KR20030007501A - 내성 유방암 치료에서의 풀베스트란트의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 이전에 선택성 에스트로겐 수용체 조절인자(SERM) 및 아로마타제 억제제로 치료하였던 유방암 환자의 치료에서의 풀베스트란트의 용도에 관한 것이다.
Description
유방암은 여성에게 영향을 미치는 가장 흔한 악성 종양으로서, 모든 여성 암의 18%를 차지한다(McPherson외 다수 1994). 세계적으로, 이 질병의 발병률은 증가 추세에 있고, 매년 100 만 사망자중의 1/4 이상은 유방암에 의해서 발생한다. 매년 50 만 이상의 새로운 환자가 유방암의 진단을 받으며, 이중에 약 절반은 북미 및 서유럽에서 발생한다.
많은 유방암은 호르몬 의존적이고, 호르몬 조작은 이 질환의 진행에 영향을 끼칠수 있는 것으로 인식되어 왔다. 이중 난소 절제술에 의한 호르몬 조작에 대한 전이성 유방암의 첫번째 반응은 1896년에 보고되었다(Beatson 1896).
특히, 에스트로겐은 1/3 이상의 유방암 환자들에 대해 내분비선 성장 요소로서 작용하고, 이 자극의 종양을 제거하는 것은 진행된 질환에 대한 인지된 치료법이다(Muss 1992). "estrogen" 및 "oestrogen"은 단지 선택적으로 사용한다는 것을주목하라.
페경기전 여성에서, 이것은 수술, 방사선 치료 또는 의약 수단을 통한 난소 기능의 제거에 의하여 달성되고, 폐경기후 여성에서는 아로마타제 억제제를 사용하여 달성된다.
에스트로겐 투여 중지에 대한 대안적인 접근 방법은 에스트로겐을 항에스트로겐들로 길항시키는 것이다. 이 항에스트로겐들은 에스트로겐 반응 조직에 존재하는 에스트로겐 수용체(ER)에 결합하고 이와 경쟁하는 약물이다. 타목시펜과 같은 통상의 비스테로이드계 항에스트로겐은 ER 결합에 대해 효율적으로 경쟁하지만, 이들의 효율성은 이들이 나타내는 부분적 작동(agonism)에 의하여 종종 제한되고, 이로 인해, 에스트로겐 매개 활성의 불완전한 차단을 일으킨다(Furr and Jordan 1984, May and Westley 1987).
순차적인 호르몬 치료는 호르몬 선택성 진행된 유방암의 치료를 위한 확립된 접근법을 나타낸다. SERM인 타목시펜으로 치료후, 유방암이 진행된 폐경기 여성의 경우, 제3 세대 비스테로이드계 아로마타제 억제제, 예컨대 아나스트라졸 및 레트로졸로 치료할 수 있다(Buzdar 1999). 제3 세대 비스테로이드계 아로마타제 억제제의 실패 후에 치료의 문제는 특별한 관심으로 남아있다.
ER에 대해 고 친화성을 갖고, 임의의 작용 물질 효과가 없는 특이성 또는 "순수한" 항에스트로겐은 에스트로겐 의존성 질환의 치료에서 통상의 비스테로이드계 항에스트로겐에 비하여 이점을 가질 수 있다. 이러한 약물에 대한 연구는 풀베스트란트(Faslodex(상표명), ZD9238, ICI 182,780)가 추가의 개발에 대해 선택된것인 적절한 효과를 갖는 다수의 화합물인 것으로 밝혀졌다(Wakeling and Bowler 1987, 1988, Bowler외 다수 1989).
풀베스트란트는 효능이 있는 순수한 항에스트로겐의 제1의 신규한 부류로서, 타목시펜과 같이 현재 유용한 항에스트로겐과 관련한 부분적 작용 물질, 에스트로겐 유사 활성도를 완전히 제거되었다. 풀베스트란트는 타목시펜 치료후 유방암이 진행된 여성에서 단계 II 실험에서의 효율성이 이미 증명되었다(Howell외 다수 1995).
풀베스트란트는 진행된 유방암에서 항-종양 활성의 명백한 증거와 함께, 에스트로겐 수용체 하부조절제(E.R.D)로 기재되는 신규한 작용 기전을 갖는 순수한 항에스트로겐이다(Howell외 다수 1995,1996)
풀베스트란트 (7-알파-[9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸설피닐)노닐]-에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17β디올)는 작용 물질 효과를 가지지 않는 매우 순수한 에스트로겐 길항 물질 활성을 갖는 것으로 나타나는 새로운 화합물이다(Wakeling외 다수 1991). 에스트로겐 수용체(ER)에 대한 풀베스트란트의 상대 결합 친화도는, 에스트라디올 등가 1.0에 비하여, 0.89이다. 풀베스트란트는 MCF-7 인체 유방암 세포의 성장에서 표지된 억제 효과를 갖고(IC500.29nM), 이것은 타목시펜이 최대 50% 억제시키는 조건하에서 MCF-7 세포수에서 80% 감소시킨다(Wakeling외 다수 1991).
연구는 타목시펜을 사용한 장기간 치료후 성장한 타목시펜 내성 MCF-7 종양이 풀베스트란트 치료에 민감성으로 존재하는 것으로 나타났다.(Osborne외 다수1994). 또한, 동일한 연구에서도 풀베스트란트를 사용하여 치료하는 것은 타목시펜으로 치료하는 것보다 2배의 기간 동안 확립된 MCF-7 종양의 성장을 억제시키고, 타목시펜으로 치료받은 마우스에서보다 풀베스트란트로 치료받은 마우스에서 종양 형성이 보다 큰 범위로 지연되었다는 것을 나타내었다(Osborne외 다수 1995).
놀랍게도, 본 출원인은 이전에 아로마타제 억제제로 치료받은 경험이 있고, 이전에 SERM으로 치료받은 경험이 있고, 그러한 이전의 치료(들)가 실패한 경험이 있는 환자는 풀베스트란트에 의한 추가의 치료에 대해 민감성인 유방암을 갖는다는 것을 발견했다.
따라서, 본 출원인은 아로마타제 억제제로 이전에 치료되고, 이 이전에 치료가 실패한 경험이 있고, 임의로 SERM으로 이전에 치료된 환자에게 치료학적 유효량의 풀베스트란트를 투여하는 유방암의 치료 방법을 본 발명의 특징으로서 제안한다.
추가적인 특징은 이전에 아로마타제 억제제로 치료된 경험이 있고, 이 이전의 치료가 실패한 경험이 있고, 임의로 이전에 SERM으로 치료된 유방암 환자의 치료를 위한 약물의 제조에서의 풀베스트란트의 용도에 관한 것이다.
SERM은 타목시펜[Nolvadex(상표명)]이 바람직하다. 환자는 인간, 특히 여성이 바람직하다.
아로마타제 억제제는 아나스트로졸[Arimidex(상표명)], 레트로졸[Femara(상표명)] 또는 아미노글루테티미드[Orimeten(상표명)]인 것이 바람직하다.
"실패한"이란 의미는 아로마타제 억제제, 또는 SERM, 또는 아로마타제 억제제 및 SERM 모두로 치료하여 유방암의 성장을 더이상 정지시키지 못하는 것을 의미한다.
풀루베스트란트는 적합한 투여 방법에 의해서 투여될 수 있다. 투여 방법은 바람직하게는 긴 작용 제제를 기초로한 피자마유에서, 바람직하게는 200 mg 이상의 복용량으로, 바람직하게는 한달 이상의 간격으로, 근육내 주사에 의하는 것이 바람직하다. 제제를 기초로한 피마자유내에서, 바람직하게는 한 달 이상의 간격으로, 근육내로 투여되는 200-300 mg의 풀베스트란트가 특히 바람직하다. 약 한 달 간격으로 바람직하게 투여되는 약 250 mg의 풀베스트란트가 가장 바람직하다. 복용량은 2.5 ng/ml 이상, 더욱 바람직하게는 5~20 ng/ml의 풀베스트란트의 혈청 수준을 달성하도록 투여되는 것이 바람직하다.
풀베스트란트는 풀베스트란트, 제제의 부피 당 30 중량% 이하의 약학적으로 허용 가능한 알콜, 제제의 부피당 리시놀산염 비이클에 혼화성인 1 중량% 이상의 약학적으로 허용 가능한 비수성 에스테르 용매 및 45 mg/ml 이상의 풀베스트란트 제제를 제조하기에 충분한 양의 리시놀산염 비이클을 포함하는 근육내 주사용의 약학적 제제인 약제로서 투여되는 것이 바람직하다. 리시놀산염 비이클이란 리시놀산의 트리글리세리드로서 이의 조성 비율(20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% w/v 이상)을 갖는 오일을 말한다. 리시놀산염 비이클은 합성 오일일 수도 있고, 또는 상기 기재된 바와 같이 편리하게 이상적인 약전 표준의 피마자유인 것일 수 있다.
혼란을 피하기 위해, 제제의 구성성분에 대한 제제의 부피당 중량%란, 제제의 단위 부피내에서 구성성분의 특정 중량%가 존재하는 것을 의미하고, 예를 들면 부피당 1 중량%의 제제는 부피 100 ml의 제제내에 1g의 구성성분이 포함된 것이라는 것을 의미한다. 추가적인 예를 통해서 설명한다.
| 제제의 부피당 x의 중량% | 제제의 1 ml중의 x의 중량 |
| 30%20%10%5%1% | 300 mg200 mg100 mg50 mg10 mg |
약학적 제제는 25% w/v 이하의 약학적 허용 가능한 알콜을 함유하는 것이 바람직하고, 약학적 제제가 20% w/v 이하의 약학적 허용 가능한 알콜을 함유하는 것이 더욱 바람직하다.
약학적 제제는 60% w/v 이하의 약학적 허용 가능한 비수성 에스테르 용매를 함유하는 것이 바람직하다. 약학적 제제는 50% w/v 이하의 약학적 허용 가능한 비수성 에스테르 용매를 함유하는 것이 더욱 바람직하다. 약학적 제제는 45% w/v 이하의 약학적 허용 가능한 비수성 에스테르 용매를 함유하는 것이 더욱 바람직하다. 약학적 제제는 40% w/v 이하의 약학적 허용 가능한 비수성 에스테르 용매를 함유하는 것이 더욱 바람직하다. 약학적 제제는 35% w/v 이하의 약학적 허용 가능한 비수성 에스테르 용매를 함유하는 것이 더욱 바람직하다. 약학적 제제는 30% w/v 이하의 약학적 허용 가능한 비수성 에스테르 용매를 함유하는 것이 더욱 바람직하다. 약학적 제제는 25% w/v 이하의 약학적 허용 가능한 비수성 에스테르 용매를 함유하는 것이 더욱 바람직하다.
약학적 제제는 에탄올 및 벤질 알콜의 혼합물로서 약학적 허용 가능한 알콜을 갖는 것이 바람직하다.
약학적 제제는 벤질 벤조에이트, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트 또는 이의 임의의 혼합물로부터 선택된 약학적 허용 가능한 비수성 에스테르 용매를 갖는 것이 바람직하다. 약학적 허용 가능한 비수성 에스테르 용매는 벤질 벤조에이트가 더욱 바람직하다.
바람직한 약학적 제제는 45 mg/ml 이상의 풀베스트란트 농도를 갖는다. 바람직한 약학적 제제는 제제에서 풀베스트란트의 총량이 250 mg 이상이고, 제제의 총부피가 6 ml 이하인 제제이다.
특히 바람직한 약학적 제제는 약학적 허용 가능한 알콜이 제제의 부피 당 10 중량% 에탄올, 제제의 부피당 10 중량% 벤질 알콜 및 제제의 부피 당 15 중량% 벤질 벤조에이트의 혼합물이고, 리시놀산염 비이클이 피마자유인 제제이다.
참고 문헌
Beatson GT, on the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: Suggestions for a new method of treatment with illustrative cases. Lancet 1896;2:104-107.
Bowler J, Lilley TJ, Pittam JD, Wakeling AE, Novel steroidal pure antioestrogens. Steroids 1989;54:71-99.
Buzdar A, Role of aromatase inhibitors in advanced breast cancer. Endocrine-Related Cancer 1999;6(2):219-225.
Furr BJA, Jordan VC, The pharmacology and clinical uses of tamoxifen.Pharmaceutical Therapy 1984;25:127-205
Howell A, DeFriend D, Robertson J, Blamey R, Walton P, Response to a specific antioestrogen(ICI 182,780) in tamoxifen-resistant breast cancer. Lancet 1995;345:29-30.
Howell A, DeFriend DJ, Robertson JFR, Blamey R et al, Pharmacokinetics, pharmacological and antitumour effects of the specific antioestrogen ICI 182,780 in women with advanced breast cancer. Br J Cancer 1996;74:300-308.
Jacobs Th W, Comparison of fluorescence in situ hybridization and immunohistochemistry for the evaluation ofHER-2/neuin breast cancer. Journal of Clinical Oncology 1999,17:1974-1982.
May FEB, Westley BR, Effects of tamoxifen and 4'-hydroxytamoxifen on the pNR-1 and pNR-2 estrogen-regulated RNAs in human breast cancer cells. Journal Biological Chemistry 1987;262:15894-15899.
McPershon K, Steel CM, Dixon JM, Breast cancer-epidemiology, risk factors and genetics. British Medical Journal 1994;309:1003-1006.
Muss MD, Endocrine therapy for advanced breast cancer. Breast Cancer Research and Treatment 1992;21:15-26.
Osborne CK, Jarman M, McCague R, Coronado EB, Hilsenbeck SG, Wakeling AE, The importance of tamoxifen metabolism in tamoxifen-stimulated breast tumour growth. Cancer Chem Pharmacol 1994;34:89-95.
Osborne CK, Coronado-Heinsohn EB, McCue BL, Wakeling AE, McLelland RA, Manning DL, Nicholson RI, Comparison of the effect of a pure steroidal antioestrogen with those of tamoxifen in a model of human breast cancer. J Nat Cancer Inst 1995;87:746-750.
Simon R, Optimal two-stage designs Phase Ⅱ clinical trials. Controlled Clinical Trials10:1-10,1989.
Wakeling AE, Bowler J, Steroidal pure antioestrogens. J. Endocrinol 1987;112:R7-R10.
Wakeling AE, Bowler J, Biology and mode of action of pure antioestrogens. J Steroid. Biochem 1988;30:141-148.
Wakeling AE, Dukes M, Bowler J, A Potent specific pure antioestrogen with clinical potential. Cancer Res 1991;51:3867-3873.
약어 표
| AE | 부작용 |
| ALP | 알카린 페스파타제 |
| ALT | 알라닌 아미노트란스페라제 |
| AST | 아스파르테이트 트랜스아미나제 |
| BP | 혈압 |
| CR | 완전 반응 |
| CRF | 상황 기록 폼 |
| CT | 컴퓨터 단층 촬영 |
| ER | 에스트로겐 수용체 |
| ERD | 에스트로겐 수용체 하부조절제 |
| FISH | 현장내 형광 하이브리드화 |
| HR | 심박동수 |
| INR | 국제 표준화비(응고 시간) |
| LH-RH | 황체 형성 호르몬 방출 호르몬 |
| LP | 국소 패토도지(pathodogy) |
| MRI | 자기 공명 영상법 |
| PCR | 폴리메라제 쇄 반응 |
| PgR | 프로게스테론 수용체 |
| PR | 부분 반응 |
| SD | 안정한 질환 |
| SERM | 선택성 에스트로겐 수용체 조절자 |
| ULRR | 기준 범위의 상한치 |
본 발명은 유방암에서 풀베스트란트의 효과를 보는 임상적 프로토콜의 개요인 하기의 비제한적 실시예를 통해 예시한다.
본 발명은 선택성 에스트로겐 수용체 조절자(SERM) 및 아로마타제 억제제로 이전에 치료받은 환자에서 유방암의 치료에서의 풀베스트란트의 용도에 관한 것이다.
실시예 1
임상 시험 프로토콜
제목: 비스테로이드계 아로마타제 억제제의 치료를 실패한 진행된 유방암 환자인 폐경후의 여성에서 Faslodex(등록 상표)(풀베스트란트)의 항종양 효능을 평가하는 개방된 다기관 단계 Ⅱ 실험.
목적: 첫째: 풀베스트란트 치료의 목적 반응 속도(=CR+PR)
둘째: 임상적 효능의 지속 시간(=CR+PR+SD≥24 주), 진행 시간, 반응의 시간, 치료 실패 시간 및 풀베스트란트 치료의 안전성 및 허용성
Her-2/neu상태에 따른 목적 반응 속도
실험 디자인: 개방, 다기관, 비-비교적인 단계 Ⅱ 실험. 환자는 사회 계층의 3 수준에 따라 등록하였다.
계층 A: 진행된 질환에 대해 아나스트로졸 또는 레트로졸 또는 아미노글루테티미드 치료를 받은 반응하는 환자
계층 B: 진행된 질환에 대해 아나스트로졸 또는 레트로졸 또는 아미노글루테티미드 치료를 받은 내성이 있는 환자
계층 C: 계층 A 및 B에 속하지 않는, 즉, 아주번트 치료로서 아나스트로졸, 레트로졸 또는 아미노글루테티미드를 받은 적합한 환자.
환자의 유형과 수: 환자는 아나스트로졸 또는 레트로졸 또는 아미노글루테티미드 치료를 받은 후 유방암이 진행된 폐경후의 여성일 것이다.
실험 치료: 한달에 한번씩 250 mg 근육내 주사로서 풀베스트란트
치료의 지속시간: 환자는 유방암 진행의 객관적인 증거가 생길 때까지 치료는 계속될 수 있다.
제1 종료점: 목적 반응 속도
제2 종료점: 임상적 효능의 지속 시간, 진행 시간, 반응의 시간, HER-2/neu상태에 따른 치료 실패 시간, 허용성 및 안전성 객관적인 반응 속도
분석: 모든 환자들이 24 주 이상 동안 추후 조사하는 경우, 최종 분석을 수행하여 평가할 것이다.
객관적인 종양 반응(첫번째 측정)
임상적 효능의 지속시간
진행 시간
반응의 시간
치료 실패까지의 시간
허용성 및 안전성
HER-2/neu상태에 따른 객관적인 반응 속도는 또한 평가될 것이다.
실험 계획
| *매달 | 3개월마다 | |||||||||
| 매개 변수 | 적격성 심사a | V1Mo0day1b | V2Mo129 | V3Mo2 | V4Mo 3 | V5Mo6 | V6Mo9 | V7Mo12등 | 연구치료 투약 중지 | 진행까지 |
| 과거 병력 | X | |||||||||
| 공동 치료 | X | x | x | x | x | x | x | x... | xh | |
| 통계학 | X | |||||||||
| 수반 조건 | X | x | x | x | x | x | x... | x | ||
| BP, HR | x | x | x | x | x | x | x... | x | ||
| 중량 | x | x | x | x | x | x | x... | x | ||
| 혈액학 | X | xc | x | x | x | x... | x | |||
| INR | X | |||||||||
| 생화학 | X | xc | x | x | x | x... | x | |||
| 수행 상태 | X | x | x | x | x | x | x | x... | x | |
| 흉부 X 레이 또는 CT 스캔 | Xd | |||||||||
| 골 스캔 | Xd | |||||||||
| 종양 평가 | Xd | xe | xe | xf,g | x | x | x... | x | xg | |
| 부작용 | x | x | x | x | x | x... | xh | |||
| HER-2/neui |
* 매달=28 일±3일
표 1에서의 각주
a. 참가전 3주 이내
b. day 1은 등록후 1 주 이하, 그리고 종양 검사후 4 주내에서 일어나야 한다.
c. 샘플 검사는 day 1 이전 2주 이내에 수행되는 경우, 추가 샘플은 day 1에서 요구되지 않는다.
d. 치료하기 전 4주내에서, 치료하기 8주전에 동위원소 골 스캔을 제외한다(치료하기 전 4주내에 골 스캔상에서 온점은 X-레이 또는 CT 스캔 또는 MRI에 의해 확인되어야 함).
e. 첫 3개월 동안 피부 및 피하 병변에 대해 매달 측정하는 것.
f. 평가 가능한 골 병변의 day 1(스크리닝 평가의 날짜부터가 아님) 추후 조사 평가로부터 3개월 마다 종양 분석은 동위원소 골 스캔이 아니라 X-레이, CT-스캔 또는 MRI에 의해서 행해져야 한다.
g. 진행(유방암에 대한 전신 치료에서의 변화와 상관 없음)될 때까지 3개월 마다 수행되는 평가
h. 풀베스트란트의 최종 주사후 8주 동안의 AE 및 수반 치료 추후 조사
i. 이 연구에서, 종양 샘플은 환자를 포함하기 전에 HER2 단백질 과발현동안 염색될 필요가 없으므로, 환자의 등록 후에 검사할 수 있다.
V=방문(환자에 의함) 및 V1=방문 1, V2=방문 2, 등
Mo=개월 및 Mo 0=0 개월, 연구의 시작; Mo 1=1개월, 등.
X=관련 항목은 연구에서 시점에서 수행된다.
목적
첫째:
이 실험의 제1 목표는 아나스트로졸 또는 레트로졸 또는 아미노글루테티미드 치료를 실패한 폐경후의 진행된 유방암 환자에서 객관적 반응 비율로 Faslodex(풀베스트란트)의 항종양 효율성을 평가하는 것이다.
둘째:
제2 목적은:
ㆍ임상적 효능의 지속 시간, 진행 시간, 반응의 지속시간, 치료 실패까지의 시간,
ㆍ풀베스트란트의 허용 가능성(국소 및 전신) 및 안정성
ㆍ HER-2/neu 상태에 따른 객관적 반응 비율
실험 디자인
1.1 디자인
폐경기후의 진행된 유방암 여성에게 수행한 개방, 다기관, 비-비교적 단계 Ⅱ 실험
적격 기준을 충족하는 환자들은 매달(28일±3일) 풀베스트란트 250 mg(5.0 ml) 근육내 주사를 투여한다. 실험은 3가지 수준의 계층을 포함한다.
ㆍ계층 A: 24 주 이상의 질병 안정 또는 초기의 객관적인 반응 후에 진행된 질환에 대해 주어진 아나스트로졸 또는 레트로졸 또는 아미노글루테티미드 치료동안 진행된 환자로서 정의되는 아나스트로졸 또는 레트로졸 또는 아미노글루테티미드에 반응하는 환자
ㆍ계층 B: 진행된 질환에 대해 투여된 아나스트로졸 또는 레트로졸 또는 아미노글루테티미드에 반응하지 않거나 24 시간 미만으로 지속되는 질환 안정화를 나타낸 환자로서 정의되는 아나스트로졸 또는 레트로졸 또는 아미노글루테티미드에 내성이 있는 환자
ㆍ계층 C: 계층 A 및 B에 적용되지 않고, 아주번트 치료로서 아나스트로졸 또는 레트로졸 또는 아미노글루테티미드를 투여하였던 적격의 환자.
환자는 치료 투약 중지를 요하는 질환의 진행 또는 기타의 사건의 객관적 증거가 있을 때가지 풀베스트란트를 투여한다. 이때, 실험 치료는 중지될 것이고, 새로운 치료 선택은 환자와 함께 논의될 것이다. 질환 진행 이외의 이유로 치료를 포기한 환자에 대한 효능 평가는 질환 진행이 관찰될 때까지 프로토콜화된 바와 같이 계속 수행되어야 한다.
모든 환자들이 24 주 이상 동안 추후 조사를 받아서 평가한 경우 최종 분석이 수행된다.
객관적 반응 속도(제1 측정)
임상적 효능의 지속 시간
진행 시간
반응의 지속 시간
치료 실패까지의 시간
허용성 및 안전성
Her-2/neu 상태에 따른 객관적 반응 속도도 또한 평가될 것이다.
환자는 실험 치료에서 투약 중지될 때까지 전체 평가에 참가할 것이다. 실험 치료에서 투약 중지하여 진행되지 않는 환자는 질환의 진행이 일어날때까지 종양 상태에 대해 계속 평가될 것이다. 모든 환자는 유방암에 대한 전신 치료에서의 변화와 상관 없이 질환의 객관적 진행이 있을때까지 추후 조사되어야 한다. 변화의 일수와 선택적 암 치료의 유형은 기록될 것이다.
2 환자 선택
2.1 포함 기준
실험 참여에 적격의 환자에 대해서는 하기의 모든 것이 충족되어야 한다.
a) 유방암의 조직학적/세포학적 확인
b) 비스테로이드계 아로마타제 억제제를 사용한 치료시 질환의 진행의 객관적 증거. 비스테로이드계 아로마타제 억제제는 아나스트로졸 또는 레트로졸 또는 아미노글루테티미드로서 정의된다.
c) 폐경후의 여성은 하기의 기준의 임의의 것을 충족하는 여성으로 정의 된다.
i) 연령≥55 세
ii) 무월경>12 달이고, 병변되지 않은 자궁을 가진 연령>45 세
iii) 폐경후의 호르몬 상태의 생화학적 증거 또는
iv) 이중 난소 절제술을 행한 경험이 있는 경우
d) 아나스트로졸 1 mg/d 또는 레트로졸 2.5 mg/d 또는 아미노글루테티미드≥500 mg/d로 12 주 이상 치료한 후 아나스트로졸 또는 레트로졸 또는 아미노글루테티미드에서 진행후 전이성 유방암의 호르몬 치료에 대한 징후
e) 호르몬 민감성의 증거는
재발 전에 12 개월 이상의 아주번트 호르몬 치료
또는
진행된 질환에서의 진행 전에 호르몬 치료로 인한 3 개월 이상 동안의 종양 완화 또는 안정화
또는
에스트로겐 또는 프로게스테론 수용체 양성(ER+ve 또는 PgR+ve)으로서 정의된다. 이 실험을 위해, ER+ve는 ER에 결합하는 ≥10 fmol/mg의 시토솔 단백질 또는 이러한 수용체에 대해 염색되는 ≥10%의 종양 세포로서 정의된다. PgR+ve는 PgR에 결합하는 ≥10 fmol/mg의 시토솔 단백질 또는 이러한 수용체에 대해 염색되는 ≥10%의 종양 세포로서 정의된다.
f) 1 이상의 측정 또는 평가 가능한 병변의 존재
g) 0, 1 또는 2의 수행 상태
h) 3 개월 이상의 평균 여명
i) 실험에 참가하는 동의서
2.2 제외 기준
하기의 것중의 임의의 것은 실험에 참여하는 환자를 제외하기에 충분하다.
a) 광대한 간장 침습 또는 뇌 및/또는 연수막 침습의 정도(과거 또는 현재),또는 증상에 따른 폐 임파선 퍼짐으로 정의되는 생명을 위협하는 전이성 내장 질환의 존재. 이의 호흡 기능이 질환의 결과로서 절충되지 않는 한, 분리성 폐 유조직 전이를 갖는 환자는 적합하다.
b) 유방암에 대해 프로게스틴, 에스트로겐, 안드로겐 또는 풀베스트란트를 사용한 이전의 치료.
c) 2 이상의 상이한 호르몬제를 사용하는 유방암에 대한 사전 치료(그리고 아나스트로졸 또는 레트로졸 또는 아미노글루테티미드 치료 이전에 진행된 질환에 대해 그리고 아주번트 치료로서 타목시펜 또는 기타의 항에스트로겐을 투여한 환자는 적합함). 이 실험을 위해, 난소 절제술, 난소 방사선 요법 및 LH-RH 아날로그 치료의 형태에서의 난소 절제는 내분비 치료인 것으로 고려되지 않는다.
d) 등록하기 이전의 ≤3 개월에서 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LH-RH) 아날로그를 사용하는 치료. 이들이 월경을 재시작하거나 폐경기후의 범위내에서(조사 실험실 설비로부터 범위를 사용하여 측정되는 것과 같음) FSH 레벨을 악화시키지 않는 경우, 등록 이전에 3 개월 이상 LH-RH 아날로그 치료를 사전에 받은 환자는 제외될 것이다.
e) 아나스트로졸 또는 레트로졸 또는 아미노글루테티미드 치료전에 진행된 질환에 대한 1 달 이상의 화학요법
f) 마지막 4 주 이내에서의 광범위한 방사선 요법(즉, ≥30%의 골수, 예 골반 전체 또는 척추의 절반)
g) 평가 가능한 골 병변이 존재할 경우, 최종 8주 이내에 비스포스포네이트를 사용한 치료
h) 과거 3년 이내에 현재 또는 이전에 활성 전신 악성 종양(유방암, 또는 알맞게 처리된 자궁 경부의 암종, 또는 피부의 기부 또는 비늘모양의 세포 암종);
i) 에스트로겐 대체 치료를 실시할 계획 또는 지속 실시할 계획
j) -혈소판<100 x 109/1;INR>1.6
-총 빌리루빈>1.5 x 표준 범위의 상한치(ULRR)
-명백한 간 전이가 없는 경우, ALT 또는 AST>2.5 x ULRR
-또는 간 전이의 존재하에서는 >5 x ULRR
k) 4 주 이내에 증명되지 않거나 실험적 약물을 사용한 치료
l) 조사자의 판단에 따라 심한 또는 조절되지 않는 전신 질환(예, 심한 신장 또는 간장의 병변)의 임의의 증거; 현재의 증거, 또는 바이러스성 간염 B, C의 병력, 후천성 면역 결핍증(AIDS)의 병력 또는 인체 면역 결핍 바이러스 HIV의 혈청학상의 증거, 또는 현재 불안정하거나 보완되지 않은 호흡 또는 심장병
m) 출혈 소질 또는 장기간 항응고 치료의 병력(항혈소판 치료 제외)
n) 프로토콜에 따라 위험해 질 수 있는 기타의 사유(예, 의식장애, 질환, 알콜 중독)
실험 약물/치료
2.3 풀베스트란트의 제제, 포장 및 저장
Faslodex(등록상표)(풀베스트란트)는 5 ml의 부피에서 50 mg/ml의 농도로250 mg의 풀베스트란트를 함유하는 5% w/v 오일성 용액으로서 제공된다.
2.4 약물 투여: 경로, 복용량 및 섭생
2.4.1 경로
Faslodex는 대둔근에 근육내 주사로 투여된다. 이 주사는 2 분 이상에 걸쳐서 천천히 투여되어야 한다. 주사의 부위는 좌우 엉덩이를 매달 번갈아 투여하여야 한다. 누워 있는 환자는 옆구리(Side)에 주사하는 것을 권한다.
3. 동반 치료
연구 치료를 제외하고, 유방암에 효능이 있다고 알려진 전신 치료는 실험 중에 사용될 수 없다(비스포스포네이트 및 티볼론을 제외함).
에스트로겐 대체 치료는 연구 치료가 시작되기 전에 중단했다.
LH-RH 아날로그 치료는 등록하기 이전 3 개월 이상에서 중지했고, 생화학적 증거는 폐경후의 범위에 있어야 한다.
유방암에 대한 전신 치료로서 투여한 것은 아니지만, 성호르몬 상태 또는 이외의 질환 반응에 영향을 줄 수 있는 기타의 약물은 실험동안에 개시되지 않는다. 그러나, 환자에게 실험의 개시 이전에 이러한 약물을 투여하고, 연구자가 환자의 호르몬 상태가 안정한 것에 만족한 경우, 환자에게 그러한 약물을 계속 투여할 수 있다.
이것은
케토코나졸(항진균제)
프레드니솔론
부신피질 억제제
저 투여량의 프로게스틴(전신 열감의 치료용)
방사선 치료 요법은 골통증의 조절을 위해 또는 기타의 이유를 위해 동시에 받을 수 있다. 그러나, 방사선 조사된 이런 병변들은 진행성 질환으로서 제외한 반응의 평가에 포함될 수 없을 것이다. 방사선 치료 요법이 새로운 병변의 외관에 대해 또는 존재하는 골 병변의 객관적인 진행에 대해 투여되는 경우, 환자는 질환 진행을 갖는 것으로 간주될 것이다. 방사선 치료 요법이 기타의 이유, 예, 목적 진행 또는 새로운 병변의 외관없이 골 통증의 조절에 대해 투여된 경우, 환자는 질환 진행을 가진 것으로 간주되지 않을 것이다.
비스포스포네이트 치료를 받은 환자는 실험에 참여할 수 있다. 이들의 골 병변은 진행 질환으로서 제외하는 반응의 평가에 대해 평가할 수 없을 것이다. 단독 비스포스포네이트 치료중인 골 질환을 가진 환자는 실험에 적합하지 않다.
실험동안 비스포스포네이트는 진행의 객관적 증거의 부재에서 개시된 경우, 골 병변은 반응에 대해 평가되는 것으로 고려되지 않을 것이지만, 진행에 대해서만 고려될 것이다. 존재하는 골 병변의 진행 또는 새로운 병변의 전개로 인해 실험 동안 비스포스포네이트 치료의 개시가 필요한 환자는 질환의 진행을 갖는 것으로 간주될 것이다.
장기간의 항응고보존액 치료(항혈소판 치료 제외)를 받은 환자는 풀베스트란트 주사 후에 근육내 출혈의 위험 때문에 실험에 적합하지 않다. 풀베스트란트 치료를 받는 동안 항응고 치료를 시작하는 것이 필요한 환자는 조사자의 재량으로 치료를 계속할 수 있다. 이 환자에게는 출혈의 위험이 증가되고, 조사자는 지속된 풀베스트란트 치료의 가능한 효능으로 인해서 위험성이 능가하는지를 결정해야 한다. INR에 따라 측정된 것과 같은, 적절한 응고시간은 각각의 풀베스트란트 주사 이전에 적절한 치료적 범위에 있다는 것을 검사하여야 한다. INR이 기준 범위의 상한치보다 위에 있는 경우, INR이 치료적 범위로 복귀될 때까지 주사는 보류되어야 한다.
4 실험 방법
4.1 절차 개요
평가의 개요는 실험 계획, 표 1에 나타난다. 표 1은 환자 방문의 각각에서 수행되는 평가의 스케줄을 제공한다. Day 1은 환자가 풀베스트란트 주사를 처음 받은 날을 의미한다(등록날이 아님). 심사 자료는, Day 1전에 >2주로 얻은 경우, 혈액학 및 생화학 결과를 제외하고, 기준 측정값으로서 사용될 것이다. 심박동수 및 혈압은 day 1 치료 전에 측정하여야 한다. 최초 투여 이전에 가장 최근 측정은 방문 1 CRF에 들어가게 되어야 한다. 분석에서, 적격성(및 가능한 프로토콜 위배)은 방문 1 자료를 기초할 것이다.
연구에서, 종양 샘플은 환자를 포함하기 전에 HER2 단백질 과발현 동안 염색될 필요가 없으므로, 환자의 등록 후에 검사될 수 있다.
모든 환자는 처음 3개월 동안 매달, 그 다음에는 3개월 간격으로 실험에 참여한 후 유방암 치료에서의 임의의 변화에도 불구하고, 이 프로토콜에서 정의된 것과 같은 객관적 진행 또는 객관적 진행 없는 사망의 증거가 있을 때까지 평가될 것이다.
스크리닝 평가는 환자의 등록 이전에 3주내에서 완결되어야 하고, 환자는 등록후 1주 이내에 치료되어야 한다. 따라서, 기준 종양 평가는 치료전 4주 이내에 행해져야 한다(치료전 8주 이내에 행해져야 하는 동위원소 골 스캔을 제외함). 골스캔에서 확인되는 임의의 온점은 치료전 4주 이내에서 X-레이 또는 CT 스캔 또는 MRI에 의해서 확인되어야 한다. 그 다음, 환자는 치료의 처음 3 개월 동안은 매달, 이후에는 3 개월마다 평가될 것이다. 이러한 방문은 매번 프로토콜 방문 시간의 28일±3일마다 행해져야 한다. 종양 평가는 특별한 시점의 +/- 2주 이내에 행해져야 한다. 풀베스트란트 주사는 1 달(28일±3일)의 정규적 간격으로 평가 방문과 일치하게 이루어져야 한다.
적절한 방법을 사용하여 3개월 마다 객관적인 종양 평가에 의해서 효능은 평가될 것이다. 촉진 가능한 연한 조직 병변을 갖는 환자는 첫 3개월 동안은 매달, 이후로는 3개월마다 평가될 것이다. 종양 평가는 스케줄 방문 시간의 +/- 2 주내에서 일어나야 하고, 실험 치료의 중지에서 반복되어야 한다. 종양 평가는 모든 환자에게 질환의 진행이 생길 때까지 계속되어야 한다.
4.2 임상적 및 실험실 평가
4.2.1.1 동반 상태
암 관련 상태를 비롯한 수반 상태의 모든 연속된 방문에서, 그리고 스크리닝에서 평가는 행해질 것이다. 이후의 방문에서 임의의 불리한 결과는 "부작용"란에 기록될 것이다. 유방암 및 수반하는 전이성 질환 이외의 이들 결과를 기록한다. 질환 진행에 명백하게 관련된 상태들은 부작용으로서 기록되지 않을 것이다. 수반 상태에 대한 동시 치료는 기록될 것이다.
4.2.2 혈액학 및 생화학
혈액학 및 생화학 평가는 스크리닝에서 그리고, day 1에서 수행되어야 한다. 그러나, 스크리닝 샘플은 day 1에 앞선 2주내에서 수행되는 경우, 추가의 샘플은 day 1에서 필요하지 않다. 이 후에, 혈액학 및 생화학 평가는 실험 치료로부터 투약 중지될 때까지 3 개월 간격에서 수행되어져야 한다. 실험실 평가 및 INR은 센터에서 분석될 것이다. 하기에 열거된 파라미터는 평가될 것이다.
4.2.2.1 혈액학
헤모글로빈
헤마토크리트
혈소판 계수
백혈구 계수(총량)
호중구
INR 샘플은 기준에서 취해야 한다.
4.2.2.2 혈청 생화학
크레아티닌
알부민*
알카린 포스파타제(ALP)
알라닌 아미노트랜스페라제(ALT)
칼슘
*고칼슘(=기준 범위의 상한치)의 경우에만 평가되는 것
4.2.3 HER-2/neu
종양 샘플은 환자를 포함하기 전에 HER2 단백질 과발현 동안 염색될 필요가 없으므로, 환자의 등록 후에 검사될 수 있다.
4.2.4 생명 표시
혈압 및 심박동수는 day 1에서의 치료 이전에 평가될 것이다. 그 다음, 이후에 모든 방문에서 그리고, 실험 치료로부터 포기의 시간 후에 평가는 수행되어야 한다.
4.2.5 중량
체중은 day 1에서, 이후에 모든 방문에서 그리고, 실험 치료로부터 중지의 시간 후에 평가될 것이다.
4.2.6 수행 상태
수행 상태는 스크리닝시에, 이후에 모든 방문에서 그리고, 실험 치료로부터 중지의 시간 후에 평가될 것이다.
4.2.7 흉부 X-레이/흉부 CT-스캔
흉부 X-레이 또는 흉부 CT-스캔은 가입자에서 폐 상태를 평가하기 위해 치료전 4주 이내에 모든 환자에서 수행될 것이다. 흉부 X-레이 또는 흉부 CT-스캔에 따른 결과는 객관적 질환 평가에 포함되어야 한다.
4.2.8 골 스캔
동위원소 골 스캔은 가입자에서 골 질환을 평가하기 위해 치료전 8주이내에 모든 환자에서 수행될 것이다. 동위원소 골스캔은 기준에서만 필요하다.
골 스캔에서 나타나는 기준 평가 가능한 병변으로서 사용되는 것인 골 병변은 치료하기 이전에 4주 이내에 X-레이 또는 CT-스캔 또는 MRI로 확인해야 한다.
4.2.9 객관적 종양 평가
객관적인 기준 종양 평가는 치료 전 8주 이하에서 수행되어야 하는 동위원소 골 스캔을 제외하고 치료하기 이전에 4주 이하에서 수행되어야 한다. 골 스캔에서 확인된 임의의 온점은 치료하기 이전에 4주 이내에 X-레이 또는 CT-스캔 또는 MRI로 확인해야 한다. 실험에 참여에서, 질병의 모든 부위에서의 병변은 측정 가능, 또는 평가 가능 하지만 측정 가능하지 않은 것, 또는 측정가능 하지 않고 평가 가능하지 않은 것으로 확인되어야 한다.
환자는 실험에 적합한 1 이상의 측정 가능 또는 평가 가능한 병변을 가져야 한다.
명백하게 정의된 모든 측정 가능 및 평가 가능한 병변은 실험 기간 전체적으로 확인 및 수반되는 것이 필요할 것이다. 4개의 가장 크고 명백하게 측정 가능한 병변 및 4개의 평가 가능한 병변은 적합한 CRF상에 기록될 것이다. 임의의 추가의 측정 가능한 또는 평가 가능한 병변은 추가의 병변과 함께 수반될 것이다. 모든 측정 가능한 병변에 대해, 측정은 필요치 않지만, 방사선 사진, 스캔 또는 사진은 조사자 평가를 뒷받침하기에 유용해야 한다.
모든 환자에 대한 객관적 종양 평가는 치료(기준)하기 이전 4주 이내에 수행될 것이고, 그 다음 객관적 질환 진행이 될 때까지 첫번째 풀베스트란트 주사의 날 후에 3 개월 마다 반복될 것이다. 또한, 연한 조직 병변을 가진 환자는 처음 3 개월 동안 매월 평가될 것이다. 평가 가능한 골 병변의 추후 조사 평가는 동위원소 골 스캔을 제외한 X-레이 또는 CT 스캔 또는 MRI에 의해서 행해져야 한다.
질환 진행 이외의 이유로 풀베스트란트 치료를 중지한 환자는 치료중의 임의의 차후의 변화와 상관 없이 3 개월 마다 객관적 종양 평가에 대해 조사해야 한다. 모든 시도는 치료군 사이에서 질환 진행 시간의 평가에서 가능한 편견을 피하기 위해서 표시된 바와 같이 평가의 일정을 유지하도록 만들어져야 한다. 질환 진행이 의심되는 경우에만 예정된 시간전에 평가를 수행될 수 있다.
각각의 선택된 측정 가능한 병변에 대해, 2가지 치수(길이 및 폭)를 기록하여야 하고, 축은 수직이고 동일 평면에 있어야 한다. 각각의 평가 가능한 병변에 대해 하기의 반응[완전한 반응(CR), 부분 반응(PR), 안정한 질환(SD) 또는 진행]중 한가지는 조사자에 의해서 지정되어야 한다. 4가지 측정 가능 하거나 4가지 평가 가능한 병변이 기준에 존재하는 경우, 이후에 이것들은 추가의 병변으로서 수행되어야 하고, CR, PR, SD 또는 진행의 조사자 지정은 각 방문에서 요구된다.
치료에 대한 전체의 반응은 WHO 지침에 따라 결정될 것이다.
하기의 것이 추천된다.
-간장 또는 골반의 병변은 복부 및 골반의 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캔을 사용하여 평가된다. 간장 병변의 초음파 스캔은 검사가 각 경우에 동일한 방사선 의사에 의해서 수행되고 대표적인 병변의 사진 기록이 유지되는 경우에 허용될 수 있다. 방사성 동위 원소 간 스캔은 허용되지 않는다.
-폐 병변은 흉부 X-레이 또는 흉부 CT 스캔을 사용하여 평가된다.
-골용해성 골 병변은 X-레이 또는 CT 스캔 또는 MRI를 사용하여 평가된다.
(골 병변은 측정할 수 없다. 골용해성 골 병변은 평가할 수 있지만, 측정할 수 없고, 골형성 및 골경화성 골 병변은 측정 또는 평가 가능하지 않으므로, 따라서 평가에 적합하지 않음)
부작용 및 환자 투약 중지
4.3 부작용
4.3.1 부작용의 정의
부작용(adverse event;AE)는 약학적 산물에 노출로 인하거나 노출동안 원치 않는 새로운 의학적 상태의 전개 또는 기존의 의학적 상태의 악화로서 정의된다. 이 정의는 실험 프로토콜에서 열거되는 준비기간 또는 세척 기간, 그리고 추후의 기간 동안 일어나는 사건을 포함한다. 의학적 상태는 약학적 산물에 노출과 인과 관계를 가질 필요는 없다. 의학적 상태는 증상(예컨대, 메스꺼움, 흉부 통증), 확인 징후(예컨대, 심박급속증, 간비대) 또는 조사(혈액 검사, X-레이 또는 각종 유형의 스캔 또는 심전도)상의 비정상적인 결과일 수 있다.
실험을 위하여, 이들이 실험에 참여한 이후에, 그리고 최종 풀베스트란트 주사후 8주 동안 명백히 질병의 진행으로 인한 것이 아닌 환자의 상태에서의 치명적인 변화는 부작용으로 간주하여야 한다. 의약이 사용되는 동안의 상태에서 악화되는 경우, 이것은 효능의 결핍 또는 부작용으로 인한 것인지에 관하여 불명확할 수 있다. 이러한 경우에, 아스트라제네카 또는 의사 연구보고서에서는 의약이 악화에 기여하거나 국소 조절이 반대인 것을 나타내는 것으로 고려되지 않는 경우, 이것은 효능의 결핍으로 고려되어야 한다. 새로운 암의 전개는 부작용으로서 간주되어야 한다. 새로운 암은 실험 치료의 투여에 대한 첫번째 이유가 아니고, 임상적 치료로의 포함 후에 확인되는 것이다.
병리학
HER-2 과발현의 평가
병리학
HER-2 과발현의 평가
검사 방법
HER-2 단백질은 유전자 증폭 및/또는 전사 변화의 결과로서 인체 유방 암종의 20-30%에서 과발현된다. 수개의 기술은 HER-2 변화를 검출하기 위해 서술되어 왔다. DNA-기초한 기술(예컨대 FISH 및 PCR)은 유전자 복제수를 결정하는데에 사용되어 왔다. 그러나, 이 기술은 모든 병리학 연구소에서 광범위하게 사용되지 않는다. 단백질을 대상으로 유도된 항체를 사용하는 면역조직화학은 또는 광범위하게 사용되어 왔다. 포르말린 고정된 파라핀 매입된 시험체를 사용하는 유방암의 HER-2 상태에서의 평가에서, FISH 및 면역조직화학 사이의 높은 수준의 상호관계가 있다(Jacobs T W, 1999). 면역조직화학 분석의 이점은 모든 병리학 연구소에서의 이 기술의 유용성이다. 파라핀 블록으로부터의 슬라이드는 오히려 5-10년 후에 재생가능한 결과를 보인다. 따라서, HER-2 과발현의 레벨은 첫째 종양의 슬라이드상에서 또는 실제 전이상에서 전이성 질환의 시간에서 확인될 수 있다.
DAKO Dagnosis AG에서 시판되는 HercepTest(상표명)(FDA 승인됨)을 선택하여 제어되고 표준화된 면역조직화학적 염색, 이의 제공된 대조용 슬라이드 및 이것의 표준화된 판독치로 인한 면역조직화학에 따른 HER-2 단백질 과발현을 결정하였다. DAKO HercepTest(상표명)는 항-HER-2 폴리클로날 항체(A0485)를 사용한다.
본 연구에서, HER2 상태의 측정은 치료 결정에 영향을 미치지 않을 것이지만, 풀베스트란트의 예후 및 반응상에서의 정보에 대해 유용한 도움이 될 것이다.
수행자 상태
| 등급 | |
| 제한이 없고, 통증이 없이 보통의 활동을 완전히 수행, 수행할 수 있는자 | 0 |
| 보행을 제외한 격렬한 활동에서 제한되고, 가벼운 작업을 수행할 수 있건, 좌상의 작업을 수행할 수 있는자. 또한, 이 군은 통증이 없는 경우를 제외하고, 0 등급에서와 같은 완전한 활동을 하는 환자를 포함한다. | 1 |
| 보행하고, 자기 간호가 가능한지만, 일을 할수 없는자. 일어나고 깨어있는 시간의 약 50% 이상인자. | 2 |
| 제한된 자기 간호가 가능하고, 깨어있는 시간의 50% 이상이 침대 또는 의자에 있는자. | 3 |
| 완전히 불가능하고, 자기 간호를 수행할 수 없고, 모든 시간에 침대 또는 의자에 있는자. | 4 |
측정 가능한 그리고 평가 가능한 병변의 정의
및
객관적 반응 기준(UICC)
및
고형 종양의 전체 반응의 정의(WHO)
1. 측정 가능하고 평가 가능한 병변의 정의
(a) 측정 및 평가 모두 불가능한 것
-참가전 즉시 이 부위에서 한정된 진행이 없고, 방사선 요법 및 참가 사이가 4 주 이상 경과되지 않는 경우, 이전에 조사된 영역에서의 병변,
-림프부종
-폐문 비대
-흉막액
-복수증
-중추 신경계에서의 전이
-골수 침윤
-골형성 골 병변
-피험체가 비스포스포네이트를 취한 경우의 골경화성 골 병변
(b) 측정 가능한 것
-≥2.5 cm인 1 이상의 차원을 갖는 2개의 수직축에서의 임상학적으로 측정 가능한 병변, 예 치료학적으로 명백하게 포함되는 피부 마디 또는 표피의 림프 마디
-≥1.0 cm인 양 차원을 갖는 2개의 수직축에서 영상법을 사용하여 측정 가능한 병변, 예 통기된 폐에 의해 둘러싸여진 마디 폐 전이, 초음파, CT 스캔 또는 자기 공명 영상법(MRI)에서 깊게 위치된 병변.
(측정 가능한 병변[최대로 가장 명확히 정의됨]은 4개까지 기록될 것이다.)
(c) 평가 가능하지만, 측정 가능하지 않은 것
-기준에서 <1.0 cm인 한 차원(영상법으로 측정됨) 또는 <2.5 cm인 양차원(임상적으로 측정됨)을 갖는 2개의 수직축에서 측정될 수 있는 병변
-단지 한 축에서 측정될 수 있는 병변
-가시적이나, 촬영할 수 있는 측정 가능하지 않은 병변(예, 피부 침윤)
-방사선 촬영법으로 평가 가능한 병변, 예 종격 림프 마디, 미만성 폐 침윤
-X 선 촬영법, CT 스캔 또는 MRI에 의해 평가되는 골경화성 골 병변
측정 가능하지 않지만 평가 가능한 병변은 4개까지[가장 대표적인] 기록될 수 있다.
단지 골 질환으로 비스포스포네이트를 투여한 환자는 참여해서는 안된다.
2. 객관적인 반응 기준
(a) 완전한 반응
반응의 4 주 이내에 질환의 진행의 증거가 없고, 환자가 죽지 않은 경우, 잔여 병변의 임상학적, 방사선학적 또는 생화학적 증거는 평가에서 확인되지 않았다. 용해성 골 전이의 경우에 이것들은 방사선학적으로 경화되는 것으로 나타나야 한다.
"오직 골" 질환을 갖는 환자에서의 CR
ㆍ모든 용해성 병변은 광물성분이 재보급되어야 한다.
ㆍ골 통증은 존재하지 않아야 한다(진통제 없음).
ㆍ평가 전 4주 및 평가후 4주내에 병리학적 골절이 일어나지 않아야 한다.
ㆍ이전의 뒤틀린 골격 구조의 리모델링이 분명해야 한다.
ㆍ새로운 골병변은 없다.
ㆍ골 스캔은 표준화되어야 한다. 즉, 모든 '온점'은 해상된다.
(b) 부분 반응
질환 진행(즉, 병변의 진행도 없고, 새로운 병변도 없는 것)의 증거가 없고, 환자가 반응의 4주내에 사망하지 않는 경우, 이 후에 객관적 평가에서(참여와 비교함) 하기의 변화중의 임의의 것은 부분 객관적 반응의 증거로 충분할 것이다.
모든 측정 가능한 병변의 두개의 최대 수직 직경의 산물의 총량에서, 임의의 병변의 크기에서 25% 이상의 증가가 없거나 새로운 병변의 나타남이 없이, 측정 가능한 병변에 대한 참여에 비하여 50% 이상의 감소.
50% 이상의 평가 가능한 병변의 객관적 향상을 추정하는 평가 가능하나 측정 가능하지 않은 병변에 대해, 방사선학적, 초음파 또는 사진 증거를 기초한 결과.
단지 골 질환을 갖는 환자에서의 PR: 크기에서의 부분적 감소 및 용해성 병변의 부분적 광물 성분 재보급, 병리학적 골절은 없고 새로운 골 병변도 없음.
(c) 질환 진행
하기의 것중 임의의 것은 질환 진행에 대한 증거로 충분할 것이다.
-실험 동안 기록되는 최소 치수에 비해서 임의의 병변의 25% 이상의 크기 (산물)로 증가
-임의의 새로운 병변의 외관 또는 존재하는 평가 가능한 병변의 악화, 방사선학적, 초음파 또는 사진학적 증거를 기초로한 관찰
(d) 안정한 질환
객관적 질환 진행의 결핍 및 완전 또는 부분 객관적 반응의 충분한 증거는 안정한 질환으로 분류될 것이다.
3. 고형 종양에서의 전체 반응의 확인
전체 반응은 문헌[WHO Handbook for reporting result of cancer treatment, WHO Offset Publication 제48호, Geneva, 1979, 1985]에서 기재된 바와 같이 확인될 것이다.
-측정 가능한 및 측정 가능하지 않은 질환 모두가 치료받는 환자에 존재하는 경우, 각각의 결과는 분리해서 기록되어야 한다. 반응의 전체 평가는 매개 변수와 관련이 있다는 것에 주목하라.
-측정 가능한 질환을 가진 환자에서, 가장 불량한 반응 지정은 우세할 것이다.
-측정 가능하지 않은 병변에서 "변화 없음"은 측정 가능한 병변에서 부분 반응을 떨어뜨리지 않지만, 전체의 부분 반응에서 측정 가능한 병변에서의 복잡한 반응을 감소시킬 것이다.
-기관 부위에 의한 총 반응에서, "변화없음" 지정의 수와 같거나 이보다 더 많은 완전 반응 + 부분 반응이 있는 경우, 이후에 총 반응은 부분적일 것이다.
-진행성 질환이 임의의 병변에 존재하는 경우 또는 새로운 병변이 나타나는경우, 이후에 전체 결과는 "진행성 질환"이 될 것이다.
Claims (10)
- 치료학적 유효량의 풀베스트란트를 투여하여 이전에 아로마타제 억제제로 치료하였었고, 그러한 이전의 치료를 실패한 경험이 있는 유방암 환자의 치료 방법.
- 치료학적 유효량의 풀베스트란트를 투여하여 이전에 아로마타제 억제제 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자(SERM)로 치료하였었고, 그러한 이전의 치료를 실패한 경험이 있는 유방암 환자의 치료 방법.
- 제2항에 있어서, SERM을 사용한 치료가 아로마타제 억제제로의 치료보다 먼저 이루어지는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 아로마타제 억제제는 아나스트라졸인 것인 방법.
- 제2항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, SERM은 타목시펜인 것인 방법.
- 이전에 아로마타제 억제제로 치료하였었고, 그러한 이전의 치료를 실패한 경험이 있는 유방암 환자의 치료를 위한 약제의 제조에서의 풀베스트란트의 용도.
- 이전에 아로마타제 억제제 및 SERM으로 치료하였었고, 그러한 이전의 치료를 실패한 유방암 환자의 치료를 위한 약제의 제조에서의 풀베스트란트의 용도.
- 제7항에 있어서, SERM을 사용한 치료가 아로마타제 억제제를 사용한 치료보다 먼저 이루어지는 것인 용도.
- 제6항 내지 제8항중 어느 한 항에 있어서, 아로마타제 억제제는 아나스트라졸인 것인 용도.
- 제7항 내지 제9항중 어느 한 항에 있어서, SERM은 타목시펜인 것인 용도.
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| US20110183949A1 (en) | Use of Fulvestrant in the Treatment of Resistant Breast Cancer | |
| Paridaens et al. | Mature results of a randomized phase II multicenter study of exemestane versus tamoxifen as first-line hormone therapy for postmenopausal women with metastatic breast cancer | |
| Ellis et al. | Effect of denosumab on bone mineral density in women receiving adjuvant aromatase inhibitors for non-metastatic breast cancer: subgroup analyses of a phase 3 study | |
| KIANG et al. | Tamoxifen (antiestrogen) therapy in advanced breast cancer | |
| Reginster et al. | Minimal levels of serum estradiol prevent postmenopausal bone loss | |
| Bajetta et al. | Double-blind, randomised, multicentre endocrine trial comparing two letrozole doses, in postmenopausal breast cancer patients | |
| Emons et al. | Phase II study of fulvestrant 250 mg/month in patients with recurrent or metastatic endometrial cancer: A study of the Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie | |
| Lee et al. | Local Transdermal Delivery of Telapristone Acetate Through Breast Skin, Compared With Oral Treatment: A Randomized Double‐Blind, Placebo‐Controlled Phase II Trial | |
| AU2001244372A1 (en) | Use of fulvestrant in the treatment of resistant breast cancer | |
| Hirvonen et al. | Can progestin be limited to every third month only in postmenopausal women taking estrogen? | |
| HRP20120084A2 (hr) | FULVESTRANT U DOZI OD 500 mg ZA LIJEČENJE UZNAPREDOVALOG RAKA DOJKE | |
| RU2320339C2 (ru) | Применение анастрозола для лечения женщин в постклимактерическом периоде, которые страдают ранним раком молочной железы | |
| Manni et al. | Transsphenoidal hypophysectomy in breast cancer. Evidence for an individual role of pituitary and gonadal hormones in supporting tumor growth. | |
| Homesley et al. | Antiestrogenic potency of toremifene and tamoxifen in postmenopausal women | |
| Goss et al. | Phase III, double-blind, controlled trial of atamestane plus toremifene compared with letrozole in postmenopausal women with advanced receptor-positive breast cancer | |
| Williams et al. | Multicenter study of trilostane: a new hormonal agent in advanced postmenopausal breast cancer. | |
| Bezwoda et al. | Fadrozole versus megestrol acetate: a double-blind randomised trial in advanced breast cancer | |
| Zilembo et al. | The estrogen suppression after sequential treatment with formestane in advanced breast cancer patients | |
| WO2023175477A1 (en) | Treatment of breast cancer with amcenestrant | |
| Howell et al. | Endocrine therapy | |
| Smith | Endocrine aspects of breast cancer | |
| VICARIO et al. | Clinical and endocrine effects of megestrol-acetate in women with pretreated advanced breast-cancer |
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