UA80388C2 - Use of fulvestrant in the treatment of resistant breast cancer - Google Patents

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до застосування фульвестранту при лікуванні раку молочної залози у пацієнтів, 2 які заздалегідь піддавалися лікуванню селективним модулятором рецепторів естрогенів (ЗЕКМ) та інгібітором ароматази.

Рак молочної залози являє собою найбільш поширене злоякісне новоутворення, що уражає жінок, і складає 1895 всіх злоякісних пухлин у жінок |МесРІетгзоп еї а! 1994). У всьому світі частка захворювання зростає, і кожний рік рак молочної залози викликає більше чверті мільйона смертей. Щорічно діагностують більше 70 півмільйона нових випадків, приблизно половина з яких виникає у Північній Америці та Західній Європі.

Було давно з'ясовано, що велике число випадків раку молочної залози є гормонозалежним, і що маніпуляція з гормонами може впливати на прогресування захворювання. Вперше про метастазуючий рак молочної залози як реакції на маніпуляцію з гормонами при білатеральному видаленні яєчників повідомляли у 1896 році |Веаїзоп, 18961. 12 Естрогени діють, зокрема, як ендокринні фактори росту принаймні в одній третині випадків раку молочної залози, і позбавлення пухлини даного стимулу є визнаною терапією для прогресуючого (розгорнутого) захворювання |Мив5, 1992). Слід зазначити, що "евігодеп' та "оевігодеп' являють собою всього лише альтернативні способи написання.

У жінок перед менопаузою даний ефект досягається шляхом скасування функції яєчників хірургічними, 20 радіотерапевтичними або медичними засобами, та у жінок після менопаузи шляхом застосування інгібіторів ароматази.

Альтернативним підходом до скасування естрогенів є антагоністичний вплив на естрогени антиестрогенами.

Вони являють собою лікарські засоби, які зв'язуються та конкурують за рецептори естрогенів (ЕК), присутні у тканинах, що реагують на естрогени. Загальноприйняті нестероїдні антиестрогени, такі як тамоксифен, с 25 ефективно конкурують за зв'язування з ЕК, але їх ефективність часто обмежується властивою їм частковою Ге) агоністичною дією, яка приводить до неповної блокади естроген-опосередкованої активності (Ригг апа догаап 1984, Мау апа УУезіеу 1987).

Послідовне гормональне лікування являє собою традиційний підхід при лікуванні гормоночутливого розгорнутого раку молочної залози. У жінок після менопаузи з раком молочної залози, захворювання у яких со 30 прогресувало після лікування тамоксифеном, що являє собою ЗЕКМ, способом лікування вибору є застосування с нестероїдних інгібіторів ароматази 3-го покоління, таких як анатрозол та летрозол (Вигдаг, 1999). Питання лікування після невдачі застосування нестероїдних інгібіторів ароматази 3-го покоління залишається таким, що о викликає особливий інтерес. о

При лікуванні естроген-залежного захворювання специфічний або "чистий" антиестроген з високою афінністю 39 до ЕВ і без будь-яких агоністичних ефектів може мати перевагу у порівнянні із загальноприйнятими со нестероїдними антиестрогенами. При пошуку такого лікарського засобу виявлена деяка кількість сполук з відповідною дією |(МУаКеїпо апа Воміег 1987, 1988, Воулег еї аІ 1989), з яких для подальшої розробки був вибраний фульвестрант (ГРазіодехтм, 709238, ІСІ 182,7801. «

Фульвестрант є першим представником нового класу сильнодіючих чистих антиестрогенів і повністю З 70 позбавлений естрогеноподібної активності часткового агоністу, асоційованої з доступними у наш час с антиестрогенами, такими як тамоксифен. Ефективність фульвестранту вже була продемонстрована у "з випробуваннях ІІ фази на жінках, у яких рак молочної залози прогресував після терапії тамоксифеном ІНомеї! еї а! 1995).

Фульвестрант представляє чистий антиестроген з новим механізмом дії, описаний як негативний регулятор рецептора естрогенів (ЕКО) з чітко вираженою протипухлинною активністю при розгорнутому раку молочної со залози (Номеї! еї а! 1995, 1996). («в Фульвестрант, 7-альфа-(9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфініл)ноніл|естра-1,3,5(10)-трієн-3,17Р-діол), являє собою нову сполуку, що володіє, як це було показано, значущою активністю чистого антагоніста естрогенів о без агоністичної дії (М/акеїїпо ей а! 1991). Відносна активність зв'язування фульвестранту з рецептором (ее) 50 естрогенів (ЕК) рівна 0,89 у порівнянні з еквівалентом естрадіолу, що рівний 1,0. Фульвестрант володіє помітним інгібіторним ефектом відносно клітин раку молочної залози людини МСЕ-7 (ІСво 0,29нМ) та приводив со до 8095-ного зниження числа клітин МСЕ-7 в умовах, коли тамоксифен приводив до максимального інгібування, рівного 5095 (ММакеїїпо еї а! 19911.

Дослідження показали, що резистентні до тамоксифену пухлинні МСЕ-7, які розросталися після 99 довгострокової обробки тамоксифеном, залишалися чутливими до обробки фульвестрантом (Озбогпе еї а! 19941.

ГФ) Ті ж дослідники також показали, що обробка фульвестрантом супресувала ріст укорінених пухлин МСЕ-7 на юю строк, у два рази більш довгий, ніж такий при обробці тамоксифеном, і розвиток пухлини затримувався у більшій мірі у мишей, яких лікували фульвестрантом, ніж у мишей, яких лікували тамоксифеном (Озбоге еї а! 19951.

Заявник несподівано виявив, що пацієнти, яких заздалегідь лікували інгібіторами ароматази, та які також 60 раніше піддавалися лікуванню ЗЕКМ, і у яких попереднє лікування було безуспішним, характеризуються раком молочної залози, чутливим до подальшого лікування фульвестрантом.

Тому заявник представляє як об'єкт винаходу спосіб лікування раку молочної залози у пацієнта, який заздалегідь піддавався лікуванню інгібітором ароматази, причому таке попереднє лікування було безуспішним, і необов'язково такого, що заздалегідь також піддавався лікуванню ЗЕКМ, шляхом введення терапевтично бо ефективної кількості фульвестранту.

Ще однією характерною рисою є застосування фульвестранту при одержанні лікарського засобу для лікування пацієнта з раком молочної залози, який заздалегідь піддавався лікуванню інгібітором ароматази, причому таке попереднє лікування було безуспішним, і необов'язково такого, що заздалегідь також піддавався лікуванню ЗЕКМ, шляхом введення терапевтично ефективної кількості фульвестранту.

Переважно, ЗЕКМ являє собою тамоксифен |Моїмадех"м). Переважно пацієнт є людиною, зокрема, жінкою.

Переважно, інгібітор ароматази являє собою анастрозол (Агітідех тм), летрозол (Ретагатм) або аміноглутетімід (Огітейептм),

Застосовуючи термін "безуспішний", автор має на увазі те, що ріст раку молочної залози більше не 70 затримується шляхом лікування інгібітором ароматази або ЗЕКМ, або спільно інгібітором ароматази та ЗЕКМ.

Фульвестрант може вводитися будь-яким відповідним шляхом введення. Переважним шляхом введення є внутрішньом'язова ін'єкція, переважно, у вигляді препарату тривалої дії на основі касторової олії, переважно у дозі, рівній принаймні 200мг, переважно, принаймні з місячними інтервалами. Особливо переважною є доза, що містить 200-300мг фульвестранту, яка вводиться внутрішньом'язово у композиції на основі касторової олії, 75 переважно з інтервалами, рівними принаймні одному місяцю. Найбільш переважною є доза, що містить 250мг фульвестранту, яка вводиться приблизно з місячними інтервалами. Переважно, дози повинні вводитися таким чином, щоб досягалися концентрації фульвестранту у сироватці крові, рівні принаймні 2,5нг/мл, більш переважно, від 5 до 2Онг/мл.

Переважно, фульвестрант вводиться як лікарський засіб, що являє собою фармацевтичну композицію, призначену для внутрішньом'язової ін'єкції, яка включає фульвестрант, фармацевтично прийнятний спирт у кількості ЗО095 (мас.) або менше відносно об'єму композиції, фармацевтично прийнятний неводний складноефірний розчинник, що змішується з рицинолеатним носієм, у кількості принаймні 195 по масі відносно об'єму композиції та достатню кількість рицинолеатного носія, так щоб одержати препарат, що містить принаймні 45мг/мл фульвестранту. При використанні терміну "рицинолеатний носій" автор має на увазі олію, яка усвоєму СУ складі має частку (принаймні 2095, ЗО95, 4095, 5095, бОбо, 7095, 8095, 9095 або 9595 мас/об.) тригліцеридів о рицинолеїнової кислоти. Рицинолеатний носій може являти собою синтетичне масло, або звичайно являє собою касторову олію, в ідеалі, що відповідає фармакопейним стандартам, як описано вище.

Щоб уникнути будь-яких сумнівів при використанні терміну "о по масі на об'єм композиції" для складових композиції, автор має на увазі те, що в одиниці об'єму композиції присутня певна процентна частка складової о по масі, наприклад, при 195 по масі на об'єм композиції в об'ємі композиції, рівному 10Омл, буде міститися 1г складової. Для подальшої ілюстрації, 95 по масі на об'єм композиції - маса у Тмл композиції відповідає: 09

ЗОуо - ЗООмг Го) 2090 - 200мг 1095 - 100мг о

Боб - 5О0мМг (оо) 190 - 10мг

Переважно, фармацевтична композиція містить 2595 мас/об, або менше фармацевтично прийнятного спирту, більш переважно, фармацевтична композиція містить 2095 мас/об, або менше фармацевтично прийнятного « спирту.

Переважно, фармацевтична композиція містить 6095 мас/об, або менше фармацевтично прийнятного - с неводного складноефірного розчинника. Більш переважно, фармацевтична композиція містить 5090 мас./об. або ц менше фармацевтично прийнятного неводного складноефірного розчинника. Більш переважно, фармацевтична "» композиція містить 45956 мас/об, або менше фармацевтично прийнятного неводного складноефірного розчинника. Більш переважно, фармацевтична композиція містить 4095 мас/об, або менше фармацевтично прийнятного неводного складноефірного розчинника. Більш переважно, фармацевтична композиція містить 3590 (ее) мас/об, або менше фармацевтично прийнятного неводного складноефірного розчинника. Більш переважно, о фармацевтична композиція містить 3095 мас/об, або менше фармацевтично прийнятного неводного складноефірного розчинника. Більш переважно, фармацевтична композиція містить 2595 мас/об, або менше (95) фармацевтично прийнятного неводного складноефірного розчинника. со 50 Переважно, фармацевтична композиція включає фармацевтично прийнятний спирт у вигляді суміші етанолу та бензилового спирту.

ІЧ е) Переважно, фармацевтична композиція включає фармацевтично прийнятний неводний складноефірний розчинник, вибраний з бензилбензоату, етилолеату, ізопропілміристату, ізопропіллальмітату або суміші будь-яких з них. Більш переважно, фармацевтично прийнятний неводний складноефірний розчинник представляє бензилбензоат.

Переважна фармацевтична композиція містить фульвестрант у концентрації рівній принаймні 45мг/мл. о Переважною фармацевтичною композицією є композиція, де загальна кількість фульвестранту у композиції ко складає 25О0мг або більше, і загальний об'єм композиції складає 6 мл або менше.

Особливо переважною фармацевтичною композицією є композиція, де фармацевтично прийнятний спирт бо являє собою суміш 1095 маси етанолу відносно об'єму композиції, 1095 маси бензилового спирту відносно об'єму композиції та 1596 маси бензилбензоату відносно об'єму композиції, а рицинолеатний носій представляє касторову олію.

Посилання

ІВеаівоп СТ, оп пе (геаїтепі ої іпорегаріе сазевз ої сагсіпота ої (ме татта: Зциддевійопе Тог а пем/у теїйой 65 ої ігеайтепі м/Кй ПШивігайме сазев. І апсеї 1896; 2: 104-107.

Вомег У, ПШеу ТУ, Ріат 90, УУаКеїїпу АЕ, Момеї! віегоїда! риге апіоевігодепв. Зіегоїдв 1989; 54: 71-99.

Вигааг А, Коїе ої аготаїйаве іппіріюгз іп адуапсеа Бгеаві сапсег. Епдосгіпе-Кеїаіед Сапсег 1999; 6 (2): 219-225.

Ешт ВОА, догаап МС, Тне рпагтасоіоду апа сіїпіса! изез ої Їатохітеп. Рпагтасеціїса| Тнегару 1984; 25: 127-205.

Номжей А, ОегБгіепа О, Кобрегізоп 3), Віагпеу К, УУайоп Р, Кезропзе (о а взресіїс апііоевігодеп (ІСІ 182,780) іп (атохітеп-гезівіапі ргеаві сапсег. І апсеї 1995; 345: 29-30.

НомжеїІ А, ОеРБгіепа 0, Кобегізоп ОЕК, Віагпеу К еї а), РНпаптасокіпеїйісв, рпагтасо|одіса! апа апійштоиг еПесів ої (Ше зресіїйс апіоевігодеп ІСІ 182,780 іп жшотеп м/йй адмапсей ргеаві сапсег. Вг У Сапсег 1996; 74: 300-308.

Уасоре Ти МУ, Сотрагізоп ої Поогезсепсе іп зйи Пубгіаігайоп апа іттипопВівіоспетівігу Тог Ше емаїЇцайоп 7/0 ої НЕК-2/пен іп Бгеаві сапсег. Дошгпаї! ої Сіїпіса! Опсоіоду 1999,17: 1974-1982.

Мау ЕВ, МУУезЦеу ВК, ЕПесів ої іатохіеп апа «4-пудгохуїатохіеп оп (пе рмМмЕ-1 апа рмМмк-2 езігодеп-гедцаєедй КМАз іп питап Бгеаві сапсег сеїЇІв. дошигпа! Віоіодіса! Спетівігу 1987; 262: 15894-9.,

МсРегепоп К, 5іееІ СМ, Оіхоп УМ, Вгеавзі сапсег - ерідетіоІоду, гізК Тасіог апа депейісв. Вгйізп Меаісаї!

ЧЩоцгпа! 1994; 309: 1003-6.

Мигз МО, Епдостгіпе (Пегару Гог адмапсеад Бгеавзі сапсег. Вгеаві Сапсег Кезеагсі апа Тгеаітепі 1992; 21: 15-26.

Озрогпе СК, дагптап М, МсСадце К, Согопадо ЕВ, Ніїзепреск 50, УуакКеїїпуд АЕ, Тне ітрогіапсе ої (атохітеп теїабоїїзт іп їатохітеп-зіітціагеа Ббгеаві (Штоиг дгомЛй. Сапсег Спет РІагтасої 1994; 34: 89-95.

Озрогпе СК, Согопадо-Неіпзвойп ЕВ, МсСце ВІ, Му/аКеїйпуд АЕ, Мсі ейапа КА, Маппіпд ОЇ, Міспоївоп КІ,

Сотрагізоп ої (Ше ейПесів ої а риге віегоіїда! апіоевігодеп м/йп (повзе ої (атохієп іп а тоде! ої питап

Бгеаві сапсег. У Маї Сапсег Іпвзі 1995; 87: 746-750.

Зітоп К, Оріїтаї! ймо-віаде дезідпе ог Ріазве ІЇ сіїпіса! (гіаів. Сопігоїеа Сіїпіса! Тгіаів 10: 1-10, 1989.

Умуакеїїпд АЕ, Вомег У, е(егоїда! риге апіоевігодепв. У. Епдостгіпо! 1987; 112: К7-К10.

Ууакеїїпд АЕ, Воулег У), Віоїоду апа тоде ої асіп ої риге апііоевігодепв. ) 5іегоїа. Віоспет 1988; 30: 141-148.

УУакеїйпод АЕ, Юикез М, ВоумЛег 9), А Роїепі зресіїс риге апіоевігодеп м/йй сіїпіса! роїепііаї. Сапсег Кев сч ов 1991; 51: 3867-3873).

Таблиця скорочень о (ее) со

Ге) (ав) (ее) - с з (ее) (ав) (95) о 50 со (Ф) ко бо б5

АЕ несприятлива подія

АТР лужна фосфатаза

АТ аланінамінотрансфераза

АТ аспартаттрансаміназа г кров'яний тиск

Ск повна відповідь

Сг форма запису випадків ст комп'ютерна томографія -

ЕК рецептор естрогенів ско негативний регулятор рецептора естрогену сч 7 ВН флуореснентна гібридизація іп віді і; не частота серцевих скорочень с зо їМК Міжнародне Нормалізоване Відношення (час згортання ) со

ІН-ВН о рилізинг-фактори лютеїнізуючого гормону о «в) з 1Р місцева патологія со

МЕ магнітно-резонансна візуалізація « лю РСК полімеразна ланцюгова реакція 2 с щ Рек рецептор прогестерону з РК часткова відповідь (ее) о В, стабільне захворювання о - со 2 ЗЕКМ селективний модулятор рецептора естрогенів с І :

ІЛАК Верхня межа контрольного інтервалу

Даний винахід проілюстрований наступним необмежуючим прикладом, який являє собою короткий виклад

ГФ) клінічного протоколу перевірки дії фульвестранту при раку молочної залози.

Приклад 1 - Протокол клінічних випробувань ді Найменування: Відкрите мультипараметричне випробування ІІ фази, що оцінює протипухлинну ефективність

ЕРазіодех? (фульвестрант) у жінок після менопаузи з розгорнутим раком молочної залози після безуспішного 60 застосування нестероїдних інгібіторів ароматази.

Цілі: Первинна: об'єктивне співвідношення відповідей (-СКАРК) при лікуванні фульвестрантом.

Вторинна: тривалість клінічної користі (-СКАРКАЗЮО»24 тижня), час прогресування, тривалість відповіді, час до неефективності лікування, а також безпека та переносність лікування фульвестрантом.

Об'єктивне співвідношення відповідей за станом Нег-2/пец. бо Структура випробування: відкрите мультипараметричне непорівняльне випробування ІІ фази. Пацієнтів розподіляли по трьох рівнях стратифікації.

Група А: пацієнти, які реагують на лікування анастрозолом, або летрозолом, або аміноглутетімідом, що застосовується при прогресуючому (розгорнутому) захворюванні.

Група В: пацієнти, резистентні до лікування анастрозолом, або летрозолом, або аміноглутетімідом, що застосовується при прогресуючому захворюванні.

Група С: відповідні пацієнти, для яких непридатні умови груп А і В, тобто ті, що одержували, анастрозол, летрозол або аміноглутетімід як додаткову терапію.

Тип і число пацієнтів: пацієнти є жінками після менопаузи з прогресуючим раком молочної залози, у яких /о захворювання прогресувало після лікування анастрозолом, або летрозолом, або аміноглутетімідом.

Лікування при випробуванні: Фульвестрант у вигляді внутрішньом'язової (в./м.) ін'єкції у кількості 250мг один раз кожний місяць.

Тривалість лікування: пацієнти можуть продовжувати лікування до об'єктивного виявлення прогресування раку молочної залози.

Первинний кінцевий параметр: об'єктивне співвідношення відповідей.

Вторинні кінцеві параметри: тривалість клінічної користі, час прогресування, тривалість відповіді, час до неефективності лікування, переносність та безпека, об'єктивне співвідношення відповідей за станом Нег-2/пеи.

Аналіз. Після того, як пацієнтів вели, принаймні, протягом 24 тижнів, проводили остаточний аналіз для оцінки: об'єктної відповіді пухлини (первинне вимірювання), тривалості клінічної користі, часу прогресування, тривалості відповіді, часу до неефективності лікування, переносності та безпеки. с

Також оцінюють об'єктивне співвідношення відповідей за станом Нег-2/пеи. о

ПЛАН ВИПРОБУВАННЯ

Таблиця і: Список опінок со --Ж Щомісяця -хх х--Кожні 3 місяці -2 со - . Ше

Параметри Оцінка |ІМІ У2 М35 МУ4 5 6 М7 Результат До о з прий- (Мо0 Мо Мо Моз Мо Мо Мо досліджува- про- со нятнос- День | 2 б 9 12і ного способу гресу- . 5 ге ті" 1 29 т.д терапії вання

Передуюча Х « псторія в) с хвороби

Із» Супровідна Х хх ххх хх х...Хх терація со 45 Демографія х

Конкурентні Хх хх х хХх А ОМ ОКО Х ї-о стани с ІВР, НЕ х ххх хх хх бо Маса х хх хх хХх ХХ Х....ОХ со Гематологія х Кк Хх ХХ Хх....Хх

Кк Х дв Біохімія х хх Х хх Хх...х

Ф) іме) 60 б5

Дієздатний Хх Хх х хх х ХХ хх стан . а |Рентгенівське |! Х дослідження або комп'ютерна 70 |томографія грудної клітки й

Сканування х 75 кісток . ні є у Її,

Оцінка Хх а но лю ан а еан хе пухлини - и

Несприятливі ХХ хх х ХХ ХО ше

ПОД

НЕВ-2/пешт ШО

З Щомісяця - 28 діб х З доби с

Примітки до таблиці 1. о а. У межах З тижнів до розподілу пацієнтів у групи. р. Доба 1 повинна мати місце не більше ніж через 1 тиждень після розподілу пацієнтів і не більше ніж через 4 тижні після оцінки пухлини. с. Якщо скринінгові аналізи проводили у межах 2 тижнів перед 129 добою, не потрібно додаткових аналізів. с на 1У добу. со 4. У межах 4 тижнів до лікування, за винятком сканування кісток, що проводиться у межах 8 тижнів до лікування (всі "гарячі точки", ідентифіковані при скануванні кісток повинні бути підтверджені шляхом (зе) рентгенівського дослідження або СТ-сканування, або за допомогою МК, у межах 4 тижнів до лікування). о є. Оцінка щомісяця протягом перших З місяців, тільки для шкіри та підшкірних ушкоджень.

Її. Оцінка пухлини кожні З місяці від доби 1 (не від дати скринінгової оцінки). Остаточна оцінка кісткових (ее) ушкоджень, що піддаються оцінці, повинна здійснюватися шляхом рентгенівського дослідження, СТ-сканування або МКІ, але не за допомогою ізотопного сканування кісток. 9. Оцінка виконується кожні З місяці до прогресування (безвідносно змін системної терапії раку молочної « залози). п. АЕ та супровідна терапія завершуються протягом 8 тижнів після останньої ін'єкції фульвестрантом. - с і. Немає необхідності забарвлювати зразки пухлини на предмет надмірної експресії білка НЕК? до включення и пацієнта у дослідження, і тому зразки можуть тестуватися після реєстрації пацієнта. "» М Е візит (пацієнта) і МІ - візит 1, М2 : візит 2, і т.д.

Мо - місяць, і Моб - місяць 0, початок дослідження; Мої - місяць 1 і т.д.

Х - пункт, що відноситься до справи, здійснюється у даний момент дослідження. (ее) Цілі о Первинна:

Первинна ціль даного випробування полягає в оцінці протипухлинної ефективності Разіодех (фульвестрант) у (95) межах об'єктивного співвідношення відповідей у жінок після менопаузи з прогресуючим раком молочної залози со 50 після безуспішного застосування анастрозолу, або летрозолу, або аміноглутетіміду.

Вторинна: 42) Вторинні цілі являють собою: тривалість клінічної користі, час прогресування, тривалість відповіді, час до неефективності лікування; переносність (місцеву і системну) та безпеку фульвестранту; об'єктивне співвідношення відповідей за станом Нег-2/пеи. о 1. Структура випробування 111 Структура їмо) Відкрите мультипараметричне, непорівняльне випробування ІІ фази проводили на жінках після менопаузи з прогресуючим раком молочної залози. 60 Пацієнти, які відповідають критерію придатності, одержували фульвестрант у кількості 25О0мг (бмл) у вигляді в./м. ін'єкції кожний місяць (28 діб - З доби). Випробування включало три рівня стратифікації.

Група А: пацієнти, які реагують на лікування анастрозолом, або летрозолом, або аміноглутетімідом, що визначаються як пацієнти, захворювання яких прогресувало, незважаючи на лікування анастрозолом, або летрозолом, або аміноглутетімідом, що застосовується при прогресуючому захворюванні, після первинної 65 об'єктивної відповіді або стабілізації захворювання принаймні протягом 24 тижнів.

Група В: пацієнти, резистентні до лікування анастрозолом, або летрозолом, або аміноглутетімідом, що визначаються як пацієнти, які не відповідали на лікування анастрозолом, або летрозолом, або аміноглутетімідом, що застосовується при прогресуючому захворюванні, або стабілізація захворювання яких тривала менше 24 тижнів.

Група С: відповідні пацієнти, для яких непридатні умови груп А і В, тобто ті, що одержували анастрозол, летрозол або аміноглутетімід як додаткову терапію.

Пацієнти одержували фульвестрант доти, доки не виникало об'єктивної впевненості у прогресуванні захворювання або не відбувалися інші події, при яких було необхідно припинити лікування. У цей момент припиняють випробувальне лікування, і з пацієнтом обговорюють новий варіант лікування. У випадку пацієнтів, 7/0 що припинили лікування з причин, відмінних від прогресування захворювання, потрібно продовжувати проводити оцінки ефективності, які заносять до протоколу, до спостереження прогресування захворювання.

Після того, як пацієнтів ведуть, принаймні, протягом 24 тижнів, проводять остаточний аналіз для оцінки: об'єктивної відповіді пухлини (первинне вимірювання), тривалості клінічної користі, часу прогресування, тривалості відповіді, часу до неефективності лікування, переносності та безпеки.

Також оцінюють об'єктивне співвідношення відповідей за станом Нег-2/пеи.

Пацієнтів ведуть з повною оцінкою до припинення випробувальної терапії. Пацієнти, захворювання яких не прогресувало при відмові від терапії, продовжують піддаватися оцінці на предмет стану пухлини, поки не відбувається прогресування захворювання. Всіх пацієнтів потрібно вести до виникнення об'єктивного прогресування захворювання, безвідносно змін системної терапії раку молочної залози. Потрібно фіксувати дату зміни і тип альтернативної терапії раку. сч 2. Вибір пацієнтів 2.1 Критерії включення і)

У пацієнтів, відповідних для включення до випробування, повинні підтверджуватися всі наступні умови: а) гістологічне/цитологічне підтвердження раку молочної залози.

Б) об'єктивне підтвердження прогресування захворювання при лікуванні нестероїдним інгібітором ароматази. со зо Нестероїдний інгібітор ароматази визначається як анастрозол, або летрозол, або аміноглутетімід. с) Жінки після менопаузи визначені як жінки, які підпадають під будь-який з наступних критеріїв: со ї) вік » 55 років; с її) вік »: 45 років з аменореєю 12 місяців та інтактною маткою; ії) біохімічне підтвердження постменопаузного гормонального статусу; або о їм) були піддані білатеральному видаленню яєчників. ее а) Відмітка про гормональне лікування метастазуючого раку молочної залози після прогресування при лікуванні анастрозолом, або летрозолом, або аміноглутетімідом, після лікування 1мг/доза анастрозолу, або 2,5мг/доза летрозолу, або х500Омг/доза аміноглутетіміду, що продовжувалося принаймні протягом 12 тижнів. « е) Доказ гормоночутливості визначається як: принаймні 12-місячне додаткове гормональне лікування перед рецидивом; або ремісія або стабілізація - с пухлини, принаймні, протягом З місяців, як результат гормональної терапії перед розвитком прогресуючого а захворювання; або позитивна реакція на рецептор естрогенів або прогестерону (ЕКж- або Рок). Для даного "» випробування ЕКж визначається як зв'язування х1Офмоль/мг цитозольного білка з ЕК або наявність »1090 пухлинних клітин, забарвлених з виявленням даних рецепторів. 7) Наявність принаймні одного ушкодження, що оцінюється або вимірюється. (ее) 49) Працездатний стан, рівний 0, 1 або 2. о І) Очікувана тривалість життя протягом більше ніж З місяців; ї) Підписана інформована згода на участь у випробуванні. (95) 2.2 Критерії виключення со 50 Будь-яка з наступних умов є достатньою для виключення пацієнта з випробування: а) Наявність метастатичного вісцерального захворювання, що загрожує життю, яке визначається як і42) розгорнуте залучення печінки або будь-яка міра залучення головного мозку і/або лептоменінгеального залучення (у минулому або теперішньому часі) або симптоматичне легеневе лімфогенне поширення. Пацієнти з дискретними легеневими паренхімальними метастазами були відповідними за тієї умови, що їх респіраторна функція не була підірвана захворюванням. о Б) Попереднє лікування раку молочної залози прогестином, естрогенами, андрогенами або фульвестрантом. с) Попереднє лікування раку молочної залози більше ніж двома різними гормональними засобами (пацієнти, їмо) що одержували перед лікуванням анастрозолом, або летрозолом, або аміноглутетімідом тамоксифен або інші антиестрогени, як додаткову терапію, так і для лікування розгорнутого захворювання, є відповідними). При бо даному випробуванні усунення функції яєчників шляхом видалення яєчників, опромінення яєчників і терапії аналогами І Н-КН не вважаються ендокринними способами лікування. а) Лікування аналогами рилізинг-факторів лютеїнізуючого гормону (ІН-КН) менше ( «х) ніж за З місяці до участі. Пацієнти, які одержували попереднє лікування аналогом (І Н-КН) довше З місяців, виключаються, оскільки їм властиві менструації, що знову виникли, або вони не характеризуються "кастратними" концентраціями ЕЗН у б5 межах інтервалу, характерного для періоду після менопаузи (що визначено із застосуванням інтервалів, одержаних за допомогою тестувального лабораторного обладнання).

е) Більше ніж 1 спосіб хіміотерапії для розгорнутого захворювання, що мав місце до терапії анастрозолом, або летрозолом, або аміноглутетімідом. 7) Інтенсивна радіотерапія у межах останніх 4 тижнів (тобто, »3090о кісткового мозку, наприклад, весь таз або половина хребта). 9) Лікування бісфосфонатами у межах останніх 8 тижнів, якщо є тільки оцінювані ушкодження кісток.

І) Активне у даний момент або раніше системне злоякісне новоутворення у межах останніх З років (інше, ніж рак молочної залози, або адекватно лікована карцинома іп зіш шийки матки, або базальна або плоскоклітинна карцинома шкіри). 70 Її) Планування одержання або планування продовження одержання естрогенної замінної терапії. ) Тромбоцити «100Х109/л; ІМЕ»1,6; загальний білірубін 1,5х верхня межа контрольного інтервалу (ШІ КК);

АЇ Т або А5Т»2,5Х|ЦІ КК, якщо немає доказових метастазів у печінці, або х5хЦІ КК при наявності метастазів у печінці.

К) Лікування незатвердженим або експериментальним лікарським засобом у межах 4 тижнів. 1) Будь-який доказ важкого або неконтрольованого системного захворювання (наприклад, важкої ниркоподібної або печінкової недостатності), на розсуд дослідника; дійсне підтвердження або наявність в історії хвороби вірусних гепатитів В або С, синдрому набутого імунодефіциту (СНІД) або серологічного підтвердження вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), або нестабільного або декомпенсованого у даний момент респіраторного або серцевого захворювання. т) Наявність в історії хвороби геморагічного діатезу або тривалої антикоагулянтної терапії (відмінної від антитромбоцитарної терапії). п) Будь-яка інша причина (наприклад, сплутаність свідомості, немічність, алкоголізм), яка могла б піддати ризику виконання протоколу. с

Лікарський засіб, що випробується/спосіб лікування о 2.3 Композиція, упаковка та зберігання фульвестранту

Еазвіодех? (фульвестрант) постачається як 595 (мас./об.) масляного розчину, що містить 250мг фульвестранту у концентрації 5Омг/мл в об'ємі, рівному 5мл. 2.4 Введення лікарського засобу: шлях, доза та режим (2,0) 2.4.1 Шлях со

Еазіодех вводять шляхом внутрішньом'язової ін'єкції у великий сідничний м'яз. Ін'єкція повинна здійснюватися повільно, принаймні протягом 2 хвилин. Місце ін'єкції потрібно змінювати кожний місяць, о чергуючи ліву і праву сідницю. Рекомендується проводити ін'єкцію пацієнтці, що лежить на боку. о

З. Супровідне лікування

Зо Крім способу лікування, що досліджується, під час випробування не може застосовуватися ніяке відоме со системне лікування, яке здійснює дію на рак молочної залози (крім бісфосфонатів і тиболону).

Замінну естрогенову терапію зупиняють до початку способу лікування, що досліджується.

Терапію аналогами І Н-КН зупиняють принаймні за З місяці до участі, і біохімічні показники повинні бути у « межах, характерних для менопаузи.

Інші лікарські засоби, що не призначаються як системне лікування раку молочної залози, але здатні З с впливати на гормональний статус або відповідь при захворюванні, не починають застосовувати під час "» випробування. Однак, пацієнт може продовжувати одержувати такі лікарські засоби, якщо вони приймалися " перед початком випробування, і дослідник упевнений, що гормональний статус пацієнта є стабільним.

Дані засоби включають: кетоконазол (протигрибковий засіб), (ее) преднізолон, о адренокортикальні супресори, прогестини у малих дозах (для лікування гіперемії). о Одночасно може бути призначена радіотерапія для контролю болю у кістках або з інших причин. Однак, ті со 250 ушкодження, які підлягають опроміненню, не повинні включатися в оцінку відповіді, крім як ознаки прогресуючого захворювання. Пацієнт розглядається як такий, що. характеризується прогресуванням со захворювання, коли радіотерапія застосовується при появі нових ушкоджень або при об'єктивному прогресуванні існуючих кісткових ушкоджень. Пацієнт не розглядається як такий, що характеризується прогресуванням захворювання, коли радіотерапія застосовується з інших причин, наприклад, для контролю болю у кістках без го об'єктивного прогресування або появи нових ушкоджень.

ГФ! Пацієнти, які одержують лікування бісфосфонатами, можуть залучатися до випробування. Їх кісткові ушкодження не використовуються для оцінки відповіді, крім оцінки прогресуючого захворювання. Пацієнти тільки о з кістковою формою захворювання, які одержують лікування бісфосфонатами, не підходять для випробування.

Якщо прийом бісфосфонатів починається під час випробування при відсутності об'єктивних доказів 60 прогресування, кісткові ушкодження більше не вважаються відповідними для оцінки відповіді, але тільки для оцінки прогресування. Пацієнти, яким потрібно почати лікування бісрфосфонатами під час випробувань, внаслідок розвитку нових або прогресування існуючих кісткових ушкоджень, вважаються такими, що характеризуються прогресуванням захворювання.

Пацієнти, які одержують довгострокову антикоагулянтну терапію (відмінну від антитромбоцитарної терапії) бо не підходять для випробування через ризик внутрішньом'язової кровотечі після ін'єкції фульвестранту.

Пацієнти, яким необхідно почати антикоагулянтну терапію, у той час як вони одержують лікування фульвестрантом, можуть продовжувати лікування на розсуд дослідника. У таких пацієнтів є підвищений ризик кровотечі, і дослідник повинен вирішити, чи урівноважується даний ризик можливими перевагами лікування, що продовжується фульвестрантом. Перед кожною ін'єкцією фульвестранту потрібно перевірити відповідний час

Згортання, виміряний за допомогою ІМК, для того, щоб переконатися, що він знаходиться у відповідному терапевтичному інтервалі. Якщо ІМК знаходиться вище верхньої межі інтервалу, що рекомендується, потрібно утримуватися від ін'єкції доти, доки ІМК не повернеться у межі терапевтичного інтервалу. 4. Способи випробування 4.1 Суть процедур 70 Зведення оцінок показане на плані випробування (таблиця 1). На таблиці 1 показаний список оцінок, які належить проводити при кожному візиті пацієнта. 12 доба відповідає добі, на яку пацієнт вперше одержує свою ін'єкцію фульвестранту (не доба залучення до випробування). Дані скринінгу застосовуються як базові вимірювання, крім результатів гематологічних і біохімічних аналізів, якщо вони були взяті більше ніж за 2 тижні до 1! доби. Частота серцевих скорочень та кров'яний тиск повинні оцінюватися перед лікуванням на 1 У 75 добу. Саму останню оцінку перед введенням першої дози потрібно вводити у СКЕ 129 візиту. Прийнятність (і, отже, можливі порушення протоколу) базуються на даних 122 візиту після їх аналізу.

Зразки пухлини не потребують забарвлювання на предмет надмірної експресії білка НЕК2 перед включенням пацієнтів у дослідження і тому можуть тестуватися після реєстрації пацієнта.

Всіх пацієнтів оцінюють щомісяця протягом перших З місяців і потім з З-місячними інтервалами до того, як переконуються в об'єктивному прогресуванні, визначеному даним протоколом, незалежно від будь-яких змін терапії раку молочної залози після введення до випробування, або при смерті без об'єктивного прогресування.

Скринінгові оцінки потрібно виконати за три тижні до залучення пацієнта до випробування і пацієнта потрібно лікувати протягом одного тижня після включення до випробування. Тому базову оцінку пухлини потрібно проводити у межах 4 тижнів перед лікуванням (крім ізотопного сканування кісток, яке потрібно с проводити у межах 8 тижнів перед лікуванням). Будь-які "гарячі точки", ідентифіковані на знімках кісток, г) повинні підтверджуватися рентгенівським дослідженням або СТ-скануванням або МК! у межах 4 тижнів до лікування. Потім пацієнтів оцінюють щомісяця протягом перших З місяців і після цього з З-місячними інтервалами. Дані візити повинні відбуватися кожні 28 днів 4-3 дні від протокольного часу візиту. Оцінки пухлин повинні проводитися у межах -2 тижнів від певної тимчасової точки. Ін'єкції фульвестранту потрібно со проводити з регулярними інтервалами, рівними 1 місяцю (28 днів - З дні), поєднуючи з оцінними візитами. ее

Ефективність оцінюють шляхом об'єктивного дослідження пухлини кожні З місяці з використанням відповідних способів. Пацієнтів з ушкодженнями м'яких тканин, виявленими методом пальпування, досліджують щомісяця Шк протягом перших З місяців, потім кожні З місяці, відповідно. Оцінки пухлини повинні здійснюватися у межах -2 («в тижнів від встановлених дат візитів і їх потрібно повторювати при зупинці випробувальної терапії. У всіх со пацієнтів потрібно продовжувати проведення оцінок пухлини доти, доки не наступить прогресування захворювання. 4.2 Клінічні та лабораторні дослідження 4.2.1 Супровідні стани. « 20 При скринінгу та при всіх подальших візитах проводиться оцінка супровідних станів, включаючи стани, які з відносяться до злоякісних пухлин. Всі виявлені при подальших візитах небажані явища заносять у Форму с небажаних подій. Записують тільки ті явища, які виявляють на додаток до раку молочної залози та супровідного :з» метастазуючого захворювання. Стани, які виразно відносяться до прогресування захворювання, не записують як небажані події.

Супровідні способи терапії супровідних станів підлягають запису. со що 4.2.2 Гематологія та біохімія

При скринінгу та на 1 добу потрібно проводити гематологічне та біохімічне дослідження. Однак, якщо (ав) скринінг проб проводився у межах двох тижнів до 1 доби, на У добу не потрібно проводити додаткових сю аналізів. Після цього потрібно проводити гематологічне та біохімічне дослідження з З-місячними інтервалами до скасування випробувальної терапії. У центрах потрібно проводити лабораторні дослідження та аналіз ІМК. (ее) 50 Оцінюють параметри, детально наведені нижче. со 4.2.2.1 Гематологія

Гемоглобін

Гематокрит

Число тромбоцитів

Число лейкоцитів (загальне)

ГФ) Нейтрофіли

ГФ Пробу ІМК потрібно брати як базовий рівень. 4.2.2.2 Біохімія сироватки

Креатинін бо Альбумін"

Лужна фосфатаза (А! Р)

Аланінамінотрансфераза (А! Т)

Кальцій "Підлягає оцінці тільки у випадку високого вмісту кальцію (- верхня межа контрольного інтервалу). б5 4.2.3 НЕК-2/пец

Немає необхідності забарвлювати зразки пухлини на предмет надмірної експресії білка НЕК2 до включення пацієнта у дослідження, і тому зразки можуть тестуватися після реєстрації пацієнта. 4.2.4 Вітальні ознаки

Перед лікуванням на 1 У добу потрібно оцінювати кров'яний тиск і частоту серцевих скорочень. Потім потрібно проводити оцінку при кожному подальшому візиті до та під час скасування випробувального лікування. 4.2.5 Маса

Масу оцінюють на 1У добу при кожному подальшому візиті до та під час скасування випробувального лікування. 70 4.2.6 Працездатний стан

Працездатний стан оцінюють при скринінгу (у межах 2 тижнів до вербування), при кожному подальшому візиті до та під час скасування випробувального лікування. 4.2.7 Рентгенівське дослідження грудної клітки/СТ-сканування грудної клітки Рентгенівське дослідження грудної клітки або СТ-сканування грудної клітки здійснюють усім пацієнтам у межах 4 тижнів перед лікуванням 75 для оцінки стану легень на початку. Результати рентгенівського дослідження грудної клітки або СТ-сканування грудної клітки повинні бути включені в об'єктивну оцінку захворювання. Ізотопне сканування кісток вимагається тільки як базовий рівень. 4.2.8 Сканування кісток

Ізотопне сканування кісток проводять для всіх пацієнтів у період 8 тижнів до лікування для оцінки стану кісток до лікування.

Кісткові ушкодження, позначені на знімках кісток, які підлягають використанню як базові ушкодження, що оцінюються, повинні підтверджуватися шляхом рентгенівського дослідження, або СТ-сканування, або МК у межах 4 тижнів перед лікуванням. 4.2.9 Об'єктивна оцінка пухлини с

Початкова об'єктивна оцінка пухлини повинна проводитися не більше, ніж за 4 тижні до лікування, крім о ізотопного сканування кісток, яке потрібно проводити у межах 8 тижнів перед лікуванням. Будь-які "гарячі точки", ідентифіковані на знімках кісток, повинні підтверджуватися рентгенівським дослідженням, або

СтТ-скануванням, або МКІ у межах 4 тижнів до лікування. На початку випробування ушкодження на всіх ділянках захворювання потрібно ідентифікувати як такі, що вимірюються, або оцінюються, але не вимірюються, або не (ее) підлягають ні оцінці, ні вимірюванню.

Щоб бути включеним до випробування, пацієнти повинні характеризуватися принаймні одним ушкодженням, со що підлягає вимірюванню або оцінці. со

Всі чітко визначені ушкодження, що підлягають вимірюванню та оцінці, необхідно ідентифікувати і вести протягом періоду випробування. 4 найбільш великі ушкодження, що вимірюються, та 4 ушкодження, що о оцінюються, фіксують у відповідній СКЕ. Будь-які додаткові ушкодження, що оцінюються або вимірюються, (ее) ведуть як додаткові ушкодження. Для всіх ушкоджень, що оцінюються, не потрібно вимірювання, але повинні бути доступні радіограми, знімки або фотографії для підтримки оцінок дослідника.

Об'єктивну оцінку пухлини для всіх пацієнтів виконують у межах 4 тижнів перед лікуванням (вихідний « рівень), і повторюють кожні З місяці (-2 тижні) після дня першої ін'єкції фульвестранту до об'єктивного прогресування захворювання. Пацієнтів з ушкодженнями м'яких тканин також оцінюють кожний місяць протягом - с перших З місяців. Подальші оцінки кісткових ушкоджень, що оцінюються, повинні здійснюватися шляхом и рентгенівського дослідження, або СТ-сканування, або МК, але не за допомогою ізотопного сканування кісток. -» Пацієнти, які припиняють лікування фульвестрантом з причин, відмінних від прогресування захворювання, проте повинні піддаватися моніторингу з метою об'єктивної оцінки пухлини кожні З місяці, безвідносно будь-яких подальших змін лікування. Повинні докладатися всі зусилля по підтримці виконання вказаного (ее) протоколу оцінок, щоб запобігти можливому зміщенню оцінки часу до прогресування захворювання між групами о лікування. Оцінки до визначеного протоколом часу можуть проводитися, тільки якщо є підозри у прогресуванні захворювання. (95) Для кожного вибраного ушкодження, що вимірюється, повинні записуватися два виміри (довжина і ширина), со 50 осі повинні бути перпендикулярними та лежати в одній площині. Для кожного доступного ушкодження дослідником повинен бути встановлений один з наступних видів відповіді: повна відповідь (СК), часткова і42) відповідь (РК), стабільне захворювання (50) або прогресування. Якщо на початку дослідження є присутніми більше 4 ушкоджень, що вимірюються, або 4, що оцінюються, тоді їх потрібно вести як додаткові ушкодження, і при кожному візиті потрібне їх визначення дослідником як СК, РК, 50 або прогресування.

Загальну відповідь на лікування визначають за рекомендаціями ВООЗ (М/НО). о Рекомендується : - оцінювати ушкодження печінки або тазові ушкодження з використанням зображень, одержаних шляхом ко комп'ютерної томографії (СТ) черевної порожнини і таза. Ультразвукові зображення ушкоджень печінки придатні за умови, що дослідження виконується у кожному випадку одним і тим же радіологом, та зберігають 60 фотографічні записи характерних ушкоджень. Радіоізотопне сканування печінки є неприйнятним; - оцінювати легеневі ушкодження з використанням рентгенівського дослідження грудної клітки або

СтТ-сканування грудної клітки; - оцінювати остеолітичні кісткові ушкодження з використанням рентгенівського дослідження, або

СтТ-сканування, або МКІ. 65 (Кісткові ушкодження не підлягають вимірюванню. Остеолітичні кісткові ушкодження є такими, що оцінюються, але не вимірюються; остеобластичні та остеосклеротичні кісткові ушкодження не підлягають ні вимірюванню, ні оцінці, і тому не підходять для дослідження).

Небажані події та відмови пацієнтів 4.3 Небажані події

Небажана подія (АЕ) визначається як розвиток нового, небажаного медичного стану або погіршення передіснуючого медичного стану після або під час впливу фармацевтичного продукту. Дане визначення включає події, що відбуваються протягом будь-яких вдалих і невдалих періодів, та будь-якого подальшого періоду, описаного у протоколі випробування. Даний медичний стан не обов'язково знаходиться у причинних взаємовідносинах з впливом фармацевтичного продукту. Медичний стан може являти собою симптоми (такі як 7/о Нудота, біль у грудях), ознаки (такі як тахікардія, збільшена печінка) або аномальні результати дослідження (включаючи проби крові, рентгенівські знімки або кардіограми різного типу).

Для цілей даного випробування небажаними подіями потрібно вважати всі несприятливі зміни у стані пацієнтів після вступу їх до випробування та протягом 8 тижнів після останньої ін'єкції фульвестранту, які чітко не викликані прогресуванням захворювання. Якщо це є погіршенням стану, на який було направлене 7/5 лікування, може існувати невизначеність, чи є це наслідком нестачі ефективності або небажаним явищем. У таких випадках, крім тих, коли Авіга/епеса або лікар-реєстратор вважають, що лікування вносить внесок у погіршення, або місцеві інструкції стверджують зворотне, потрібно вважати, що це є недоліком ефективності.

Розвиток нової злоякісної пухлини потрібно розцінювати як небажану подію. Новими злоякісними пухлинами є ті, які не являють собою першопричини проведення випробувального лікування та виявлені після залучення до

Клінічного випробування.

Патологія

Оцінка надмірної експресії НЕК-2

Способи тестування

Білок НЕК-2 надмірно експресується у 20-30956 карциномах молочної залози внаслідок генної перебудови с

Мабо транскрипційних змін. Описано декілька способів детекції змін НЕК-2. Способи, які базуються на ДНК (такі як РІЗН і РСК), застосовували для визначення числа копій гена. Однак, дані способи не є (8) широкодоступними у кожному інституті патології. Також широко застосовували імуногістохімічний спосіб з використанням антитіл, направлених проти білка. При оцінці стану НЕК-2 при раку молочної залози з використанням фіксованого формаліном, насиченого парафіном зразка має місце високий рівень кореляції між со

РІЗН та імуногістохімічним дослідженням (Часоре Т МУ, 1999). Перевага імуногістохімічного аналізу полягає у доступності даного способу у будь-якому інституті патології. Зрізи з парафінових блоків демонструють со результат, що відтворюється, навіть через 5-10 років. Тому рівень надмірної експресії НЕК-2 може визначатися с під час метастазуючого захворювання як із зрізів первинної пухлини, так і з існуючих метастазів.

НегсертТевітм (поліпшений ЕОА) від ОАКО Оіадпозіз АС був вибраний для визначення надмірної експресії о білка НЕК-2 шляхом |імуногістохімії через його контрольоване та стандартизоване імуногістохімічне Ге) забарвлювання, контрольні зрізи, що надаються їм і стандартизоване зчитування його результатів. У ОАКО

НегсертТевітм застосовуються поліклональні антитіла проти НЕК-2 (АО485).

У даному дослідженні визначення статусу НЕК-2 не впливає на рішення з лікування, але є цінною допомогою « як інформація з прогнозу та відповіді на фульвестрант. - с ;» (ее) («в) (95) о 50

ІЧ е)

Ф) іме) 60 б5

ПРАЦЕЗДАТНИЙ СТАН ВІДПОВІДНО ДО КРИТЕРЦІВ ВООЗ СУНО)

Бал 2 - т т - ' тя

Повністю активні, здатні виконувати будь-які звичайні дії без 0 обмежень та без допомоги знеболення. 70 Обмежені у діях, що вимагають зусиль, але здатні пересуватися і І виконувати легку роботу або займатися сидячою діяльністю. Дана група також включає пацієнтів, які повністю активні, як у категорії 0, але за допомогою знеболення. :

Здатні до пересування та всіх способів самообслуговування, але 2 й нездатні до роботи. На ногах протягом більше ніж 5095 часу неспання,

Здатні лише до обмеженого самообслуговувапня, прикуті до ліжка 3 або крісла більше ніж на 5005 часу неспання. с

Повністю недієздатні, нездатні до будь-якого самообслуговування, 14 є та повністю прикуті до ліжка або крісла. визначення ушкоджень, що вимірюються та оцінюються со

І | Що Щі со

Об'єктивні критерії відповіді (ШІСС) со

Визначення загальної відповіді у солідних пухлинах відповідно до критеріїв ВООЗ (М/НО) о 1. Визначення ушкоджень, що оцінюються та вимірюються 3 (а) Ті, що не підлягають ні вимірюванню, ні оцінці (2,0) - пухлини у заздалегідь опромінених ділянках, крім випадків, де у таких ділянках безпосередньо перед вступом відбувалося певне прогресування, і між радіотерапією та вступом пройшло більше 4 тижнів; - лімфедема; « - збільшення кореня легені; - плевральний ексудат; - с - асцит; "» - метастази у центральній нервовій системі; " - інфільтрація кісткового мозку; - остеобластичні кісткові ушкодження; - остеолітичні кісткові ушкодження у випадку, якщо суб'єкт приймає бісфосфонати. со (Б) Ті, що вимірюються о - ушкодження, які підлягають вимірюванню по двох перпендикулярних осях принаймні з одним поперечним розміром 5»2,5см, наприклад, шкіряні вузлики або поверхневі лімфатичні вузли, які клінічно легко доступні; і - ушкодження, які підлягають вимірюванню з використанням візуалізації по двох перпендикулярних осях з со 20 обома поперечними розмірами х51,0см, наприклад, вузликові метастази легень, оточені аерованою легенею, глибоко розташовані ушкодження, що виявляються ультразвуком, СТ-скануванням, або магнітно-резонансною со візуалізацією (МК). (Записують до 4 ушкоджень, що вимірюються |найбільших та найбільш чітко визначених)|). (с) Ті, що оцінюються, але не вимірюються - ушкодження, які можуть бути виміряні по двох перпендикулярних осях, але з одним поперечним розміром «1,0см (при вимірюванні шляхом візуалізації), або з обома поперечними розмірами «2,5см на початку

ГФ) дослідження (при клінічному вимірюванні); т - ушкодження, які можуть бути виміряні тільки по одній осі; - видимі, ушкодження, але такі, що не вимірюються, які можуть бути сфотографовані (наприклад, інфільтрація шкіри); 60 - ушкодження, що радіографічно досліджуються, наприклад, лімфатичні вузли середостіння, дифузна легенева інфільтрація; - остеолітичні кісткові ушкодження, що досліджуються площинною радіографією, СТ-скануванням або МКІ. (Записують до 4 пошкоджень, що оцінюються, але не вимірюються Інайбільш чітко визначених|).

Пацієнти тільки з кістковою формою захворювання, які приймають бісфосфонати, не повинні бути введеними бо до випробування.

2. Об'єктивні критерії відповіді (а) Повна відповідь

Ніяких клінічних, радіологічних або біохімічних ознак наявності ушкоджень, що залишилися, визначених при дослідженні, за умови відсутності ознак прогресування захворювання протягом 4 тижнів відповіді, та за умови того, що пацієнт не помер. У випадку літичних кісткових метастазів радіографічно повинно бути виявлено, що вони кальцифікувалися.

СК у пацієнтів тільки з кістковою формою захворювання: - всі літичні ушкодження повинні бути знову мінералізовані; 70 - не повинен бути присутній біль у кістках (без знеболення); - не повинні відбуватися патологічні переломи у межах 4 тижнів до та після дослідження; - повинна відбутися реконструкція спотворених скелетних структур; - відсутність нових кісткових ушкоджень; - повинна нормалізуватися картина на знімку кісток, тобто вирішитися всі "гарячі точки". (р) Часткова відповідь

Якщо не було ознак прогресування захворювання (тобто, не було прогресування будь-якого з ушкоджень і не було нових ушкоджень), і пацієнт не помер протягом 4 тижнів відповіді, тоді будь-яка з подальших змін при об'єктивній оцінці (у порівнянні з такою на вході) є достатнім доказом часткової об'єктивної відповіді.

Для ушкоджень, що вимірюються: зменшення у порівнянні з вхідними даними принаймні на 5095 по сумі двох найбільших перпендикулярних розмірів всіх ушкоджень, що вимірюються, при відсутності зростання більше ніж на 2595 у розмірі будь-якого ушкодження або появи будь-якого нового ушкодження.

Для, ушкоджень, що оцінюються і не вимірюються: передбачуване об'єктивне поліпшення ушкоджень, що оцінюються, на 5095 або більше, причому спостереження повинні базуватися на ознаках, одержаних при радіологічному, ультразвуковому або фотографічному дослідженні. сч

РК у пацієнтів тільки з кістковою формою захворювання: часткове зменшення у розмірі та часткова зворотна о мінералізація літичних ушкоджень, відсутність патологічних переломів і нових кісткових ушкоджень. (с) Прогресування захворювання

Будь-яка з наступних ознак є достатньою для встановлення прогресування захворювання: - Збільшення у розмірі (підсумкове) більше ніж на 2595 у порівнянні з мінімальними розмірами, со зо зафіксованими під час випробування, будь-якого ушкодження; - поява будь-якого нового ушкодження або погіршення стану будь-якого існуючого ушкодження, що со оцінюється, причому спостереження повинні базуватися на ознаках, одержаних при радіологічному, со ультразвуковому або фотографічному дослідженні. (4) Стабільне захворювання о

Відсутність об'єктивного прогресування захворювання та недостатня очевидність наявності повної або со часткової відповіді класифікується як стабільне захворювання. 5. Визначення загальної відповіді при солідних пухлинах

Загальну відповідь визначають, як визначено у посібнику ВООЗ для представлення результатів з лікування раку, МУНО Огзеї Рибіїсайоп Мо. 48, Сепема, 1979, 1985). «

Якщо у даного пацієнта присутнє захворювання як таке, що вимірюється, так і таке, що не вимірюється, в с результати по кожному повинні фіксуватися роздільно. Слід зауважити, що загальна оцінка відповіді включає параметри. ;» У пацієнтів із захворюванням, що вимірюється, буде присутня найслабкіша вказівка відповіді. "Відсутність змін" відносно ушкоджень, що не вимірюються, не зменшує часткову відповідь ушкодження, що вимірюється, але знижує комплексну відповідь ушкоджень, що вимірюються, до часткової загальної відповіді.

Го! Якщо у підсумкових відповідях ділянки органу число повних і часткових відповідей рівне або перевищує число позначень "без змін", то загальна відповідь є частковою. о Якщо в якому-небудь ушкодженні існує прогресуюче захворювання, або коли з'являється нове ушкодження, 2) то загальний результат являє собою "прогресуюче захворювання". о 50

Claims (1)

1. Формула винаходу ІЧ е)

   1. Застосування фульвестранту для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування пацієнта з раком молочної залози, якого заздалегідь лікували інгібітором ароматази, і таке попереднє лікування було невдалим. (Ф) 2. Застосування за п.1, яке відрізняється тим, що пацієнт з раком молочної залози не отримував ГІ попереднього лікування більше ніж двома різними гормональними засобами.

   З. Застосування за п. 1 або 2, яке відрізняється тим, що лікування тамоксифеном передувало лікуванню во інгібітором ароматази.

   4. Застосування за будь-яким з пп. 1-3, яке відрізняється тим, що інгібітор ароматази вибраний з анастразолу, летрозолу і аміноглютетиміду.

   5. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, яке відрізняється тим, що інгібітор ароматази являє собою анастразол. 65 6. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, яке відрізняється тим, що фульвестрант представлений у формі для внурішньом'язового введення.

   Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 15, 25.09.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.

   с

   (8) с со со «в) г) ші с ;»

   (ее) («в) (95) о 50 ІЧ е)

   Ф) іме) 60 б5