CN1431905A - 福美斯坦在治疗抵抗性乳腺癌中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及福美斯坦在治疗患者乳腺癌中的用途，所述患者以前一直用一种选择性的雌激素受体调节剂(SERM)和一种芳香化酶抑制剂进行治疗。

Description

福美斯坦在治疗抵抗性乳腺癌中的用途
本发明涉及福美斯坦(Fulvestrant)在治疗患者的乳腺癌中的用途，所述患者以前已经用一种选择性的雌激素受体调节剂(SERM)和一种芳香化酶抑制剂进行过治疗。
乳腺癌是一种困扰妇女的最常见的恶性肿瘤，并且占所有女性癌症的18％(McPherson等，1994)。在全世界范围内，该疾病的发生率在增加，并且乳腺癌每年引起二十五万人死亡。每年诊断出超过五十万的新病例，其中大约一半发生在北美和西欧。
长期以来，人们公认许多乳腺癌是激素依赖型的，并且对激素进行控制可影响该疾病的进展。转移的乳腺癌对由于双侧卵巢切除的激素调节的初始反映在1896年报道(Beatson 1896)。
详细地说，对于至少三分之一的乳腺癌，雌激素作为内分泌生长因子起作用，并且对于晚期的疾病消除肿瘤的这种刺激物是一种公认的治疗方法(Muss 1992)。注意“雌激素(estrogen)”和“雌激素(oestrogen)”仅是选择性的拼法。
在绝经前的妇女中，可以通过外科手术、放射性治疗或药物手段消除卵巢功能来实现这一点，在绝经后的妇女中，可通过使用芳香化酶抑制剂实现这一点。
一种选择性的撤除雌激素的途径为采用抗雌激素剂来拮抗雌激素。这些抗雌激素剂为这样的药物，即结合并竞争存在于雌激素-响应组织中的雌激素受体(ER)。常规的非类固醇抗雌激素剂，如他莫昔芬，可有效地竞争ER与之结合，但是它们的功效经常受到它们所显示的部分激动作用的限制，所述的激动作用导致雌激素介导的活性的不完全阻塞(Furr和Jordan 1984，May和Westley 1987)。
对于激素-敏感的晚期乳腺癌的治疗，连续的激素治疗为一种确定的途径。在绝经后患乳腺癌的妇女中，她们的疾病随着用他莫昔芬的治疗而发展，他莫昔芬为一种SERM，第三代非类固醇芳香化酶抑制剂，如阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole)为治疗的方法一个选择(Buzdar 1999)。特别关键的是在第三代非类固醇芳香化酶抑制剂失败后如何治疗的问题。
一种对ER具有高亲合力并且没有任何激动作用的特定的或“纯的”抗雌激素剂在雌激素依赖性疾病的治疗中可能具有超过常规非类固醇抗雌激素剂的优势。对于此类药物的研究揭示了许多具有适宜作用的化合物(Wakeling和Bowler 1987，1988，Bowler等1989)，选择其中的福美斯坦(FaslodexTM，ZD9238，ICI 182，780)进行进一步开发。
福美斯坦是一种新类型的第一个有效的纯的抗雌激素剂，并且完全不具有所述的部分激动剂作用，部分激动剂具有类似雌激素的活性，目前使用的抗雌激素剂他莫昔芬则具有部分激动剂作用。在II期临床实验中，在乳腺癌随着他莫昔芬治疗还发展的妇女中，已经证实福美斯坦有效(Howell等1995)。
福美斯坦是一种纯的抗雌激素剂，具有新的作用机制，描述为雌激素受体向下调节剂(E.R.D)，在晚期乳腺癌中具有抗肿瘤活性的清楚证据(Howell等1995，1996)。
福美斯坦，即(7-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟苯基亚磺酰基)壬基]-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇)，是一个已经证明具有显著的纯雌激素拮抗剂活性而没有激动作用的新化合物(Wakeling等1991)。与1.0的雌二醇等价物相比，福美斯坦对雌激素受体(ER)的相对亲合力为0.89。福美斯坦对MCF-7人乳腺癌细胞的生长具有显著的抑制作用(IC50 0.29nM)并且在他莫昔芬产生最大的50％抑制的条件下它可减少80％的MCF-7细胞数量(Wakeling等1991)。
研究显示他莫昔芬-抵抗性MCF-7肿瘤，在用他莫昔芬长期治疗后仍生长的肿瘤，对福美斯坦治疗仍然敏感(Osborne等1994)。同一项研究也显示用福美斯坦治疗可抑制MCF-7肿瘤的生长，肿瘤生长所需时间为用他莫昔芬治疗时的两倍，并且福美斯坦治疗的小鼠与他莫昔芬治疗的小鼠相比肿瘤发生被延缓到更大的程度(Osborne等1995)。
我们令人惊讶地发现患乳腺癌的、以前用一种芳香化酶抑制剂治疗的患者、以前也可能用一种SERM治疗并且他们在从前的治疗中已经失败，仍然对用福美斯坦治疗敏感。
因此，作为本发明的一个特征，我们介绍一种通过给予治疗有效量的福美斯坦治疗患者乳腺癌的方法，所述患者以前用一种芳香化酶抑制剂治疗并且以前的此类治疗已经失败，并且以前也任选用一种SERM治疗。
一个另外的特征是福美斯坦在制备治疗患乳腺癌的患者的药物中的用途，所述患者以前一直用一种芳香化酶抑制剂治疗并且以前的此类治疗已经失败，并且以前也任选用一种SERM治疗。
优选所述SERM为他莫昔芬(NolvadexTM)。所述患者优选为人，特别是女性。
所述芳香化酶抑制剂优选为阿那曲唑(ArimidexTM)、来曲唑(FemaraTM)、氨鲁米特(aminoglutethimide)(OrimetenTM)。
通过使用术语“失败”，我们指通过用一种芳香化酶抑制剂、或一种SERM，或芳香化酶抑制剂和SERM一起治疗乳腺癌细胞的生长不再受限制。
可通过任意适宜的途径给予福美斯坦。一个优选的给药途径为肌内注射，优选为以蓖麻油为基础的长效制剂，优选以至少200mg的剂量，优选以至少一个月的间隔。尤其优选以基于蓖麻油的制剂、优选以至少一个月的间隔肌内给予200-300mg的福美斯坦。最优选以大约一个月的间隔给予大约250mg的福美斯坦。优选应该给予这样的剂量，即使福美斯坦的血清水平至少达到2.5ng/ml、更优选从5到20ng/ml。
福美斯坦优选作为一种药物给药，所述药物为一种采用肌内注射的含有福美斯坦的药物制剂，每体积的制剂中含有30％重量或以下的药学上可接受的醇，每体积制剂至少含有1％重量的药学上可接受的可混合在一种蓖麻醇酸酯溶媒中的非水性酯溶剂和足够量的蓖麻醇酸酯溶媒以便制备至少含有45ng/ml福美斯坦的制剂。使用术语蓖麻醇酸酯溶媒，我们是指一种油性溶媒，该溶媒作为蓖麻醇酸三甘油酯占其组合物的一定比例(至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％w/v)。所述蓖麻醇酸酯溶媒可为一种合成油或方便地为蓖麻油，理想地为药典标准，如上所述。
为了避免产生任何疑问，对所述制剂的组分，当使用术语每体积制剂％重量时，我们指在所述制剂的单位体积内存在一定重量百分比的所述组分，例如每体积制剂1％重量是指在100ml体积的制剂内含有1g的所述组分。为了进一步阐述给出下表
    每体积制剂内x的％重量     1ml制剂内的x重量
    30％     300mg
    20％     200mg
    10％     100mg
    5％     50mg
    1％     10mg
所述药用制剂优选含有25％w/v或以下的药学上可接受的醇，更优选所述药用制剂含有20％w/v或以下的药学上可接受的醇。
所述药用制剂优选含有60％w/v或以下的药学上可接受的非水性酯溶剂。更优选所述药用制剂含有50％w/v或以下的药学上可接受的非水性酯溶剂。更优选所述药用制剂含有45％w/v或以下的药学上可接受的非水性酯溶剂。更优选所述药用制剂含有40％w/v或以下的药学上可接受的非水性酯溶剂。更优选所述药用制剂含有35％w/v或以下的药学上可接受的非水性酯溶剂。更优选所述药用制剂含有30％w/v或以下的药学上可接受的非水性酯溶剂。更优选所述药用制剂含有25％w/v或以下的药学上可接受的非水性酯溶剂。
所述药用制剂优选含有药学上可接受的醇如乙醇和苯甲醇的混合物。
所述药用制剂优选含有药学上可接受的选自苯甲酸苯甲酯、油酸乙酯、十四烷酸异丙酯、棕榈酸异丙酯或它们的混合物的非水性酯溶剂。更优选所述药学上可接受的非水性酯溶剂为苯甲酸苯甲酯.
一种优选的药用制剂含有至少45mg/ml浓度的福美斯坦。一种优选的药用制剂为其中的福美斯坦总量为250mg或更多的制剂并且该制剂的总体积为6ml或更少。
一种特别优选的药用制剂为其中所述药学上可接受的醇为每体积制剂10％重量的乙醇、每体积制剂10％重量的苯甲醇和每体积制剂15％重量的苯甲酸苯甲酯的混合物并且所述蓖麻醇酸酯溶媒为蓖麻油的制剂。
文献
Beatson GT，对乳房癌的不宜手术的情况的治疗：建议一种新方法治疗所述疾病。Lancet 1986； 2：104-107。
Bowler J，Lilley TJ，Pittam JD，Wakeling AE，新类固醇的纯抗雌激素剂.Steroids 1989； 54：71-99。
Buzdar A，芳香化酶抑制剂在晚期乳腺癌中的应用。Endocrine-Related Cancer 1999； 6(2)：219-225。
Furr BJA，Jordan VC，他莫昔芬的药理学和临床用途。Pharmaceutical Therapy 1984； 25：127-205。
Howell A，DeFriend D，Robertson J，Blamey R，Walton P，一种特异性抗雌激素在他莫昔芬-抵抗性乳腺癌中的反应。Lancet 1995； 345：29-30。
Howell A，DeFriend DJ，Robertson JFR，Blamey R等，特异性抗雌激素ICI 182，780在具有晚期乳腺癌妇女中的药动学、药理学和抗肿瘤作用。Br J Cancer 1996； 74：300-308。
Jacobs Th W，比较在原位杂交和免疫组织化学的荧光评估在乳腺癌中的HER-2/neu.Journal of Clinical Oncology 1999， 17：1974-1982。
May FEB，Westley BR，他莫昔芬和4’-羟基他莫昔芬对在人乳腺癌细胞中的pNR-1和pNR-2雌激素调节的RNAs的作用。JournalBiological Chemistry 1987； 262：15894-9。
McPershon K，Steel CM，Dixon JM，乳腺癌--流行病学，危险因素和遗传学。British Medical Journal 1994；309：1003-6。
Muss MD，对晚期乳腺癌的内分泌治疗。Breast Cancer Researchand Treatment 1992； 21：15-26。
Osborne CK，Jarman M，McCague R，Coronado EB，Hilsenbeck SG，Wakeling AE，在他莫昔芬-刺激的乳腺肿瘤生长中他莫昔芬代谢的重要性。Cancer Chem Pharmacol 1994； 34：89-95。
Osborne CK，Coronado-Heinsohn EB，McCue BL，Wakeling AE，Mclelland RA，Manning DL，Nicholson RI，一种纯类固醇抗雌激素剂与他莫昔芬在人乳腺癌模型中的作用比较。J Nat Cancer Inst 1995； 87：746-750。
Simon R，对于II期临床试验的最佳两步设计。Controlled ClinicalTrials  10：1-10，1989。
Wakeling AE，Bowler J，类固醇的纯抗雌激素剂。J.Endocrinol1987； 112：R7-R10。
Wakeling AE，Bowler J，纯抗雌激素剂作用的生物学和模式。JSteroid.Biochem 1988； 30：141-148。
Wakeling AE，Dukes M，Bowler J，一种具有临床潜在的有效的特异性纯抗雌激素剂。Cancer Res 1991； 51：3867-3873。
缩写表
AE 不利事件
ALP 碱性磷酸酯酶
ALT 丙氨酸转氨酶
AST 天冬酸盐转氨酶
BP 血压
CR 完全应答
CRF 情况记录形式
CT 计算的X线断层摄影术
ER 雌激素受体
ERD 雌激素受体向下调节剂
FISH 在原位杂交的荧光
HR 心率
INR 国际规格化的比率(凝结时间)
LH-RH 促黄体生成素释放激素
LP 局部病理学(pathodogy)
MRI 磁共振成像
PCR 聚合酶链反应
PgR 黄体酮受体
PR 部分应答
SD 稳定的疾病
SERM 选择性雌激素受体调节剂
ULRR 参考范围的上限
通过以下非限制性的实施例阐述本发明，所述实施例是着眼于福美斯坦在乳腺癌中的作用的临床方案的概述。实施例1-临床试验方案 名称：一个开放性的、多中心II期临床试验，评估Faslodex(福美斯
  坦)在患有非类固醇芳香化酶抑制剂治疗失败的晚期乳腺癌的
  绝经后的妇女中的抗肿瘤功效客观指标：主要指标：福美斯坦治疗的客观应答率(＝CR+PR)
  第二指标：临床受益持续时间(＝CR+PR+SD≥24周)，福美
  斯坦治疗的行进时间、应答时间、治疗失败时间和安全性及耐
  受性。
  按照Her-2/neu情况的客观应答率试验设计：开放性、多中心、非比较性II期试验，按照分层的三个水
      平登记患者。
      A层：对晚期疾病给予阿那曲唑或来曲唑或氨鲁米特治疗
      有应答的患者
      B层：对晚期疾病给予阿那曲唑或来曲唑或氨鲁米特治疗
      有抵抗的患者
      C层：对A层和B层是不适用即接受阿那曲唑、来曲唑或
      氨鲁米特作为辅助治疗的符合条件的患者。患者的类型和数量：患者为患晚期乳腺癌的在阿那曲唑、来曲唑或氨
              鲁米特治疗后已经发展的绝经后妇女。试验治疗：每个月以250mg注射福美斯坦肌内(im)一次治疗持续时间：患者可以持续治疗直到出现乳腺癌的客观发展迹象。第一终点：目标应答率第二终点：临床受益持续时间、行进时间、应答时间、治疗失败时间、
      耐受性和安全性，按照Her-2/neu情况的目标应答率。分析：当跟踪所有的患者至少24周时，将进行最后的分析以评定：
  客观肿瘤应答(主要的测定指标)
  临床受益持续时间
  行进时间
应答的持续时间
治疗失败的时间
耐受性和安全性
也将评定按照Her-2/neu情况的客观应答率
                              试验计划试验计划                       表1：评估时间表
←            *月        →        ←                   每3个月            →
合格筛选a参数  V1Mo0天1b   V2Mo129   V3Mo2   V4Mo3   V5Mo6   V6Mo9   V7Mo12etc. 从研究治疗中撤退   发展
过去医疗史  X伴随治疗    X人口统计学  X伴随疾病    XBP，HR体重血液学      XINR         X生物化学    X执行情况    X胸腔X-射线  Xd或CT扫描骨扫描      Xd肿瘤        Xd评估不利事件HER-2/neui XXXXcXcX XXXXXXcX XXXXXXcX XXXXXXXXf，gX XXXXXXXXX XXXXXXXXX X......X......X......X......X......X......X......X......X...... XhXXXXXXXXh Xg
*月＝28天±3天表1的脚注a.在登记前的3周内b.第1天的起算点应不超过登记后1周并且在肿瘤评估后不超过4周c.如果在第1天前的2周内进行样本的筛选，那么在第1天要求没有另外的样本。d.在治疗前的4周内，除了在治疗前的8周内同位素的骨扫描之外。(在治疗前4周内，在骨扫描上确定的任何热点(hotspots)必须用X-射线或CT扫描或MRI证实)。e.对于前3个月每个月进行评估，仅对皮肤和皮下损害评估。f.从第1天(不是从筛选评估的日期)开始每3个月进行肿瘤评估，可评价的骨损害的继续评估必须通过X-射线、CT扫描或MRI，而不是同位素扫描。g.每3个月进行的评估直到发展(不考虑在对乳腺癌的系统性治疗中的变化)h.在最后一次注射福美斯坦后AE和伴随的治疗再继续8周。i.在所述患者加入到研究中之前，肿瘤样品不需要染色以评价HER2蛋白质过度表达并且因此在所述患者注册后可进行试验。V＝访问(患者进行的)和V1＝访问1，V2＝访问2，等。Mo＝月和Mo0＝第0月，开始研究；Mo1＝第1月，等。X＝在所述研究中的该时间点进行的相关项目。指标主要指标：所述试验的主要目标为根据在绝经后妇女中客观应答率评价Faslodex(福美斯坦)的抗肿瘤功效，所述绝经后妇女患有阿那曲唑、来曲唑或氨鲁米特治疗失败的乳腺癌。第二指标：所述第二指标为：·临床收益持续时间，到发展的时间，应答持续的时间，到治疗失败的时间·福美斯坦的耐受性(局部的和系统的)和安全性·按照HER-2/neu情况的客观应答率试验设计1.1设计
在患晚期乳腺癌的绝经后妇女中进行一种开放性的、多中心的非比较II期试验
满足合格标准的患者每月(28天±3天)以注射的形式接受福美斯坦250mg(5.0ml)。所述试验包括三层次水平·A层次：按照对晚期疾病虽然给予阿那曲唑或来曲唑或氨鲁米特治疗在最初的客观应答或至少24周的疾病稳定后患者仍发展的患者定义为对阿那曲唑或来曲唑或氨鲁米特有响应的患者·B层次：按照对晚期疾病或显示持续稳定至少24周的疾病给予阿那曲唑或来曲唑或氨鲁米特没有应答的患者定义为对阿那曲唑或来曲唑或氨鲁米特抵抗的患者·C层次：对A层和B层不适用即接受阿那曲唑、来曲唑或氨鲁米特作为辅助治疗的符合条件的患者。
患者接受福美斯坦至有疾病发展的客观证据或有其它必须撤出治疗的事件。在那时，将停止所述患者的试验治疗并将讨论一个新的治疗选项。对于因非疾病发展的原因撤出治疗的患者，功效评估应该继续按照草案进行直到观察到疾病发展。
当所有的患者已经继续至少24周时，进行最后的分析以便评估：
      客观应答率(主要的测定指标)
      临床受益持续时间
      到行进的时间
      应答的持续时间
      到治疗失败的时间
      耐受性和安全性
      也将评定按照Her-2/neu情况的客观应答率。
患者将参加所有的评估直到撤出试验治疗。在撤出试验治疗时没有发展的患者将继续评估肿瘤情况直到疾病出现发展。所有的患者应该继续直到有疾病的客观发展，不考虑在乳腺癌系统治疗中的改变。记录改变的日期和替代性癌症治疗方法的类型。2.患者选择2.1入选标准
对于合格参加所述试验的患者，必须满足以下所有条件：a)组织学/细胞学证实的乳腺癌b)在用一种非类固醇芳香化酶抑制剂的治疗下有疾病发展的客观证据。非类固醇芳香化酶抑制剂被限定为阿那曲唑或来曲唑或氨鲁米特。c)绝经后妇女，被定义为满足以下任意一个标准的妇女：
i)年龄≥55岁
ii)年龄≥45岁且无月经≥12个月和一个完整的子宫
iii)绝经后激素状况的生物化学证据，或
iv)经历双侧卵巢切除术d)在用阿那曲唑1mg/d或来曲唑2.5mg/d或氨鲁米特≥500mg/d治疗至少12周后，对发展后的转移乳腺癌进行激素治疗的指征e)按照在复发前至少12月的辅助性激素治疗定义的激素敏感的证据，或
在晚期疾病发展前，由于激素治疗肿瘤缓解或稳定至少3个月，或
雌激素或黄体酮受体阳性(ER+ye或PgR+ve)。对于所述试验，按照≥10fmol/mg胞质液蛋白结合到ER上或≥10％的肿瘤细胞的这些受体被染色定义ER+ve。按照≥10fmol/mg胞质液蛋白结合到PgR上或≥10％的肿瘤细胞的这些受体被染色定义PgR+ve。f)存在至少一个可测量的或可评价的损害g)0、1或2的执行情况h)超过3个月的生存期i)填写通知同意参加该试验2.2排除标准
以下任意一项足以把患者排除在试验外：a)存在威胁生命的转移的内脏疾病，被定义为广泛的肝连累，或任何程度的大脑和/或脑膜连累(过去或现在)，或有症状的肺部淋巴管炎扩散。不连续的肺部薄壁组织转移是符合条件的，倘若作为疾病的结果没有危及他们的呼吸功能。b)对于乳腺癌以前用黄体酮、雌激素、雄激素或福美斯坦治疗c)对于乳腺癌以前用超过2种的不同激素剂治疗(一直接受他莫昔芬或其它抗雌激素剂作为辅助治疗的患者和对晚期疾病在阿那曲唑或来曲唑或氨鲁米特治疗前是符合条件的)。对于所述试验以卵巢切除术形式的卵巢切除、卵巢照射和LH-RH类似治疗不认为是内分泌治疗。d)在登记前用黄体生成素释放激素(LH-RH)类似的治疗≤3个月。将排除在登记前已经接受3个月以上的预先LH-RH类似治疗，如果在绝经后范围内她们重新开始月经或并没有阉割的FSH水平(用在试验的实验室范围内的设备测定)。e)对晚期疾病在阿那曲唑或来曲唑或氨鲁米特治疗前超过1种的化学治疗f)在过去4周内广泛的放射治疗(即≥30％的骨髓，如整个骨盆或一半脊骨)g)在过去8周内用双膦酸酯治疗如果仅有可评估的骨损害h)在过去三年内目前或以前活性的全身性恶性肿瘤(除了乳腺癌，或充分地治疗的子宫颈的原位癌，或皮肤的基底或鳞状细胞癌)；i)计划接受或计划继续接受雌激素替代治疗j)--血小板＜100×109/l；INR＞1.6--总胆红素＞1.5x参考范围的上限(ULRR)--ALT或AST＞2.5xULRR如果没有可论证的肝转移--或＞5xULRR在存在肝转移下k)在4周内用非批准的或实验性的药物治疗l)按照所述研究人员的判断，任何严重的或不受控制的全身疾病的证据(严重的肾脏或肝脏损伤)；现在的证据，或历史的病毒性肝炎B或C，获得性免疫缺损综合症(AIDS)或人免疫缺损病毒HIV的血清学证据，或目前不稳定的或未得补偿的呼吸或心脏疾病m)出血素质或长期抗凝治疗(而不是抗血小板治疗)的历史n)可危及对所述方案的依从性的任何其它的原因(如混乱、虚弱、酒精中毒)试验药物/治疗方法2.3福美斯坦的配制，包装和储存
以5％w/v，含有250mg福美斯坦的油溶液，按照50mg/ml的浓度以5ml的体积提供Faslodex(福美斯坦)。2.4药物的给予：途径、剂量和方案2.4.1途径
通过肌内注射到臀大肌中给予Faslodex。该注射剂可用至少2分钟的时间缓慢给药。注射的位置应该每月在左和右半臀之间轮流。给予该注射剂时建议患者侧躺。3协作治疗
除了该研究治疗外，已知对乳腺癌有效的非系统性的治疗在该试验期间可以使用(除了二膦酸酯和替勃龙(tibolone))。
在研究治疗开始前，停止雌激素替代治疗
在登记前LH-RH类似治疗停止至少3个月并且生物化学数据必须在绝经后范围内。
对于乳腺癌不给予其它药物作为系统治疗，而且可影响性激素水平或疾病应答的其它药物在试验期间不能开始。但是，如果在该试验开始前已经开始摄取并且使该研究人员相信该患者的激素水平是稳定的，则所述患者可继续接受此类药物。
这些药物包括：
酮康唑(抗真菌)
脱氢皮质醇
肾上腺皮质激素抑制剂
低剂量的黄体酮(为了治疗热潮(for the treatment of hot flushes))
为了控制骨痛或为了其它原因可同时给予放射治疗。可是，照射的损伤将不包括在应答评估中除非疾病发展。当因为出现新的损害或存在骨损害的客观发展给予放射治疗时，将认为所述患者疾病发展。当因为其它原因给予放射治疗如抑制骨痛而没有客观发展或出现新的损害，则不认为所述患者疾病发展。
摄取双膦酸酯治疗的患者可参加该试验。对于应答评估将不评估他们的骨损害除非疾病发展。具有未用双膦酸酯治疗的骨疾病的患者对于该试验是不合格的。
在缺少发展的客观证据下，如果在该试验期间开始双膦酸酯治疗，对于应答，不仅对发展，将不再认为骨损害是可评价的。在该试验期间要求开始双膦酸酯治疗的患者对于新的发展或存在的骨损害的发展将看作是疾病的发展。
接受长期抗凝治疗(不是抗血小板治疗)的患者对于该试验是不合格的，因为在福美斯坦注射后有肌内出血的危险。当接受福美斯坦治疗时需要开始抗凝治疗的患者按照研究人员的判断可继续治疗。在这些患者中有增加出血的危险，并且所述研究人员应该判断危险是否超过继续福美斯坦治疗的可能益处。在每次注射福美斯坦前，应该检查适宜的凝结时间，如通过INR测定，以确保它是在适宜的治疗范围内。如果所述INR在所要求范围的上限，则应该停止所述注射直到INR已经回到该治疗范围。4试验方法4.1程序概述
评估的概述显示于试验计划，表1中。表1提供评估的时间表以便在每次患者访问时进行。第1天为患者第一次接受福美斯坦注射的日期(不是登记的那一天)。筛选的数据可用作基线测量值，除了血液学和生物化学结果之外，如果在第1天前所测数据＞2周。在第1天治疗前必须评估心率和血压。在第一次给药前最近的评估应该加入到Visit 1 CRF。在分析时，合格性(并因此可能违反草案)将以Visit 1数据为基础。
在将患者包括在所述研究中前肿瘤样品不需要对过度表达HER2蛋白进行染色并且因此在所述患者登记后可进行试验。
前3个月每个月评估所有的患者，然后以3个月的间隔进行评估直到证明：
如在所述草案中定义的客观发展出现，不考虑参加该试验后在乳腺癌治疗中的任何变化或：没有客观发展的死亡
筛选的评估应该在患者登记前三周内完成并且应该在登记后的一周内治疗所述患者。因此，基线肿瘤评估应该在治疗前4周内进行(除了在治疗前8周内应该进行的同位素骨扫描)。在骨扫描上所识别的任何热点(hotspots)必须在治疗前的4周内通过X-射线或CT扫描或MRI证实。然后治疗的前3个月每个月对患者进行评估，此后每3个月进行评估。这些访问应该为草案的访问时间每28天±3天进行一次。肿瘤评估应该在指定时间点的+/-2周内进行。福美斯坦注射应该按照规定的与评估访问一致的1个月(28天±3天)间隔进行。
将通过采用适宜方法，每3个月进行客观肿瘤评估来评估功效。具有明显软组织损害的患者对于前3个月将每月评价，然后每3个月评价。肿瘤评估应该在预定的访问时间的+/-2周内进行并应该在停止试验治疗时重复。在所有的患者中肿瘤评估应该继续直到疾病出现发展。4.2临床和实验室评价4.2.1.1并发的疾病
在筛选时和在所有后来的并发疾病包括与癌症有关的疾病的访问时进行一个评估。在所述后来的访问时，任何不利的发现将记录在不利事件表中。将记录那些除了乳腺癌和并发的转移疾病之外的发现。明确地涉及疾病发展的疾病将不作为一个不利事件记录。
将记录对于并发疾病的伴随治疗。4.2.2血液学和生物化学
在筛选时和在第1天，进行血液学和生物化学评估。可是，如果在第1天前的两周内进行样本筛选，那么在第1天另外的样本不是必须的。此后，血液学和生物化学评估将以3个月的间隔进行直到撤出试验治疗。实验室评估和INR将在中心分析。将评估以下的详细参数。4.2.2.1血液学
血色素
红细胞压积
血小板数
白细胞数(总数)
嗜中性粒细胞
一个INR样本应该在基线时抽取。4.2.2.2血清生物化学
肌氨酸酐
白蛋白*
碱性磷酸酯酶(ALP)
丙氨酸转氨酶(ALT)
钙
*仅在高钙(＝参考范围的上限)情况下评估4.2.3 HER-2/neu
在将患者包括到所述研究中前，肿瘤样品不需要对过度表达HER2蛋白染色并且因此在所述患者登记后可进行试验。4.2.4生命信号
在第1天治疗前将评估血压和心率。此后应该在每次访问时进行评估直到撤出试验治疗。4.2.5体重
在第1天、在每次访问时将进行体重评估直到撤出试验治疗。4.2.6执行情况
在筛选时(登记前2周内)、在每次访问时将评估执行情况直到撤出试验治疗4.2.7胸腔X-射线/胸腔CT扫描
为了评定参加时的肺情况，在治疗前4周内在所有的患者中进行胸腔X-射线或胸腔CT扫描。胸腔X-射线或胸腔CT扫描的结果必须包括在客观疾病的评估中。4.2.8骨扫描
为了评定参加时的骨疾病，在治疗前8周内在所有的患者中进行一次同位素骨扫描。仅在基线时要求一次同位素骨扫描。在骨扫描中显示的将用作基线以评估损害的骨损害在治疗前的4周内将通过X-射线或CT扫描或MRI证实。4.2.9客观肿瘤评估
除了在治疗前不超过8周必须进行同位素骨扫描外，基线客观肿瘤评估必须在治疗前不超过4周进行。在所述骨扫描中识别的任何热点必须在治疗前4周内通过X-射线或CT扫描或MRI证实。在参加所述试验时，应该按照可测量、或可评价但不可测量、或既不可测量也不可评价鉴别疾病在所有部位的损害。患者必须具有至少一个对于所述试验将是合格的可测量的或可评价的损害
所有明显地定义的可测量和可评价损害将必须鉴别并随后贯穿整个试验时期。4个最大的和明显的可测量损害和4个可评价损害将记录在适宜的CRF中。任何额外的可测量或可评价损害以及另外的损害随后。对于所有可评价损害，不要求进行测量但是必须获得射线照片、扫描或照片以便支持研究人员的评估。
在治疗前4周内，对所有患者进行客观肿瘤评估(基线)，然后在第一次注射福美斯坦后每3个月(±2周)将重复进行直到客观疾病发展。具有软组织损害的患者前3个月每个月也将进行评定。可评价的骨损害的持续评估必须通过X-射线或CT扫描或MRI，而不是同位素扫描进行。
因为疾病发展之外的原因停止福美斯坦治疗的患者必须仍然每3个月进行监测以进行客观肿瘤评估，而不考虑任何后来在治疗中的变化。为了避免在评定疾病发展的时间中在治疗组之间可能的偏差，每次必须努力遵守所给的评估时间进度表。只有在怀疑疾病发展时，在预定时间前进行评估。
对于每个挑选的可测量损害，必须记录2个尺寸(长度和宽度)，轴必须是垂直的并在相同的平面上。对于每个可评价损害，应该由该研究者指定以下应答之一：完全应答(CR)、部分应答(PR)、稳定的疾病(SD)或发展。如果在基线存在超过4个可测量或4个可评价损害时，那么这些损害应该作为附加的损害随后并且在每次访问要求研究人员指定为CR、PR、SD或发展。
对治疗的总的反应将按照WHO指导方针进行确定，推荐：
--用腹部的和骨盆的计算断层X光摄影装置(CT)扫描肝或骨盆的损害。肝损害的超声扫描是可接受的，规定在每次由相同的放射线学者进行所述检查并且保存典型损害的照相记录。放射性同位素肝扫描是不能接受的；
--用胸腔X-射线或胸腔CT扫描评定肺部损害；
--用X-射线或CT或MRI评定溶骨的骨损害。
(骨损害是不可测量的。溶骨的骨损害是可评价但不可测量的；成骨细胞的或骨硬化的骨损害为既不可测量也不可评价的并因此对于评估是不合格的)。不利事件和撤出的患者4.3不利事件4.3.1不利事件的定义
按照在暴露在一种药物产品中之后或期间出现一种新的发展，不需要的医学情况或一种预先存在的医学情况的变坏来定义不利事件(AE)。该定义包括在任何进行期间或淘汰时期和在所述试验草案中任何指定的继续时期发生的事件。所述医学情况不必具有与接触所述药物相关的原因。一种医学情况可能为症状(如恶心、胸痛)、信号(如心动过速、肝扩大)或研究的反常结果(包括血液试验、X-射线或各种类型的扫描或心电图)。
进行所述试验时，患者加入到该试验中和在最后注射福美斯坦后8周期间，她们的情况的任何不明显地归因于疾病的发展的有害的改变均应该认为是一个不利事件。当在使用所述药物的情况下出现变坏时，可能不能确定是由于缺乏疗效还是属于不利事件，在此情况下，除非AstraZeneca或报告的医师认为所述药物促成该变坏，或局部调节表明相反，则应该认为是缺少疗效。一种新癌症的出现应该看作一个不利事件。新癌症为那些不是给予该试验治疗的主要原因并且在包括进该临床试验中后识别的癌症。
                         病理学
                 过度表达的HER-2的评估病理学 过度表达的HER-2的评估 试验方法
由于基因扩增和/或转录交错的结果，所述HER-2蛋白在20-30％的人乳腺癌中过度表达。已经阐述了几种技术以便探测HER-2的交错。基于DNA的技术(如FISH和PCR)一直用于测定基因拷贝数。可是，这些技术不能广泛地在每个病理学协会中使用。使用直接抗该蛋白的抗体的免疫组织化学也一直被广泛使用。在采用福尔马林固定的石蜡-植入的样本评价乳腺癌的HER-2情况中，在FISH和免疫组织化学之间有高水平的相关性(Jacobs T W，1999)。免疫组织化学分析的优势是在每个病理学协会中该技术的可用性。来自石蜡块的载物片显示甚至在5-10年后仍具有重现性结果。因此在疾病转移时，可在初级肿瘤切片中或在急性转移时，测定HER-2过度表达的水平。
选择来自DAKO Diagnosis AG的Hercep TestTM(FDA批准)通过免疫组织化学测定HER-2蛋白过度表达，因为它的对照的和标准化的免疫组织化学染色，它的对照载物片和它的标准化读出器。DAKO HercepTestTM采用抗-HER-2多克隆抗体(A0485)。
在本研究中，HER-2状态的测定将不影响治疗的决定，而且对预后和对福美斯坦应答的报告将提供有价值的帮助。
                   履行人的情况
得分
充分地活动，能够进行所有正常的活动不须约束和不须止痛法的帮助。 0
限制剧烈活动，但是走动和能够进行轻微的工作或从事一种久坐的职业。这组也包括充分地活动的患者，如0级所述，但是需止痛法的帮助。 1
走动并且能够自理，但是不能够工作，起床走动超过50％的清醒时间。 2
能够有限的自理，限制在床上或椅子上超过50％的清醒时间。 3
完全丧失能力，不能够进行任何自理并且完全限制在床上或椅子上。 4
                          可测量的和可评价的损害的定义
                                       和
                               客观应答标准(UICC)
                                       和
                            在实体肿瘤中总的反应的确定1可测量和可评价损害的定义(a)既不可测量或也不可评价--在以前照射部位的损害，除非在参加前在该位置有确定的发展并且在照射治疗和参加之间已经超过4周以上--淋巴水肿--肺门增大--胸膜渗出--腹水--在中枢神经系统的转移--骨髓渗透--造骨细胞的骨损害--如果主体摄取双膦酸酯，溶骨的骨损害(b)可测量的--在两个垂直轴中临床上可测量的损害，至少具有一个≥2.5cm的尺寸如皮肤结节或表面的淋巴节点的损害，临床上明显地包括在内--在两个垂直轴中用成像可测量的损害，具有两个≥1.0cm的尺寸如由充满气体的肺包围的结节性肺转移，在超声、CT扫描或磁共振成像(MRI)时的深度定位的损害(将记录多至4个可测量损害[最大的和最清楚限定的])(c)可评价但不可测量的--在两个垂直轴中可测量的损害，但具有一个＜1.0cm的尺寸(通过成像测量)或在基线(临床上测量)时两个＜2.5cm的尺寸的损害--仅在一个轴上可测量的损害--明显的可照相但不可测量的损害(如皮肤渗透)--放射照相术可评估的损害，如纵隔的淋巴节点、弥漫性肺部渗透--通过单纯的放射照相、CT扫描或MRI评估的溶骨的骨损害。(将记录多至4个[最典型的]不可测量但可评价的损害)。仅具有骨疾病摄取双磷酸酯的患者不准参加2.客观应答标准(a)完全应答
倘诺在应答的4周内没有疾病发展的证据并且所述患者没有死亡，那么在评估时确定为无临床的、放射线学的或生物化学的残留损害的证据。在细胞溶解的骨转移情况中，必须有放射学显示已经钙化。“仅有骨”疾病的患者的CR·所有细胞溶解的损害必须一直补充矿质；·应该无骨痛(没有止痛剂)；·在前4周内和评估后的4周应该没有发生病理性骨折；·从前扭歪的骨骼结构的重新塑造必须是明显的；·没有新的骨损害；·骨扫描必须已经标准化，即所有的“热点”已经消退。(b)部分应答
如果没有疾病发展的证据(即损害没有任何的发展和没有新的损害)并且患者在应答的4周内没有死亡，那么在客观评估中(与参加时比较)的以下任何变化将是部分目标应答的足够的证据：
对于可测量损害，以所有可测量损害的两个最大垂直直径的乘积的总数与参加时比较至少减少50％，任何损害的尺寸增加不超过25％或出现任何新的损害；
对于可评价、不可测量的损害，估计可评价的损害的客观改进50％或以上，在放射学、超声或成像的证据的基础上观察。
“仅有骨”疾病的患者的PR：在尺寸上部分降低和细胞溶解损害的部分补充矿质，无病理性骨折和无新的骨损害。(c)疾病发展
以下任意一条将足以证明疾病发展：--任何损害与参加该试验期间所记录的最小尺寸相比尺寸的(乘积)增加超过25％；--出现任何新的损害或任何存在的可评价损害的恶化，在放射学、超声或成像的证据的基础上观察。(d)稳定的疾病
缺少客观疾病发展并且对于完全或部分的客观应答没有足够的证据将分类为稳定的疾病。3在实体肿瘤中完全应答的确定
对于如何报告癌症治疗的结果，可按照WHO Handbook所述确定总的应答，WHO Offset Publication No.48，Geneva，1979，1985：-如果在一个患者中存在既可测量的又不可测量的疾病时，每种结果应该分别记录。注意一个应答的总的评估要包括参数。-在具有可测量疾病的患者中，最差的应答标示将会prevail。-在不可测量的损害中，“无变化”将不会减损可测量损害中的部分应答，但是将在可测量损害中将完全应答减损为部分应答。-如果在器官位置的应答总数中，与“没有变化”标示相比，完全应答加部分应答的数量相等或更多，总的应答为部分的。-如果进行性疾病存在任何损害中或当一个新损害出现时，那么总的结果将为“进行性疾病”。

Claims (10)

1.一种通过给予治疗有效量的福美斯坦治疗患者乳腺癌的方法，所述患者以前用一种芳香化酶抑制剂治疗并且以前的此类治疗已经失败。
2.一种通过给予治疗有效量的福美斯坦治疗患者乳腺癌的方法，所述患者以前用一种芳香化酶抑制剂和一种SERM治疗并且以前的此类治疗已经失败。
3.一种按照权利要求2所要求的方法，其中用SERM的所述治疗在用芳香化酶抑制剂治疗之前。
4.一种按照权利要求1到3中任意一项所要求的方法，其中所述芳香化酶抑制剂为阿那曲唑。
5.一种按照权利要求2到4中任意一项所要求的方法，其中所述SERM为他莫昔芬。
6.福美斯坦在制备在治疗前一直用芳香化酶抑制剂治疗并且此类治疗已经失败的乳腺癌患者的药物制剂中的用途。
7.福美斯坦在制备在治疗前一直用芳香化酶抑制剂和一种SERM治疗并且此类治疗已经失败的乳腺癌患者的药物制剂中的用途。
8.一种按照权利要求7所要求的用途，其中所述SERM治疗在用所述芳香化酶抑制剂治疗之前。
9.一种按照权利要求6到8中任意一项所要求的用途，其中所述芳香化酶抑制剂为阿那曲唑。
10.一种按照权利要求7到9中任意一项所要求的用途，其中所述SERM为他莫昔芬。
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ZA (1) ZA200207538B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103648523A (zh) * 2011-05-09 2014-03-19 弗吉尼亚大学专利基金会 用于治疗癌症的组合物和方法

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2453111A1 (en) * 2001-07-07 2003-01-23 Alan Marshall Irving Pharmaceutical formulation for the intramuscular administration of fulvestrant
GB0116620D0 (en) * 2001-07-07 2001-08-29 Astrazeneca Ab Formulation
EP1623713A1 (en) * 2004-07-09 2006-02-08 Proskelia SAS Cominations of pure anti-estrogen with aromatase inhibitors
US8557863B2 (en) * 2005-09-27 2013-10-15 Robert Benson Aylor Suppression and prevention of tumors
EP1951242A2 (en) * 2005-11-22 2008-08-06 Incyte Corporation Combination therapy for the treatment of cancer
US7910108B2 (en) * 2006-06-05 2011-03-22 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with CD30-binding immunotherapeutics for the treatment of CD30 positive diseases
EP2711010B1 (en) 2011-05-20 2018-10-31 Capital, Business Y Gestión De Finanzas, S.L Pharmaceutical composition
US20160375234A1 (en) * 2014-01-10 2016-12-29 Atossa Genetic Inc. Transpapillary methods and compositions for diagnosing and treating breast conditions
CN116832020A (zh) 2017-09-11 2023-10-03 阿托萨治疗学公司 制备和使用内昔芬的方法
US20210253626A1 (en) * 2018-05-24 2021-08-19 Kashiv Biosciences, Llc Prodrugs of fulvestrant
CA3210276A1 (en) * 2020-02-29 2021-09-02 Frances E. Carr Use of thyromimetics for the treatment of cancer

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103648523A (zh) * 2011-05-09 2014-03-19 弗吉尼亚大学专利基金会 用于治疗癌症的组合物和方法

Also Published As

Publication number Publication date
ES2248300T3 (es) 2006-03-16
EP1586323A1 (en) 2005-10-19
US20030158166A1 (en) 2003-08-21
IS6576A (is) 2002-10-01
UA80388C2 (en) 2007-09-25
NO20024735L (no) 2002-11-27
DK1272195T3 (da) 2006-01-16
WO2001074366A1 (en) 2001-10-11
MXPA02009744A (es) 2004-02-26
US20110183949A1 (en) 2011-07-28
PL201175B1 (pl) 2009-03-31
IS2869B (is) 2014-03-15
EE05026B1 (et) 2008-06-16
NO20024735D0 (no) 2002-10-02
JP2003528919A (ja) 2003-09-30
PL357936A1 (en) 2004-08-09
KR20030007501A (ko) 2003-01-23
CH1272195H1 (zh) 2019-10-15
SK287779B6 (sk) 2011-09-05
CA2403608A1 (en) 2001-10-11
AU2001244372B2 (en) 2006-02-16
HU230064B1 (hu) 2015-06-29
EE200200574A (et) 2004-04-15
HK1051498A1 (en) 2003-08-08
SK14292002A3 (sk) 2003-08-05
KR100757764B1 (ko) 2007-09-12
EP1272195B1 (en) 2005-10-12
RU2265438C2 (ru) 2005-12-10
ATE306270T1 (de) 2005-10-15
ZA200207538B (en) 2003-12-19
EP1272195A1 (en) 2003-01-08
HUP0300339A2 (hu) 2003-06-28
GB0008172D0 (en) 2000-05-24
HUP0300339A3 (en) 2009-01-28
BR0109789A (pt) 2003-01-21
NZ539603A (en) 2008-02-29
NO329949B1 (no) 2011-01-31
IL151932A0 (en) 2003-04-10
IL151932A (en) 2007-07-04
AU4437201A (en) 2001-10-15
CZ20023309A3 (cs) 2003-02-12
CZ303096B6 (cs) 2012-04-04
DE60113975T2 (de) 2006-06-22
DE60113975D1 (de) 2006-02-23

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