SK1352002A3

SK1352002A3 - 8-Phenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-one derivatives

Info

Publication number: SK1352002A3
Application number: SK135-2002A
Authority: SK
Inventors: Ferrer Jordi Gracia; Gras Joan Feixas; Soto Jose Manuel Prieto; Noverola Armando Vega; Juan Bernat Vidal
Original assignee: Almirall Prodesfarma Sa
Priority date: 1999-07-27
Filing date: 2000-07-24
Publication date: 2003-04-01
Also published as: UY26258A1; BG106346A; WO2001007441A1; RU2258705C2; HUP0202103A2; MY129590A; JP2003505461A; ZA200200561B; AR024969A1; PL353827A1; UA73513C2; PT1198464E; NO20020391L; US20030060627A1; US7034016B2; NO20020391D0; EP1198464B1; TW568912B; CN1374962A; NZ516780A

Description

7Ρ 135-2002.

DERIVÁTY 8-FENYL-6,9-DIHYDRO-[1,2,4]TRIAZOLO[3,4-i]PURÍN-5-ÓNU

Oblasť techniky

Vynález sa dotýka nových terapeuticky vhodných derivátov 8-fenyl-6,9dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ónu a spôsobov ich prípravy a farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú.

Doterajší stav techniky

V EP 0 417 790 sú opísané s-triazolo[3,4- ijpuríny všeobecného vzorca

kde Y=Z znamená

R l

•N=C— alebo

R⁴ X²I II — N-C— kde R⁴ znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, aromatickú heterocyklickú skupinu, prípadne substituovanú 1 alebo 2 substitučnými skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrňujúcej Ci-Có alkyl, Ci-Cóalkoxy a halogén, a substituovaný alebo nesubstituovaný aryl; a X² znamená kyslík, síru alebo NH;

každý z R¹ a R² nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, alkyl, cykloalkyl, aralkyl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný aryl;

R³ znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej alkyl, cykloalkyl, aralkyl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný aryl;

X¹ znamená kyslík alebo síru;

znamená jednoduchú väzbu alebo dvojitú väzbu a substituovaný alebo nesubstituovaný aryl znamená arylovú skupinu prípadne substituovanú 1 alebo 2 substitučnými skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrňujúcej Ci-Cealkyl, trifluórmetyl, hydroxy, Ci-Cealkoxy, C^Csalkyltio, nitro, halogén, amino, C_rC₆alkylamino, Ci-C₆alkanoylamino, aroylamín, karboxy, Ci-Côalkoxykarbonyl, Cr C₆alkanoyl, a aroyl;

ktoré vykazujú bronchodilatačnú účinnosť, diuretickú účinnosť, ochranné účinky na obličky a/alebo účinky pôsobiace voči amnézii.

Autori vynálezu teraz zistili, že určité deriváty 8-(disubstituované)fenyl-6,9dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ónu sú účinné a selektívne inhibítory špecifickej fosfodiesterázy cyklického guanozín-3'-5'-monofosfátu (cGMP špecifická fosfodiesteráza) a ešte špecifickejšie sú inhibítory fosfodiesterázy 5 (PDE 5), a sú vhodné na liečbu angíny, hypertenzie, kongestívneho srdcového zlyhania, porážky, astmy, erektilnej dysfunkcie mužov, sexuálnej dysfunkcie žien, glaukômu a syndrómu dráždivého tračníka.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje zlúčeniny, ktoré sú derivátmi 8-fenyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ónu všeobecného vzorca (I):

kde

3 * * *

R , R a R každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej: vodík; alkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná skupinou zo skupiny zahrňujúcej hydroxy, alkoxy, alkyltio, amino, mono- alebo dialkylamino, hydroxykarbonyl, alkoxykarbonyl, acylamino, karbamoyl a alkylkarbamoyl; alebo skupinu všeobecného vzorca

-(CH₂)_n-R⁶ c

kde n znamená celé číslo 0 až 4 a R znamená: cykloalkylovú skupinu; fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo niekoľkými atómami halogénu alebo skupinami zo skupiny zahrňujúcej alkyl, hydroxy, alkyléndioxy, alkoxy, amino, mono- alebo dialkylamino, nitro, kyano alebo trifluórmetyl; alebo 3 až 7-členný kruh obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolené zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru, kde uvedený kruh môže byť nesubstituovaný alebo môže byť substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinami zo skupiny zahrňujúcej hydroxy, fenyl, alkoxykarbonyl, . amino, .monoalkylamino, dialkylamino alebo hydroxykarbonyl alebo jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, ktoré zasa môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinami zo skupiny zahrňujúcej hydroxy, alkoxy, hydroxyalkoxy, fenyl, alkoxykarbonyl, amino, mono- alebo dialkylamino alebo hydroxykarbonyl;

oba substltuenty R⁴ a R⁵ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria 3- až 7-členný kruh obsahujúci celkom 1 až 4 heteroatómy zvolené zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru, kde uvedený kruh môže byť nesubstituovaný alebo môže byť substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinami zo skupiny zahrňujúcej hydroxy, oxoalkyl, karbamoyl, hydroxykarbonyl, alkoxykarbonyl, trifluóracetyl, amino, monalkylamino alebo dialkylamino alebo alkylén alebo jednou alebo viacerými alkylovými, alkenylovými alebo alkinylovými skupinami, ktoré zasa môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinami zo skupiny zahrňujúcej hydroxý, alkoxy, hydroxyalkoxy, amino, mono- alebo dialkylamino alebo

R⁴ a R⁵ každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej vodík, amidino, alkyl, alkenyl alebo alkinyl, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinou zo skupiny zahrňujúcej hydroxy, alkoxy, alkyltio, amino, mono- alebo dialkylamino alebo

R⁴ znamená vodík alebo alkylovú skupinu a R⁵ znamená skupinu všeobecného vzorca

-<CH₂)„-R⁷ kde n znamená celé číslo 0 až 4 a R⁷ znamená:

cykloalkylovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinami zo skupiny zahrňujúcej alkyl, hydroxy, alkyléndioxy, alkoxy, amino, mono- alebo dialkylamino, alkylamido, nitro, kyano alebo trifluórmetyl; fenylovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinami zo skupiny zahrňujúcej alkyl, hydroxy, alkyléndioxy, alkoxy, amino, monoalebo dialkylamino, nitro, kyano alebo trifluórmetyl; alebo 3 až 7-členný kruh obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolené zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru, kde uvedený kruh môže byť nesubstituovaný alebo môže byť substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinami zo skupiny zahrňujúcej hydroxy, alkoxy, fenyl, alkoxykarbonyl, amino, monalkylamino, dialkylamino alebo hydroxykarbonyl alebo jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, ktoré zasa môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinami zo skupiny zahrňujúcej hydroxy, alkoxy, hydroxyalkoxy, fenyl, alkoxykarbonyl, amino, mono- alebo dialkylamino alebo hydroxykarbonyl;

a ich farmaceutický prijateľné soli.

Alkylové skupiny a časti skupín obsiahnuté v skupinách ako je alkoxy, hydroxyalkoxy, alkylkarbamoyl, mono- alebo dialkylamino, alkyltio, alkyléndioxy, alkylamido a alkoxykarbonyl, uvádzané v súvislosti so skupinami R¹ až R⁷znamenajú zvyčajne „nižší,, alkyl obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka, najmä 1 až 4 atómy uhlíka, kde uhľovodíkový reťazec môže byť priamy alebo rozvetvený. Výhodné alkylové skupiny a tam, kde to pripadá do úvahy, alkylové časti skupín, zahŕňajú metyl, etyl, propyl, najmä n-propyl a butyl, najmä n-butyl. Alkenylové a alkinylové skupiny uvádzané v súvislosti so všeobecným vzorcom (I) výhodne obsahujú 2 až 6 atómov uhlíka a ešte výhodnejšie 2 až 4 atómy uhlíka.

V prípadoch, kde alkylová, alkenylová alebo alkinylová skupina, kruhová Štruktúra alebo časť je opisovaná ako substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, výhodne sa tým rozumie, že obsahuje 1 až 3 substituenty, ešte výhodnejšie jeden alebo dva substituenty.

Cykloalkylové skupiny uvádzané v súvislosti so skupinami R⁶ a R⁷ výhodne znamenajú C₃.io cykloalkylové skupiny, ešte výhodnejšie C₃.₇ cykloalkylové skupiny ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl. V zlúčeninách podľa vynálezu, kde cykloalkylové skupina je substituovaná, výhodné substitučné skupiny zahŕňajú acetamido a mono- a dialkylamino a ešte výhodnejšie znamenajú mono- a dialkylamino. Substitučné skupina môže byť v ktorejkoľvek substituovanej polohe cykloalkylového kruhu. Výhodný je cykloalkylový kruh substituovaný v polohe 1-.'

Atómy halogénu uvádzané v súvislosti so skupinami R⁴ až R⁷ výhodne znamenajú atómy chlóru alebo fluóru.

V zlúčeninách podľa vynálezu, v ktorých R¹, R² alebo R³ znamená skupinu všeobecného vzorca

-(CH₂)„R⁶, n môže znamenať O, 1, 2, 3 alebo 4, výhodne znamená 0, 1 alebo 2.

V zlúčeninách podľa vynálezu, kde R⁶ znamená 3 až 7-členný heterocyklický kruh, môže byť uvedený kruh R⁶ nenasýtený alebo nasýtený a môže znamenať napríklad piperidyl, pyrolidinyl, azetidinyl, aziridyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, pyrolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, indolinyl, izoindolinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolizinyl, izoindolizinyl, izoindolyl, indazolyl, purinyl, chinolizinyl, izochinolyl, chinolyl, ftalazinyl, naftyridinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, cinolinyl, pteridinyl, chinuklidinyl, triazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl alebo tienyl, kde daná skupina môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná ako je opísané vyššie. Vo výhodných zlúčeninách podľa vynálezu, v ktorých R¹, R² alebo R³ znamená skupinu všeobecného vzorca

-(CH₂)_nR⁶ a kde R⁶ znamená 3- až 7-členný heterocyklický kruh, R⁶ znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej pyridyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, triazolyl a tetrazolyl.

Vo výhodných zlúčeninách podľa vynálezu R¹ znamená vodík; Ci-C₄alkylovú skupinu; alebo skupinu všeobecného vzorca

-(CH₂)_nR⁶ kde n znamená 0, 1 alebo 2 a R⁶ znamená fenylovú, pyridylovú alebo morfolinylovú skupinu. Najvýhodnejšie R¹ znamená vodík alebo skupinu zo skupiny zahrňujúcej metyl, etyl, propyl, pyridyl, pyridylmetyl, benzyl a N-morfolinylmetyl.

Vo výhodných zlúčeninách podľa vynálezu R² znamená: Ci-C₅alkylovú skupinu, najmä Ci-C₄alkylovú skupinu; substituovanú Ci-Csalkylovú skupinu; C3Ciocykloalkylovú skupinu; alebo skupinu všeobecného vzorca

Ί

-(CH₂)_nR⁶ kde n znamená O, 1 alebo 2 a R⁶ znamená nesubstituovanú alebo substituovanú fenylovú alebo pyridylovú skupinu. Najvýhodnejšie R² znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej etyl, propyl, butyl, izobutyl, pentyl, metoxyetyl, substituovaný alebo nesubstituovaný benzyl a 3-pyridylmetyI.

Vo výhodných zlúčeninách podľa vynálezu R³ znamená: C₁-C₄alkylovú skupinu; C3-iocykloalkylovú skupinu; alebo skupinu všeobecného vzorca

-(CH₂)_nR⁶ kde n znamená 0, 1 alebo 2 a R⁶ znamená nesubstituovanú alebo substituovanú fenylovú alebo pyridylovú skupinu. Najvýhodnejšie R³ znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej etyl, propyl a butyl.

V zlúčeninách podľa vynálezu, v ktorých R⁴ a R⁵ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria 3- až 7-členný kruh obsahujúci celkom 1 až 4 heteroatómy, môže uvedený kruh byť nasýtený alebo nenasýtený a výhodne znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcej piperidyl, pyrolidinyl, azetidinyl, aziridínyl, piperazinyl, [1,4]-diazepan-1 -yl, morfolinyl, tiomorfolinyl, pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, indolinyl a izoindoľmyl, kde daná skupina môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná ako je opísané vyššie. Je nutné si uvedomiť, že keď substituent znamená alkylénovú skupinu, môže byť alkylénová skupina pripojená k heterocyklickému kruhu v každých dvoch substituovatelných polohách, ktoré môžu byť v polohách vedľa seba alebo v polohách spolu nesusediacich. Ak obe substituované polohy nie sú vedľa seba, alkylénová skupina potom tvorí mostíkovú skupinu. Výhodne alkylénová skupina obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka.

Vo výhodných zlúčeninách podľa vynálezu kruh vytvorený R⁴, R⁵ a atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, znamená kruhovú skupinu zo skupiny zahrňujúcej substituovaný alebo nesubstituovaný piperidyl, piperazinyl, [1,4]diazepan-1-yl, morfolinyl, pyrazolyl, azetidinyl, diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl alebo hexahydropyrolo[2,1 -ajpyrazinyl. Výhodné substitučné skupiny znamenajú skupiny zo skupiny zahrňujúcej Ci-C₄alkyl, C₂-C₄alkenyl, karbamoyl, amino, di-CiC₄alkylamino, (2-hydroxyetyl)metylamino, hydroxy, 2,2,2-trifluóretanoyl, 2,2,2trifluóretyl, formyl a hydroxyalkylové, alkoxyalkylové a hydroxyalkoxyalkylové skupiny, kde alkylové časti majú 1 až 4 atómy uhlíka. Najvýhodnejšie R⁴ a R⁵ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria skupinu zo skupiny zahrňujúcej 4hydroxypiperidyl, 4-karbamoylpiperidyl, 3-karbamoylpiperidyl, piperazinyl, 4metylpiperazinyl, 4-etylpiperazinyl, 4-formylpiperazinyl, [1,4]-diazepan-1-yl, 4metyl[1,4]-diazepan-1-yl, 4-(2-hydroxyetyl)piperazinyl, 4-[2-(2hydroxyetoxy)etyl]piperazinyl, morfolinyl, aminopyrazolyl, diazabicyklo[2.2.1]hept-2yl, 5-metyldiazabicyklo[2.2.1 ]hept-2-y1, 5-(2-hydroxyetyl)diazabicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl, 3(S)-metylpiperazinyl, 3(R)-metylpiperazinyl, (3R,5S)-3,5-dimetylpiperazinyl, (2R,5S)2,5-dimetylpiperazinyl, (2S,5R)-2,5-dimetylpiperazinyl, 3-dimetylamino-azetidinyl, 3dímetylaminometylazetidinyl, 4-alylpiperazinyl, 4-propylpiperazinyl, hexahydropyrolo[1,2-a]pyrazín-2-yl, (3R,5S)-3,4,5-trimetylpiperazinyl, 4-(2metoxyetyl)piperazinyl, 4-(2-hydroxyetyl)[1,4]diazepan-1-yl, 4-(2-hydroxy-1metyletyl)piperazinyl, 4-(2-hydroxy-1,1-dimetyletyl)piperazinyl, 4-(2,2,2trifluóretyl)piperazinyl, 4-(3-hydroxypropyl)piperazinyl, 4-(izopropyl)piperazinyl, 4-(2etoxyetyl)piperazinyl, 4-(2,2,2-trifluóretanoyl)piperazinyl, 3-hydroxyazetidinyl, 3-(2hydroxyetyl)metylaminoazetidinyl a 4-(2-hydroxyetyl)piperidyl.

V zlúčeninách podľa vynálezu, kde R⁴ a R⁵ každý nezávisle znamená vodík alebo amidínovú skupinu alebo alkylovú, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jednou alebo viacerými skupinami zo skupiny zahrňujúcej hydroxy, alkoxy, alkyltio, amino, mono- alebo dialkylamino. R⁴ a R⁵ výhodne znamenajú vodík alebo Ci-C₄alkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná hydroxylovou alebo dimetylaminoskupinou, propinylovou alebo amidínovou skupinou, najvýhodnejšie R⁴a R⁵ každý nezávisle znamená vodík alebo skupinu zo skupiny zahrňujúcej metyl, etyl, propyl, hydroxyetyl, dimetylaminoetyl, propinyl, dimetylaminopropyl a amidino.

V zlúčeninách podľa vynálezu, kde R⁴ znamená vodík alebo alkylovú skupinu a R⁵ znamená skupinu všeobecného vzorca

-(CH₂)_nR⁷ n môže znamenať 0,1,2,3 alebo 4, výhodne 0,1,2 alebo 3.

V zlúčeninách podľa vynálezu kde R⁷ znamená 3- až 7-členný heterocyklický kruh, R⁷ môže znamenať nenasýtený alebo nasýtený kruh a môže znamenať napríklad skupinu zo skupiny zahrňujúcej piperidyl, pyrolidyl, azetidinyl, aziridinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, pyrolyl, imidazolyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, indolinyl, izoindolinyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolizinyl, izoindolizinyl, indolyl, indazolyl, purinyl, chinolizinyl, izochinolyl, chinolyl, ftaiazinyl, naftyridinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, cinolinyl, pteridinyl, chinuklidinyl, triazolyl, pyrazolyl, tetrazolyl alebo tienyl, kde daná skupina môže byť substituovaná alebo nesubstituované. Alternatívne môže R⁷ znamenať nesubstituovanú alebo substituovanú cykloalkylovú alebo fenylovú skupinu ako je opísané vyššie.

Vo výhodných zlúčeninách podľa vynálezu R⁴ znamená vodík alebo Cr C₄alkylovú skupinu a R⁵ znamená skupinu všeobecného vzorca

-(CH₂)nR⁷ kde n znamená 0, 1, 2 alebo 3 a R⁷ znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej pyridyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrolidinyl, 1etylaminocyklohex-1-yl, 1-dimetylaminocyklohex-1-yl, 1-etylaminocyklohept-l-yl, 1dietylaminocyklohept-1-yl, 3,4-dimetoxyfenyl, 1-metyl-4-fenylpiperidín-4-yl, imidazoyl, 1 -metylpiperidín-4-yl, tetrahydrofuranyl, 2,2,6,6-tetrametylpiperidín-4-yl, 4hydroxypiperidín-4-yl, 1-acetamidocyklohept-1-yl, 1-metyl-3-azetidinyl a 4metylpiperazín-1-yl. Najvýhodnejšie sú zlúčeniny, v ktorých R⁴ znamená vodík alebo metylovú alebo etylovú skupinu a R⁵ znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej pyridyl, 1-morfolinyletyl, 1 -piperidyletyl, 1-morfolinylpropyl, 1 -pyrolidyletyl, 1etylaminocyklohexylmetyl, 1-etylaminocykloheptylmetyl, 1dietylaminocyklohexylmetyl, 1-dietylaminocykloheptylmetyl, 2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl, 1-metyl-4-fenylpiperidín-4-ylmetyl, 1 H-[1,2,4]triazol-3-yl, pyridín-4-ylmetyl, 2pyridín-2-yletyl, 3-imidazol-1-ylpropyl, 1-metylpiperidín-4-yl, tetrahydrofurán-210 ylmetyl, 2,2,6,6-tetrametylpiperidín-4-ylmetyl, 1-acetamidocyklohept-1-ylmetyl, 1metylazetidín-3-yl a 4-metylpiperazín-1-yl.

Významné sú zlúčeniny uvedené v nižšie uvedenej skupine:

6-etyl-8-[5-(4-mety]piperazín-1-sulfonyl)-2-propoxy-fenyl]-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón,

8-[2-butoxy-5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl]-6-etyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón,

8-[5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón,

8-{5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1-sulfonyl]-2-propoxy-fenyl}-6-propyl-6,9dihydro[1,2.4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón,

8-[5-(4-metyl-[1,4]diazepan-1-sulfonyl)-2-propoxy-fenyl]-6-propyl-6,9dihydro[1,2,4]ΐπ3ζοΙο[3,4-ΐ]ρυπη-5-όη,

6-butyl-8-{5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6,9dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón a

3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-8-yl)-4-propoxy-Npyridín-4-ylbenzénsulfónamid,

8-[5-((S)-3-metylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro[1 ^^jtriazoloIO^-ilpurín-S-ón,

8-[5-((1S,4S)-5-metyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptán-2-sulfonyl)-2prOpoxyfenyl]-6-prOpyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón,

8-[5-(3-dimetylaminometylazetidín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]punn-5-ón,

8-[5-((3R,5S)-3,5-dimetylpÍperazín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purín-5-ón,

N-(3-dimetylamino-2,2-dÍmetylpropyl)-3-(oxopropyl-6,9-dihydro-5H[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-8-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid,

8-{5-[4-(2-hydroxyetyl)-[1,4]diazepan-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6-propyl-6,9dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purín-5-ón,

8-{5-[4-(2-hydroxy-1,1-dimetyletyl)piperazín-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purín-5-ón,

6-butyl-8-{5-[4-(2-hydroxy-1,1 -dimetyietyl)piperazín-1 -sulfonyl]-2propoxyfenyl}-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón.

Ďalším aspektom vynálezu je, že zahŕňa spôsob prípravy 8-fenyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazol[3,4-i]purín-5-ónov všeobecného vzorca (I) reakciou zodpovedajúceho hydrazinopurínového derivátu všeobecného vzorca (II)

(II) (kde R², R³, R⁴ a R⁵ majú vyššie uvedený význam) so zodpovedajúcou karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca (III)

R¹-CO₂H (Hl) (kde R¹ má vyššie uvedený význam) alebo s jej reaktívnym derivátom. Príklady vhodných reaktívnych derivátov karboxylovej kyseliny (III) zahŕňajú halogenid kyseliny, jej ortoester alebo anhydrid. Reakciu je možné uskutočniť v rozpúšťadle, výhodne v polárnom aprotickom rozpúšťadle ako je N,Ndímetylformamid, dioxán, acetón alebo tetrahydrofurán, v prítomnosti organickej bázy, výhodne aminovej bázy ako je trietylamín a pri teplote od 15 ’C do teploty varu použitého rozpúšťadla. Reakciu je tiež možné uskutočniť v neprítomnosti rozpúšťadla, kedy sa použije nadbytok karboxylovej kyseliny (III) alebo reaktívneho derivátu karboxylovej kyseliny (III) a zmes sa zahrieva pri teplote od 40 °C do teploty varu zmesi. Získaný derivát 8-fenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ónu sa potom izoluje spôsobmi v odbore známymi.

Hydrazinopuríny všeobecného vzorca (II) je možné pripraviť reakciou 6tioxopurínov všeobecného vzorca (IV)

so₂nr⁴r⁵ (IV) (kde R², R³, R⁴ a R⁵ majú význam vyššie uvedený) hydrazínom hydrátom pri teplote od 80 do 150 °C.

6-tioxopuríny všeobecného vzorca (IV) sa pripravia reakciou 8-fenylxantínov všeobecného vzorca (V)

(V) (kde R², R³, R⁴ a R⁵ majú význam vyššie uvedený) so sirníkom fosforečným alebo s Lawessonovým činidlom (2,4-bis-(4-metoxyfenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfetán-2,4disulfid). Reakcia sa výhodne uskutočňuje v rozpúšťadle ako je benzén, toluén, dioxán alebo pyridín, pri teplote od 40 °C do teploty varu rozpúšťadla.

8-fenylxantíny všeobecného vzorca (V) sa pripravia zo zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)

(kde R² a R³ majú význam uvedený vyššie) reakciou s kyselinou chlórsulfónovou (výhodne v nadbytku), výhodne v atmosfére dusíka pri teplote od -5 °C do 10 °C, kde ako rozpúšťadlo pôsobí použitá kyselina chlórsulfónová. Uvedeným spôsobom sa pripraví sulfonylchlorid všeobecného vzorca (VII)

Ο ο

R so₂ci (VII) kde R² a R³ majú význam uvedený vyššie, ktorý ďalšou reakciou so zodpovedajúcim amínom (VIII)

kde R⁴ a R⁵ majú vyššie uvedený význam, poskytuje 8-fenylxantínový derivát všeobecného vzorca (VI). Reakcia sa uskutoční v organickom rozpúšťadle, výhodne v polárnom aprotickom organickom rozpúšťadle ako je dioxán, dichlórmetán alebo tetrahydrofurán, pri teplote od 10 °C do teploty varu použitého rozpúšťadla, v prítomnosti organickej bázy, výhodne amínovej bázy ako je trietylamín.

Deriváty 8-fenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ónov všeobecného vzorca (l) je tiež možné pripraviť spôsobom podľa ďalšieho aspektu vynálezu zo zodpovedajúceho fenylxantínu všeobecného vzorca (IX)

(IX) (kde R¹, R² a R³ majú vyššie uvedený význam) reakciou s kyselinou chlórsulfónovou (výhodne v nadbytku), výhodne v atmosfére dusíka pri teplote od - 5 °C do 10 °C, kde rozpúšťadlom je rovnaká kyselina chlórsulfónová. Uvedeným spôsobom sa pripraví sulfonylchlorid všeobecného vzorca (X)

(X) kde R¹, R² a R³ majú význam uvedený vyššie, ktorý ďalšou reakciou so zodpovedajúcim amínom (VIII)

HN

R' (VIII) kde R⁴ a R⁵ majú vyššie uvedený význam, poskytujme derivát 8-fenyl-6,9dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ónu všeobecného vzorca (I). Reakcia sa uskutoční v organickom rozpúšťadle, výhodne v polárnom aprotickom organickom rozpúšťadle ako je dioxán, dichlórmetán alebo tetrahydrofurán, pri teplote od 10 °C do 40 °C v prítomnosti organickej bázy, výhodne amínovej bázy ako je trietylamín. Získaný derivát 8-fenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ónu sa potom izoluje spôsobmi v odbore známymi.

Medziproduktové zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) je možné pripraviť reakciou zodpovedajúceho hydrazinopurínového derivátu všeobecného vzorca (XI)

(kde R² a R³ majú vyššie uvedený význam) a zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (III)

R¹-CO₂H (Hl) (kde R¹ má vyššie uvedený význam) alebo jej reaktívneho medziproduktu. Výhodné reaktívne deriváty karboxylovej kyseliny (III) zahŕňajú halogenid kyseliny, jej ortoester alebo anhydrid. Reakciu je možné uskutočniť v rozpúšťadle, výhodne v polárnom aprotickom rozpúšťadle ako je Ν,Ν-dimetylformamid, dioxán, acetón alebo tetrahydrofurán, v prítomnosti organickej bázy, výhodne amínovej bázy ako je trietylamín a pri teplote od 15 °C do 40 °C. Reakciu je tiež možné uskutočniť v neprítomnosti rozpúšťadla, kedy sa použije nadbytok karboxylovej kyseliny (III) alebo reaktívneho derivátu karboxylovej kyseliny (III) a zmes sa zahrieva pri teplote od 40 °C do teploty varu zmesi.

Hydrazinopuríny všeobecného vzorca (XI) sa pripravia reakciou 6~tioxopurínov všeobecného vzorca (XII)

(kde R² a R³ majú vyššie uvedený význam) hydrazínom hydrátom pri teplote od 80 °C do 150 °C.

6-tioxopuríny všeobecného vzorca (XII) sa pripravia reakciou 8-fenylxantínov všeobecného vzorca (VI)

(kde R² a R³ majú vyššie uvedený význam) so sirníkom fosforečným alebo s Lawessonovým činidlom (2,4-bis-(4-metoxyfenyl)-1,3-ditiä-2,4-difosfetán-2,4disulfid). Reakcia sa výhodne uskutoční v rozpúšťadle ako je benzén, toluén, dioxán alebo pyridín, pri teplote od 40 °C do teploty varu rozpúšťadla.

8-fenylxantíny všeobecného vzorca (VI) je možné pripraviť reakciou zodpovedajúcich 5,6-diaminouracilov a zodpovedajúcich derivátov kyseliny salicylovej spôsobmi v odbore známymi, ako napríklad podľa práce autorov Hamilton

H. W. a sp., J. Med. Chem., 1985, 28, 1071 - 1079 a prác v nej citovaných.

Deriváty 8-fenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purí η-5-όη u všeobecného vzorca (I) je možné previesť všeobecne známymi spôsobmi na farmaceutický prijateľné soli, výhodne adičné soli s kyselinami, spracovaním s organickými alebo anorganickými kyselinami ako je kyselina fumárová, vínna, jantárová alebo chlorovodíková. Tiež deriváty 8-fenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ónu všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú kyslú skupinu je možné previesť na ich farmakologicky prijateľné soli reakciou s hydroxidom alkalického kovu ako sú hydroxid sodný alebo draselný alebo s organickou bázou. Adičné soli s kyselinami alebo s bázami je možné previesť substitučnou reakciou s vhodnými farmaceutický prijateľnými protiiónmi za použitia spôsobov v odbore všeobecne známych.

Fosfodiesteráza špecifická k cyklickému GMP (PDE-5) bola izolovaná z lyzátov ľudských trombocytov chromatografiou na meničoch iónov s použitím kolóny Mono-Q. Aktivita enzýmu sa stanoví s použitím 0,25 mM [3H]-cyklického GMP ako substrátu. Prečistenie enzýmu a vyhodnotenie inhibičnej aktivity voči PDE5 zlúčenín podľa vynálezu bolo uskutočnené v zásade spôsobom opísaným v práci autorov Griswood a sp., Br. J. Pharmacol., 1992, 105, 985 - 991. Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1

Príklad	IC50 (nM)
4	11
6	13
17	1.5
18	14
22	, ³·⁷
27	4
43	4
86	1,4
89	0,51

Príklad	IC50 (nM)
91	0,97
93	0,85
101	0,54
105	0,34
108	1,6
138	0,84

Ako je zrejmé z tabuľky 1, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú účinné inhibítory fosfodiesterázy špecifickej pre cyklický GMP (PDE-5). Výhodné deriváty 8fenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purín-5-ónu podľa vynálezu majú hodnotu IC50 na inhibíciu PDE-5 (pri stanovení vyššie opísaným spôsobom) menšiu ako 30 nM, výhodne menšiu 20 nm a najvýhodnejšie zlúčeniny majú túto hodnotu menšiu ako 15 nM. Deriváty 8-fenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purín-5-ónu podľa vynálezu sú vhodné na liečbu stabilnej, nestabilnej a variantnej angíny, hypertenzie, pľúcnej hypertenzie, kongestívneho srdcového zlyhania, zlyhania obličiek, aterosklerózy, stavov so zníženou funkciou krvných ciev, porúch funkcie periférnych ciev, vaskulárnych chorôb (napr. Raynaudovho syndrómu), mŕtvice, bronchitídy, chronickej astmy, alergickej astmy, alergickej nádchy, glaukómu, erektilnej dysfunkcie mužov, sexuálnej dysfunkcie žien a chorôb charakterizovaných poruchami črevnej motiliťy napr. syndrómu dráždivého tračníku.

Na základe vyššie uvedených zistení je možné deriváty 8-fenyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ónu podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli a farmaceutické kompozície obsahujúce, danú zlúčeninu a/alebo jej soli, použiť v spôsobe liečby ľudského organizmu, kde uvedený spôsob zahŕňa podávanie derivátu 8-fenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ónu podľa vynálezu alebo jeho farmaceutický prijateľné soli pacientovi, ktorého je potrebné liečiť.

Vynález tiež poskytuje farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú ako účinnú zložku najmenej jeden derivát 8-fenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ónu všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ v spojení s farmaceutický prijateľnou prísadou ako je nosič alebo riedilo. Obsah účinnej zložky môže byť v rozmedzí 0,001 % až 99 % hmotnostných, výhodne je 0,01 % až 90 % hmotnostných vzhľadom na hmotnosť kompozície v závislosti od podstaty prípravku a od toho, či sa pred aplikáciou uskutočňuje ďalšie riedenie. Výhodne sú uvedené kompozície vo forme prípravkov vhodných na orálne, topické, nazálne, rektálne, perkutánne alebo injekčné podávanie.

Farmaceutický prijateľné prísady, ktoré sa miešajú s účinnou zlúčeninou alebo s farmaceutický prijateľnými soľami účinnej zlúčeniny na získanie kompozícii podľa vynálezu, sú v odbore všeobecné známe a druhy konkrétne použitých prísad závisia medzi iným od zamýšľaného spôsobu podávania týchto prísad.

Kompozície podľa vynálezu sú výhodne vo forme vhodnej na injekčné podanie a na perorálne podanie. Na orálne podanie môže byť kompozícia podľa vynálezu vo forme tabliet, tabliet s predĺženým účinkom, sublingválnych tabliet, toboliek alebo vo forme tekutých prípravkov, ako sú zmesi, tinktúry, sirupy alebo suspenzie, obsahujúce zlúčeninu podľa vynálezu; uvedené prípravky je možné pripraviť spôsobmi v odbore všeobecne známymi.

Riedidlá, ktoré je možné použiť na prípravu kompozícií podľa vynálezu zahŕňajú tekuté a tuhé riedidlá, ktoré sú kompatibilné s účinnou zložkou a súčasne s farbivami a prostriedkami na korekciu chute, vône, ktoré sa používajú v prípade potreby. Tablety alebo tobolky vhodne obsahujú medzi 2 a 500 mg účinnej zložky alebo ekvivalentné množstvo ich solí.

Tekuté kompozície vhodné na orálne podávanie môžu byť vo forme roztokov alebo suspenzií. Roztoky môžu byť vodné roztoky obsahujúce rozpustnú soľ alebo iný derivát účinnej zlúčeniny v spojení napríklad so sacharózou a tvoriace tak sirup., Suspenzie 'môžu obsahovať nerozpustenú účinnú zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ v spojení s vodou a suspenzným prostriedkom alebo prostriedkom na korekciu chuti a vône.

Kompozície na parenterálne injekčné podanie je možné pripraviť z rozpustných solí, ktoré môžu byť alebo nemusia byť v lyofilizovanom stave, a ktoré je možné rozpustiť v apyrogénnom vodnom médiu alebo v inej vhodnej tekutine na parenterálne injekčné podanie.

Účinné dávky sú zvyčajne v rozmedzí 10 - 600 mg účinnej zložky denne. Denná dávka môže byť podaná raz denne alebo je možné ju podať vo viacerých denných podaniach, výhodne v rozmedzí 1 až 4 podania.

Prípravu zlúčenín podľa vynálezu a medziproduktov potrebných na ich prípravu znázorňujú nasledujúce príklady (zahrňujúce aj príklady príprav 1 - 37), ktoré však žiadnym spôsobom neobmedzujú rozsah vynálezu.

Spektrá ¹H nukleárnej magnetickej rezonancie boli zmerané na spektrometri Varian Gemini 300. Hmotnostné spektrá s nízkym rozlíšením (m/z) boli zmerané na spektrometri Micromass ZMD s použitím ionizácie ESI. Teploty topenia boli zmerané na prístroji Perkin Elmer DSC-7. Chromatografia bola uskutočňovaná na prístroji Waters 2970 s použitím kolóny Symmetry C18 (2,1 x 10 mm, 3,3 μίτι). Ako mobilná fáza bola použitá zmes rozpúšťadiel (A) obsahujúcich kyselinu mravčiu (0,4 ml), amoniak (0,1 ml), metanol (500 ml) a acetonitril (500 ml) a zmes (B) obsahujúca kyselinu mravčiu (0,46 ml), amoniak (0,115 ml) a vodu (1 000 ml): s priebehom najskôr 0 % až 94 % B počas 20 minút a potom 4 minúty s obsahom 95 % B. Opätovné ustaľovanie rovnováhy medzi dvoma nástrekmi prebiehalo 5 minút. Prietoková rýchlosť bola 0,4 ml/min. Nastrekovaný objem 5 μΙ. Detekcia bola uskutočnená detektorom s diódovým polom s vyhodnotením pri 210 nm.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklady príprav

Príprava 1 ,

8-(2-etoxyfenyl)-6-etyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]'purín-5-ón

a) K miešanému roztoku 5,6-diamino-1-etyl-1H-pyrimidín-2,4-diónu (10,4 g, 61 mmol) a trietylamínu (9,8 ml, 65 mmol) v dimetýlformamide (250 ml) sa pridá po kvapkách roztok 2-etoxybenzoylchloridu (12,0 g, 65 mmol) v dimetýlformamide (10 ml). Získaná zmes s mieša 20 hodín pri izbovej teplote a potom sa odparí pri zníženom tlaku. Pridá sa vodný roztok hydroxidu sodného (1 mol/l, 98 ml, 98 mmol) a zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku 6 hodín. Získaný roztok sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou (1 mol/l), zrazenina sa oddelí a vysuší sa s pomocou odsávania a získa sa tak vo forme béžovo sfarbenej tuhej hmoty 8-(2-etoxyfenyl)-3etyl-3,7-dihydro-purín-2,6-dión (7,0 g, 72 %).

b) K miešanej suspenzii zlúčeniny pripravenej vo vyššie uvedenom stupni (7,0 g, 23,3 mmol) v pyridíne (115 ml) sa pridá sirník fosforečný (5,5 g, 12,4 mmol), získaná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote spätného toku a potom sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa trituruje s kyselinou chlorovodíkovou (2 mol/l, 100 ml), zrazenina sa odfiltruje a vysušením vo vákuu sa získa 8-(2-etoxyfenyl)-3-etyl-6merkapto-3,7-dihydropurín-2-ón (6,9 g, 95 %) vo forme svetlohnedej tuhej hmoty.

c) Miešaná zmes zlúčeniny pripravenej vyššie (6,9 g, 21,8 mmol) a hydrazínu monohydrátu (100 ml) sa zahrieva 3 hodiny pri 130 °C. Získaná zmes sa ochladí, zrazenina sa odfiltruje a premyje sa vodou a etanolom a vysušením vo vákuu sa získa vo forme špinavo bielej tuhej hmoty (6,6 g, 97 %) 8-(2-etoxyfenyl)-3-etyl-6hydrazino-3,7-dihydropurín-2-ón.

d) Miešaná zmes zlúčeniny pripravenej vyššie (6,6 g, 21,0 mmol) a kyseliny mravčej (110 ml) sa zahrieva 2 hodiny pri teplote spätného toku. Získaný roztok sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, potom sa organická fáza oddelí, premyje sa vodou, vysuší sa (MgSO₄) a odparením za zníženého tlaku sa vo forme špinavo bieleho tuhého produktu (5,4 g, 79 %) získa titulná zlúčenina.

d (DMSO-d₆): 1,38 (3H, t), 1,49 (3H, t), 4,27 (4H, m), 7,08 (1H, t), 7,21 (1H, d), 7,47 (1H, t), 7,97 (1H, d), 9,21 (1H, s).

Príprava 2

4-etoxy-3-(6-etyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)benzénsulfonylchlorid

K čistej, ľadom chladenej kyseline chlórsulfónovej (16 ml) sa pridá po častiach titulná zlúčenina podľa prípravy 1 (5,4 g, 16,6 mmol) a získaná zmes sa mieša pri 0 °C 30 minút a potom cez noc pri izbovej teplote. Potom sa reakčná zmes opatrne vleje do ľadovej vody a zrazenina sa odfiltruje a vysušením pri zníženom tlaku sa vo forme bieleho tuhého produktu (6,4 g, 91 %) získa titulná zlúčenina.

d (DMSO-de): 1,42 (6H, m), 4,33 (2H, q), 4,42 (2H, q), 7,23 (1H, d), 7,73 (1H, d), 8,39(1 H, s), 9,59 (1H, s).

Príprava 3

6-etyl-8-(2-propoxyfenyl)-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom opísaným v príprave 1 vo forme bieleho tuhého produktu (v celkovom výťažku 51 %) z 5,6-diamino-1-etyl-1H-pyrimidin-2,4-diónu a 2propoxybenzoylchloridu.

d (DMSO-d₆): 1,15 (t, 3H), 1,51 (t, 3H), 2,05 (m, 2H), 4,22 (t, 2H), 4,44 (q, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,95 (s, 1H), 11,40 (bs, 1H).

Príprava 4

3-(6-etyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purín-8-yl)-4propoxybenzénsulfonylchlorid

Pripraví sa spôsobom opísaným v príprave 2 vo forme bieleho tuhého produktu (v celkovom výťažku 74 %) z produktu pripraveného podľa prípravy 3.

d (DMSO-d₆): 0,95 (t, 3H), 1,39 (t, 3H), 1,82 (m, 2H), 4,33 (m, 4H), 7,22 (d, 1H), 7,75 (d, 1 H), 8,28 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 14,4 (bs, 1H).

Príprava 5

8-(2-butoxyfenyl)-6-etyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom opísaným v príprave ' 1 vo forme bieleho tuhého produktu (v celkovom výťažku 70 %) z 5,6-diamino-1 -etyl-1 H-pyrimidín-2,4-diónu a 2butoxybenzoylchloridu.

d (DMSO-de): 1,05 (t, 3H), 1,51 (m, 5H), 1,95 (m, 2H), 4,25 (t, 2H), 4,45 (q, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,95 (s, 1H), 11,55 (bb, 1H).

Príprava 6

4-butoxy-4-(6-etyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8yl)benzénsulfonylchlorid

Pripraví sa spôsobom opísaným v príprave 2 vo forme bieleho tuhého produktu (v celkovom výťažku 42 %) z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 5.

d (DMSO-d₆): 0,95 (t, 3H), 1,40 (m, 5H), 1,80 (m, 2H), 4,32 (m, 4H), 7,22 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 13,0 (bs, 1H).

Príprava 7

8-(2-etoxyfenyl)-6-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom opísaným v príprave 1 vo forme bieleho tuhého produktu (v celkovom výťažku 28 %) z 5,6-diamino-1-propyl-1H-pyrimidín-2,4-diónu a 2-etoxybenzoylchloridu.

ď (DMSO-de): 0,96 (3H, t), 1,41 (3H,'t), 1,83 (2H, m), 4,18 (2H, t), 4,28 (2H, q), 7,09 (1H, t), 7,20 (1H, d), 7,46 (1H, t), 7,93 (1H, d), 9,21 (1 H. s).

Príprava 8

4-etoxy-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazoloT[3,4-i]purín-8yl)benzénsulfonylchlorid.

Pripraví sa spôsobom opísaným v príprave 2 vo forme bieleho tuhého produktu (v celkovom výťažku 73 %) z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 7.

d (DMSO-d₆): 0,99 (3H, t), 1,42 (3H, t), 1,89 (2H, m), 4,22 (2H, t), 4,32 (2H, q), 7,19 (1H, d), 7,69 (1H, d), 8,26 (1H, s), 9,33 (1H, s).

Príprava 9

8-(2-propoxyfenyl)-6-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom opísaným v príprave 1 vo forme béžovo sfarbeného tuhého produktu (v celkovom výťažku 21 %) z 5,6-diamino-1-propyl-1H-pyrimidín2,4-diónu a 2-propoxybenzoylchloridu.

d (DMSO-ds): 0,96 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,83 (4H, m), 4,17 (4H, t), 7,10 (1H, t), 7,22 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,96 (1 H, d), 9,22 (1H, s).

Príprava 10

3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)-4propoxybenzénsulfonylchlorid

Pripraví sa spôsobom opísaným v príprave 2 vo forme bieleho tuhého produktu (v celkovom výťažku 100 %) z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 9.

d (DMSO-de): 0,98 (6H, m), 1,88 (4H, m), 4,26 (4H, m), 7,23 (1H, d), 7,71 (1H, d), 8,30(1 H, s), 9,50 (1H, s).

Príprava 11

6-butyl-8-(2-etoxyfenyl)-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom opísaným v príprave 1 vo forme špinavo bieleho tuhého produktu (v celkovom výťažku 49 %) z 5,6-diamino-1-butyl-1H-pyrimidín-2,4-diónu a 2-etoxybenzoylchloridu.

d (CDCb): 1,02 (3H, t), 1,48 (2H, m), 1,63 (3H, t), 1,88 (2H, m), 4,39 (4H, m), 7,07 (1H, d), 7,16 (1H, t), 7,42 (1H, d), 8,41 (1H, d), 8,93 (1 H, s), 11,37 (1 H, bs).

Príprava 12

3-(6-butyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]-triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)-4-etoxybenzénsulfonylchlorid

Pripraví sa spôsobom opísaným v príprave 2 vo forme bieleho tuhého produktu (v celkovom výťažku 90 %) z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 11.

d (CDCI₃): 0,96 (3H, t), 1,42 (5H, m), 1,82 (2H, m), 4,28 (2H, t), 4,39 (2H, q), 7,20 (1 H, d), 7,72 (1H, d), 8,29 (1H, s), 9,43 (1H, s).

Príprava 13

6-butyl-8-(2-propoxyfenyl)-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom opísaným v príprave 1 vo forme béžovo sfarbeného tuhého produktu (v celkovom výťažku 41 %) z 5,6-diamino-1-butyl-1H-pyrimidín-2,4diónu a 2-propoxybenzoylchloridu.

d (CDCb): 1,03 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,50 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,05 (2H, m), 4,26 (2H, t), 4,39 (2H, t), 7,12 (2H, m), 7,43 (1 H, t), 8,40 (1H, d), 8,95 (1H, s), 11,36 (1H, m).

Príprava 14

3-(6-butyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)-4propoxybenzénsulfonylchlorid

Pripraví sa spôsobom opísaným v príprave 2 vo forme bieleho tuhého produktu (v celkovom výťažku 86 %) z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 13.

d (CDCb): 1,05 (6H, m), 1,50 (2H, m), 1,95 (4H, m), 4,40 (4H, m), 7,73 (1H, d), 8,10 (1H, d), 8,82 (1 H, s), 9,05 (1H, s).

Príprava 15

8-(2-butoxyfenyl)-6-butyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom opísaným v príprave 1 vo forme béžovo sfarbeného tuhého produktu (v celkovom výťažku 22 %) z 5,6-diamino-1-butyl-1 H-pyrimidín-2,4diónu a 2-butoxybenzoylchloridu.

d (CDCI₃): 1,02 (6H, m), 1,55 (4H, m), 1,95 (4H, m), 4,35 (4H, m), 7,10 (2H, m), 7,42 (1H, m), 8,40 (1H, d), 8,95 (1H, s), 11,43 (1H, bs).

Príprava 16

4-butoxy-3-(6-butyl-5-oxo-6,9-diľiydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)benzénsulfonylchlorid

Pripraví sa spôsobom opísaným v príprave 2 vo forme bieleho tuhého produktu (v celkovom výťažku 77 %) z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 15.

d (CDCI₃): 1,03 (6H, m), 1,52 (4H, m), 1,95 (4H, m), 4,41 (4H, m), 7,25 (1H, d), 8,09 (1H, d), 8,95 (1H, s), 9,03 (1H, s), 11,94 (1H, bs).

Príprava 17

3-metyl-8-(2-propoxyfenyl)-6-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purín-5-ón

Zmes 8-(2-propoxyfenyl)-3-propyl-6-hydrazino-3,7-dihydropurín-2-ónu (1,0 g, 2,9 mmol, viď príprava 9) a trietyl-ortoacetátu (10 ml) sa zahrieva pri teplote spätného toku 2 hodiny. Vzniknutá zmes sa ochladí, zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a etanolom, a vysušením vo vákuu sa vo forme špinavo bieleho tuhého produktu získa titulná zlúčenina (0,82 g, 77 %).

d (DMSO-ds): 0,92 (3H, t), 0,96 (3H, t), 1,82 (4H, m), 2,77 (3H, s), 4,24 (4H, m), 7,08 (1H, t), 7,20 (1H, d), 7,45 (1H, t), 7,92 (1H, d).

Príprava 18

3-(3-metyl-5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)-4propoxybenzénsulfonylchlorid

Pripraví sa spôsobom opísaným v príprave 2 vo forme bieleho tuhého produktu (v celkovom výťažku 88 %) z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 17.

d (CDCb): 1,10 (4H, m), 1,96 (2H, m), 2,09 (2H, m), 2,96 (3H, s), 4,32 (2H, t), 4,48 (2H, t), 7,28 (1H, d), 8,09 (1H, d), 9,07 (1H, s), 11,8 (1H, bs).

Príprava 19

6-hydrazino-8-[5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxy-fenyl]-3-propyl-3,7dihydropurín-2-ón

a) K miešanej suspenzii 8-[5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-3propyl-3,7-dihydropurín-2,6-diónu (1,5 g, 23,3 mmol) v pyridíne (15 ml) sa po častiach pridá sirník fosforečný (0,7 g, 3,1 mmol) a získaná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote spätného toku a potom sa odparením pri zníženom tlaku získa surový 8(2-propoxyfenyl)-3-propyl-6-merkapto-3,7-dihydropurín-2-ón (1,38 g), ktorý sa priamo použije v nasledujúcom stupni.

d (DMSO-d₆): 0,89 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,75 (2H, m), 1,82 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,37 (4H, m), 2,92 (4H, m), 3,97 (2H, t), 4,20 (2H, t), 7,42 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,16 (1H, s), 12,34 (1H, bs), 12,67 (1H, bs).

b) Miešaná zmes zlúčeniny pripravenej vo vyššie uvedenom stupni (1,38 g) a hydrazinu monohydrátu (15 ml) sa zahrieva 3 hodiny pri 130 °C. Získaná zmes sa ochladí a zrazenina sa oddelí filtráciou a premyje sa vodou a etanolom, a následným vysušením vo vákuu sa získa vo forme špinavo bieleho tuhého produktu (1,08 g, 70 % celkový výťažok) 6-hydrazino-8-[5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-3propyl-3,7-dihydropurín-2-ón (1,08 g, 70 % celkový výťažok).

d (DMSO-dg): 0,89 (3H, t), 1,04 (3H, m), 1,70 (2H, m), 1,89 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,36 (4H, m), 2,91 (4H, m), 3,96 (2H, m), 4,28 (2H, m), 7,51 (1 H, d), 7,81 (1H, d), 8,51 (1H, s).

Príprava 20

6-hyrazino-8-[5-(piperazín-1-suífonyl)-2-propoxyfenyl]-3-propyl-1,3,6,7tetrahydropurín-2-ón

Pripraví sa spôsobom opísaným na prípravu 19 z 8-[5-(piperazín-1-sulfonyl)-2propoxyfenyl]-3-propyl-3,7-dihydropurín-2,6-diónu vo forme béžovo sfarbeného tuhého produktu (10 % celkový výťažok).

d (DMSO-d₆): 0,89 (3H, t), 1,06 (3H, m), 1,72 (2H, m), 1,91 (2H, m), 2,71 (4H, m), 2,82 (4H, m), 3,96 (2H, m), 4,28 (2H, m), 7,51 (1H, d), 7,88 (1H, d), 8,52 (1H, s).

Príprava 21

6-hydrazino-8-[5-(4-metyl-[1,4]diazepan-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-3-propyl-1,3,6,7tetrahydropurín-2-ón

Pripraví sa spôsobom opísaným pre prípravu 19 z 8-[5-(4-metyl-[1,4]diazepan-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-3-propyl-3,7-dihydropurín-2,6-diónu vo forme špinavo bieleho tuhého produktu (91 % celkový výťažok).

d (DMSO-de): 0,89 (3H, t), 1,04 (3H, m), 1,72 (4H, m), 1,92 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,4 - 2,6 (6H, m), 3,38 (4H, m), 3,98 (2H, t), 4,28 (2H, t), 7,44 (1H, d), 7,86 (1H, d), 858 (1H, s).

Príprava 22

6-hydrazino-8-[5-(morfoIín-4-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-3-propyl-1,3,6,7tetrahydropurín-2-ón

Pripraví sa spôsobom opísaným na prípravu 19 z 8-[5-(morfolín-4-sulfonyl)-2propoxyfenyl]-3-propyl-3,7-dihydropurín-2,6-diónu vo forme béžovo sfarbeného tuhého produktu (16 % celkový výťažok).

d (DMSO-de): 0,88 (3H, t), 1,03 (3H, m), 1,75 (2H, m), 1,92 (2H, m), 2,92 (4H, m), 3,64 (4H, m), 3,96 (2H, m), 4,25 (2H, m), 7,52 (1H, m), 7,79 (1H, m), 8,51 (1H, s)·

Príprava 23

8-[2-butoxy-5-(6-metylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl]-6-hydrazino-3-propyl-3,7dihydropurín-2-ón

Pripraví sa spôsobom opísaným na prípravu 19 z 8-[2-butoxy-5-(4metylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl]-3-propyl-3,7-dihydropurín-2,6-diónu vo forme béžovo sfarbeného tuhého produktu (71 % výťažok).

d (DMSO-de): 0,92 (6H, m), 1,52 (2H, m), 1,89 (4H, m), 2,12 (3H, s), 2,37 (4H, m), 2,92 (4H, m), 3,99 (2H, t), 4,26 (2H, t), 7,48 (1H, d), 8,17 (1H, s).

Príprava 24

8-[2-butoxy-5-morfolín-4-sulfonyl)fenyl]-6-hydrazino-3-propyl-3,7-dihydropurín-2-ón

Pripraví sa spôsobom opísaným na prípravu 19 z 8-[2-butoxy-5-(morfolín-4sulfonyl)fenyl]-3-propyl-3,7-dihydropurín-2,6-diónu vo forme béžovo sfarbeného tuhého produktu (30 % celkový výťažok).

d (DMSO-de): 0,92 (6H, m), 1,46 (2H, m), 1,68 (2H, m), 1,82 (2H, m), 2,86 (4H, m), 3,60 (4H, m), 3,94 (2H, t), 4,32 (2H, m), 7,50 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,49 (1 H,

s).

Príprava 25

8-(2-propoxyfenyl)-6-pyridín-2-ylmetyl-6,9-dihydro-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom opísaným na prípravu 1 z 5,6-diamino-1-pyridín-2ylmetyl-1H-pyrimidín-2,4-diónu a 2-propoxybenzoylchloridu vo forme béžovo sfarbeného tuhého produktu (19 % celkový výťažok).

Príprava 26

3-(5-oxo-6-pyridín-2-ylmetyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purín-8-yl)-4propoxybenzénsulfonylchlorid

Pripraví sa spôsobom opísaným na prípravu 2 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 25 vo forme bieleho tuhého produktu (65 %).

Príprava 27

6-butyl-8-(2-propoxyfenyl)-3-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom opísaným na prípravu 1 z 5,6-diamino-1-butyl-1Hpyrimidín-2,4-diónu a 2-propoxybenzoylchloridu s tým, že v poslednom stupni sa namiesto kyseliny mravčej použije trimetyl-ortobutyrát. Získa sa vo forme bieleho tuhého produktu (28 % celkový výťažok).

Príprava 29

6-izobutyl-8-(2-propoxyfenyl)-6,9-dihydro-[2,2,4]-triazolo[3,4-i]purín-5-ón

Príprava 28

3-(6-butyl-5-oxo-3-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purín-8-yl)-4propoxybenzénsulfonylchlorid

Pripraví sa spôsobom opísaným na prípravu 2 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 27 vo forme bieleho tuhého produktu (86 %).

Pripraví sa spôsobom opísaným na prípravu 1 z 5,6-diamino-1-izobutyl-1Hpyrimidín-2,4-diónu a 2-propoxybenzoylchloridu vo forme bieleho tuhého produktu (21 % celkový výťažok).

δ (DMSO-d₆): 0,93 (9H, m), 1,80 (2H, m), 2,36 (1 H, m), 4,02 (2H, d), 4,12 (2H, t), 7,09 (1 H, t), 7,18 (1H, d), 7,44 (1 H, t), 7,92 (1 H, d), 9,20 (1 H, s).

Príprava 30

3-(6-izobutyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purín-8-yl)-4propoxybenzénsulfonyichlorid

Pripraví sa spôsobom opísaným na prípravu 2 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 29 vo forme bieleho tuhého produktu (62 %).

δ (DMSO-d₆): 1,01 (9H, m), 1,85 (2H, m), 2,36 (1 H, m), 4,06 (2H, d), 4,19 (2H, t), 7,18 (1 H, d), 7,66 (1H, d), 8,18 (1 H, s), 9,27 (H, s).

Príprava 31

6-pentyl-8-(2-propoxyfenyl)-6,9-dihydro-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom opísaným pre prípravu 1 z 5,6-diamino-1-pentyl-1Hpyrimidín-2,4-diónu a 2-propoxybenzoylchloridu vo forme bieleho tuhého produktu (19 % celkový výťažok).

δ (DMSO-ds): 0.83 (3H, t), 0,96 (3H, t), 1,33 (4H, m), 1,82 (4H, m), 4,15 (4H, m), 7,06 (1 H, t), 7,19 (1H, d), 7,42 (1H, t), 7,91 (1H, d), 9,19 (1 H, s).

Príprava 32

3-(5-oxo-6-pentyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purín-8-yl)-4propoxybenzénsulfonylchlorid

Pripraví sa spôsobom opísaným pre prípravu 2 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 31 vo forme bieleho tuhého produktu (55 %).

δ (DMSO-de): 0,88 (3H, m), 0,98 (3H, t), 1,38 (4H, m), 1,82 (4H, m), 4,26 (4H, m), 7,20 (1H, d), 7,68 (1H, d), 8,22 (1H, s), 9,38 (1H, s).

Príprava 33

6-(2-metoxyetyl)-8-(2-propoxyfenyl)-6,9-dihydro-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom opísaným na prípravu 1 z 5,6-diamino-1-(2-metoxyetyl)1H-pyrimidín-2,4-diónu a 2-propoxybenzoylchloridu vo forme bieleho tuhého produktu (65 % celový výťažok).

Príprava 34

3-[6-(2-metoxyetyl)-5-oxo-6-dihydro-5H-[1,2,4]-triazolo[3,4-_li]purín-8-yl)-4propoxybenzénsulfonylchlorid

Pripraví sa spôsobom opísaným na prípravu 2 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 33 vo forme bieleho tuhého produktu (95 %).

Príprava 35

Azetidín-3-ylmetyldimetylamín-dihydrochlorid

a) K suspenzii hydridu litno-hlinitého (4,0 g, 105 mmol) v tetrahydrofuráne sa v atmosfére dusíka pomaly pridá roztok 1-(1,1-difenylmetyl)azetidín-3-karbonitrilu (7,8 g, 31,4 mmol) v tetrahydrofuráne a získaná zmes sa mieša pri teplote spätného toku jednu hodinu. Za chladenia sa zmes spracuje po kvapkách pridávanou vodou (4 ml), s vodným hydroxidom sodným (4 ml, 4 mol/l) a vodou (12 ml) a potom sa prefiltruje. Zahustením filtrátu pri zníženom tlaku sa vo forme bieleho tuhého produktu získa 3-(aminomety!)-1-(1,1-difenylmetyl)azetidín (5,2 g, 73 %).

b) Zmes 3-(aminometyl)-1-(1,1-difenylmetyl)azetidínu (10,9 g, 43 mmol), formaldehydu (21,8 ml) a kyseliny mravčej (21,8 ml) sa mieša jednu hodinu pri teplote spätného toku a potom sa odparí pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa zmieša s ľadom, zalkalizuje sa vodným hydroxidom sodným (2 mol/l) a extrahuje sa dichlórmetánom. Organický roztok sa premyje vodou, soľným roztokom, vysuší sa (MgSO₄) a odparením pri zníženom tlaku sa vo forme oleja získa [1-(1,1difenylmetyl)azetidín-3-ylmetyl]dimetylamín (10,4 g, 86 %).

δ (CDCb): 2,16 (6H, s), 2,44 (2H, d), 2,6 - 2,8 (4H, m), 3,38 (2H, t), 4,32 (1H, s), 7,1-7,3 (1H, m).

c) K zmesi [1-(1,1-difenylmetyl)azetidín-3-ylmetyl]-dimetylamínu (9,9 g, 35 mmol) v metanole (150 ml) sa pridáva chlorovodík v metanole až do dosiahnutia hodnoty pH = 4. Potom sa pridá hydroxid paladnatý (1,5 g, 20 %) a získaná zmes sa hydrogenizuje pri izbovej teplote 50 psi (344,7 kPa) 4 dni. Zmes sa potom filtruje cez Celit a odparením filtrátu pri zníženom tlaku sa získa vo forme bieleho tuhého produktu titulná zlúčenina.

δ (DMSO-d₆): 2,72 (6H, s), 3,2 - 4,1 (8H, m).

Príprava 36 (1S,4S)-2-(2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)etanol-dihydrochlorid

a) Zmes terc-butylesteru (1S,4S)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptán-2-karboxylovej kyseliny (0,5 g, 2,52 mmol), 2-(2-brómetoxy)tetrahydropyránu (0,42 ml, 2,77 mmol) a uhličitanu draselného (1,2 g, 8,82 mmol) v 4-metylpentán-2-ónu sa mieša cez noc pri teplote spätného toku. Vzniknutá zmes sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Organická vrstva sa premyje soľným roztokom, vysuší sa (MgSO₄) a odparením pri zníženom tlaku sa získa terc-butylester 5-[2(tetrahydropyrán-2-yl-oxy)etyl]-2,5-diazabicyklo-[2.2.1]heptán-2-karboxylovej kyseliny vo forme oleja (0,80 g, kvantitatívny výťažok).

b) Zmes terc-butylesteru 5-[2-(tetrahydropyrán-2-yl-oxy)etyl]-2,5diazabicyklo[2.2.1]heptán-2-karboxylovej kyseliny (0,80 g, 2,4 mmol) a vodnej kyseliny chlorovodíkovej (2 ml, 2 mol/l) v etanolu (10 ml) sa mieša jednu hodinu pri teplote spätného toku a odparením pri zníženom tlaku sa získa surový (1S,4S)-2(2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptyl)etanol-dihydrochlorid (0,51 g), vo forme tmavého oleja, ktorý sa použije v ďalšom stupni bez ďalšieho čistenia.

Príprava 37

2-metyl-2-piperazín-1 -ylpropán-1 -ol

a) Zmes benzylesteru piperazín-1-karboxylovej kyseliny (8,8 g, 40 mmol), etylesteru 2-bróm-2-metylpropiónovej kyseliny a uhličitanu draselného sa mieša 24 h pri 150 °C. Získaná zmes sa pri chladení rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická vrstva sa premyje soľným roztokom, vysuší sa (MgSO₄) a odparením pri zníženom tlaku sa vo forme oleja získa benzylester 4-(1-etoxykarbonyl-1metyletyl)piperazín-1-karboxylovej kyseliny 10,2 g, 77 %).

b) K suspenzii hydridu lítno-hlinitého (0,3 g, 105 mmol) v tetrahydrofuráne sa v atmosfére dusíka pri -15 °C pomaly pridá roztok benzylesteru 4-(1-etoxykarbonyl-1metyletyl)piperazín-1-karboxylovej kyseliny (3,5 g, 10,5 mmol) v 10 ml suchého éteru a zmes sa mieša 3 hodiny pri 0 °C. Potom sa za ochladenia zmes spracuje po kvapkách pridávanou vodou (0,3 ml), vodným roztokom hydroxidu sodného (0,3 ml, 4 mol/l) a vody (0,9 ml) a prefiltruje sa. Filtrát sa zahusti pri zníženom tlaku a získa sa tak vo forme bieleho tuhého produktu benzylester 4-(2-hydroxy-1,1dimetyletyl)piperazín-1-karboxylovej kyseliny (1,2 g, 41 %).

c) Zmes benzylesteru 4-(2-hydroxy-1,1-dimetyletyl)-piperazín-1-karboxylovej kyseliny (3,0 g, 10,3 mmol) v metanole (70 ml) a paládia na aktívnom uhlí (0,5 g, 10 %) sa hydrogenuje pri izbovej teplote a tlaku 40 psi (275,8 kPa) cez noc. Zmes sa prefiltruje cez Celit a zahustením filtrátu pri zníženom tlaku sa získa vo forme bieleho tuhého produktu titulná zlúčenina (1,55 g, 98 %).

δ (DMSO-d₆): 0,92 (6H, s), 2,52 (4H, m), 2,75 (4H, m), 3,23 (2H, s), 4,8 (2H, bs).

Príklady

Tabuľka 2

Príklad č. R¹ R² R³ NR⁴R⁵ _’_·__1_

1	H	Et	Et	O
2	K	Et	Et	^0H N---¹
3	K	Et	Pr
4	H. ·	Et	Pr
5	n	Et	?r	Ο^^0Η
6 i	H	Et	3 u	n-^CH’
7 1	Ľ λ *	Et	r.3u	OH ^N'^^/X'0H

8	Η	Et	nBu	• r- n^^oh
9	Η	Et	nBu	O NH—
10	Η	Et	n.3u	r^XV'N'^^X/0'^s/^'OH O
11	η	Pr	Et	r? ^Nx_>
12	Η	Pr	Et
13	Η	Pr	Et	r-»—⁰ —^j
14	Κ	Pr	Pr	f^NH O
15	κ	Pr	Pr	o ^Ν·^>

• 16	K	,1 Pr	Pr
17	Η	Pr	Pr	„XJ
18	Η	Pr	Pr	O'^CHl
19	Κ	Pr	Pr	cr
20	Η	Pr	Pr	OH C ^N—-^OH
21	Ε	Pr	Pr	• ^CHO r n .
22	Η	Pr	Pr	<-N'^CH3 o
23	Η	Pr	Pr	rp

24	K	Pr	Pr	C	yCONH,
25	E	Pr	Pr	c	^conh₂
25	E	Pr	Pr	NH'''	< o
27	E	Pr	Pr
28	H	Pr	Pr	N’rľ''	G°
29		Pr	Pr		G°
30	E	Pr	Pr	O \
31	E	Pr	n3u	o

32	Η	Pr	nBu	O
33	Η	nBu	Et	N-^CH3 O
34	Η	nBu	Et	(''T'-^0H
35	Ľ k ·	nBu	Pr	_nh^N(CH₃)₂
36	rľ	n3u	Pr
37	Η	n3u	Pr	O''
33	K	n3u	Pr	a
39	u	nBu	Pr	OH ^N'—'^OH

40	Η	nBu	Pr	O
41	Η	nBu	Pr	rr
42	Η	n3u	Pr	NH
•43	κ	n3u	Pr	O
4 4	Ε	r.3u	Pr	H NH
45	Ε	n3u	Pr	G°
4ο	Ε	nBu	Pr	G° N 1 CH,
47	Κ	nBu	Pr	\|^/*'N''~^S--'^O'~'^OH G

48	K	nBu	nBu	O
49	K	n3u	nBu
50	H	4-pvridyl- methvl	Pr	O
51	Me	Pr	Pr	N(CH₃),
52	Me	Pr	Pr
53	Me	Pr	Pr	°^H
54	Pr	r.3u	Pr	r'N-’ O
55	Pr	r. 3 u	Pr	ry^^0B

56	Pr	nBu	Pr	ý tí ^ OH
57	Bn	Pr	Pr	<-N'^CH= o
58	H	iEu	Pr	o
59	K	iou	Fr	^_N'^CH3 O
60	H	i5u	Pr	G° /N. J
61	K	i 3j«	Pr	^0
62	H	i3u	Pr	rr ^Nx>
63	H	i3u	Pr .

64	Η	iBu	Pr	Q O x
65	Η	iBu	Pr	NH—
66	Η	iBu	Pr	x\^N(CH,)₂ NH ³²
.67	Η	iBu	Pr	G°
68	Κ	iBu	Pr	O N 1 CH,
69	U X .	n-Pn	Pr	' r^N-^CH3
70	u	n-?n	Pr	<-N'^CH3 N _s_)
71	Η	n-Pn	Pr	^0 NH

I

72	Η	η-Ρη	Pr
73	Η	n-Pr.	Pr	rp
74	Κ	η-Ρη	Pr

I_I

75	Η	η-Ρη	Pr	α^0Η
76	w	η-Ρη	Pr
77	Η	η-?η	Pr	_nh^N(CH₃)_:
78	K	η-Ρη	Pr

79	Η	nPr	Et	1 /^r~\ N NH <_/
80	Η	nPr	nPr	nh₂
81	Η	n? r	n?r
82	Ε	p. O ľ*	n?r	hn—^N(CH^
83	Ε	n?r	nPr	>k H
84	Η	n?r	n? r	<^NH O '
85	Κ	n?r	n?r	N NH \__/
86	Κ	n? r	nPr .	N\ \l H

87	Η	nPr	nPr	!<2>-N^(CH₃)₃
88	Η	nPr	nPr
89	Η	n?r	nPr	x H
90	4·	n?r	nPr	f/ /^N~~\
91	Η	n?r	nPr	^N0—\ N(CH₃)₂
92	Η	n?r	n?r	HN—
93	w	n? r	r.Pr	/ \ N NH
94	Π	nPr	n?r	/ \ N^_/N H

95	Η	nPr	nPr	/-^CH3 N N(CH₃)₂
96	K	nPr	nPr	f/ /^N^\
97	K	nPr	n?r	/V) _^N —
98	H	ľlP —	nPr	/—\
99	E	n?r	n?r	r< N N —
100	K	r.Pr	. n?r	r? A/ HN
101	E	n?r	nPr
102	μ	n?r	nPr	^N'-^n'^^ch H

103	Η	• nPr	nPr		o
104	Η	nPr	nPr	r~\ N N“	OCHj
105	Ε	nPr	n?r	ΛΎ o	.^CH
106	Η	nPr	n?r	l/	< OH
107	Ε	nPr	n?z	·^-υ
103	Ε	n?r	n?r	l/ /N	A/ \—OH
109	Ε	nPr	nPr	N	N— cf₃
110	Η	nPr	nPr	0

111	-- ... H	nPr	nPr	^CH, —^CH>
112	H	nPr	nPr	CH,
113	K	n?r	n?r	^CH, x-v.N-.CH, νη'/)><Λ-^χ ’
114	E	nPr	nPr	1 : Z Z⁵ 1
115	E	nPr	nPr	t/ \l—\ OH
lis	C	n?r	n	N(CK₃)_z
117	E	r.Pr	n?r	NH Λ ' ' NH NH₂
118	E	n?r	p^O ť-	.OH NH

119	Η	-— nPr	nPr	N=\ Ä ΝΕΤ Ν
120	Η	nPr	nPr	_n^^N(CH₃)₂ 1 CH,
121	Η	nPr	n?r	Xi
122	Κ	nPr	n?r
123 ·	Η	nPr	n?r	Q
124	Η	n?r	n?r	ÍH,
125	Η	n?r	n?r	Ο^Λ
126	Η	n?r	n?r	CO CH,

127	Η	nPr	nPr	X
128	Η	nPr	nPr	OH ϊΧί CH,
129	Η	nPr	nPr	N N—\
130	Κ	nPr	n?r	/—\ /° N N—\ VJ V,
131	Η.	n?r	nPr	°Y^CH3 -NH T)
132	Η	n3u	n. P r	N^/—OH
133	Κ	r.3u	nPr	f/ \ih
134	Κ	nSu	nPr	-^CH’ A 1 CH,

135	Η	• nBu	nPr	O—\ N(CH₃)₂
136	Η	nBu	n?r	OH N/—N '''''' ch₃
137	Κ	n3u	n?r	/λ/ N N—( \—f '^-OH
133	U	nBu	nPr	N N— -f '—OH
139	V	iBu	n?r	S_CK. N OH
140	Ε	i3u	nPr	-M NH
141	u	i3u	Π?Σ
14 2	u	iBu	nPr	CP^°.

w. —t 143	K	-('CHj)₂OCH,	nPr
N	OH
144	H	-{CKj)₂OCHj	nPr	HN'	Q
145	H	-(CHj)₂OCHj	nPr	í/ N—	OH
14S	H	-(CH.ljOCHj	n?r		H ^2
147	H	n.?n	nPr	OH r-⁷ N
					OH
148	K 1 í	r.Pn	n?r	Q	x^OH
149	K	nPn	nPr	or	^°^CH

Príklad 1

8-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl]-6-etyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4i]purín-5-ón

K zmesi titulnej zlúčeniny podľa prípravy 2 (1,1 g, 2,4 mmol) a trietylamínu (0,4 ml, 2,6 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa po kvapkách pridá roztok 1metylpiperazínu (0,3 ml, 2,6 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) a získaná zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc. Potom sa reakčná zmes zriedi dichlórmetánom, premyje sa vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou, vysuší sa (MgSO₄) a odparí sa pri zníženom tlaku. Získaný surový zvyšok sa spracuje kryštalizáciou z etanolu a získa sa tak vo forme bieleho tuhého produktu titulná zlúčenina (1,1 g, 93 %).

T. t. 248 °C, d (DMSO-d₆): 1,38 (3H, t), 1,50 (3H, t), 2,15 (3H, s), 2,40 (4H, m), 2,93 (4H, m), 4,25 (2H, m), 4,40 (2H, m), 7,45 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,24 (1H, s), 9,28 (1H, s), 13,70 (1H, bs).

Príklad 2

8-{2-etoxy-5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1-sulfonyl]fenyl}-6-etyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purí η-5-όη

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 2 a z 1-(2-hydroxyetyl)piperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (88 %).

| l ' ,

T. t. 230 °C, d (DMSO-d₆): 1,40 (3H, t), 1,50 (3H, t), 2,38 (2H, t), 2,50 (4H, m), 2,90 (4H, m), 3,40 (2H, m), 4,28 (2H, m), 4,40 (3H, m), 7,46 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,26 (1H, s), 9,27 (1H, s), 13,65 (1H, bs).

Príklad 3

6-etyl-8-[2-propoxy-5-(4-pyridylaminosulfonyl)]fenyl-6.9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 2 a z

4-aminopyridínu vo forme bieleho tuhého produktu (46 %).

T. t: 279 °C, d (DMSO-de): 0,98 (3H, t), 1,39 (3H, t), 1,83 (2H, m), 4,19 (4H, m), 6,94 (2H, bs), 7,38 (1 H, d), 7,84 (1H, d), 8,04 (2H, bs), 8,39 (1 H, s), 9,22 (1 H, s).

Príklad 4

6-etyl-8-[5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 4 a z 1-metylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (61 %).

T. t: 117 °C, d (DMSO-de): 1,01 (3H, t), 1,37 (3H, t), 1,86 (2H, m), 2,38 (4H, m), 2,92 (4H, m), 4,26 (4H, m), 7,48 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,21 (1H, s), 9,28 (1H. s), 13,27 (1H, bs).

T. t. 217 °C.

Príklad 5

6-etyl-8-{2-propoxy-5-[4-(2-hydroxyetyI)piperazín-1-sulfonyl]fenyl}-6,9-dihydro[1,2,4]ϋΊ3ζοΙο[3,4-ί]ρυΓίη-5-όη

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 4 a z

1-(2-hydroxyetyl)-piperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (86 %).

d (DMSO-de): 1,0 (3H, t), 1,37 (3H, t), 1,89 (2H, m), 2,36 (2H, t), 2,50 (2H, m), 2,79 (4H, m), 3,40 (2H, m), 4,22 (2H, t), 4,38 (1H, bs), 7,48 (1H, d), 7,82 (1H, d),

8,22 (1H, s), 9,28 (1H, s), 13,70 (1H, bs).

Príklad 6

6-etyl-8-(2-butoxy-5-[4-(metylpiperazín-1-sulfonyl)-fenyl]-6,9-dihydro-[1,2,4] triazolo[3,4-i]-purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 6 a z 1-metylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (56 %).

T. t. 206 °C.

d (DMSO-d₆): 0,94 (3H, t), 1,38 (3H, t), 1,48 (2H, m), 1,84 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,38 (4H, m), 2,94 (4H, m), 4,31 (4H, m), 7,80 (1H, d), 7,81 (1H, d), 8,22 (1H, s), 9,26 (1H, s), 13,71 (1H, bs).

Príklad 7

4-butoxy-3-(6-etyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)-N,N-bis-(2hydroxyetyl)benzénsulfónamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 6 a z dietanolamínu vo forme bieleho tuhého produktu (71 %).

T. t. 189 °C.

d (DMSO-d₆): 0,94 (3H, m), 1,39 (5H, m), 1,84 (2H, m), 3,23 (4H, m), 3,56 (4H, m), 4,29 (4H, m), 7,43 (1H, d), 7,89 (1H, d), 9,25 (1H, s),

Príklad 8

6-etyl-8-(2-butoxy-5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1-sulfonyl]fenyl)-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 6 a z 1-(2-hydroxyetyl)piperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (54 %).

T. t. 235 °C.

d (DMSO-d₆): 0,93 (3H, t), 1,37 (3H, t), 1,45 (2H, m), 1,86 (2H, m), 2,38 (2H, t), 2,50 (4H, m), 2,91 (4H, m), 3,42 (2H, m), 4,30 (5H, m), 7,48 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,20 (1H, s), 9,26 (1 H, s), 13,72 (1H, bs).

Príklad 9

4-butoxy-3-(6-etyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)-N-(2morfolín-4-yletyl)benzénsulfónamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 6 a z N-(2-aminoetyl)morfolínu vo forme bieleho tuhého produktu (61 %).

T. t. 158 °C.

d (DMSO-dg): 0,93 (3H, m), 1,41 (5H, m), 1,84 (2H, m), 2,30 (6H, m), 2,90 (2H, m), 3,48 (4H, m), 4,30 (4H, m), 7,43 (1H, d), 7,59 (1H, m), 7,88 (1H, d), 8,37 (1H,d), 9,26 (1H, s).

Príklad 10

8-(2-butoxy-5-{-4-[2-hydroxyetoxy)etyl]piperazín-1-sulfonyl}-fenyl)-6-etyl-6,9-dihydro(1,2,4]ϋΊ3ΖθΙο[3,4-ΐ]ρυπη-5-όη

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 6 a z 1-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]-piperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (70 %).

T. t. 108 °C, d (DMSO-dg): 0,94 (3H, m), 1,42 (5H, m), 1,83 (2H, m), 2,46 (6H, m), 2,91 (4H, m), 3,36 (6H, m), 4,32 (4H, m), 7,47 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,22 (1H, d), 9,27 (1H, s).

Príklad 11

8-{2-etoxy-5-[4-morfolín-1-sulfonyl]fenyl}-6-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 8 a z morfolínu vó forme bieleho tuhého produktu (37 %).

T. t 265 °C d (DMSO-dg): 0,95 (3H, t), 1,45 (3H, t), 1,85 (2H, m), 2,90 (4H, m), 3,65 (4H, m), 4,20 (2H, t), 4,40 (2H, c), 7,45 (1 H, d), 7,80 (1 H, d), 8,22 (1 H, s), 9,25 (1 H, s), 13,7 (1H, bs).

Príklad 12

8-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl]-6-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 8 a z 1-metylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (68 %).

T. t. 252 °C.

d (DMSO-d₆): 1,0 (3H, t), 1,48 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,40 (4H, m), 2,94 (4H, m), 4,21 (2H, t), 4,41 (2H, q), 7,48 (1H, d), 7,82 (1 H, d), 8,22 (1H, s), 9,28 (1H, s), 13,68 (1H, bs).

Príklad 13

8-{2-etoxy-5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1-sulfonyl]fenyl}-6-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purí η-5-όη

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 8 a z

1-(2-hydroxyetyl)piperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (21 %).

T. t. 223 °C d (DMSO-d₆): 0,98 (3H, t), 1,60 (3H, t), 1,85 (2H, m), 2,38 (2H, t), 2,50 (4H, m), 2,91 (4H, m), 3,41 (2H, m), 4,19 (2H, t), 2,39 (3H, m), 7,46 (1H, d), 7,81 (1H, d),

8,22 (1H, s), 9,28 (1H, s), 13,72 (1H, bs).

Príklad 14

8-[2-etoxy-5-(piperazín-1-sulfonyl)fenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z piperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (25 %).

T. t. 230 °C, d (DMSO-de): 0,97 (3H, t), 1,0 (3H, t), 1,86 (4H, m), 2,81 (8H, m), 4,19 (2H, t), 4,37 (2H, t), 7,46 (1 H, d), 7,78 (1 H, d), 8,19 (1H, s), 9,26 (1H, bs).

Príklad 15

8-[5-(morfolinosulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4i]purín-5-ón

Miešaná zmes titulnej zlúčeniny podľa prípravy 22 (0,22 g, 0,45 mmol) a kyseliny mravčej (5 ml) sa zahrieva 2 hodiny pri teplote spätného toku. Získaný roztok sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, potom sa organická fáza oddelí, premyje sa vodou, vysuší sa (MgSO₄) a odparením pri zníženom tlaku sa získa surový produkt, ktorý sa prečistí rýchlou chromatografiou (S1O2, dichlórmetán-metanol 98 : 2) a získa sa tak vo forme špinavo bieleho tuhého produktu titulná zlúčenina (0,17 g, 76 %).

T. t. 169 °C, d (DMSO-d₆): 0,98 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,86 (4H, m), 2,89 (4H, m), 3,61 (4H,

m), 4,20 (2H, t), 4,24 (2H, t), 7,45 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,22 (1H, s), 9,28 (1H, s),

13,68 (1H, s).

Príklad 16

N-(2-dimetylaminoetyl)-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-8yl)-4-propoxybenzénsulfónamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkla.du 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z N,N-dimetyletyléndiamínu vo forme bieleho tuhého produktu (36 %).

LRMS: m/z 503 (M+1)⁺ d (DMSO-d₆): 0,98 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,86 (4H, m), 2,89 (4H, m), 3,61 (4H, m), 4,20 (2H, t), 4,24 (2H, t), 7,45 (1H, d), 7,82 (1H. d), 8,22 (1H, s), 9,28 (1H, s), 13,68 (1H, s).

Príklad 17

3- (5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-8-yl)-4-propoxy-N-pyridín4- ylbenzénsulfónamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a zo 4-aminopyridínu vo forme bieleho tuhého produktu (10 %).

T. t. 265°C, d (DMSO-de): 0,98 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,86 (4H, m), 2,89 (4H, m), 3,61 (4H, m), 4,20 (2H, t), 4,24 (2H, t), 7,45 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,22 (1H, s), 9,28 (1H, s), 13,68 (1H, s).

Príklad 18

8-[5-(4-metylpiperazinosulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 15 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 19 vo forme bieleho tuhého produktu (82 %).

T. t. 272 °C, d (DMSO-de): 0,98 (3H, t), 1,00 (3H, t), 1,83 (4H, m), 2,18 (3H, s), 2,38 (4H, m), 2,86 (4H, m), 4,19 (2H, t), 4,28 (2H, t), 7,44 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,19 (1H, s),

9,23 (1H, s), 13,75 (1H, bs).

Príklad 19

8-[5-(4-hydroxypiperidín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a

4-hydroxypiperidínu vo forme bieleho tuhého produktu (35 %).

LRMS: m/z516(M+1)⁺ d (DMSO-de): 0,98 (6H, t), 1,48 (2H, m), 1,74 (2H, m), 1,84 (4H, m), 2,77 (2H, m), 3,16 (2H, m), 3,60 (1H, m), 4,21 (1H, m), 4,68 (1 H, s), 7,45 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,20 (1H, s), 9,26 (1H, s), 13,8 (1H, bs).

Príklad 20

N,N-bis-(2-hydroxyetyl)-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-8yl)-4-propoxybenzénsulfónamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z dietanolamínu vo forme bieleho tuhého produktu (28 %).

LRMS: m/z 520 (M+1)⁺ d (DMSO-de): 0,97 (6H, t), 1,86 (4H, m), 3,20 (4H, t), 3,54 (4H, t), 4,20 (4H, m), 4,82 (2H, bs), 7,41 (1H, d), 7,83 (1H, d), 8,31 (1H, s), 9,23 (1H, s), 12,0 (1H, bs).

Príklad 21

4-[3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purín-8-yl)-4propoxybenzénsulfonyl]piperazín-1-karbaldehyd

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 15 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 20.

T. t: 232 °C d (DMSO-de): 0,95 (3H, t), 1,0 (3H, t), 1,86 (4H, m), 2,93 (4H, m), 3,45 (4H, m), 4,20 (2H, t), 4,24 (2H, t), 7,46 (1H, d), 7,80 (1H, d), 7,94 (1H, s), 8,20 (1H, s), 9,26 (1H, s), 13,76 (1H, s).

Príklad 22

8-[5-(4-metyl-[1,4]diazepan-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 15 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 21 vo forme bieleho tuhého produktu (32 %).

T.t: 193 °C d (DMSO-de): 0,96 (3H, t), 0,98 (3H, t), 1,8 (6H,m), 2,22 (3H, s), 2,50 (2H, m), 2,58 (2H, m), 3,32 (4H, m), 4,18 (2H, t), 4,26 (2H, t), 7,40 (1H, d), 7,83 (1H, d), 8,22 (1H, s), 9,25 (1H, s).

Príklad 23

8-[5-(4-etylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a 1-etylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (48 %).

LRMS: m/z 529 (M+1)⁺ d (DMSO-de): 0,97 (9H, m), 1,83 (4H, m), 2,36 (2H, m), 2,45 (2H, m), 2,94 (4H, m), 3,35 (2H, m), 4,19 (2H, t), 4,27 (2H, t), 7,47 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,19 (1H, s), 9,26 (1H, s).

Príklad 24

1-[3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purín-8-yl)-4propoxybenzénsulfonyl]piperidín-1-karboxamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z izonipekotamidu vo forme bieleho tuhého produktu (12 %).

T. t: 272 °C d (DMSO-de): 0,96 (3H, t), 0,98 (3H, t), 1,58 (2H, m), 1,6-1,8 (6H, m), 2,07 (1H, m), 2,36 (2H, m), 3,57 (2H, m), 4,19 (2H, t), 4,28 (2H, t), 6,81 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,46 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,20 (1H, s), 9,27 (1H, s), 13,72 (1H, s).

Príklad 25

1-[3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1₁2,4]triazolo[3₎4-i]-purín-8-yl)-4propoxybenzénsulfonyl]piperidín-3-karboxamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z nipekotamidu vo forme bieleho tuhého produktu (55 %).

LRMS: m/z 543 (M+1)⁺ d (DMSO-d₆): 0,97 (6H, m), 1,21 (1H, m), 1,50 (1H, m), 1,82 (6H, m), 2,27 (2H, m), 2,40 (1H, m), 3,62 (2H, m), 4,18 (2H, t), 4,27 (2H, t), 6,95 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,46 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,20 (1H, s), 9,25 (1H, s), 13,75 (1H, s).

Príklad 26

3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purín-8-yl)-N-(2-piperidín-1 yletyl)-4-propoxybenzénsulfónamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z 1-(2-aminoetyl)piperidínu vo forme bieleho tuhého produktu (45 %).

LRMS: m/z 543 (M+1)⁺ d (DMSO-de): 9.26 (1H. s), 8,32 (1H, s). 7,83 (1H, d), 7,62 (1 H, s), 7,43 (1H, d), 4,21 (4H, m), 2,92 (2H, m), 2,41 (6H, m), 1,86 (4H, m), 1,46 (4H, m), 1,38 (2H, m), 0,97 (6H, m).

Príklad 27

8-{5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a 1-(2-bydroxyetylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (41 %).

T. t. 194 °C d (DMSO-de): 0,95 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,84 (4H, m), 2,36 (2H, m), 2,50 (4H, m), 2,82 (4H, m), 3,40 (2H, m), 4,18 (2H, t), 4,28 (2H, t), 4,37 (1H, bs), 7,46 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,18 (1H, s), 9,26 (1H, s), 13,76 (1H, bs).

Príklad 28

N-(2-morfolín-4-yletyl)-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-4yl)-4-propoxybenzénsulfónamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z 4-(2-aminoetyl)morfolínu vo forme bieleho túhého produktu (40 %).

LRMS: m/z 545 (M+1)⁺ d (DMSO-de): 0,97 (6H, m), 1,85 (4H, m), 2,28 (6H, m), 2,90 (2H, m), 3,48 (4H, m), 4,23 (4H, m), 7,43 (1H, d), 7,62 (1H, s), 7,90 (1H, d), 8,32 (1H, s), 9,26 (1 H. s), 13,60 (1H, bs).

Príklad 29

N-(3-morfolín-4-ylpropyl)-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín4-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a zo 4-(3-aminopropyl)morfolínu vo forme bieleho tuhého produktu (29 %).

LRMS: m/z 559 (M+1) d (DMSO-d₆): 0,97 (6H, m), 1,86 (4H, m), 2,30 (6H, m), 2,81 (2H, m), 3,51 (4H, m), 4,23 (4H, m), 7,43 (1H, d), 7,63 (1H, s), 7,85 (1H, d), 8,31 (1H, s), 9,25 (1H, s)·

Príklad 30

8-(5-{4-[2-hydroxyetoxy)etyl]piperazín-1-sulfonyl}-2-propoxyfenyl}-6-propyl-6,9dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z 1-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]-piperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (60 %).

T. t. 116 °C d (DMSO-de): 1,03 (6H, m), 1,84 (4H, m), 2,45 (6H, m), 2,92 (4H, m), 3,39 (6H, m), 4,21 (4H, m), 4,58 (1H, s), 7,41 (1H, d).

Príklad 31

8-[2-butoxy-5-(morfolín-4-sulfonyl)fenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 15 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 23 vo forme bieleho tuhého produktu (39 %).

T. t 208 °C d (DMSO-d₆): 0,94 (3H, t), 0,96 (3H, t), 1,48 (2H, m), 1,84 (4H, m), 2,93 (4H, m), 3,64 (4H, m), 4,20 (2H, t), 4,31 (2H, t), 7,48 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,20 (1H, s), 9,26 (1H, s), 13,76 (1H, s).

Príklad 32

8-[5-(2-butoxy-4-metylpiperazínsulfonyl)fenyl]-6-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príklad 15 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 24 vo forme bieleho tuhého produktu (17 %).

T. t. 208 °C d (DMSO-de): 0,91 (3H, t), 0,92 (3H, t), 1,43 (2H, m), 1,81 (4H, m), 2,09 (3H, s), 2,36 (4H, m), 2,88 (4H, m), 4,17 (2H, t), 4,26 (2H, t), 7,44 (1 H, d), 7,79 (1H, d), 8,17 (1H, s), 9,25 (1H, s).

Príklad 33

6-butyl-8-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)fenyí]-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 12 a z 1-metylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (72 %).

T. t. 238 °C d (DMSO-de): 0,99 (3H, t), 1,42 (5H, m), 1,82 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,40 (4H, m), 2,92 (4H, m), 4,22 (2H, t), 4,40 (2H, q), 7,44 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,22 (1H, s), 9,24 (1H, s), 13,48 (1H, s).

Príklad 34

6-butyl-8-{2-etoxy-5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1-sulfonyl]fenyl}-6,9dihydŕo[1,2,43ΐπάζόΙο[3,4-ί]ρυΓίη-5-όη

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 12 a z 1-(2-hydroxyetyl)piperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (45 %).

T. t. 241 °C d (DMSO-d₆): 0,92 (3H, t), 1,38 (2H, m), 1,41 (3H, t), 1,80 (2H, m), 2,38 (2H, t), 2,48 (4H, m), 2,88 (4H, m), 3,40 (2H, m), 4,21 (2H, t), 4,40 (2H, q), 7,43 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,24 (1H, s), 9,24 (1H, s), 13,68 (1H, s).

Príklad 35

3-(6-butyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-8-yl)-N-(2dimetylaminoetyl)-4-propoxybenzénsulfónamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 14 a z Ν,Ν-dimetyletyléndiamínu vo forme bieleho tuhého produktu (71 %).

T. t. 181 °C d (DMSO-de): 0,96 (6H, m), 1,37 (2H, m), 1,84 (4H, m), 2,08 (6H, s), 2,29 (2H, m), 2,86 (2H, m), 4,25 (4H, m), 7,42 (1H, d), 7,57 (1H, bs), 7,86 (1H, d), 8,34 (1H, d), 9,24(1 H, s).

Príklad 36

6-butyl-8-[2-propoxy-5-(4-pyridylaminosulfonyl)]fenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4ijpurín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 14 a zo 4-aminopyridínu vo forme bieleho tuhého produktu (39 %).

T. t. 282 °C d (DMSO-de): 0,97 (6H, m), 1,40 (2H, m), 1,82 (4H, m), 4,22 (4H, m), 6,97 (2H, bs), 7,38 (1H, d), 7,89 (1H, d), 8,03 (2H, bs), 8,39 (1H, s), 9,23 (1H, s).

Príklad 37

6-butyl-8-(2-propoxy-5-[4-(metylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl]-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 14 a z 1-metylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (78 %).

T. t. 220 °C d (DMSO-de): 0,83 (6H, m), 1,36 (2H, m), 1,80 (4H, m), 2,12 (3H, s), 2,38 (4H,

m), 2,92 (4H, m), 4,23 (4H, m), 7,45 (1H, d), 7,79 (1H, d), 8,19 (1H, s), 9,21 (1H, s), 13,69 (1H, bs).

Príklad 38

6-butyl-8-[5-(4-hydroxypiperidín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 14 a zo 4-hydroxypiperidínu vo forme bieleho tuhého produktu (70 %).

T. t. 262 °C d (DMSO-d₆): 0,97 (6H, m), 1,41 (4H, m), 1,81 (6H, m), 2,78 (2H, m), 3,16 (2H, m), 3,55 (1H, bs), 4,24 (4H, m), 4,67 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,23 (1H, d), 9,25 (1H, s).

Príklad 39

3-(6-butyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-8-yl)-N,N-bis-(2hydroxyetyl)-4-propoxybenzénsuífónamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 14 a z dietanolamínu vo forme bieleho tuhého produktu (50 %).

T. t. 202 °C , , d (DMSO-de): 0,97 (6H, m), 1,38 (2H, m), 1,82 (4H, m), 3,19 (4H, m), 3,54 (4H, m), 4,25 (4H, m), 4,84 (2H, m), 7,42 (1H, d), 7,87 (1H, bs), 7,29 (1H, d), 9,25 (1H, s), 13,69 (1H,s).

Príklad 40

6-butyÍ-8-[5-(4-metyl-[1,4]diazepan-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6,9-dihydro,[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 14 a z 1-metylhomopiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (39 %).

T. t. 282 °C , d (DMSO-de): 1.03 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,47 (2H, m), 1,8 - 2,2 (6H, m), 2,38 (3H, s), 2,68 (4H, m), 3,46 (4H, m), 4,38 (4H, m), 7,19 (1H, d), 7,86 (1H, d), 8,79 (1H,s), 8,96 (1H, s).

Príklad 41

6-butyl-8-{2-propoxy-5-[4-(etylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl}-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 14 a z 1-etylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (61 %).

T. t. 208 °C d (DMSO-de): 0,98 (6H, m), 1,16 (3H, t), 1,48 (2H, m), 1,91 (2H, m), 2,04 2H, m), 2,42 (2H, q), 2,54 (4H, m), 3,13 (4H, m), 4,37 (4H, m), 7,09 (1 H, d), 7,82 (1 H, d), 8,77(1 H, s), 8,97(1 H, s).

Príklad 42

3-(6-butyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-8-yl)-N-(2-piperidín-1 yletyl)-4-propoxybenzénsulfónamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 14 a z 1-(2-aminoetyl)piperidínu vo forme bieleho tuhého produktu (60 %).

T. t. 186 °C d (DMSO-de): 0,96 (6H, m), 1,33 (8H, m), 1,83 (4H, m), 2,28 (6H, m), 2,87 (2H, m), 4,24 (4H, m), 7,41 (1 H, d), 7,51 (1H, m), 7,85 (1H, d), 8,33 (1H, d), 9,23 (1H,s).

Príklad 43

6-butyl-8-(2-propoxy-5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1-sulfonyl]fenyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 14 a z 1-(2-hydroxyetyl)-piperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (81 %).

T. t. 242 °C d (CDCI₃): 0,96 (3H, t), 1,0 (3H, t), 1,38 (2H, m), 1,86 (4H, m), 2,37 (2H, t), 2,50 (4H, m), 2,92 (4H, m), 3,43 (2H, m), 4,26 (4H, m), 4,37 (1 H, bs), 7,47 (1 H, d), 7,80 (1 H, d), 8,21 (1H, s), 9,25 (1 H, s), 13,70 (1H, bs).

Príklad 44

3-(6-butyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-8-yl)-N-(2-morfolin-4yletyl)-4-propoxybenzénsulfónamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 14 a zo 4-(2-aminoetyl)morfolínu vo forme bieleho tuhého produktu (72 %).

T. 1.192 °C d (DMSO-de): 0,95 (6H, m), 1,38 (2H, m), 1,83 (4H, m), 2,28 (6H, m), 2,90 (2H, m), 3,46 (4H, m), 4,25 (4H, m), 7,42 (1 H, d), 7,59 (1 H, m), 7,87 (1H, d), 8,33 (1H, d), 9,25 (1H, s).

Príklad 45

3-(6-butyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]tnazolo[3,4-i]purín-8-yl)-N-(3-morfolín-4ylpropyl)-4-propoxybenzénsulfónamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 14 a zo 4-(3-aminopropyl)morfolínu vo forme bieleho tuhého produktu (65 %).

T. t. 174 °C d (DMSO-de): 0.96 (6H. m), 1,38 (2H, m), 1,52 (2H, m), 1,84 (4H, m), 2,21 (6H, m), 2,81 (2H, m), 3,47 (4H, m), 4,25 (4H, m), 7,43 (1H, d), 7,63 (1H, m), 7,84 (1H, d), 8,32 (1H, d), 9,25 (1H, s).

Príklad 46

3-(6-butyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-8-yl)-N-(2-morfolín-4yletyl)-4-propoxybenzénsulfónamid

T. t 170 °C d (DMSO-de): 0,97 (6H, m), 1,38 (2H, m), 1,82 (4H, m), 2,46 (6H, m), 2,76 (3H, s), 3,12 (2H, m), 3,51 (4H, m), 4,24 (4H, m), 7,43 (1H, d), 7,84 (1H, d), 8,26 (1H,d),9,25(1H,s).

Príklad 47

6-butyl-8-(5-{4-[2-hydroxyetoxy)etyl]piperazín-1-sulfonyl}-2-propoxyfenyl)-6,9dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 14 a 1-[2-(2-hydroxyetoxy)-etyl]piperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (64 %).

T. t. 143 °C d (DMSO-d₆): 0,83 (6H, m), 1,27 (2H, m), 1,68 (4H, m), 2,35 (6H, m), 2,75 (4H, m), 3,23 (6H, m), 4,11 (4H, m), 7,31 (1H, d), 7,63 (1H, d), 8,06 (1H, s), 9,10 (1H,s).

Príklad 48

6-butyl-8-(2-butoxy-5-[4-(metylpiperazín-1-sulfonyl)-fenyl]-6,9-dihydro-[1,2,4]75 triazolo[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 16 a z 1-metylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (62 %).

T. t 201 °C d (DMSO-de): 0,98 (6H, m), 1,4 (4H, m), 1,8 (4H, m), 2,19 (3H, s), 2,4 (4H, m), 2,90 (4H, m), 4,25 (2H, t), 4,30 (2H, t), 7,45 (1H, d), 7,79 (1H, d), 8,20 (1H, s), 9,25 (1H, s), 13,65 (1H, bs).

Príklad 49

6-butyl-8-{2-butoxy-5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazin-1-sulfonyl]fenyl}-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 16 a z 1-metylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (66 %).

T. t 218 °C d (DMSO-de): 0,95 (6H, m), 1,20 (4H, m), 1,85 (4H, m), 2,40 (2H, t), 2,51 (4H, m), 2,92 (4H, m), 3,40 (2H, m), 4,25 (5H, m), 7,48 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,24 (1H, s), 9,28 (1H, s), 13,65 (1H, bs).

Príklad 50

8-[5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl]-6-pyridín-2-ylmetyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 26 a z 1-metylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (82 %).

T. t. 227 °C d (DMSO-de): 0,93 (3H, m), 1,80 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,35 (4H, m), 2,87 (4H,. m), 4,24 (2H, m), 5,53 (2H, m), 7,28 (1H, m), 7,44 (2H, m), 7,75 (2H, m), 8,09 (1H,

d). 8,45 (1H, d), 9,31 (1H, s).

Príklad 51

8-[5-(N,N-dimetylaminosulfonyl]-2-propoxyfenyl]-3-metyl-6-propyl-6,9-dihydrol [1,2,4]triazolo[3,4-i] purí n-2,6-dión

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 18 a z dimetylamínu vo forme bieleho tuhého produktu (65 %).

T. t. 226 °C d (DMSO-de): 0,96 (3H, t), 0,98 (3H, t), 1,84 (4H, m), 2,62 (6H, s), 2,78 (3H, s), 4,16 (2H, t), 4,24 (2H, t), 7,44 (1H, d), 7,81 (1H, d), 8,21 (1H, s), 13,59 (1H, s).

Príklad 52

3-metyl-8-[5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 18 a z 1-metylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (62 %).

T. t. 226 °C d (DMSO-de): 0,96 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,82 (4H, m), 2,16 (3H, s), 2,37 (4H, m), 2,78 (3H, s), 2,84 (4H, m), 4,14 (2H, t), 4,28 (2H, t), 7,44 (1H, d), 7,78 (1H, d),

8,19 (1H, s), 13,60 (1H, s).

Príklad 53

8-{5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-3-metyl-6-propyl-6,9dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 18 a z 1 -(2-hydroxyetyl)piperazínu-5-ón

T. t. 199 °C d (DMSO-d₆): 0,92 (3H, t), 0,98 (3H, t), 1,82 (4H, m), 2,38 (2H, t), 2,46 (4H, m), 2,77 (3H, s), 2,84 (4H, m), 3,39 (2H, m), 4,16 (2H, t), 4,24 (2H, t), 4,37 (1H, t), 7,43 (1H, d), 7,79 (1H, d), 8,18 (1H, s), 13,60 (1H, s).

Príklad 54

6-butyl-8-[5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-3-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 28 a z 1-metylpiperazínu vo forme krémovitého tuhého produktu (77 %).

T. t 206 °C d (DMSO-de): 0,97 (9H, m), 1,37 (2H, m), 1,81 (6H, m), 2,14 (3H, s), 2,37 (4H, m), 2,92 (4H, m), 3,19 (2H, m), 4,17 (2H, m), 4,26 (2H, m), 7,45 (1H, d), 7,79 (1H, d),

8,19 (1H, d), 13,59 (1H, bs).

Príklad 55

6-butyl-8-{5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-3-propyl-6,9dihyd ro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 28 a z 1-(2-hydroxyetyl)-piperazínu vo forme svetložltého tuhého produktu (83 %).

T. t. 193 °C d (DMSO-d₆): 0,97 (9H, m), 1,37 (2H, m), 1,81 (6H, m), 2,14 (3H, s), 2,37 (4H, m), 2,92 (4H, m), 3,19 (2H, m), 4,17 (2H, m), 4,26 (2H, m), 7,45.(1H, d), 7,79 (1H, d),

8,19 (1H, d), 13,59 (1H, bs).

Príklad 56

6-butyl-8-(5-{4-[2-hydroxyetoxy)etyl]piperazín-1-sulfonyl}-2-propoxyfenyl}-3-propyl78

6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 28 a z 1-[2-(2-hydroxyetoxy)-etyl]piperazínu vo forme svetložltého tuhého produktu (83 %)

T. t. 144 °C d (DMSO-dg): 0,97 (9H, m), 1,38 (2H, m), 1,81 (6H, m), 2,46 (6H, s), 2,91 (4H, m), 3,19 (2H, m), 3,37 (6H, m), 4,18 (2H, m), 4,27 (2H, m), 7,45 (1H, d), 7,80 (1H, d),

8,19 (1H, d).

Príklad 57

3-benzyl-8-[5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxy-fenyl]-6-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón

K zmesi titulnej zlúčeniny podľa prípravy 19 (0,5 g, 1,0 mmol) a trietylamínu (0,2 ml, 1,3 mmol) v dichlórmetáne sa pridá fenylacetylchlorid (0,17 ml, 1,3 mmol) a získaná zmes sa mieša 24 hodín pri izbovej teplote a potom sa odparí pri zníženom tlaku. K zvyšku sa pridá toluén (40 ml) a katalytické množstvo kyseliny ptoluénsulfónovej a získaná zmes sa zahrieva pri teplote spätného toku 2 hodiny s použitím Dean-Starkovho zariadenia, potom sa odparí pri zníženom tlaku a získa sa tak surový produkt, ktorého prečistením rýchlou chromatografiou na stĺpci (S1O2, dichlormetán-etanol-vodný amoniak 100 : 4 : 0,5) sa vo forme bieleho tuhého produktu získa titulná zlúčenina (0,11 g, 18 %).

T. t. 202 °C d (DMSO-d₆): 0,92 (3H, t), 0,96 (3H, t), 1,81 (4H, m), 2,14 (3H, s), 2,37 (4H, m), 2,92 (4H, m), 4,12 (2H, t), 4,25 (2H, t), 4,65 (2H, s), 7,30 (5H, m), 7,45 (1H, d), 7,77 (1H, d), 8,17 (1H, s).

Príklad 58

6-izobutyl-8-[5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl}-2-propoxyfenyl}-6,9-dihydro79 [1,2,4]triazolo[3,4-iJpurí η-5-όη

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 30 a z 1-metylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (51 %).

LRMS: m/z 528 (M+1)⁺ d (DMSO-dg): 0,94 (9H, m), 1,83 (2H, m), 2,18 (3H, s), 2,45 (4H, m), 2,93 (4H, m), 4,02 (2H, d), 4,24 (2H, t), 7,44 (1H, d), 7,78 (1H, dd), 8,16 (1H, d), 9,24 (1H, s), 13,7(1 H, bs).

Príklad 59

6-izobutyl-8-[5-(4-metyl-[1,4]diazepan-1-sulfonyl}-2-propoxy-fenyl}-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 30 a z 1-metylhomopiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (41 %).

LRMS: m/z 542 (M+1)⁺ d (DMSO-de): 1,02 (9H, m), 1,88 (5H, m), 2,48 (1H, m), 2,51 (2H, m), 2,86 (4H, m), 3,32 (4H, m), 4,05 (2H, d), 4,26 (2H, t), 7,43 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 8,24 (1H, s), 9,27 (1H,s).

Príklad 60

3-(6-izobutyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)-N-(2-morfolín-4ylmetyl)-4-propoxybenzénsulfónamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 30 a zo 4-(2-aminometyl)morfolínu vo forme bieleho tuhého produktu (49 %);

LRMS: m/z 558 (M+1)⁺ d (DMSO-de): 1,00 (9H, m), 1,85 (2H, m), 2,35 (6H, m), 2,94 (2H, m), 3,40 (4H, m), 4,06 (2H, d), 4,26 (2H, t), 7,43 (1H, d), 7,70 (1H, bs), 7,88 (1H, dd), 8,30 (1Η, d), 9,26 (1H, s), 13,65 (1H, bs).

Príklad 61

3-(6-izobutyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]-purín-8-yl)-N-(3-morfolín-4ylpropyl)-4-propoxybenzénsulfónamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 30 a zo 4-(3-aminopropyl)morfolínu vo forme bieleho tuhého produktu (29 %).

LRMS: m/z 572 (M+1)⁺ d (DMSO-de): 1,09 (9H, m), 1,59 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,40 (6H, m), 2,81 (2H, m), 3,37 (4H, m), 4,06 (2H, d), 4,26 (2H, t), 7,43 (1 H, d), 7,70 (1 H, t), 7,85 (1H, dd), 8,30 (1H, d), 9,26 (1H, s), 13,5 (1H, bs).

Príklad 62

8-[5-(4-etylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-izobutyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purí η-5-όη

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 30 a z 1-etylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (52 %).

LRMS: m/z 542 (M+1)⁺ d (DMSO-de): 1,00 (12H, m), 1,86 (2H, m), 2,45 (7H, m), 2,97 (4H, m), 4,05 (2H, d), 4,27 (2H, t), 7,47 (1H, d), 7,81 (1H, dd), 8,20 (1H, d), 9,27 (1H, s), 13,7 (1H, bs).

Príklad 63

8-{5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6-izobutyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 30 a z 1-(2-hydroxyetyl)piperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (42 %).

LRMS: m/z 558 (M+1)⁺ δ (DMSO-d₆): 1,00 (9H, m), 1,86 (2H, m), 2,36 (1H, m), 2,64 (4H, m), 2,99 (4H, m), 3,55 (4H, m), 4,05 (2H, d), 4,27 (2^. t), 4,56 (1H, bs), 7,47 (1H, d), 7,81 (1 H, dd), 8,19 (1H, d), 9,27 (1H, s), 13,8 (1H, bs).

Príklad 64

8-[5-(4-hydroxypiperidín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-izobutyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 30 a zo 4-hydroxypiperidínu vo forme bieleho tuhého produktu (53 %).

LRMS: m/z 529 (M+1)⁺ δ (DMSO-de): 0,95 (9H, m), 1,45 (2H, m), 1,79 (4H, m), 2,36 (1H, m), 2,77 (2H, m), 3,17 (2H, m), 3,55 (1H, m), 4,04 (2H, d), 4,26 (2H, t), 4,69 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 8,20 (1H, d), 9,26 (1H, s), 13,76 (1H, s).

Príklad 65

3-(6-izobutyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)-N-(2-pipéridín-1 yletyl)-4-propoxybenzénsulfónamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 30 a zo 4-(3-aminoetyl)piperidínu vo forme bieleho tuhého produktu (60 %).

LRMS: m/z 556 (M+1)⁺ δ (DMSO-de): 1,00 (9H, m), 1,41 (2H, m), 1,55 (4H, m), 1,87 (2H, m), 2,38 (1H, m), 2,65 (4H, m), 3,03 (4H, m), 4,06 (2H, d), 4,27 (2H, t), 7,44 (1H, d), 7,89 (1H, d), 7,82 (1H, bs), 8,31 (1H, d), 9,26 (1H, s).

Príklad 66

N-(2-dimetylaminoetyl)-3-(6-izobutyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín8-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 30 z Ν,Ν-dimetyletyléndiamínu vo forme bieleho tuhého produktu (43 %).

LRMS: m/z516(M+1)⁺ δ (DMSO-de): 0,95 (9H, m), 1,84 (2H, m), 2,33 (1H, m), 2,33 (6H, s), 2,61 (2H, m), 2,94 (2H, m), 4,03 (2H, d), 4,23 (2H, t), 7,41 (1H, d), 7,82 (1H, bs), 7,86 (1H, dd), 8,28 (1H, d), 9,23 (1H, s).

Príklad 67

6-izobutyl-8-[5-(morfolinosulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 30 a z morfolínu vo forme bieleho tuhého produktu (53 %).

LRMS: m/z 515 (M+1)⁺ δ (DMSO-d₆): 0,96 (9H, m), 1,83 (2H, m), 2,33 (1H, m), 2,88 (4H, m), 3,62 (4H, m), 4,02 (2H, d), 4,24 (2H, t), 7,45 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,16 (1H, s), 9,23 (1H, s), 13,77 (1H, s).

Príklad 68

3-(6-izobutyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]-purín-8-yl)-N-metyl-N-(2morfolín-4-yletyl)-4-propoxybenzénsulfónamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 30 a zo 4-[2-(N-metylamino)etyl]-morfolínu vo forme bieleho tuhého produktu (53 %).

LRMS: m/z 572 (M+1) δ (DMSO-de): 0,94 (9Η, m), 1,84 (2H, m), 2,41 (6H, m), 2,74 (3H, s), 3,11 (2H, m), 3,52 (4H, m), 4,01 (2H, d), 4,23 (2H, t), 7,41 (1H, d), 7,83 (1 H, d), 8,22 (1 H, s), 9,23 (1H, s).

Príklad 69

8-[5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-pentyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 32 a z 1-metylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (35 %).

LRMS: m/z 542 (M+1)⁺ δ (DMSO-de): 0,85 (3H, t), 0,97 (3H, t), 1,33 (4H, m), 1,83 (4H, m), 2,25 (3H, s), 2,48 (4H, m), 2,96 (4H, m), 4,22 (4H, m), 7,45 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,20 (1H, s), 9,24 (1H, s), 13,7 (1H, bs).

Príklad 70

8-[5-(4-metyl-[1,4]diazepan-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-pentyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 32 a z 1-metylhomopiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (40 %).

LRMS: m/z 556 (M+1)⁺ δ (DMSO-d₆): 0,89 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,37 (4H, m), 1,85 (7H, m), 2,50 (2H, m), 2,98 (4H, m), 3,32 (4H, m), 4,23 (4H, m), 7,44 (1 H, d), 7,86 (1H, dd), 8,27 (1H, d), 9,26 (1H, s).

Príklad 71

N-(2-morfolín-4-yletyl)-3-(5-oxo-6-pentyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8yl)-4-propoxybenzénsulfónamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 32 a zo 4-(2-aminoetyl)morfolínu vo forme bieleho tuhého produktu (32 %).

LRMS: m/z 572 (M+1)⁺ δ (DMSO-dg): 0,90 (3H, t), 0,98 (3H, t), 1,36 (4H, m), 1,86 (4H, m), 2,41 (6H, m), 2,94 (2H, m), 3,53 (4H, m), 4,25 (4H, m), 7,43 (1H, d), 7,68 (1H, bs), 7,88 (1H, dd), 8,33 (1H, d), 8,26 (1H, s), 13,65 (1H, bs).

Príklad 72

N-(3-morfolín-4-ylpropyl)-3-(5-oxo-6-pentyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4i]purín-8-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 32 a zo 4-(3-aminopropyl)morfolínu vo forme bieleho tuhého produktu (38 %).

LRMS: m/z 586 (M+1)⁺ δ (DMSO-d₆): 0,87 (3H, t), 0,95 (3H, t), 1,37 (4H, m), 1,61 (2H, m), 1,85 (4H, m), 2,44 (6H, m), 2,81 (2H, m), 3,38 (4H, m), 4,25 (4H, m), 7,44 (1H, d), 7,69 (1H, bs), 7,85 (1H, dd), 8,32 (1H, d), 9,26 (1H, s), 13,6 (1H, bs).

Príklad 73

8-[5-(4-etylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-pentyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 32 a z 1-etylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (35 %).

LRMS: m/z 556 (M+1)⁺ δ (DMSO-dg): 0,90 (3H, t), 1,00 (6H, m), 1,38 (4H, m), 1,85 (4H, m), 2,49 3,07 (10H, m), 4,22 (2H, t), 4,29 (2H, t), 7,48 (1H, d), 7,81 (1H, dd), 8,23 (1H, d),

9,27 (1H, s). 13,75 (1H, bs).

Príklad 74

8-{5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6-pentyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 32 a • » , z 1-(2-hydroxyetyl)piperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (33 %).

LRMS: m/z 572 (M+1)⁺ δ (DMSO-de): 0,88 (3H, t), 1,00 (6H, m), 1,36 (4H, m), 1,88 (4H, m), 2,46 (4H, m), 2,70 (4H, m), 3,36 (4H, t), 4,28 (4H, m), 4,46 (1H, bs), 7,48 (1H, d), 7,80 (1 H, d), 8,22 (1H, s), 9,27 (1H, s), 13,8 (1H, bs).

Príklad 75

8-[5-(4-hydroxypiperidín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-pentyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 32 a zo 4-hydroxypiperidínu vo forme bieleho tuhého produktu (63 %).

LRMS: m/z 543 (M+1)⁺ δ (DMSO-de): 0,88 (3H, t), 1,00 (6H, m), 1,42 (6H, m), 1,82 (6H, m), 2,77 (2H, m), 3,17 (2H, m), 3,54 (1H, m), 4,26 (4H, m), 4,69 (1H, s), 7,46 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 8,23 (1H, d), 9,26 (1H, s), 13,7 (1H, s).

Príklad 76

3-(5-oxo-6-pentyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]-purín-8-yl)-N-(2-piperidín-1yletyl)-4-propoxybenzénsulfónamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 32 a z 1-(2-aminoetyl)piperidínu vo forme bieleho tuhého produktu (55 %).

LRMS: m/z 579 (M+1)⁺

Ô (DMSO-de): 0,88 (3Η, t), 0,98 (3H, t), 1,37 (6H, m), 1,60 (4H, m), 1,85 (4H, m), 2,60 - 3,43 (8H, m), 4,25 (4H, d), 7,45 (1H, d), 7,89 (1H, dd), 7,82 (1H, bs), 8,33 (1H,d), 9,26 (1H, s).

Príklad 77

N-(2-dimetylaminoetyl)-3-(5-oxo-6-pentyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín8-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 32 a z Ν,Ν'-dimetyletyléndiamínu vo forme bieleho tuhého produktu (38 %).

LRMS: m/z 530 (M+1)⁺ δ (DMSO-de): 0,88 (3H, t), 0,99 (4H, m), 1,35 (4H, m), 1,85 (4H, m), 2,44 (1H, m), 2,44 (6H, s), 2,74 (2H, m), 2,99 (2H, m), 4,22 (4H, m), 7,45 (1H, d), 7,89 (1H, dd), 8,34 (1H, d), 9,26 (1H, s).

Príklad 78

8-[5-(morfolinosulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-pentyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 32 a z morfolínu vo forme bieleho tuhého produktu (30 %).

LRMS: m/z 529 (M+1)⁺ δ (DMSO-de): 0,90 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,37 (4H, m), 1,84 (4H, t), 2,89 (4H, m), 3,64 (4H, m), 4,22 (2H, t), 4,29 (2H, t), 7,49 (1H, d), 7,81 (1H, d), 8,22 (1H, s), 9,26 (1H, s), 13,75 (1H, bs).

Príklad 79

8-[2-etoxy-5-(piperazín-1-sulfonyl)fenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 4 a z piperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (45 %).

T. t. 196 °C δ (DMSO-de): 0,95 (3H, t), 1,45 (3H, t), 1,84 (2H, m), 2,76 (4H, m), 2,82 (4H, m), 4,19 (2H, t), 4,40 (2H, t), 7,45 (1H, d), 7,77 (1H, d), 8,21 (1H, s), 9,24 (1H, s).

Príklad 80

3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]-purín-8-yl)-4propoxybenzénsulfónamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z amoniaku vo forme bieleho tuhého produktu (26 %).

T. t. 275 °C δ (DMSO-de): 0,96 (6H, m), 1,85 (4H, m), 4,19 (t, 2H), 4,26 (2H, t), 7,40 (2H, s), 7,41 (1H, d), 7,87 (1H, d), 8,36 (1 H, s), 9,26 (1H, s), 13,6 (1H, s).

Príklad 81

3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]-purín-8-yl)-4-propoxy-N-prop2-ynylbenzénsulfónamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z propargylamínu vo forme bieleho tuhého produktu (41 %),

T. t. 251 °C δ (DMSO-de): 0,97 (6H, m), 1,85 (4H, m), 3,06 (1H, s), 3,71 (2H, s), 4,23 (4H, m), 7,42 (1 H. d), 7,87 (1H, d), 8,33 (1H, s), 9,26 (1H, s), 13,6 (Í H, s).

Príklad 82

N-(2-dimetylaminoetyl)-3-(oxopropyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)88

4-propoxybenzénsulfónamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z N.N-dimetyletyléndiamínu vo forme bieleho tuhého produktu (45 %).

T. t. 193 °C δ (DMSO-de): 0,96 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,86 (4H, m), 2,08 (6H, s), 2,29 (2H, t), 2,86 (2H, m), 4,20 (2H, t), 4,27 (2H, t), 7,42 (1 H, d), 7,59 (1 H, bs), 7,86 (1 H, d), 8,32 (1H,s), 9,25 (1H, s).

Príklad 83

8-{5-[(1S,4S)-(2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)sulfonyl]-2-propoxyfenyl]-6-propyl6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa vo forme bieleho tuhého produktu (22 %) z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z terc-butyl-(1S,4S)-(-)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptán-2-karboxylátu s následným odstránením ochrannej skupiny v zmesi kyselina trifluóroctová a dichlórmetán 1:1.

T. t. 153 °C δ (DMSO-d₆): 0,98 (7H, m), 1,40 (1 H, d), 1,85 (4H, m), 2,83 (1 H, d), 2,88 (1 H, d), 3,11 (1 H, d), 3,19 (1 H, d), 3,63 (1 H, d), 4,22 (4H, m), 4,34 (1 H, s), 4,92 (1 H, bs), 7,39 (1 H, d), 7,85 (1 H, d), 8,29 (1H, s), 9,19 (1H, s).

Príklad 84

8-[5-([1,4]diazepan-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z homopiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (59 %).

T. t. 208 °C δ (DMSO-de): 0,95 (3Η, t), 1,02 (3H, t), 1,72 (2H, m), 1,85 (4H, m), 2,80 (2H, t), 2,85 (2H, t), 3,27 (4H, m), 4,20 (4H, m), 7,38 (1H, d), 7,79 (1H, d), 8,27 (1H, s), 9,20 (1H, s).

Príklad 85

8-[5-((R)-3-metylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z (R)-(-)-2-metylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (80 %).

T. t. 156 °C δ (DMSO-d₆): 0,93 (3H, d), 0,98 (3H, t), 1,00 (3H, t), 1,83 (4H, m), 2,15 (1H, m), 2,70 (2H, m), 2,90 (1H, m), 3,41 (4H, m), 4,18 (2H, t), 4,26 (2H, t), 7,45 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,19 (1H, s), 9,25 (1H, s).

Príklad 86

8-[5-((S)-3-metylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z (S)-(-)-2-metylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (85 %).

T. t. 163 °C δ (DMSO-de): 0,93 (3H, d), 0,98 (3H, t), 1,00 (3H, t), 1,83 (4H, m), 2,15 (1H, m), 2,70 (2H, m), 2,90 (1H, m), 3,41 (4H, m), 4,18 (2H, t), 4,26 (2H, t), 7,45 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,19 (1H, s), 9,25 (1H, s).

Príklad 87

8-[5-(3-dimetylaminoazetidín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro90 [1,2,4]triazolo-[3,4-i] purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z azetidín-3-yldimetylamínu vo forme bieleho tuhého produktu (28 %).

T. t. 213 °C δ (DMSO-d₆): 0,95 (3H, t), 1,01 <3H. t), 1,84 (4H, m), 2,97 (1H, m), 3,36 (6H, s), 3,45 (2H, t), 3,78 (2H, t), 4,19 (2H, t), 4,29 (2H, t), 7,49 (1 H, d), 7,88 (1H, d), 8,25 (1H,s), 9,27 (1H, s), 13,79 (1H, s).

Príklad 88

N-(3-dimetylaminopropyl)-3-(oxopropyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8yl)-4-propoxybenzénsulfónamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z N,N-dimetyl-1,3-propán-diamínu vo forme bieleho tuhého produktu (69 %).

T. t. 197 °C δ (DMSO-de): 0,94 (3H, t), 0,97 (3H, t), 1,49 (2H, m), 1,82 (4H, m), 2,07 (6H, s), 2,21 (2H, t), 2,76 (2H, t), 4,17 (2H, t), 4,23 (2H, t), 7,40 (1H, d), 7,65 (1H, bs), 7,81 (1H, d), 8,30 (1H, s), 9,22 (1H, s).

Príklad 89

8-[5-(( 1 S,4S)-5-metyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1 ]heptán-2-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]-triazolo-[3,4-i]purín-5-ón

Zmes titulnej zlúčeniny podľa príkladu 83 (0,51 g, 1,0 mmol), formaldehyd (0,5 ml, 6,2 mmol, 37 %) a kyseliny mravčej (0,3 ml) sa mieša 2 hodiny pri 80 °C. Potom sa reakčná zmes zahustí pri zníženom tlaku, zriedi sa dichlórmetánom, premyje sa vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou, vysuší sa (MgSO₄) a odparí sa pri zníženom tlaku. Surový zvyšok sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci (S1O2, dichlormetán-etanol-hydroxid amónny 140 : 8 : 1) a získa sa tak vo forme bieleho tuhého produktu titulná zlúčenina (0,22 g, 42 %).

T. t. 194 °C δ (DMSO-de): 0,98 (7H, m), 1,60 (1H, d), 1,85 (4H, m), 2,24 (3H, s), 2,54 (1H, d), 2,70 (1H, d), 2,99 (1H, d), 3,32 (s, 1H), 3,39 (1H, d), 4,23 (5H, m), 7,44 (1H, d); 7,89 (1H, d), 8,30 (1H, s), 8,24 (1H, s).

Príklad 90

8-[5-(4-etylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-[1,2_I4]tríazolo[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z N-etylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (66 %).

T. t. 192 °C δ (DMSO-de): 0,96 (9H, m), 1,84 (4H, m), 2,30 (2H, q), 2,43 (4H, m), 2,93 (4H, m), 4,19 (2H, t), 4,27 (2H, t), 7,47 (1H, d), 7,80 (1 H, d), 8,20 (1 H, s), 9,25 (1 H, s).

Príklad 91

8-[5-(3-dimetylaminometylazetidín-1-sulfonyl)-2-propoxy-fenyl]-6-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 35 vo forme bieleho tuhého produktu (51 %).

T. t. 172 °C δ (DMSO-de): 1,01 (6H, m), 1,87 (4H, m), 2,00 (6H, s), 2,10 (2H, d), 2,59 (1H,

m), 3,37 (2H, dd),’ 3,84 (2H, dd), 4,20 (2H, t), 4,30 (2H, t), 7,51 (1H, d), 7,89 (1H, d),

8,29 (1H, s), 9,26 (1H, s).

Príklad 92

3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)-4-propoxy-N-(2pyrolidín-1-yletyl)benzénsulfónamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z 1-(2-aminoetyl)pyrolidínu vo forme bieleho tuhého produktu (56 %).

T. t. 198 °C δ (DMSO-d₆): 0,96 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,61 (4H, m), 1,87 (4H, m), 2,4 - 2,5 (6H, m), 2,88 (2H, t), 4,20 (2H, t), 4,26 (2H, t), 7,42 (1H, d), 7,66 (1H, bs), 7,86 (1, d), 8,32 (1H, s), 9,25 (1H, s).

Príklad 93

8-[5-((3R,5S)-3,5-dimetylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propôxy-fenyl]-6-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z cis-2,6-dimetylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (83 %).

T. t. 200 °C δ (DMSO-de): 0,93 (6H, d), 1,00 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,6-1,9 (6H, m), 2,77 (2H, m), 3,50 (2H, m), 4,18 (2H, t), 4,26 (2H, t), 7,45 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,20 (1H, s), 9,25 (1H, s).

Príklad 94

8-[5-((2RS,5SR)-2,5-dimetylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxy-fenyl]-6-propyl-6,9dihyd ro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z trans-2,5-dimetylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (28 %).

T. t. 117 °C δ (DMSO-de): 1,02 (9H, m), 1,18 (3H, d), 1,85 (4H,m), 2,47 (1H, m), 1,8 - 3,1 (3Η. m), 3,45 (2H, m), 4,18 (2H, t), 4,2 (2H, t), 7,43 (1H, d), 7,81 (1 H, d), 8,28 (1H, s), 9,25 (1H, s).

Príklad 95

N-(2-dimetylaminoetyl)-N-etyl-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4i]purín-8-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z N,N-dimetyl-N'-etyl-etyléndiamínu vo forme bieleho tuhého produktu (34 %).

T. t. 105 °C δ (DMSO-de): 0,99 (6H, m), 1,05 (3H, t), 1,85 (4H, m), 2,16 (6H, s), 2,41 (2H, t), 3,21 (4H, m), 4,19 (2H, t), 4,26 (2H, t), 4,41 (1H, d), 7,87 (1H, d), 8,30 (1H, s), 9,25(1 H, s).

Príklad 96

8-[5-(4-alylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxy-fenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z 1-alylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (65 %).

T. t. 187 °C δ (DMSO-de): 0,96 (6H, m), 1,85 (4H, m), 2,43 (4H, m), 2,92 (6H, m), 4,19 (2H, t), 4,27 (2H, t), 5,11 (2H, m), 5,69 (1H, m), 7,47 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,19 (1H, s), 9,27 (1H, s), 13,76 (1H, bs).

Príklad 97

8-{5-[(S)-(hexahydropyrolo[1,2-a]pyrazín-2-yl)sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6-propyl-6,9dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]-purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z (S)-oktánhydropyrolo[1,2-a]-pyrazínu vo forme bieleho tuhého produktu (65 %).

T. t. 180 °C

Ô (DMSO-d_s): 0,99 (6H, m), 1,21 (1H, m), 1,5 - 2,2 (11H, m), 2,37 (1H, t), 2,8 3,0 (2H, m), 3,60 (1 H, d), .3,75 (1H, d), 4,19 (2H, t), 4,27 (2H, t), 7,42 (1 H, d), 7,82 (1H, d), 8,22 (1H, s), 9,25 (1H, s), 13,71 (1 H, bs).

Príklad 98

8-[2-propoxy-5-(4-propylpiperazín-1-sulfonyl)fenyl]-6-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z 1-propylpiperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (67 %).

T.t. 192 °C δ (DMSO-de): 0,80 (3H, t), 0,98 (6H, m), 1,36 (2H, m), 1,82 (4H, m), 2,21 (2H, t), 2,42 (4H, m), 2,91 (4H, m), 4,19 (2H, t), 4,27 (2H, t), 7,46 (1H, s), 7,79 (1 H, d), 8,19 (1H, s), 9,27 (1H,s).

Príklad 99

8-[2-propoxy-5-((3R,5S)-3,4,5-trimetylpiperazín-1-sulfonyl)-fenyl]-6-propyl-6,9dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 89 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 93 vo forme bieleho tuhého produktu (69 %).

T. t. 120 °C δ (DMSO-de): 1,00 (12H, m), 1,8 - 2,3 (6H, m), 2,10 (3H, s), 3,48 (2H, d), 4,19 (2H, t), 4,27 (2H, t), 7,46 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,20 (1H, s), 9,26 (1H, s).

Príklad 100

N-^-morfolín-^yletyO-S-ÍS-oxo-e-propyl-e.O-dihydro-SH-fl^^Jtriazolo-fSAijpurín-eyl)-4-propoxybenzénsulfónamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a zo 4-(2-aminoetyl)morfolínu vo forme bieleho tuhého produktu (66 %).

T. t. 191 °C δ (CDCI₃): 1,07 (3H, t), 1,13 (3H, t), 1,95 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,31 (4H, m), 2,47 (2H, t), 3,08 (2H, m), 3,60 (4H, m), 4,36 (4H, m), 5,68 (1H, bs), 7,18 (1H, d), 7,95 (1H, d), 8,89 (1H, s), 8,97 (1H, s), 11,65 (1 H, bs).

Príklad 101

N-(3-dimetylamino-2,2-dimetylpropyl)-3-(oxopropyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-8-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z N,N-2,2-tetrametyl-1,3-propándiamínu vo forme bieleho tuhého produktu (76 %).

T. t. 178 °C δ (DMSO-de): 0,81 (6H, m), 0,99 (3H, t), 1,01 (3H, t), 1,88 (4H, m), 2,09 (2H, s), 2,19 (6H, s), 2,61 (2H, s), 4,23 (4H, m), 7,42 (1H, d), 7,55 (1 H, bs), 7,86 (1H, d), 8,34 (1H, s), 9,24(1 H, s).

Príklad 102

8-{5-[(1S,4S)-5-(2-hydroxyetyí)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptán-2-sulfonyl]-2propoxyfenyl}-6-propyl-6-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a titulnej zlúčeniny podľa prípravy 36 vo forme bieleho tuhého produktu (67 %).

T. t. 813 °C δ (DMSO-ds): 0,86 (1Η, d), 0,96 (3H, t), 1,00 (3H, t), 1,54 (1H, d), 1,86 (4H, m), 2,57 (1H, d), 2,82 (1H, d), 2,97 (1H, d), 3,38 (4H, m), 4,24 (5H, m), 7,44 (1H, d), 7,90 (1H, d), 8,29 (1H, s), 9,27 (1H, s).

Príklad 103

N-(3-morfolín-4-ylpropyl)-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4i]purín-8-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z N-(3-aminopropyl)morfolínu vo forme bieleho tuhého produktu (62 %).

T. t. 195 °C δ (DMSO-ds): 0,96 (3H, t), 0,98 (3H, t), 1,52 (2H, m), 1,86 (4H, m), 2,22 (6H, m), 2,80 (2H, m), 3,48 (4H, m), 4,20 (2H, t), 4,26 (2H, t), 7,43 (1H, d), 7,65 (1H, t), 7,84 (1H, d), 8,32 (1H, s), 9,26 (1H, s), 13,58 (1H, bs).

Príklad 104

8-{5-[4-(2-metoxyetyl)piperazín-1-sulfonyl]-2-propoxy-fenyl}-6-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z 1-(2-metoxyetyl)piperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (67 %).

T. t. 177 °C δ (DMSO-d₆): 0,96 (3H, t), 1,01 (3H, t), 1,86 (4H, m), 2,59 (6H, m), 2,91 (4H, m), 3,17 (3H, s), 3,35 (2H, t), 4,19 (2H, t), 4,27 (2H, t), 7,47 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,19 (1H, s), 9,27 (1H, s).

Príklad 105

8-{5-[4-(2-hydroxyetyl)-[1,4]diazepan-1-sulfonyl]-2-propoxy-fenyl}-6-propyl-6,997 dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z 2-(1,4-diazepan-1-yl)-etán-1-olu vo forme bieleho tuhého produktu (67 %).

T. t. 193°C δ (DMSO-de): 0,98 (6H, m), 1,72 (2H, m), 1,87 (4H, m), 2,63 (2H, t), 2,72 (2H, m), 3,35 (10H, m), 4,23 (4H, m), 7,42 (1H, d), 7,83 (1H, d), 8,25 (1H, s), 9,26 (1H, s).

Príklad 106

8-{5-[4-(2-hydroxy-1-metyletyl)piperazín-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6-propyl-6,9dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z 2-piperazín-1-ylpropán-1-olu vo forme bieleho tuhého produktu (65 %).

T. t. 216 °C δ (DMSO-de): 0,86 (3H, d), 0,95 (3H, t), 0,98 (3H, t), 1,85 (4H, m), 2,56 (4H, m), 2,89 (4H, m), 3,20 (1H, m), 3,39 (2H, m), 4,19 (2H, t), 4,27 (2H, t), 7,46 (1H, d), 7,79 (1H, d), 8,18 (1H, s). 9,25 (1H. s).

Príklad 107

N-(1-etylaminocyklohexylmetyl)-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4i]purin-8-yl)-4-propoxybenzénsulfónamÍd

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z (l-aminometylcyklohexyl)-etylamínu vo forme bieleho tuhého produktu (71 %).

T. t. 201 °C δ (DMSO-de): 0,96 (9H, m), 1,34 (8H, m), 1,48 (2H, m), 1,84 (4H, m), 2,35 (2H, m), 2,72 (2H, s), 4,20 (4H, m), 7,37 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,36 (1H, s), 9,24 (1H, s)·

Príklad 108

8-{5-[4-(2-hydroxy-1,1-dimetyletyl)piperazín-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6-propyl-6,9dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]-purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 37 vo forme bieleho tuhého produktu (85 %).

T. t. 223 °C δ (DMSO-de): 0,88 (6H, s), 0,93 (3H, t), 1,01 (3H, t), 1,86 (4H, m), 2,63 (4H, m), 2,87 (4H, m), 3,20 (2H, bs), 3,34 (1H, bs), 4,20 (2H, t), 4,27 (2H, t), 7,47 (1H, d), 7,76 (1H, d), 8,19 (1H, s), 9,25 (1H, s).

Príklad 109

8-{2-propoxy-5-[4-(2,2,2-trifluóretyl)piperazín-1 -sulfonyl]fenyl}-6-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z 1 -(2,2,2-tnfluóretyl)-piperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (36 %).

T. t 202 °C δ (DMSO-de): 0,88 (6H, s), 0,93 (3H, t), 1,01 (3H, t), 1,86 (4H, m), 2,63 (4H, m), 2,87 (4H, m), 3,20 (2H, bs), 3,34 (1H, bs), 4,20 (2H, t), 4,27 (2H, t), 7,47 (1H, d), 7,76 (1H, d), 8,19 (1H, s),9,25(1H, s).

Príklad 110

N-(1-etylaminocykloheptylmetyl)-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-8-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z (l-aminometylcykloheptyl)-etylamínu vo forme bieleho tuhého produktu (53 %).

T. t. 203 °C δ (DMSO-de): 0,95 (3Η, m), 1,00 (3H, t), 1,2-1,6 (12H, m), 1,86 (4H, m), 2,35 (2H, m), 2,68 (2H, m), 4,19 (4H, t), 4,22 (2H, t), 7,38 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,36 (1H, s), 9,19 (1H, s).

Príklad 111

N-(1-dietylaminocyklohexylmetyl)-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-8-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z (l-aminometylcyklohexyl)-dimetylamínu vo forme bieleho tuhého produktu (35 %).

T. t 192°C δ (DMSO-de): 1,0 (12H, m), 1,34 (10H, m), 1,83 (4H, m), 2,47 (4H, m), 3,06 (2H, s), 4,22 (4H, m), 7,39 (1H, d), 7,85 (1 H, d), 8,31 (1 H, s), 9,23 (1 H, s).

Príklad 112

N-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl]-N-metyl-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z 2-(3,4-dimetoxyfenyl)-N-metyletylamínu vo forme tuhého produktu (42 %).

T. t. 92 °C δ (DMSO-de): 0,91 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,84 (4H, m), 2,72 (5H, m), 3,21 (2H, t), 3,33 (3H, s), 3,70 (3H, s), 4,15 (2H, t), 4,25 (2H, t), 6,74 (1H, d), 6,82 (1H, s), 6,84 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,23 (1H, s), 9,25 (1H, s), 13,70 (1H, bs).

Príklad 113

N-(1-dietylaminocykloheptylmetyl)-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-8-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid

100

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a z (l-aminometylcykloheptyl)-dietylamínu vo forme bieleho tuhého produktu (30 %).

T. t. 171 °C δ (DMSO-dg): 1,0 (12H, m), 1,49 (12H, m), 1,84 (4H, m), 2,50 (4H, m), 3,05 (2H, s), 4,21 (4H, m), 7,38 (1H, d), 7,84 (1H, d), 8,31 (1H, s), 9,22 (1 H, s).

Príklad 114

N-(1-metyl-4-fenylpiperidín-4-ylmetyl)-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H[1.2.4] triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid

Pripraví sa spôsobom podľa prípravy 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 a zo 4-aminometyl-1-metyl-4-fenylpiperidínu vo forme bieleho tuhého produktu (54 %).

T. t. 213 °C δ (DMSO-dg): 0,95 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,80 (6H, m), 2,04 (4H, m), 2,10 (3H, s), 2,51 (2H, bs), 2,82 (2H, d), 7,0 - 7,5 (7H, m), 7,73 (1H, d), 8,23 (1 H, s), 9,22 (1H, s).

Príklad 115

8-{5-[4-(3-hydroxypropyl)piperazín-1-sulfonyl]-2-propoxy-fenyl}-6-propyl-6,9-dihydro[1.2.4] triazolo-[3,4-i]purín-5-ón

K zmesi titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 (40 mg, 0,09 mmol) a morfolínu naviazaného na polymér (65 mg, 2,75 mmol/g na základe stanovenia dusíka) v dichlórmetáne (3 ml) sa pridá 3-piperazín-1-ylpropán-1-ol (14,1 mg, 0,098 mmol) a získaná zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa potom prefiltruje a filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa trituruje s dietyléterom, zrazenina sa odfiltruje a vysušením vo vákuu sa získa titulná zlúčenina (41 mg, 82 %) ako biely tuhý produkt.

ESI/MS m/e: 559 ([M+H]⁺, C25H34N8O5S)

101

Retenčný čas (min): 11,7

Príklady 116-131

N.N-dimetyl-S-ÍS-oxo-e-propyl-e.Q-dihydro-SH-tl^^jtriazolo-tS.A-ijpurín-S-ylHpropoxybenzénsulfónamid (116)

N-{1-[3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl]-4propoxyfenyl}sulfonylguanidín (117)

N-(2-hydroxyetyl)-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yI)-4 propoxybenzénsulfónamid (118)

3-(5-oxo-6-propyl-6_l9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3_l4-i]-purín-8-yl)-4-propoxy-N-(1 H[1.2.4] triazolo-3-yl)benzénsulfónamid (119)

N-(2-dimetylaminoetyl)-N-metyl-3-(oxopropyl)-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4i]purín-8-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid (120)

3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)-4-propoxy-Npyridín-4-ylmetylbenzén-sulfónamid (121)

3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2_l4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)-4-propoxy-N-(2pyridín-2-yletyl)benzénsulfónamid (122)

N-(3-imidazol-1-ylpropyl)-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4i]purín-8-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid (123)

N-metyl-N-(1-metylpiperidín-4-yl)-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-8-yl)-4-propóxybenzénsulfónamid (124)

8-[5-(4-izopropylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyI]-6-propyl-6,9-dihydro[1.2.4] triazolo-[3,4-i]purín-5-ón (125)

102

N-etyl-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)-4-propoxy-N)tetrahydrofurán-2-ylmetyl)benzénsulfónamid (126)

3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)-4-propoxy-N(2₁2,6,6-tetrametylpiperidín-4-yl)benzénsulfónamid (127)

N-(4-hydroxy-1-metylpiperidín-4-ylmetyl)-N-metyl-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid (128)

N-(4-hydroxy-1-metylpiperidín-4-ylmetyl)-N-metyl-3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid (129)

8-{2-propoxy-5-[4-(2,2,2-tirfluóretanoyl)piperazín-1-sulfonyl]fenyl}-6-propyl-6,9d ihydro-[ 1,2,4]triazolo-[3-4-i] p u rí η-5-όη (130)

N-(1-{ [3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]ΐΠ3ΖθΙο-[3,4-ί]ρυπη-8^Ι)-4propoxybenzénsulfonylamino]-metyl}cykloheptyl)acetamid (131)

Titulné zlúčeniny vyššie uvedených príkladov sa pripravia z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 10 spôsobom podľa príkladu 115 s použitím príslušných reaktantov. Výsledky analýzy ESI/MS, retenčné časy pri stanovení HPLC a výťažky sú sumarizované v tabuľke 3.

103

Tabuľka 3

Príklad	Molekulárny vzorec	ESI/MS m/e [M+l-ľ\|⁺	Retenčný čas (min)	Výťažok (%)
115	C25H34N8O5S	559	11,7	82
116	C20H25N7O4S	460	16,3	79
. 117	C19H23N9O4S	445	16,5	⁶⁶
118	C20H25N7O5S	476	13,8	75
119	C20H22N7O5S	499	15,4	85
120	C23H32N8O4S	517	11,3	84
121	C24H26N8O4S	523	13,1	72
122	C25H28N8O4S	537	13,5	77
123	C24H29N9O4S	540	11,2	68
124	C25H34N8O4S	543	11,7	66
125	C25H34N8O4S	543	12,0	79
126	C25H33N7O5S	544	18,0	82
127	C27H38N8O4S	571	11,9	84
128	C26H36N8O5S	573	11,2	74
129	C26H36N8O5S	573	12,6	87
130	C24H27F3N8O5S	597	17,3	65
131	C28H38N8O5S	447	16,5	58

Príklad 132

6-butyl-8-[5-(3-hydroxyazetidín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 14 a z azetídín-3-olu vo forme bieleho tuhého produktu (50 %).

T. t. 238 °C δ (DMSO-de): 0,95 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,39 (2H, m), 1,83 (4H, m), 3,36 a 3,39 (4H, 2d), 3,90 a 3,93 (4H, 2d), 4,24 (2H, t), 4,31 (2H, t), 5,74 (1H, d), 7,51 (1H, d),

104

7,88 (1Η, d), 8,29 (1H, s), 9,26 (1H, s), 13,8 (1H, s).

Príklad 133

6-butyl-8-[5-(piperazín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 14 a z piperazínu vo forme bieleho tuhého produktu (60 %).

T. t. 147 °C δ (DMSO-de): 0,95 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,72 (2H, m), 1,85 (4H, m), 2,80 (2H, t), 2,85 (2H, t), 3,27 (4H, m), 4,20 (4H, m), 7,38 (1H, d), 7,79 (1H, d), 8,27 (1H, s), 9,20 (1H, s).

Príklad 134

3-(6-butyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl)-N-metyl-N-(1metylazetidín-3-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 14 a z metyl(1-metylazetidín-3-yl)amínu vo forme bieleho tuhého produktu (19 %).

T. t 169 °C δ (DMSO-de): 1,02 (3H, t), 1,16 (3H, t), 1,48 (2H, m), 1,89 (2H, m), 2,08 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,75 (3H, s), 3,06 (2H, t), 3,53 (2H, t), 4,02 (1H, m), 4,39 (4H, m), 7,19 (1H, d), 7,26 (1H, s), 7,80 (1H, d), 8,74 (1H, s), 8,96 (1H, s).

Príklad 135

6-butyl-8-[5-(3-dimetylaminometylazetidín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 14 a

105 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 33 vo forme bieleho tuhého produktu (56 %).

T. t. 198 °C δ (DMSO-de): 0,96 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,37 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,87 (2H, m), 1,99 (6H, s), 2,1 (2H, d), 2,51 (1H, m), 3,36 (2H, m), 3,83 (2H, t), 4,25 (2H, t), 4,31 (2H, t), 7,50 (1H, d), 7,88 (1H, d), 8,30 (1H, s), 9,24 (1H, s).

Príklad 136

6-butyl-8-[5-{3-[(2-hydroxyetyl)metylamino]azetidín-1-sulfonyl}-2-propoxyfenyl]-6,9dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 14 a z 2-(azetidín-3-ylmetylamino)-etanolu vo forme bieleho tuhého produktu (54 %).

T, t. 162 °C δ (DMSO-d₆): 0,46 (4H, m), 1,33 (2H, m), 1,80 (4H, m), 1,90 (3H, s), 2,18 (2H, t), 3,21 (1 H, m), 3,47 (2H, t), 3,75 (2H, t), 4,24 (6H, m), 7,47 (1 H, d), 7,86 (1 H, d), 8,26 (1H, s), 9,23 (1H, s), 13,72 (1 H, bs).

Príklad 137 .

6-butyl-8-{5-[4-(2-hydroxy-1-metyletyl)piperazín-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6,9dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu .1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 14 a z 2-piperazín-1-ylpropán-1-olu vo forme bieleho tuhého produktu (65 %).

T. t. 221 °C δ (DMSO-d₆): 0,86 (3H, d), 0,95 (3H, t), 1,00 (3H, t), 1,38 (2H, m), 1,83 (4H,.

m), 2,59 (4H, m), 2,89 (4H, m), 3,21 (1H, m), 3,39 (2H, m), 4,25 (4H, m), 7,46 (1H,

d), 7,79 (1 H, d), 8,21 (1 H, s), 9,25 (1H, s), 13,7 (1 H, s).

106

Príklad 138

6-butyl-8-{5-[4-(2-hydroxy-1-dimetyletyl)piperazín-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6,9dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 14 a z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 37 vo forme bieleho tuhého produktu (82 %).

T. t. 237 °C δ (DMSO-ds): 0,87 (6H, s), 0,95 (3H, t), 1,02 (3H, t), 1,38 (2H, m), 1,82 (4H, m), 2,62 (4H, m), 2,86 (4H, m), 3,20 (2H, s), 4,25 (4H, m), 7,46 (1H, d), 7,77 (1H, d), 8,20 (1H, s), 9,24 (1H, s).

Príklady 139-142

N,N-bis-(2-hydroxyetyl)-3-(6-izobutyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín8-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid (139)

3-(6-izobutyl-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-8-yl)-N-(4metylpiperazín-1-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid (140)

8-{5-[4-(2-hydroxyetyl)piperidín-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6-izobutyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón (141)

8-(5-{4-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]piperazín-1-sulfonyl}-2-propoxyfenyl)-6-izobutyl-6,9dihydro-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]-purín-5-ón (142)

Titulná zlúčenina podľa vyššie uvedených príkladov sa pripraví z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 30 spôsobom podľa príkladu 115 a s použitím príslušných reaktantov. Výsledky analýzy ESI/MS a retenčné časy pri stanovení metódou HPLC sú sumarizované v tabuľke 4.

107

Tabuľka 4

Príklad	Molekulárny vzorec	ESI/MS m/e [M+Hf	Retenčný čas (min)	Výťažok (%)
139	C22H31N7O6S	534	15,1	62
140	C24H33N9O4S	544	13,1	78
141	C26H35N7O5S	558	. 18,7	75
142	C27H38N8O6S	603	13,7	77

Príklad 143

N-(2-hydroxyetyl)-3-[6-(2-metoxyetyl)-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4i]purín-8-yl)-4-propoxy-N-propylbenzénsulfónamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 34 a z 2-propylaminoetanolu vo forme bieleho tuhého produktu (43 %).

T. t 183°C δ (DMSO-de): 0,82 (3H, t), 0,99 (3H, t), 1,52 (2H, m), 1,87 (2H, m), 3,13 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,51 (2H, t), 3,79 (2H, t), 4,28 (2H, t), 4,41 (2H, t), 7,43 (1 H, d), 7,89 (1H, d), 8,31 (1H, s), 9,29 (1H, s).

Príklad 144

3-[6-(2-etoxyetyl)-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl]-N-(2morfolín-4-yletyl)-4-propoxybenzénsulfónamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 34 a z 2-morfolín-4-yletylamínu vo forme bieleho tuhého produktu (48 %).

T. t. 171 °C ' δ (DMSO-de): 0,98 (3H, t), 1,87 (2H, n), 2,27 (6H, m), 2,89 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,48 (4H, m), 3,79 (2H, t), 4,27 (2H, t), 4,42 (2H, t), 7,43 (1H, d), 7,61 (1 H, t), 7,87

108 (1H,d), 8,34 (1H, s), 9,28 (1H, s).

Príklad 145

8-{5-[4-(3-hydroxypropyl)piperazín-1-sulfonyl]-2-propoxy-fenyl}-6-(2-metoxyetyl)-6,9dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purín-5-ón

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 34 a z 3-piperazín-1-ylpropán-1-olu vo forme bieleho tuhého produktu (32 %).

T. t. 171 °C δ (DMSO-de): 0,99 (3H, t), 1,50 (2H, m), 1,87 (2H, m), 2,36 (2H, m), 2,45 (4H, m), 2,92 (4H, m), 3,30 (3H, s), 3,78 (2H, t), 4,28 (2H, t), 4,41 (2H, t), 7,48 (1H, d), 7,78 (1H, d), 8,21 (1H, s), 9,28 (1H, s). '

Príklad 146

3-[6-(2-metoxyetyl)-5-oxo-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo-[3,4-i]purín-8-yl]-N-(3morfolín-4-ylpropyl)-4-propoxybenzénsulfónamid

Pripraví sa spôsobom podľa príkladu 1 z titulnej zlúčeniny podľa prípravy 34 a z 3-morfolín-4-ylpropylamínu vo forme bieleho tuhého produktu (47 %).

T. t. 149 °C δ (DMSO-de): 0,96 (3H, t), 1,49 (2H, m), 1,84 (2H, m), 2,19 (6H, m), 2,78 (2H, m), 3,27 (3H, s), 3,45 (4H,' m), 3,76 (2H, t), 4,25 (2H, t), 4,39 (2H' t), 7,41 (1H, d), 7,62 (1H, t), 7,81 (1H, d), 8,31 (1 H, s), 9,25 (1H, s).

Príklady 147-149

N,N-bis(2-hydroxyetyl)-3-(5-oxo-6-pentyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-8yl)-4-propoxybenzénsulfónamid (147)

8-{5-[4-(2-hydroxyetyl)piperidín-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6-pentyl-6,9-dihydro109 [1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón (148)

8-(5-{4-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]piperazín-1-sulfonylj-2-propoxyfenyl)-6-pentyl-6,9dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]-purín-5-ón (149)

Titulné zlúčeniny vyššie uvedených príkladov sa pripravia z titulnej zlúčeniny podľa príkladu 32 spôsobom podľa príkladu 115 s použitím príslušných reaktantov. Výsledky analýzy ESl/MS a retenčné časy pri analýze HPLC sú sumarizované v tabuľke 5.

Tabuľka 5

Príklad	Molekulárny vzorec	ESl/MS m/e [Μ+ΗΓ	Retenčný čas (min)	Výťažok (%)
147	C24H33N7O6S	548	16,7	85
148	C27H37N7O5S	572	20,3	65
149	C28H40N3O6S	617	15,0	72

Nasledujúce príklady slúžia na ilustráciu farmaceutických kompozícií podľa vynálezu spôsobu ich prípravy.

Príklad kompozície 1

000 toboliek s obsahom 100 mg účinnej zložky v jednej tobolke sa pripraví s nasledujúcim zložením:

účinná zložka	5 kg
laktóza monohydrát	10 kg
koloidný oxid kremičitý	0,1 kg
kukuričný škrob	1 kg
magnézium-stearát	0,2 kg

110

Spôsob prípravy

Vyššie uvedené zložky sa preosejú sitom veľkosti ôk 60 mesh a prevedú sa do vhodného miesiaceho zariadenia a rozplnia sa do 50 000 želatínových toboliek.

Príklad kompozície 2

000 tabliet s obsahom 50 mg účinnej zložky v jednej tablete sa pripraví s nasledujúcim zložením:

účinná zložka mikrokryštalická celulóza laktóza sušená rozprašovaním karboxymetylškrob nátrium-stearylfumarát koloidný oxid kremičitý

2,5 kg

1.95 kg

9.95 kg 0,4 kg 0,1 kg 0,1 kg

Spôsob prípravy

Všetky zložky v práškovej forme sa preosejú sitom s veľkosťou ôk 0,6 mm, potom sa miesia vo vhodnom miesiacom zariadení 20 minút, potom sa lisujú na tablety s hmotnosťou 300 mg s použitím raziacich foriem na ploché kotúčové tablety s priemerom 9 mm. Čas rozpadu tabliet je asi 3 minúty.

yp wοί_

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) so₂nr⁴r⁵

W // r³o (I) kde

R¹, R² a R³ každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej: vodík; alkylovú skupinu, ktorá je nesubstituované alebo je substituovaná skupinou zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, alkoxy, alkyltio, amino, mono- alebo dialkylamino, hydroxykarbonyl, alkoxykarbonyl, acyiamino, karbamoyl a aikylkarbamoyl; alebo skupinu všeobecného vzorca

-(CH₂)n-R⁶ kde n znamená celé číslo 0 až 4 a R⁶ znamená: cykloalkylovú skupinu; fenylovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituované alebo môže byť substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinami zo skupiny zahŕňajúcej alkyl, hydroxy, alkyléndioxy, alkoxy, amino, mono- alebo dialkylamino, nitro, kyano alebo trifluórmetyl; alebo 3- až 7-členný kruh obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolené zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru, kde uvedený kruh môže byť nesubstituovaný alebo môže byť substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinami zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, fenyl, alkoxykarbonyl, amino, monoalkylamino, dialkylamino alebo hydroxykarbonyl alebo jednou alebo viacerými aikylovými skupinami, ktoré zasa

112 môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinami zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, alkoxy, hydroxyalkoxy, fenyl, alkoxykarbonyl, amino, mono- alebo dialkylamino alebo hydroxykarbonyl;

oba substituenty R⁴ a R⁵ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria 3- až 7-členný kruh obsahujúci celkom 1 až 4 heteroatómy zvolené zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru, kde uvedený kruh môže byť nesubstituovaný alebo môže byť substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinami zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, oxoalkyl, karbamoyl, hydroxykarbonyl, alkoxykarbonyl, trifluóracetyl, amino, monalkylamino alebo dialkylamino alebo alkylén alebo jednou alebo viacerými alkylovými, alkenylovými alebo alkinylovými skupinami, ktoré zasa môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinami zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, alkoxy, hydroxyalkoxy, amino, mono- alebo dialkylamino alebo

R⁴ a R⁵ každý nezávisle znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej vodík, amidino, a alkyl, alkenyl alebo alkinyl, ktoré môžu byť nesubstituované alebo môžu byť substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinou zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, alkoxy, alkyltio, amino, mono- alebo dialkylamino alebo

R⁴ znamená vodík alebo alkylovú skupinu a R⁵ znamená skupinu všeobecného vzorca

-(CH₂)_n-R⁷ kde n znamená celé číslo 0 až 4 a R⁷ znamená: cykioalkylovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinami zo skupiny zahŕňajúcej alkyl, hydroxy, alkyléndioxy, alkoxy, amino, mono- alebo dialkylamino, alkylamido, nitro, kyano alebo trifluormetyl; fenylovú skupinu, ktorá môže byť nesubstituovaná alebo môže byť substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinami zo skupiny zahŕňajúcej alkyl, hydroxy, alkyléndioxy, alkoxy, amino, mono- alebo

113 dialkylamino, nitro, kyano alebo trifluórmetyl; alebo 3 až 7-členný kruh obsahujúci 1 až 4 heteroatómy zvolené zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru, kde uvedený kruh môže byť nesubstituovaný alebo môže byť substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinami zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, alkoxy, fenyl, alkoxykarbonyl, amino, monalkylamino, dialkylamino alebo hydroxykarbonyl alebo jednou alebo viacerými alkylovými skupinami, ktoré zasa môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo skupinami zo skupiny zahŕňajúcej hydroxy, alkoxy, hydroxyalkoxy, fenyl, alkoxykarbonyl, amino, mono- alebo dialkylamino alebo hydroxykarbonyl;

a jej farmaceutický prijateľné soli.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R¹ znamená vodík, Ci-C4alkylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca

-(CH₂)„R^{4 * 6}, kde n znamená 0. 1 alebo 2 a R⁶ znamená fenylovú, pyridylovú alebo morfonylovú skupinu.
3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo nároku 2, kde R² a R³ každý nezávisle znamená Ci-Csalkylovú skupinu, C₃-Ci₀cykloalkylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca

-(CH₂)_nR⁶ kde n znamená 0, 1 alebo 2 a R⁶ znamená nesubstituovanú alebo substituovanú fenylovú alebo pyridylovú skupinu.
4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R¹ znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej metyl, etyl, propyl, pyridyl, pyridylmetyl, benzyl alebo Nmorfolinylmetyl; R² znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej etyl, propyl, n-butyl,

114 izobutyl, n-pentyl, metoxyetyl, substituovaný alebo nesubstituovaný benzyl a 3pyridylmetyl; a R³ znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej etyl, propyl a n-butyl.
5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R⁴ a R⁵ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria kruh, ktorý znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej piperidyl, piperazinyl, [1,4]diazepan-1-yl, morfolinyl, pyrazolyl, azetidinyl, diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl alebo héxahydropyrolo[1,2-a]pyrazinyl, ktoré môžu byť nesubstituované alebo substituované jednou alebo viacerými substitučnými skupinami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej Ci-C4alkyl, C₂C₄alkenyl, karbamoyl, amino, di-Ci-C₄alkylamino, (2-hydroxyetyl)metylamino, hydroxy, 2,2,2-trifluóretanoyl, 2,2,2-trifluóretyl, formyl a hydroxyalkylové, alkoxyalkylové a hydroxyalkoxyalkylové skupiny, kde alkylové časti majú 1 až 4 atómy uhlíka.
6. Zlúčenina podľa nároku 5, kde R⁴ a R⁵ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria skupinu zo skupiny zahŕňajúcej 4-hydroxypiperidyl, 4karbamoylpiperidyl, 3-karbamoylpiperidyl, piperazinyl, 4-metylpiperazinyl, 4etylpiperazinyl, 4-formylpiperazinyl, [1,4]-diazepan-1-yl, 4-metyl-[1,4]-diazepan-1yl, 4-(2-hydroxyetyl)piperazinyl, 4-[2-(2-hydroxyetoxy)etyl]piperazinyl, morfolinyl, aminopyrazolyl, diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl, 5-metyldiazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl,

5-(2-hydroxyetyl)diazabicyklo[2.2.1 ] hept-2-yl, 3(S)-metylpiperazinyl, 3(R)metylpiperazinyl, (3R,5S)-3,5-dimetylpiperazinyl, (2R,5S)-2,5-dimetylpiperazinyl, (2S,5R)-2,5-dimetylpiperazinyl, 3-dimetylaminoazetidinyl, 3-dimetylaminometylazetidinyl, 4-alylpiperazinyl, 4-propylpiperazinyl, hexahydropyrolo[1,2-a]pyrazíri-2yl, (3R,5S)-3,4,5-trimetylpiperazinyl, 4-(2-metoxyetyl)-piperazinyl, 4-(2hydroxyetyl)[1,4]diazepan-1-yl, 4-(2-hydroxy-1-metyletyl)piperazinyl, 4-(2-hydroxy1,1-dimetyletyl)piperazinyl, 4-(2,2,2-trifluóretyl)piperazinyl, 4-(3hydroxypropyl)piperazinyl, 4-(izopropyl)piperazinyl, 4-(2-etoxyetyl)piperazinyl, 4(2,2,2-trifluóretanoyl)piperazinyl, 3-hydroxyazetidinyl, 3-(2-hydroxyetyl)metylaminoazetidinyl a 4-(2-hydroxyetyl)-piperidyl.
7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R⁴ a R⁵ každý nezávisle znamená vodík alebo Ci-C₄alkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je

115 substituovaná hydroxyskupinou alebo dimetylaminoskupinou, propinylovou skupinou alebo amidínovou skupinou.
8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R⁴ znamená vodík alebo Cb^alkylovú skupinu a R⁵ znamená skupinu všeobecného vzorca

-<CH₂)„R⁷ kde n je 0, 1. 2, 3 a R⁷ znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcej pyridyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrolidinyl, 1etylaminocyklohex-1-yl, 1-dimetylaminocyklohex-1-yl, 1-etylaminocyklohept-1-yl, 1dietylaminocyklohept-1 -yl, 3,4-dimetoxyfenyl, 1 -mety l-4-feny I piperid í η-4-yl, imidazoyl, 1-metylpiperidín-4-yl, tetrahydrofuranyl, 2,2,6,6-tetrametylpiperidín-4-yl,

4-hydroxypiperidín-4-yl, 1-acetamidocyklohept-l-yl, 1-metyl-3-azetidinyl a 4metylpiperazín-1-yl.
9. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, ktorá má hodnotu IC₅₀ pre inhibíciu PDE 5 menšiu ako 30 nM.
10. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je:

6-etyl-8-[5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxy-fenyl]-6,9-dihydro[1,2₎4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón,

8-[2-butoxy-5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)fehyl]-6-etyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón,

8-[5-(4-metylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón,

8-{5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1-sulfonyl]-2-propoxy-fenyl}-6-propyl-6,9dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón,

116

8-[5-(4-metyl-[1,4]diazepan-1-sulfonyl)-2-propoxy-fenyl]-6-propyl-6,9dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón,

6-butyl-8-{5-[4-(2-hydroxyetyl)piperazín-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6,9dihydro[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón

3-(5-oxo-6-propyl-6,9-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-8-yl)-4-propoxy

N-pyridín-4-ylbenzénsulfónamid,

8-[5-((S)-3-metylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro [1.2.4] triazolo[3,4-i]purín-5-ón,

8-[5-((1S,4S)-5-metyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptán-2-sulfonyl)-2propoxyfenyl]-6-propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purín-5-ón_l

8-[5-(3-dimetylaminometylazetidín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9 dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón,

8-[5-((3R,5S)-3,5-dimetylpiperazín-1-sulfonyl)-2-propoxyfenyl]-6-propyl-6,9 dihydro-[1,2_l4]triazolo[3,4-i]purín-5-ón,

N-(3-dimetylamino-2,2-dimetylpropyl)-3-(oxopropyl-6,9-dihydro-5H[1.2.4] triazolo[3,4-i]purín-8-yl)-4-propoxybenzénsulfónamid,

8-{5-[4-(2-hydroxyetyl)-[1,4]diazepan-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6-propyl6_l9-dihydro-[1_l2,4]-triazolo[3,4-i]purín-5-ón,

8-{5-[4-(2-hydroxy-1,1-dimetyletyl)piperazín-1-sulfonyl]-2-propoxyfenyl}-6propyl-6,9-dihydro-[1,2,4]-triazolo[3,4-i]purín-5-ón,

6-butyl-8-{5-[4-(2-hydroxy-1,1-dimetyletyl)piperazín-1-sulfonyl]-2propoxyfenylI-G.g-dihydro-ÍI^Ajtriazolo-ľSA-ijpurín-S-ón,

117 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
11. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že uvedený spôsob zahŕňa reakciu hydrazinopurínového derivátu všeobecného vzorca (II) kde R², R³, R⁴ a R⁵ majú význam uvedený v niektorom z nárokov 1 až 10, s karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca (III)

R¹-CO₂H (Hl) kde R¹ má význam uvedený v niektorom z nárokov 1 až 10, alebo s jej reaktívnym derivátom, prípadne v prítomnosti polárneho aprotického rozpúšťadla.
12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že uvedená reakcia sa uskutoční v prítomnosti organickej bázy.
13. Zlúčenina všeobecného vzorca (II)

118 kde R², R³, R⁴ a R⁵ majú význam uvedený v nároku 1.
14. Zlúčenina všeobecného vzorca (IV) kde R², R³, R⁴ a R⁵ majú význam uvedený v nároku 1.
15. Zlúčenina všeobecného vzorca (V) o o / c kde R , R , R a R majú význam uvedený v nároku 1.
16. Zlúčenina všeobecného vzorca (VI)

119 kde R² a R³ majú význam uvedený v nároku 1.
17. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 13 až 16 ako medziproduktu pri príprave zlúčeniny podľa nároku 1.
18. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že uvedený spôsob zahŕňa reakciu fenylxantínu všeobecného vzorca (IX) kde R¹, R² a R³ majú význam podľa niektorého z nárokov 1 až 10, s kyselinou chlórsuífónovou za získania suífonylchloridu všeobecného vzorca (X)

120 kde R¹, R² a R³ majú význam podľa niektorého z nárokov 1 až 10, a reakciu tohto sulfonylchloridu všeobecného vzorca (X) s amínom všeobecného vzorca (VIII)

HN (VIII) kde R⁴ a R⁵ majú význam podľa niektorého z nárokov 1 až 10.
19. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že reakcia vedúca k tvorbe sulfonylchloridu všeobecného vzorca (X) sa uskutoční v nadbytku kyseliny chlórsulfónovej alebo s použitím kyseliny chlórsulfónovej ako rozpúšťadla a konverzia sulfonylchloridu všeobecného vzorca (X) sa uskutoční v polárnom aprotickom rozpúšťadle a v prítomnosti organickej bázy.
20. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje najmenej jednu zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 1 až 10 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a farmaceutický prijateľnú prísadu.
21. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 alebo kompozícia podľa nároku 20 na použitie pre spôsob liečenia ľudského alebo živočíšneho organizmu.
22. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 na výrobu liečiva na liečenie stabilnej, nestabilnej a variantnej angíny, hypertenzie, pľúcnej hypertenzie, kongestivneho srdcového zlyhania, zlyhania obličiek, aterosklerózy, stavov so zníženou funkciou krvných ciev, porúch funkcie periférnych ciev, vaskulárnych chorôb, mŕtvice, bronchitídy, chronickej astmy, alergickej astmy, alergickej rinitídy, glaukómu, erektilnej dysfunkcie mužov, sexuálnej dysfunkcie žien a chorôb charakterizovaných poruchami črevnej motility.