CZ343498A3 - Estery kyseliny fosfonové, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin pro léčení funkčních poruch mozku a depresí - Google Patents
Estery kyseliny fosfonové, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin pro léčení funkčních poruch mozku a depresí Download PDFInfo
- Publication number
- CZ343498A3 CZ343498A3 CZ983434A CZ343498A CZ343498A3 CZ 343498 A3 CZ343498 A3 CZ 343498A3 CZ 983434 A CZ983434 A CZ 983434A CZ 343498 A CZ343498 A CZ 343498A CZ 343498 A3 CZ343498 A3 CZ 343498A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dimethyl ester
- phosphonic acid
- acid
- trichloroethane
- thiophosphonic
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 42
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 title abstract description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 10
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- -1 1,1-dichloroethyl Chemical group 0.000 claims description 45
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 14
- YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N dimethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CO[P+](=O)OC YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 9
- BHVWDFJQEHZKIY-UHFFFAOYSA-N dimethoxy(sulfanylidene)-lambda5-phosphane Chemical compound COP(=S)OC BHVWDFJQEHZKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims description 5
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 5
- WSOBLQNNNMEZAF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl WSOBLQNNNMEZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims description 4
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 3
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 3
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- ZZDGUXZHFOUZSO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl n,n-dimethylcarbamate Chemical compound CN(C)C(=O)OCC(F)(F)F ZZDGUXZHFOUZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IDKZOHAZGGOAEP-UHFFFAOYSA-N COP(OC)=O.C(C)(=O)OCC(F)(F)F Chemical compound COP(OC)=O.C(C)(=O)OCC(F)(F)F IDKZOHAZGGOAEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GTUUDCLYHLVFON-UHFFFAOYSA-N COP(OC)=O.OCC(F)(F)F Chemical compound COP(OC)=O.OCC(F)(F)F GTUUDCLYHLVFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCMLWTSVGXPTMD-UHFFFAOYSA-N COP(OC)=S.C(C)(C)(C)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl Chemical compound COP(OC)=S.C(C)(C)(C)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl HCMLWTSVGXPTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 claims description 2
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- ICECLJDLAVVEOW-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC(F)(F)F ICECLJDLAVVEOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 2
- KZHGNHTVCUWRKR-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylethanol Chemical compound COP(=O)(OC)C(C)O KZHGNHTVCUWRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XHAXVDWUMCHTCY-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl XHAXVDWUMCHTCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DEXWRCYOMLUJRF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(F)(F)F DEXWRCYOMLUJRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BFYOBCWOAKHJOV-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl n-propylcarbamate Chemical compound CCCNC(=O)OCC(F)(F)F BFYOBCWOAKHJOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BHNMYWWXGHJGHE-UHFFFAOYSA-N 2,2,3-trichloropropan-1-ol Chemical compound OCC(Cl)(Cl)CCl BHNMYWWXGHJGHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BAJLRRPACWYTDA-UHFFFAOYSA-N COP(OC)=O.CS(=O)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl Chemical compound COP(OC)=O.CS(=O)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl BAJLRRPACWYTDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WVZBXRLTJHYOAI-UHFFFAOYSA-N COP(OC)=O.OC(C)C Chemical compound COP(OC)=O.OC(C)C WVZBXRLTJHYOAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MTODRBFUSPTZDF-UHFFFAOYSA-N COP(OC)=S.OCC(Cl)(Cl)Cl Chemical compound COP(OC)=S.OCC(Cl)(Cl)Cl MTODRBFUSPTZDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KKUKTXOBAWVSHC-UHFFFAOYSA-N Dimethylphosphate Chemical compound COP(O)(=O)OC KKUKTXOBAWVSHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KIZYLMJGNACPOQ-UHFFFAOYSA-N P(OC)(OC)=O.OCC(C)(C)C Chemical compound P(OC)(OC)=O.OCC(C)(C)C KIZYLMJGNACPOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N neopentyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)CO KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 34
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 238000012549 training Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 229960001952 metrifonate Drugs 0.000 description 4
- NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N trichlorfon Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)C(Cl)(Cl)Cl NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 3
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 3
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKAQXYNWONVOAX-UHFFFAOYSA-N Butonate Chemical compound CCCC(=O)OC(C(Cl)(Cl)Cl)P(=O)(OC)OC BKAQXYNWONVOAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJXDOELBQJOEJU-UHFFFAOYSA-N COP(OC)=O.OCC(Cl)(Cl)Cl Chemical compound COP(OC)=O.OCC(Cl)(Cl)Cl AJXDOELBQJOEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061285 Mental disorder due to a general medical condition Diseases 0.000 description 2
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJWOJYKPBOIHIH-UHFFFAOYSA-N P(O)(O)=O.CC(C(C)(C)C)(O)C Chemical compound P(O)(O)=O.CC(C(C)(C)C)(O)C JJWOJYKPBOIHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036631 Presenile dementia Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 229950010691 butonate Drugs 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- OEBRKCOSUFCWJD-UHFFFAOYSA-N dichlorvos Chemical compound COP(=O)(OC)OC=C(Cl)Cl OEBRKCOSUFCWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001327 dichlorvos Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUOJVRWFIHNZTJ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylpyrrolidine Chemical compound CC1CNC(C)C1 DUOJVRWFIHNZTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFZLDRUSMYBXRI-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpyrrolidine Chemical compound CCC1CCCN1 JFZLDRUSMYBXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 206010063659 Aversion Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SBFCYAXKHUAJBN-UHFFFAOYSA-N COP(OC)=O.COC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl Chemical compound COP(OC)=O.COC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl SBFCYAXKHUAJBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JENZVIVGVZUTDH-UHFFFAOYSA-N COP(OC)=O.CS(=O)(=O)OCC(F)(F)F Chemical compound COP(OC)=O.CS(=O)(=O)OCC(F)(F)F JENZVIVGVZUTDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001335 Galvanized steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBJBVAURCJRZAK-UHFFFAOYSA-N P(O)(O)=O.C(CC)C(=O)OCC(F)(F)F Chemical compound P(O)(O)=O.C(CC)C(=O)OCC(F)(F)F SBJBVAURCJRZAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKBVNDTUYGKPLI-UHFFFAOYSA-N P(O)(O)=O.COC(=O)OCC(F)(F)F Chemical compound P(O)(O)=O.COC(=O)OCC(F)(F)F QKBVNDTUYGKPLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZVGXCNSUNLTI-UHFFFAOYSA-N P(O)(O)=O.OCC(Cl)(Cl)Cl Chemical compound P(O)(O)=O.OCC(Cl)(Cl)Cl SBZVGXCNSUNLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical group NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl phosphite Chemical compound COP([O-])OC CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008397 galvanized steel Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYBCSYUDJOFGEO-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2,2-trichloroethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl HYBCSYUDJOFGEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBPVMEKUJUKTBA-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2,2-trifluoroethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OCC(F)(F)F GBPVMEKUJUKTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-ethylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(CC)C1CCCCC1 XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000006886 spatial memory Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine group Chemical class C(CCC)N(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical class CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká esterů kyseliny fosfonové, postupu přípravy těchto sloučenin, farmaceutických prostředků a léčiv obsahujících tyto účinné sloučeniny a použití těchto sloučenin pro léčení funkčních poruch mozku a depresí.
Dosavadní stav techniky
Pokud se týče dosavadního stavu techniky jsou estery kyseliny fosfonové popisovány v německém patentu DE-1 078 370, kde se uvádí jejich použití jako insekticidních látek.
Rovněž je z dosavadního stavu techniky znám metrifonate. což je antheJminticky působící látka, u které bylo zjištěno, že je vhodná pro léčení Alzheimerovy nemoci (viz patent Spojených států amerických č. 4 950 658). Předpokládá se, že mechanizmus působení této látky je takový, že tento metr i. fonate se pomalu převede na ester organofosforečné kyseliny, dichlorvos, a tímto způsobem vyvolává dlouhodobou inhibici cholinesterázy. Při dalším zkoumání této teorie byl navržen butonát jako vhodný prekurzor této kombinace metrifonate/dichlorvos (víz publikace B.R. Holrnsvedt a I. Nordren, Cholinergic Basis for Alzheimer Therapy (R.E. Becker a E. Giacobini, eds.) Birkhduser, Boston, 155-161, 1991).
» « ·
• · ·
Podstata vynálezu
Podle předmětného vynálezu byly zcela neočekávatelně nalezeny estery kyseliny fosfonové obecného vzorce I :
R X i 1 H 3
R1-C-P(0R3)2 (I)
OR2 ve kterém :
R znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje až 6 atomů uhlíku a která je případně substituovaná jedním nebo více atomy halogenů,
R^ znamená vodík nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje až 6 atomů uhlíku,
R~ znamená vodík nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alky 1 karbonylovou skupinu, alkoxykarbonvlovou skupinu nebo alkylsulfony 1ovou skupinu, která obsahuje v každém z uvedených případů až 6 atomů uhlíku v alkylové skupině, nebo znamená alkyl- nebo díalky1aminokarbonylovou skupinu, které obsahují v každém z těchto případů až 4 atomy uhlíku v alkylových skupinách,
R2 znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje až 6 atomů uhlíku, a
X znamená atom kyslíku nebo síry, ovšem neznamená atom kyslíku v případě, kdy R znamená tríchlormethy1ovou skupinu, 1 2
R znamená atom vodíku a R znamená atom vodíku nebo propyl kar bony .1 ovou skupinu, a solí odvozené od těchto sloučenin a jejich isomery, kterých je možno použít pro léčení a prevenci funkčních poruch mozku a depresí, aniž by bylo nutné je nějakým způsobem převádět na oholinesterázové inhibitory.
Tyto sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu jsou zejména vhodné pro léčení a k prevenci kognitivních a afektivních (neboli emočních) onemocnění, a zejména jsou vhodné pro léčení senilní nebo presenilní demence, demence Alzheimerova typu, demence souvisící s AIDS, kognitivních deficitů pří Parkinsonově nemoci a Huntingtonově nemoci nebo funkčních poruch mozku jako výsledek infarktu, multi - infarktové demence (MID), primární degenerativní demence (PDP) a jiných dalších forem demence, a rovněž jsou tyto sloučeniny vhodné pro léčení depresí.
Tyto sloučeniny jsou vhodné pro léčení funkčních poruch mozku u starších lidí, organického mozkového syndromu (OBS) a zhoršení paměti spojené s věkem (AAMI).
Uvedené sloučeniny obecného vzorce (I) podle předmětného vynálezu jsou mimořádně vhodné pro léčeni a prevenci senilní a presenilní demence a demence Alzheimerova typu.
Zejména vhodné pro léčení a prevenci kognitivních a afektivních (emočních) poruch jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu, trichlormethylovou skupinu, dif 1 uormethylovou skupinu, 1,1-dichlorethyLovou skupinu, dichlormethylovou skupinu, f1uormethyl ovou skupinu, chl ořmethy1ovou skupinu, dichlorfluormethvlovou skupinu, di f.l.uorch lorme thylovou skupinu nebo znamená zbytek vzorce
-CCI2CH2CI (1,1,2-trichlorethylová skupina),
R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomy uhlíku,
R znamená atom vodíku nebo znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu nebo alkylsulfonvlovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo znamená alkylovou skupinu nebo dialkylam inokarbony1ovou skupinu, které každá jednotlivě obsahují v alkýlových skupinách až 3 atomy uhlíku,
R znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 3 atomy uhlíku, a
X znamená atom kyslíku nebo síry, ovšem neznamená atom kyslíku v případě, kdy R znamená trichlormethylovou skupinu,
Ί 2
R znamená atom vodíku a R znamená atom vodíku nebo propylkarbony 1 ovou skupinu, a jejich solí ti ísomery.
Zejména výhodné pro léčení a prevenci kognitivních a afektivních (emočních) poruch jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém :
R znamená methylovou skupinu, terč-butylovou skupinu, 1,1-diehlorethylovou skupinu, chlormethylovou skupinu, dichlormethylovou skupinu, trichlormethylovou skupinu, trifluormethy1ovou skupinu, diehlorfIuormethylovou skupinu, dif1uorchlormethylovou skupinu nebo znamená zbytek vzorce -CC1 ^CI-^Cl (1 , 1,2-t r í chl orethy lová skupina), znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R“ znamená atom vodíku nebo znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methyl karbonylovou skupinu, ethy l.karbony lovou skupinu, propylkarbony lovou skupinu, t-buty1 karbonyiovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbony 1ovou skupinu, propoxykarbonvlovou skupinu, · » · · »· l a at attl a t < · · terc-butoxykarbonylovou skupinu, methylsulfony 1ovou skupinu, ethylsulfonylovou skupinu, propylsulfonylovou skupinu, methylaminokarbonylovou skupinu, dimethylaminokarbonylovou skupinu nebo propylaminokarbonylovou skupinu, znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu, a
X znamená atom kyslíku nebo siry, ovšem neznamená atom kyslíku v případě, kdy R znamená trich1ormethylovou skupinu a r! znamená atom vodíku nebo propylkarbonylovou skupinu, a jejich soli a isomery.
Sloučeniny podle předmětného vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které buďto jsou ve formě svých obrazů nebo zrcadlových obrazů (enantiomery) nebo nejsou ve formě svých obrazů nebo zrcadlových obrazů (dlastereoisomery). Do rozsahu předmětného vynálezu náleží jak enantiomery tak diastereoisomery a odpovídající směsi těchto látek. Jak racemické formy tak diastereomerní formy je možno oddělit metodami, které jsou běžně z dosavadního stavu techniky známé, a tím získat stereoisomerně homogenní složky.
Předmětný vynález se zejména týká následujících sloučenin :
dimethylester kyseliny (l-terc-butylkarbonyloxy-2,2,2tr i chlore than)fosfonové, dimcthy1 ester kyseliny (l-methansulfonyloxy-2,2,2t r í ch1 oře than)f osfonové, d imethyles ter kyseliny (1-ethansulfonyioxy-2,2,2tr ichlorethan)fosfonové, « · *· dimethylester kyseliny (l-methoxykarbonyloxy-2,2,2trichlorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (1-acetyloxy-2,2,2-trifluorethan)fos fonové, dimethylester kyseliny (1 -methoxycarbonyl oxy-2,2,2tr i fl uorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (l-propyIkarbonyloxy-2,2,2trifluorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (1-methansulfonyloxy-2,2,2trif1uorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (1-dimethylaminokarbonyloxy-2,2,2t r i fluorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (l-propylaniinoka.rbonyloxy-2,2,2trifluorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (1-acetyloxy-2,2,2-trichIorethan)thiofosfonové, dimethylester kyseliny (l-methoxykarbonyloxy-2,2,2tr ichlorethan)thiofosfonové, dimethylester kyseliny (l-dimethylaminokarbonyloxy-2,2,2t richlorethan)thiofosfonové, dimethylester kyseliny (l-hydroxy-2,2,2-trifluorethan)thi ofosfonové, * « · · » « • · • · * · • » « · · ···« ·· * · • · • · · « · A » · dimethylester kyseliny (l-propylamínokarbonyloxy-2,2,2tri chlorethan)thiofosfonové, dinethylester kyseliny (1-methansulfony 1oxy-2,2,2trichlorethan)thiofosfonové, dimethylester kyseliny (1-propylkarbonyloxy-2,2,2-t ri chlor ethan)thi ofos fonové, dimethylester kyseliny (l-terc-butylkarbonyloxy-2,2,2trichlor-ethan)th iofosfonové, dimethylester kyseliny (1-ethoxykarbonyloxy-2,2,2-trichlor ethan)thiofosfonové, dimethylester kyseliny rethan)fosfonové, dimethy1ester kyseliny ethan)fosfonové, dimethylester kyseliny ethan)thiofosfonové, dimethylester kyseliny ethan)thiofosfonové, (R)-(1-acety1oxy-2,2,2-trichlo(S)-(1-acetyloxy-2,2,2-trichlor(R) - ( 1 -hydroxy-2,2,2 -1 richlo.r(S)-(l-hydroxy-2,2,2-trichlordi me thyleste r kyseliny (R)-(1-hydroxy-2,2,2-trifluorethan)th i ofosfonové, dimethylester kyseliny (S)-(1-hydroxy-2,2,2-trifluorethan)thiofosfonové,
dimethy1 ester kyseliny (R)-(1-ethylkarbonyloxy-2,2,2tr ichlorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (S)-(1-ethylkarbonyloxy-2,2,2trichlorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny fosfonové, dimethylester kyseliny fosfonové, dimethylester kyseliny fosfonové, dimethylester kyseliny ethan)fosfonové, (2,2-dichlor-1-hydroxypropan)(1-hydroxy-2,2,3-tríchlorpropan)(1-hydroxy-2,2,2-trimethylethan)(R)-(1-hydroxy-2,2,2 -trimethy1 dimethylester kyseliny (S)-(1-hydroxy-2,2,2-1rimethyI ethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (R)-(1 - terč-butyIkarbonyloxy-2,2,2 trichlorethan)fosfonové.
dimethylester kyseliny (S)-(1-terc-butylkarbonyloxy-2,2,2 tríchlorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (R)-(l-metbansulfonyloxy-2,2,2t r i chlorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (S)-(l-methansuLfonyloxy-2,2,2trichlorethan)fosfonové, « · 9
9*9 9 • 9 · • 9 9 9 * ·
99«« 99 dimethylester kyseliny (R)-(1-ethansulfonyloxy-2,2,2trichlorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (S)-(1-ethansulfonyloxy-2,2,2trichlorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (R)-(1-methoxykarbonyloxy-2,2,2trichlorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (S)-(1-methoxykarbonyloxy-2,2,2trichlorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (R)-(l-acetyloxy-2,2,2-trifluorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (S)-(l-acetyloxy-2,2,2-trifluore than)fosfonové, dimethylester kyseliny (R)-(1-methoxykarbonyloxy-2,2,2 tri fluore than)fosfonové.
dimethylester kyseliny (S)-(1-methoxykarbonyloxy-2,2,2 tr i fluore than)fosfonové, dimethylester kyseliny (R)-(1 -propylkarbony1oxy-2,2,2trifluorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (S)-(1-propy1 karbony 1oxy-2.2,2trif .1 uorethan) fosfonové , dimethylester kyseliny (R)-(1-methansu1fonyloxy-2,2,2trif1uorethan)fosfonové,
0
0 • 0 • 0 · « « 00 0 0 0 «
00 0 * 0 dimethylester kyseliny (S)-(1-methansulfonyloxy-2,2,2tr i fluorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (R)-(1-dimethyl aminokarbonyloxy2.2.2- trifluorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (S)- (1-dimethylaminokarbonyloxy2.2.2- tri fluorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (R)-(1-propylaminokarbonyloxy2.2.2- trifluorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (S)-(1-propylaminokarbonyloxy-2,2,2 tr i fluorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (R)-(1 -acetyloxy-2,2,2-trich1 orethan)thiofosfonové, dimethylester kyseliny (S)-(l-acetyloxy-2,2,2-trichlorethan) thiofosfonové, dimethylester kyseliny (R)-(1-methoxykarbonyloxy-2,2,2trichlore than)th i ofosfonové, dimethylester kyseliny (S)-(1-methoxykarbonyloxy-2,2,2triehlorethan)th i ofosfonové, dimethylester kyseliny (R)-(l-diniethylaminokarbonyloxy2.2.2- tr i chlor ethan) th.i o fosfonové, dimethylester kyseliny (S)-(l-dimethylaminokarbonyloxv2.2.2- trichlorethan)thiofosf onové, • 4 » · 9 9
9 ·
4 4 9 • 9 • 9 • 9
9 «9 9 9 · dimethyTester kyseliny (R)-(1-hydroxy-2,2,2-trifluorethan) thiofosfonové, dimethylester kyseliny (S)-(l-hydroxy-2,2,2-tr i. f luorethan) thiofosfonové, dimethylester kyseliny (R)-(1-propy1amínokarbonyloxy-2,2,2 tr i chlore than)th i ofosfonové, dimethylester kyseliny (S)-(1-propylaminokarbonyloxy-2,2,2 trichlorethan)thiofosfonové, dimethylester kyseliny (R)-(1-methansulfony1oxy-2,2,2trichlorethan)th.i of osf onové , dimethylester kyseliny (S)-(1-methansulfonyloxy-2,2,2trichlorethan)thiofosfonové.
dimethylester kyseliny (R)-(1-propylkarbonyloxy-2,2,2trichlorethan)thiofosfonové, dimethylester kyseliny (S)-(1-propylkarbonyloxy-2,2,2trichlorethan)thi ofosfonové, dimethylester kyseliny (R)-(l-terc-butylkarbonyloxy-2,2,2trichl orethan)thiofosfonové, dimethylester kyseliny (S)-(l-terc-butylkarbonyloxy-2,2,2t rich1orethan)thiof osfonové, dimethylester kyseliny (R) - (1-ethoxykar bony .1 oxy - 2,2,2trichlorethan)thiofosfonové, • * · · « · • · « dimethylester kyseliny (S)-(l-ethoxykarbonyloxy-2,2,2trichlorethan)thiofosfonové,
Vynález se rovněž týká použití následujících sloučenin, jejichž, které jsou z dosavadního stavu techniky známé :
Literární odkaz
| dimethylester kyseliny trichlorethan)fosfonové | (l-acetyloxy-2,2,2- | 1 | |
| dimethy les ter fosfonové, | kyseliny | 1 -hydroxyethan- | 2 |
| d i methylester fosfonové, | kyseliny | (R)-(1-hydroxyethan)- | 3 |
| dimethylester fosfonové, | kyseliny | (S)-(1-hydroxye than)- | 3 |
| dimethyles ter | kyseliny | (l-hydroxy-2,2,2- | 4 |
trichlore tlian) thiof osf onové ,
| dimethylester kyseliny (l-ethylkarbonyloxy- 2,2,2-tr i chlorethan)fosfonové, | 1 |
| dimethylester kyseliny (1-hydroxy-1- | 2 |
methylethun)fosfonové, dimethylester kyseliny (l-hydroxy-2,2,2trifluorethan)fosfonové.
• · *·· » · * · « » · • V ·· • « : Dakl. Bolg. Akad. Nauk. 1979, 32, 1357-1360 : Sborník Statei Obshche i. Kfiim. , Akad. Nauk. S.S.S.P. ,
1953, 1, 393-397 ; Tetrahedron : Assymetry 1993, 4, 109-120 : DE 2 512 375 : J- Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1994, 1180
Nové sloučeniny podle předmětného vynálezu a známé sloučeniny obecného vzorce (I), použití podle předmětného vynálezu pro výše uvedené účely, se připraví * reakcí esteru 1-hydroxyfosfonové kyseliny obecného vzorce II :
R X
I 11 €-P(OR3)2
OH (Π) běžně známým způsobem s halogenovou sloučeninou obecného vzorce III :
Hal-R2 (III) případně v přítomnosti činidla pro vázání kyseliny, nebo případně ve formě solí s alkalickým kovem, soli s kovem alkalické zeminy nebo amonné soli, a případně v přítomnosti rozpouštědla, nebo v případě, kdy R znamená alkylkarbony!ovou skupinu, alternativně reakcí s anhydridem karboxylové kyseliny obecného vzorce IV
R2-0-R2 (IV) • φ · ·
ΦΦΦ· ·
Φ · případně v přítomnosti katalytického množství minerální kyseliny, * a v případě enantiomerně čistých hydroxylových sloučenin se racemáty oddělí sloupcovou chromatografickou metodou popsanou například ve zveřejněné mezinárodní patentové přihlášce VO 93/24130 nebo jinou běžně známou metodou, * a v případě acylovaných sloučenin se použijí hydroxylové sloučeniny, které jsou již enantiomerně čisté.
Výchozí sloučeniny obecných vzorců (II), (III) a (IV) představují všeobecně známé sloučeniny nebo je možno tyto sloučeniny připravit běžně známými metodami.
Postup přípravy sloučenin obecného vzorce (I), při kterém se používá reakce s halogenovými sloučeninami obecného vzorce (III), se ve výhodném provedení podle vynálezu provádí za použití ředidel. Vhodnými ředidly jsou ve skutečnosti všechna inertní organická rozpouštědla. Mezi tato rozpouštědla ve výhodném provedení patří alifatické a aromatické uhlovodíky, případné halogenované uhlovodíky, jako je například pentan, hexan, heptan, cyklohexan, petrolether, benzín, ligroín, benzen, toluen, xylen, methylenchíorid, ethylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý, chlorbenzen a o-dichlorbenzen, ethery, jako je například diethylether a dibutylether, glykoldimethylether a díglykoldimethylether, tetrahydrofuran a dioxan, dále ketony, jako je například aceton, methylethylketon, methylisopropylketon a methyl isobutylketon, dále estery, jako je například methylester kyseliny octové a ethylester kyseliny octové, dále nitrilové sloučeniny, jako je * · · · • · 1 « · například acetonitril a propionitril, dále amidy, jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid a N-methyIpyrrolídon, a rovněž tak dimethylsulfoxid, tetramethylensulfon a tríamíd kyseliny hexamethylfosforečné.
Výše uvedená činidla pro vázání kyseliny, která je možno použit pro výše uvedené reakce, mohou být látky, které se používají jako akceptory kyselin, čili látky vychytávající kyselinu. Ve výhodném provedení podle předmětného vynálezu je možno použít hydridy alkalických kovů a hydridy kovů alkalických zemin, jako je například hydrid líthný, hydrid sodný, hydrid draselný a hydrid vápenatý, dále hydroxidy alkalických kovů a hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid vápenatý, dále uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan sodný a uhličitan draselný a dále hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný a rovněž tak uhličitan vápenatý, dále acetáty alkalických kovů, jako je například acetát sodný a acetát draselný, alkoholáty alkalických kovů, jako je například terc-butylát sodný a terc-butylát draselný, a kromě toho dusíkaté sloučeniny, jako je například trimethylami η, triethylamin, tripropylami η, tributylami η, ethyldiisopropylam i η, ethyldicyklohexylamín,
Ν,N-dimethylbenzylamίη, Ν,Ν-dimethylaniliη, pyridin, 2-methylpyri din, 3-methylpyridin, , 4-methylpyridin,
2.4- dimethyIpyr i d i η, 2,6-d i methylpyr idi η,
2,6-dimethylpyridin, 2-ethylpyr i di η , 4-pyr.idi.n a 5-ethy.l-2-methylpyr idin , ,
1.5- diazab i cyk1 o [ 4,3 , (1) - non - 5-en (DBN) ,
1,8-diazab i cyklo[5,4,0] undec - 7 - en DBLI) a 1,4-diuzabicyklo[2,2,2Joktan (DABCO).
4 • * • »4 «4
4 • ·4 * · · ·«·· 44
Použitá reakční teplota se může pohybovat v relativné širokém rozmezí. Obecně je možno uvést, že se tato teplota pohybuje v rozmezí od 0 °C do 100 °C a ve výhodném proveden se tato teplota pohybuje v rozmezí od 10 °C do 80 °C.
Tento postup podle vynálezu se obvykle provádí za normálního tlaku, Ovšem rovněž je možno postupovat tak, že se použije tlaku vyššího nebo nižšího než je tlak atmosférický.
Pří provádění tohoto postupu podle vynálezu se v jednotlivých případech požadované výchozí látky obvykle používají v ekvimolárních množstvích. Ovšem rovněž je možno použít jednu nebo dvě složky v jednotlivých případech v relativním přebytkovém množství. Tato reakce se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti látky pro vázání kyseliny (kyselinového akceptoru), přičemž se tato reakční směs promíchává po dobu několika hodin pří teplotě potřebné v každém jednotlivém případě. Pracovní proces je možno v každém jednotlivém případě provést za použití obvyklých metod (viz například následující konkrétní příklady provedení).
Výše uvedený postup přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) reakcí, při které se používá anhydrid karboxylové kyseliny obecného vzorce IV, je možno uskutečnit bez použití ředidla. Jako katalyzátoru je možno použít všechny obvykle používané minerální kyseliny. Jako příklad těchto výhodných kyselin je možno uvést kyselinu sírovou, kyselinu chlorovodíkovou a kyselinu fosforečnou. Tyto kyseliny se používají v množství v rozmezí od 0,001 molového % do 10 molových %.
• · · · * · to > * to to • to * «toto toto • « · · « · to * 4
Sloučeniny podle předmětného vynálezu se obvykle získávají ve formě oleje, který není možno destilovat v některých případech bez rozkladu, ovšem který je možno zbavit zbytkových těkavých složek tak zvanou ’’počáteční destilací, to znamená že se tyto sloučeniny zahřívají při mírně zvýšených teplotách po relativně dlouhou dobu za sníženého tlaku a výsledkem tohoto zpracovávání je vyčištění těchto sloučenin. Uvedené sloučeniny je možno charakterizovat jejich indexem lomu. Krystalické látky jsou charakterizovány jejich teplotou tání.
Účinnost esterů kyseliny fosfonové podle předmětného vynálezu pro léčení a prevenci kognitivních poruch byla demonstrována pomocí testu založeném na prostorové paměti (neboli prostorové orientaci). Při provádění tohoto testu, který byl původně popsán Morrisem (viz. publikace :
R.G.M. Morris, J. Neurosci . Methods 11:47-60, 1984) byly krysy přinuceny naučit se lokalizovat plato, které nebylo viditelné, ovšem které znamenalo jediné východisko z nádrže naplněné vodou. K provedení tohoto testu nejdříve tato zvířata (mladí, dospělí samečkové o stáří přibližně 3 měsíce) prodělala čtyři tréninkové cykly za den, což bylo prováděno během periody 3 dnů. Při těchto tréninkových cyklech byla zjišťována latenční perioda předtím, než tato zvířata objevila plato, a skrytá vzdálenost. V průběhu provádění těchto tréninkových cyklů se zkracovala nejenom latenční perioda, ale i uplavaná vzdálenost, což byl výsledek adaptování se krys na danou situaci a strategie na prostorovou lokalizaci místa určení (čilí dosahovaného cíle). Zlepšující se kognitivní (neboli rozpoznávací) aktivita byla v případě testovaných sloučenin prokázána zkracujícím se intervalem požadovaným pro tento proces učeni, tu znamená, že se křivka procesu učení stávala strmější. Testované látky byly podávány jednou denně (60 minut před prvním tréninkovým cyklem). Kontrolním zvířatům bylo podáváno odpovídající množství vehikula.
Na konci tréninkové fáze, to znamená po skončení dvanácti tréninkových cyklů, bylo plato z vody odstraněno a potom byl proveden další test na plavání., přičemž cílem tohoto testu bylo zjistit zda testovaná zvířata hledají toto plato v předem definovaném malém prostoru obklopujícím tréninkové místo, ve kterém bylo umístěno plato (tak zvaný retenční test),
Aktivita některých testovaných sloučenin pokud se týče procesu učení a procesu zapamatování podnětu byla zjišťována na testu označovaném Active Avoidance Test, tedy testu aktivního vyhýbání se nepříjemnému stimulu. Při provádění tohoto testu na motivovanou averzi byly krysy přinuceny se naučit přemístit se na druhou stranu boxu, který sestával ze dvou komor (Coulbourn Instruments), jakmile byl aktivován podmíněný stimul. Tento podmíněný stimul sestával ze dvou současně prováděných signálů, a sice zaznění akustického signálu a rozsvícení malého světelného signálu. V případě, kdy krysa neopustila komoru tohoto boxu v intervalu 6 sekund po začátku tohoto stimulu, byl aplikován mírný elektrický šok (0,5 mA) prostřednictvím mřížky zabudované do dna tohoto boxu. Provedeno bylo 20 testů na podmíněný stimul každý den ve dvou po sobě jdoucích dnech, přičemž bylo sledována a zaznamenána schopnost osvojit si aktivně chování, při kterém se zvířata vyhnula nepříjemnému stimulu. Jednotlivé testy byly navzájem odděleny různými přestávkami, které trvaly 20 až 60 sekund. Zvýšení počtu správných reakcí na vyhnutí se nepříjemnému stimulu během provádění tréninkového • · * ··· v · « · · · • « 1
ΙΑ · procesu bylo použito jako kritérium aktivity u těchto zvířat.
v procesu učení
K zaznamenání účinků testovaných látek schopnosti byly těmto dospělým samečkům krys Testované látky 30 minut před provedením prv na paměťové podávány ί Ιλ ca -f řact 11 1 1 l_ LJ- , přičemž kontrolním zvířatům byla podávána odpovídající množství vehikula.
Výsledky testů ukazují, že výše uvedené sloučeniny podle předmětného vynálezu mají příznivý účinek na schopnost učení zvířat a uchovávání si podnětu, který se naučily. Zejména je v případě sloučenin podle předmětného vynálezu výhodné, že tyto sloučeniny nevyvolávají žádnou inhibici cholinesterázovč aktivity v mozku v rozsahu dávkovaného množství, při kterém se dosahuje této účinnosti. Tato skutečnost se potom projevuje ve zlepšené toleranci.
v porovnání s procholinergn.í m i referenčními látkami, jako jsou například tetrahydroaminoakridin, fysostigmin nebo metrifonát. Tyto výše uvedené estery kyseliny fosfonové je tedy možno použít jak pro terapeutické tak preventivní léčení kognitivních poruch obecně, tak zejména pro léčení demence Alzheimerova typu.
Účinnost esterů kyseliny fosfonové podle předmětného vynálezu pří léčení a prevenci afektivních (neboli emočních) poruch byla demonstrována pomocí testu Rat Forced Swimming Test, neboli testu, při kterém byly krysy nuceny plavat. Tento model chování byl poprvé popsán Porsoltem a kol. (viz publikace R.D. Porsolt, M. Le Pichon, M. Jalfre, Nátuře 266:730-712. 7977), přičemž v současné době je tento test široce využívaným sereeningovým modelem pro zkoumání nových antidepresiv. Tento test je založen na zkušenosti, že krysy • 4
4 «44 ** *
4444 · ·
4 4 4 · 4
zůstávají, v nehybném stavu jestliže se vyskytnou v krizové situaci (behaviorální zoufalství”). Při předběžně prováděném testu byly mladé vzrostlé krysy (o stáří 3 až 4 týdny) umístěny individuálně do skleněných válců (o výšce 40 centimetrů a o průměru 20 centimetrů), které byly naplněny vodou do úrovně 15 centimetrů, což trvalo po dobu 20 minut. Po 24 hodinách tohoto předběžného testu byla tato zvířata znovu umístěna do těchto válců, přičemž byla zaznamenána doba jejích nehybnosti v intervalu 5 minut. Tyto výše uvedené estery kyseliny fosfonové byly podávány v intervalu mezi uvedenými dvěma testy na plavání.
Kontrolním zvířatům bylo podáváno vehíkulum.
Podobně jako je tomu u klinicky aktivních antidepresím, popsaných v literatuře, bylo v případě výše uvedených esterů kyseliny fosfonové zaznamenáno zkrácení doby nehybnosti, což je výsledkem aktivace chování. Vzhledem k výše uvedeným výsledkům je možno konstatovat, že tyto předmětné sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž vhodné pro léčení afektívních (neboli emočních) poruch a zejména pro léčení depresí.
Pokud se týče tohoto zlepšení kognitivních schopností dosahovaných při použití těchto antídepresív, je třeba poznamenat, že účinek těchto antídepresív není možno vysvětlovat inhibicí cholinesterázy.
Výsledky biologických testů byly provedeny se sloučeninou obecného vzorce :
« * • · «
R X ' 3
R1-C-P(ORJ)2 (I)
OR2 podle předmětného vynálezu, přičemž získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 1, kde je rovněž uveden význam jednotlivých substituentů.
• · « * · 4 · · • · » · · · * · • · · « 4
| τ | A B U | L K A | 1 | • 4 · · 4 4 | ··· 4· ·· 4 | |
| Číslo | R1 | R | R2 | R3 | X | |
| 1 | -H | -cci3 | -H | -ch3 | 0 | metri fonate (referenční látka) |
| 2 | -H | -cci3 | -COC3H7-n | -ch3 | 0 | butonate (referenčn í látka |
| 3 | -H | -CC13 | -so2-ch3 | -ch3 | 0 | |
| 4 | -H | -CC13 | -coch3 | -ch3 | 0 | |
| 5 | -H | -ch3 | -H | -ch3 | 0 | |
| 6 | -H | -CC13 | -H | -ch3 | s | |
| 7 | -H | -CC1-3 | -so2ch3 | -ch3 | s | |
| 8 | -H | -cci3 | -coch3 | -ch3 | s |
« · to v * to •«•to ·· · to ··· »· to* ·· « ««·· « to·· tototo · · to ··«· toto to·· ·· toto *to
TABULKA 1 (pokračování)
| Číslo | ED50 orální podávání Test na přinucení krys plavat | Aktivní dávka perorální podávání, Morrísův test (MM), Test na aktivní vyhnutí se podnětu (AA) |
| 1 | 2,3 mg/kg | MM 10 - 30 mg/kg AA 12,5 - 25 mg/kg |
| 2 | 1,7 mg/kg | MM 1 - 3 mg/kg |
| 3 | 4,3 mg/kg | MM 3 mg/kg |
| 4 | 0,03 mg/kg | MM 0,03 - 0,1 mg/kg |
| 5 | 0,8 mg/kg | MM 3 mg/kg |
| 6 | 0,9 mg/kg | AA 1 až 3 mg/kg |
| 7 | 2,1 mg/kg | AA 3 - 10 mg/kg |
| 8 | 0,05 mg/kg | AA 0,05 mg/kg |
• 9 «99 99 99 09
Účinnost dimethyl-(1-hydroxy-2,2,2-1rimethýlethan)fosfonátu a jeho enantiomerů byla testována pomocí následujícího experimentu.
Podle tohoto experimentu byly použity myši o stáří 6 až 8 týdnů (o hmotnosti přibližně 22 až 28 gramů) získaných od Har1an-Sprague-Dawley lne. (Indianapolis, Indiana, USA). Podle tohoto testu bylo použito 8 zvířat, která byla umístěna společně do klece, přičemž měla volný přístup k potravě a vodě.
Tento Morris Maze test byl prováděn v kruhové, galvanizované ocelové nádrži, která byla natřena na bílo (horní část byla otevřena) a průměr této nádoby byl 76 centimetrů, přičemž u dna této nádrže byl umístěn plastický držákový systém pro uchycení výstupního plata, přičemž tyto držákové systémy byly namontovány do všech čtyř kruhových segmentů o stejné velikosti. Před provedením tohoto behaviorálniho testu byla tato nádrž naplněna vodou až do takové výše, že plato ve výšce 25 centimetrů bylo 1 centimetr pod povrchem vody, přičemž tato voda byla předem ohřátá na teplotu 22 °C a kromě toho byla zakalená přidáním 0,9 kilogramu sušeného prášku mléka. Do testovací komory byla kromě toho umístěna řada pevné uchycených orientačních prvků. Při tomto testu byly hodnoty získány a vyhodnocena za použití Multíple Zone Distance Travel.ed programového softwaru od firmy Video-A Analytical System (Columbus Instruments International Corp., Columbus, Ohio, USA).
Po j měly myší zásobníku Po jednom ednotýdenní aklimatizaci v prostoru pro zvířata příležitost volně plavat ve výše uvedeném ocelovém (nebylo zabudováno žádné plato) po dobu 90 sekund, až třech dnech byl zahájen trénink na zvykání • 44 4 · · ϊ 4 · 4 «
4*44 · · * · · 4 · · 4 4 · 4 4 4 · · · β φ · 4 4 4 · «44
444 4 44 44 « 44 44 4· podnětu, který sestával ze čtyř cyklů provedených v každém ze tří následujících dnů (celkem 12 cyklů). Při provádění těchto pokusů nebyly podávány žádné testované látky.
Umístění myší do určených kvadrantů, přičemž v každém z nich byla umístěna plata, bylo provedeno náhodnou selekcí. Myši byly umístěny do vody čelem ke stěně nádrže v jednom ze čtyř míst stejnoměrně umístěných okolo obvodu této Morris Maze” nádoby, přičemž výchozí pozice se měnila u každé myší od jednoho cyklu k dalšímu takovým způsobem, že v případě každé myši byl zahajován test z každého ze čtyř výchozích míst jednou denně. V každém z těchto tréninkových cyklů měly myši k dispozici interval 120 sekund aby dosáhly cílového plata.
V případě, že tohoto plata nedosáhly v tomto stanoveném intervalu, byly umístěny na cílové plato ručně. Interval pří kterém zvířata zůstávala na cílovém platu mezi jednotlivými cykly byl 30 sekund.
Ve čtvrtém dnu bylo chování zvířat pozorováno pomocí zkouškového cyklu po dobu 30 sekund, ve kterém nebylo použito plata, přičemž byl zaznamenáván časový interval, po který zvířata pobývala v každém ze čtyř kvadrantů. Myším byla podávána testovaná látka nebo vehikulum po dobu 30 minut nebo po dobu jedné hodiny před testovacím cyklem, přičemž výběr skupin myší pro podání vehikula a testované sloučeniny byl proveden náhodné. Pří provádění tohoto testu bylo dosaženo v případě dímethyl-(l-hydroxy-2,2,2trimethylethan)fosfonátu hodnoty ED^q 0,1 až 1 mg/kilogram v případě perorálního podávání.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží farmaceutické prostředky obsahující výše uvedené sloučeniny v účinném množství a rovněž i postup jejich přípravy a použití těchto sloučenin pro léčení a prevenci výše
• 0
uvedených onemocnění.
Tyto nové účinné sloučeniny podle předmětného vynálezu je možno převést na vhodné formulace, jako jsou například tablety, povlečené tablety, pilulky, granule, aerosoly, sirupy, emulze, suspenze a roztoky, přičemž je možno použít běžných metod známých z dosavadního stavu techniky a běžně používaných inertních, ne-toxických farmaceuticky vhodných excipientů nebo rozpouštědel. Tyto terapeuticky účinné sloučeniny je možno použít v jednotlivých případech v koncentrací přibližně 0,5 až 90 % hmotnostních celkové hmotnosti kompozice, to znamená v množství, které je dostatečné k dosažení indikovaného dávkového rozmezí.
Tyto formulace je možno například připravit kombinováním účinných látek s rozpouštědly a/nebo excipienty, případně za použití emulgaěníeh látek a/nebo dispergačních látek,, přičemž je rovněž možno použít případně organických rozpouštědel jako pomocných rozpouštědel, ve kterých je například voda použita jako ředidlo.
Podávání těchto látek a formulací je možno provádět obvyklým způsobem, ve výhodném provedení je možno toto podávání provádět perorálně nebo parenterálnč, a zejména perlinguálně nebo intravenózně. Toto podávání je možno rovněž provádět transdermálně, jako například za použití náplastí.
V případě parenterálního podávání roztoků, které obsahují účinné látky podle předmětného vynálezu, je možno použít vhodnou kapalinu jako excipient.
«
9 • * · · » · « · · « • · ·
V případě intravenózního podávání se ukázalo jako všeobecně výhodné aplikovat množství, které se pohybuje přibližné v rozmezí od 0,001 mg/kg do 1 mg/kg tělesné hmotnosti, podle ještě výhodnějšího provedení v rozmezí od přibližně 0,01 mg/kg do 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti, k dosažení efektivního výsledku, a v případě perorálního podávání se tato dávka pohybuje v rozmezí od přibližně 0,01 mg/kg do 20 mg/kg tělesné hmotnosti, a podle ještě výhodnějšího provedení v rozmezí od 0,1 mg/kg do 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
V určitých případech může být ovšem nezbytné použít jiná množství, než jsou výše uvedená rozmezí, což ovšem závisí na tělesné hmotnosti a na typu zvoleného podávání, na individuální reakcí na aplikované léčivo a na typu použití formulace a časovém intervalu, ve kterém se aplikace provádí. Takže v některých případech může být postačující použít množství menší než jsou výše uvedená minimální množství, přičemž v jiných případech přichází v úvahu nutnost překročení i výše uvedených horních limitů.
V případě, že se použijí vyšší množství, potom přichází v úvahu doporučení podávat tyto dávky jako několik jednotlivých dávek za den.
Příklady provedení vynálezu
Nové estery kyseliny fosfonové a postupy jejich přípravy budou v dalším podrobněji popsány s pomocí konkrétních příkladů, které jsou ovšem pouze ilustrativní ti nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
V rěchto příkladech budou použity zkratky, které mají nás Ledující význam :
O
II
Piv = (CH3)3C—C—
O
II
Ms = CHr— s— 3 II o o
II
Es = CH9CH-1—S—
II o
o
II
Moc = CH3O—C—
Ac
CH
Butyryl ch3ch2ch2CONHPr ch3ch2ch2nh0
II
Prop i onyi ch3ch? « «
Eoc ch3ch2
Příklad
C13C-CH0
II
-P(OCH3)2 o-so2ch3
Podle tohoto příkladu bylo použito 6,3 gramu (což je 0,055 molu) chloridu kyseliny methansulfonové, přičemž tento podíl byl přidán po kapkách zachlazení na teplotu 5 °C do směsi obsahující 12,87 gramu (což je 0,05 molu) dimethylesteru kyseliny (1-hydroxy-2,2,2-trichlorethan)fosfonové, 6 gramů (což je 0,06 molu triethylaminu a 100 mililitrů methylenchloridu a tato reakční směs byla potom v následné fázi promíchávána po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Tato reakční směs byla potom dvakrát extrahována, pokaždé 30 mililitry vody. Organická fáze byla oddělena, usušena síranem sodným a zbavena rozpouštědla, což bylo provedeno ve vakuu. Tímto postupem bylo získáno 14,5 gramu (výtěžek 86 % teoretické hodnoty) dimethylesteru kyseliny (1 -me thansu1fonyloxy- 2,2,2-trichlorethan)fos f onové ve formě bezbarvých krystalků.
Teplota tání : 74 - 75 °C.
• · • · ·· • · * · · · · »
Příklad 2
O
II
C13C-CH-P (OCH3) 2
0-CO-C4H9-t
Podle tohoto příkladu byla použita reakční směs, která obsahovala 13 gramů (což je 0,05 molu) dimethylesteru kyseliny (1-hydroxy-2,2,2-trichlorethan)fosfonové, 60 mililitrů toluenu, 9,5 gramu (0,05 molu) anhydridu kyseliny pivalovč a 0,05 gramu koncentrované kyseliny sírové, přičemž tato reakční směs byla promíchávána po dobu 15 hodin při teplotě 40 ’C. V dalším postupu bylo přidáno 50 mililitrů nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a míchání této reakční směsí bylo potom prováděno tak dlouho dokud neustal vývoj oxidu uhličitého. Organická fáze byla potom oddělena, usušena za pomoci síranu sodného a zkoncentrována ve vakuu. Získaný zbytek byl zpracován chromatografickou metodou na silikagelu (jako elučního činidla bylo použito směsi petrolethcru a acetonu v poměru 7:3). Podle tohoto postupu bylo připraveno 6,85 gramu (výtěžek 40 % teoretické hodnoty) dimethylesteru kyseliny (l-terc-butylkarbonyloxy-2,2,2triehloretban)fosfonové ve formě bezbarvého oleje, jehož index lomu byl : np = 1,4655
Příklad 3
S
II
C1 3C-CH--P {0CH3) 2 o-so2ch3 * 4 • · · 4 4 a
Podle tohoto příkladu bylo použito 2,3 gramu (což je 0,02 molu) chloridu methansulfonové kyseliny, přičemž tento podíl byl přidán po kapkách za chlazení na teplotu 5 C do směsi obsahující 5,5 gramu (což je 0,02 molu) dimethylesteru kyseliny (1-hydroxy-2,2,2-trichlorethan)thiofosfonové, 2,5 gramu (což je 0,025 molu triethylaminu a 30 mililitrů diethyletheru a tato reakční směs byla potom v následné fázi promíchávána po dobu 3 hodin při teplotě místnosti . Takto získaná reakční směs byla potom dvakrát extrahována, pokaždé 20 mililitry vody. Organická fáze byla oddělena, usušena síranem sodným a zbavena rozpouštědla, což bylo provedeno ve vakuu. Tímto postupem bylo získáno 6,5 gramu (výtěžek 92 % teoretické hodnoty) dimethylesteru kyseliny (1-methansulfonyloxy-2,2,2-tríchlorethan)thiofosfonové ve formě bezbarvých krystalků.
Teplota tání : 47,5 - 50,5 ’C.
V následujících příkladech byly připraveny analogickým způsobem jako v příkladech 1 až 3 následující sloučeniny :
Příklad 4
C1 3C-CH-P (OCH3) ? o-cooch3
Příklad 5
II
C13 C-CH-P (OCH 3) 2
O-SO?-C2H5 to to • · • · * • · • * ·
« to • •toto
Příklad 6
S
II
C1 3c-CH-P (OCH3) 2 o-co-ch3 nD 20 = 1,5101 .
Příklad 7
S
II
C13 C-CH-P (OCH 3 ) 2
O-CO-n-propyl nD 2() = 1,4958
Příklad 8
OH (CH-hC\;P0CH. Ol
O.
CH.
Podle tohoto příkladu byl 1 mol triethy1ami nu přidán k 1,05 molu aldehydu kyseliny pivalové a 1 molu dimethylfosfi tu za chlazení na ledové lázni. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu přes noc při teplotě 25 C a potom byla zkoncentrována. Získaný zbytek • 0 0 4
0 0 0 a v i
F V · • 0*0 0 0 · 0
0 ► · · · · · byl udržován při teplotě 40 °C po dobu přes noc za vysokého vakua.
Příklady 9 a 10
CH, '0 ' Cy
CLC .P J 0 i O
CH, enar.tiomer ‘CH.
Při tomto postupu byl 1 mililitr koncentrované kyseliny sírové přidán k 1 molu enantiomerně čistého dimethylesteru kyseliny (l-hydroxy-2,2,2-trichlorethan)fosfonové v 1 litru anhydridů kyseliny octové, přičemž tato reakční směs byla potom zahřívána po dobu 2 hodin pří teplotě 90 °C. Získaný produkt byl potom oddělen přímo z reakční směsi destilací za použití vakua dosaženého olejovým čerpadlem (teplota varu 95-100 °C, 15 Pa).
Enantiomerní čistota byla zjištěna chirální plynovou chromatografií (Lipodex 15).
Sloučeniny uvedená v následující tabulce č. 2 byly připraveny analogickým způsobem jako jsou výše uvedené postupy.
· 9 • ·Μ • * · ♦ • · * «99 · ·9 «
• 9 · • * ♦ · • » ·
9« * 9 9 • 9 9 · «9 9« • 9« · *
9 9
99
TABULKA
ROFV
X li
-ρ—ον
O-CH,
-ca
| Příklad č. | R | R: | X | Konfigurace |
| 11 | CCl, | Piv | o | R |
| 12 | CCJ, | Piv | 0 | S |
| 13 | CCl, | Ms | 0 | R |
| 14 | CCJ, | Ms | 0 | S |
| 15 | CCl, | Es | 0 | R |
| 15 | CCJ, | Es | 0 | S |
| 17 ‘ | CCl, | Moc | 0 | R |
| 18 | CCl, | Moc | 0 | s |
| 19 | cf, | Ac | 0 | R |
| 20 | cf, | Ac | 0 | S |
| 21 | CF, | Ac | 0 | R/S |
| 22 | CF, | Moc | 0 | R |
| 23 | CF, | Moc | 0 | S |
| 24 | CF, | Moc | 0 | R/S |
| 25 | CF, | Bufy ryl | 0 | R |
| 26 | CF, | Bufy ryl | 0 | S |
| 27 | CF, | Butyryl | 0 | R/S |
| 28 | CF, | Ms | 0 | R 1 |
| 29 | CF, | Ms | 0 | 1 s |
| 30 | CF, | Ms | 0 | R/S |
| 31 | CF, | CONMe, | 0 | RS |
| i i 32 | CF, | CONMc, | 0 | R i’ |
| 33 | CF, | CONMe, | 0 | S | |
| 34 | CF, | CO VHP r | 0 | RS |
| 35 | CF, | CO VHP r | 0 | R |
| 36 | CF, | CONHPr | 0 | S |
| j 37 | CCl, | Ac | S | R |
• » · « · • · 9
TABULKA (pokračování)
| i Příklad í. | R | R: | X | Konfigurace |
| 38 | CC1, | Ac | s | s ! |
| 1 39 | CCI, | Moc | s | R/S i |
| 40 | CCI, | | Moc | s | - i |
| 41 | 1 CCI, | Moc | 1 s | i i 1 s i |
| 42 | CCI, | 1 CONMe, | s | r;s ! |
| 43 | CCI, | 1 CONMe. | s | R l| |
| I | CCI, | | COXMe, | s | 1 s ' |
| 45 | CF, | H | s | R/S |
| 46 | CF, | H | s | R |
| 47 | CF, | H | s | s |
| 48 | CCI, | CONHPr | s | Rys |
| 49 | CCI, | CONHPr | s | JR |
| 50 · | CCI, | CONHPr | s | s |
| 51 | CCI, | Ms | s | -- R |
| 52 | CCI, | Ms | s | S |
| 53 | CCI, | Butyryl | s | R |
| 54 | CCI, | Butyryl | s | S |
| 55 | CCI, | Piv | s | Rys |
| 56 | CCI, | Piv | s | R |
| 57 | CCI, | Piv | s | s ,( |
| 58 | CCI, | Eoc ( | s ! | Rys |
| 59 | CCS, | Eoc | s | R |
| 60 | CCI, | Eoc | s | s |
| 61 | CCI, | H | s 1 | R |
| 62 i | CCI, | H | | s | S |
| 1 63 | CF, | H | 0 | R |
| 64 | CF, | u | 0 1 | S |
| 65 | cct, 1 | P r o ρ i onyl | 0 | R 1 |
| 66 | CCI, ! | P r o □ i o n y 1 | i 0 í | II c H S H |
| 1 6 7 ) | CH.CCÍ í | .i i | 0 | íl |
| CH,CíCCi. | 1 * n | 0 | H | |
| 69 | (CH,),C | H | 0 | R |
| 70 | - (CH,),C | K | 0 | S |
(R/S) = R acem ál
Claims (12)
1. Sloučeniny obecného vzorce (I) :
R1-C-P(OR3)h (O
OR ve kterém :
R znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje až 6 atomů uhlíku a která je případně substituovaná jedním nebo více atomy halogenů,
R^ znamená vodík nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje až 6 atomů uhlíku, ·?
R“ znamená vodík nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkyIkarbonylovou skupinu, alkoxykarbony1ovou skupinu nebo alkylsu1fonylovou skupinu, která obsahuje v každém z uvedených případů až 6 atomů uhlíku v alkylové skupině, nebo znamená alkyl- nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu, které obsahují v každém z těchto případů až 4 atomy uhlíku v alkylových skupinách, a
R~ znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která obsahuje až 6 atomů uhlíku, přičemž tyto skupiny mohou být stejné nebo rozdílné, a
X znamená atom kyslíku nebo síry, ovšem neznamená atom kyslíku v případě, kdy R znamená trichlormethy1ovou skupinu, R znamená atom vodíku a R“ znamená atom vodíku nebo propyLkarbonylovou skupinu.
• · · 9 * » ·· · · · · · · · · · · Φ
Φ « 9 9 9 * · · « ···« · · «Φ» »9 · · · * a jejich soli a isomery pro terapeutické použití.
2. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých :
R znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethy1ovou skupinu, trichlormethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, 1,1-dichlorethylovou skupinu, d(chlormethylovou skupinu, fluormethylovou skupinu, chlormethylovou skupinu, dichlorf1uormethylovou skupinu, difluorch.lormethy 1 ovou skupinu nebo znamená zbytek vzorce -CC19CH2C1 (1,1,2-trichlorethylová skupina),
Rl znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující až 4 atomy uhlíku,
R znamená atom vodíku nebo znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alky1 karbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu nebo alkylsulfonylovou skupinu obsahující až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo znamená alkylovou skupinu nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu, které každá jednotlivě obsahuje v alkylových skupinách až 3 atomy uhlíku,
R znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující, až 3 atomy uhlíku, přičemž tyto skupiny mohou být stejné nebo různé, a
X znamená atom kyslíku nebo síry, ovšem neznamená atom kyslíku v případě, kdy R znamená tricblormethyiovou skupinu, R znamená atom vodíku a R“ znamená atom vodíku nebo propylkarbonylovou skupinu, a jejich soli a isomery pro terapeutické použití.
3. Sloučeniny podle nároku 1, ve kterých :
R znameníx methylovou skupinu, terc-buty1.ovou skupinu, • * • · • ·« φ ··
1 , 1-dichlorethy1ovou skupinu, chlormethylovou skupinu, dich1ormethy1ovou skupinu, trichlormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, diehlorfluormethylovou skupinu, difluorchlormethylovou skupinu nebo znamená zbytek vzorce -CCI2CH9CI (1,1,2-trichlorethylová skupina), r! znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methylkarbonylovou skupinu, ethylkarbonylovou skupinu, propylkarbonylovou skupinu, terc-butylkarbonylovou skupinu, methoxykarbony1ovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, propoxykarbonylovou skupinu, terč-butoxykarbonylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu, ethylsulfonylovou skupinu, propylsulfonylovou skupinu, methylaminokarbonylovou skupinu, di methylaminokarbonyl ovou skupinu nebo propylaminokarbonylovou skupinu, znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo propylovou skupinu, a
X znamená atom kyslíku nebo síry, ovšem neznamená atom kyslíku v případě, kdy R znamená trichlormethylovou skupinu a Rl znamená atom vodíku nebo propy1 karbonylovou skupinu, a jejich soli a ísomery. pro terapeutické použití.
4. Sloučeniny podle některého z nároků 1 až 3, ve kterých :
R znamená methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo terč-butyIovou skupinu,
Rl znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R znamená atom vodíku,
R- znamená methylovou skupinu, a X znamená atom kyslíku, a jejich soli a ísomery pro terapeutické použití.
5. Léčivo obsahující přinejmenším jeden ester • * «0 00 00 0 0 0000 0 000 0 · 0 000 000 0« 000 »0 ·· ·· fosfonové kyseliny podle nároku 1 až 4, a rovněž tak vhodné formulační pomocné látky.
6. Léčivo podle nároku 5, určené pro léčení a prevenci funkčních poruch mozku a depresí.
7. Použití sloučeniny podle nároku 1 až 4 pro přípravu 1éči va.
8. Použití sloučenin podle nároků 1 až 4 pro přípravu léčiva pro léčení a prevenci funkčních poruch mozku a depresí.
9. Sloučeniny obecného vzorce I, které jsou vybrány ze skupi ny zahrnuj ící dimethylester kyseliny (1-terč-butylkarbonyloxy-2.2,2t richlorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (1-methansulfonyloxy-2,2.2trichlorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (1-etbansulfonyloxy-2,2,2trichLorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (1-methoxykarbonyloxy-2,2,2trichlorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (1-acetyloxy-2,2,2-trifluorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (1-methoxycarbony1oxy-2,2.2 trifluorethan)f os fonové, • · · · φ · • · · · φ · φ φ · « · · » · · φ · • · · · ·· φ· · dimethylester kyseliny (l-propylkarbonyloxy-2,2,2trifluorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (1-methansulfonyloxy-2,2,2tri fluorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (1-dímethylaminokarbonyloxy-2,2,2t ri fluorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (l-propylaminokarbonyloxy-2,2,2trifluorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (1-acetyloxy-2,2,2-trichlorethan)th i ofosfonové, dimethylester kyseliny (1-methoxykarbonyloxy-2,2,2trichlorethan)thiofosfonové, dimethylester kyseliny (1 -dimethylaminokarbonyloxy2,2,2trichlorethan)thiofosfonové, dimethylester kyseliny (1-hydroxy-2,2,2-tri fluorethan)th i ofosfonové, dimethylester kyseliny (l-propylaminokarbonyloxy-2,2,2t richlorethan)th i ofosfonové, dimethylester kyseliny (1-methansulfony 1oxy-2,2,2t r i chl o re Lhán)th i. of os f onové , dimethylester kyseliny (1-propylkarbonyloxy-2,2,2-trichlor ethan)thiofosfonové, • « dimethylester kyseliny (l-terc-butylkarbonyloxy-2,2,2tr íchlore than)thiofosfonové, dimethylester kyseliny (1-ethoxykarbonyloxy-2,2,2-triehlor ethan)thiofosfonové, dimethylester kyseliny (R)-(1-acetyloxy-2,2,2-trichlorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (S)-(1-acetyloxy-2,2,2-trichlore than)fosfonové, dimethylester kyseliny (R)-(1 -hydroxy-2,2,2-trichlorethan)th i ofosfonové, dimethylester kyseliny (S)-(1-hydroxy-2,2,2-trichlorethan)thiofosfonové, dimethylester kyseliny (R)-(1-hydroxy-2,2,2-trif1uorethan)thi ofosfonové, dimethylester kyseliny (S)-(1-hydroxy-2,2,2-trifluore than)thiofosfonové, dimethylester kyseliny (R)-(1-ethylkarbonyloxy-2,2,2t riehiorethan)fosfonové.
dimethylester kyseliny (S)-(1-ethy1karbonyloxy-2,2,2 t riehIorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (2,2-dichlor-1-hydroxypropan)fosf onové, • « · « • · · · dimethylester kyseliny (1-hydroxy-2,2,3 - trichlorpropan) fosfonové, dimethylester kyseliny (1-hydroxy-2,2,2-tri methyl ethan) fosfonové, dimethylester kyseliny (R)-(1-hydroxy-2,2,2-trimethylethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (S)-(l-hydroxy-2,2,2-trimethylethan)f osfonové, dimethylester kyseliny (R)-(1-terč-butylkarbonyloxy-2,2,2 trichlorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (S)-(l-terc-butylkarbonyloxy-2,2,2 trichlore than)f osf onové, dimethylester kyseliny (R)-(l-methansulfonyloxy-2,2,2t richlorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (S)-(1-methansulfonyloxy-2,2,2tr i chlorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (R)-(1-ethansulfonyloxy-2,2,2t r i chlorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (S)-(1-ethansulfonyloxy-2,2,2tri chlore than)fosfonové, dimethylester kyseliny (R)-(1-methoxykarbonyloxy-2,2.2t richlorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (S)-(1-methoxykarbonyloxy-2,2,2t r i chlorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (R)-(1-acetyloxy-2,2,2-trif 1 uor ethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (S)-(1-acetyloxy-2,2,2-trifluorethan)fosf onové, dimethylester kyseliny (R)-(l-methoxykarbonyloxy-2,2,2trifluorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (S)-(l-methoxykarbonyloxy-2,2,2trifluorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (R)-(l-propylkarbonyloxy-2,2,2trifluorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (S)-(1-propyIkarbonyloxy-2,2,2trif1uorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (R)-(1-methansulfonyloxy-2,2,2tri fluorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (S)-(1-methansulfonyloxy-2,2,2tr i f1uorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (R)-(l-dimethylaminokarbonyloxy2,2,2-trifluorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (S)-(l-dimethylarninokarbonyloxy2,2,2 -t r i f iuore chán) fosf onové, • · • fl flflflfl dimethylester kyseliny (R)-(1-propylaminokarbonyloxy2.2.2- tri fluorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (S)-(l-propylaminokarbonyloxy-2,2,2trifluorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (R)-(1-acetyloxy-2,2,2-1rlehLor ethan)thi ofosfonové, dimethylester kyseliny (S)-(1-acetyloxy-2,2,2-trichlorethan)thiofosfonové, dimethylester kyseliny (R)-(1-methoxykarbonyloxy-2,2,2trichlorethan)thiofosfonové, dimethylester kyseliny (S) - (1-methoxykarbony l.oxy-2,2,2trichlore than)th i ofosfonové, dimethylester kyseliny (R)-(l-dimethylaminokarbonyloxy2.2.2- triohlorethan)thiofosfonové, dimethylester kyseliny (S) - (1-d imethy.Laminokarbonyloxy2.2.2- tr i ch1ore than)th i ofosfonové, dimethylester kyseliny (R)-(1-hydroxy-2,2,2-trifluorethan)th i ofosfonové, dimethylester kyseliny (S)-(l-hydroxy-2,2,2-trifluorethan)th i ofosfonové, dimethylester kyseliny (R)-(1-propylamínokarbonyloxy-2,2,2trích1orethan)thiofosfonové, • 0 • 00 00 t 0 • 0 · · 00 0 0 0·· 00 ** 0 · · · · ♦ · · 0 • 0* 000 0··
0 000 0 0 000 00 00 00 dimethylester kyseliny (S)-(1-propylaminokarbonyloxy-2,2, trichlorethan)thiofosfonové, dimethylester kyseliny (R)-(1-methansul fonyloxy-2,2,2trichlorethan)thíofosfonové, dimethylester kyseliny (S)-(1-methansulfonyloxy-2,2,2trichlorethan)thi ofosfonové, dimethylester kyseliny (R)-(1-propylkarbonyloxy-2,2,2trichlorethan)thiofosfonové, dimethylester kyseliny (S)-(l-propylkarbonyloxy-2,2,2trichlorethan)thiofosfonové, dimethylester kyseliny (R)-(1-terc-butylkarbonyloxy-2,2,2 trichlorethan)thiofosfonové.
dimethylester kyseliny (S)-(1 -tere-butylkarbonyloxy-2,2,2 trichlorethan)thí ofosfonové, dimethylester kyseliny (R)-(1-ethoxykarbonyloxy-2,2,2t r ichlorethan)thiofosfonové, a dimethylester kyseliny (S) - (1-ethoxykarbony.loxy-2,2,2trichlorethan)thiofosfonové.
10. Sloučeniny obecného vzorce (1), vybrané ze skup zahrnující :
dimethylester kyseliny (1-acetyloxy-2,2,2-trichl orethan)- 4ó fosfonové, dimethylester kyseliny 1-hydroxyethanfosfonové, dimethylester kyseliny (R)-(1-hydroxyethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (S)-(1-hydroxyethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (1-hydroxy-2,2,2-trifluorethan)fosfonové, dimethylester kyseliny (1-hydroxy-2,2,2-trichlorethan)thiofosfonové, dimethylester kyseliny (1-ethylkarbonyloxy-2,2,2-trichlor ethan)fosfonové, a dimethylester kyseliny (1-hydroxy-1-methylethan) fosfonové pro terapeutické použití.
11. Způsob přípravy esterů kyseliny fosfonové podle nároků 1, 2, 3, 4, 9 nebo 10, vyznačující se tím, že se ester 1-hydroxyfosfonové kyseliny obecného vzorce II :
R X
I II
R1—C-P(OR3)2 (II)
OH uvede do reakce běžně známým způsobem s halogenovou sloučeninou obecného vzorce IIT ;
• 4 4 4 1 • 4 *
4 4 4 4 * 4
4 4 4
Hal-R2 (III) případně v přítomnosti činidla pro vázání kyseliny, nebo případně ve formě solí s alkalickým kovem, soli s kovem alkalické zeminy nebo amonné soli, a případně v přítomnosti rozpouštědla, nebo v případě, kdy R znamená alkylkarbonylovou skupinu, alternativně reakcí s anhydridem karboxylové kyseliny obecného vzorce IV ;
R2-0-R2 (IV) případně v přítomnosti katalytického množství minerální kyseliny.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že jako činideL pro vázání kyseliny se použije bazických dusíkových sloučenin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19616471A DE19616471A1 (de) | 1996-04-25 | 1996-04-25 | Phosponsäureester zur Behandlung von Hirnleistungsstörungen und Depressionen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ343498A3 true CZ343498A3 (cs) | 1999-02-17 |
Family
ID=7792381
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ983434A CZ343498A3 (cs) | 1996-04-25 | 1997-04-17 | Estery kyseliny fosfonové, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin pro léčení funkčních poruch mozku a depresí |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0896540A1 (cs) |
| JP (1) | JP2000510455A (cs) |
| KR (1) | KR20000010611A (cs) |
| AR (1) | AR006870A1 (cs) |
| AU (1) | AU2462397A (cs) |
| BG (1) | BG102864A (cs) |
| BR (1) | BR9709300A (cs) |
| CA (1) | CA2252567A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ343498A3 (cs) |
| DE (1) | DE19616471A1 (cs) |
| HU (1) | HUP9903366A3 (cs) |
| ID (1) | ID16678A (cs) |
| IL (1) | IL126698A0 (cs) |
| NO (1) | NO984964L (cs) |
| PL (1) | PL333464A1 (cs) |
| SK (1) | SK146398A3 (cs) |
| TR (1) | TR199802137T2 (cs) |
| WO (1) | WO1997039756A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA973538B (cs) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1078370B (de) * | 1958-09-16 | 1960-03-24 | Norddeutsche Affinerie | Schaedlingsbekaempfungsmittel |
| US3069312A (en) * | 1960-09-28 | 1962-12-18 | California Research Corp | N-substituted dimethyl 1-carbamoyloxy-2, 2, 2-trichloroethyl phosphonates as insecticidal compositions |
| NL292791A (cs) * | 1962-05-16 | 1900-01-01 | ||
| DE1193044B (de) * | 1963-08-05 | 1965-05-20 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung phosphorylierter Urethane |
| DE2512375A1 (de) * | 1975-03-21 | 1976-09-30 | Bayer Ag | 1-hydroxy-2,2,2-trichloraethan- thionophosphonsaeuredialkylester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als insektizide |
| US4950658A (en) * | 1988-12-06 | 1990-08-21 | Board Of Trustees Of Southern Illinois Univ. | Method of medical treatment of Alzheimer's disease |
-
1996
- 1996-04-25 DE DE19616471A patent/DE19616471A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-04-17 WO PCT/US1997/006469 patent/WO1997039756A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-04-17 CA CA002252567A patent/CA2252567A1/en not_active Abandoned
- 1997-04-17 KR KR1019980708502A patent/KR20000010611A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-04-17 AU AU24623/97A patent/AU2462397A/en not_active Abandoned
- 1997-04-17 PL PL97333464A patent/PL333464A1/xx unknown
- 1997-04-17 TR TR1998/02137T patent/TR199802137T2/xx unknown
- 1997-04-17 HU HU9903366A patent/HUP9903366A3/hu unknown
- 1997-04-17 IL IL12669897A patent/IL126698A0/xx unknown
- 1997-04-17 CZ CZ983434A patent/CZ343498A3/cs unknown
- 1997-04-17 BR BR9709300A patent/BR9709300A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-17 SK SK1463-98A patent/SK146398A3/sk unknown
- 1997-04-17 JP JP09538197A patent/JP2000510455A/ja active Pending
- 1997-04-17 EP EP97920431A patent/EP0896540A1/en not_active Withdrawn
- 1997-04-24 ZA ZA9703538A patent/ZA973538B/xx unknown
- 1997-04-24 ID IDP971362A patent/ID16678A/id unknown
- 1997-04-25 AR ARP970101724A patent/AR006870A1/es unknown
-
1998
- 1998-10-22 BG BG102864A patent/BG102864A/xx unknown
- 1998-10-23 NO NO984964A patent/NO984964L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE19616471A1 (de) | 1997-10-30 |
| ZA973538B (en) | 1997-11-18 |
| HUP9903366A2 (en) | 2000-07-28 |
| TR199802137T2 (xx) | 1999-02-22 |
| NO984964L (no) | 1998-12-22 |
| WO1997039756A1 (en) | 1997-10-30 |
| BG102864A (en) | 1999-09-30 |
| HUP9903366A3 (en) | 2000-08-28 |
| NO984964D0 (no) | 1998-10-23 |
| AU2462397A (en) | 1997-11-12 |
| CA2252567A1 (en) | 1997-10-30 |
| ID16678A (id) | 1997-10-30 |
| BR9709300A (pt) | 1999-08-10 |
| PL333464A1 (en) | 1999-12-20 |
| JP2000510455A (ja) | 2000-08-15 |
| AR006870A1 (es) | 1999-09-29 |
| IL126698A0 (en) | 1999-08-17 |
| EP0896540A1 (en) | 1999-02-17 |
| KR20000010611A (ko) | 2000-02-25 |
| SK146398A3 (en) | 1999-06-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5438048A (en) | Methylenebisphosphonic acid derivatives | |
| CZ343498A3 (cs) | Estery kyseliny fosfonové, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití těchto sloučenin pro léčení funkčních poruch mozku a depresí | |
| CZ20012284A3 (cs) | Organické sloučeniny fosforu a jejich pouľití | |
| US3621049A (en) | Cyanoalkylaldoxime carbamates | |
| US20080032950A1 (en) | Neurologically-Active Compounds | |
| MXPA98008643A (en) | Use of phosphonic acid esters for the treatment of functional transtornes of the brain and the depression | |
| US3278647A (en) | Bis-(carbamyl) alkyl esters of phosphorus acids | |
| US2891887A (en) | Dialkyl 1, 3-di(carbalkoxy)-1-propen-2-ylphosphate pesticides | |
| SU1134563A1 (ru) | Фосфорные эфиры циангидринов,обладающие инсектоакарицидной активностью | |
| CA1108176A (en) | Arylalkyl and aryloxyalkyl phosphonates and preparation thereof | |
| CA2138331A1 (en) | Use of phosphoric acid esters and phosphonic acid esters for treating disorders of cognitive function and depressions | |
| US3681505A (en) | Method of controlling insects and acarina with cyanoalkylaldoxime carbamates | |
| US3878267A (en) | Oxygenated derivatives of s-(tert-butylthio)methyl o,o-diethyl phosphorodithioate and phosphorothioate | |
| US3382060A (en) | Dialkyl and diphenyl esters of aryloxyacetyl-phosphonic acid as herbicides | |
| US3336314A (en) | O-quinolinyl s-alkyl-alkylphos-phonodithioates | |
| US3760040A (en) | Phosphorus containing compounds | |
| US4568669A (en) | Cyclopropyl-methyl-(thio)-phosphoric acid amides and their use for controlling pests | |
| US2890236A (en) | Phosphoric acid ester insecticides | |
| US3493655A (en) | Method of controlling insects with o,o,o',o' - tetra - lower alkyl - o,o'-dithio-di - p - phenylene-phosphorothioates | |
| US3385879A (en) | Thioalkyl phenyl carbonates | |
| DK169677B1 (da) | N-heterocykliske propyliden-1,1-bisphosphonsyrer og salte deraf, deres fremstilling, farmaceutisk præparat indeholdende disse, og deres anvendelse | |
| Sing | Towards the Synthesis of Thiotetronic Acids Found in Groundwater and the Synthesis and Reactions of New 1, 4-Oxathiin-S, S-dioxides | |
| US3939263A (en) | Methods of combatting insects and acarina using oxygenated derivatives of S-(tert-bulythio)methyl O,O-diethyl phosphorodithioate and phosphorothioate | |
| US3577481A (en) | Phosphoric acid esters | |
| US7687540B2 (en) | Substituted propane phosphinic acid esters |