JP2003528919A

JP2003528919A - 抵抗性乳癌の治療におけるフルベストラントの使用

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Publication number: JP2003528919A
Application number: JP2001572110A
Authority: JP
Inventors: サーリマン，ビート
Original assignee: アストラゼネカアクチボラグ
Priority date: 2000-04-05
Filing date: 2001-04-02
Publication date: 2003-09-30
Also published as: PL201175B1; CZ303096B6; NO329949B1; IL151932A0; GB0008172D0; HUP0300339A2; EP1272195A1; HUP0300339A3; NO20024735D0; EP1586323A1; IS2869B; IS6576A; CN1431905A; WO2001074366A1; EE200200574A; ES2248300T3; UA80388C2; MXPA02009744A; EE05026B1; HU230064B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）及びアロマターゼ阻害剤で以前に治療された患者の乳癌の治療におけるフルベストラントの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）及びアロマ
ターゼ阻害剤で以前に治療された患者の乳癌の治療におけるフルベストラント（
fulvestrant）の使用に関する。

【０００２】乳癌は女性が罹患する最も一般的な悪性腫瘍であり、すべての女性癌の１８％
に相当する（McPherson et al 1994）。全世界で、この疾患の発症が増加してい
て、毎年２５万人以上の死亡が乳癌により引き起こされている。毎年５０万件以
上の新たな症例が診断され、そのうち約半数が北米及び西欧で起きている。

【０００３】多くの乳癌がホルモン依存性であり、ホルモン操作がこの疾患の進行に影響を
及ぼし得ることが長いこと認められてきた。両側卵巣摘出術によるホルモン操作
に対する転移性乳癌の反応がはじめて報告されたのは１８９６年である（Beatso
n 1896）。

【０００４】特に、エストロゲンは、乳癌の少なくとも１／３で内分泌性増殖因子として作
用し、この刺激を腫瘍から除去することは進行性疾患に対して認知された療法と
なっている（Muss 1992）。「エストロゲン（estrogen）」と「エストロゲン（o
estrogen）」は綴りが異なるだけであることに注意すること。

【０００５】閉経前の女性では、外科的、放射療法、又は内科的手段を介した卵巣機能の除
去により、そして閉経後の女性では、アロマターゼ阻害剤の使用により、このこ
とが達成される。

【０００６】エストロゲン除去に代わるアプローチは、エストロゲンに抗エストロゲンを拮
抗させることである。これらは、エストロゲン反応性の組織に存在するエストロ
ゲン受容体（ＥＲ）へ結合して競合する薬物である。タモキシフェンのような従
来の非ステロイド性抗エストロゲンは、ＥＲ結合について効率的に競合するが、
その有効性はしばしばそれが示す部分作動性により制限され、それによりエスト
ロゲン介在活性の不完全な阻止をもたらす（Furr and Jordan 1984, May and We
stley 1987）。

【０００７】連続ホルモン治療は、ホルモン感受性進行乳癌の治療に確立されたアプローチ
である。ＳＥＲＭであるタモキシフェンを用いた治療の後で疾患が進行乳癌を有
する閉経後の女性では、アナストロゾールやレトロゾールのような第三世代の非
ステロイド性アロマターゼ阻害剤が第一選択の治療薬である（Buzdar 1999）。
特に関心の的になっているのは、第三世代の非ステロイド性アロマターゼ阻害剤
で失敗した後の治療の問題である。

【０００８】ＥＲへ高親和性を有し、作動薬の効果がまったくない、特異的若しくは「純粋
な」抗エストロゲンは、エストロゲン依存性疾患の治療において、従来の非ステ
ロイド性抗エストロゲンに優る利点を有する可能性がある。そのような薬物の探
索は、適正な効果のある数多くの化合物を明らかにし（Wakeling and Bowler 19
87, 1988; Bowler et al 1989）、その中でフルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅ
ｘ^TM，ＺＤ９２３８，ＩＣＩ１８２，７８０）がさらなる開発のために選択され
た。

【０００９】フルベストラントは、強力で純粋な抗エストロゲンという新たなクラスの第一
号であり、タモキシフェンのような現在入手可能な抗エストロゲンに関連した部
分作動性、つまりエストロゲン様活性が完全にない。フルベストラントは、タモ
キシフェン療法の後で乳癌が進行した女性を対象にしたフェーズＩＩ試験で有効
性が証明されている（Howell et al 1995）。

【００１０】フルベストラントは、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（Ｅ．Ｒ．Ｄ
．）と記載される新規な作用機序をもった純粋な抗エストロゲンであり、進行乳
癌における抗腫瘍活性の明瞭な証拠を有する（Howell et al 1995, 1996）。

【００１１】フルベストラント（７−α−［９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペ
ンチルスルフィニル）ノニル］−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３
，１７β−ジオール）は、作動効果のない、顕著な純粋エストロゲン拮抗活性を
有することが示された新規化合物である（Wakeling et al 1991）。エストロゲ
ン受容体（ＥＲ）に対するフルベストラントの相対的な結合親和性は、エストラ
ジオール同等物の１．０と比較して、０．８９である。フルベストラントは、Ｍ
ＣＦ−７ヒト乳癌細胞の増殖に対して顕著な阻害活性（ＩＣ₅₀ ０．２９ｎＭ）
を有し、タモキシフェンが最大で５０％の阻害を生じる条件の下で、ＭＣＦ−７
細胞数の８０％低下をもたらした（Wakeling et al 1991）。

【００１２】諸研究は、タモキシフェンでの長期治療後に増殖するタモキシフェン抵抗性Ｍ
ＣＦ−７腫瘍がフルベストラント治療に対して感受性であり続けることを示した
（Osborne et al 1994）。同じ研究者たちはまた、フルベストラントでの治療が
、確立したＭＣＦ−７腫瘍の増殖をタモキシフェンでの治療より２倍長く抑制す
ること、そしてフルベストラント処置マウスでは、タモキシフェン処置マウスよ
りも大きい程度で腫瘍産生が遅延されることを示した（Osborne et al 1995）。

【００１３】我々は、驚くべきことに、アロマターゼ阻害剤で以前に治療された患者（この
患者はＳＥＲＭで以前に治療されていてもよい）、そして以前の（諸）治療で失
敗した患者が、フルベストラントによるさらなる治療に対して感受性がある乳癌
を有することを見出した。

【００１４】従って、我々は、本発明の特徴として、アロマターゼ阻害剤で以前に治療され
てそのような以前の治療で失敗し、場合によってはＳＥＲＭでも以前に治療され
た患者における、治療有効量のフルベストラントの投与による乳癌の治療の方法
を提示する。

【００１５】さらなる特徴は、アロマターゼ阻害剤で以前に治療されてそのような以前の治
療で失敗し、場合によってはＳＥＲＭで以前に治療された乳癌患者の治療用医薬
品の調製におけるフルベストラントの使用である。

【００１６】好ましくは、ＳＥＲＭはタモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ^TM）である。好ま
しくは、患者はヒト、特に女性である。好ましくは、アロマターゼ阻害剤はアナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ^TM）
、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ^TM）又はアミノグルテチミド（Ｏｒｉｍｅｎｔｅ
ｎ^TM）である。

【００１７】「失敗した」という用語の使用は、乳癌の増殖がアロマターゼ阻害剤、又はＳ
ＥＲＭ、又はアロマターゼ阻害剤とＳＥＲＭの両方を一緒にした治療ではもはや
停止されないことを意味する。

【００１８】フルベストラントは、好適な投与経路により投与してよい。好ましい投与経路
は筋肉内注射により、好ましくはヒマシ油をベースとした長時間作用製剤で、好
ましくは少なくとも２００ｍｇの用量で、好ましくは少なくとも１ヶ月の間隔で
ある。特に好ましいのは、好ましくは少なくとも１ヶ月の間隔で、ヒマシ油ベー
スの製剤で筋肉内投与される２００〜３００ｍｇのフルベストラントである。最
も好ましいのは、好ましくはほぼ１ヶ月ごとの間隔で投与される約２５０ｍｇの
フルベストラントである。好ましくは、用量は、少なくとも２．５ｎｇ／ｍｌ、
より好ましくは５〜２０ｎｇｍｌ^-1のフルベストラントの血清レベルを達成する
ように投与されるべきである。

【００１９】好ましくは、フルベストラントは、筋肉内注射に適した医薬製剤である医薬品
として投与され、これは、フルベストラント、製剤の容量につき３０％又はそれ
未満の重量の製剤的に許容されるアルコール、製剤の容量につき少なくとも１％
重量の、リシノール酸エステル担体に混和性の製剤的に許容される非水性エステ
ル溶媒、及び少なくとも４５ｍｇｍｌ^-1のフルベストラントの製剤を調製するの
に十分な量のリシノール酸エステル担体を含んでなる。リシノール酸エステル担
体という用語の使用は、リシノール酸のトリグリセリドとしてその組成物のある
割合（少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、
９０％又は９５％ｗ／ｖ）を有するオイルを意味する。リシノール酸エステル担
体は、合成油でもよいが、又は、好便には、上記のように、理想的には薬局方標
準のヒマシ油である。

【００２０】疑念を避けるために言えば、本発明の製剤の構成成分について製剤容量あたり
の重量％という用語を使用する場合は、製剤の単位容量中にある重量比率の構成
成分が存在することを意味し、例えば、製剤容量あたり１重量％ならば、製剤１
００ｍｌ容量の中に１ｇの構成成分を含むことになる。さらに例を挙げると：製剤容量あたりｘの重量％製剤１ｍｌ中のｘの重量３０％３００ｍｇ２０％２００ｍｇ１０％１００ｍｇ５％５０ｍｇ１％１０ｍｇ好ましくは、本発明の医薬製剤は２５％ｗ／ｖ又はそれ未満の製剤的に許容さ
れるアルコールを含有し、より好ましくは、医薬製剤は２０％ｗ／ｖ又はそれ未
満の製剤的に許容されるアルコールを含有する。

【００２１】好ましくは、医薬製剤は６０％ｗ／ｖ又はそれ未満の製剤的に許容される非水
性エステル溶媒を含有する。より好ましくは、医薬製剤は５０％ｗ／ｖ又はそれ
未満の製剤的に許容される非水性エステル溶媒を含有する。より好ましくは、医
薬製剤は４５％ｗ／ｖ又はそれ未満の製剤的に許容される非水性エステル溶媒を
含有する。より好ましくは、医薬製剤は４０％ｗ／ｖ又はそれ未満の製剤的に許
容される非水性エステル溶媒を含有する。より好ましくは、医薬製剤は３５％ｗ
／ｖ又はそれ未満の製剤的に許容される非水性エステル溶媒を含有する。より好
ましくは、医薬製剤は３０％ｗ／ｖ又はそれ未満の製剤的に許容される非水性エ
ステル溶媒を含有する。より好ましくは、医薬製剤は２５％ｗ／ｖ又はそれ未満
の製剤的に許容される非水性エステル溶媒を含有する。

【００２２】好ましくは、医薬製剤は、エタノール及びベンジルアルコールの混合物として
製剤的に許容されるアルコールを有する。好ましくは、医薬製剤は、安息香酸ベンジル、オレイン酸エチル、ミリスチン
酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、又はそれらの混合物から選択され
る製剤的に許容される非水性エステル溶媒を有する。より好ましくは、製剤的に
許容される非水性エステル溶媒は安息香酸ベンジルである。

【００２３】好ましい医薬製剤は、少なくとも４５ｍｇｍｌ^-1のフルベストラントの濃度を
有する。好ましい医薬製剤は、製剤中のフルベストラントの全量が２５０ｍｇ又
はそれより多く、製剤の全量が６ｍｌ又はそれ未満である製剤である。

【００２４】特に好ましい医薬製剤は、製剤的に許容されるアルコールが、製剤容量あたり
１０重量％のエタノール、製剤容量あたり１０重量％のベンジルアルコール、及
び製剤容量あたり１５重量％の安息香酸ベンジルの混合物であって、リシノール
酸エステル担体がヒマシ油である製剤である。

【００２５】参考文献 Beatson GT,「手術不能な乳癌症例の治療について．代表症例に関する新規治療
法の提言(on the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma:
Suggestions for a new method of treatment with illustrative cases)」Lan
cet 1896; 2: 104-107. Bowler J, Lilley TJ, Pittam JD, Wakeling AE,「新しいステロイド性の純粋な
抗エストロゲン(Novel steroidal pure antiestrogens.)」Steroids 1989; 54:
71-99. Buzdar A,「進行乳癌におけるアロマターゼ阻害剤の役割(Role of aromatase in
hibitors in advanced breast cancer.)」Endocrine-Related Cancer 1999; 6 (
2): 219-225. Furr BJA, Jordan VC,「タモキシフェンの薬理学及び臨床使用(The pharmacolog
y and clinical uses of tamoxifen.)」Pharmaceutical Therapy 1984; 25: 127
-205. Howell A, DeFriend D, Robertson J. Blamey R, Walton P,「特異的な抗エスト
ロゲン（ＩＣＩ１８２，７８０）に対するタモキシフェン抵抗性乳癌の反応(Res
ponse to a specific antiestrogen (ICI 182,780) in tamoxifen-resistant br
east cancer.)」Lancet 1995; 345: 29-30. Howell A, DeFriend D, Robertson J. Blamey R et al,「進行乳癌を有する女性
における、特異的な抗エストロゲン、ＩＣＩ１８２，７８０の薬物動態、薬理学
的効果、及び抗腫瘍効果(Pharmacokinetics, pharmacological and antitumour
effects of the specific antiestrogen ICI 182,780 in women with advanced
breast cancer.)」Br J Cancer 1996; 74: 300-308. Jacobs Th W,「乳癌におけるＨＥＲ−２／ｎｅｕの評価についての蛍光 in situ
ハイブリダイゼーションと免疫組織化学の比較(Comparison of fluorescence i
n situ hybridization and immunohistochemistry for the evaluation of HER-
2/neu in breast cancer.)」Journal of Clinical Oncology 1999, 17: 1974-19
82. May FEB, Westley BR,「ヒト乳癌細胞中のｐＮＲ−１及びｐＮＲ−２エストロゲ
ン調節ＲＮＡに対するタモキシフェン及び４’−ヒドロキシタモキシフェンの効
果(Effects of tamoxifen and 4'-hydroxytamoxifen on the pNR-1 and pNR-2 e
strogen-regulated RNAs in human breast cancer cells.)」Journal Biologica
l Chemistry 1987; 262: 18594-9. McPershon K, Steel CM, Dixon JM,「乳癌の疫学、危険因子、及び遺伝学(Breas
t cancer-epidemiology, resk factors and genetics.)」British Medical Jour
nal 1994; 309: 1003-6. Muss MD,「進行乳癌の内分泌療法(Endocrine therapy for advanced breast can
cer.)」Breast Cancer Research and Treatment 1992; 21: 15-26. Osborne CK, Jarman M, McCague R, Coronado EB, Hilsenbeck SG, Wakeling AE
,「タモキシフェン刺激性乳癌の増殖におけるタモキシフェン代謝の重要性(The
importance of tamoxifen metabolism in Tamoxifen-stimulated breast tumor
growth.)」Cancer Chem Pharmacol 1994; 34: 89-95. Osborne CK, Coronado-Heisohn EB, McCue BL, Wakeling AE, McLelland RA, Ma
nning DL, Nicholson RI,「ヒト乳癌モデルにおける、純粋なステロイド性抗エ
ストロゲンの効果とタモキシフェンのそれとの比較(Comparison of the effects
of a pure steroidal antioestrogen with those of tamoxifen in amodel of
human breast cancer.)」J Nat Cancer Inst 1995; 87: 746-750. Simon R,「フェーズＩＩ臨床試験の最適な二段階設計(Optimal two-stage desig
ns for Phase II clinical trials.)」Controlled Clinical Trials 10: 1-10,
1989. Wakeling AE, Bowler J.「ステロイド性の純粋な抗エストロゲン(Steroidal pur
e antioestrogens.)」J. Endocrinol. 1987; 112: R7-R10. Wakeling AE, Bowler J. (Biology and mode of action of pure antioestrogen
s.) J Steroid. Biochem 1988; 30: 141-148. Wakeling AE, Dukes M, Bowler J,「臨床の潜在可能性を有する強力で特異的か
つ純粋な抗エストロゲン(A Potent specific antioestrogen with clinical pot
ential.)」Cancer Res 1991; 51: 3867-3873. 略号の表ＡＥ有害事象ＡＬＰアルカリホスファターゼＡＬＴアラニンアミノトランスフェラーゼＡＳＴアスパラギン酸トランスアミナーゼＢＰ血圧ＣＲ完全反応ＣＲＦ症例記録ＣＴコンピュータ断層撮影法ＥＲエストロゲン受容体ＥＲＤエストロゲン受容体ダウンレギュレーターＦＩＳＨ蛍光 in situ ハイブリダイゼーションＨＲ心拍数ＩＮＲ国際標準比（凝固時間）ＬＨ−ＲＨ黄体形成ホルモン放出ホルモンＬＰ局所病理ＭＲＩ磁気共鳴造影法ＰＣＲポリメラーゼ連鎖反応ＰｇＲプロゲステロン受容体ＰＲ部分反応ＳＤ安定疾患ＳＥＲＭ選択的エストロゲン受容体モジュレーターＵＬＲＲ基準範囲の上限本発明を、乳癌におけるフルベストラントの効果に注目する臨床プロトコール
の概要である、以下の非限定的な実施例により明示する。

【００２６】

【実施例】

実施例１−臨床試験プロトコール表題：非ステロイド性アロマターゼ阻害剤が無効な進行乳癌を有する閉経後の女
性を対象にしたＦａｓｏｄｅｘ（登録商標）（フルベストラント）の抗腫瘍効果
を評価するオープン、多施設フェーズＩＩ試験。

【００２７】目的：一次目的：フルベストラント治療の客観的な反応率（＝ＣＲ＋ＰＲ）二次目的：臨床的利益期間（＝ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ≧２４週）、進行までの時間、
反応期間、治療失敗までの時間、及びフルベストラント治療の安全性及び忍容性
、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕの状態による客観的な反応率試験設計：オープン、多施設、非比較フェーズＩＩ試験。３レベルの層別化に
従って患者を登録。階層Ａ：進行疾患に対して与えられたアナストロゾール若しくはレトロゾール若
しくはアミノグルテチミド治療に反応性の患者。階層Ｂ：進行疾患に対して与えられたアナストロゾール若しくはレトロゾール若
しくはアミノグルテチミド治療に抵抗性の患者。階層Ｃ：階層Ａ及びＢが適用されない有資格患者、即ち、アナストロゾール、レ
トロゾール、又はアミノグルテチミドをアジュバント療法として受けた患者。

【００２８】患者のタイプ及び数：患者は、アナストロゾール若しくはレトロゾール若しく
はアミノグルテチミド療法の後で進行した進行乳癌を有する閉経後の女性である
。

【００２９】試験治療薬：フルベストラント２５０ｍｇを毎月１回、筋肉内（ｉｍ）注射。治療期間：患者は、乳癌進行の客観的な証拠が現れるまで治療を続けてよい。一次エンドポイント：客観的な反応率二次エンドポイント：臨床的利益期間、進行まで時間、反応期間、治療失敗ま
での時間、忍容性及び安全性、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ状態による客観的な反応率。

【００３０】分析：すべての患者を少なくとも２４週間フォローアップ（経過観察）した後
で、以下の項目を評価して最終分析を実施する： −客観的な腫瘍反応（一次測定） −臨床的利益期間 −進行までの時間 −反応期間 −治療失敗までの時間 −忍容性及び安全性Ｈｅｒ−２／ｎｅｕの状態による客観的な反応率も評価する。

【００３１】試験計画試験計画表１：評価スケジュール

【００３２】

【表１】

【００３３】^* 毎月＝２８日±３日表１の註ａ．登録前の３週間以内ｂ．「第１日」は登録後１週間以内、さらに腫瘍評価後４週間以内でなければな
らない。ｃ．スクリーニングサンプルが「第１日」に先立つ２週間以内に実施された場合
、「第１日」に追加のサンプルは必要でない。ｄ．治療前の４週間以内（但し、治療前８週間以内の同位体骨スキャンを除く。
骨スキャンで同定されたホットスポットは、治療に先立つ４週間以内に、Ｘ線若
しくはＣＴスキャン若しくはＭＲＩにより確認しておかねばならない）。ｅ．はじめの３ヶ月は毎月皮膚及び皮下の病巣のみを評価。ｆ．「第１日」から（スクリーニング評価の日からではない）３ヶ月ごとに腫瘍
を評価。評価可能な骨病巣のフォローアップ評価は、同位体骨スキャンではなく
、Ｘ線、ＣＴスキャン、又はＭＲＩによりすべきである。ｇ．（乳癌への全身療法に変更があっても）進行するまでは３ヶ月ごとに評価を
実施する。ｈ．フルベストラントの最後の注射から８ヶ月間のＡＥ及び併用療法フォローア
ップ。ｉ．腫瘍サンプルは、患者が本試験に組込まれるまではＨＥＲ２タンパク質の過
剰発現について染色する必要がないので、患者の登録後に試験し得る。Ｖ＝（患者による）来診、Ｖ１＝「来診１」、Ｖ２＝「来診２」、等。Ｍｏ＝月、Ｍｏ０＝「第０月」、試験の開始；Ｍｏ１＝「第１月」、等。Ｘ＝この関連項目を本試験のこの時点で実施する。

【００３４】目的一次：本試験の一次目的は、アナストロゾール若しくはレトロゾール若しくはアミノグ
ルテチミドで失敗した進行乳癌を有する閉経後の女性を対象として、客観的な反
応率により、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（フルベストラント）の抗腫瘍効果を評価するこ
とである。二次：二次目的は以下の通り：・臨床的利益期間、進行までの時間、反応期間、治療失敗までの時間・フルベストラントの忍容性（局所及び全身）及び安全性・Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ状態による客観的な反応率試験設計１．１設計進行乳癌を有する閉経後の女性を対象に実施される、オープン、多施設、非比較
フェーズＩＩ試験。

【００３５】資格判定基準に合致する患者は、フルベストラント２５０ｍｇ（５．０ｍｌ）
筋肉内（ｉｍ）注射を毎月（２８日±３日）受ける。本試験は３レベルの層別化
を伴う：・階層Ａ：アナストロゾール若しくはレトロゾール若しくはアミノグルテチミド
反応性の患者。進行疾患に対するアナストロゾール若しくはレトロゾール若しく
はアミノグルテチミド治療を受けるうちに、初期の客観的な反応又は少なくとも
２４週間の安定疾患期があってから、進行した患者として定義される。・階層Ｂ：アナストロゾール若しくはレトロゾール若しくはアミノグルテチミド
療法に抵抗性の患者。進行疾患に対して与えられたアナストロゾール若しくはレ
トロゾール若しくはアミノグルテチミド治療に反応しなかったか、２４週未満の
安定疾患期を示した患者として定義される。・階層Ｃ：階層Ａ及びＢが適用されない有資格患者、即ち、アナストロゾール、
レトロゾール、又はアミノグルテチミドをアジュバント療法として受けた患者。

【００３６】患者は、疾患進行の客観的な証拠、又は治療中止を必要とする事象が存在する
までフルベストラントを受ける。その時点で試験治療を終了し、新たな治療選択
肢を患者とともに考慮する。疾患進行以外の理由で治療を止める患者については
、疾患進行が観察されるまでプロトコール通りに有効性評価を実施することを継
続する。

【００３７】すべての患者を少なくとも２４週間フォローアップしたときに、以下の項目を
評価して最終分析を実施する： −客観的な反応率（一次測定） −臨床的利益期間 −進行までの時間 −反応期間 −治療失敗までの時間 −忍容性及び安全性Ｈｅｒ−２／ｎｅｕの状態による客観的な反応率も評価する。

【００３８】患者は、試験療法の中止まで完全な評価を受ける。試験療法の中止時点で進行
していない患者については、疾患の進行が起こるまで腫瘍の状態を評価し続ける
。乳癌への全身療法に変更があっても、疾患の客観的な進行が存在するまでは、
すべての患者をフォローアップする。変更日と代替癌療法のタイプを記録する。

【００３９】２．患者選択２．１包含基準本試験へのエントリー資格のある患者は以下を満たさねばならない：ａ）乳癌が組織学／細胞学的に確定されること。ｂ）非ステロイド性アロマターゼ阻害剤での治療下で疾患進行の客観的証拠があ
ること。非ステロイド性アロマターゼ阻害剤は、アナストロゾール若しくはレト
ロゾール若しくはアミノグルテチミドとして定義される。ｃ）以下の判定基準のいずれかを満たす婦人と定義される、閉経後の女性：ｉ）年齢≧５５歳ｉｉ）年齢≧４５歳で、１２ヶ月を超える無月経と完全な子宮を有することｉｉｉ）閉経後のホルモン状態の生化学的証拠、又はｉｖ）両側卵巣摘出術を受けたこと。ｄ）少なくとも１２週間のアナストロゾール（１ｍｇ／ｄ）若しくはレトロゾー
ル（２．５ｍｇ／ｄ）若しくはアミノグルテチミド（≧５００ｍｇ／ｄ）治療後
の、アナストロゾール若しくはレトロゾール若しくはアミノグルテチミドでの進
行後の転移性乳癌のホルモン治療の適用症ｅ）以下のように定義されるホルモン感受性の証拠：再発前に少なくとも１２ヶ月のアジュバントホルモン治療を受けたか；又は進行疾患への進行前に、ホルモン療法により腫瘍の退縮又は少なくとも３ヶ月間
の安定があったこと；又はエストロゲン若しくはプロゲステロン受容体陽性（ＥＲ＋ｖｅ又はＰｇＲ＋ｖｅ
）。本試験では、ＥＲ＋ｖｅは、ＥＲへ結合する細胞質のタンパク質が１０フィ
コモル／ｍｇ以上であるか、又は１０％以上の腫瘍細胞がこれら受容体について
染色されること、と定義される。ＰｇＲ＋ｖｅは、ＰｇＲへ結合する細胞質のタ
ンパク質が１０フィコモル／ｍｇ以上であるか、又は１０％以上の腫瘍細胞がこ
れら受容体について染色されること、と定義される。ｆ）少なくとも１つの測定可能若しくは評価可能な病巣が存在すること。ｇ）０、１又は２のパフォーマンス状態。ｈ）３ヶ月を超える期待余命。ｉ）試験への参加に対する文書でのインフォームド・コンセント。

【００４０】２．２除外基準以下の１項でもある患者は本試験への参加から除外される：ａ）広汎な肝臓への関わり（involvement）、又はどんな程度であり脳及び／又
は軟脳膜への関わり（過去又は現在）、又は症候性の肺リンパ管炎の広がりとし
て定義される、生命を脅かす転移性内臓疾患の存在。明瞭な肺実質転移を有する
患者は、その呼吸機能が疾患の結果として低下していない限りは、資格がある。
ｂ）乳癌についてプロゲスチン、エストロゲン、アンドロゲン、又はフルベスト
ラントで以前に治療を受けたこと。ｃ）２種より多い異なるホルモン剤で以前に乳癌治療を受けたこと（アジュバン
ト治療として、進行性疾患についてアナストロゾール若しくはレトロゾール若し
くはアミノグルテチミド治療に先立って、タモキシフェン又は他の抗エストロゲ
ンを受けたことのある患者は資格がある）。本試験では、卵巣摘出術、卵巣放射
線照射、及びＬＨ−ＲＨアナログ療法という形態での卵巣除去は、内分泌療法で
あるとみなさない。ｄ）登録に先立つ３ヶ月以内に、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）
アナログで治療されたこと。登録に先立つ３ヶ月より前にＬＨ−ＲＨアナログを
以前受けた患者でも、月経が再開されたか、又は（臨床試験施設からの範囲を使
用して決定されるような）閉経後の範囲内の去勢ＦＳＨレベルを有さない場合、
除外される。ｅ）アナストロゾール若しくはレトロゾール若しくはアミノグルテチミド療法の
前に進行性疾患について１種より多い化学療法剤を受けたこと。ｆ）この４週間以内の広汎な放射線療法（即ち、骨髄の３０％以上、例えば骨盤
全体、又は脊髄の半分）。ｇ）骨病巣だけが評価可能である場合に、この８週間以内にビスホスホネートで
治療されたこと。ｈ）現在又は過去３年以内に活動性の全身悪性腫瘍があること（乳癌、又は、十
分処置された子宮頚部内の非浸潤性癌（in situ carcinoma）、又は皮膚の基底
若しくは扁平細胞癌以外）。ｉ）エストロゲン置換療法を受ける計画があるか、又は受け続ける計画があるこ
と。ｊ）−血小板＜１００ｘ１０⁹／ｌ；ＩＮＲ＞１．６。 −全ビリルビン＞１．５ｘ基準範囲の上限（ＵＬＲＲ） −ＡＬＴ又はＡＳＴ＞２．５ｘＵＬＲＲ（明瞭な肝転移がない場合）又は、＞５
ｘＵＬＲＲ（肝転移が存在する場合）。ｋ）４週間以内に非承認薬若しくは治験薬で治療されたこと。ｌ）重篤若しくは管理不能な全身性疾患の証拠（例、重篤な腎若しくは肝障害）
があると研究者に判定されること；Ｂ若しくはＣ型ウイルス肝炎、後天性免疫不
全症候群（ＡＩＤＳ）の証拠、又はその既往歴、又はヒト免疫不全ウイルス（Ｈ
ＩＶ）の血清学的証拠、又は現在、不安定若しくは非代償性の心肺病態に罹患し
ていること。ｍ）出血素質の既往歴、又は長期の抗凝固療法（抗血小板療法以外）。ｎ）プロトコール遵守を妨げる可能性がある他の理由（例、錯乱、虚弱、アルコ
ール中毒）。

【００４１】試験薬／治療２．３フルベストラントの製剤、包装、及び保存Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）（フルベストラント）は、５ｍｌ容量中５０ｍｇ
／ｍｌの濃度で２５０ｍｇのフルベストラントを含有する５％ｗ／ｖ油性溶液と
して供給される。

【００４２】２．４薬物投与：経路、用量、及び治療方式２．４．１経路Ｆａｓｏｄｅｘは、大臀筋への筋肉内注射により投与される。この注射液は、少
なくとも２分間にわたりゆっくりと投与されねばならない。注射の部位は、左及
び右の臀部で月ごとに代える。患者を横向きにして注射することが推奨される。

【００４３】３．併用治療本試験中は、試験治療薬以外に、乳癌に影響を及ぼすことが知られている全身治
療薬を使用してはならない（ビスホスホネート及びチボロンを除く）。

【００４４】エストロゲン置換療法は試験治療を開始する前に止める。ＬＨ−ＲＨアナログ療法は登録の少なくとも３ヶ月前に止め、生化学的な証拠が
閉経後の範囲になければならない。

【００４５】乳癌の全身治療薬としては与えられないが、性ホルモン状態や疾患反応に影響
を及ぼす可能性がある他の薬剤を本試験の期間中に開始してはならない。しかし
ながら、試験の開始前から服用されていて、患者のホルモン状態が安定している
ことに研究者が満足している場合、患者はそのような薬物を服用し続けてよい。

【００４６】これらには：ケトコナゾール（抗真菌薬）プレドニゾロン副腎皮質抑制剤低用量プロゲスチン（閉経期ほてりの治療用）が含まれる。

【００４７】放射線療法は、骨疼痛の抑制、又は他の理由により同時に与えてよい。しかし
ながら、照射された病巣は、反応の評価に含めず、進行疾患としての評価しかし
ない。放射線療法が新たな病巣の出現か、又は既存の骨病巣の客観的な進行に対
して投与される場合、患者は疾患進行を有するとみなされる。放射線療法が他の
理由（例えば、客観的な進行や新たな病巣の出現がなく、骨疼痛を抑制すること
）のために投与される場合、患者は疾患進行を有するとみなされない。

【００４８】ビスホスホネート治療薬を服用している患者は本試験に参加し得る。その骨病
巣は、進行疾患として以外は、反応の評価について評価され得ない。ビスホスホ
ネート治療を受けていて骨疾患だけを有する患者には本試験への資格がない。

【００４９】本試験の間に、客観的な進行の証拠がない状態でビスホスホネートを開始した
ばあい、骨病巣は反応についてもはや評価可能とみなされず、進行程度だけが評
価可能となる。新たな骨病巣の発現、又は既に存在する骨病巣の進行のために本
試験の間にビスホスホネート治療の開始を必要とした患者は、疾患の進行を有す
るとみなされる。

【００５０】長期の抗凝固療法（抗血小板療法以外）を受けている患者には、フルベストラ
ント注射後の筋肉内出血の危険により、本試験への資格がない。フルベストラン
ト治療を受けている間に抗凝固療法を開始する必要が生じた患者は、研究者の判
断により治療を継続し得る。このような患者では出血の危険が高まるので、研究
者は、フルベストラント治療の継続により生じ得る利益がこの危険より価値があ
るかどうかを決定すべきである。ＩＮＲにより測定されるような適正な凝固時間
を検査し、各フルベストラント注射に先立って、それが適正な治療範囲の中にあ
ることを確かめるべきである。ＩＮＲが推奨範囲の上限を超える場合、ＩＮＲが
治療範囲内へ復帰するまでは注射を控えるべきである。

【００５１】４．試験方法４．１方法の概要評価の概要を表１の試験計画に示す。表１は、患者来診のそれぞれで実施すべき
評価のスケジュールを提供する。「第１日」は、患者が初めてフルベストラント
注射を受ける日である（登録日ではない）。血液学及び生化学の結果以外のスク
リーニング・データは、「第１日」前２週間未満の間に取られていれば、ベース
ライン測定値として使用される。心拍数と血圧は「第１日」の処置に先立って評
価されなければならない。初回投薬に先立つ最新の評価を、「来診１」のＣＲＦ
へ記入する。分析時の有資格性（及び、起こり得るプロトコール違反）は、この
「来診１」のデータに基づく。

【００５２】腫瘍サンプルは、患者が本試験に組込まれるまではＨＥＲ２タンパク質の過剰
発現について染色する必要がないので、患者の登録後に試験し得る。すべての患者を最初の３ヶ月間は毎月、次いで、以下の証拠が現れるまでは、
３ヶ月ごとに評価する： −本試験に参加した後で、乳癌治療法の変更にかかわらず、本プロトコールに定
義されるような客観的な進行：又は −客観的な進行がないままの死亡。

【００５３】スクリーニング評価は、患者登録前の３週間以内に完了させ、患者は登録後１
週間以内に治療されるべきである。従って、ベースラインの腫瘍評価は、治療前
の４週間以内になされるべきである（ただし、同位体骨スキャンは治療前の８週
間以内になされるべきである）。骨スキャンで同定されたホットスポットは、治
療に先立つ４週間以内に、Ｘ線若しくはＣＴスキャン若しくはＭＲＩにより確定
しておかねばならない。次いで、治療の最初の３ヶ月間は毎月、その後は３ヶ月
ごとに患者を評価する。上記の来診はプロトコール来診時間の２８日±３日ごと
になされるべきである。腫瘍評価は特定された時点の＋／−２週間以内になされ
るべきである。フルベストラント注射は、評価の来診に一致して１ヶ月（２８日
±３日）の一定間隔でなされるべきである。

【００５４】適正な方法を使用する３ヶ月ごとの客観的な腫瘍評価により効果を評価する。
触知可能な軟組織病巣を有する患者は、最初の３ヶ月は毎月、次いでその後は３
ヶ月ごとに評価する。腫瘍評価は予定された来診時間の＋／−２週間以内になさ
れ、試験療法の中止時にも繰り返されるべきである。疾患の進行が生じるまで、
すべての患者で腫瘍評価を継続するべきである。

【００５５】４．２臨床検査項目の評価４．２．１．１併発症状スクリーニング時と後続の来診時に、癌関連症状を含む併発症状の評価がなされ
る。後続の来診時でのあらゆる有害所見を有害事象フォームに記録する。乳癌と
併発の転移性疾患に関連している所見を記録する。疾患進行と明白に関連してい
る症状は、有害事象として記録するものではない。併発症状に対する併用療法を記録する。

【００５６】４．２．２血液学と生化学スクリーニングと「第１日」に血液学及び生化学的評価を実施する。しかしなが
ら、スクリーニング・サンプルが「第１日」に先立つ２週間以内に実施されてい
れば、「第１日」において追加のサンプルは必要でない。その後、試験療法の中
止まで、３ヶ月間隔で血液学及び生化学的評価を実施する。臨床検査評価とＩＮ
Ｒは一定の施設で分析する。以下に説明されるパラメーターを評価する。

【００５７】４．２．２．１血液学ヘモグロビンヘマトクリット血小板数白血球数（全数）好中球ＩＮＲサンプルはベースラインで採取されるべきである。

【００５８】４．２．２．２血清生化学クレアチニンアルブミン^* アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）カルシウム^* 高カルシウム（＝基準範囲の上限）の場合のみ評価される。

【００５９】４．２．３ＨＥＲ−２／ｎｅｕ腫瘍サンプルは、患者が本試験に組込まれるまではＨＥＲ２タンパク質の過剰発
現について染色する必要がないので、患者の登録後に試験し得る。

【００６０】４．２．４生命徴候「第１日」の治療に先立って血圧及び心拍数を評価する。次いで、その後の来診
時と試験治療の中止時にも評価を実施する。

【００６１】４．２．５体重「第１日」、その後の来診時、試験療法の中止時に、体重を評価する。４．２．６パフォーマンス状態スクリーニング（登録前２週間以内）、その後の来診時、及び試験療法の中止時
に、パフォーマンス状態を評価する。

【００６２】４．２．７胸部Ｘ線／胸部ＣＴスキャン胸部Ｘ線若しくは胸部ＣＴスキャンは、エントリー時での肺の状態を評価するた
めに、治療前４週間以内にすべての患者で実施する。胸部Ｘ線若しくは胸部ＣＴ
スキャンからの結果は、客観的な疾患評価に含めなければならない。

【００６３】４．２．８骨スキャン同位体骨スキャンは、エントリー時での骨疾患を評価するために、治療前８週間
以内にすべての患者で実施する。同位体骨スキャンはベースラインでのみ必要と
される。

【００６４】骨スキャンで明示され、ベースラインの評価可能な病巣として使用されること
になる骨病巣は、治療に先立つ４週間以内にＸ線若しくはＣＴスキャン若しくは
ＭＲＩにより確定されなければならない。

【００６５】４．２．９客観的な腫瘍評価治療前８週間未満の間に実施される同位体骨スキャンを除き、ベースラインの客
観的な腫瘍評価は、治療に先立つ４週間未満の間に実施しておかねばならない。
骨スキャンで同定されたホットスポットは、治療に先立つ４週間以内に、Ｘ線若
しくはＣＴスキャン若しくはＭＲＩにより確定しておかねばならない。試験への
エントリー時に、疾患のあらゆる部位の病巣を、測定可能なもの、又は評価可能
だが測定不能なもの、又は測定可能でも評価可能でもないものとして同定すべき
である。

【００６６】患者は、本試験に適格であるためには、少なくとも１つの測定可能若しくは評
価可能な病巣を有さなければならない。明確に規定される測定可能及び評価可能な病巣をすべて同定し、試験期間を通
して追跡する必要がある。４つの最大かつ最も明確に測定可能な病巣と４つの評
価可能な病巣を適正なＣＲＦに記録する。追加の測定可能若しくは評価可能な病
巣も追加病巣として同様に追跡する。評価可能な病巣では必ずしも測定結果が必
要とされないが、研究者の評価を助けるために、Ｘ線写真、スキャン、又は写真
が利用可能でなければならない。

【００６７】治療に先立つ４週間以内にすべての患者について客観的な腫瘍評価を実施し（
ベースライン）、次いで、最初のフルベストラント注射の日から客観的な疾患進
行があるまで３ヶ月（±２週間）ごとに繰り返す。軟組織の病巣を有する患者で
は、最初の３ヶ月間は毎月評価する。評価可能な骨病巣の追跡評価は、Ｘ線若し
くはＣＴスキャン若しくはＭＲＩでなされなければならず、同位体骨スキャンで
あってはならない。

【００６８】疾患進行以外の理由でフルベストラント治療を止める患者についても、その後
の治療法の変更にかかわらず、３ヶ月ごとに客観的な腫瘍評価を追跡しなければ
ならない。指定された通りの評価スケジュールを維持するのに万全の努力を払わ
なければならないのは、疾患進行までの時間に関する治療群間の評価で起こり得
る偏りを回避するためである。疾患進行が疑われる場合にのみ、予定の時間より
前に評価を実施してもよい。

【００６９】それぞれの選択した測定可能病巣について、２つの寸法（長さと幅）を記録し
なければならない。測定軸は垂直で同一平面上にある。それぞれの評価可能病巣
について、研究者は以下の反応の１つを割当てなければならない：完全反応（Ｃ
Ｒ）、部分反応（ＰＲ）、安定疾患（ＳＤ）、又は進行。ベースラインで４つを
超える測定可能病巣又は評価可能病巣が存在する場合、これらを追加病巣として
追跡し、各来診時にはＣＲ、ＰＲ、ＳＤ又は進行の研究者割当てが必要とされる
。

【００７０】治療に対する全体的な反応は、ＷＨＯガイドラインに従って決定する。以下のことが推奨される： −肝臓又は骨盤の病巣は、腹部及び骨盤コンピュータ断層（ＣＴ）スキャンを使
用して評価すること。肝臓病巣の超音波スキャンは、毎回同じ放射線医が検査を
実施し、代表的な病巣の写真記録が保存される限りにおいて許容されること。放
射性同位体肝臓スキャンは許容されないこと； −肺の病巣は胸部Ｘ線若しくはＣＴスキャンを使用して評価すること； −溶骨性の骨病巣は、Ｘ線若しくはＣＴスキャン若しくはＭＲＩを使用して評価
すること（骨病巣は測定可能ではない。溶骨性の骨病巣は評価可能であるが、測
定不能であり；骨芽細胞及び骨硬化症の骨病巣は測定可能でも評価可能でもなく
、それ故、評価に適格でない）。

【００７１】有害事象と患者の離脱４．３有害事象４．３．１有害事象の定義有害事象（ＡＥ）は、医薬品への曝露の後、又はその間に、新たな、望まれない
医学的状態が発症すること、又はすでに存在している医学的状態が悪化すること
と定義される。この定義には、実施若しくはウォッシュアウトの期間、及び本試
験プロトコールで特定される追跡期間に起こる事象が含まれる。この医学的状態
は必ずしも医薬品への曝露と因果関係を有するわけではない。医学的状態とは、
（嘔吐、胸部疼痛のような）諸症状、（頻脈、肝臓肥大のような）徴候、又は異
常な検査結果（血液検査、様々なタイプのＸ線若しくはスキャン、又は心電図を
含む）であり得る。

【００７２】本試験の目的からすると、本試験への参加後と最終のフルベストラント注射か
ら８週の間に起こる患者の状態の有害な変化で、明らかに疾患の進行によらない
ものは、有害事象であるとみなすべきである。この医薬品が使用されている病態
が悪化した場合は、これが薬効の不足によるのか有害事象によるのかについては
不確実であろう。そのような場合は、アストラゼネカ社又は報告する医師がこの
悪化をその医薬品によるものと考えないか、又は現地の規制当局が有害事象であ
ると述べなければ、それは薬効の不足によるとみなされるべきである。新たな癌
の発症は有害事象とみなすべきではない。新たな癌とは、試験治療薬の投与が主
たる原因となったものではなく、本臨床試験へ組込まれた後で同定されたもので
ある。

【００７３】病理学ＨＥＲ−２過剰発現の評価病理学ＨＥＲ−２過剰発現の評価試験方法ＨＥＲ−２タンパク質は、遺伝子増幅及び／又は転写変化の結果として、ヒト乳
癌の２０〜３０％で過剰に発現されている。ＨＥＲ−２変化を検出するためのい
くつかの技術が記載されてきた。（ＦＩＳＨ及びＰＣＲのような）ＤＮＡベース
の技術は、遺伝子コピー数を決定するために使用されている。しかしながら、こ
れらの技術はあらゆる病理研究所で広く利用可能なわけではない。このタンパク
質に対して向けられた抗体を使用する免疫組織化学も概ね使用されている。ホル
マリン固定パラフィン埋込み標本を使用する乳癌のＨＥＲ−２状態の評価では、
ＦＩＳＨと免疫組織化学との間に高レベルの相関性がある（Jacobs T W, 1999）
。免疫組織化学分析の利点は、この技術があらゆる病理研究所で利用可能なこと
である。パラフィン塊由来のスライドは５〜１０年後も再現性のある結果を示す
。従って、転移性疾患の時点で、ＨＥＲ−２過剰発現のレベルを原発腫瘍か又は
実際の転移巣のいずれかで決定し得る。

【００７４】免疫組織化学によりＨＥＲ−２タンパク過剰発現を決定するためにＤＡＫＯ
ＤｉａｇｎｏｓｉｓＡＧのＨｅｒｃｅｐＴｅｓｔ^TM（ＦＤＡ承認）を選択した
のは、その免疫組織化学染色が制御されて標準化されていること、対照スライド
が提供されていること、そして、読み取りが標準化されていることのためである
。ＤＡＫＯＨｅｒｃｅｐＴｅｓｔ^TMは、抗ＨＥＲ−２ポリクローナル抗体（Ａ
０４８５）を使用する。

【００７５】本試験では、ＨＥＲ−２状態の決定は治療の決定に影響を及ぼさないが、予後
とフルベストラントへの反応に関する情報には非常に役立つだろう。ＷＨＯのパフォーマンス状態スコア十分活動的、制限を受けず、鎮痛薬の助けがなくても０通常の諸活動をすべて行なうことができる。努力を要する活動は制限されるが、歩行可能で、軽い１作業を行なったり、着席した職業に就くことは可能である。この群には、鎮痛薬の助けがあれば十分活動的であるグレード０の患者が含まれる。歩行可能で、自分の世話はできるが、就労することは２できない。覚醒時間の５０％以上は活動している。限定された自分の世話しかできず、覚醒時間の５０％３以上でベッドや椅子に拘束されている。完全に不具状態にあり、自分の世話をすることができ４ず、ベッドや椅子に拘束されている。測定可能病巣及び評価可能病巣の定義、及び、客観的な反応判定基準（ＵＩＣ
Ｃ）、及び、固形腫瘍の全体反応性の決定（ＷＨＯ）１．測定可能病巣及び評価可能病巣の定義（ａ）測定可能でも評価可能でもない −以前に照射された領域の病巣。但し、エントリーの直前にそのような部位で明
確な進行が存在し、放射線療法とエントリーとの間に４週間以上が経過していれ
ば、その限りでない。 −リンパ浮腫 −肺門肥大 −胸膜滲出液 −腹水 −中枢神経系の転移巣 −骨髄浸潤 −骨芽細胞の骨病巣 −溶骨性の骨病巣（被検者がビスホスホネートを服用している場合）（ｂ）測定可能 −少なくとも１つの寸法が２．５ｃｍ以上である、２つの垂直軸で臨床的に測定
可能である病巣。例えば、臨床的に明らかに関連がある皮膚結節若しくは表面リ
ンパ節。 −両方の寸法が１．０ｃｍ以上である、２つの垂直軸での像を使用して測定可能
である病巣。例えば、通気肺により囲まれた結節性の肺転移巣、超音波、ＣＴス
キャン、又は磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）に基づいて深部に位置づけられる
病巣。（［最も大きくて最も明瞭に確定される］測定可能病巣を４つまで記録す
る）。（ｃ）評価可能だが測定不能 −２つの垂直軸で測定され得るが、ベースラインで、１つの寸法が１．０ｃｍ未
満である（像による測定）か、又は両方の寸法が２．５ｃｍ未満である（臨床的
に測定）病巣。 −１つの軸でしか測定し得ない病巣。 −撮影可能であり、目に見えるが、測定不能な病巣（例、皮膚浸潤）。 −Ｘ線撮影で評価可能な病巣、例えば、縦隔リンパ節、びまん性肺浸潤。 −単純Ｘ線撮影、ＣＴスキャニング、又はＭＲＩにより評価される溶骨性の骨病
巣。（「最も代表的な」測定不能だが評価可能な病巣を４つまで記録する）。ビスホスホネートを服用している、骨疾患のみを有する患者を参加させてはなら
ない。

【００７６】２．客観的な反応判定基準（ａ）完全反応評価で決定される残存病巣に関する臨床、放射医学、又は生化学上の証拠がない
こと。但し、この反応の４週間以内に疾患進行の証拠がなく、患者が死亡してい
ないこと。溶解性骨転移の場合は、石灰化したことが放射医学的に示されなけれ
ばならない。

【００７７】「骨のみ」の疾患を有する患者のＣＲ・すべての溶解性病巣が再鉱化（remineralize）すること；・骨疼痛が（鎮痛剤のない状態で）存在しないこと；・評価前４週間以内、評価後４週間以内に、病理学的な骨折が起こらないこと；
・以前変形した骨構造の再形成が明らかであること；・新たな骨病巣のないこと；・骨スキャンが正常化する、即ち、すべての「ホットスポット」が消散している
こと（ｂ）部分反応疾患進行の証拠がなく（すなわち、あらゆる病巣が進行せず、新たな病巣もない
）、患者が反応の４週間以内に死亡していない場合、客観的な評価において（エ
ントリーと比較した）以下の諸変化のいずれかがあれば、客観的な部分反応の十
分な証拠となる：測定可能病巣では、全測定可能病巣の２つの最大垂直径の積の合計において、
エントリーと比較して少なくとも５０％の減少があり、いずれの病巣のサイズに
おいても２５％以上の増加がなく、新たな病巣の出現がないこと；評価可能で、測定不能の病巣では、５０％又はそれ以上の評価可能病巣で客観
的な改善と評価されること。観察は、放射医学、超音波、又は写真撮影の証拠に
基づく。

【００７８】骨のみの疾患を有する患者のＰＲ：溶解性病巣のサイズが一部減少し、一部で
再鉱化があること、病理学的な骨折がなく、新たな骨病巣がないこと。（ｃ）疾患進行以下はいずれも疾患進行の十分な証拠となる： −試験の間に記録された最小寸法と比較して、ある病巣のサイズ（積）が２５％
以上増加したこと； −新たな病巣の出現、又は既存の評価可能病巣の悪化。観察は、放射医学、超音
波、又は写真撮影の証拠に基づく。

【００７９】（ｄ）安定疾患客観的な疾患進行がなく、客観的な完全若しくは部分反応の証拠が不十分であれ
ば、安定疾患として分類される。

【００８０】３．固形腫瘍の全体反応性の決定全体反応性は、ＷＨＯ癌治療報告結果ハンドブック、ＷＨＯオフセット出版物第
４８号、ジュネーヴ、1979, 1985 の記載通りに決定する； −ある患者で、測定可能な疾患と測定不能な疾患の両方が存在する場合、それぞ
れの結果は別々に記録するべきである。反応の全体評価には諸変数が必要となる
ことを銘記すること。 −測定可能な疾患を有する患者では、最も不良な反応の明示が全体を代表する。 −測定不能病巣の「無変化」は、測定可能病巣の部分反応の判定を落とさないが
、測定可能病巣の完全反応を全体的な部分反応へ落とすものである。 −臓器部位における反応の全体数において、完全＋部分反応の数が「無変化」の
明示数に等しいか又はより多い場合、全体的には部分反応になる。 −進行性の疾患がある病巣に存在するか、又は新たな病巣が出現すれば、全体結
果は「進行性の疾患」となる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】アロマターゼ阻害剤で以前に治療されてそのような以前の治
療で失敗した患者における、治療有効量のフルベストラントの投与による乳癌の
治療の方法。
【請求項２】アロマターゼ阻害剤及びＳＥＲＭで以前に治療されてそのよ
うな以前の治療で失敗した患者における、治療有効量のフルベストラントの投与
による乳癌の治療の方法。
【請求項３】ＳＥＲＭでの治療がアロマターゼ阻害剤での治療に先行した
、請求項２に記載の方法。
【請求項４】アロマターゼ阻害剤がアナストラゾールである、請求項１〜
３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】ＳＥＲＭがタモキシフェンである、請求項２〜４のいずれか
１項に記載の方法。
【請求項６】アロマターゼ阻害剤で以前に治療されてそのような以前の治
療で失敗した乳癌患者の治療用医薬品の調製におけるフルベストラントの使用。
【請求項７】アロマターゼ阻害剤及びＳＥＲＭで以前に治療されてそのよ
うな以前の治療で失敗した乳癌患者の治療用医薬品の調製におけるフルベストラ
ントの使用。
【請求項８】ＳＥＲＭでの治療がアロマターゼ阻害剤での治療に先行した
、請求項７に記載の使用。
【請求項９】アロマターゼ阻害剤がアナストラゾールである、請求項６〜
８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】ＳＥＲＭがタモキシフェンである、請求項７〜９のいずれ
か１項に記載の使用。