SK14292002A3 - Liečivo na liečenie karcinómu prsníka obsahujúce fulvestrant - Google Patents
Liečivo na liečenie karcinómu prsníka obsahujúce fulvestrant Download PDFInfo
- Publication number
- SK14292002A3 SK14292002A3 SK1429-2002A SK14292002A SK14292002A3 SK 14292002 A3 SK14292002 A3 SK 14292002A3 SK 14292002 A SK14292002 A SK 14292002A SK 14292002 A3 SK14292002 A3 SK 14292002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- treatment
- fulvestrant
- lesions
- breast cancer
- patients
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 82
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 title claims abstract description 59
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 title claims abstract description 53
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 36
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 14
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 25
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical group N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 claims description 13
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 53
- 230000004044 response Effects 0.000 description 43
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 33
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 33
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 22
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 18
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 18
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 17
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 15
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 13
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 12
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 11
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 238000007469 bone scintigraphy Methods 0.000 description 10
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 9
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 9
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 9
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 9
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 8
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 8
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 8
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 8
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 8
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 8
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 6
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 6
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 6
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 6
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 5
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 5
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 5
- 229940066675 ricinoleate Drugs 0.000 description 5
- WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M ricinoleate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC([O-])=O WBHHMMIMDMUBKC-QJWNTBNXSA-M 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 4
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 4
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 4
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 4
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 4
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 3
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 208000005250 Spontaneous Fractures Diseases 0.000 description 2
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 238000013176 antiplatelet therapy Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000012151 immunohistochemical method Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 230000007434 lytic lesion Effects 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001582 osteoblastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 206010025102 Lung infiltration Diseases 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010025282 Lymphoedema Diseases 0.000 description 1
- 241000489861 Maximus Species 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010034156 Pathological fracture Diseases 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 1
- 102100025803 Progesterone receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010067868 Skin mass Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 230000009850 completed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013170 computed tomography imaging Methods 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 1
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075495 isopropyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 208000002502 lymphedema Diseases 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000005015 mediastinal lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N tibolone Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]3[C@@H]1[C@H](C)CC1=C2CCC(=O)C1 WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N 0.000 description 1
- 229960001023 tibolone Drugs 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-VBJOUPRGSA-N triricinolein Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/C[C@H](O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/C[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-VBJOUPRGSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 208000037911 visceral disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Liečivo na liečenie karcinómu prsníka obsahujúce fulvestrant
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka použitia fulvestrantu na liečenie karcinómu prsníka v prípade pacienta, ktorý bol predtým liečený pomocou selektívneho modulátora estrogénových receptorov (ŠERM) a inhibítora aromatázy.
Doterajší stav techniky
Karcinóm prsníka je najbežnejšia malignita postihujúca ženy a predstavuje 18 % všetkých karcinómov v prípade žien (McPherson a kol., 1994). Celosvetovo sa incidencia ochorenia zvyšuje a každoročne karcinómom prsníka spôsobí viac než štvrť milióna úmrtí. Každý rok sa diagnostikuje viac než pol milióna nových prípadov, z ktorých k viac než polovici dochádza v severnej Amerike a západnej Európe.
Už dlho sa vie, že mnohé karcinómy prsníka sú hormón-dependentné a že hormonálnou manipuláciou sa dá ovplyvniť progresia ochorenia. Po prvýkrát sa odozva metastatického karcinómu prsníka na hormonálnu manipuláciu pomocou bilaterálnej ooforektómie publikovala v roku 1896 (Beatson, 1896).
I
V prípade najmenej jednej tretiny karcinómov prsníka účinkujú ako endokrinné rastové faktory najmä estrogény. Zbavenie nádoru tohto stimulu predstavuje uznávanú liečbu v prípade pokročilého ochorenia (Muss, 1992). Termíny „estrogén a „oestrogén sú iba alternatívnymi výrazmi.
V prípade premenopauzálnych žien sa toto dá dosiahnuť abláciou ovariálnej funkcie pomocou chirurgických, rádioterapeutických alebo liečebných prostriedkov, a v prípade postmenopauzálnych žien použitím inhibítorov aromatázy.
Alternatívny prístup na zamedzenie účinkov estrogénu predstavuje antagonizácia estrogénu antiestrogénmi. Toto sú liečivá, ktoré sa viažu na estrogénové receptory (ER) prítomné v tkanive reagujúce na estrogény a „súťažiace o ne. Bežné nesteroidné antiestrogény, ako je tamoxifén, účinne súťažia o väzbu na estrogénové receptory, avšak ich účinnosť je často obmedzená ich čiastočným agonizmom, ktorý vedie k nekompletnej blokáde estrogénom sprostredkovaného účinku (Furr a Jordán 1984, May a Westley 1987) .
Zavedený prístup k liečbe hormón-senzitívneho pokročilého karcinómu prsníka predstavuje postupná hormonálna liečba. U postmenopauzálnych žien s karcinómom prsníka, u ktorých došlo k progresii ochorenia po liečbe tamoxifenom, ktorý je selektívnym modulátorom estrogénových receptorov, je liečbou voľby tretej generácie nesteroidných inhibítorov aromatázy ako je anastrozol a letrozol (Buzdar 1999). Otázkou špecifického významu zostáva liečenie po zlyhaní tretej generácie nesteroidných inhibítorov aromatázy.
Špecifické alebo čisté antiestrogény s vysokou afinitou k estrogénovým receptorom a bez akýkoľvek agonických účinkov môžu mať oproti bežným nesteroidným antiestrogénom pri liečení estrogén-depedentného ochorenia určité výhody. Pri hľadaní takýchto liečiv sa našlo mnoho zlúčenín s príslušným účinkom (Wakeling a Bowler 1987, Bowler a kol. 1989), z ktorých sa pre ďalší vývoj zvolil fulvestrant (Faslodex®, ZD9238, ICI 182,780).
Fulvestrant je prvý predstaviteľ novej triedy silných čistých antiestrogénov a je úplne zbavený čiastočného agonického účinku, účinku podobnému účinku estrogénu, spojeného s antiestrogénmi dostupnými v súčasnej dobe, ako je tamoxifén. Účinnosť fulvestrantu sa dokázala v rámci štúdie fázy II u žien, u ktorých došlo po liečbe tamoxifenom k progresii karcinómu prsníka (Howell a kol. 1995).
Fulvestrant je čistý antiestrogén s novým mechanizmom účinku opisovaný ako „downregulátor estrogénových receptorov (ERD) a s jasne preukázaným protinádorovým účinkom v prípade pokročilého karcinómu prsníka (Howell a kol., 1995, 1996).
Fulvestrant, t. j. 7-a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluórpentylsulfinyl)nonyl]estra-1,3,5(10)-trién-3,17p-diol, je nová zlúčenina, v prípade ktorej sa preukázala významná čistá antagonická aktivita voči estrogénu bez akýchkoľvek agonických účinkov (Wakeling a kol., 1991). Relatívna väzbová afinita fulvestrantu k estrogénovým receptorom je 0,89 v porovnaní s estradiolovým ekvivalentom s hodnotou 1,0. Fulvestrant sa vyznačuje zjavným inhibičným účinkom na rast MCF-7 buniek ľudského karcinómu prsníka (ICso 0,29 nmol) a 80 % znížením počtu MCF-7 buniek v podmienkach, pri ktorých sa tamoxifen vyznačuje maximálne 50 % inhibíciou (Wakeling a kol., 1991).
Štúdie ukázali, že nádory MCF-7 rezistentné voči tamoxifénu, ktoré sa rozrastajú po dlhodobom liečení tamoxifenom, zostávajú citlivé na liečenie fulvestrantom (Osborne a kol., 1994). Výskumy rovnakej skupiny ukázali, že liečba fulvestrantom potláča rast etablovaných MCF-7 nádorov na dvojnásobne dlhší čas než liečba tamoxifenom, a že genéza nádoru sa oneskorila vo väčšom rozsahu v prípade myši liečenej fulvestrantom než v prípade myši liečenej tamoxifenom (Osborne a kol., 1995).
Teraz sa prekvapivo zistilo, že pacienti, ktorí boli predtým liečení inhibítorom aromatázy, pričom pacienti mohli byť predtým liečení aj selektívnym modulátorom estrogénových receptorov, a u ktorých liečba(y) zlyhala(y), trpia karcinómom prsníka, ktorý je citlivý-na ďalšie liečenie fulvestrantom.
Podstata vynálezu
Preto sa vynález týka spôsobu liečenia karcinómu prsníka v prípade pacienta predtým liečeného inhibítorom aromatázy, a prípadne predtým liečeného aj selektívnym modulátorom estrogénových receptorov, u ktorého táto predošlá liečba zlyhala, pomocou podávania terapeuticky účinného množstva fulvestrantu.
Ďalším uskutočnením predkladaného vynálezu je použitie fulvestrantu na prípravu liečiva na liečenie pacienta s karcinómom prsníka, ktorý bol predtým liečený inhibítorom aromatázy, a táto predošlá liečba zlyhala, prípadne predtým liečeného aj selektívnym modulátorom estrogénových receptorov,.
Selektívnym modulátorom estrogénových receptorov je výhodne tamoxifen (Nolvadex®) . Pacientom je výhodne človek, najmä žena.
Inhibítorom aromatázy je výhodne anastrozol (Arimidex®), letrozol (Femara®) alebo aminoglutetimid (Orimenten®) .
Použitím termínu „zlyhať sa rozumie skutočnosť, že rast karcinómu prsníka už nie je inhibítorom aromatázy alebo selektívnym modulátorom estrogénových receptorov, alebo tak inhibítorom aromatázy, ako aj selektívnym modulátorom estrogénových receptorov spoločne, zastavený.
Fulvestrant sa môže podávať ľubovoľným vhodným spôsobom podávania. Výhodnou cestou podávania je intramuskulárna injekcia, výhodne v dlho pôsobiacom prípravku na báze ricínového oleja, výhodne v dávke aspoň 200 mg a výhodne v intervaloch aspoň v dĺžke mesiaca. Obzvlášť výhodné je podávanie 200 až 300 mg fulvestrantu intramuskulárne v prípravku na báze ricínového oleja, výhodne v intervaloch aspoň v dĺžke mesiaca. Najvýhodnejšie je približne 250 mg fulvestrantu výhodne podávaného v približne mesačných intervaloch. Výhodné dávky by sa mali podávať tak, že sa dosiahnu hladiny fulvestrantu v krvnom sére aspoň 2,5 ng/ml, výhodnejšie od 5 do 20 ng/ml.
Výhodne sa fulvestrant podáva ako liečivo, ktorým je farmaceutická formulácia prispôsobená na intramuskulárnu injekciu obsahujúcu fulvestrant, 30 % či menej hmotn. farmaceutický prijatelného alkoholu na objem formulácie, aspoň 1 % hmotn. farma5 ceuticky prijatelného nevodného roztoku esteru miešatelného s ricínoleátovým vehikulom na objem formulácie, a dostatočné množstvo ricínoleátového vehikula tak, že sa pripraví formulácia s obsahom aspoň 45 mg/ml fulvestrantu. Použitím termínu „ricínoleátové vehikulum sa. rozumie olej, ktorý obsahuje ako časť (aspoň 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % alebo 95 % hmotn./obj.) tejto kompozície triglyceridy kyseliny ricínolejovej. Ricínoleátovým vehikulom môže byť syntetický olej alebo ním je zvyčajne ricínový olej, ideálne vyhovujúci liekopisným štandardom, ako sa už opísalo.
S cielom vylúčiť akékoľvek pochybnosti pri použití termínu „% hmotn. na objem formulácie sa v prípade zložiek formulácie rozumie skutočnosť, že v objemovej jednotke formulácie je prítomné určité % hmotn. zložky, napríklad pri 1 % hmotn. na objem, formulácia obsahuje v 100 ml objemu formulácie 1 g zložky. Na ilustráciu:
| % hmotn. x na objem prípravku | hmotnosť x v 1 ml prípravku |
| 30 % 20 % 10 % 5 % 1 % | 300 mg 200 mg 100 mg 50 mg 10 mg |
Výhodne farmaceutická formulácia obsahuje 25 % hmotn./obj. alebo menej farmaceutický prijatelného alkoholu, výhodnejšie farmaceutická formulácia obsahuje 20 % hmotn./obj. alebo menej farmaceutický prijatelného alkoholu.
Výhodne farmaceutická formulácia obsahuje 60 % hmotn./obj. alebo menej farmaceutický prijateľného nevodného esterového rozpúšťadla. Výhodnejšie obsahuje farmaceutická formulácia 50 % hmotn./objem alebo menej farmaceutický prijatelného nevodného esterového rozpúšťadla. Ešte výhodnejšie obsahuje farmaceutická formulácia 45 % hmotn./obj. alebo menej farmaceutický prijateľného nevodného esterového rozpúšťadla. Ešte výhodnejšie obsahuje farmaceutická formulácia 40 % hmotn./obj. alebo menej farmaceutický prijateľného nevodného esterového rozpúšťadla. Ešte výhodnejšie obsahuje farmaceutická formulácia 35 % hmotn./obj. alebo menej farmaceutický prijateľného nevodného esterového rozpúšťadla. Ešte výhodnejšie obsahuje farmaceutická formulácia 30 % hmotn./obj. či menej farmaceutický prijateľného nevodného esterového rozpúšťadla. Ešte výhodnejšie obsahuje farmaceutická formulácia 25 % hmotn./obj. alebo menej farmaceutický prijateľného nevodného esterového rozpúšťadla.
Výhodne farmaceutická formulácia obsahuje farmaceutický prijatelný alkohol v podobe zmesi etanolu a benzylalkoholu.
Výhodne obsahuje farmaceutická formulácia farmaceutický prijateľné nevodné esterové rozpúšťadlo zvolené zo skupiny zahŕňajúcej benzylbenzoát, etyloleát, izopropylmyristát, izopropylpalmitát a ich ľubovoľné zmesi. Výhodnejšie je farmaceutický prijateľným nevodným esterovým rozpúšťadlom benzylbenzoát.
Výhodná farmaceutická formulácia obsahuje fulvestrant v koncentrácii aspoň 45 mg/ml. Výhodnou farmaceutickou formuláciou je formulácia, v ktorej celkové množstvo fulvestrantu v formulácii je 250 mg alebo viac a celkový objem formulácie je 6 ml alebo menej.
Obzvlášť výhodnou farmaceutickou formuláciou je formulácia, v ktorej je farmaceutický prijateľným alkoholom zmes 10 % hmotn. etanolu na objem formulácie, 10 % hmotn. benzylalkoholu na objem formulácie a 15 % hmotn. benzylbenzoátu na objem formulácie, a ako ricínoleátové vehikulum sa použije ricínový olej.
Odkazy
Beatson, G. T., On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mama: Suggestions for a new method of treatment with illustrative cases, Lancet, 2, 104-107 (1896);
Bowler, J., Lilley, T. J., Pittam, J. D., Wakeling, A. E., Novel steroidal pure antioestrogens, Steroids, 54, 71-99 (1989);
Buzdar, A., Role of aromataSe inhibitors in advanced breast cancer, Endocrine-Related Cancer, 6 (2), 219-225 (1999);
Furr, B. J. A., Jordán, V. C., The pharmacology and clinical uses of tamoxifen, Pharmaceutical Therapy, 25, 127-205 (1984);
Howell, A., De Friend, D., Robertson, J., Blamey, R., , Walton,
P., Response to a specific antioestrogens (ICI 182,780) in tamoxifen-resistant breast cancer, Lancet, 345, 29-30 (1995);
Howell, A., De Friend, D. J., Robertson, J. F. R., Blamey R. a kol., Pharmacokinetics, pharmacological and antitumour effects of the specific antioestrogen ICI 182,780 in women with advanced breast cancer, Br. J. Cancer, 74, 300-308 (1996) ;
Jacobs, Th., W., Comparison of fluorescence in situ hybridization and immunohistochemistry for the evaluation of HER-2/neu in breast cancer, Journal of Clinical Oncology, 17, 1974-1982 (1999);
May, F. E. B., Westley, B. R., Effects of tamoxifen and 4'-hydroxytamoxifen on the pNR-1 and pNR-2 estrogen-regulated RNAs in human breast cancer cells, Journal of Biological Chemistry, 262, 15894-158999 (1987);
Mc Pherson, K., Steel, C. M., Dixon, J. M., Breast cancer epidemiology, risk factors and genetics, British Medical Journal, 309, 1003-1006 (1994);
Muss, M. D., Endocrine therapy for advanced breast cancer, Breast Cancer Research and Treatment, 21, 15-26 (1992);
Osborne, C. K., Jarman, M., Mc Cague, R., Coronado, E. B., Hilsenbeck, S. G., Wakeling, A. E.z The importance of tamoxifen me8 tabolism in tamoxifen-stimulated breast tumour growth, Cancer Chem. Pharmacol., 34, 89-95 (1994);
Osborne, C. K., Coronado-Heinson, E. B., Mc Cue, B. L., Wakeling, A. E., McLelland, R. A., Manning, D. L., Nicholson, R. I., Comparison of the effects of a pure steroidal antioestrogen with those of tamoxifen in a model of human breast cancer, J. Nat. Cancer Inst., 87, 746-750 (1995);
Šimon, R., Optimal two-stage designs for phase II clinical trials, Controlled Clinical Trials, 10, 1-10 (1989);
| Wakeling, A. E., | Bowler, | J., Steroidal pure | antioestrogens, J. |
| Endocrinol., 112, | R7-R10 | (1987); | |
| Wakeling, A. E., | Bowler, | J., Biology and móde | of action of pure |
antioestrogens, J. Steroid. Biochem., 30, 141-148 (1988);
Wakeling, A. E., Dukes, M., Bowler, J., A potent specific pure antioestrogen with clinical potential, Cancer Res., 51, 3867-3873 (1991)
Tabulka skratiek
AE nepriaznivý jav
ALP alkalická fosfatáza
ALT alanínaminotransferáza
AST aspartáttransamináza
BP krvný tlak
CR kompletná odpoveď
CRF záznamový formulár prípadu
CT počítačová tomografia
ER estrogénový receptor
ERD downregulátor estrogénového receptora
PISH fluorescencia in situ hybridizácie
HR srdcová frekvencia
INR medzinárodný normalizovaný pomer (čas zrážania)
LH-RH hormóny uvoľňujúce luteinizačný hormón
LP lokálna patológia
MRI magnetické rezonančné zobrazenie
PCR polymerázová reťazová reakcia
PgR progesterónový receptor
PR čiastočná odpoveď
SD stabilné ochorenie
ŠERM selektívny modulátor estrogénových receptorov
ULRR horná hranica referenčného rozsahu
Predkladaný vynález je ilustrovaný nasledovným neobmedzujúcim príkladom, ktorý predstavuje súhrn klinického protokolu pozorujúceho účinky fulvestrantu v prípade karcinómu prsníka.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Protokol o klinickej štúdii
Názov: Otvorená multicentrická štúdia fázy II hodnotiaca protinádorové účinky prípravku Faslodex® (fulvestrant) v prípade postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka, pri ktorom zlyhali nesteroidné inhibítory aromatázy
Ciele: primárny: objektívna miera odpovede (= CR + PR) na liečbu fulvestrantom sekundárny: trvanie klinických priaznivých účinkov (= CR + PR + SD > 24 týždňov) , čas do progresie, trvanie odpovede, čas do zlyhania liečby a bezpečnosť a tolerovatelnosť liečby fulvestrantom objektívna miera odpovede podlá stavu HER-2/neu
Plán otvorená, multicentrická, nekomparatívna štúdia štúdie: fázy II; pacienti sa zaraďovali podľa troch úrovní
Typ a počet pacientov:
Liečba v priebehu štúdie:
Čas trvania liečby:
Primárny výstup:
Sekundárne výstupy:
Analýza:
rozvrstvenia:
vrstva A: pacienti odpovedajúci na liečbu anastrozolom alebo letrozolom alebo aminoglutetimidom podávaných pri pokročilom ochorení vrstva B: pacienti rezistentní na liečbu anastrozolom alebo letrozolom alebo aminoglutetimidom podávaných pri pokročilom ochorení vrstva C: zvolení pacienti, na ktorých sa nedajú aplikovať vrstvy A a B, t. j. užívajú anastrozol alebo letrozol alebo aminoglutetimid ako podpornú liečbu pacientmi boli postmenopauzálne ženy s pokročilým karcinómom prsníka, v prípade ktorých po liečbe anastrozolom alebo letrozolom alebo aminoglutetimidom došlo k progresii fulvestrant v podobe 250 mg intramuskulárnej (i.m.) injekcie jedenkrát za každý mesiac pacienti mohli pokračovať v liečbe do objektívneho zistenia progresie karcinómu prsníka objektívna miera odpovede trvanie klinických priaznivých účinkov, čas do progresie, trvanie odpovede, čas do zlyhania liečby, tolerovatelnosť a bezpečnosť, objektívna miera odpovede podlá stavu HER-2/neu keď sa všetci pacienti sledovali aspoň počas 24 týždňov, uskutočnila sa konečná analýza s cielom vyhodnotiť:
objektívne nádorové odpovede (primárna miera) trvanie klinických priaznivých účinkov čas do progresie trvanie odpovede čas do zlyhania liečby tolerovatelnosť a bezpečnosť objektívnu mieru odpovede podľa stavu HER-2/neu
PLÁN ŠTÚDIE
Tabulka 1: Rozvrh hodnotenia
| <- | *mesačne | -> | <- | každé 3 mesiace | -> | |||||
| Filter | VI | V2 | V3 | V4 | V5 | V6 | V7 | Vylúčenie | Na | |
| Parametre | Vhodnosti3 | M 0 | M 1 | M 2 | M 3 | M 6 | M 9 | M 12 | z liečby štúdie | progresiu |
| Deň | atď. | |||||||||
| lb | 29 | |||||||||
| Predošlá | X | |||||||||
| anamnéza | ||||||||||
| Sprievodná | X | X | x | X | X | X | x | X. . . | Xh | |
| terapia | ||||||||||
| Demografia | X | |||||||||
| Súčasné | X | X | X | X | X | X | X. . . | X | ||
| podmienky | ||||||||||
| BP, HR | X | X | x | X | X | x | x.. . | X | ||
| Hmotnosť | x | X | x | x | X | x | x.. . | x | ||
| Hematológia | X | xc | x | X | x | x.. . | x | |||
| INR | X | |||||||||
| Biochémia | X | xc | x | X | x | x.. . | x | |||
| Demonštro- | x | x | X | x | x | X | x | x.. . | x | |
| vaný stav | ||||||||||
| Hrudný | xd | |||||||||
| rôntgen | ||||||||||
| alebo CT | ||||||||||
| Kostná | xd | |||||||||
| snímka | ||||||||||
| Hodnotenie | xd | Xe | xe | Xf,g | x | x | x.. . | x | x9 | |
| nádoru | ||||||||||
| Nepriaznivé | X | x | X | x | x | x.. . | xh | |||
| javy | ||||||||||
| HER-2/neu1 |
*mesačne = 28 dní ± 3 dni
Poznámky k tabuľke 1
a) v priebehu 3 týždňov pred zaradením
b) deň 1 by nemal nastať viac než 1 týždeň po zaradení a viac než 4 týždne po hodnotení nádoru
c) ak sa screeningové vzorky uskutočnia v priebehu 2 týždňov pred dňom 1, nie sú v deň 1 potrebné ďalšie vzorky
d) v priebehu 4 týždňov pred liečbou, s výnimkou izotopových kostných snímok v priebehu 8 týždňov pred liečbou (ľubovoľné teplé miesto zistené na kostnej snímke sa musí potvrdiť rontgenovou snímkou alebo CT alebo MRI v priebehu 4 týždňov pred liečbou
e) hodnotenie každý mesiac počas prvých 3 mesiacov iba na kožné a podkožné lézie
f) hodnotenie nádoru každé 3 mesiace od dňa 1 (nie však od dátumu screeningového hodnotenia); následné hodnotenie hodnotitelných kostných lézií sa musí uskutočniť pomocou róntgenu, CT snímky alebo MRI, nie však izotopovej kostnej snímky
g) hodnotenie sa uskutočňovalo každé 3 mesiace až do progresie (bez ohľadu na zmeny systémovej terapie pri karcinóme prsníka)
h) AE a sprievodná terapia nasledovala 8 týždňov po poslednej injekcii fulvestrantu
i) vzorky nádoru nebolo potrebné vyfarbiť kvôli nadmernej expresii proteínu HER-2 pred zaradením pacienta do štúdie, a preto sa mohli testovať po registrácii pacienta
V = návšteva (pacienta) a VI = návšteva 1, V2 = návšteva 2 atď.
M = mesiac a MO = mesiac 0, t. j. štart štúdie, Ml = mesiac 1 atď.
X = príslušná položka sa uskutočnila v danom termíne štúdie
CIELE
Primárny:
Primárnym cieľom tejto štúdie bolo zhodnotiť protinádorovú účinnosť prípravku Faslodex® (fulvestrant) , pokial ide o objektívnu mieru odpovede v prípade menopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka, u ktorých zlyhal anastrozol alebo letrozol alebo aminoglutetimid.
Sekundárny:
Sekundárnymi cieľmi sú:
• trvanie klinických priaznivých účinkov, čas do progresie, trvanie odpovede, čas do zlyhania liečby • tolerovatelnosť (lokálna a systémová) a bezpečnosť fulvestrantu • objektívna miera odpovede podľa stavu HER-2/neu
USKUTOČNENIE ŠTÚDIE
1.1 Uskutočnenie štúdie
Uskutočnila sa otvorená, multicentrická, nekomparatívna štúdia fázy II v prípade postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka.
Pacientom, ktorí splnili kritériá vhodnosti, sa podával fulvestrant (250 mg, 5,0 ml) pomocou i. m. injekcie každý mesiac (28 dní ± 3 dni). Štúdia zahŕňala tri úrovne rozvrstvenia:
• Vrstva A: pacienti odpovedajúci na anastrozol alebo letrozol alebo aminoglutetimid definovaní ako pacienti, v prípade ktorých došlo v priebehu liečby anastrozolom alebo letrozolom alebo aminoglutetimidom podávaných pri pokročilom ochorení k progresii ochorenia po počiatočnej objektívnej odpovedi alebo stabilizácii aspoň na 24 týždňov;
• Vrstva B: pacienti rezistentní voči anastrozolu alebo letrozolu alebo aminoglutetimidu definovaní ako pacienti, ktorí neodpovedali na anastrozol alebo letrozol alebo aminoglutetimid podávané pri pokročilom ochorení alebo sa vyznačovali stabilizáciou ochorenia trvajúcou menej než 24 týždňov;
• Vrstva C: zvolení pacienti, na ktorých sa nedajú aplikovať vrstvy A a B, t. j. užívajúci anastrozol alebo letrozol alebo aminoglutetimid ako podpornú terapiu.
Pacienti užívali fulvestrant, až kým sa neobjavili objektívne známky progresie ochorenia alebo ďalšie javy, kvôli ktorým je nutné liečenie ukončiť. V tomto čase sa liečba v rámci štúdie ukončila a s pacientom sa prejednala nová voľba liečenia. V prípade pacientov, ktorí boli vylúčení z liečenia z iných dôvodov než je progresia ochorenia, sa mohlo pokračovať v uskutočňovaní hodnotenia účinnosti v podobe protokolu, až kým sa nepozorovala progresia ochorenia.
Konečná analýza sa uskutočnila, keď sa všetci pacienti sledovali aspoň počas 24 týždňov, s cieľom vyhodnotiť:
objektívne nádorové odpovede (primárna miera) trvanie klinických priaznivých účinkov čas do progresie trvanie odpovede čas do zlyhania liečby tolerovatelnosť a bezpečnosť
Hodnotila sa aj objektívna miera odpovede podľa stavu HER-2/neu.
Pacienti sa úplne zúčastňovali hodnotenia, až kým sa z liečby v rámci štúdie nevylúčili.
V prípade pacientov, u ktorých nedošlo k progresii pri vylúčení z liečby v rámci štúdie, sa bude v hodnotení stavu nádoru pokračovať, až kým nedôjde k progresii ochorenia. Všetci pacienti by sa mali sledovať, až kým nedôjde k objektívnej progresii ochorenia bez ohľadu na zmeny v systémovej terapii pri karcinóme prsníka. Dátum zmeny a typ alternatívnej rakovinovej liečby sa zaznamená.
2. VÝBER PACIENTOV
2.1 Kritériá zaradenia
V prípade pacientov vhodných na zaradenie do štúdie sa museli splniť všetky z nasledovných kritérií:
a) histologické/cytologické potvrdenie karcinómu prsníka
b) objektívne prejavy progresie ochorenia pri liečbe nesteroidným inhibítorom aromatázy; nesteroidný inhibítor aromatázy sa definoval ako anastrozol alebo letrozol alebo aminoglutetimid
c) postmenopauzáíne žena definovaná ako žena spĺňajúca ľubovoľné z nasledovných kritérií:
i) vek vyšší či rovný 55 rokom;
ii) vek vyšší či rovný 45 rokom s amenoreou dlhšou než 12 mesiacov a intaktná maternica;
iii) biochemické prejavy postmenopauzálneho hormonálneho stavu; alebo iv) prekonanie bilaterálnej ooforektómie
d) indikácia na hormonálnu liečbu pri metastatickom karcinóme prsníka nasledujúca progresiu po anastrozole alebo letrozole alebo aminoglutetimide aspoň po 12 týždňoch liečby anastrozolom (1 mg/deň) alebo letrozolom (2,5 mg/deň) alebo aminoglutetimidom (> 500 mg/deň);
e) prejavy hormonálnej senzitivity definované ako:
aspoň 12 mesačná podporná hormonálna liečba pred relapsom; alebo remisia či stabilizácia nádoru na aspoň 3 mesiace od hormonálnej terapie pred progresiou v pokročilom ochorení; alebo pozitívne estrogénové či progesterónové receptory (ER+ve či PgR+ve); v rámci tejto štúdie sa ER+ve definovali ako viac než alebo rovné 10 fmol/mg cytozolového proteínu viažuceho sa na ER, alebo viac než alebo rovné 10 % nádorových buniek vyfarbených na tieto receptory, PgR+ve sa definovali ako viac než alebo rovné 10 fmol/mg cytozolového proteínu viažuceho sa na PgR, alebo viac než alebo rovné 10 % nádorových buniek vyfarbených na tieto receptory;
f) prítomnosť aspoň jednej meratelnej alebo hodnotiteľnej lézie
g) stav demonštrácie 0, 1 alebo 2
h) očakávaný čas prežitia vyšší než 3 mesiace
i) písomný informovaný súhlas s účasťou na štúdii
2.2 Kritériá na vylúčenie
Na vylúčenie pacienta z absolvovania štúdie postačovalo ľubovoľné z nasledovných kritérií:
a) prítomnosť metastatického viscerálneho ochorenia ohrozujúceho život, ako sú rozsiahle pečeňové komplikácie alebo lubovoľný stupeň mozgových alebo/a leptomeningeálnych komI plikácií (minulých či súčasných) alebo symptomatické pulmonárne lymfangitické rozšírenie; pacienti s diskrétnymi pulmonárnymi parenchymálnymi metastázami boli vhodní s tou výhradou, že ich respiračné funkcie neboli porušené ako výsledok ochorenia
b) predošlá liečba progestínom, estrogénmi, androgénmi alebo fulvestrantom pri karcinóme prsníka
c) predošlá liečba pri karcinóme prsníka viac než dvoma rôznymi hormonálnymi činidlami (pacienti, ktorí užívali tamoxifen alebo ďalší antiestrogén tak ako podpornú liečbu, ako aj pri pokročilom ochorení pred liečbou anastrozolom alebo letrozolom alebo aminoglutetimidom boli vhodní); v rámci tejto štúdie 1 sa ovariálna ablácia vo forme ooforektómie, ožarovania ovárií a LH-RH analógovej terapie nepovažuje za 'endokrinnú liečbu
d) liečba analógmi hormónu uvoľňujúceho luteinizačný hormón (LH-RH) menej než alebo rovnej 3 mesiace pred zaradením; pacienti, ktorí užívali liečbu analógmi LH-RH dlhšie než 3 mesiace pred zaradením sa vylúčia, pokiaľ v prípade nich dôjde k znovuobjaveniu menzesu alebo nebudú mať kastrátové hladiny FSH v postmenopauzálnom rozsahu (stanovené pomocou rozsahu testovacieho laboratórneho zariadenia);
e) viac než 1 chemoterapia pri pokročilom ochorení pred terapiou anastrozolom alebo letrozolom alebo aminoglutetimidom
f) rozsiahla rádioterapia v priebehu posledných 4 týždňov (t. j. viac než alebo rovné 30 % kostnej drene, napr. celá panva alebo polovica chrbtice)
g) liečba bisfosfonátmi v priebehu posledných 8 týždňov iba v prípade hodnotitelných kostných lézií
h) súčasná alebo predošlá aktívna systémová malignita v priebehu posledných 3 rokov (iná než karcinóm prsníka alebo príslušne liečený in situ karcinóm cervixu maternice alebo karcinóm kože z bazálnych alebo skvamóznych buniek)
i) plán užívať alebo plán pokračovať v užívaní estrogénovej náhradnej terapie
j) - doštičky < 100 x 109/l; INR >1,6
- celkový bilirubín > 1,5 x horná hranica referenčného rozsahu (ULRR)
- ALT alebo AST > 2,5 x ULRR, ak neboli pozorovateľné peče19 nové metastázy alebo
- > 5 x ULRR v prítomnosti pečeňových metastáz
k) liečba neschváleným alebo experimentálnym liečivom v priebehu 4 týždňov
l) ľubovoľný prejav závažného či nekontrolovaného systémového ochorenia (napríklad závažné poškodenie obličiek alebo pečene) od uváženia testujúceho, súčasný prejav alebo anamnéza vírusovej hepatitídy B alebo C, syndrómu získaného zlyhania imunity (AIDS) alebo sérologické prejavy ľudského vírusu zlyhania imunity (HIV) alebo súčasné nestabilné alebo nekompenzované respiračné alebo srdcové stavy
m) anamnéza dispozície ku krvácaniu alebo dlhodobej antikoagulačnej terapie (inej než protidoštičková terapia)
n) ľubovoľný iný dôvod (napríklad zmätenosť, slabosť, alkoholizmus) , ktorý by mohol ohroziť súlad s protokolom
LIEČIVO/LIEČENIE V PRIEBEHU ŠTÚDIE
2.3 Prípravok, balenie a uchovávanie fulvestrantu
Faslodex® (fulvestrant) vo forme 5 % hmotn./obj. olejového roztoku obsahujúceho 250 mg fulvestrantu v koncentrácii 50 mg/ml v objeme 5 ml.
2.4 Podávanie liečiva: cesta, dávka a režim
2.4.1 Cesta
Faslodex® sa podával pomocou intramuskulárnej injekcie do musculus gluteus maximus. Injekcia sa musela podávať pomaly, najmenej počas 2 minút. Miesto injekcie by sa malo každý mesiac meniť medzi ľavou a pravou polovicou zadku. Odporúča sa podávať injekciu pacientovi v ľahu na boku.
3.
Sprievodná liečba
V priebehu štúdie sa nesmela užívať žiadna iná systematická liečba o ktorej sa vie, že má účinok na karcinóm prsníka, okrem testovanej liečby (okrem bisfosfonátov a tibolonu).
Náhradná liečba estrogénmi sa ukončila pred počiatkom liečby v rámci štúdie.
Liečba LH-RH analógmi sa ukončila aspoň 3 mesiace pred zaradením do štúdie, pričom biochemické nálezy museli spadať do postmenopauzálneho rozsahu.
Ďalšie liečivá, ktoré sa nepodávali ako systematická liečba pri karcinóme prsníka, ktoré ale mohli ovplyvňovať stav pohlavných hormónov alebo odpoveď ochorenia, sa v priebehu liečby nemohli začať podávať. Pacient však mohol pokračovať v užívaní týchto liečiv, ak sa s ich užívaním začalo pred začiatkom štúdie a ak sa testujúci presvedčil, že hormonálny stav pacienta je stabilný.
Medzi tieto liečivá patrí:
ketokonazol (antimykotikum) prednisolon adrenokortikálne supresory nízke dávky progestínov (na liečenie návalov horúčavy)
Rádioterapia sa mohla aplikovať súbežne na reguláciu kostnej bolesti alebo z ďalších dôvodov. Tieto ožiarené lézie však nebolo možné zahrnúť do hodnotenia odpovede, okrem progresívneho ochorenia. Pacient sa považoval za pacienta s progresiou ochorenia, keď sa rádioterapia aplikovala na objavenie nových lézií či na objektívnu progresiu existujúcich kostných lézií. Pacient sa nepovažoval za pacienta s progresiou ochorenia, ak sa rádioterapia aplikovala z iných dôvodov, napríklad na reguláciu kostnej bolesti bez objektívnej progresie či objavenia nových lézií.
Pacienti užívajúci bisfosfonátovú terapiu sa mohli do štúdie zaradiť. Ich kostné lézie sa nemohli hodnotiť z hľadiska odpovede, okrem progresívneho ochorenia. Pacienti iba s kostným ochorením, ktorí užívali bisfosfonátovú liečbu, neboli na štúdiu vhodní.
Pokial sa s užívaním bisfosfonátov začalo v priebehu štúdie bez objektívnych známok progresie, nepovažovali sa kostné lézie už ďalej za hodnotitelné z hľadiska odpovede, ale iba z hľadiska progresie. Pacienti vyžadujúci začatie bisfosfonátovej liečby v priebehu štúdie, pretože sa objavila nová progresia existujúcich kostných lézií, sa považovali za pacientov s progresiou ochorenia.
Pacienti užívajúci dlhodobú antikoagulačnú terapiu (inú než protidoštičkovú terapiu) boli na štúdiu nevhodní kvôli riziku intramuskulárnej hemoragie po fulvestrantovej injekcii. Pacienti, ktorí potrebovali začať antikoagulačnú terapiu v priebehu užívania fulvestrantovej terapie mohli v liečení pokračovať podľa uváženia testujúceho. V prípade týchto pacientov existovalo zvýšené riziko krvácania a testujúci musel rozhodnúť, či by sa riziko mohlo vyvážiť možnými priaznivými účinkami pokračovania fulvestrantovej terapie. Pred každou injekciou fulvestrantu sa musel určiť príslušný čas zrážania meraný pomocou INR s cieľom uistiť sa, že spadá do príslušného terapeutického rozsahu. Ak bola INR vyššia než horná hranica odporúčaného rozsahu, muselo sa s injekciou počkať až kým sa INR vrátila do terapeutického rozsahu.
. METÓDY ŠTÚDIE
4.1 Súhrn procedúr
Súhrn hodnotenia ukazuje „plán štúdie, t. j. tabulka 1. Tabuľka 1 poskytuje rozvrh hodnotení uskutočnených pri každej návšteve pacienta. Deň 1 znamená deň, kedy pacient po prvýkrát obdržal injekciu fulvestrantu, a nie deň zaradenia do štúdie. Údaje získané pri screeningu sa použili ako základné meranie, okrem výsledkov hematológie a biochémie, ak sa získali viac než 2 týždne pred dňom 1. Srdcová frekvencia a krvný tlak sa museli zmerať pred liečením v deň 1. Najnovšie hodnotenia pred prvým podaním sa museli zaznamenať do CRF návštevy 1. Pri analýze sa vhodnosť (a preto možné porušenia protokolu) zakladala’ na údajoch návštevy 1.
Vzorky nádoru nebolo potrebné vyfarbiť kvôli nadmernej expresii proteínu HER-2 pred zaradením pacienta do štúdie, a preto sa mohli testovať po registrácii pacienta.
Všetci pacienti sa hodnotili každý mesiac v priebehu prvých troch mesiacov a potom v trojmesačných intervaloch až do objavenia:
objektívnej progresie, ako sa definuje v tomto protokole, bez ohladu na akúkoľvek zmenu terapie pri karcinóme prsníka v priebehu štúdie alebo smrti bez objektívnej progresie.
Screeningové hodnotenia by sa mali dokončiť v troch týždňoch pred zaradením pacienta do štúdie a pacient by mal byť liečený v priebehu jedného týždňa po zaradení. Preto by sa základné hodnotenie nádoru malo uskutočniť v priebehu 4 týždňov pred liečbou (okrem izotopových kostných snímok, ktoré by sa mali zhotoviť v priebehu 8 týždňov pred liečbou). Ľubovoľné teplé miesto zistené na kostnej snímke sa musí potvrdiť róntgenovou snímkou alebo CT alebo MRI v priebehu 4 týždňov pred liečbou. Pacienti sa potom hodnotili každý mesiac v priebehu prvých 3 mesiacov liečby a potom každé 3 mesiace. K týmto návštevám dochádzalo každých 28 dní ± 3 dni v súlade s termínom návštev podlá protokolu. Hodnotenia nádoru sa uskutočňovali ± 2 týždne v súlade s danými termínmi. Injekcie fulvestrantu by sa mali podávať v pravidelných intervaloch 1 mesiaca, t. j. 28 dní ± 3 dni, v súlade s hodnotiacimi návštevami.
Účinnosť sa stanovila pomocou objektívneho hodnotenia nádoru príslušným spôsobom každé 3 mesiace. Pacienti s hmatatelnými léziami z mäkkého tkaniva sa hodnotili mesačne v priebehu prvých 3 mesiacov a potom každé 3 mesiace. Hodnotenia nádoru sa uskutočňovali ± 2 týždne v súlade s termínmi návštev podlá rozvrhu a mali by sa zopakovať pri prerušení liečby v rámci štúdie. V hodnotení nádoru by sa malo pokračovať v prípade všetkých pacientov až do objavenia progresie ochorenia.
4.2 Klinické a laboratórne hodnotenia
4.2.1 Súbežné stavy
Hodnotenie súbežných stavov vrátane stavov spojených s karcinómom sa uskutočňovalo pri screeningu a pri všetkých následných návštevách. Všetky nepriaznivé nálezy pri následných návštevách sa zaznamenávali do formulára nepriaznivých javov. Zaznamenávali sa iba tie nálezy, ktoré sa pozorovali ako dodatok ku karcinómu prsníka a súbežným metastatickým ochoreniam. Stavy, ktoré sa bezpochyby týkali progresie ochorenia, sa nezaznamenávali ako nepriaznivý jav.
Sprievodné liečby súbežných stavov sa zaznamenávali.
4.2.2 Hematológia a biochémia
Hematologické a biochemické hodnotenia sa uskutočňovali pri screeningu v deň 1. Ak sa však screeningové vzorky odoberali v priebehu dvoch týždňov pred dňom 1, ďalšie vzorky sa v deň 1 už nepožadovali. Potom sa hematologické a biochemické hodnotenia uskutočňovali v trojmesačných intervaloch až do ukončenia liečby v rámci štúdie. Laboratórne hodnotenia a INR sa analyzovali v centrách. Hodnotili sa parametre uvedené v ďalšej časti opisu.
4.2.2.1 Hematológia hemoglobín hematokrit počet krvných doštičiek počet bielych krviniek (celkový) neutrofily
Na začiatku by sa mala odobrať vzorka INR.
i
4.2.2.2 Biochémia séra kreatinín albumín* alkalická fosfatáza (ALP) alanínaminotransferáza (ALT) kalcium * Hodnotil sa iba v prípade vysokých hladín kalcia, t. j. vyšších než horná hranica referenčného rozsahu.
4.2.3 HER-2/neu
Vzorky nádoru nebolo potrebné vyfarbiť kvôli nadmernej expresii proteínu HER-2 pred zaradením pacienta do štúdie, a preto sa mohli testovať po registrácii pacienta.
4.2.3 Životné funkcie
Krvný tlak a srdcové frekvencie sa hodnotili v deň 1 pred liečbou. Potom sa tieto hodnotenia uskutočňovali pri každej návšteve až do a pri ukončení liečby v rámci štúdie.
4.2.5 Hmotnosť
Hmotnosť sa stanovila v deň 1, pri každej návšteve až do a pri ukončení liečby v rámci štúdie.
4.2.6 Demonštrovaný stav
Demonštrovaný stav sa hodnotil pri screeningu (v priebehu 2 týždňov pred zaradením) , pri každej návšteve až do a pri ukončení liečby v rámci štúdie.
4.2.7 Hrudný rôntgen/CT snímka hrudi
Hrudný rôntgen či CT snímka hrudi sa uskutočnili v prípade všetkých pacientov v priebehu 4 týždňov pred liečbou s cielom zhodnotiť stav plúc na začiatku štúdie. Výsledky z hrudného rôntgenu alebo CT snímky hrudi sa musia zahrnúť do objektívneho hodnotenia ochorenia.
4.2.8 Kostná snímka
Izotopová kostná snímka sa zhotovovala v prípade všetkých pacientov v priebehu 8 týždňov pred liečbou s cielom zhodnotiť kostné ochorenie na začiatku štúdie. Izotopová kostná snímka sa požadovala iba na začiatku štúdie.
Kostné lézie zobrazené na kostnej snímke, ktoré sa použili ako základný stav hodnotitelných lézií, sa museli potvrdiť v priebehu 4 týždňov pred liečbou rôntgenovou alebo CT snímkou alebo MRI.
4.2.9 Objektívne hodnotenie nádoru
Základné objektívne hodnotenie nádoru sa nesmelo potvrdiť viac než 4 týždne pred liečbou, okrem izotopovej kostnej snímky, ktorý sa nesmel zhotoviť viac než 8 týždňov pred liečbou. Ľubovoľné teplé miesto zistené na kostnej snímke sa musí potvrdiť rôntgenovou snímkou alebo CT alebo MRI v priebehu 4 týždňov pred liečbou. Na začiatku štúdie by sa mali lézie všetkých lokalít ochorenia označiť ako meratelné alebo hodnotiteľné ale nemerateľné alebo ani meratelné ani hodnotiteľné.
Aby boli pacienti vhodní pre štúdiu, museli mať aspoň jednu meratelnú alebo hodnotíteľnú léziu.
Všetky jasne definované meratelné a hodnotiteľné lézie sa museli identifikovať a sledovať v priebehu celého obdobia štúdie. Štyri najrozsiahlejšie a jasne meratelné lézie sa zaznamenávali do príslušného CRF. Sledovali sa aj akékoľvek ďalšie meratelné či hodnotiteľné lézie, ako aj ďalšie lézie. V prípade všetkých hodnotiteľných lézií sa nevyžadovali merania, avšak ako podklady na hodnotenie testujúceho museli byť dostupné rádiografy, snímky alebo fotografie.
Objektívne hodnotenie nádoru sa v prípade všetkých pacientov uskutočnilo v priebehu 4 týždňov pred liečbou (základňa) a potom sa opakovalo každé 3 mesiace (± 2 týždne) po dni prvej injekcie fulvestrantu až do objektívnej progresie ochorenia. Pacienti s léziami z mäkkého tkaniva sa hodnotili počas prvých 3 mesiacov každý mesiac. Následné hodnotenia hodnotitelných kostných lézií sa museli uskutočniť pomocou rôntgenovej či CT snímky, nie však izotopovej kostnej snímky.
Pacienti, v prípade ktorých sa liečba fulvestrantom ukončila z iných dôvodov než z dôvodu progresie ochorenia, sa museli stále každé 3 mesiace sledovať kvôli objektívnym hodnoteniam nádoru, bez ohľadu na akúkoľvek následnú zmenu terapie. Každá skúška sa musela uskutočniť pri zachovaní uvedeného rozvrhu hodnotenia s cieľom' vyhnúť sa možnému ovplyvneniu určenia času do progresie ochorenia medzi liečebnými skupinami. Hodnotenia sa mohli uskutočniť pred termínom daným rozvrhom iba v prípade, že sa očakávala progresia ochorenia.
V prípade každej zvolenej meratelnej lézie sa museli zaznamenávať dva rozmery (dĺžka a šírka), osi museli byť kolmé a v tej istej rovine. V prípade každej hodnotitelnej lézie sa musela testujúcim zaznamenávať jedna z nasledovných odpovedí: kompletná odpoveď (CR), čiastočná odpoveď (PR) , stabilné ochorenie (SD) alebo progresia. Ak boli na začiatku viac než štyri meratelné a štyri hodnotiteľné lézie, potom by sa tieto lézie mali sledovať ako ďalšie lézie a pri každej návšteve ich testujúci musel označiť ako CR, PR, SD alebo progresia.
Celková odpoveď na liečbu sa stanovila podľa smernice WHO.
Odporúča sa:
hodnotiť pečeňové a panvové lézie pomocou brušných a panvových snímok získaných výpočtovou tomografiou (CT). Ultrazvukové snímky pečeňových lézií sú akceptovatelné s tou výhradou, že hodnotenie sa musí uskutočniť v každom prípade tým istým rádiológom a že sa uchovávajú fotografické záznamy reprezentatívnych lézií; rádioizotopové pečeňové snímky nie sú akceptovatelné;
hodnotiť plúcne lézie pomocou hrudnej rôntgenovej alebo CT snímky;
hodnotiť osteolytické kostné lézie pomocou rôntgenovéjalebo
CT snímky alebo MRI.
(Kostné lézie nie sú meratelné. Osteolytické kostné lézie sú hodnotitelné, nie však meratelné; osteoblastické a osteosklerotické kostné lézie nie sú ani meratelné ani hodnotitelné a preto sú nevhodné na hodnotenie.)
NEPRIAZNIVÉ JAVY A VYLÚČENIE PACIENTOV
4.3 Nepriaznivé javy
4.3.1 Definície nepriaznivých javov
Nepriaznivý jav (AE) sa definoval ako objavenie nového nežiaduceho lekárskeho stavu alebo zhoršenia skôr existujúceho stavu po vystavení pôsobeniu farmaceutického produktu. Táto definícia zahŕňala javy, ku ktorým došlo v priebehu vstupných
I alebo výstupných období a akéhokoľvek obdobia špecifikovaného v protokole skúšky. Lekársky stav nemusel mať nutne kauzálny vzťah s vystavením pôsobeniu farmaceutického produktu. Lekárskym stavom mohli byť symptómy (ako je nevoľnosť, hrudná bolesť), známky (tachykardia, zväčšenie pečene) alebo abnormálne výsledky vyšetrenia (vrátane krvných testov, rôntgenov alebo snímok rôznych typov alebo elektrokardiogramu).
Na účely tejto štúdie sa mohla ľubovoľná nepriaznivá zmena pacientovho stavu nasledujúca po jeho zaradení do štúdie a v priebehu 8 týždňov po poslednej injekcii fulvestrantu, ktorá bezpochyby nie je spôsobená progresiou ochorenia, považovať za nepriaznivý jav. Ak došlo k zhoršeniu stavu, kvôli ktorému sa podávalo liečivo, mohlo byť neisté, či to bolo spôsobené nedostatkom účinnosti či nepriaznivým javom. V týchto prípadoch, pokial sa AstraZeneca alebo ošetrujúci lekár-spravodajca nedomnievali, že liečivo prispelo k zhoršeniu, alebo lokálna regulácia neuvádzala inak, predpokladalo sa, že išlo o nedostatok účinnosti. Objavenie nového karcinómu sa malo považovať za nepriaznivý jav. Novými karcinómami boli karcinómy, ktoré neboli primárnym dôvodom podávania testovanej liečby a objavili sa až po zaradení do klinickej štúdie.
PATOLÓGIA
HODNOTENIE NADMERNEJ EXPRESIE HER-2
PATOLÓGIA
Hodnotenie nadmernej expresie HER-2
Testovacie metódy
Proteín HER-2 sa nadmerne exprimuje v prípade 20 až 30 % ľudských karcinómov prsníka ako výsledok génovej amplifikácie a/alebo transkripčných zmien. Na detekciu zmien HER-2 sa opísalo niekoľko spôsobov. Spôsoby založené na DNA (ako je FISH a PCR) sa používali na detekciu počtu génových kópií. Tieto spôsoby však nie sú široko dostupné v každom patologickom ústave. Široko používaná bola aj imunohistochemická metóda pomocou protilátok namierených proti proteínu. Medzi FISH a imunohistochemickou metódou je vysoká hladina korelácie hodnotenia stavu HER-2 karcinómov prsníka pri použití vzorky uloženej v parafíne fixovanej formalínom (Jakobs T. W., 1999). Výhodou imunohistochemickej analýzy je dostupnosť tejto metódy v každom patologickom ústave. Preparáty z parafínových blokov ukazujú reprodukovateľné výsledky ešte po 5 až 10 rokoch. Preto sa dá miera nadmernej expresie HER-2 stanoviť v čase metastatického ochorenia buď na preparátoch primárneho nádoru alebo na aktuálnych metastázach.
Na stanovenie nadmernej expresie proteínu HER-2 pomocou imunohistochémie sa zvolil HercepTest® (schválený FDA) od DÁKO Diagnosis AG kvôli jeho kontrolovanému a štandardizovanému imunohistochemickému vyfarbeniu poskytnutým kontrolným preparátom a štandardizovaným výstupom. DÁKO HercepTest® používa polyklonálnu protilátku anti-HER-2 (A0485) .
V rámci predmetnej štúdie nemalo stanovenie stavu HER-2 vplyv na terapeutické rozhodnutia, predstavovalo však hodnotnú pomoc pre informáciu o prognóze a odpovede na fulvestrant.
DEMONŠTROVANÝ STAV PODĽA WHO skóre
Úplne aktívny, schopný uskutočňovať všetky zvyčajné 0 aktivity bez obmedzenia a bez pomoci analgetík.
Obmedzený pri namáhavej aktivite, avšak chodiaci a T schopný vykonávať ľahkú prácu či zastávať sedavé zamestnanie.
Táto skupina zahŕňa aj pacientov, ktorí sú úplne aktívni ako stupeň 0, avšak iba s pomocou analgetík.
Chodiaci a schopní celkovej osobnej starostlivosti, 2 avšak neschopní práce. V pohybe viac než 50 % hodín bdenia.
Schopní iba obmedzenej osobnej starostlivosti, upútaní 3 na lôžko či kreslo na viac než 50 % hodín bdenia.
Úplne invalidní, neschopní uskutočňovať akúkoľvek osobnú 4
Starostlivosť a úplne upútaní na lôžko či kreslo.
DEFINÍCIA MERATEĽNÝCH A HODNOTÍTEĽNÝCH LÉZIÍ A
KRITÉRIÁ OBJEKTÍVNEJ ODPOVEDE (UICC)
A
STANOVENIE CELKOVEJ ODPOVEDE V PRÍPADE PEVNÝCH NÁDOROV (WHO)
1. Definícia merateľných a hodnotitelných lézií
a) ani merateľné, ani hodnotitelné lézie v predtým ožiarených oblastiach, pokial v týchto miestach nedošlo k definitívnej progresii bezprostredne pred zaradením a medzi rádioterapiou a zaradením neuplynulo viac než 4 týždne, lymfedém, rozšírenie hilov, pleurálny výpotok, áscites, metastázy v centrálnom nervovom systéme, infiltrácia kostnej drene, osteoblastické kostné lézie, osteolytické kostné lézie, ak pacient užíva bisfosfonáty.
b) meratelné lézie, ktoré boli klinicky meratelné v dvoch kolmých osiach pomocou aspoň jedného rozmeru, ktorý bol >2,5 cm, napríklad kožné noduly alebo povrchové lymfatické uzliny, ktoré boli klinicky jasne postihnuté, lézie, ktoré boli meratelné pomocou zobrazenia v dvoch kolmých osiach pomocou oboch rozmerov, ktoré boli >1,0 cm, napríklad nodulárne plúcne metastázy obklopené prevzdušneným pľúcnym tkanivom, hlboko uložené lézie na ultrazvuku, CT snímke alebo magnetickom rezonančnom zobrazení (MRI).
(Zaznamenávali sa až štyri merateľné lézie [najrozsiahlejšie a najjasnejšie definované].)
c) hodnotitelné, ale nemerateľné lézie, ktoré sa mohli merať v dvoch kolmých osiach, avšak pomocou jedného rozmeru < 1,0 cm (stanovené pomocou zobrazenia) alebo oboch rozmerov < 2,5 cm pri základnom meraní (stanovené klinicky), lézie, ktoré sa mohli merať len v jednej osi, viditeľné, avšak nemerateľné lézie, ktoré sa mohli fotografovať (napríklad kožná infiltrácia), rádiograficky hodnotitelné lézie, napríklad mediastinálne lymfatické uzliny, difúzne pľúcne infiltrácie, osteolytické kostné lézie hodnotené jednoduchou rádiografiou, CT snímkovaním alebo MRI.
(Zaznamenávali až štyri nemerateľné, ale hodnotitelné lézie [naj reprezentatívnejšie] .)
Pacienti iba s kostným ochorením užívajúci bisfosfonáty nesmeli byť zaradení.
2. Kritériá objektívnej odpovede
a) Kompletná odpoveď
Pri hodnoteniach sa nestanovili žiadne klinické, rádiologické alebo biochemické známky reziduálnych lézií s tou výhradou, že sa nevyskytli žiadne známky progresie ochorenia v priebehu 4 týždňov odpovede a pacient nezomrel. V prípade lytických kostných metastáz sa muselo zobraziť rádiograficky, že kalcifikujú.
CR v prípade pacientov „iba s kostným ochorením • všetky lytické lézie sa museli remineralizovať;
• nemala byť prítomná žiadna kostná bolesť (bez analgézie);
• v priebehu 4 týždňov pred a 4 týždňov po hodnotení nemalo dôjsť k žiadnym patologickým fraktúram;
• musela byť zrejmá remodelácia predošlej pokrivenej kostrovej štruktúry;
• žiadne nové kostné lézie;
• kostné snímky sa museli normalizovať, t. j. všetky „tepljé miesta sa opätovne rozpustili.
b) Čiastočná odpoveď
Pokial neboli prítomné žiadne známky progresie ochorenia (t. j. žiadna progresia akejkolvek lézie a žiadne nové lézie) a pacient nezomrel v priebehu 4 týždňov odpovede, potom bola akákoľvek z nasledovných zmien objektívnych hodnotení (v porovnaní s počiatkom) dostatočnou známkou čiastočnej objektívnej odpovede :
V prípade meratelných lézií zmenšenie aspoň o 50 % v porovnaní s počiatkom, v súčte súčinov dvoch najväčších kolmých priemerov všetkých meratelných lézií, bez zvýšenia predstavujúceho viac než 25 % veľkosti akejkoľvek lézie alebo objavenia akejkoľvek novej lézie;
V prípade hodnotitelných, ale nemerateľných lézií, predbežné objektívne zlepšenie hodnotitelných lézií vo výške 50 % či viac; pozorovania sa zakladali na rádiologických, ultrazvukových alebo fotografických známkach.
PR v prípade pacientov iba s kostným ochorením: čiastočné zmenšenie velkosti a čiastočná remineralizácia lytických lézií, žiadna patologická fraktúra a žiadne nové kostné lézie.
c) progresia ochorenia
Ľubovoľné z nasledovných kritérií bolo dostatočnou známkou progresie ochorenia:
zväčšenie velkosti (súčinu) predstavujúce viac než 25 % akejkolvek lézie v porovnaní s minimálnymi rozmermi zaznamenaný33 mi v priebehu štúdie;
objavenie akejkoľvek novej lézie alebo zhoršenie akejkoľvek hodnotiteľnej lézie; pozorovania boli založené na rádiologických, ultrazvukových alebo fotografických známkach.
d) Stabilné ochorenie
Nedostatočnosť objektívnej progresie ochorenia a nedostatočné známky pri kompletnej alebo čiastočnej odpovedi sa klasifikovali ako stabilné ochorenie.
3. Stanovenie celkovej odpovede v prípade pevných nádorov
Celková odpoveď sa stanovila spôsobom opísaným vo WHO Handbook for reporting results of cancer traetment, WHO Offset Publication No. 48, Ženeva 1979, 1985:
ak bolo v prípade daného pacienta prítomné tak merateľné, ako aj nemerateľné ochorenie, výsledok každého mal byť zaznamenaný oddelene. Celkové hodnotenie odpovede zahŕňa parametre.
V prípade pacientov s meratelným ochorením malo prevažovať označenie naj chabejšej odpovede.
Označenie „žiadna zmena v prípade nemerateľných lézií nezmenšovalo čiastočnú odpoveď meratelných lézií, avšak znižovalo komplexnú odpoveď v prípade meratelných lézií na celkovú čiastočnú odpoveď.
Ak boli v súhrnoch odpovedí podľa orgánového miesta rovnaké alebo väčšie počty kompletných plus čiastočných odpovedí než označených ako „žiadna zmena, potom bola celková odpoveď čiastočná.
Ak sa pozorovalo progresívne ochorenie v prípade akejkoľvek lézie alebo ak sa objavili nové lézie, potom bolo celkovým výsledkom „progresívne ochorenie.
Claims (5)
1. Použitie fulvestrantu na prípravu liečiva na liečenie pacienta s karcinómom prsníka, ktorý sa predtým liečil inhibítorom aromatázy a u ktorého toto predošlé liečenie zlyhalo.
2. Použitie fulvestrantu na prípravu liečiva na liečenie pacienta s karcinómom prsníka, ktorý sa predtým liečil inhibítorom aromatázy a selektívnym modulátorom estrogénových receptorov a u ktorého toto predošlé liečenie zlyhalo.
3. Použitie podľa nároku 2, kde liečenie selektívnym modulátorom estrogénových receptorov predchádza liečeniu inhibítorom aromatázy.
4. Použitie podlá ľubovoľného z nárokov 1 až 3, kde inhibítorom aromatázy je anastrazol.
5. Použitie podľa ľubovoľného z nárokov 2 až 4, kde selektívnym modulátorom estrogénových receptorov je tamoxifen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0008172.9A GB0008172D0 (en) | 2000-04-05 | 2000-04-05 | Therapy |
| PCT/GB2001/001500 WO2001074366A1 (en) | 2000-04-05 | 2001-04-02 | Use of fulvestrant in the treatment of resistant breast cancer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK14292002A3 true SK14292002A3 (sk) | 2003-08-05 |
| SK287779B6 SK287779B6 (sk) | 2011-09-05 |
Family
ID=9889101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1429-2002A SK287779B6 (sk) | 2000-04-05 | 2001-04-02 | Liečivo na liečenie karcinómu prsníka obsahujúce fulvestrant |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20030158166A1 (sk) |
| EP (2) | EP1586323A1 (sk) |
| JP (1) | JP2003528919A (sk) |
| KR (1) | KR100757764B1 (sk) |
| CN (1) | CN1431905A (sk) |
| AT (1) | ATE306270T1 (sk) |
| AU (2) | AU2001244372B2 (sk) |
| BR (1) | BR0109789A (sk) |
| CA (1) | CA2403608A1 (sk) |
| CH (1) | CH1272195H1 (sk) |
| CZ (1) | CZ303096B6 (sk) |
| DE (1) | DE60113975T2 (sk) |
| DK (1) | DK1272195T3 (sk) |
| EE (1) | EE05026B1 (sk) |
| ES (1) | ES2248300T3 (sk) |
| GB (1) | GB0008172D0 (sk) |
| HK (1) | HK1051498A1 (sk) |
| HU (1) | HU230064B1 (sk) |
| IL (2) | IL151932A0 (sk) |
| IS (1) | IS2869B (sk) |
| MX (1) | MXPA02009744A (sk) |
| NO (1) | NO329949B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ539603A (sk) |
| PL (1) | PL201175B1 (sk) |
| RU (1) | RU2265438C2 (sk) |
| SK (1) | SK287779B6 (sk) |
| UA (1) | UA80388C2 (sk) |
| WO (1) | WO2001074366A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200207538B (sk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0116620D0 (en) * | 2001-07-07 | 2001-08-29 | Astrazeneca Ab | Formulation |
| RU2004102393A (ru) * | 2001-07-07 | 2005-03-27 | Астразенека Аб (Se) | Фармацевтическая композиция для внутримышечного введения фульвестранта |
| EP1623713A1 (en) * | 2004-07-09 | 2006-02-08 | Proskelia SAS | Cominations of pure anti-estrogen with aromatase inhibitors |
| US8557863B2 (en) * | 2005-09-27 | 2013-10-15 | Robert Benson Aylor | Suppression and prevention of tumors |
| WO2007062093A2 (en) * | 2005-11-22 | 2007-05-31 | Incyte Corporation | Combination therapy for the treatment of cancer comprising a metalloprotease inhibitor |
| WO2007143600A2 (en) * | 2006-06-05 | 2007-12-13 | Incyte Corporation | Sheddase inhibitors combined with cd30-binding immunotherapeutics for the treatment of cd30 positive diseases |
| BR112013028890A2 (pt) * | 2011-05-09 | 2017-01-31 | Univ Virginia Patent Foundation | composições e métodos para o tratamento de câncer |
| EP2711010B1 (en) | 2011-05-20 | 2018-10-31 | Capital, Business Y Gestión De Finanzas, S.L | Pharmaceutical composition |
| US20160375234A1 (en) * | 2014-01-10 | 2016-12-29 | Atossa Genetic Inc. | Transpapillary methods and compositions for diagnosing and treating breast conditions |
| SG11202002105WA (en) | 2017-09-11 | 2020-04-29 | Atossa Therapeutics Inc | Methods for making and using endoxifen |
| EP3801553A4 (en) * | 2018-05-24 | 2022-04-27 | Kashiv Biosciences, LLC | PRODRUGS OF FULVESTRANT |
| EP4110344A4 (en) * | 2020-02-29 | 2024-03-13 | The Univ Of Vermont | USE OF THYROMIMETICS TO TREAT CANCER |
-
2000
- 2000-04-05 GB GBGB0008172.9A patent/GB0008172D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-02-04 UA UA2002118734A patent/UA80388C2/uk unknown
- 2001-04-02 RU RU2002129355/14A patent/RU2265438C2/ru active
- 2001-04-02 MX MXPA02009744A patent/MXPA02009744A/es active IP Right Grant
- 2001-04-02 EE EEP200200574A patent/EE05026B1/xx unknown
- 2001-04-02 CZ CZ20023309A patent/CZ303096B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-02 SK SK1429-2002A patent/SK287779B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-04-02 PL PL357936A patent/PL201175B1/pl unknown
- 2001-04-02 NZ NZ539603A patent/NZ539603A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-04-02 AU AU2001244372A patent/AU2001244372B2/en not_active Expired
- 2001-04-02 HU HU0300339A patent/HU230064B1/hu unknown
- 2001-04-02 EP EP05007561A patent/EP1586323A1/en not_active Withdrawn
- 2001-04-02 DK DK01917289T patent/DK1272195T3/da active
- 2001-04-02 CH CH01917289T patent/CH1272195H1/de unknown
- 2001-04-02 JP JP2001572110A patent/JP2003528919A/ja active Pending
- 2001-04-02 DE DE60113975T patent/DE60113975T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-02 WO PCT/GB2001/001500 patent/WO2001074366A1/en active IP Right Grant
- 2001-04-02 CN CN01810539A patent/CN1431905A/zh active Pending
- 2001-04-02 KR KR1020027013366A patent/KR100757764B1/ko active IP Right Grant
- 2001-04-02 IL IL15193201A patent/IL151932A0/xx active IP Right Grant
- 2001-04-02 ES ES01917289T patent/ES2248300T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-02 CA CA002403608A patent/CA2403608A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-02 EP EP01917289A patent/EP1272195B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-02 BR BR0109789-0A patent/BR0109789A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-04-02 US US10/240,656 patent/US20030158166A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-02 AT AT01917289T patent/ATE306270T1/de active
- 2001-04-02 AU AU4437201A patent/AU4437201A/xx active Pending
-
2002
- 2002-09-19 ZA ZA200207538A patent/ZA200207538B/en unknown
- 2002-09-25 IL IL151932A patent/IL151932A/en unknown
- 2002-10-01 IS IS6576A patent/IS2869B/is unknown
- 2002-10-02 NO NO20024735A patent/NO329949B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-27 HK HK03103770A patent/HK1051498A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-09-30 US US12/895,369 patent/US20110183949A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20110183949A1 (en) | Use of Fulvestrant in the Treatment of Resistant Breast Cancer | |
| Paridaens et al. | Mature results of a randomized phase II multicenter study of exemestane versus tamoxifen as first-line hormone therapy for postmenopausal women with metastatic breast cancer | |
| US10034860B2 (en) | Estrogen receptor modulator for the treatment of locally advanced or metastatic estrogen receptor positive breast cancer | |
| Beslija et al. | Second consensus on medical treatment of metastatic breast cancer | |
| Beslija et al. | Third consensus on medical treatment of metastatic breast cancer | |
| DE602004002591T9 (de) | Verwendung von zusammensetzungen enthaltend ein oestrogen zur behandlung und verhinderung von muskelskelettschmerzen | |
| Bajetta et al. | Double-blind, randomised, multicentre endocrine trial comparing two letrozole doses, in postmenopausal breast cancer patients | |
| JP2005515988A (ja) | 骨粗鬆症を引き起こすアンドロゲン欠乏の予防及び治療 | |
| JP2003505345A (ja) | 女性への非経口アンドロゲンステロイドの投与 | |
| JP2020522525A (ja) | 子宮筋腫を治療し、月経失血を低下させるゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニスト投与計画 | |
| AU2001244372A1 (en) | Use of fulvestrant in the treatment of resistant breast cancer | |
| Joffe et al. | Treatment of premenstrual worsening of depression with adjunctive oral contraceptive pills: a preliminary report. | |
| Hirvonen et al. | Can progestin be limited to every third month only in postmenopausal women taking estrogen? | |
| HRP20120084A2 (hr) | FULVESTRANT U DOZI OD 500 mg ZA LIJEČENJE UZNAPREDOVALOG RAKA DOJKE | |
| Weisz et al. | Report of the public board of inquiry on Depo-Provera | |
| JP7485815B2 (ja) | 子宮筋腫を治療し、月経失血を低下させるゴナドトロピン放出ホルモンアンタゴニスト投与計画 | |
| WO2023175477A1 (en) | Treatment of breast cancer with amcenestrant | |
| i Alsina et al. | Selective Estrogen Receptor Modulators. Antonio Cano | |
| Calaf i Alsina et al. | SERMs and the Breast |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20210402 |