JP2000510455A

JP2000510455A - 脳の機能障害および鬱病の治療のためのホスホン酸エステルの使用

Info

Publication number: JP2000510455A
Application number: JP09538197A
Authority: JP
Inventors: マウラー，フリツツ; シユミツト，ベルナルト; レンスキー，スチーブン; フアン・デア・シユターイ，フランツ―ヨゼフ; フアネリ，リチヤード・ジヨセフ; ブライテリ，デイビツド・ロス
Original assignee: トロポンベルケ・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング・ウント・カンパニー・コマンジツトゲゼルシヤフト; バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1996-04-25
Filing date: 1997-04-17
Publication date: 2000-08-15
Also published as: ID16678A; SK146398A3; CZ343498A3; PL333464A1; AR006870A1; BG102864A; HUP9903366A3; WO1997039756A1; HUP9903366A2; TR199802137T2; DE19616471A1; NO984964D0; BR9709300A; EP0896540A1; AU2462397A; ZA973538B; CA2252567A1; IL126698A0; NO984964L; KR20000010611A

Abstract

(57)【要約】本発明は、脳の機能障害および鬱病を治療および予防するためのホスホスン酸エステルの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】脳の機能障害および鬱病の治療のためのホスホン酸エステルの使用本発明は、脳の機能障害および鬱病の治療および予防のためのホスホン酸エステルの使用、ならびに新規化合物およびそれらの製造に関する。独国特許第1 078 370号明細書は、昆虫の防除に使用されるホスホン酸エステルを開示する。また駆虫剤であるメトリホネート（metrifonate）がアルツハイマー疾患の治療に適することも知られている(米国特許第4,950,658号明細書)。この想定される作用様式は、メトリホナートがゆっくりと有機リン酸エステルであるジクロルホス（dichlorovos）に転化され、これによりコリンエステラーゼの長期に持続する阻害が誘導される。この理論のさらなる追及により、ブトナート（butonate ）がメトリホナート／ジクロルボスの適当な前駆体として提案された［B.R.Holm stedtおよびI.Nordgren、アルツハイマー治療のためのコリン作働性主薬(Cholin ergic Basis for Alzheimer Therapy)において、(R.E.BeckerおよびE.Gi 。今回、驚くべきことには、一般式式中、Ｒは、最高６個の炭素原子を有し、そして場合によっては１個以上のハロゲン原子により置換されてもよい直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ¹は、水素または最高６個の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ²は、水素を表すか、あるいは各場合に、最高６個の炭素原子をアルキル基中に有する直鎖もしくは分枝のアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルまたはアルキルスルホニルを表すか、あるいは各場合に最高４個の炭素原子をアルキル基中に有するアルキル−またはジアルキルアミノカルボニルを表し、Ｒ³は、最高６個の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルキルを表し、そしてＸは、酸素または硫黄を表すが、Ｒがトリクロロメチルを表し、Ｒ¹が水素を表し、かつＲ²が水素またはプロピルカルボニルを表す場合には酸素を表さない、のホスホン酸エステル、ならびにそれらの塩および異性体が、たとえコリンエコテラーゼインヒビターへの転化が起こらなくても、脳の機能障害および鬱病の治療および予防に使用できることが見いだされた。式（Ｉ）の化合物は、認識および感情障害の治療および予防、そして特に老人性痴呆および初老期痴呆、アルツハイマー型の痴呆、ＡＩＤＳ−関連痴呆、パーキンソンおよびハンチントン病における認識欠如、あるいは脳梗塞、多発脳梗塞性痴呆(MID)、一次性変性痴呆（PDP）および他の痴呆の結果としての脳の機能障害状態の治療、および鬱病の治療に適する。またこれらの化合物は、老人の脳の機能障害、器質脳症候群（OBS）および加齢に伴う記憶障害（AAMI）の治療にも適する。一般式（Ｉ）の化合物は、老人性痴呆および初老期痴呆ならびにアルツハイマー型の痴呆の治療および予防に極めて適する。式（Ｉ）中、Ｒが、最高４個の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルキル、またはトリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、1,1-ジクロロエチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロクロロメチルを表すか、あるいは式-CCl₂CH₂Cl,(1,1,2-トリクロロエチル)の基を表し、Ｒ¹が、水素、または最高４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ²が、水素を表すか、あるいは最高４個の炭素原子をアルキル基中に有する直鎖もしくは分枝アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルまたはアルキルスルホニルを表すか、あるいは各場合に最高３個の炭素原子をアルキル基中に有するアルキルまたはジアルキルアミノカルボニルを表し、Ｒ³が、最高３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表し、そしてＸが、酸素または硫黄を表すが、Ｒがトリクロロメチルを表し、Ｒ¹が水素を表し、かつＲ²が水素またはプロピニルカルボニルを表す場合には、酸素を表さない、の化合物、ならびにそれらの塩および異性体は、特に認識および感情障害の治療および予防に特に適する。式（Ｉ）中、Ｒが、メチル、tert.-ブチル、1,1-ジクロロエチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロクロロメチルまたは基-CCl₂CH₂Cl,(1,1,2-トリクロロエチル)を表し、Ｒ¹が、水素またはメチルを表し、Ｒ²が、水素、メチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、t-ブチルカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert.-ブトキシカルボニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルまたはプロピルアミノカルボニルを表し、Ｒ³が、メチル、エチルまたはプロピルを表し、そしてＸが、酸素または硫黄を表すが、Ｒがトリクロロメチルを表し、そしてＲ¹が水素またはプロピルカルボニルを表す場合には、酸素を表さない、の化合物ならびにそれらの塩および異性体は特に好適である。本発明の化合物は、像体および鏡像体のいずれかの状態にある（鏡像異性体）か、あるいは像体および鏡像体の状態にない（ジアステレオマー）立体異性形態で存在できる。本発明は、鏡像異性体およびジアステレオマーの両方、ならびに各々のそれらの混合物に関する。ラセミ体およびジアステレオマーの両方は、既知の方法により立体異性体的に均質な成分に分離することができる。また本発明は、以下の化合物に関する：ジメチル(1-tert.-ブチルカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-ホスホネート、ジメチル(1-メタンスルホニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-ホスホネート、ジメチル(1-エタンスルホニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-ホスホネート、ジメチル(1-メトキシカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-ホスホネート、ジメチル(1-アセチルオキシ-2,2,2-トリフルオロエタン)-ホスホネート、ジメチル（1-メトキシカルボニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエタン）-ホスホネート、ジメチル（1-プロピルカルボニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエタン）-ホスホネート、ジメチル(1-メタンスルホニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエタン)-ホスホネート、ジメチル(1-ジメチルアミノカルボニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエタン)-ホスホネート、ジメチル(1-プロピルアミノカルボニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエタン)-ホスホネート、ジメチル(1-アセチルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(1-メトキシカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(1-ジメチルアミノカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(1-プロピルアミノカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(1-メタンスルホニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(1-プロピルカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(1-tert.-ブチルカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(1-エトキシカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(R)-(1-アセチルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-ホスホネート、ジメチル(S)-(1-アセチルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-ホスホネート、ジメチル(R)-(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(S)-(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(R)-(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(S)-(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(R)-(1-エチルカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-ホスホネート、ジメチル(S)-(1-エチルカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-ホスホネート、ジメチル(2,2-ジクロロ-1-ヒドロキシプロパン)-ホスホネート、ジメチル(1-ヒドロキシ-2,2,3-トリクロロプロパン)-ホスホネート、ジメチル(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリメチルエタン)-ホスホネート、ジメチル(R)-(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリメチルエタン)-ホスホネート、ジメチル(S)-(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリメチルエタン)-ホスホネート、ジメチル(R)-(1-tert.-ブチルカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-ホスホネート、ジメチル(S)-(1-tert.-ブチルカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-ホスホネート、ジメチル(R)-（1-メタンスルホニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン）-ホスホネート、ジメチル(S)-（1-メタンスルホニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン）-ホスホネート、ジメチル(R)-（1-エタンスルホニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン）-ホスホネート、ジメチル(S)-（1-エタンスルホニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン） -ホスホネート、ジメチル(R)-(1-メトキシカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-ホスホネート、ジメチル(S)-(1-メトキシカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-ホスホネート、ジメチル(R)-(1-アセチルオキシ-2,2,2-トリフルオロエタン)-ホスホネート、ジメチル(S)-(1-アセチルオキシ-2,2,2-トリフルオロエタン)-ホスホネート、ジメチル(R)-(1-メトキシカルボニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエタン)-ホスホネート、ジメチル(S)-(1-メトキシカルボニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエタン)-ホスホネート、ジメチル(R)-(1-プロピルカルボニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエタン)-ホスホネート、ジメチル(S)-(1-プロピルカルボニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエタン)-ホスホネート、ジメチル(R)-(1-メタンスルホニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエタン)-ホスホネート、ジメチル(S)-(1-メタンスルホニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエタン)-ホスホネート、ジメチル(R)-(1-ジメチルアミノカルボニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエタン )-ホスホネート、ジメチル(S)-(1-ジメチルアミノカルボニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエタン)-ホスホネート、ジメチル(R)-(1-プロピルアミノカルボニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエタン )-ホスホネート、ジメチル(S)-(1-プロピルアミノカルボニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエタン )-ホスホネート、ジメチル(R)-(1-アセチルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(S)-(1-アセチルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(R)-(1-メトキシカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(S)-(1-メトキシカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(R)-(1-ジメチルアミノカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)- チオホスホネート、ジメチル(S)-(1-ジメチルアミノカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)- チオホスホネート、ジメチル(R)-(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(S)-(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(R)-(1-プロピルアミノカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)- チオホスホネート、ジメチル(S)-(1-プロピルアミノカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(R)-（1-メタンスルホニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン）-チオホスホネート、ジメチル(S)-（1-メタンスルホニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン）-チオホスホネート、ジメチル(R)-(1-プロピルカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(S)-(1-プロピルカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(R)-(1-tert.-ブチルカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(S)-(1-tert.-ブチルカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(R)-(1-エトキシカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(S)-(1-エトキシカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート。また本発明は、既に知られている以下の化合物の使用に関する：ジメチル(1-アセチルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)- 参考文献ホスホネート、１ジメチル1-ヒドロキシエタンホスホネート２ジメチル(R)-(1-ヒドロキシエタン)-ホスホネート３ジメチル(S)-(1-ヒドロキシエタン)-ホスホネート３ジメチル（1-ヒドロキシ-2,2,2-トリクロロエタン）チオホスホネート４ジメチル(1-エチルカルボニルオキシ-2,2,2- トリクロロエタン)-ホスホネート１ジメチル(1-ヒドロキシ-1-メチルエタン)-ホスホネート２ジメチル(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエタン)- ホスホネート５本発明に従い使用される式（Ｉ）の新規および既知の化合物は、式（II）の1-ヒドロキシ-ホスホン酸エステルを、既知の様式で、式（III）Ｈａｌ−Ｒ² （III）のハロゲン化合物と、場合によっては酸−結合剤の存在下、または場合によってはそれらのアルカリ金属、アルカリ土類金属もしくはアンモニウム塩の状態で、そして場合によっては溶媒中で反応させるか、あるいはＲ²がアルキルカルボニルを表す場合には、別に式（IV）Ｒ²−Ｏ−Ｒ² （IV）のカルボン酸無水物と、場合によっては触媒量の鉱酸の存在下で反応させることにより製造され、そして鏡像異性体的に純粋なヒドロキシル化合物の場合には、ラセミ体を国際公開第93/24130号に記載されている方法によりカラムクロマトグラフィーまたは既知の方法で分離し、そしてアシル化化合物の場合には、すでに鏡像異性体的に純粋なヒドロキシル化合物を使用する。式（II）、（III）および（IV）の出発化合物は、既知であるか、または既知の方法により製造することができる。式（III）のハロゲン化合物を用いる反応による式（Ｉ）の化合物の製造法は、好ましくは希釈剤を使用して行われる。適当な希釈剤は、ほとんどすべての不活性有機溶媒である。これらは好ましくは、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンジン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼンおよびｏ-ジクロロベンゼンのような脂肪族および芳香族の、場合によってはハロゲン化されてもよい炭化水素、ジエチルおよびジブチルエーテル、グリコールジメチルエーテルおよびジグリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンのようなエーテル類、アセトン、メチルエチル、メチルイソプロピルおよびメチルイソブチルケトンのようなケトン類、メチルおよびエチルアセテートのようなエステル類、例えばアセトニトリルおよびプロピオニトリルのようなニトリル類、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびN-メチルピロリドン、ならびにジメチルスルホキシド、テトラメチレンスルホンおよびヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類を含む。そのような反応に通常使用できるこれらの酸−結合剤は、酸受容体として使用できる。リチウム、ナトリウム、カリウムおよびカルシウム水素化物のようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属水素化物、リチウム、ナトリウム、カリウムおよびカルシウム水酸化物のようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウムおよびカリウムまたは炭酸水素ナトリウムおよびカリウムならびに炭酸カルシウムのようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属炭酸塩または炭酸水素塩、酢酸ナトリウムおよびカリウムのようなアルカリ金属酢酸塩、ナトリウムおよびカリウムtert.-ブチラートのようなアルカリ金属アルコラート、ならびにさらにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、エチルジシクロヘキシルアミン、N,N-ジメチルベンジルアミン、N, N-ジメチルアニリン、ピリジン、2-メチル-、3-メチル-、4-メチル-、2,4-ジメチル-、2,6-ジメチル-、2,6-ジメチル-、2-エチル-、4-エチル-および5-エチル- 2-メチルピリジン-、1,5-ジアザビシクロ-[4,3,0]-ノナ-5-エン(DBN)、1,8-ジアザビシクロ-[5,4,0]-ウンデセ-7-エン(DBU)および1,4-ジアザビシクロ-[2,2,2]- オクタン(DABCO)のような塩基性窒素化合物が好ましく使用可能である。反応温度は、比較的広い範囲で変動可能である。一般的に０℃から100℃の間の温度、そして好ましくは10℃から80℃の間の温度が使用される。この方法は、一般的に常圧下で行われる。しかし、加圧または減圧下で行うこともできる。この方法を行う時、各々の場合で必要な出発材料は、一般的におよそ等モル量で使用される。しかし、各場合に２つの成分のうちの１つを比較的大過剰で使用することも可能である。この反応は、一般的に酸受容体の存在下で適当な希釈剤中で行い、そして反応混合物を各々の場合で必要な温度で数時間撹拌する。処理工程は、各場合に常法により行う（製造例を参照にされたい）。式（IV）のカルボン酸無水物を用いた反応による式（Ｉ）の化合物の製造法は、希釈剤無しで行うこともできる。すべての通常の鉱酸を触媒として使用できる。好適な酸は、硫酸、塩酸またはリン酸である。これらは0.001〜10モル％の量で使用される。化合物は通常、場合によっては分解せずには蒸留することができない油の状態で得られるが、いわゆる「初期蒸留(incipient distillation)」により残存する揮発成分を含むことはなく、すなわち化合物を適度に高温で比較的長時間、減圧下で加熱する結果、化合物が精製される。化合物は、それらの屈折率が特徴である。結晶化合物は、それらの融点により特徴付けられる。認識障害の治療および予防のためのホスホン酸の活性は、空間的記憶に基づく動物実験により証明される。最初にモリス(Morris)により記載された(R.G.M.Mor ris,J.Neurosci.Methods 11:47-60,1984)この試験では、ラットは、見えないが水を満たしたプールから脱出する唯一のプラットホームがどのように配置されているかを学習しなければならない。このために、動物（若い成体のオス、約３月齢のラット）は、１日あたり４回の訓練サイクルを３日間受ける。ラットがプラットホームを発見する前の潜時および移動した(covered)距離を測定する。トレーニング期間中、潜時だけでなく泳いだ距離も、ラットが目的地を空間的に把握するための方法の適応の結果として短くなる。試験物質の認識−改善活性は、方法を学習するために必要な時間が短くなることにより現れ、すなわち学習曲線が鋭くなる。試験物質は、１日１回投与される（最初の訓練サイクルの60分前）。対照動物には、対応する量の賦形剤を投与する。訓練期間の終わりに、すなわち12回目の訓練サイクルの終わりに、プラットホームを水から取り出し、そして試験動物がプラットホームの訓練位置の周りに定めた小さい場所内でプラットホームを探すかどうかを調査するために、さらに水泳試験を行う（保持試験）。学習および記憶力法に関して、幾つかの化合物の活性を、「積極的回避試験」で調査した。この逃避-動議付け試験では、条件付きの刺激が作動するとすぐに、ラットは２つの部屋（コールバーンインスツルメント:Coulbourn Instrumen ts)から成るシャトルボックスのもう１方へ移動しなければならない。この条件付き刺激は、同時に音響信号音と小さいランプの閃光からなる。ラットは、刺激が発生した後、６秒以内にシャトルボックスの部屋から脱出しなければ、シャトルボックスの基板グリッドを介してわずかな電気ショック(0.5mA)が与えられる。積極的回避行動の獲得は、連続して２日間に、各々20回の条件付き試験について記録された。個々の試験は、互いに20−60秒の不定の休憩により分けられる。訓練過程で正しい回避反応の増加は、動物の学習活動に関する基準として使用する。記憶機能に関する物質の効果を記録するために、オスの成体ラットを１回目の試験の30分前に試験物質で治療する；対照動物には、対応する量の賦形剤を投与する。試験結果は、上記化合物が動物の学習行動および学習したことの保持について陽性の効果を有することを示す。上記化合物の特に有利な点は、それらが活性投与量範囲内で脳内のコリンエステラーゼ活性にいかなる阻害も誘導しないことである。この結果は、例えばテトラヒドロアミノアクリジン、フィゾスティグミンまたはメトリホナートのようなプロコリン作働性の参照物質と比較して、改良された耐容をもたらす。したがって上記のホスホン酸エステルは、一般的に認知障害の治療的および予防的治療の両方、そして特にアルツハイマー型の痴呆に使用される。感情障害の治療および予防のためのホスホン酸エステルの活性は、「ラット強迫(forced)水泳試験」により証明される。この行動モデルは、最初にPorsoltら( R.D.Porsolt,M.Le Pichon,M.Jalfre,Nature 266:730-732,1977)により記載され、そして今日、新しい抗鬱剤を検出するためのインビボスクリーニングモデルにおいて広く受け入れられている。これは絶望的な状況ではラットは動かない状態に留まるという知見に基づく（「行動的絶望(behaviorualdispair)」）。予備試験では、若い成体（３〜４月齢）のラットを個々に、15cmのレベルまで水を満たしたガラスシリンダー(高さ40cm、直径20cm)に、20分間入れる。この予備試験の 24時間後、動物を再びシリンダーに入れ、そして５分間にわたって動物の静止時間を測定する。上記のホスホン酸エステルを２回の水泳試験の間に投与する。対照動物には、賦形剤を投与する。技術文献に記載された臨床的に活性な抗鬱剤と同様に、上記ホスホン酸エステルも静止期間を短くし、そして行動的活性化をもたす。これらの結果により、上記化合物は感情障害、そして特に鬱病の治療にも適する。認識−改善活性の場合と同様に、この抗鬱剤成分も、コリンエステラーゼの阻害により説明することはできない。ジメチル(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリメチルエタン)-ホスホネートおよびその鏡像異性体は、以下の実験により試験することができる。 Harlan-Sprange-Dawley社（米国、インディアナ州、インディアナポリス）からの６〜８週齢のICRマウス(約22〜28g)をこの試験に使用した。８匹の動物を一緒に１つのカゴに入れた；動物には食料および水を自由に与えた。モリス迷路は白く塗られた（そして上部が開放している）環状の、直流電流をかけた鋼製タンクから成り、そして直径は76cmであった；タンクの底にはプラットホーム出口のアタッチメント用にプラスチック製の保持デバイスが、各々４つの同じ大きさの環状セグメントで配置されていた。行動試験の前に、タンクには 25cmのプラットホーム高が水面の１cm下のレベルになるように水を満たした；水は予め22℃に加熱し、そして0.9kgの乾燥ミルク粉末を加えて不透明にした。試験チャンバー内には数々の頑丈に固定された視覚的「手掛かり」が存在した。データはビデオＡ−分析システム(Video-A Analytical System)(Columbus Imstrum ents International Corp.、米国、オハイオ州、コロンバス)からの「移動した多ゾーン距離(Multiple Zone Distznce Traveled)」プログラムを使用して得た。動物小屋中での１週間の順化の後、マウスは上記鋼製のタンク（プラットホームは存在しない）中を90秒間、自由に泳ぐことができた。１〜３日後に、各連続して３日間の４サイクルからなる習得訓練を開始した（全12サイクル）。試験物質は投与しなかった。それぞれについてプラットホームが配置されている標的とする四分円に対するマウスの位置は、不規則に選んだ。マウスは、モリス迷路の円周に等しく分布した４点のうちの１つで、タンクの壁に面する水中に置かれた；マウス毎の出発位置は、各々のマウスが１日に１回は各４つの出発位置から出発するように、マウス毎に順次変えた。各訓練サイクルで、マウスは目的プラットホームに到達するために120秒の時間を与えられた。もしマウスがこの時間内に到達しなければ、マウスは手でプラットホームに置かれた。各サイクルの間に、30秒間の間隔を設け、この間、マウスは目的プラットホームに留まった。第４日目に、動物の行動をプラットホームが存在しない試験サイクル中で30秒間調査した；マウスが４つの各四分円で過ごす時間を測定した。マウスには試験すべき物質または賦形剤を、試験サイクルの30分または１時間前に投与した；賦形剤群および試験物質群のためのマウスの選択は、無作為に行った。ジメチル(1 -ヒドロキシ-2,2,2-トリメチルエタン)-ホスホネートは、経口投与後に0.1−１m g/kgのED₅₀を示した。また本発明は、上記化合物を有効量で含む薬剤、ならびにそれらの調製および上記疾患を治療および予防するための使用に関する。この新規な活性化合物は、錠剤、コート錠剤、ピル、粒末、エアゾール、シロップ、乳剤、懸濁剤および溶剤のような通例の剤形に、不活性な非毒性の医薬的に適する補形剤または溶媒を使用して転化することができる。治療的に活性な化合物は、各々の場合で全混合物の約0.5〜90重量％の濃度、すなわち示した投与量範囲を得るために十分な量で使用するべきである。この剤形は、例えば活性化合物を溶媒および／または賦形剤を用いて、場合によっては乳化剤および／または分散助剤を使用して増量することにょり調製でき、例えば希釈剤として水を使用する場合、場合よっては補助剤として有機溶媒を使用することが可能である。投与は通例の様式、好ましくは経口または非経口的に、そして特に舌下または静脈内に行う。投与は、例えばプラスターのように経皮的に行うこともできる。非経口的投与の場合には、活性化合物の溶液を、液体賦形剤材料を使用して採用することができる。静脈内投与の場合には、効果的な結果を得るために一般的に約0.001〜１mg/kg 体重、好ましくは約0.01〜0.5mg/kg体重の量を、そして経口投与の場合には投与量は、約0.01〜20mg/kg体重、好ましくは0.1〜10mg/kg体重で投与することが有利であると分かった。これにもかかわらず、投与する患者の体重および採用する投与の種類に応じて、個人の薬剤に対する反応、ならびに使用する剤形および投与の時間および間隔に応じて、上記の量から逸脱することも可能である。すなわち、上記の最小量よりも少ない量で十分である場合もあり、一方、他では上記の上限を越えなければならないこともある。大量に使用する場合には、それらを一日あたり幾つかの別個の投与量に分割して投与することが薦められる。使用する略号：製造例実施例１ 6.3g(0.055モル)のメタンスルホン酸クロライドを、５℃に冷却しながら12.87 g(0.05モル)のジメチル(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-ホスホネート、６g(0.06モル)のトリエチルアミンおよび100mlの塩化メチレン混合物に滴下し、そして次に続いて混合物を室温で18時間撹拌する。反応混合物を２回、各々30 mlの水で抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で溶媒を除去する。14.5g(理論値の86％)のジメチル(1-メタンスルホニルオキシ-2,2 ,2-トリクロロエタン)-ホスホネートが、融点74〜75℃の無色の結晶状で残る。実施例２ 13g(0.05モル)のジメチル(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-ホスホネート、60mlのトルエン、9.5g(0.05モル)の無水ピバル酸および0.05gの濃硫酸混合物を、40℃で15時間撹拌する。次に50mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、そして撹拌をCO₂の発生が終わるまで続ける。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空で溶媒を除去する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶出液：石油エーテル／アセトン７：３）。6.85g(理論値の40％) のジメチル(1-ter t.-ブチルカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-ホスホネートが、屈折率ｎ_P ²⁰＝1.4655の無色の油状で得られる。実施例３ 2.3g(0.02モル)のメタンスルホン酸クロライドを、５℃に冷却しながら5.5g(0 .02モル)のジメチル(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-トリホスホネート、2.5g(0.025モル)のトリエチルアミンおよび30mlのジエチルエーテル混合物に滴下し、そして次に続いて混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物を２回、各々20mlの水で抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で溶媒を除去する。6.5g(理論値の92％)のジメチル(1-メタンスルホニルオキシ-2,2, 2-トリクロロエタン)-チオホスホネートが、融点47.5〜50.5℃の無色の結晶状で残る。以下の化合物は、実施例１−３に準じて製造できる：実施例４実施例５実施例６実施例７実施例８１モルのトリエチルアミンを、1.05モルの無水ピバル酸および1モルのジメチルホスフィットに氷で冷却しながら加える。混合物を25℃で一晩撹拌し、そして次に濃縮する。残渣を高真空にて40℃で一晩維持する。ｎ^D ₂₀ 1,4485 実施例９および１０１mlの濃硫酸を、１モルの鏡像異性体的に純粋なジメチル(1-ヒドロキシ-2,2, 2-トリクロロエタン)-ホスホネート(１リットルの無水酢酸中) に加え、そして混合物を90℃で２時間加熱する。生成物を反応混合物から、真空油圧ポンプ下で蒸発させることにより直接取り出す(b.p．95−100℃／0.15ミリバール)。鏡像異性体的純度は、キラルＧＣ(Lipodex15)により決定する。表１に掲げる化合物は、上記の製造法に準じて製造した：参照文献１．Dakl.Bolg.Akad.Nauk.1979,32,1357-1360 ２．Sbornik Statei Obshchei Khim,Akad.Nauk.S.S.S.R.1953,1,393-397 ３．Tetrahedron：Assymetry 1993,4,109-120 ４．独国特許第2 512 375号明細書５．J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1994,1180

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者マウラー，フリツツドイツ連邦共和国デー―51373レーフエルクーゼン・カール―ドウイスベルク―シユトラーセ310 (72)発明者シユミツト，ベルナルトドイツ連邦共和国デー―51789リンドラー・インデアフール８ (72)発明者レンスキー，スチーブンドイツ連邦共和国デー―51515キユルテン・ドルンレシエンベーク10 (72)発明者フアン・デア・シユターイ，フランツ―ヨゼフドイツ連邦共和国デー―53797ローマー・マテイアス―クラウデイウス―ベーク15アー (72)発明者フアネリ，リチヤード・ジヨセフアメリカ合衆国コネチカツト州06453マデイソン・コツパーフイールドドライブ33 (72)発明者ブライテリ，デイビツド・ロスアメリカ合衆国コネチカツト州06453ブランフオード・ストーニイクリークロード 240

Claims

【特許請求の範囲】１．治療に使用するための、一般式式中、Ｒは、最高６個の炭素原子を有し、そして場合によっては１個以上のハロゲン原子により置換されてもよい直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ¹は、水素または最高６個の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ²は、水素を表すか、あるいは各場合に最高６個の炭素原子をアルキル基中に有する直鎖もしくは分枝アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルまたはアルキルスルホニルを表すか、あるいは各場合に最高４個の炭素原子をアルキル基中に有するアルキル−またはジアルキルアミノカルボニルを表し、Ｒ³は、最高６個の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルキルを表し、しかも同一または異なってもよく、そしてＸは、酸素または硫黄を表すが、Ｒがトリクロロメチルを表し、Ｒ¹が水素を表し、かつＲ²が水素またはプロピルカルボニルを表す場合には酸素を表さない、の化合物、ならびにそれらの塩および異性体。２．式中、Ｒが、最高４個の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルキル、またはトリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、1,1-ジクロロエチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロクロロメチルを表すか、あるいは式-CCl₂CH₂Cl,(1,1,2-トリクロロエチル)の基を表し、Ｒ¹が、水素、または最高４個の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ²が、水素を表すか、あるいは最高４個の炭素原子をアルキル基中に有する直鎖もしくは分枝アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニルまたはアルキルスルホニルを表すか、あるいは各場合に最高３個の炭素原子をアルキル基中に有するアルキルまたはジアルキルアミノカルボニルを表し、Ｒ³が、最高３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表し、しかも同一または異なってよく、そしてＸが、酸素または硫黄を表すが、Ｒがトリクロロメチルを表し、Ｒ¹が水素を表し、そしてＲ²が水素またはプロピニルカルボニルを表す場合には、酸素を表さない、の請求の範囲第１項に記載の治療に使用するための化合物、ならびにそれらの塩および異性体。３．式中、Ｒが、メチル、tert.-ブチル、1,1-ジクロロエチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロクロロメチルまたは基-CCl₂CH₂Cl,(1,1,2-トリクロロエチル) を表し、Ｒ¹が、水素またはメチルを表し、Ｒ²が、水素、メチル、エチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、tert.-ブチルカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert.-ブトキシカルボニル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルまたはプロピルアミノカルボニルを表し、Ｒ³が、メチル、エチルまたはプロピルを表し、そしてＸが、酸素または硫黄を表すが、Ｒがトリクロロメチルを表し、そしてＲ¹が水素またはプロピルカルボニルを表す場合には酸素を表さない、の請求の範囲第１項に記載の治療に使用するための化合物、ならびにそれらの塩および異性体。４．式中、Ｒが、メチル、トリフルオロメチルまたはtert.-ブチルを表し、Ｒ¹が、水素またはメチルを表し、Ｒ²が水素を表し、Ｒ³がメチルを表し、そしてＸが酸素を表す、請求の範囲第１項ないし第３項のいずれかに記載の治療に使用するための化合物、ならびにそれらの塩および異性体。５．請求の範囲第１項ないし第４項に記載の少なくとも１つのホスホン酸エステル、ならびに適当な製剤助剤を含む薬剤。６．脳の機能疾患および鬱病を治療および予防するための、請求の範囲第５項に記載の薬剤。７．薬剤を調製するための請求の範囲第１項ないし第４項に記載の化合物の使用。８．脳の機能疾患および鬱病を治療および予防するための薬剤の調製用の請求の範囲第１項ないし第４項に記載の化合物の使用。９．以下の：ジメチル(1-tert.-ブチルカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-ホスホネート、ジメチル(1-メタンスルホニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-ホスホネート、ジメチル(1-エタンスルホニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-ホスホネート、ジメチル(1-メトキシカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-ホスホネート、ジメチル(1-アセチルオキシ-2,2,2-トリフルオロエタン)-ホスホネート、ジメチル（1-メトキシカルボニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエタン）-ホスホネート、ジメチル（1-プロピルカルボニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエタン） -ホスホネート、ジメチル(1-メタンスルホニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエタン)-ホスホネート、ジメチル(1-ジメチルアミノカルボニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエタン)-ホスホネート、ジメチル(1-プロピルアミノカルボニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエタン)-ホスホネート、ジメチル(1-アセチルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(1-メトキシカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(1-ジメチルアミノカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(1-プロピルアミノカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(1-メタンスルホニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(1-プロピルカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(1-tert.-ブチルカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(1-エトキシカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)- チオホスホネート、ジメチル(R)-(1-アセチルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-ホスホネート、ジメチル(S)-(1-アセチルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-ホスホネート、ジメチル(R)-(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(S)-(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(R)-(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(S)-(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(R)-(1-エチルカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-ホスホネート、ジメチル(S)-(1-エチルカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-ホスホネート、ジメチル(2,2-ジクロロ-1-ヒドロキシプロパン)-ホスホネート、ジメチル(1-ヒドロキシ-2,2,3-トリクロロプロパン)-ホスホネート、ジメチル(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリメチルエタン)-ホスホネート、ジメチル(R)-(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリメチルエタン)-ホスホネート、ジメチル(S)-(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリメチルエタン)-ホスホネート、ジメチル(R)-(1-tert.-ブチルカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-ホスホネート、ジメチル(S)-(1-tert.-ブチルカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-ホスホネート、ジメチル(R)-（1-メタンスルホニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン）-ホスホネート、ジメチル(S)-（1-メタンスルホニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン）-ホスホネート、ジメチル(R)-（1-エタンスルホニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン）-ホスホネート、ジメチル(S)-（1-エタンスルホニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン）-ホスホネート、ジメチル(R)-(1-メトキシカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-ホスホネート、ジメチル(S)-(1-メトキシカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-ホスホネート、ジメチル(R)-(1-アセチルオキシ-2,2,2-トリフルオロエタン)-ホスホネート、ジメチル(S)-(1-アセチルオキシ-2,2,2-トリフルオロエタン)-ホスホネート、ジメチル(R)-(1-メトキシカルボニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエタン)-ホスホネート、ジメチル(S)-(1-メトキシカルボニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエタン)-ホスホネート、ジメチル(R)-(1-プロピルカルボニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエタン)-ホスホネート、ジメチル(S)-(1-プロピルカルボニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエタン)-ホスホネート、ジメチル(R)-(1-メタンスルホニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエタン)-ホスホネート、ジメチル(S)-(1-メタンスルホニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエタン)-ホスホネート、ジメチル(R)-(1-ジメチルアミノカルボニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエタン )-ホスホネート、ジメチル(S)-(1-ジメチルアミノカルボニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエタン )-ホスホネート、ジメチル(R)-(1-プロピルアミノカルボニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエタン )-ホスホネート、ジメチル(S)-(1-プロピルアミノカルボニルオキシ-2,2,2-トリフルオロエタン )-ホスホネート、ジメチル(R)-(1-アセチルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(S)-(1-アセチルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(R)-(1-メトキシカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(S)-(1-メトキシカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(R)-(1-ジメチルアミノカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)- チオホスホネート、ジメチル(S)-(1-ジメチルアミノカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)- チオホスホネート、ジメチル(R)-(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(S)-(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(R)-(1-プロピルアミノカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)- チオホスホネート、ジメチル(S)-(1-プロピルアミノカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)- チオホスホネート、ジメチル(R)-（1-メタンスルホニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン）-チオホスホネート、ジメチル(S)-（1-メタンスルホニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン）-チオホスホネート、ジメチル(R)-(1-プロピルカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(S)-(1-プロピルカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(R)-(1-tert.-ブチルカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(S)-(1-tert.-ブチルカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(R)-(1-エトキシカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート、ジメチル(S)-(1-エトキシカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-チオホスホネート、から選択される一般式（Ｉ）の化合物。１０．以下の：ジメチル(1-アセチルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-ホスホネート、ジメチル1-ヒドロキシエタンホスホネートジメチル(R)-(1-ヒドロキシエタン)-ホスホネートジメチル(S)-(1-ヒドロキシエタン)-ホスホネートジメチル(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエタン)ホスホネート、ジメチル(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリクロロエタン)チオホスホネート、ジメチル(1-エチルカルボニルオキシ-2,2,2-トリクロロエタン)-ホスホネート、ジメチル(1-ヒドロキシ-1-メチルエタン)-ホスホネートから選択される、治療に使用するための一般式（Ｉ）の化合物。１１．請求の範囲第１、２、３、４、９、または１０項に記載のホスホン酸エステルの製造法であって、式（II）の1-ヒドロキシ-ホスホン酸エステルを、既知の様式で、式（III）Ｈａｌ−Ｒ² （III）のハロゲン化合物と、場合によっては酸−結合剤の存在下、または場合によってはそれらのアルカリ金属、アルカリ土類金属もしくはアンモニウム塩の状態で、そして場合によっては溶媒の存在中で反応させるか、あるいはＲ²がアルキルカルボニルを表す場合には、別に式（IV）Ｒ²−Ｏ−Ｒ² （IV）のカルボン酸無水物と、場合によっては触媒量の鉱酸の存在下で反応させることを特徴とする、上記製造法。１２．塩基性の窒素化合物を酸−結合剤として使用することを特徴とする、請求の範囲第１１項に記載の方法。