) porúch a hlavne na liečenie depresií.
Čo sa týka tohto zlepšenia kognitívnych schopností dosahovaných pri použití týchto antidepresív, je potrebné poznamenať, že účinok týchto antidepresív nie je možné vysvetľovať inhibíciou cholínesterázy.
Výsledky biologických testov boli vykonané so zlúčeninou všeobecného vzorca:
R X , I II ,
R1-C-P (OR3) 2 (I)
OR2 podľa predmetného vynálezu, pričom získané výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 1, kde je rovnako uvedený význam jednotlivých substituentov.
3I094/H
Tabuľka 1
| Číslo | R1 | R | R2 | R3 | x |
| 1 | -H | -cci3 | -H | -ch3 | 0 metrifonate (referenčná látka) |
| 2 | -H | -cci3 | -ΟΟΟ3Ηγ-η | -ch3 | 0 butonate (referenčná látka |
| 3 | -H | -cci3 | -so2-ch3 | -ch3 | 0 |
| 4 | -H | -cci3 | -coch3 | -ch3 | 0 |
| 5 | -H | -ch3 | -H | -ch3 | 0 |
| 6 | -H | -CC13 | -H | -ch3 | S |
| 7 | -H | -CC13 | -so2ch3 | -ch3 | S |
| 8 | -H | -CC13 | -coch3 | -ch3 | S |
31094/H
Tabuľka 1 (pokračovanie)
| Číslo | ED50 orálne podávanie Test na prinútenie krýs plávať | Aktívna dávka perorálne podávanie, “Morrisov“ test (MM) Test na aktívne vyhynutie s podnetu (AA) |
| 1 | 2,3 mg/kg | MM 10 - 30 mg/kg AA 12,5 - 25 mg/kg |
| 2 | 1,7 mg/kg | MM 1 - 3 mg/kg |
| 3 | 4,3 mg/kg | MM 3 mg/kg |
| 4 | 0,03 mg/kg | MM 0,03 - 0,1 mg/kg |
| 5 | 0,8 mg/kg | MM 3 mg/kg |
| 6 | 0,9 mg/kg | AA 1 až 3 mg/kg |
| 7 | 2,1 mg/kg | AA 3 - 10 mg/kg |
| 8 | 0,05 mg/kg | AA 0,05 mg/kg |
31094/H
Účinnosť dimetyl-(1-hydroxy-2,2,2-trimetyletán)fosfonátu a jeho enantiomérov bola testovaná pomocou nasledujúceho experimentu.
Podľa tohto experimentu boli použité myši veku 6 až 8 týždňov (s hmotnosťou približne 22 až 28 g) získaných od Harlan - Sprague - Dawley Inc. (Indianapolis, Indiana, USA). Podľa tohto testu sa použilo 8 zvierat, ktoré boli umiestnené spoločne do klietky, pričom mali voľný prístup k potrave a vode.
Tento „Morris Maze,, test bol vykonávaný v krushovej, galvanizovanej oceľovej nádrži, ktorá bola natretá na bielo (horná časť bola otvorená) a priemer tejto nádoby bol 76 cm, pričom pri dne tejto nádrže bol umiestnený plastický držiakový systém na uchytenie výstupného plató, pričom tieto držiakové systémy boli namontované do všetkých štyroch kruhových segmentov s rovnakou veľkosťou. Pred uskutočnením tohto behaviorálneho testu bola táto nádrž naplnená vodou až do takej výšky, že plató vo výške 25 cm a bolo 1 cm pod povrchom vody, pričom táto voda bola vopred ohriata na teplotu 22 °C a okrem toho bola zakalená pridaním 0,9 kg sušeného prášku mlieka. Do testovacej komory bol okrem toho umiestnený rad pevne uchytených orientačných prvkov. Pri tomto teste boli hodnoty, získané a vyhodnotené za použitia „Multiple Zóne Dištance Traveled,, programového softwaru od firmy Video-A Analytical System (Columbus Instruments International Corp., Columbus, Ohio, USA).
Po jednotýždennej aklimatizácií v priestore pre zvieratá mali myši príležitosť voľne plávať vo vyššie uvedenom oceľovom zásobníku (nebolo zabudované žiadne plató) počas 90 sekúnd. Po jednom až troch dňoch sa začal tréning na zvykanie podnetu, ktorý pozostával zo štyroch cyklov vykonaných v každom z troch nasledujúcich dní (celkom 12 cyklov). Pri uskutočňovaní týchto pokusov neboli podávané žiadne testované látky. Umiestnenie myší do určených kvadrantov, pričom v každom z nich bolo umiestnené plató, bolo vykonané náhodnou selekciou. Myši boli umiestnené do vody čelom k stene nádrže v jednom zo štyroch miest rovnomerne umiestnených okolo obvodu tejto „Morris Maze,, nádoby, pričom východisková pozícia sa menila u každej myši od jedného cyklu k ďalšiemu takým spôsobom, že v prípade každej myši sa začal test z každého zo štyroch východiskových miest raz denne. V každom z týchto tréningových cyklov mali myši k dispozícii interval 120 sekúnd, aby dosiahli cieľové plató. V prípade, že toto plató
31094/H nedosiahli v tomto stanovenom intervale, boli umiestnené na cieľové plató ručne. Interval, pri ktorom zvieratá zostávali na cieľovom plató medzi jednotlivými cyklami, bol 30 sekúnd.
Štvrtý deň bolo správanie zvierat pozorované pomocou skúškového cyklu počas 30 sekúnd, pri ktorom nebolo použité plató, pričom sa zaznamenával časový interval, po ktorý zvieratá pobudli v každom zo štyroch kvadrantov. Myšiam sa podávala testovaná látka alebo vehikulum počas 30 minút alebo počas jednej hodiny pred testovacím cyklom, pričom výber skupín myší na podanie vehikula a testovanej zlúčeniny bol vykonaný náhodne. Pri uskutočňovaní tohto testu sa dosiahla v prípade dimetyl-(1-hydroxy-2,2,2-trimetyletán)fosfonátu hodnota ED50 0,1 až 1 mg/kg v prípade perorálneho podávania.
Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patria farmaceutické prostriedky obsahujúce vyššie uvedené zlúčeniny v účinnom množstve a rovnako i postup ich prípravy a použitie týchto zlúčenín na liečenie a prevenciu vyššie uvedených ochorení.
Tieto nové účinné zlúčeniny podľa predmetného vynálezu je možné previesť 1 I na vhodné formulácie, ako sú napríklad tabletky, povlečené tabletky, pilulky, granule, aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky, pričom je možné použiť bežné metódy známe z doterajšieho stavu techniky a bežne používané inertné, netoxické farmaceutický vhodné excipienty alebo rozpúšťadlá. Tieto terapeuticky účinné zlúčeniny je možné použiť v jednotlivých prípadoch v koncentrácii približne 0,5 až 90 % hmotnostných celkovej hmotnosti kompozície, to znamená v množstve, ktoré je dostatočné na dosiahnutie indikovaného dávkového rozmedzia.
Tieto formulácie je možné napríklad pripraviť kombinovaním účinných látok s rozpúšťadlami a/alebo excipientmi, prípadne za použitia emulgačných látok a/alebo dispergačných látok, pričom je rovnako možné použiť prípadne organické rozpúšťadlá ako pomocné rozpúšťadlá, v ktorých je napríklad voda použitá ako rozpúštadlo.
Podávanie týchto látok a formulácií je možné vykonávať zvyčajným spôsobom, pri výhodnom uskutočnení je možné toto podávanie vykonávať perorálne alebo parenterálne, a hlavne perlinguálne alebo intravenózne. Toto podávanie je možné rovnako vykonávať transdermálne, ako napríklad za použitia náplastí.
31094/H
V prípade parenterálneho podávania roztokov, ktoré obsahujú účinné látky podľa predmetného vynálezu, je možné použiť vhodnú kvapalinu ako excipient.
V prípade intravenózneho podávania sa ukázalo ako všeobecne výhodné aplikovať množstvo, ktoré sa pohybuje približne v rozmedzí od 0,001 mg/kg do 1 mg/kg telesnej hmotnosti, podľa ešte výhodnejšieho vyhotovenia v rozmedzí od približne 0,01 mg/kg do 0,5 mg/kg telesnej hmotnosti, kvôli dosiahnutiu efektívneho výsledku, a v prípade perorálneho podávania sa táto dávka pohybuje v rozmedzí od približne 0,01 mg/kg do 20 mg/kg telesnej hmotnosti a podľa ešte výhodnejšieho uskutočnenia v rozmedzí od 0,1 mg/kg do 10 mg/kg telesnej hmotnosti.
V určitých prípadoch môže byť však nevyhnutné použiť iné množstvá, ako sú vyššie uvedené rozmedzia, čo však závisí od telesnej hmotnosti a od typu zvoleného podávania, od individuálnej reakcie na aplikovaný liek a od typu použitia formulácie a časového intervalu, v ktorom sa aplikácia vykonáva. Takže v niektorých prípadoch môže byť dostatočné použiť menšie množstvo ako sú vyššie uvedené minimálne množstvá, pričom v iných prípadoch prichádza do úvahy nutnosť prekročenia i vyššie uvedených horných limitov. V prípade, že sa použijú vyššie množstvá, potom prichádza do úvahy odporučenie podávať tieto dávky ako niekoľko jednotlivých dávok za deň.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nové estery kyseliny fosfónovej a postupy ich prípravy budú v ďalšom podrobnejšie popísané pomocou konkrétnych príkladov, ktoré sú však iba ilustratívne a nijako neobmedzujú rozsah tohto vynálezu.
V týchto príkladoch budú použité skratky, ktoré majú nasledujúci význam:
o
II
Eoc = CH3CH2—O—C —
31094/H
Ο
| II | |
| Piv = | (ch3)3c—c— |
| Ms | 0 II CH,—S— 3 II 0 |
| Es | 0 II CH,CH,—S— II 0 |
| Moc = | 0 I, ch3o—c— |
| Ac = | 0 II ch3—c— |
| Buxyryl = | 0 II ch3ch2ch2—c— |
| CONHPr | ch3ch2ch2nh—C- 0 II |
| Propionyl = | ch3ch2—c— |
31094/Η
Príklad 1
C13C
O
II
CH-P(OCH3)2 o-so2ch3
Podľa tohto príkladu bolo použitých 6,3 g (čo je 0,055 mólu) chloridu kyseliny metánsulfónovej, pričom tento podiel bol pridaný po kvapkách za chladenia na teplotu 5 °C do zmesi obsahujúcej 12,87 g (čo je 0,05 mólu) dimetylesteru kyseliny (1-hydroxy-2,2,2-trichlóretán)-fosfónovej, 6 g (čo je 0,06 mólu) trietylamínu a 100 ml metylénchloridu a táto reakčná zmes bola potom v následnej fáze premiešavaná počas 18 hodín pri teplote miestnosti. Táto reakčná zmes sa potom dvakrát extrahovala, zakaždým 30 ml vody. Organická fáza bola oddelená, usušená síranom sodným a zbavená rozpúšťadla, čo bolo vykonané vo vákuu. Týmto postupom sa získalo 14,5 g (výťažok 86 % teoretickej hodnoty) dimetylesteru kyseliny (1metánsulfonyloxy-2,2,2-trichlóretán)fosfónovej vo forme bezfarebných kryštálikov. Teplota topenia: 74 - 75 °C.
Príklad 2 o
II
Cl3c-CH-P (OCH3 ) 2 o-co-c4h9-x
Podľa tohto príkladu bola použitá reakčná zmes, ktorá obsahovala 13 g (čo je 0,05 mólu) dimetylesteru kyseliny (1-hydroxy-2,2,2-trichlóretán)fosfónovej, 60 ml toluénu, 9,5 g (0,05 mólu) anhydridu kyseliny pivalovej a 0,05 g koncentrovanej kyseliny sírovej, pričom táto reakčná zmes bola premiešavaná počas 15 hodín pri teplote 40 °C. V ďalšom postupe sa pridalo 50 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a miešanie tejto reakčnej zmesi sa potom vykonávalo tak dlho, kým neprestal vývoj oxidu uhličitého. Organická fáza bola potom oddelená,
31094/H usušená pomocou síranu sodného a skoncentrovaná vo vákuu. Získaný zvyšok sa spracoval chromatografickou metódou na silikagéli (ako elučné činidlo sa použila zmes petroléteru a acetónu v pomere 7 : 3). Podľa tohto postupu sa pripravilo 6,85 g (výťažok 40 % teoretickej hodnoty) dimetylesteru kyseliny (1-terc.-butylkarbonyloxy2,2,2-trichlóretán)fosfónovej vo forme bezfarebného oleja, ktorého index lomu bol: no20 = 1,4655.
Príklad 3
S
II
C13C-CH-P (OCH3 ) 2 o-so2ch3
Podľa tohto príkladu sa použilo 2,3 g (čo je 0,02 mólu) chloridu metánsulfónovej kyseliny, pričom tento podiel sa pridával po kvapkách za chladenia na teplotu 5 °C do zmesi obsahujúcej 5,5 g (čo je 0,02 mólu) dimetylesteru kyseliny (1-hydroxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, 2,5 g (čo je 0,025 mólu) trietylamínu a 30 ml dietyléteru a táto reakčná zmes bola potom v následnej fáze premiešavaná počas 3 hodin pri teplote miestnosti. Takto získaná reakčná zmes sa potom dvakrát extrahovala, zakaždým 20 ml vody. Organická fáza bola oddelená, usušená síranom sodným a zbavená rozpúšťadla, čo bolo vykonané vo vákuu. Týmto postupom sa získalo 6,5 g (výťažok 92 % teoretickej hodnoty) dimetylesteru kyseliny (1-metánsulfonyloxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej vo forme bezfarebných kryštálikov.
Teplota topenia: 47,5 - 50,5 °C.
V nasledujúcich príkladoch zlúčeniny boli pripravené analogickým spôsobom ako v príkladoch 1 až 3 nasledujúce zlúčeniny:
Príklad 4 o
II
C13C-CH-P (OCH3) 2 o-cooch3
31094/H
Príklad 5
O
II
C13C-CH-P (OCH3 ) 2
O-SO2-C2H2
Príklad 6
S
I C13C-C»-P (OCH3 ) 2 o-co-ch3 nD 20 = 1,5101 .
Príklad 7
S
II
Cl3c CH-P (OCH3 ) 2 ·
O-CO-n-propyl nD20 = 1>4958
Príklad 8
OH (CH3)3C
Podľa tohto príkladu bol 1 mól trietylamínu pridaný k 1,05 mólu aldehydu kyseliny pivalovej a 1 mólu dimetylfosfitu za chladenia na ľadovom kúpeli. Takto získaná reakčná zmes bola potom premiešavaná počas noci pri teplote 25 °C a potom bola skoncentrovaná. Získaný zvyšok sa udržiaval pri teplote 40 °C počas noci za vysokého vákua.
nD 20 = 1,4485.
31094/H
Príklady 9 a 10
Cl-C
f enant i ome r
Pri tomto postupe sa 1 ml koncentrovanej kyseliny sírovej pridal k 1 mólu enantiomérne čistého dimetylesteru kyseliny (1-hydroxy-2,2,2-trichlóretán)-fosfónovej v 1 I anhydridu kyseliny octovej, pričom táto reakčná zmes sa potom zahrievala počas 2 hodín pri teplote 90 °C. Získaný produkt sa potom oddelil priamo z reakčnej zmesi destiláciou za použitia vákua dosiahnutého olejovým čerpadlom (teplota varu 95 - 100 °C, 15 Pa). Enantiomérna čistota bola zistená chirálnou plynovou chromatografiou (Lipodex 15).
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke č. 2 boli pripravené analogickým spôsobom ako sú vyššie uvedené postupy.
31094/H
Tabuľka 2
X
P—O—CH \
O-CH3
| Príklad č. | R | R3 | X | Konfigurácia |
| 11 | CCI, | Piv | 0 | R |
| 12 | CCI, | Pív | 0 | s |
| 13 | CCI, | Ms | 0 | R |
| 14 | CCI, | Ms | 0 | s |
| 15 | CCI, | Es | 0 | R |
| 16 | CCI, | Es | 0 | s |
| 17 * | CCI, | Moc | 0 | R |
| 18 | CCI, | Moc | 0 | S |
| 19 | CF, | Ac | o | R |
| 20 | CF, | Ac | 0 ' s | |
| 21 | CF, | Ac | 0 | R/S |
| 22 | CF, | Moc | 0 | R |
| 23 | CF, | Moc | o | S |
| 24 | CF, | Moc | 0 | R/S |
| 25 | CF, | B u ty ryl | 0 | R |
| 26 | CF, | Buty ryl | 0 | S |
| 27 | CF, | Buty ryl | o | R/S |
| 28 | CF, | Ms | 0 | R |
| 29 | CF, | Ms | 0 | S |
| 30 | CF, | Ms | 0 | R/S |
| 31 | CF, | CONMe, | 0 | R'S |
| l ! 32 | CF, | CONMe. | 0 | R i |
| 33 | CF, | CONMe. | 0 | S |
| 34 | CF, | CONHPr | 0 | R/S |
| 35 | CF, | CONHPr · | 0 | R |
| 36 | CF, | CONHPr | o | S |
| 37 | CCI, | Ac | s | R |
31094/H
Tabuľka 2 (pokračovanie)
| Príklad č.· | R | R1 | X | Konfigurácia |
| 38 | CCI, | Ac | S | --1 |
| 39 | CCI, | Moc | S R/S í | |
| 40 | CCI, | Moc | S | R |
| 41 | CCI, | Moc | s | S |
| 42 | CCI, | CONMe, | s | R/S |
| 43 | CCIj | CONMe, | s | R |
| 44 | CCI, | CONMe, | s | S |
| 45 | CF, | H | s | R/S |
| 46 | CF, H | s | R ί | |
| 47 | CF, H | s | 1 s | |
| 48 | CCI, | CONHPr | s | R/S |
| 49 | CCI, | CONHPr | s | R. |
| 50 · | CCI, | CONHPr | s | S |
| 51 | CCI, | Ms | s | R |
| 52 | CCI, | Ms | s | S |
| 53 | CCI, | Butyryl | s. | R |
| 54 | CCI, | Butyryl | s | S |
| 55 | CCI, | Piv | s | R/S |
| 56 | CCI, | Piv | s | R |
| 57 | CCI, | Piv | s | S |
| 58 | CCI, | Eoc | s | R/S |
| 59 | CCI, | Eoc | s | R |
| 60 | CCI, | Eoc | s | S |
| 61 | CCI, | H | S R | |
| 62 | CCI, | H | s | s |
| 1 ! 63 | CF, | H | 0 | R |
| 64 | CF, | H | 0 | S |
| 65 | CCI, | Propionyl | 0 | R |
| 66 | CCI, | Propionyl | 0 | S |
| í 67 | CH.CCI, | H | 0 | 1 1 1 |
| 68 | CHjCICCl, | H | 0 | i: ! |
| 69 | (CH,),C | H | 0 | R |
| 70 | (CH,),C | H | 0 | S |
(R/S) Raccmát
3I094/H ?is
Claims (12)
1. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I):
R X 1 11 ,
R1-C-P (OR3) 2 (I)
I v ktorom: 0R
R znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá obsahuje až 6 atómov uhlíka a ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénov,
R1 znamená vodík alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá obsahuje až 6 atómov uhlíka, í ,
R2 znamená vodík alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkylkarbonylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu alebo alkylsulfonylovú skupinu, ktorá obsahuje v každom z uvedených prípadov až 6 atómov uhlíka v alkylovej skupine alebo znamená alkyl- alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu, ktoré obsahujú v každom z týchto prípadov až 4 atómy uhlíka v alkylových skupinách,
R3 znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorá obsahuje až 6 atómov uhlíka, pričom tieto skupiny môžu byť rovnaké alebo rozdielne, a
X znamená atóm kyslíka alebo síry, avšak neznamená atóm kyslíka v prípade, kedy R znamená trichlórmetylovú skupinu, R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená atóm vodíka alebo propylkarbonylovú skupinu, a ich soli a izoméry na terapeutické použitie.
2. Zlúčeniny podľa nároku 1, v ktorých:
31094/H
R znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 4 atómy uhlíka alebo trifluórmetylovú skupinu, trichlórmetylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu, 1,1-dichlóretylovú skupinu, dichlórmetylovú skupinu, fluórmetylovú skupinu, chlórmetylovú skupinu, dichlórfluórmetylovú skupinu, difluórchlórmetylovú skupinu alebo znamená zvyšok vzorca -CCI2CH2CI (1,1,2trichlóretylová skupina),
R1 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 4 atómy uhlíka,
R2 znamená atóm vodíka alebo znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkylkarbonylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu alebo alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti alebo znamená alkylovú skupinu alebo dialkylaminokarbonylovú skupinu, ktoré každá jednotlivo obsahujú v alkylových skupinách až 3 atómy uhlíka,
R3 znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu až 3 atómy uhlíka, pričom tieto skupiny môžu byť rovnaké alebo rôzne,
X znamená atóm kyslíka alebo síry, avšak neznamená atóm kyslíka y prípade, kedy R znamená trichlórmetylovú skupinu, R1 znamená atóm vodíka a R2 znamená atóm vodíka alebo propylkarbonylovú skupinu, a ich soli a izoméry na terapeutické použitie.
3. Zlúčeniny podľa nároku 1, v ktorých:
R znamená metylovú skupinu, terc.-butylovú skupinu, 1,1-dichlóretylovú skupinu, chlórmetylovú skupinu, dichlórmetylovú skupinu, trichlórmetylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, dichlórfluórmetylovú skupinu, difluórchlórmetylovú skupinu alebo znamená zvyšok vzorca -CCI2CH2CI (1,1,2-trichlóretylová skupina),
R1 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
R2 znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, metylkarbonylovú skupinu, etylkarbonylovú skupinu, propylkarbonylovú skupinu, terc.-butylkarbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, terc.-butoxykarbonylovú skupinu,
31094/H metylsulfonylovú skupinu, etylsulfonylovú skupinu, propylsulfonylovú skupinu, metylaminokarbonylovú skupinu, dimetylaminokarbonylovú skupinu alebo propylaminokarbonylovú skupinu,
R3 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo propylovú skupinu a
X znamená atóm kyslíka alebo síry, avšak neznamená atóm kyslíka v prípade, kedy R znamená trichlórmetylovú skupinu a R1 znamená atóm vodíka alebo propylkarbonylovú skupinu, a ich soli a izoméry na terapeutické použitie.
4. Zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 3, v ktorých:
R znamená metylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo terc.-butylovú skupinu,
R1 znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
R2 znamená atóm vodíka,
I *
R3 znamená metylovú skupinu a X znamená atóm kyslíka, a ich soli a izoméry na terapeutické použitie.
5. Liečivo obsahujúce prinajmenšom jeden ester fosfónovej kyseliny podľa nároku 1 až 4, a rovnako tak vhodné formulačné pomocné látky.
6. Liečivo podľa nároku 5, určené na liečenie a prevenciu funkčných porúch mozgu a depresií.
7. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 až 4 na prípravu liečiva.
8. Použitie zlúčenín podľa nárokov 1 až 4 na prípravu liečiva na liečenie a prevenciu funkčných porúch mozgu a depresií.
31094/H
9. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej: dimetylester kyseliny (1-terc.-butylkarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (1-metánsulfonyloxy-2,2,2-trichlóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (1 -etánsulfonyloxy-2,2,2-trichlóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (1 -metoxykarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (1-acetyloxy-2,2,2-trifluóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (1 -metoxykarbonyloxy-2,2,2-trifluóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (1 -propylkarbonyloxy-2,2,2-trif]uóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (1-metánsulfonyloxy-2,2,2-trifluóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (1 -dimetylaminokarbonyloxy-2,2,2-trifluóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (1-propylaminokarbonyloxy-2,2,2-trifluóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (1 -acetyloxy^^^-trichlóretánjtiofosfónovej, dimetylester kyseliny (1-metoxykarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (1 -dimetylaminokarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (1 -hydroxy-2,2,2-trifluóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (1-propylaminokarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (1 -metánsulfonyloxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (1 -propylkarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (1-terc.-butylkarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (1 -etoxykarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-(1 -acetyloxy-2,2,2-trichlóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-(1-acetyloxy-2,2,2-trichlóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-( 1 -hydroxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-(1 -hydroxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (RHI-hydroxy-Z^^-trifluóretánJtiofosfónovej,
31094/H dimetylester kyseliny (S)-(1 -hydroxy-2,212-trifluóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-( 1 -etylkarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-(1 -etylkarbonyioxy-2,2,2-trichlóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (2,2-dichlór-1-hydroxypropán)fosfónovej,
I dimetylester kyseliny (1 -hydroxy-2,2,3-trichlórpropán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (1-hydroxy-2,2,2-trimetyletán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-(1 -hydroxy-2,2,2-trimetyletán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-(1 -hydroxy-2,2,2-trimetyletán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-( 1 -terc.-butylkarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-(1 -terc.-butylkarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-(1 -metánsulfonyloxy-2,2,2-trichlóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-( 1 -metánsulfonyloxy-2)212-trichlóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-( 1 -etánsulfonyloxy-2,2,2-trichlóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-(1 -etánsulfonyloxy-2,2,2-trichlóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-(1-metoxykarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-( 1 -metoxykarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-( 1 -acetyloxy-2,2,2-trifluóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-( 1 -acetyloxy-2,2,2-trifiuóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-(1 -metoxykarbonyloxy-2,2,2-trifluóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-(1 -metoxykarbonyloxy-2,2,2-trifluóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-( 1 -propylkarbonyloxy-2,2,2-trifluóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-( 1 -propylkarbonyloxy-2,2,2-trifluóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-(1-metánsulfonyloxy-2,2,2-trifluóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-( 1 -metánsulfonyloxy-2,2,2-trifluóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-( 1 -dimetylaminokarbonyloxy-2,2,2-trifluóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-(1-dimetylaminokarbonyloxy-2,2,2-trifluóretán)fosfónovej,
31094/H dimetylester kyseliny (R)-(1 -propylaminokarbonyloxy-2,2,2-trifluóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-(1 -propylaminokarbonyloxy-2,2,2-trifluóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-(1-acetyloxy-2I2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-( 1 -acetyloxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-( 1 -metoxykarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-(1 -metoxykarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-(1 -dimetylaminokarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán) tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-(1-dimetylaminokarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán) tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-( 1 -hydroxy-2,2,2-trifluóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-( 1 -hydroxy-2,2,2-trifluóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-( 1 -propylaminokarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-( 1 -propylaminokarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-(1 -metánsulfonyloxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-( 1 -metánsulfonyloxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-( 1 -propylkarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-( 1 -propylkarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (R)-( 1 -terc.-butylkarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-(1-terc.-butylkarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej,. dimetylester kyseliny (R)-( 1 -etoxykarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-( 1 -etoxykarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej.
10. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), vybrané zo skupiny zahrňujúcej: dimetylester kyseliny (1-acetyloxy-2,2,2-trichlóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny 1-hydroxyetánfosfónovej,
31094/H dimetylester kyseliny (R)-(1-hydroxyetán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (S)-(1-hydroxyetán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (1-hydroxy-2,2,2-trifluóretán)fosfónovej, dimetylester kyseliny (1 -hydroxy-2,2,2-trichlóretán)tiofosfónovej, dimetylester kyseliny (1-etylkarbonyloxy-2,2,2-trichlóretán)fosfónovej a dimetylester kyseliny (1-hydroxy-1-metyletán)fosfónovej pre terapeutické použitie. ***
11. Spôsob prípravy esterov kyseliny fosfónovej podľa nárokov 1, 2, 3, 4, 9 alebo 10, vyznačujúci sa tým, že sa ester 1-hydroxyfosfónovej kyseliny všeobecného vzorca (N):
R X
I
R1-C-P (OR3) 2 (II)
I '
OH uvedie do reakcie bežne známym spôsobom s halogénovou zlúčeninou všeobecného vzorca (III):
Hal — R2 (III) prípadne v prítomnosti činidla na viazanie kyseliny alebo prípadne vo forme soli s alkalickým kovom, soli s kovom alkalickej zeminy alebo amónnej soli a prípadne v prítomnosti rozpúšťadla alebo v prípade, keď R2 znamená alkylkarbonylovú skupinu, alternatívne reakciou s anhydridom karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (IV):
R2 —O —R2 (IV) prípadne v prítomnosti katalytického množstva minerálnej kyseliny.
12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že ako činidlá na viazanie kyseliny sa použijú bázické zlúčeniny dusíka.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19616471A DE19616471A1 (de) | 1996-04-25 | 1996-04-25 | Phosponsäureester zur Behandlung von Hirnleistungsstörungen und Depressionen |
| PCT/US1997/006469 WO1997039756A1 (en) | 1996-04-25 | 1997-04-17 | Use of phosphonic acid esters for the treatment of functional disorders of the brain and depression |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK146398A3 true SK146398A3 (en) | 1999-06-11 |
Family
ID=7792381
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1463-98A SK146398A3 (en) | 1996-04-25 | 1997-04-17 | Use of phosphonic acid esters for the treatment of functional disorders of the brain and depression |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0896540A1 (sk) |
| JP (1) | JP2000510455A (sk) |
| KR (1) | KR20000010611A (sk) |
| AR (1) | AR006870A1 (sk) |
| AU (1) | AU2462397A (sk) |
| BG (1) | BG102864A (sk) |
| BR (1) | BR9709300A (sk) |
| CA (1) | CA2252567A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ343498A3 (sk) |
| DE (1) | DE19616471A1 (sk) |
| HU (1) | HUP9903366A3 (sk) |
| ID (1) | ID16678A (sk) |
| IL (1) | IL126698A0 (sk) |
| NO (1) | NO984964L (sk) |
| PL (1) | PL333464A1 (sk) |
| SK (1) | SK146398A3 (sk) |
| TR (1) | TR199802137T2 (sk) |
| WO (1) | WO1997039756A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA973538B (sk) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1078370B (de) * | 1958-09-16 | 1960-03-24 | Norddeutsche Affinerie | Schaedlingsbekaempfungsmittel |
| US3069312A (en) * | 1960-09-28 | 1962-12-18 | California Research Corp | N-substituted dimethyl 1-carbamoyloxy-2, 2, 2-trichloroethyl phosphonates as insecticidal compositions |
| NL292791A (sk) * | 1962-05-16 | 1900-01-01 | ||
| DE1193044B (de) * | 1963-08-05 | 1965-05-20 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung phosphorylierter Urethane |
| DE2512375A1 (de) * | 1975-03-21 | 1976-09-30 | Bayer Ag | 1-hydroxy-2,2,2-trichloraethan- thionophosphonsaeuredialkylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als insektizide |
| US4950658A (en) * | 1988-12-06 | 1990-08-21 | Board Of Trustees Of Southern Illinois Univ. | Method of medical treatment of Alzheimer's disease |
-
1996
- 1996-04-25 DE DE19616471A patent/DE19616471A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-04-17 CZ CZ983434A patent/CZ343498A3/cs unknown
- 1997-04-17 HU HU9903366A patent/HUP9903366A3/hu unknown
- 1997-04-17 PL PL97333464A patent/PL333464A1/xx unknown
- 1997-04-17 SK SK1463-98A patent/SK146398A3/sk unknown
- 1997-04-17 JP JP09538197A patent/JP2000510455A/ja active Pending
- 1997-04-17 KR KR1019980708502A patent/KR20000010611A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-04-17 BR BR9709300A patent/BR9709300A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-17 TR TR1998/02137T patent/TR199802137T2/xx unknown
- 1997-04-17 WO PCT/US1997/006469 patent/WO1997039756A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-04-17 AU AU24623/97A patent/AU2462397A/en not_active Abandoned
- 1997-04-17 CA CA002252567A patent/CA2252567A1/en not_active Abandoned
- 1997-04-17 IL IL12669897A patent/IL126698A0/xx unknown
- 1997-04-17 EP EP97920431A patent/EP0896540A1/en not_active Withdrawn
- 1997-04-24 ZA ZA9703538A patent/ZA973538B/xx unknown
- 1997-04-24 ID IDP971362A patent/ID16678A/id unknown
- 1997-04-25 AR ARP970101724A patent/AR006870A1/es unknown
-
1998
- 1998-10-22 BG BG102864A patent/BG102864A/xx unknown
- 1998-10-23 NO NO984964A patent/NO984964L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ID16678A (id) | 1997-10-30 |
| CZ343498A3 (cs) | 1999-02-17 |
| PL333464A1 (en) | 1999-12-20 |
| AR006870A1 (es) | 1999-09-29 |
| BG102864A (en) | 1999-09-30 |
| HUP9903366A3 (en) | 2000-08-28 |
| WO1997039756A1 (en) | 1997-10-30 |
| HUP9903366A2 (en) | 2000-07-28 |
| TR199802137T2 (xx) | 1999-02-22 |
| DE19616471A1 (de) | 1997-10-30 |
| NO984964D0 (no) | 1998-10-23 |
| BR9709300A (pt) | 1999-08-10 |
| EP0896540A1 (en) | 1999-02-17 |
| AU2462397A (en) | 1997-11-12 |
| ZA973538B (en) | 1997-11-18 |
| CA2252567A1 (en) | 1997-10-30 |
| IL126698A0 (en) | 1999-08-17 |
| NO984964L (no) | 1998-12-22 |
| JP2000510455A (ja) | 2000-08-15 |
| KR20000010611A (ko) | 2000-02-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SI9300114A (sl) | Antagonisti 5-HT4 receptorja | |
| EA005852B1 (ru) | ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНЫ | |
| JPH0662414B2 (ja) | アリールアミドアザビシクロアルカンを含む記憶増強または記憶欠損矯正用組成物 | |
| TW200819460A (en) | Antiviral phosphinate compounds | |
| FR2606018A1 (fr) | Nouveaux a-aminoacides substitues, leur preparation et leur utilisation en therapeutique comme medicaments | |
| CA1130308A (en) | Preparation of cyclopropane carboxylic acids and esters | |
| KR20150011003A (ko) | Lpar 길항제로서 치환된 피라졸 화합물 | |
| NO315373B1 (no) | Spirosykliske metallprotease-inhibitorer | |
| CA2207429A1 (en) | Polyarylcarbamoylaza - and - carbamoylalkanedioic acids | |
| NO177711B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapautisk aktive azabicyklo- og azacyklo- oksimer og -aminer | |
| JP2005514454A6 (ja) | カリウムチャネルモジュレーター | |
| JP2005514454A (ja) | カリウムチャネルモジュレーター | |
| WO1979000427A1 (en) | Herbicidal pyridine derivative | |
| NO170976B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylbuten-syrederivater | |
| SK146398A3 (en) | Use of phosphonic acid esters for the treatment of functional disorders of the brain and depression | |
| MXPA98008643A (en) | Use of phosphonic acid esters for the treatment of functional transtornes of the brain and the depression | |
| GB2145085A (en) | Herbicidal 2-and/or 6-fluoromethyl-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid esters | |
| FI97231B (fi) | Menetelmä 4-substituoitujen 2-aminoalk-3-eenihappojen valmistamiseksi | |
| UA80605C2 (en) | The indazoles having an analgesic activity | |
| JPWO2003035641A1 (ja) | 新規カルバモイルピロリドン誘導体 | |
| EP0183174B1 (en) | Substituted phenoxy urea, processes for its preparation and herbicide containing it as active ingredient | |
| RU2010794C1 (ru) | Производные циклического амида или их фармакологически приемлемая соль, обладающая антиацетилхолинэстеродной активностью | |
| US5082964A (en) | Selective acetylcholinesterase inhibitors and methods of making and using same | |
| CA2138331A1 (en) | Use of phosphoric acid esters and phosphonic acid esters for treating disorders of cognitive function and depressions | |
| US4174450A (en) | Intermediates useful in the preparation of optically and therapeutically active-m-acyloxy-(methyl-amino) methyl benzyl alcohols |