TW568912B - 8-phenyl-6,9-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-i]purin-5-one derivatives - Google Patents

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TW568912B TW089114927A TW89114927A TW568912B TW 568912 B TW568912 B TW 568912B TW 089114927 A TW089114927 A TW 089114927A TW 89114927 A TW89114927 A TW 89114927A TW 568912 B TW568912 B TW 568912B
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triazole
propyl
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Ferrer Jordi Gracia
Gras Joan Feixas
Soto Jose Manuel Prieto
Noverola Armando Vega
Juan Bernat Vidal
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Almirall Prodesfarma Sa
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Description

568912 五、發明說明（
本發明係關於新穎治療上可使用之8_苯基_6,9、二i [1，2,4]三唆[3,4-i]嗓呤-5-酮衍生物，其製方法及含其〜、 藥組合物。 心 EP 0 417 790係關於s-三唑[3,4_i；|嘌呤，具有下面通式，
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中Y = Z代表 裝------ ^ R4 X2 〜N=C—或U— 其中R4代表氫、烷基、芳香雜環基，其視需要用1或2個 獨乂選自c「c：6燒基、crc6烷氧基及鹵素之取代基所取 代’或經取代或未經取代芳基；及X2代表氧、硫或NH ; R1及R2各獨立代表氫、烷基、環烷基、芳烷基或經取代或 未經取代芳基； R3代表燒基、環烷基、芳烷基或經取代或未經取代芳基； X1代表氧或硫； 二1代表單鍵或雙鍵而經取代或未經取代芳基意指芳基，其 視需要用1或2個取代基取代，取代基獨立選自CrC6烷 基、三氟甲基、羥基、（：「0：6烷氧基、C「C6烷硫基、硝 -4 - 訂---------線，! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適財國國家標準（CNS)A4 ⑽χ 297公复） 568912 A7
五、發明說明（1〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6.9- 二氫-[ι，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮， 8·{5-[4-(2-羥乙基）六氫吡畊_^磺醯基卜2•丙氧笨基 丙基-6,9-一氫-[1，2,4]三峻[3,4-i]嘌吟-5-自同， 8-[5-(4-甲基-[1，4]二吖潘_丨-磺醯基）-2-丙氧苯基]_6-丙基- 6.9- 二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嗓呤-5-酮， 6-丁基-8-{5-[4-(2-羥乙基）六氫吡畊磺醯基]-2-丙氧苯 基}-6,9-一氫-[1，2,4]三吨[3,4-i]嘌吟-5-酮，及 3-(5-氧基-6-丙基 _6,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑[3,4-Π 嘌呤-8一 基）-4-丙氧基吡啶-4-基苯橫醯胺。 8-[5-((S)-3-甲基六氫吡畊_；[_磺醯基丙氧苯基]-6-丙基 -6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮， 8-[5-((13,43)-5-甲基-2,5-二吖雙環[2.2.1]庚烷-2-磺醯基）-2·丙氧苯基]-6-丙基-6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮， 8-[5-(3-二甲基胺基甲基吖丁啶-；μ磺醯基）_2-丙氧苯基]-6-丙基-6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮， 8-[5-((311，5 3)-3,5-二曱基六氫吡畊-1-磺醯基）-2-丙氧苯 基]-6-丙基-6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮， N-(3-二甲基胺基-2,2-二甲基丙基）-3-(氧丙基-6,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-8基）-4-丙氧苯磺醯胺， 8-{5-[4-(2.-羥乙基）-[1，4]二吖潘-1-磺醯基]-2-丙氧苯 基} -6-丙基-6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮， 8-{5-[4-(2-羥基-1，1-二甲基乙基）六氫吡畊-1-磺醯基]-2-丙氧冬基}-6-丙基-6,9-二氮-[1，2,4]三咬[3,4-丨]嗓吟-5_ -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項存填寫本買) - I I 1 I I I I ^ ·1111111, 568912
、發明說明（η 酮， 6-丁基·8-{5-[4-(2-羥基-ΐ，ι_二甲基乙基）六氫吡畊-丨·磺 驗基卜2_丙氧苯基卜M-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮。 根據本發明之另一特性，通式⑴之8 _苯基-6,9-二氫_ U’2,4]二唾[3,4-i]嘌呤乃·酮係藉式（π)之對應肼基嘌呤衍生 物：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (Π) (其中R2 ’ R3，R4及R5定義如前）與通式（ΠΙ)之對應羧酸： R1—C02H (III) (其中R1定義如前）或其反應衍生物反應而製備。羧酸（ΠΙ) 之反應衍生物之較佳例爲酸性自化物、原酸酯或酐。反應 可在有機鹼，較佳爲胺鹼如三乙胺存下並在溫度爲15°c至 至溶劑之沸點下於溶劑，較佳爲極性質子惰性溶劑如Ν，Ν-二甲基甲醯胺、二噚烷、内酮或四氫呋喃内實施。反應亦 可在溶劑之不存在下實施，在該情況下，使用多餘瘦酸 (III)或羧酸（III)反應衍生物，而混合物在溫度爲40°C至其 沸點下加熱。然後，如此所得8-苯基-6,9-二氫-[1，2,4]三也 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
· ·ϋ n ·1 ϋ ϋ ϋ-^r^JI ϋ ϋ ϋ ϋ I ϋ I I 568912
五、發明說明（12 ) [3,4-i]嘌呤-5-酮衍生係使用習知方法單離。 通式（Π)之胼嘌呤係藉通式（IV)之6-硫氧嘌呤
S
(IV) (其中R2 ’ R3 ’ R1R5定義如前)與肼水合物在溫度爲 150°C下反應而得。 通式（IV)之6 -硫氧嘌呤係藉通式（¥)之8 _苯基黃嘌呤 80至 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
m i n n n n 1 ϋ 一|口，· 1 n ϋ i_i n I n _ (V) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (其中R2，R3，R4及R5定義如前）與五硫化磷或勞生 (Lawesson’s)‘試劑（2,4-雙（4·甲氧苯基）-1，3-二嘍-2,4-二磷乙
垸-2,4-二硫化物）之反應而得。反應較佳在溫度爲4〇°C至 >谷劑之)弗點下於溶劑如苯、曱苯、二崎、j：完或p比淀内實施。 通式（V)之8-苯基黃嘌呤，較佳在氮氛圍及溫度爲-51°C -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 568912 A7 B7 五、發明說明（13 ) 至101°C下且溶劑爲相同氣磺酸下，藉與氣磺酸（較佳爲過 量）反應而自對應式（VI)之化合物：
(VI) (其中R2及R3定義如前）製備。以此方式，可得式（VII)之績 醯氣：
CI 2 〇 (VII) 其中R2及R3定義如前，其進一步與對應胺（VIII): \r5 (VIII). -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 丨丨；---------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 568912 A7 B7 五、發明說明（14 ) (其中R4及R5定義如前）反應，以產生通式（VI)i8-苯基黃 嗓吟衍生物。反應係在溫度爲1(rc至溶劑之沸點下並在有 機鹼，較佳爲胺鹼如三乙胺存在下，於有機溶劑，較佳爲 極性質子惰性溶劑如二噚烷、二氣甲烷或四氫呋喃内實 施0 通式（II)之8-苯基-6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮衍 生物亦係根據本發明之另一特性，較佳在氮氛圍及溫度爲 •5°C至10°C下且溶劑爲相同氣磺酸下，藉與氯磺酸（較佳爲 過量）反應而自式（IX)之對應苯基黃嘌呤： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
(IX) (其中R1，R2及R3定義如前）製備。以此方式，可得式（χ)之 磺醯氯： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(X) ^ 17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 568912 A7 五、發明說明（15 ) (其中R1，R2及R3定義如前），其藉與對應胺（vm): /r4 HN (VIII) (其中R4及R5定義如前）之進一步反應，可得通式（〗）之 苯基-6,9-二氫-[1，2,4]三嗅[3,4-丨]嗓吟-5，衍生物。反應係 在警爲:1(TC至4(TC下並在有機驗，較佳爲胺驗如三乙胺 々在下，於有機溶劑，較佳爲極性質子惰性有機溶^如二 ::烷、二氣甲烷或四氫呋喃内實施。然後，如此獲得之8 _ 冬基-6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4心]嗓呤j酮衍生物係藉習知 方法單離。 式（IX)之中間化合物可藉式（ΧΙ)之對應胼嘌呤衍生物： Η2Ν， 、ΝΗ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製
R1一C〇，H (其中R2及R3定義如前）與通式（ΙΠ)之對應羧酸： (III) (其中R1定義如前）或其反應衍生物反應而 製備。羧酸（III) --------^---------^wi -18 - 568912 A7 五、發明說明（16 ) 之反應衍生物之較佳爲酸性齒化物、原酸酯或酐。反應可 在有機鹼’較佳爲胺鹼如三乙胺存下並在溫度爲15<>CS40<>C 下於洛劑’較佳爲極性質子惰性溶劑如N，N_二甲基甲醯 胺、二4燒、丙酮或四氫呋喃内實施。反應亦可在溶劑之 不存在下實施，在該情況下，使用多餘羧酸（ΠΙ)或羧酸（ΙΠ) 之反應衍生物，而混合物在溫度爲40°c至其沸點下加熱。 通式（XI)之肼嘌呤係藉通式（χπ)之6 _硫氧嘌呤
(XU) (其中R2及R3定義如前）與肼水合物在溫度爲8 〇至i5yc下 反應而得。 通式（XII)之6 -硫氧嘌呤係藉通式（¥1)之8 _苯基黃嘌呤 -----------------^---------%. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 568912 A7 " ----------- B7__________ 五、發明說明（17 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ('中R及R疋義如刖）與五硫化磷或勞生試劑（2,心雙（心 甲氧苯基）-1，3-一噻-2,4-二磷乙烷-2,4_二硫化物）之反應而 =。反應較佳在溫度爲机至溶劑之㈣下，於溶劑如 表、甲本、二巧燒或ρ比淀内實施。 通式（VI)之8-苯基黃嘌呤可根據本身習知方法，例如， H. W. Hamilton^A, J. Med. Chem.- 1985, 28, 1071-1079^ 本文所引述之參考例，藉對應5，6_二胺基尿π密咬與對應水 楊酸衍生物之反應製備。 式⑴之8-苯基-6,9-二氫-Π，2,4]三唾[3,4々]嗓呤j酮衍生 物可藉本身習知方法轉化成醫藥上可接受之鹽，較佳爲酸 1成鹽，即用有機或無機酸如反丁烯二酸、酒石酸、琥拍 酸或鹽酸之處理。又，式⑴之訌苯基〇二氫屮二糾三 唑[3,4-i]嘌呤-5-酮衍生物，其中存在有酸性基，可藉鹼金 屬氫氧化物或有機鹼如氫氧化鈉或鉀之反應轉化成藥理上 令人接受。如此形成之酸或鹼加成鹽可使用本身習知方法 與適當醫藥上可接受之逆向離子互換。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 環狀GMP比磷酸二酯酶（PDE 5)係使用M〇n〇-Q管柱，藉 離子交換層析術自人體血小板溶解產物單離。酶活性係使 用0.25 mM [3H]-環狀GMP作爲基質測定。實施酶之純化與 本發明化合物之PDE 5抑制活性之評估，特別如Gdstw〇〇d 等人，Βγ· J. Pharmacol· 1992, 105, 985-991所述。 其結果示於表1。 -20- 本紙張尺度適用中國國家森準（CNS)A4規格（210 X 297公》) 蛵濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 -------B7 五、發明說明（18 )
-21 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 568912
經濟部智慧財產局員工消費合作社印M A7 五、發明說明（19 ) 病、血管失調（例如，Raynand==s疾病）、中風、支氣管 火、忮性氣喘、過敏性氣喘、過敏性鼻炎、青光眼、男性 勃起功能障礙、女性性功能障礙及内臟可動性失調特徵之 疾病如過敏性腸徵候群。 因此，本發明之8_苯基-6,9•二氫_[i，2,4]三唑[3,4_i]嘌吟-5-酮何生物及其醫藥上可接受之鹽，及含有該化合物之醫 藥組合物及/或其鹽可用於人體失調之治療方法，其包括 投入有效量之本發明之8 _苯基_6,9_二氯+,2,4]三峻[3，Μ 嘌呤-5-酮衍生4勿或其㈣上可接受之鹽至需要該項治療 之病患。 本發明亦提供醫藥组合物，其包含至少一式（1)之8-笨 f 6’9-一氫·[丄’2,4]三吐[3,4心]嗓吟_5_晒衍生物或其醫藥上 Π受之鹽作爲活性成份與醫藥上可接受之賦形劑如載劑 二稀釋劑缔合。活性成份可包含組合之0.001至99重量％， 爲0.01至90重量％ ,端視調配物之性質及在應用前是 否二―步稀釋而定。較佳的是，組合物被構成適於口服、 、鼻用、直腸、經皮或可注射投藥形式。 可：活性化合物或該化合物之鹽摻 物〈醫藥上可接受之賦形劑本身^月= .形劑特別視服用组合物之所欲方法而定。斤用〈眞正賦 下本發明之組合物較佳採用可注射且與投藥。在此情況 二口服：:組合物可採取鍵劑、阻滞錠劑、舌下鍵劑、 式，皆二，如混合物、跳劑、糖裝或懸浮液之形 匕含本發明〈化合物；該製劑可由習知方法製成。 i—---------Μ.--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本 標準 297公釐） 568912 A7 B7 五、發明說明（2〇 ) 可用於製備組合物之稀釋劑包括液 可與活性成份相容，必要時，可 、固』稀釋劑’其 鍵劑或膠囊可方便地包含2與毫w或香味劑-起。 之其鹽。 00笔克間 <活性成份或等量 口服用之液態組合物可為溶液或懸浮液 〜 為可溶性鹽或活性化合物與例如㈣缔^糖 溶液。懸浮液可包含本發明之不== 1或其醫樂上可接受之鹽與水缔合，與懸浮劑 一起0 腸胃外注射用之組合物自可溶性鹽製備，其可被或不可 被冷凍乾燥，且其可被溶解於不含焦糖精水性介質中或其 他適當腸胃外注射流體中。 有效劑量通常範圍為每日10-600毫克活性成份。每曰劑 量可以每日一次或多次治療，較佳為1至4次治療投藥。 本發明化合物與本文所用之中間體之合成例示於下列實 例（包括製備例（製劑1 -37))，其不限制本發明之範圍。 核磁共振光譜記錄在Varian Gemini 300光譜計上。低 分解力質量光譜（m/z)係使用ESI離子化記錄在]viicromass ZMD質量光譜計上。熔點係使用perkin Elmer DSC-7裝置記 錄。層析分離係使用設有Symmetry Cl 8 (2.1 X 10 mm，3.5 # Μ)管柱之Waters 2690系統獲得。移動相為甲酸（0.4毫升）， 氨（〇·1毫升），甲醇（500毫升）及乙腈（500毫升）（A)與甲酸 (0.46毫升），氨（0.115毫升）及水（1〇〇〇毫升）（B);最初在20 分鐘内B之0%至95%，然後4分鐘用B之95%。二次注 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂---------： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 568912 A7 B7 五、發明說明（21 ) 射間之再平衡時間爲5分鐘。流速爲〇·4毫升/分鐘。注射 容積爲5 " L。二極管列陣色譜在21 〇 nM下收集。 製備例 製備1 8-(2-乙氧苯基）-6-乙基-6,9-二氫-π，2,4]三唑[3,4_丨]嘌呤冰酮 a) 2-乙氧苯甲醯氣（12〇克，65毫莫耳）於二甲基甲醯胺 (10毫升）中之溶液滴入5,6_二胺基]-乙基·1H_嘧啶_2,4_二 酮（10.4克，61毫莫耳）與三乙胺（9·8毫升，65毫莫耳）於二 甲基甲醯胺（250毫升）中之攪拌過溶液内。所得混合物在 至溫下攪拌2 0小時，然後在減壓下蒸發。加入氫氧化鈉 水溶液（1 Ν，9 8毫升，9 8毫莫耳）及混合物在回流下加熱 6小時。所得溶液用丨Ν鹽酸酸化，收集沈澱物及藉吸入乾 燥以知8-(2 -乙氧豕基）-3-乙基-3,7-二氫嘌呤乂 6-二酮作爲 原色固體（7.0克，72%)。 b) 五硫化磷（5.5克，12.4毫莫耳）以份方式加入上述化合 物（7.0克，23·3毫莫耳）於嘌呤（115毫升）中之攪拌過懸浮液 内’所得混合物在回流下攪拌3小時，然後在減壓下蒸 發。殘餘物係用鹽酸（2Ν，1〇〇毫升）磨碎，沈澱物藉過濾 收集並在眞空下乾燥，以得淡棕色固體之8_(2_乙氧苯基）一 3-乙基-6-硫醇基-3,7-二氫嘌呤-2-酮（6.9克，95%)。 ^ c) 上述化合物（6.9克，21.8毫莫耳）與肼_水合物（1〇〇毫 升）之攪拌過混合物被加熱至13〇 1C歷3小時。冷卻所得混 否物’沈;殿物藉過遽收集並用水及乙醇洗滌，然後在眞空 下乾燥以得灰白色固體之8_(2-乙氧苯基）·弘乙基胼基_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 -------訂---------. 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 24- 568912 A7 B7 五、發明說明（22 ) 3,7-— 氲嗓吟-2-酮（6.6克，97%)。 d)上述化合物（6.6克，21·0毫莫耳）與甲酸（π〇毫升）之 攪拌過混合物在回流下加熱2小時。所得溶液在眞空下濃 縮，殘餘物隔開在二氣甲烷與碳酸氫鈉水溶液之間，然後 分離有機相，用水洗滌、乾燥（MgS04)及在減壓下蒸發以 得灰白色固體之標的產物（5.4克，79%)。 d (DMS0-d6): 1.38 (3H, t), 1.49 (3H, t), 4.27 (4H, m), 7.08 (1H，t)，7.21 (1H，d)，7.47 (1H，t)，7.97 (1H，d)，9.21 (1H，s) 〇 製劑2 4-乙氧基-3-(6-乙基-5-氧基-6,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑[3,4_i] 嘌呤-8-基）苯磺醯氣 製劑1之標的化合物（5.4克，16.6毫莫耳）以份方式加入純 淨冰冷卻之氯磺酸（16毫升），所得混合物在0 1C下攪拌3〇 分鐘在室溫下隔夜。將反應混合物小心澆入攪拌過之冰水 中，沈澱物藉過濾收集及在減壓下乾燥，以得白色固體之 標的化合物（6.4克，91%)。 d (DMSO-d6): 1·42 (6H，m)，4·33 (2H，q)，4.42 (2H，q)， 7.23 (1H，d)，7·73 (1H, d)，8.39 (1H，s)，9·59 (1H，s) 〇 製劑3 6-乙基-8-(2-丙氧苯基）-6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤_5_酮 藉製劑1所述之程序，自5,6-二胺-1-乙基嘧啶·2,4-二 酮及2 -丙氧苯甲醯氣獲得白色固體（5 1 %總）° d (DMSO-d6): 1.15 (t，3 Η)，1·51 (t，3 Η)，2.05 (m，2 η)， 4.22 (t，2 H)，4.44 (q，2 H)，7.05 (d，1 H)，7·12 (t，1 H>，7·42 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
· ϋ ·1 1 n I I n^OJ· n 1 1 ϋ 1 I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7
568912 五、發明說明（23 ) (t，1 H)，8.40 (d，1 H)，8.95 (s，1 H)，11.40 (bs，1 H)。 製劑4 3-(6-乙基 _5 -氧基-6,9_ 二氫-5H-[1，2,4]三唑[3，‘i]嘌呤 基）-4-丙氧苯續祕乳 使用製劑2所述之程序’自製劑3之標的化合物獲得白色 固體（74%)。 d (DMSO-d6): 〇·95 (t，3 H)，1.39 (t，3 Η)，1·82 (m，2 H)， 4.33 (m，4 Η)，7·22 (d，1 Η)，7·75 (d，1 Η), 8·28 (s，1 Η)，9.55 (s，1 Η)，14·4 (bs，1 Η) 〇 製劑5 8-(2-丁氧苯基-乙基，9-二氫-Π，2,4]三唾[3，4-i]嘌呤-5-酉同 藉製劑1所述之程序，自5,6-二胺基-1-乙基-1H-嘧啶-2,4-二酮及2 -丁氧苯甲醯氣獲得白色固體（70%總）。 d (DMSO-d6): 1·〇5 (t，3 H)，1.51 (m，5 H)，1.95 (m，2 H)， 4.25 (t，2 H)，4.45 (q，2 H)，7·05 (d，1 H)，7·13 (t，1 H)，7·42 (t，1 H)，8.40 (d，1 H)，8·95 (s，1 H)，11.55 (bs，1 H)。 製劑6 4 - 丁氧基-3-(6-乙基-5-氧基-6,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑[3,4-i] 嘌呤-8-基）苯磺醯氣 使用製劑2所述之程序，自製劑5之標的化合物獲得白色 固體（42%)。· d (DMSO-d6): 〇·95 (t，3 Η)，1·40 (m，5 H)，1.80 (m，2 H)， 4·32 (m，4 H)，7.22 (d，1 H)，7_75 (d，1 H)，8.38 (s，1 Η), 9·55 (s，1 H)，13.0 (bs，1 H)。 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） il—i——秦裝--------訂---------· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智落財產局員工消費合作社印製 56891?
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（24 ) 製劑7 8-(2-乙氧苯基l·6-丙基-6,9_二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮 藉製劑1所述之程序’自5,6_二胺基-1-丙基-1H-嘧啶-2,4-二酮及2 -乙氧苯甲醯氣獲得白色固體（28%總）。 d (DMS0-d6): 〇·96 (3H，t)，1.41 (3H，t)，1.83 (2H，m)，4.18 (2H，t)，4.28 (2H，q)，7.09 (1H，t)，7.20 (1H，d)，7·46 (1H，t)， 7.93 (1H，d)，9·21 (1H，s)。 製劑8 4 -乙氧基-3-(5-氧基冬丙基-6,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑[3,4-i] 嘌呤-8-基）苯磺醯氯 使用製劑2所述之程序，自製劑7之標的化合物獲得白色 固體（73%)。 d (DMSO-d6)： 0.99 (3H, t), 1.42 (3H, t), 1.89 (2H, m), 4.22 (2H，t)，4.32 (2H，q)，7·19 (1H，d)，7.69 (1H，d)，8·26 (1H，s)， 9.33 (1H，s)。 製劑9 8-(2-丙氧苯基）-6-丙基-6,9-二氫-[l，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮 藉製劑1所述之程序，自5,6-二胺基-1-丙基-1H-嘧啶-2,4-二酮及2 -丙氧苯甲醯氣獲得白色固體（21 %總）。 d (DMSO-d6): 0·96 (3H，t)，0·99 (3H，〇, 1.83 (4H，m)，4.17 (4H，m)，7·10 (1H，t)，7.22 (1H，d)，7·49 (1H，t)，7·96 (1H，d)， 9.22 (1H，s) 〇 製劑1 0 3-(5-氧基-6-丙基-6,9-二氫-5Η·[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-8- -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .—.—裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 568912 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____ Β7___ _ 五、發明說明（25 ) 基）-4-丙氧苯續驢氯 使用製劑2所述之程序，自製劑9之標的化合物獲得白色 固體（100%)。 d (DMSO-d6): 〇·98 (6H，m)，1·88 (4H，m)，4·26 (4H，m)， 7·23 (1Η，d)，7·71 (1Η，d)，8·30 (1Η，s)，9.50 (1Η，s)。 製劑1 1 6-丁基-8-(2-乙氧苯基）-6,9-二氫-[H4]三唑[3,4_i]嘌呤酮 藉製劑1所述之程序，自5,6-二胺基— I —丙基-1H-嘧啶-2,4-二酮及2 -乙氧本甲醯氣獲得白色固體（49%總）。 d (CDC13): 1·〇2 (3H，t)，1.48 (2H，m)，1.63 (3H，t)，1.88 (2H, m)? 4.39 (4H, m)5 7.07 (1H, d)5 7.16 (1H, t)3 7.42 (1H, d)，8.41 (1H，d)，8.93 (1H，s)，11.37 bs)。 製劑1 2 3-(6- 丁基-5-氧基-6,9-二氫 三唑[3,4_丨]嘌呤 基）-4-乙氧苯磺醯氣 使用製劑2所述之程序，自製劑11之標的化合物獲得白 色固體（90%)。 d (CDCl3): 0.96 (3H，t)，ι·42 (5H，m)，1.82 (2H，m)，4.28 (2H，t)，4.39 (2H，q)，7.20 (ih，d)，7·72 (1H，d)，8·29 (1H，s)， 9.43 (1H，s) 0 製劑1 3 6-丁基-8-(2-丙氧苯基）-6,9-二氫_[1，2,4]三唑[3,44]嘌呤_5_酮 藉製劑1所述之程序，自5,6-二胺基-l-丙基-1H-嘧啶_2,4_ 二酮及2 -丙氧苯甲醯氣獲得白色固體（41 %總）。 •28- I紙張尺度適用巾闕家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) T 裝 ----1--訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 568912 A7 五、發明說明（26 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d (CDC13): 1.03 (3H, t), i 1〇 ^ T 、 ·12 (3H，t)，1.50 (2H，πι)，l·90 (2H，m)，2·05 (2H，m)，4·26 μ。mm (2H，t)，4·39 (2H，t)，7.12 (2H， m)，7·43 (1H, t)，8·40 (1H，d)’，195 (1H，s), 11.36 (1H，ni)。 製劑1 4 3- (6-丁基-5-氧基-M-二氫 「 人 ^ 飞、5Η·[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-8- 基）-4-丙氧苯續S遙氟 使用製劑2所述之程序，自制w …丄 目製劑1 3之標的化合物獲得白 色固體（86%)。 d (CDC13): 1.05 (6H, m)5 j / τ 0 , 00 (2Η, m)5 1.95 (4H, m), 4.40 (4H，m)，7.35 (1H，d)，8·1〇 (1I1 ，d)，8.82(lH，S)，9.05(lH，s)。 製劑1 5 8-(2-丁氧苯基）-6-丁基-6,9、二 _ 、介— 氣·1*1，2〆]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮 耠製劑1所述之紅序，自5 6 n、& ^ #田絲-★ ’ -一胺基-1-丙基-1H-嘧啶-2 4- 二酮及2-丁氧苯甲醯氣獲得由含54 于句色固體（22%總）。 d (CDCI3): 1.02 (6H, m), ! 5 > (4H，m)，1·95 (4H，m) 4 V (4H，m)，7·10 (2H，m)，7.42 (1H 、。 ^ 斗.35 、 （1H，m)，8·4〇 (1H，d)，8·95 (1H s)，11.43 (1H，bs) 0 、A11， 製劑1 6 4- 丁氧基-3-(6-丁基-5-氧基·二氫Mu⑷三 嘌呤-8-基）苯磺醯氣 ，4 使用製劑2所述之程序，自製劑15之標的化合物庐〜 色固體（77%)。 d (CDCI3): 1.03 (6H, m), 1.52 (4H, m), 1.95 (4H5 m) (4H，m)，7·25 (1H，d)，8.09 (1H，d)，8.95 (1H，s)，9·〇3 (⑸4 白 41 s)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
i n i— n -ϋ n I I I n ·ϋ ·1 n ϋ I 29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 568912 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（27 ) 11.94 (1H，bs)。 製劑1 7 3 -甲基-8-(2-丙氧苯基）-6-丙基-6,9-二氳-[ι，2,4]三唑[3,4_i] 嘌呤-5-酮 8-(2-丙氧苯基）-3-丙基-6-肼基-3,7_二氫嗓呤_2·_(ι 〇 克’ 2.9¾莫耳’參照製備9)與鄰醋酸三乙g旨（1〇亳升）之 混合物在回流下加熱2小時。冷卻所得混合物，沈殿物藉 過濾收集並用水與乙醇洗滌，然後在眞空下乾燥以得灰白 色固體之標的化合物（〇·82克，77%)。 d (DMSO-d6): 0.92 (3H，t)，0.96 (3H，t)，1.82 (4H，m)，2·77 (3H，s)，4·24 (4H，m)，7·〇8 (1H，t)，7·20 (1H，d)，7.45 (1H，t)， 7·92 (1H，d)。 製劑1 8 3-(3-甲基-5-氧基-6-丙基-6,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌 吟-8 -基）-4 -丙氧苯確醯氣 使用製劑2所述之程序，自製劑1 7之標的化合物獲得白 色固體（88%)。 d (CDC13): 1]〇 (4H，m)，1.96 (2H，m)，2.09 (2H，m)，2.96 (3H，s)，4·32 (2H，t)，4.48 (2H，t)，7·28 (1H，d)，8.09 (1H，d)， 9.07 (1H，s)，11·8 (1H，bs)。 製劑1 9 6-肼基-8-[5-(4-甲基六氫吡畊-1-磺醯基）-2-丙氧苯基]-3-丙 基-3,7-二氫嘌呤-2-酮 a)五硫化磷（〇·7克，3.1毫莫耳）以份方式加入8-[5-(4-甲 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 Χ 297公爱） Γ Μ--------tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 568912 A7 B7 五、發明說明（28 ) 基六氫吡畊-1-磺醯基）-2-丙氧苯基丙基-3,7_二氫嘌呤 2,6-二酮（1·5克，23.3毫莫耳）於吡啶（15毫升）中之攪 懸浮液内，所得混合物在回流下攪拌3小時，然後在減= 下蒸發，以得粗8-(2-丙氧苯基）_3•丙基·心硫醇基_3,7_二氫 嘌呤-2-酮（1.38克），其直接用於次一步驟。 風 d (DMSO-d6): 0·89 (3H，t)，1·〇3 (3H，t)，1·75 (2H，m)，1 82
(2H，m)，2·15 (3H，s)，2·37 (4H，m)，2·92 (4H，m)，3·97 (2H t)，4·20 (2Η，t)，7·42 (1Η，d)，7·82 (lh，d)，8·16 ((ΐΗ，s) 12.34 (1H，bs) 12.67 (1H，bs)。 ’ ’ b)上述化合物（1.38克）與肼一水合物（15毫升）之攪拌過 混合物被加熱至130°C歷3小時。冷卻所得混合物，沈觀物 藉過濾收集並用水與乙醇洗滌，然後在眞空下乾燥以得灰 白色固體之6-肼基-8-|>(4-甲基六氫吡畊-1-磺醯基）_2_巧氧 苯基]-3-丙基-3，7-二氫嘌呤-2-酮（1.08克，70%總）。 d (DMSO-d6): 0.89 (3H, t)5 1.04 (3H5 m), 1.70 (2H, m) 1.89 (2H，m)，2.13 (3H，s)，2.36 (4H，m)，2·91 (4H，m)，3 % (2H，m)，4.28 (2H，m)，7.51 (1H，d)，7.81 (1H，d)，8.51 (1H s) 0 製劑2 Ο 6-肼基-8-[5-(六氫吡畊-1-橫醯基）-2-丙氧苯基]-3 -丙基_ 1，3,6,7-四氫嘌呤-2-酮 藉製劑1 9所述之程序，自8-[5-(六氫吡畊-卜磺醯基乂 丙氧苯基]-丙基-3,7 -二氮嗓吟-2,6-二S同獲付原色固體 (10%總）。 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
a mmMM —ai I iai 1· 1 ϋ 1 ϋ ϋ 11 ϋ n I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 568912 ------— A7 B7 五、發明說明（29 ) d (DMS0-d6): 〇·89 (3H，t)，1·〇6 (3H，m)，1.72 (2H，m)， ^91 (2H, m)? 2.71 (4H, m)5 2.82 (4H, m), 3.96 (2H, m)5 4.28 (2H，m)，7.51 d)，7·88 (1H，d)，8·52 (1H，s)。 製劑 6、骄基- 基-[1，4]二^7〔潘-l-績酿基）-2 -丙乳冬基]-3- 丙基-1，3,6,7-四氬嘌吟_2-酮 藉製劑19所述之程序，自8-[5·(4-甲基-[1，4]二吖潘-1-續 醯基）-2-丙氧苳基]丙基_3,7·二氫嗓吟_2,6-二嗣獲得灰白 色固體（91 %總）° d (DMS〇-d6): 〇·89 (3H，t)，1·04 (3H，m)，1·72 (4H，m)， 1.92 (2Η m)，2·22 (3Η，s)，2.4-2.6 (6Η，m)，3·38 (4Η，m)， 3.98 (2H, t), 4.28 (2H? t)3 7.44 (1H, d), 7.86 (1H3 d)3 8.58 (1H，s) 0 製劑2 2 6-肼基-8-[5-(嗎福啉-1·磺醯基）_2·丙氧苯基]丙基二 氫嘌吟-2-酮 藉製劑1 9所述之程序，自8-[5-(嗎福啉-1-磺醯基）-2-丙 氧苯基]-3-丙基-3,7-二氫嘌呤-2,6_二酮獲得原色固體（16% 總）。 d (DMSO-d6): 〇·88 (3H，t)，1.03 (3H，m)，1·75 (2H，m)， 1·92 (2H，m)，2.92 (4H，m)，3·64 (4H，m)，3.96 (2H，m)，4.25 (2H，m)，7·52 (1H，m)，7.79 (1H，m)，8.51 (1H，s)。 製劑23 8-[2-丁氧基-5-(4-甲基六氫吡畊-1-磺醯基）苯基]-6-肼基-3- -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（cns)a4規格（210 χ 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
· ϋ I n I I ·ϋ n^OJ ·ϋ ϋ ϋ i-i I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 568912 A7 B7 五、發明說明（30 ) 丙基-3,7-二氫嘌呤-2-酮 藉製劑1 9所述之程序，自8-[2-丁氧基-5-(4-甲基六氫吡 畊-1-磺醯基）苯基]-3-丙基-3，7-二氫嘌呤-2,6-二酮獲得原色 固體（71%總）。 d (DMSO-d6): 0.92 (6H, m), 1.52 (2H? m), 1.89 (4H, m), 2.12 (3H，s)，2·37 (4H，m)，2·92 (4H，m)，3·99 (2H，t)，4.26 (2H，t)，7·48 (1H，d)，7·84 (1H，d)，8.17 (1H，s)。 製劑2 4 8-[2-丁氧基-5-(嗎福啉-4-磺醯基）苯基]-6-肼基-3-丙基-3，7-二氫嘌吟-2-酮 藉製劑1 9所述之程序，自8-[2-丁氧基-5-(嗎福啉-4-磺醯 基）苯基]-3-丙基-3,7-二氫嘌呤-2,6-二酮獲得原色固體（30% 總）， d (DMSO-d6): 0.92 (6H, m), 1.46 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.82 (2H，m)，2.86 (4H，m)，3.60 (4H，m)，3.94 (2H，t)，4.32 (2H，m)，7.50 (1H，d)，7.80 (1H，d)，8.49 (1H，s)。 製劑2 5 8-(2-丙氧苯基）-6-吡啶-2-基甲基-6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮 藉製劑1所述之程序，自5,6-二胺基-1-吡啶-2-基甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮及2 -丙氧苯甲醯氣獲得原色固體（19% 總）。 製劑2 6 3-(5-氧基-6-吡啶-2-基甲基-6,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑[3,4-i] -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
ϋ n —>i n ϋ ϋ n I ϋ n n I 568912 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（31 ) 嘌呤-8-基）-4-丙氧苯磺醯氯 使用製劑2所述之程序’自製劑2 5之標的化合物獲得白 色固體（65%)。 製劑2 7 6-丁基-8-(2-丙氧苯基）-3-丙基-6,9-二氫-[1，2,4]三咬[3,4-i] 嘌呤-5-酮 在最後步驟中，使用鄰丁酸三甲酯取代甲酸，藉製劑1 所述之程序自5,6-二胺基-1-丁基-1H-嘧啶-2,4-二酮及2 -丙 氧苯甲醯氣獲得白色固體（28%總）。 製劑2 8 3-(6-丁基-5-氧基-3-丙基-6,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑[3,4-i]嗓 呤-8-基）-4-丙氧苯磺醯氣 使用製劑2所述之程序，自製劑2 7之標的化合物獲得白 色固體（86%)。 製劑2 9 6-異丁基-8-(2-丙氧苯基）-6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嗓吟-5-酮 藉製劑1所述之程序，自5,6-二胺基-1-異丁基-1H-嘧淀-2,4-二酮及2-丙氧苯甲醯氣獲得白色固體（21 %總）。 β (DMS0-d6): 0·93 (9H，m)，1.80 (2H，m)，2·36 (1H，m)， 4.02 (2H，d)，4.12 (2H，t)，7·09 (1H，t)，7·18 (1H，d)，7·44 (1H，t)，7.92 (1H，d)，9.20 (1H，s) 〇 製劑3 0 3-(6-異丁基-5-氧基-6,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑[3,4-i]嗓呤-8- -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------♦裝--------訂---------φ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 568912 A7 B7 五、發明說明（32 ) 基）_4_丙氧苯磺醯氯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用製劑2所述之程序，自製劑2 9之標的化合物獲得白 色固體（62%)。 0、（DMS0-d6): 1·01 (9H，m)，1·86 (2H，m)，2·36 (1H，m)， 4.06 (2H，d)，4·19 (2H，t)，7.18 (1H，d)，7.66 (1H，d)，S.18 (1H，s)，9·27 (1H，s)。 製劑3 1 6-苯基-8-(2-丙氧苯基）-6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮 藉製劑1所述之程序，自5,6-二胺基-1-苯基-1H-嘧啶-2,4-二酮及2 -丙氧苯甲醯氯獲得白色固體（19%總）。 β (DMSO-d6): 0·83 (3H，t)，0.96 (3H，t)，1.33 (4H，m)， 1.82 (4H，m)，4.15 (4H，m)，7.06 (1H，t)，7.19 (1H，d)，7.42 (1H，t)，7.91 (1H，d)，9.19 (1H，d) 〇 製劑3 2 3-(5-氧基-6-戊基-6,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-8-基）-4-丙氧苯磺醯氣 使用製劑2所述之程序，自製劑3 1之標的化合物獲得白 色固體（55%)。 d (DMSO-d6): 0.88 (3H，m), 0.98 (3H，t)，1.38 (4H，m)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1.82 (4H，m)，4·26 (4H，m)，7.20 (1H，d)，7.68 (1H，d)，8·22 (1H，s)，9·38 (1H，s) 〇 製劑3 3 6-(2-甲氧苯基）-8-(2-丙氧苯基）-6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i] 嘌呤-5 -酮 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 568912 A7 B7 _ 五、發明說明（33 ) 藉製劑1所述之程序，自5,6-二胺基-1-(2-甲氧乙基卜旧. 嘧啶-2，4-二酮及2~丙氧苯甲醯氣獲得白色固體（65%總）。 製劑3 4 3-[6-(2-甲氧乙基）-5-氧基-6,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑[3,4-i]嗓 +-8-基）-4-丙氧苯續酿氯 使用製劑2所述之程序，自製劑3 3之標的化合物獲得白 色固體（95%)。 製劑b 吖丁啶-3-基甲基二曱胺，二鹽酸鹽 a) 1-(1，1-二苯甲基）吖丁啶-3-碳腈（7.8克，31.4毫莫耳） 於30毫升四氫呋喃中之溶液在氮氣下緩慢加入氫化鋁鋰 (4.0克，105毫莫耳）於四氫呋喃中之懸浮液内，所得混合 物在回流下攪:拌1小時。在冷卻時，混合物係用水（4毫 升）、水性氫氧化鈉（4毫升，4 N )及水（1 2毫升）滴入處理 並過濾、。滤液在減壓下濃縮以得白色固體之3-(胺甲基）_ΐ-Ο, 1-二苯 甲基） 吖丁啶（5.2 克， 73%) 。 b) 3-(胺甲基）-1-(1，1_二苯甲基）吖丁啶（ι〇·9克，43毫莫 耳）、甲醛（2 1.8毫升）與甲酸（21 ·8毫升）之混合物在回流下 攪拌1小時，然後在減壓下蒸發。所得殘餘物用冰混合， 用2 Ν水性氫氧化鈉鹼化及用二氯甲烷萃取。有機溶液用 水、鹽水洗滌、乾燥（MgS04)及在減壓下蒸發以得作油之 [1-(1，1-二苯甲基）吖丁啶-3_基甲]二甲胺（1〇·4克，86%)。 0 (CDC13): 2.16 (6H5 s), 2.44 (2H, d)3 2.6-2.8 (4H? m)5 3.38 (2H，t)，4·32 (1H，s)，7.1-7.3 (10H，m)。 -36- 本紙張尺度適用中國國家槔準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 568912 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明說明（34 ) C)氣化氫於甲醇中加入[1-(1,1-二苯甲基）吖丁啶-3-基甲 基]二甲胺（9.9克，35毫莫耳）於甲醇（15〇毫升）中之混合物 内，直到pH=4爲止。加入氫氧化鈀（1.5克，20%)，所得混 合物在室溫，在50 psi下氫化4天。混合物經C鹽過濾，濾 液在減壓下蒸發以得白色固體之標的化合物（5·〇克，76%)。 (MDMSO-d6): 2·72 (6H，s)，3.2-4.1 (8H，m) 〇 製劑3 6 (lS，4S)-2-(2,5-二 丫雙環[2·2·1]庚-2-基）乙醇，二鹽酸鹽 (lS，4S)-2-(2,5-二吖雙環[2.2.1]庚-2-羧酸四丁酯（0.5 克， 2.52毫莫耳）、2-(2-溴乙氧基）四氫吡喃（0.42毫升，2.77毫 莫耳）與碳故卸（1.2克’ 8.82毫莫耳）於4 -曱戊燒-2-酮中之 混合物在回流下攪拌隔夜。所得混合物在減壓下蒸發，殘 餘物在水與二氣甲坑間隔開。有機層係用鹽水洗條、乾燥 (MgS〇4)及在減壓下蒸發，以得作爲油之5_[2_(四氫·吡喃-2-基氧基）乙基]-2，5-二吖雙環[2·2· 1]庚烷-2-竣酸四丁酯 (0.80克，定量）。 13)5-[2-(四氫-吡喃-2-基氧基）乙基]-2,5-二吖雙[2.2.1]庚 悦-2-叛酸四丁酯（〇.8〇毫莫耳，2.4毫莫耳）與水性鹽酸（2毫 升，2 N)於乙醇（1 〇毫升）中之混合物在回流下攪拌丨小 時’然後在減壓下蒸發，以得深色油之粗（ls，4S)-2-(2,5-二吖雙環[2:2.1]庚-2-基）乙醇、二鹽酸鹽（〇 51克），其在次 一步驟使用而不用進一步純化。 製劑3 7 2 -甲基-2-六氫吡畊-1-基丙烷-^醇 -37· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
ϋ ϋ I n 一：eJ· ·ϋ I I 1 n ϋ n I 568912 A7 B7__ 五、發明說明（35 ) 六氫p比呼-1-致酸爷S旨（8.8克’ 40¾莫耳）、2·；;臭-2 -甲基 丙酸乙g旨與碳酸钾之混合物在150°C下攪拌2 4小時。在冷 卻時，所得混合物在二氣甲烷與水之間隔開。有機層係用 鹽水洗滌、乾燥（MgSOd及在減壓下蒸發以得作爲油之4-(1-乙氧羰基-1-甲基-乙基）-77氫？比_-1-幾酸；醋（1〇.2 克，77%卜 b) 4-(1-乙氧羰基-1-甲基-乙基）·六氫p比幾酸爷酯 (3·5克，1〇·5毫莫耳）於10毫升乾醚中之溶液在_15〇C氮氣下 緩慢加入氫化銘链（0 · 3克’ 10 5愛莫耳）於四氫吱喃中之懸 浮液内’所得混合物在0 °C下攪拌3小時。在冷卻時，混合 物係用水（0.3毫升）、水性氫氧化鈉（〇·3毫升，4N)水（0.9 毫升）滴入處理並過滤。遽液在減壓下濃縮以得白色固體 之4-(2-經基-1，1-二甲醚）六氫吡畊-1_幾酸芊酯（丨.2克， 41%” c ) 4-(2-輕基-1，1-二甲基乙基）六氫吡畊-^幾酸苄酯（g o 克’ 10.3毫莫耳）於甲醇（70毫升）中與鈀/木炭（0.5克，10〇/〇) 之混合物係在室溫40 p.s.i·下氫化隔夜。混合物經c鹽過 濾，濾液在減壓下蒸發，以得白色固體之標的化合物（丨55 克，98%)。 d (DNSO-d6): 0·92 (6H，s)，2·52 (4H，m)，2·75 (4H，m)， 3.23 (2H，s)，4·8 (2H，bs)。 -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.丨丨—丨—訂·—I—丨· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 568912 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A7 、發明說明（36 ) 實例 表2
實例號數 R1 R2 R3 NR4R5 1 Et Et 2 Η Et Et 3 Η 4 Η ' Et ^TCH3 Η * Et Pr 6 Η Et nBu 0^Η3 .7 Η Et *nBu OH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱了 568912 Ά7 B7 五、發明說明（37 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例號數 R1 R2 R3 NR4R5 8 Η Et nBu 广 n，^〇H 9 Η Et nBu 10 Η Et nBu 11 Η Pr Et O'.. 12 Η Pr Et cr 13 Η Pr Et 14 Η Pr Pr Oh 15 Η Pr Pr o -40- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
H I 1 I 一-口、 I ϋ n ϋ ϋ ϋ H I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 568912 A7 B7 五、發明說明（38 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例號數 R1 R2 R3 nr4r5 16 Η .Pr Pr NH-^N(CH3)2 17 Η Pr Pr .JO 18 -Η Pr Pr 广 N，CH3 n〇 19 Η Pr Pr σ°; - · 20 Η Pr Pr OH n、^^〇h 21 Η Pr Pr • ^TCH〇 22 Η Pr Pr cjCH3 23 Η Pr Pr cr (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
νϋ ϋ ϋ n ϋ n ϋ 一：口、a n ϋ I n 1 ·ϋ n I %· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 568912 A7 B7 五、發明說明（39 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例號數 R1 R2 R3 NR4R5 24 Η Pr Pr <^conh2 25 Η Pr Pr 〇L conh2 26 - Η Pr Pr 〇 27 Η Pr Pr 28 、 〆 Η Pr Pr NH 八J J 29 Η Pr Pr nh^^n0 30 Η Pr Pr 31 Η Pr nBu o -42- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n n n I an ·ϋ n 訂--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 568912 A7 B7 五、發明說明（4〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .實例號數 R1 R2 R3 NR4R5 32 Η Pr nBu 广Μ〆％ 33 Η , nBu Et r—n-ch3 34 Η nBu Et 35 Η nBu Pr nh~n(CH3)2 , 36 Η nBu Pr 37 Η nBu Pr nO 38 Η nBu Pr / σ0Η 39 Η nBu Pr OH n—^oh -43- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n i_i I n I n ϋ^OJa n n ϋ n ϋ ϋ n 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 568912 A7 ___B7五、發明說明（41 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例號數 R1 R2 R3 NR4R5 40 Η nBu . * Pr 广N，3 . 41 Η nBu Pr .cr 42 • Η nBu Pr 43 Η nBu Pr 44 * Η nBu Pr ' NH 八 45 Η nBu Pr NH 46 Η nBu N〜o 1 ch3 47 Η nBu Pr u -44- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 568912 A7 B7 五、發明說明（42 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例號數 R1 R2 R3 nr4r5 4 8 Η nBu nBu O,3 49 Η nBu nBu 50 Η 4-pyridyl- methyl Pr O,3 51 Me Pr Pr N(CH3)2 . ·* • 52 Me j Pr Pr O,3 53 Me Pr Pr 54 Pr nBu Pr G，3 55 Pr nBu Pr \ -45- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 568912 A7B7 五、發明說明（43 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 貪例號數 R1 R2 R3 NR4R5 56 Pr nBu Pr 57 Bn Pr Pr ,o 58 、-Η iBu Pr r-n-ch3 nO 59 Η iBu Pr cr'. 60 Η iBu Pr 61 Η iBu Pr 62 Η iBu Pr cr 63 Η iBu Pr 1 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — -------訂---------· 568912 A7B7 五、發明說明（44 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 言例m數 R1 R2 R3 nr4r5 64 Η iBu Pr XT . 65 'li lt： Η ；· > iBu . '1 .:, ' Pr ； .* ! ; Γ- Λ, , '. · : ϊ i' NH〜^o w. ;; 丨'Ή卜丨:".丨;!丨 66 Μ，·.:，:八屮 : .·二1 • Η ί' :.λ ：·：, iBu ! .: : s ‘ μ .:' • . : Pr .:....:丨Ίι ; ； '； ： NH—^N(CH3)2 67 Η iBu Pr o° ·- 68 Η ^ Η iBu Pr N〜o 69 Η η-Ρη Pr r^N-CH3. N^J ,!：'， 'llH'l·：. 7 0 Η η-Ρη Pr r^CHi 71 Η η-Ρη Pr NH〜^o -47- (請先閱讀背面之注意事項#:¾寫本頁) n II ϋ 1 a_^i ϋ n 訂------,.-- 麵 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 568912 A7 B7 五、發明說明（45 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例號數 R1 R2 R3 nr4r5 72 Η .π-Ρη Pr 73 Η η-Ρπ Pr .cr 74 * Η η-Ρη Pr -48- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 568912 A7 _ B7 五、發明說明（46 ) 實例號數 R1 R2 R3 nr4r5 75 Η π-Ρπ Pr σ0Η， 76 Η η - Ρη Pr 77 Η ，η-Ρη Pr nh—x/N(CH3)2 - 癀 78 Η * η - Ρη Pr O' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I-----丨訂---------
P 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 568912 A7 B7 五、發明說明（47 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例號數 R1 R2 R3 nr4r5 79 Η nPr Et \_7 80 Η nPr nPr nh2 81 Η nPr nPr 82 Η nPr nPr HN〜啊)2· 83 Η nPr nPr H 84 Η nPr nPr 广^NH o 85 Η nPr nPr A N NH V_/ 86 Η nPr nPr -50- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 568912 A7 B7 五、發明說明（48 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例號數 R1 R2 R3 nr4r5 8 7 Η nPr nPr N^>-N(CH3)2 8 8 Η nPr nPr N^n/^N(CH3)2 89 Η nPr nPr H 90 Η nPr nPr /^\ 91 * Η nPr nPr nC>、 N(CH3)2 92 Η nPr nPr hn^^n〇 93 Η nPr nPr nC^h 94 Η nPr nPr nc5h -51 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
▼霧 · n n ϋ H ϋ 1 n 一-eJ· ϋ 1 11 ϋ ϋ I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 568912 A7 __ B7五、發明說明（49 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實例號數 R1 R2 R3 nr4r5 95 Η nPr nPr 广ch3 N 、^\ N(CH3)2 - t 96 Η nPr nPr \_V 97 Η nPr nPr <^P 98 Η nPr nPr nOv 99 Η nPr nPr N^~^(— 100 Η nPr nPr o 101 Η nPr nPr / N 八y^N(CH3)2 102 Η nPr nPr 吟〜。H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------. -52-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 568912 A7 B7 五、發明說明（5〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例號數 R1 R2 R3 nr4r5 103 Η nPr nPr 104 Η nPr nPr /Λ飞 '~/ 、-〇ch3 105 • Η nPr nPr 广 n，^oh o 106 Η nPr nPr '~^ ^V-〇H 107 Η nPr nPr 108 Η nPr nPr 109 Η nPr nPr i nO' 110 Η nPr nPr 甘. -53- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #丨裝 Ρ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 568912 A7 B7 五、發明說明（51 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例號數 R1 R2 R3 nr4r5 111 Η nPr nPr 广ch3 /N. .CH3 ΝΗΏ - 112 Η nPr nPr ?h3 113 Η nPr nPr nh^<^CHj 114 Η nPr nPr Ph nhAI)N_ ^ 115 Η nPr nPr \_y OH 116 Η nPr nPr N(CH3)2 117 Η nPr nPr 4 NH U NH NH2 118 Η nPr nPr nh~oh (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 568912 A7 B7 五、發明說明（52 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例號數 R1 R2 R3 nr4r5 119 Η nPr nPr N^\ X， NH八N 120 Η nPr nPr n/^n(ch3)2 1 ch3 121 Η nPr nPr 122 Η nPr nPr NH^〇. 123 Η nPr nPr NH 八/^ 124 Η nPr nPr 1 ch3 125 Η nPr nPr οΛ 126 Η nPr nPr CO CH3 -55- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
事丨 -------—訂-------I
P 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） 568912 A7 B7 五、發明說明（53 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例號數 R1 R2 R3 nr4r5 127 Η nPr nPr - 128 Η nPr nPr OH '0H3 k/N\ 129 .Η nPr nPr N N—λ 、-/ _ 130 Η nPr nPr - cf3 131 Η nPr nPr °Ych3 ^NH r> 132 Η nBu nPr N^>—OH 133 Η > nBu / nPr / /"Λη \^/ 134 Η nBu nPr 1 r ch3 -56- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
寶· n ·_1 ϋ ϋ i_i n ββββ 一 l^i ϋ n 1 ϋ n I 参 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 568912 A7 B7 五、發明說明（54 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例號數 R1 R2 R3 nr4r5 135 Η nBu nPr 〇~\ n(ch3)2 136 Η nBu nPr OH /x /-7 N V-N • ^ Xch3 ; . Ί .... :.丨"丨丨丨. 137 ：丨丨七卜 ... f! . _.. ： -Η ·: 丨 r 砸 nBu ::;U .丨：:丨氺.:1!:.'' . .. ： Ί: nPr • 、丨.,： i |.. < ：< \ 1 . ::., : /-"V / N N-( ^~/ OH 138 Η nBu nPr /™\ \ / N N-\： . · V-OH 139 Η iBu' nPr OH 140 Η iBu nPr 广r NH 、^丨 ..l· .: 1 ! h ： ϋ 141 Η iBu nPr i，' > .‘ ! |·!' ii!·· ‘ jl· :丨!:·. nJ 142 Η iBu nPr -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再洗寫本頁)
_ — · n ϋ mm— I a— 1 a I a— n n 1 n 1 I 參 568912 A7 B7 五、發明說明（55 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例號數 R1 R2 R3 nr4r5 143 Η -(CH2)2OCH3 nPr N OH 144 Η -（ch2)2och3 nPr HN 八 145 Η -（ch2)2och3 nPr O' OH 146 Η -(ch2)2och3 nPr 147 Η nPn nPr OH /-7 N 148 Η nPn nPr CT^°H 149 Η nPn nPr -58- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 568912 A7 _________ B7 五、發明說明（56 ) 實例1 8-[2-乙氧基-5-(4-甲基六氫吡畊_丨_磺醯基）苯基卜6_乙基_ 6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤 _5_酮
1-甲基六氫吡畊（0.3亳升，2·6毫莫耳）於二氯甲烷（25毫 升）中之溶液滴入製劑2之標的化合物（11克，2·4毫莫耳）與 二乙胺（0.3¾升，2.6毫莫耳）於二氯甲烷（5〇毫升）中之混 合物内，所得混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用二 氯甲稀釋、用碳酸氫鈉水溶液與水洗滌、乾燥（MgS〇4) 及在減壓下蒸發。自乙醇結晶上之所得粗殘餘物提供白色 固體之標的化合物（1 · 1克，93%)。 m.p. 248〇C d (DMSO-d6)·· 1·38 (3H，t)，1·50 (3H，t)，2.15 (3H，s)，2.40 (4H，m)，2·93 (4H，m)，4.25 (2H，m)，4.40 (2H，m)，7.45 (1H， d)，7.90 (1H，d)，8·24 (1H，s)，9·28 (1H，s)，13.70 (1H，bs)。 實例2
8-{2 -乙氧基-5-[4-(2-#呈乙基）六氫P比_-l-確酿基]苯基卜6-乙基-6,9-二氫-[l，2,4]三唆[3,4-i]嗓呤-5-酉同 根據實例1之程序自製劑2之標的化合物及1-(2-羥乙基） 六氫吡畊獲得白色固體（88%)。 m.p. 230〇C d (DMSO-d6): 1·40 (3H，t)，1.50 (3H，t)，2·38 (2H，t)，2.50 (4H，m)，2·90 (4H，m)，3.40 (2H，m)，4·28 (2H，m)，4_40 (3H， m)，7·46 (1H，d)，7.90 (1H，d)，8.26 (1H，s)，9·27 (1H，s)， 13.65 (1H，bs)。 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) l·裝
n ϋ I^OJI n I ·ϋ ·ϋ ϋ n I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 568912 A7 __B7 五、發明說明（57 ) 實例3 6-乙基-8-[2-丙氧基-5-(4-吡啶胺磺醯基幻苯基-6,9-二氫_ [1，2,4]三唑[3,4-【]嘌呤-5-酮
根據實例ί之程序自製劑2之標的化合物及4 -胺基吡啶獲 得白色固體（46%)。 m.p. 279〇C d (DMS〇-d6): 0.98 (3H，t)，1.39 (3H，t)，1.83 (2H，m)，4.19 (4H，m)，6.94 (2H，bs)，7·38 (1H，d)，7.84 (1H，d)，8.04 (2H， bs)，8·39 (1H，s)，9·22 (1H，s)。 實例4
6-乙基-8-[5-(4-甲基六氫吡畊-i_磺醯基）_2-丙氧苯基]-6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮 根據實例1之程序自製劑4之標的化合物及1 -甲基六氫吡 畊獲得白色固體（61%>。 m.p. 117°C d (DMSO-d6): 1·〇1 (3H，t)，1·37 (3H，t)，1.86 (2H，m)，2.38 (4H，m)，2·92 (4H，m)，4.26 (4H，m)，7.48 (1H，d)，7.80 (1H， d)，8.21 (1H，s)，9·28 (1H，s)，13·72 (1H，bs) 0 實例5
6-乙基- 8-{2-丙氧基-5_[4-(2-羥乙基）六氫吡畊-1-磺醯基]-苯基} _6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮 根據實例1之程序自製劑4之標的化合物及1 -(2-羥乙基） 六氫吡畊獲得白色固體（86%)。 m.p. 217〇C -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
* n I n ·1 I ·-1 emam-^tfJ_ ϋ n fli ϋ ϋ ϋ n I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 568912 A7 ---—--- B7 五、發明說明（58 ) d (DMS0-d6): 1.0 (3H, t), 1.37 (3H, t), 1.89 (2H, m), 2.36 (2H，t)，2.50 (2H，m)，2.79 (4H，m)，3.40 (2H，m)，4·22 (2H, t), 4.38 (1H, bs), 7.48 (1H, d), 7.82 (1H, d), 8.22 (1H5 s)5 9.28 (1H，s)，13.70 (1H，bs) 〇 實例6 6-乙基-8-(2-丁氧基-5-[4-(甲基六氳吡畊-丨_磺醯基）苯基卜 6,9-二氫-[1，2,4]三吐[3,4-i]嘌吟 酮
根據實例1之程序自製劑6之標的化合物及丨_甲基六氫吡 畊獲得白色固體（56%)。 m.p. 206〇C d (DMSO-d6): 0.94 (3H, t), 1.38 (3H, t), 1.48 (2H, m), 1.84 (2H，m)，2.16 (3H，s)，2·38 (4H，m)，2·94 (4H，m)，4·31 (4H， m)，7.80 (1H，d)，7·81 (1H，d)，8.22 (1H，s)，9·26 (1H，s)， 13.71 (1H，bs)。 實例7 ‘丁氧基^-…-乙基巧-氧基-匕^二氫^^糾三唑^/…嘌呤 -8-基）-N，N-雙- (2-羥乙基）苯磺醯胺
根據實例1之程序自製劑6之標的化合物及二乙醇胺獲得 白色固體（71%)。 m.p. 189〇C d (DMSO-d6): 0.94 (3H，m)，1·39 (5H，m)，1·84 (2H，m)， 3.23 (4H，m)，3.56 (4H，m)，4.29 (4H，m)，7·43 (1H，d)，7.89 (1H，d)，9·25 (1H，s)。 實例8 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ n n 1 一：騰 ΗΒ·! I MW I IW I _ p 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 568912 A7 B7___ 五、發明說明（59 ) 6-乙基-8-(2_丁氧基-5-[4-(2-羥乙基）六氫吡畊-1-磺醯基]苯 基）-6,9-二氫-[ι，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮
根據實例1之程序自製劑6之標的化合物及1 -(2-羥乙基） 六氫吡畊獲得白色固體（54%) 0 m.p. 235〇C d (DMS0-d6): 〇·93 (3H，t)，1.37 (3H，t)，1·45 (2H，m)，1.86 (2H，m)，2.38 (2H，t)，2·50 (4H，m)，2·91 (4H，m)，3.42 (2H， m)，4.30 (5Ή，m)5 7·48 (1H，d)，7.80 (1H，d)，8.20 (1H，s)， 9·26 (1H，s)，13·72 (1H，bs)。 實例9 4-丁氧基-3-(6-乙基-5_氧基_6,9-二氫_[1，2,4]三唑[3,4_丨]嘌呤 -8-基）-N-(2-嗎福啉-4-基乙基）苯磺醯胺
根據實例1之程序自製劑6之標的化合物及N - ( 2 ·胺乙基） 嗎福琳獲得白色固體（6 1 %)。 m.p. 158〇C d (DMSO-d6): 0.93 (3H, m)? 1.41 (5H, m), 1.84 (2H, m), 2.30 (6H，m)，2.90 (2H，m)，3·48 (4H，m)，4.30 (4H，m)，7·43 (1H，d)，7.59 (1H，m)，7·88 (1H，d)，8·37 (1H，d)，9·26 (1H， s) 〇 實例1 0 8-(2-丁氧基-5·{4-[2-(2-羥乙氧基）乙基]六氫吡畊-1-磺醯基} 苯基）-6 -乙基-6,9-二氫-[ι，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮 根據實例1之程序自製劑6之標的化合物及1 -[2-(2-羥乙 氧基]六氫吡畊獲得白色固體（7〇〇/0)。 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 568912 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（60 ) m.p. 108°C d (DMSO-d6): 0.94 (3H，m)，1.42 (5H，m)，1.83 (2H，m)， 2·46 (6H，m)，2.91 (4H，m)，3.36 (6H，m)，4.32 (4H，m)，7.47 (1H，d), 7·78 (1H，d)，8·22 (1H，d)，9·27 (1H，s)。 實例1 1 8-{2-乙氧基-5-[4-嗎福啉-1-磺醯基]苯基}-6-丙基-6,9-二氫 -[1，2,4]三唑[3,4-丨]嘌呤-5-酮 根據實例1之程序自製劑8之標的化合物及嗎福啉獲得白 色固體（37%) 〇 m.p. 265〇C d (DMSO-d6): 0·95 (3H，t)，1·45 (3H，t)，1.85 (2H，m)，2.90 (4H，m)，3·65 (4H，m), 4.20 (2H，t)，4·40 (2H，c)，7·45 (1H，d)， 7.80 (1H，d)，8·22 (1H，s)，9.25 (1H，s)，13.7 (1H，bs)。 實例1 2 8-[2-丁氧基-5-(4-曱基六氫吡畊-1-磺醯基）苯基]-6 -丙基-6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮 根據實例1之程序自製劑8之標的化合物及1 -甲基六氫吡 畊獲得白色固體（68%)。 m.p. 252〇C d (DMSO-d6): 1.0 (3H，t)，1.48 (3H，t)，1·88 (2H，m)，2.19 (3H，s)，2.40 (4H，m)，2.94 (4H，m)，4.21 (2H，t)，4·41 (2H，q)， 7.48 (1H，d)，7.82 (1H，d)，8·22 (1H，s)，9.28 (1H，s)，13.68 (1H，bs)。 實例1 3 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝
_1 ϋ ϋ ϋ · i l n ϋ ·ϋ ϋ 1« I φ 568912 A7 B7 五、發明說明（61 ) 8-{2-乙氧基-5-[4-(2-#呈乙基）六氫吡畊-卜續醯基]苯基卜6· 丙基- 6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
,根據實例1之程序自製劑8之標的化合物及1-(2-羥乙基） 六氫叶I: p井淋獲得白色固體（21 %)。 m.p. 223〇C d (DMS0-d6): 0.98 (3H，t)，1.60 (3H，t)，1.85 (2H，m)，2·38 (2H，t)，2.50 (4H，m)，2.91 (4H，m)，3.41 (2H，m)，4.19 (2H， t)，2·39 (3H，m)，7.46 (1H，d)，7·81 (1H，d)，8.22 (1H，S)，9.28 (1H，s)，13.72 (1H，bs) 〇 實例1 4 8-[2-乙氧基-5-(六氫吡畊-i_磺醯基）苯基卜6_丙基-6,9_二 氫-[1，2,4]三吐[3,4-i]嘌吟-5-酮
根據實例1之程序自製劑1 〇之標的化合物及六氫吡呼獲 得白色固體（25%)。 m.p. 230〇C d (DMSO-d6)·· 0.97 (3H，t)，1.00 (3H，t)，1·86 (4H，m)，2·81 (8H，m)，4.19 (2H，t)，4.37 (2H，t)，7·46 (1H，d)，7·78 (1H，d)， 8.19 (1H，s)，9·26 (1H，bs)。 ’ 實例1 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8-[5-(嗎福啉磺醯基）-2-丙氧苯基卜6 -丙基-6,9-二氫十 三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮 製劑22之標的化合物（0.22克，0.45毫莫耳）與甲酸（5毫 升）之攪拌過混合物在回流下加熱2小時。所得溶液在眞空 下濃縮’殘餘物在二氣甲烷與碳酸氫鈉水溶液間隔開，然 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 568912 A7 -—----- -B7___— 五、發明說明（62 ) f +離有機相、用水洗滌、乾燥（MgS04)及在減壓下蒸發以 <于粗產物’其係藉閃蒸柱式層析術（Si02，二氯甲烷-甲醇
98 · 2)純化’以得灰白色固體之標的化合物（0.17克，76%)。 m.p, l69〇C d (DMSO-d6): 0.98 (3H，t)，1·02 (3H，t)，1.86 (4H，xn)，2.89 (4H’ m)，3·61 (4H，m), 4.20 (2H，t)，4.24 (2H，t)，7.45 (1H，d)， 7·82 (1H，d)，8·22 (1H，s)，9·28 (1H，s)，13.68 (1H，s)。 實例1 β N-(2-二甲胺乙基）-3-(5-氧基各丙基-6,9_二氫-5H-[1，2,4]三 。坐[3,4-i]嗓呤基）丙氧苯磺醯胺 根據實例1之程序自製劑i 〇之標的化合物及N，N-二甲基 乙二胺獲得白色固體（36%)。 LRMS: m/z 503 (M+l)+。 d (DMSO-d6): 〇·98 (3H，t)，1.02 (3H，t)，1·86 (4H，m)，2.89 (4H，m)，3·61 (4H，m)，4.20 (2H，t)，4.24 (2H，t)，7·45 (1H，d)， 7.82 (1H，d)，8·22 (1H，s)，9·28 (1H，s)，13.68 (1H，s)。 實例1 7
3-(5 -氧基-6-丙基-6,9 -二氳-[1，2，4]三唆[3,4-i]嗓吟-8-基）-4-丙氧基-N-吡啶-4-基-苯磺醯胺 根據實例1之程序自製劑1 0之標的化合物及4 ·胺基吡啶 獲得白色固體（10%)。 m.p. 265〇C d (DMSO-d6): 0.98 (3H，t)，1.02 (3H，t)，1·86 (4H，m)，2.89 (4H，m)，3.61 (4H，m)，4·20 (2H，t)，4·24 (2H，t)，7.45 (1H，d)， -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) | · I I a— ϋ n n ifll 一d,、_ an 1_ 1 ·1 an p 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 568912 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（63 ) 7·82 (1H，d)，8·22 (1H，s)，9·28 (1H，s)，13·68 (1H，s)。 實例1 8 8-[5-(4-甲基六氫吡畊磺醯基）-2-丙氧苯基]-6-丙基-6,9-二 氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮 根據實例1 5之程序自製劑1 9之標的化合物獲得白色固 體（82%)〇 m.p. 272〇C d (DMS0-d6): 0·98 (3H，t)，1·00 (3H，t)，1·83 (4H，m)，2·18 (3H，s)，2.38 (4H，m)，2·86 (4H，m)，4.19 (2H，t)，4.28 (2H，t)， 7·44 (1H，d)，7.80 (1H，d)，8.19 (1H, s)，9.23 (1H，s)，13.75 (1H，bs) 〇 實例1 9 8-[5-(4-羥基六氫吡畊-1-磺醯基）-2-丙氧苯基]-6 -丙基-6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮 根據實例1之程序自製劑1 0之標的化合物4 -羥基六氫吡 啶獲得白色固體（35%)。 LRMS: m/z 516 (M+l)+。 d (DMS〇-d6): 0·98 (6H，m)，1.48 (2H，m)，1·74 (2H，m)， 1·84 (4H，m)，2·77 (2H，m)，3.16 (2H，m)，3.60 (1H，m)，4.21 (1H，m)，4·68 (1H，s)，7·45 (1H，d)，7·78 (1H，d)，8.20 (1H，s)， 9·26 (1H，s)，13.8 (1H，bs)。 實例2 0 N，N-雙-(2-羥乙基）-3-(5-氧基-6-丙基-6,9-二氫-511-[1，2,4]三 唑[3，4-i]嘌呤-8-基）-4-丙氧苯磺醯胺 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先βί讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 H ·ϋ -1 一5, * fli ϋ I ϋ «I ϋ n ρ 568912 A7 B7 五、發明說明（64 ) 根據實例1之程序自製劑1 0之標的化合物及二乙醇胺獲 得白色固體（28%)。 LRMS: m/z 520 (M+l)+ 〇 d (DMSO-d6): 0.97 (6H, m)，1.86 (4H，m)，3·20 (4H，t)， 3·54 (4H，t)，4,20 (4H，m)，4·82 (2H，bs)，7.41 (1H，d)，7.83 (1H，d)，8·31 (1H，s)，9·23 (1H，s)，12·0 (1H，bs)。 實例2 1 4- [3-(5-氧基）-6•丙基-6,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤- 5- 基）-4-丙氧苯磺醯基]六氫吡畊-；μ卡巴醛
根據實例1 5之程序自製劑2 0之標的化合物獲得白色固 體（28%)〇 m.p. 23 2〇C d (DMSO-d6): 0·95 (3H，t)，1.0 (3H，t)，1·86 (4H，m)，2·93 (4H，m)，3·45 (4H，m)，4·20 (2H，t)，4·24 (2H，t)，7·46 (1H，d)， 7.80 (1H，d)，7.94 (1H，s)，8·20 (1H，s)，9·26 (1H，s)，13.76 (1H，s” 實例2 2 8-[5-(4-甲基-[1，4]二吖潘-1-磺醯基）-2 -丙氧苯基]-6-丙基-6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮
根據實例1 5之程序自製劑2 1之標的化合物獲得白色固 體（32%)〇 m.p· 193 〇C d (DMSO-d6): 0·96 (3H，t)，0·98 (3H，t)，1·8 (6H，m)，2·22 (3H，s)，2.50 (2H，m)，2.58 (2H，m)，3.32 (4H，m)，4·18 (2H， -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
n n «1 ϋ n i tMt 一 口、· a— n 11 ea§ B·— ϋ n I p 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 568912 A7 B7 五、發明說明（65 ) t)，4.26 (2H，t)，7·40 (1H，d)，7·83 (1H，d)，8·22 (1H，s)，9.25 (1H, s)。 實例2 3 8-[5-(4-乙基六氫吡畊-1-磺醯基）-2 -丙氧苯基]-6-丙基-6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮 根據實例1之程序自製劑1 〇之標的化合物及1 -乙基六氫 吡畊獲得白色固體（48%)。 LRMS: m/z 529 (M+l)+。 d (DMSO-d6): 0.97 (9H, m), 1.83 (4H, m), 2.36 (2H, m), 2·45 (2H，m)，2·94 (4H，m)，3·35 (2H，m)，4.19 (2H，t)，4·27 (2H，t)，7·47 (1H，d)，7·80 (1H，d)，8·19 (1H，s)，9.26 (1H，s)。 實例2 4 1-[3-(5-氧基-6-丙基-6,9-二氫-511-[1，2,4]三唑[3,4-丨]嘌呤-8-基）-4-丙氧苯磺醯基]六氫吡畊-4-羧酸醯胺
根據實例1之程序自製劑1 0之標的化合物及異六氫煙酸 醯胺獲得白色固體（12%)。 m.p. 272〇C d(DMSO-d6):0.96(3H，t)，0.98(3H，t)，1.58(2H，m)，1.6-1.8 (6H，m)，2·07 (1H，m)，2·36 (2H，m)，3·57 (2H，m)，4.19 (2H，t)，4.28 (2H，t)，6·81 (1H，s)，7.20 (1H，s)，7.46 (1H，d)， 7·82 (1H，d)，8.20 (1H，s)，9.27 (1H，s)，13.72 (1H，s)。 實例2 5 1-[3-(5-氧基-6-丙基-6,9-二氫-511-[1，2,4]三唑[3,4-丨]嘌呤-8-基）-4-丙氧苯磺醯基]六氫吡畊-3-羧酸醯胺 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -♦裝 訂--------- 568912 A7 B7
五、發明說明（66 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據實例1之程序自製劑1 0之標的化合物及異六氯煙酸 醯胺獲得白色固體（55%)。 LRMS: m/z 543 (M+l)+ 〇 d (DMS0-d6): 0.97 (6H，m)，1·21 (1H，m)，1.50 (iH m) 1.82 (6H，m)，2.26 (2H，m)，2.40 (1H，m)，3·62 (2H，m)，4.18 (2H，t)，4·27 (2H，t)，6·95 (1H，s)，7·42 (1H，s)，7·46 (1H，d)， 7.80 (1H，d)，8.20 (1H，s)，9.25 (1H，s)，13.75 (1H，s)。 實例2 6 3-(5 -氧基-6-丙基 _6,9 -二氫-5H-[1，2,4]三嗤[3,4_i]嗓吟 基）-Ν-(2-：ττ氯p比淀-1-基乙基）-4 -丙氧苯續酿胺 根據實例1之程序自製劑1 0之標的化合物及1-(2-胺乙基） 六氫吡啶獲得白色固體（45%)。 LRMS: m/z 543 (M+l)+ 〇 d (DMSO-d6): 9.26 (1H，s)，8.32 (1H，s)，7·83 (1H，d)，7.62 (1Η，s)，7.43 (1Η，d)，4·21 (4Η，m)，2.92 (2Η，m)，2.41 (6Η， m)，1.86 (4H，m)，1·46 (4H，m)，1·38 (2H，m)，0.97 (6H，m)。 實例2 7 8-{5-[4-(2-羥乙基）六氫吡畊-1-磺醯基]-2 -丙氧苯基}-6-丙 基- 6,9 -二氮-[1，2,4]三峻[3,4-i]嗓吟-5-嗣 根據實例1之程序自製劑1 0之標的化合物及1 -(2-經乙基） 六氫吡啶獲得白色固體（41 %)。 m.p. 194〇C d (DMSO-d6): 0.95 (3H, t)5 0.99 (3H5 t), 1.84 (4H, m), 2.36 (2H，m)，2.50 (4H，m)，2·82 (4H，m)，3.40 (2H，m)，4.18 (2H， -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · ϋ Βϋ I n I ·ϋ -ϋ ·ϋ ϋ n ϋ ϋ mi n 568912
五、 發明說明（67 ) t)，4·28 (2H，t)，4.37 (1H，bs)，7·46 (1H，d)，7·8〇 (1H，d)， 8·18 (1H，s)，9.26 (1H，s)，13.76 (1H，bs) 實例2 8 嗎福啉-4-基-乙基）-3-(5-氧基-6-丙基-6,9-二氫·5Η-U，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-8-基）-4-丙氧苯磺醯胺 根據實例1之程序自製劑1 0之標的化合物及4 -(2-胺乙基） 嗎福啉獲得白色固體（4〇%)。 LRMS: m/z 545 (M+1). 0 d (DMSO-d6): 0.97 (6H, m), 1.85 (4H, m), 2.28 (6H, m), 2.90 (2H，m)，3.48 (4H，m)，4·23 (4H，m)，7·43 (1H，d)，7.62 (1H，s)，7·90 (1H，d)，8·32 (1H，s)，9.26 (1H，s)，13.60 (1H，bs) ° 實例2 9 N-(3-嗎福啉-4-基·丙基）-3-(5-氧基-6-丙基-6,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-8-基）-4-丙氧苯磺醯胺 根據實例1之程序自製劑1 0之標的化合物及4 -(3-胺丙基） 嗎福啉獲得白色固體（29%)。 LRMS: m/z 559 (M+l)+ 0 d (DMSO-d6): 〇·97 (6H，m)，1·86 (4H，m)，2·30 (6H，m)， 2.81 (2H，m)，3.51 (4H，m)，4·23 (4H，m)，7·43 (1H，d)，7·63 (1H，s)，7·85 (1H，d)，8.31 (1H，s)，9·25 (1H，s)。 實例30 8-(5-{4-[2-(2-羥乙氧基）乙基]六氫吡畊-l-磺醯基卜2-丙氧 基）-6-丙基-6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮 根據實例1之程序自製劑1 0之標的化合物及1-[2-(2-羥乙 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
· I H ϋ I I —i n 一$，e I n β— 1· ·1 ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 568912 A7 B7 五、發明說明（68 )
氧基）乙基）六氫吡畊獲得白色固體（60%)。 m.p. 116°C d (DMSO-d6): 1·03 (6H，m)，1.84 (4H，m)，2.45 (6H，m)， 2.92 (4H，m)，3.39 (6H，m)，4.21 (4H，m)，4·58 (1H，s)，7·41 (lH，d)。 實例3 1 8-[2-丁氧基-5-(嗎福啉-4-磺醯基）苯基]-6-丙基-6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮
根據實例1 5之程序自製劑2 3之標的化合物獲得白色固 體（39%)。 m.p. 208〇C d (DMSO-d6): 0·94 (3H，t)，0.96 (3H，t)，1·48 (2H，m)，1·84 (4H，m)，2.93 (4H，m)，3·64 (4H，m)，4.20 (2H，t)，4·31 (2H， t)，7·48 (1H，d)，7·82 (1H，d)，8·20 (1H，s), 9·26 (1H，s)， 13.76 (1H，s)。 實例3 2 8-[5-(2-丁氧基-4-曱基六氫吡畊磺醯基）苯基]-6-丙基-6,9-二氫-Π，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮 根據實例1 5之程序自製劑2 4之標的化合物獲得白色固 體（17%” m.p. 208〇C 1 d (DMSO-d6): 0·91 (3H，t)，0·92 (3H，t)，1.43 (2H，m)，1·81 (4H，m)，2·09 (3H，s)，2·36 (4H，m)，2·88 (4H，m)，4·17 (2H， t)，4.26 (2H，t)，7.44 (1H，d)，7·79 (1H，d)，8·17 (1H，s)，9.25 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
· ϋ n βϋ I 1 «ϋ —Bi 一OJs n an 1 «ϋ 1 n I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 568912 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（69 ) (1H，s) 〇 實例3 3 6-丁基-8-[2-乙氧基-5-(4-甲基六氫吡畊-1-磺祕基）笨基^ 6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮 ^ β f基六氫 根據實例1之程序自製劑1 2之標的化合物及卜τ &
吡畊獲得白色固體（72%)。 m.p. 238〇C d (DMS0-d6): 〇·99 (3H，t)，1·42 (5H，m)，1·82 (2H，m)， 2.16 (3H，s)，2·40 (4H，m)，2·92 (4H，m)，4.22 (2H，0, 4·40 (2H，q)，7.44 (1H，d)，7.80 (1H，d)，8·22 (1H，s)，9·24 (1H，s)， 13.48 (1H，s)。 實例3 4 6-丁基-8-{2_乙氧基-5-[4-(2-羥乙基）六氫吡畊-1-磺醯基]苯 基卜6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮
根據實例1之程序自製劑12之標的化合物及1-(2-羥乙基） 六氫吡畊獲得白色固體（45%)。 m.p. 241〇C d (DMSO-d6): 0,92 (3H，t)，1·38 (2H，m)，1·41 (3H，t)，1·80 (2H，m)，2.38 (2H，t)，2·48 (4H，m)，2·88 (4H，m)，3·40 (2H， m)，4.21 (2H，t)，4·40 (2H，q)，7·43 (1H，d)，7·80 (1H，d)， 8·24 (1H，s)，9·24 (1H，s)，13.68 (1H，s) 〇 實例3 5 3-(6- 丁基-5 -氧基-6,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-8-基）-N-(2-二曱胺乙基）-4-丙氧基磺醯胺 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
· n ϋ ϋ ·ϋ ϋ βϋ^ot β ϋ n β— I ϋ ·ϋ ϋ I 568912 A7 B7 五、發明說明（70 )
根據實例1之程序自製劑1 4之標的化合物及N，N-二甲基 乙二胺獲得白色固體（71%)。 m. p. 181 °C d (DMSO-d6): 〇·96 (6H，m)，1·37 (2H，m)，1·84 (4H，m)， 2.08 (6H，s)，2·29 (2H，m)，2·86 (2H，m)，4·25 (4H，m)，7·42 (1H，d)，7·57 (1H，bs)，7.86 (1H，d)，8.34 (1H，d)，9·24 (1H，s)。 實例3 6 6-丁基-8-[2-丙氧基-5-(4-吡啶胺磺醯基）苯基]_6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮
根據實例1之程序自製劑1 4之標的化合物及4 -胺基吡啶 獲得白色固體（39%)。 m.p. 282〇C d (DMSO-d6): 0.97 (6H, m), 1.40 (2H, m), 1.82 (4H, m), 4.22 (4H，m)，6.97 (2H，bs)，7.38 (1H，d)，7·89 (1H，d)，8.03 (2H，bs)，8.39 (1H，s)，9·23 (1H，s” 實例3 7 6-丁基-8-(2-丙氧基-5-[4-(甲基六氫吡畊-卜磺醯基）苯基]-6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮
根據實例1之程序自製劑1 4之標的化合物及1甲基六氫 吡畊獲得白色固體（78%)。 m.p. 220〇C d (DMSO-d6): 0.83 (6H，m)，1·36 (2H，m)，1·80 (4H，m)， 2.12 (3H，s)，2.38 (4H，m)，2·92 (4H，m)，4·23 (4H，m)，7·45 (1H，d)，7·79 (1H，d)，8·19 (1H，s)，9·21 (1H，s)，13.69 (1H，bs)。 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n I I n ϋ I ϋ 一_ 口，· mmmt ϋ ·ϋ 1 i_i n 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 568912 A7 ___ B7 五、發明說明（71 ) 實例3 8 6-丁基-8-[5-(4-羥基六氫吡啶-1-磺醯基）-2-丙氧苯基]_6,9· 二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮
根據實例1之程序自製劑1 4之標的化合物及4 -羥基六氫 吡啶獲得白色固體（70%)。 m.p. 262〇C d (DMSO-d6): 0·97 (6H，m)，1·41 (4H，m)，1·81 (6H，m)， 2·78 (2H，m)，3.16 (2H，m)，3·55 (1H，bs)，4·24 (4H，m)，4·67 (1H，d)，7·45 (1H，d)，7·80 (1H，d)，8·23 (1H，d)，9·25 (1H，s)。 實例3 9 3-(6- 丁基-5-氧基-6,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-8-基）-N，N -雙- (2-¾乙基）-4 -丙乳苯橫酿胺
根據實例1之程序自製劑1 4之標的化合物及二乙醇胺獲 得白色固體（50%)。 m.p. 202〇C d (DMSO-d6): 0.97 (6H，m)，1·38 (2H，m)，1·82 (4H，m)， 3.19 (4H，m)，3·54 (4H，m)，4·25 (4H，m)，4·84 (2H，m)，7.42 (1H，d)，7·87 (1H，d)，8·29 (1H，d)，9.25 (1H，s)，13.69 (1H，s)。 實例40 6-丁基-8-[5-(4-甲基-[1.4]二吖潘-1·磺醯基）-2-丙氧笨基 6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮
根據實例1之程序自製劑1 4之標的化合物及1 ·甲基均六 氫吡畊獲得白色固體（39%)。 m.p. 282〇C -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) m ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ n*^_口1 · ϋ mmMMm Μϋ ί 1_« Mmma& I 一 568912 A7 — B7 五、發明說明（72 ) d (CDCI3)： 1.03 (3H, t), 1.14 (3H5 t)5 1.47 (2H, m), 1.8-2.2 (6H，m)，2.38 (3H，s)，2.68 (4H，m)，3·46 (4H，m)，4.38 (4H， m)，7.19 (1H，d)，7·86 (1H，d)，8·79 (1H，s)，8·96 (1H，s)。 實例4 1 6-丁基- 8-{2-丙氧基-5-[4-(乙基六氫p井-i-續醯基）苯基卜 6,9·二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮
根據實例1之程序自製劑1 4之標的化合物及1 —乙六氫吡 畊獲得白色固體（61%)。 m.p. 208〇C d (CDCI3)： 0.98 (6H, m)5 1.16 (3H5 t)5 1.48 (2H, m), 1.91 (2H，m)，2.04 (2H，m)，2.42 (2H，q)，2.54 (4H，m)，3.13 (4H， m)，4·37 (4H，m)，7.09 (1H，d)，7·82 (1H，d)，8·77 (1H，s)， 8.97 (1H，s) 〇 實例4 2 3-(6-丁基-5-氧基-6,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-8-基）-N-(2-六氫吡啶-1-基乙基）-4-丙氧苯磺醯胺
根據實例1之程序自製劑1 4之標的化合物及1 -(2-胺乙基） 六氫吡畊獲得白色固體（60%)。 m.p. 186〇C d (DMSO-d6): 0·96 (6H，m)，1.33 (8H，m)，1·83 (4H，m)， 2.28 (6H，m)，2·87 (2H，m)，4·24 (4H，m)，7.41 (1H，d)，7·51 (1H，m)，7·85 (1H，d)，8.33 (1H，d)，9.23 (1H，s)。 實例4 3 6- 丁基-8-(2-丙氧基- 5- [4-(2 -經乙基）ττ鼠？比p井-1 -辱"酿基]尽 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
0 n ·ϋ ϋ ϋ I I 1^OJ «I _1 I -1 flBBi 1 n I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 568912 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 五、發明說明（73 ) 基}-6,9-二氫-[1，2,4]三峻[3,4-丨]嗓+-5-酮 根據實例1之程序自製劑1 4之標的化合物及1 -(2-羥乙基） 六氫吡畊獲得白色固體（81 〇/〇)。 m.p. 242〇C d (DMSO-d): 0.96 (3H，t)，1·0 (3H，t)，1·38 (2H，m)，1··86 (4H，m)，2·37 (2H，t)，2·50 (4H，m)，2·92 (4H，m)，3.43 (2H， m)，4.26 (4H，m)，4·37 (1H，bs)，7·47 (1H，d)，7·8〇 (1H，d)， 8·21 (1H，s)，9,25 (1H，s)，13·70 (1H，bs) 〇 實例44 3-(6-丁基_5-氧基_6,9-二氫-511-[1，2,4]三唑[3,4-丨]嘌呤-8-基）-N-(2-嗎福啉-4-基乙基）-4-丙氧苯磺醯胺 根據實例1之程序自製劑14之標的化合物及4-(2-胺乙基） 嗎福淋獲得白色固體（72%)。 m.p. 192〇C d (DMSO-d6): 〇·95 (6H，m)，1.38 (2H，m)，I·83 (4ίί，瓜)’ n 7 42 2.28 (6H，m)，2.90 (2H，m)，3.46 (4H，m)，4·25 (4H，ni)，· (1H，d)，7·59 (1H，m)，7.87 (1H，d)，8.33 (1H，d)，9·25 (1H，s) ° 實例4 5 8 _ 3-(6-丁基 _5-氧基 _6,9-二氫-5ϋ-[1，2,4]三唑[3,4-1]嘌 7 基）-N-(3-嗎福啉-4-基丙基）-4-丙氧苯磺醯胺 a膝丙泰J 根據實例1之程序自製劑1 4之標的化合物及4 嗎福啉獲得白色固體（65%)。 m.p. 174〇C /2H, m)， d (DMSO-d6): 0.96 (6H, m)5 1.38 (2H, m), v -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐）
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼•裝 謹 — 11 568912
五、發明說明（74 -— I;--------•-裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .84 (4H，m)，2·21 (6H，m)，2·81 (2H，m)，3.47 (4H，m)，4·25 (4H，m)，7·43 (1H，d)，7·63 (1H，m)，7·84 (1H，d)，8.32 (1H， d)，9·25 (1H，s) 〇 實例4 6 3-(6· 丁基-5·氧基 _6,9·二氫-5H-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-8-基）-N-曱基-N-(2-嗎福啉_4-基乙基）_4•丙氧苯磺醯胺
根據實例1 <程序自製劑丨4之標的化合物及4 _(3-胺丙基） 嗎福琳獲得白色固體(65%)。 m.p. 170°C d (DMS0-d6): 〇,97 (6H，m)，1·38 (2H，m)，1·82 (4H，m)， 2·46 (6H，m)，2·76 (3H，s)，3·12 (2H，m), 3.51 (4H，m)，4.24 (4H，m)，7.43 (1H，d)，7·84 (1H，d)，8·26 (1H，d)，9.25 (1H，s)。 實例4 7 6-丁基-8-(5-{4-[2-(2-羥乙氧基）乙基]六氫吡磺醯基卜 2-丙氧苯基）-6,9-二氫-[ι，2,4]三唑[3,4_i]嘌呤-5-酮
根據貫例1之程序自製劑1 4之標的化合物及丨羥乙 氧基）乙基]六氫吡畊獲得白色固體（64%)。 m.p. 143〇C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d (DMS0-d6): 0.83 (6H，m)，1.27 (2H，m)，1·68 (4H，m)， 2.35 (6H，m)，2.75 (4H，m)，3.23 (6H，m)，4.11 (4H，m)，7.31 (1H，d)，7.63 (1H，d)，8.06 (1H，s)，9.10 (1H，s)。 實例4 8 6-丁基-8-(2-丁氧基-5-[4-(曱基六氫吡畊-i-磺醯基）苯基]_ 6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌吟-5-酮 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 568912 A7 B7 五、發明說明（75 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據實例1之程序自製劑1 6之標的化合物及1 -甲基六氫 吡畊獲得白色固體（62%)。 m.p. 201°C d (DMS0-d6): 0,98 (6H，m)，1·4 (4H，m)，1·8 (4H，m)，2·19 (3H，s)，2·4 (4H，m)，2.90 (4H，m)，4·25 (2H，t)，4.30 (2H，t)， 7·45 (1H，d)，7·79 (1H，d)，8.20 (1H，s)，9·25 (1H，s)，13,65 (1H, bs) 〇 實例4 9 6-丁基丁氧基-5-[4-(2-羥乙基）六氫吡畊-1-磺醯基]苯 基}-6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-丨]嘌吟-5-酮 根據實例1之程序自製劑！ 6之標的化合物及1 -甲基六氫 峨畊獲得白色固體（66%)。 m.p. 218〇C d (DMSO-d6): 〇·95 (6H，m)，1·20 (4H，m)，1.85 (4H，m)， 2.40 (2H，t)，2·51 (4H，m)，2·92 (4H，m)，3.40 (2H，m)，4.25 (5H，m)，7.48 (1H，d)，7.80 (1H，d)，8.24 (1H，s)，9·28 (1H，s)， 13.65 (1H，bs)。 實例5 0 8-[5-(4-甲基六氫吡畊磺醯基）-2-丙氧苯基]-6-吡啶-2-基 甲基-6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮 根據實例1之程序自製劑2 6之標的化合物及1 -甲基六氳 吡啩獲得白色固體（82%)。 m.p. 227〇C d (DMSO-d6): 〇·93 (3H，m)，1.80 (2H，m)，2·13 (3H，s)， -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 § Γ. 568912 A7 B7 五、發明說明（76 ) 2.35 (4H，m)，2.87 (4H，m)5 4.24 (2H，m)5 5.53 (2H，m)，7·28 (1H，m)，7.44 (2H，m)，7.75 (2H，m)，8·09 (1H，d)，8·45 (1H， d)，9.31 (1H，s)。 實例5 1 8-[5-(N，N-二甲胺磺醯基）-2-氧苯基]-3-甲基-6-丙基-6,9-二 氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-2,6-二酮
根據實例1之程序自製劑1 8之標的化合物及二甲胺獲得 白色固體（65%)。 m.p. 226〇C d (DMS0-d6): 0.96 (3H，t)，0·98 (3H，t)，1.84 (4H，m)，2.62 (6H，s)，2·78 (3H，s)，4.16 (2H，t)，4.24 (2H，t)，7·44 (1H，d)， 7.81 (1H，d)，8·21 (1H，s)，13.59 (1H，s)。 實例5 2 3-甲基-8-[5-(4-甲基六氫吡畊-1-磺醯基）-2-丙氧苯基]-6-丙 基-6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮
根據實例1之程序自製劑1 8之標的化合物及1 -甲基六氫 吡畊獲得白色固體（62%)。 m.p. 226°C d (DMSO-d6): 0.96 (3H，t)，0.99 (3H，t)，1.82 (4H，m)，2·16 (3H，s)，2·37 (4H，m)，2.78 (3H，s)，2.84 (4H，m)，4.14 (2H，t)， 4·28 (2H，t)5 7.44 (1H，d)，7.78 (1H，d)，8.19 (1H，s)，13.60 (1H，s) 〇 實例5 3 8-{5-[4-(2-羥乙基）六氫吡畊-1-磺醯基]-2-丙氧苯基}-3-甲 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
· n n ϋ 1 I immm ϋ 一 0、I ϋ· ϋ n ϋ ϋ ϋ 1 I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 568912 A7
五、發明說明（77 ) 6丙基·6,9_二氫_Π，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮
、根據實例1之程序自製劑1 8之標的化合物及1 -(2-羥乙基） 穴氫吡畊獲得白色固體（61%) 〇 m.p. 199°C d (DMS〇-d6): 0·92 (3H，t)，0.98 (3H，t)，1·82 (4H，m)，2.38 (2H’ t)，2·46 (4H，m)，2.77 (3H，s)，2·84 (4H，m)，3.39 (2H， m)’ 4.16 (2H，t)，4.24 (2H，t)，4·37 (1H，t)，7·43 (1H，d)，7.79 (1H，d)，8.18 (1H，d)，13.60 (1H，s)。 實例5 4 丁基甲基六氫吡畊-1-磺醯基）-2-丙氧苯基]-3-丙 基 _6,9-二氫 _Π，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮
根據實例1之程序自製劑2 8之標的化合物及1 -甲基六氫 吡畊獲得白色固體（77〇/〇)。 m.p. 206〇C d (DMSO-d6): 〇·97 (9H，m)，1·37 (2H，m)，1·81 (6H，m)， 2·14 (3H，s)，2.37 (4H，m)，2.92 (4H，m)，3.19 (2H，m)，4·17 (2H，m)，4.26 (2H，m)，7·45 (1H，d)5 7·79 (1H，d)，8·19 (1H， d)，13.59 (1H，bs) 〇 實例5 5 6- 丁基-8-{5-[4·(2-羥乙基）六氫吡畊-丨_磺醯基卜2-丙氧苯 基卜3-丙基·6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮
根據實例1之程序自製劑2 8之標的化合物及1 羥乙基） 六氫吡畊獲得白色固體（83〇/〇)。 m.p. 193〇C -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
· I I i i^i n I n 一δ,’ f I in flu in n n m I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 568912
五、發明說明（78 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) d (DMS0-d6): 〇·97 (9H，m)，u (2H，m)，1·81 (6H，m)， (3H，s)，2·37 (4H, m)，2.92 (4H，m)，3.19 (2H，m)，4.17 (2H5 m)? 4.26 (2H5 m)? 7.45 (1H, d)? 7.79 (1H, d)? 8.19 (1H, d)，13.59 (1H，bs) 〇 實例56 , 丁基-8-[5-{4-[2-(2-¾乙氧基]六氫p比啡-卜橫g蠢基卜2-丙氧 笨基]-3-丙基·6,9-二氫-[ijj]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮
根據實例1之程序自製劑28之標的化合物及卜[2-(2-羥乙 氧基）乙基]六氫吡畊獲得白色固體（81%)。 m.p. 144°C d (DMS0-d6): 0·97 (9H，m)，1·38 (2H，m)，1·81 (6H，m)， 2·46 (6H，m)，2·91 (4H，m)，3.19 (2H，m)，3.37 (6H，m)，4.18 (2H，m)，4.27 (2H，m)，7.45(1H，d)，7.80 (1H，d)，8.19(1H，d)。 實例5 7 %· 3 -卞基-8-[5-(4-甲基六氫吡畊磺酿基丙氧苯基;μ卜丙 基-6,9-二氫-[1，2,4]三嗤[3,4-i]嗓吟-5-酉同 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯基乙醯氣（0.17毫升，1.3毫莫耳）加入製劑丨9之標的化 合物（0.5克，1·〇毫莫耳）與三乙胺（〇·2毫升，ι.3毫莫耳）於 二氣甲烷（40毫升）中之混合物内，所得混合物在室溫下攪 拌2 4小時，然後在減壓下蒸發。殘餘物加入甲苯（4 〇毫升） 與催化量之·對甲苯磺酸中，所得混合物使用狄恩-史塔克 (Dean-Stark)裝置回流2小時，然後在減壓下蒸發以得粗產 物’其係藉閃蒸柱式層析術（Si〇2，二氣甲烷-乙醇-水性氨 1〇〇 : 4 : 0·5)純化，以得白色固體之標的化合物（〇11克， -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 568912 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（79 ) 18%)。 m.p. 202〇C d (DMS0-d6): 0·92 (3H，t)，0.96 (3H，t)，1·81 (4H，m)，2·14 (3H，s)，2·37 (4H，m)，2.92 (4H，m)，4·12 (2H，t)，4·25 (2H，t)， 4.65 (2H，s)，7·30 (5H，m)，7·45 (1H，d)，7·77 (1H，d)，8.17 (1H，s) 〇 實例5 8 6-異丁基-8-[5-(4-甲基六氫吡畊-1-磺醯基）-2-丙氧苯基]- 6.9- 二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮 根據實例1之程序自製劑3 0之標的化合物及1 -甲基六氫 吡畊獲得白色固體（51%)。 LRMS: m/z 528 (M+l)+ 〇 d (DMSO-d6): 0.94 (9H，m)，1·83 (2H，m)，2·18 (3H，s)， 2.40 (1H，m)，2·45 (4H，m)，2·93 (4H，m)，4.02 (2H，d) 4.24 (2H，t)，7.44 (1H，d)，7.78 (1H，dd)，8.16 (1H，d)，9.24 (1H, s)，13·7 (1H，bs)。 實例5 9 6-異丁基-8-[5-(4-甲基-[1，4]二吖潘-1-磺醯基）-2-丙氧苯基]- 6.9- 二氫-[1，2,4]三唑[3,4-丨]嘌呤-5-酮 根據實例1之程序自製劑3 0之標的化合物及1 -甲基六氫 吡畊獲得白色固體（41%)。 LRMS: m/z 542 (M+l)+。 d (DMSO-d6): 1.02 (9H, m), 1.88 (5H, m), 2.48 (1H, m), 2.51 (2H，m)，2.86 (4H，m)，3.32 (4H，m)，4.05 (2H，d)，4.26 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
ϋ an I 一口，· ϋ_ι ·ϋ ϋ ·ϋ I i^i ϋ I ρ 568912 A7 B7 _ 五、發明說明（80 ) (2H，t)，7.43 (1H, d)，7.86 (1H，dd)，8·24 (1H，s)，9·27 (1H， s) ° (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例60 3-(6-異丁基-5-氧基-6,9·二氫-5H-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤- 8_ 基）-N-(2-嗎福啉-4-基乙基）-4-丙氧苯磺醯胺 根據實例1之程序自製劑3 0之標的化合物及4 -(2-胺乙基） 嗎福琳獲得白色固體（49%)。 LRMS: m/z 558 (M+l)+ 〇 d (DMSO-d6): 1.00 (9H，m)，1·85 (2H，m)，2·35 (6H，m)， 2·94 (2H，m)，3·40 (4H，m)，4.06 (2H，d)，4·26 (2H，t)，7.43 (1H，d)，7.70 (1H，bs)，7·88 (1H，dd)，8·30 (1H，d)，9·26 (1H， s)，13.65 (1H，bs) 〇 實例6 1 3-(6-異丁基-5-氧基 _6,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-8_ 基）-N _ (3 _嗎4田^林-4 -基丙基）-4 -丙氧冬確*酿胺 根據實例1之程序自製劑3 0之標的化合物及4 -(3-胺丙基） 嗎福啉獲得白色固體（29%)。 LRMS: m/z 572 (M+l)+ 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 d (DMSO-d6): 1·〇9 (9H，m)，1.59 (2H，m)，1.85 (2H，m)， 2.40 (6H，m)，2.81 (2H，m)，3.37 (4H，m)，4·06 (2H，d)，4.26 (2H，t)，7·43 (1H，d)，7.70 (1H，t)，7·85 (1H，dd)，8.30 (1H，d)， 9.26 (1H，s)，13·5 (1H，bs)。 實例6 2 8-[5-(4-乙基六氫0比哨*-1-續酿基）-2-丙氧苯基]-6-異丁基- -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 568912
發明說明（81 6.9- 二氫-[1，2,4]三唑[3,4 j嘌呤·5-酮 根據貫例1之程序自製劑3 〇之標的化合物及丨·乙基六氫 吡畊獲得白色固體（52%)。 LRMS: m/z 542 (M+l)+ 〇 d (DMS0-d6): l.oo (12h, m), 1.86 (2H, m)3 2.45 (7H5 m), 2.97 (4H，m)，4.05 (2H，d)，4.27 (2H，t)，7·47 (1H，d)，7.81 (1H，dd)，8.20 (1H，d)，9·27 (1H，s)，13.7 (1H，bs)。 實例6 3 8-{5-[4-(2-羥乙基）六氫吡畊4·磺醯基卜2_丙氧苯基卜6-異 丁基 _6,9_二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮 根據貫例1之程序自製劑3 〇之標的化合物及1 _(2_輕乙基） 六氫吡畊獲得白色固體（42%)。 LRMS: m/z 558 (M+l)+。 d (DMSO-d6): 1·〇〇 (9H，m)，1·86 (2H，m)，2.36 (1H，m)， 2.64 (4H，m)，2.99 (4H，m)，3·35 (4H，m)，4.05 (2H，d)，4.27 (2H，t)，4·56 (1H，bs)，7·47 (1H，d)，7.81 (1H，dd)，8·19 (1H， d)，9.27 (1H，s)，13·8 (1H，bs)。 實例6 4 8-[5-(4 -經基ττ氣？比0井-1-績g盘基）-2 -丙氧苯基]-6-異丁基- 6.9- 二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮 根據實例1之程序自製劑3 0之標的化合物及4 -羥基六氫 吡畊獲得白色固體（53%)。 LRMS: m/z 529 (M+l)+ 〇 d (DMSO-d6): 〇·95 (9H，m)，1·45 (2H，m)，1.79 (4H，m)， -84 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · d I ·1 n n I 一 δ, a ϋ n 1_1 ϋ 1 n 1 鲁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 568912 A7
五、發明說明（82 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2·36 (1H，m)，2.77 (2H，m)，3.17 (2H，m)，3.55 (1H，m)，4.04 (2H，d)，4·26 (2H，t)，4·69 (1H，d)，7·45 (1H，d)，7.80 (1H， dd)，8.20 (1H，d)，9.26 (1H，s)，13.76 (1H，s)。 實例ό 5 夂（6-異丁基-5-氧基 _6,9-二氫 _5H-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤 _8-基:)-Ν-(2-六氫吡啶-i-基乙基）-4-丙氧苯磺醯胺 根據實例1之程序自製劑3 〇之標的化合物及丨气2_胺乙基） 六氫吡啶獲得白色固體（60%)。 LRMS: m/z 556 (M+l)+ 〇 d (DMSO-d6): 1.00 (9H, m), 1.41 (2H, m)5 1.55 (4H, m)3 1·87 (2H，m)，2·38 (1H，m)，2·65 (4H，m)，3.03 (4H，m)，4·06 (2H，d)，4.27 (2H，t)，7·44 (1H，d)，7.89 (1H，dd)，7.82 (1H， bs)，8,31 (1H，d)，9·26 (1H，s) 〇 實例6 6 N-(2-二甲胺乙基）-3-(6-異丁基-5_ 氧基-6,9-二氫-5H-[1，2,4] 三唑[3，4-i]嘌呤-8·•基）-4-丙氧苯磺醯胺 根據實例1之程序自製劑3 0之標的化合物及N，N’-二曱基 乙二胺獲得白色固體（43%)。 LRMS: m/z 516 (M+l)+ 〇 d (DMSO-d6): 0.95 (9H，m)，1·84 (2H，m)，2.33 (1H，m)， 2·33 (6H，s)，2.61 (2H，m)，2·94 (2H，m)，4·03 (2H，d)，4.23 (2H，t)，7.41 (1H，d)，7.82 (1H，bs)，7·86 (1H，dd)，8·28 (1H， d)，9·23 (1H，s) 〇 實例6 7 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ · %· 568912 A7 ------___— B7______ 五、發明說明（83 ) 6-異丁基-8-[5-(嗎福啉磺醯基卜2-氧丙苯基]-6,9-二氫[1，2,4] 三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮 -丨丨y--------裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據實例1之程序自製劑3 〇之標的化合物及嗎福啉獲得 白色固體（53%)。 LRMS: m/z 515 (M+l)+ 〇 d (DMS0-d6): 0.96 (9H? m)5 1.83 (2H, m), 2.33 (1H, m)5 2·88 (4H，m)，3.62 (4H，m)，4.02 (2H，d)，4·24 (2H，t)，7.45 (1H，d)，7_78 (1H，d)，8.16 (1H，s)，9·23 (1H，s)，13.77 (1H，s)。 實例6 8 3-(6-異丁基-5-氧基-6,9-二氫 _5H_[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-8-基）-N-甲基-Ν-(2·嗎福啉-1-基乙基）-4-丙氧苯磺醯胺 根據實例1之程序自製劑3 0之標的化合物及4 -[2-(N-甲 胺基）乙基]嗎福啉獲得白色固體（53%)。 LRMS: m/z 572 (M+l)+ 〇 d (DMSO-d6): 0.94 (9H，m)，1·84 (2H，m)，2·41 (6H，m)， 2.74 (3H，s)，3.11 (3H，m)，3.52 (4H，m)，4·01 (2H，d)，4.23 (2H，t)，7.41 (1H，d)，7·83 (1H，d)，8.22 (1H，s)，9.23 (1H，s)。 實例6 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8-[5-(4-甲基六氫吡畊-1-磺醯基）-2-丙氧苯基]-6-戊基-6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮 根據實例1之程序自製劑3 2之標、的化合物及卜甲基六氫 吡畊獲得白色固體（35%)。 LRMS: m/z 542 (M+l)+ 〇 d (DMSO-d6): 0.85 (3H，t)，0·97 (3H，t)，1·33 (4H，m)，1·83 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 568912 A7 B7 五、發明說明（84 ) (4H，m)，2·25 (3H，s)，2·48 (4H，m)，2·96 (4H，m)，4·22 (4H， m)，7.45 (1H，d)，7.78 (1H，d)，8·20 (1H，s)，9·24 (1H，s)， 13.7 (1H，bs)。 實例7 0 8-[5-(4-甲基-[1，4]二吖潘-1-磺醯基）-2-丙氧苯基]-6-戊基-6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5·酮 根據實例1之程序自製劑3 2之標的化合物及1 -甲基均六 氫吡畊獲得白色固體（40%)。 LRMS: m/z 556 (M+l)+。 d (DMS〇-d6): 0.89 (3H，t)，1·02 (3H，t)，1.37 (4H，m)，1.85 (7H，m)，2.50 (2H，m)，2·98 (4H，m)，3·32 (4H，m)，4.23 (4H， m)，7·44 (1H，d)，7.86 (1H，dd)，8·27 (1H，d)，9·26 (1H，s)。 實例7 1 N-(2-嗎福啉-4-基乙基）-3-(5-氧基-6-戊基-6,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-8-基）-4-丙氧苯磺醯胺 根據實例1之程序自製劑3 2之標的化合物及4-(2-胺乙基） 嗎福啉獲得白色固體（32%)。 LRMS: m/z 572 (M+l)+。 d (DMSO-d6): 0.90 (3H，t)，0.98 (3H，t)，1.36 (4H，m)，1.86 (4H，m)，2·41 (6H，m)，2.94 (2H，m)，3.53 (4H，m)，4·25 (4H， m)，7·43 (1H，d)，7.68 (1H，bs)，7.88 (1H，dd)，8.33 (1H，d)， 8·26 (1H，s)，13·65 (1H, bs)。 實例7 2 N-(3-嗎福啉-4-基丙基）-3-(5-氧基-6-戊基-6,9-二氫-5H- -87- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
ϋ ϋ n 一 Ο I MM· I I I 568912 A7 B7 五、發明說明（85 ) [1，2,4]三唑[3,4_i]嘌呤基>4-丙氧苯磺醯胺 根據實例1之程序自製劑3 2之標的化合物及4-(3 _胺丙基） 嗎福啉獲得白色固體（38%)。 LRMS: m/z 5 86 (M+l)+ 〇 d (DMS0-d6): 0.87 (3H, t), 0.95 (3H? t)? 1.37 (4H, m)5 1.61 (2H，m)，1·85 (4H，m)，2.44 (6H，m)，2.81 (2H，m)，3.38 (4H， m)，4·25 (4H，m)，7·44 (1H，d)，7.69 (1H，bs)，7·85 (1H，dd)， 8.32 (1H，d)，9·26 (1H，s)，13·6 (1H，bs)。 實例7 3 8-[5-(4-乙基六氫吡畊磺醯基）-2-丙氧苯基]-6_戊基_6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮 根據實例1之程序自製劑3 2之標的化合物及1 -乙基六氫 吡畊獲得白色固體（35%)。 LRMS: m/z 556 (M+l)+ 〇 d (DMSO-d6): 0.90 (3H，t)，1.00 (6H，m)，1.38 (4H，m)， 1·85 (4H，m)，2.49-3.07 (10H，m)，4·22 (2H，t)，4.29 (2H，t)， 7·48 (1H，d)，7.81 (1H，dd)，8·23 (1H，d)，9.27 (1H，s)，13.75 (lH，bs)。 實例7 4 8-{5-[4-(2-羥乙基）六氫吡畊-丨_磺醯基]-2-丙氧苯基卜6-戊 基-6,9-二氫_[1，2,4]三吐[3,4-丨]嗓呤-5-酉同 根據實例1之程序自製劑3 2之標的化合物及1 -(2-羥乙基） 六氫吡_獲得白色固體（33%)。 LRMS: m/z 572 (M+l)+。 -88 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
· ϋ n n ϋ I n ·ϋ 一： 口，f ϋ n n n ϋ ϋ n I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )68912 A7
五、發明說明（86 ) d (DMS0-d6): 〇·88 (3H，t)，1·〇〇 (3H，t)，136 (4H，m)，1·88 (4H，m)，2·46 (4H，m)，2·70 (4H，m)，3·36 (4H，m)，4.28 (4H， m)，4.46 (1H，bs)，7·48 (1H，d)，7.80 (1H，d)，8·22 (1H，s)， 9·27 (1H，s)，13.8 (1H，bs)。 實例7 5 ， 8·[5-(4-羥基六氫吡畊磺醯基卜2-丙氧苯基]戊基-6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5_酮 根據貫例1之程序自製劑3 2之標的化合物及4 -經基六鼠 吨p井獲得白色固體（53%)。 LRMS: m/z 543 (M+l)+ 〇 d (DMSO-d6): 〇·88 (3H，t)，l.oo (6H，m)，1.42 (6H，m)， 1.82 (6H，m)，2·77 (2H，m)，3.17 (2H，m)，3·54 (lH，m)，4.26 (4H，m)，4·69 (1H，s)，7·46 (1H，d)，7.80 (1H，dd)，8·23 (1H， d)，9.26 (1H，s)，13·7 (1H，s” 實例7 6 3-(5 -氧基-6 -戊基-6,9 -二氫-5H-[1，2,4]三峻[3,4-i]嗓呤-8-基:)-N-(2-六氫吡啶-1-基乙基）_4-丙氧苯磺醯胺 根據實例1之程序自製劑3 2之標的化合物及1 -(2-胺乙基） 六氫吡啶獲得白色固體（55%)。 LRMS: m/z 579 (M+l)+ 〇 d (DMSO-d6): 0·88 (3H，t)，0·98 (3H，t)，1·37 (6H，m)，1.60 (4H，m)，1·85 (4H，m)，2.60-3.43 (8H，m)，4,25 (4H，m)，7·45 (1H，d)，7·89 (1H，dd)，7.82 (1H，bs)，8.33 (1H，d)，9.26 (1H，s)。 實例7 7 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨！ — 丨訂·--— II--
P 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 568912 A7 B7 1、發明說明（87 ) N-(2-二甲胺乙基）-3-(5-氧基-6-戊基-6,9-二氫-5H-[1，2,4]三 唑[3，4-i]嘌呤-8-基）-4-丙氧苯磺醯胺 根據實例1之程序自製劑3 2之標的化合物及N，N，-二甲基 u二胺獲得白色固體（3 8 %)。 LRMS: m/z 530 (M+l)+ 〇 d (DMSO-d6): 0.88 (3H，t)，0·99 (4H，m)，1·35 (4H，m)， 1.85 (4H，m)，2·44 (1H，m)，2.44 (6H，s)，2.74 (2H，m)，2.99 (2H，m)，4·22 (4H，m)，7·45 (1H，d)，7.89 (1H，dd)，8·34 (1H， d), 9.26 (1H, s) 〇 實例7 8 8-[5-(嗎福啉磺醯基）-2-丙氧苯基]-6-戊基-6,9-二氫-[l，2,4] 三峻[3,4-i]嗓呤-5-酮 根據實例1之程序自製劑3 2之標的化合物及嗎福啉獲得 白色固體（30%)。 LRMS: m/z 529 (M+l)+ 0 d (DMSO-d6): 0·90 (3H，t)，0.99 (3H，t)，1·37 (4H，m)，1·84 (4H，m)，2·89 (4H，m)，3.64 (4H，m)，4·22 (2H，t)，4·29 (2H， t)，7·49 (1H，d)，7.81 (1H，d)，8.22 (1H，s)，9.26 (1H，s)， 13.75 (1H，bs) 〇 實例7 9 8·[2-乙氧基-5-(六氫吡畊-1-磺醯基）苯基]-6-丙基-6,9-二氫 -[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮 · 根據實例1之程序自製劑4之標的化合物及六氫咐畊獲得 白色固體（45%)。 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公« ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ·11111111 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 568912 A7 B7 五、發明說明（88 )
m.p. 196〇C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) d (DMSO-d6): 0.95 (3Η，t)，1·45 (3Η，t)，1.84 (2Η，m)， 2·76 (4H，m)5 2·82 (4H，m)，4.19 (2H，t)，4.40 (2H，t)，7.45 (1H，d)，7.77 (1H，d)，8.2i (lH，s)，9.24 (iH, s)。 實例8 0 3-(5-氧基-6-丙基-6,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-8-基）-4-丙氧苯續醯胺
根據實例1之程序自製劑1 0之標的化合物及氨獲得白色 固體（26%)。 m · p. 2 7 5 〇C Θ (DMSO-d6): 0.96 (6Η，m)，1.85 (4Η，m)，4.19 (t，2Η)， 4.26 (2H，t)，7.40 (2H，s)，7.41 (1H，d)，7.87 (1H，d)，8.36 (1H，s)，9.26 (1H，s)，13·6 (1H，s)。 實例8 1 3-(5-氧基-6-丙基-6,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-8-基）-4-丙氧基丙-2-基炔基苯磺醯胺
根據實例1之程序自製劑1 0之標的化合物及丙块胺獲得 白色固體（41%)。 m. p. 2 5 1 °C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 (DMSO_d6): 0·97 (6H，m)，1.85 (4H，m)，3·06 (1H，s)， 3.71 (2H，s)，4·23 (4H，m)，7·42 (1H，d)，7·87 (1H，d)，8·33 (1H，s)，9.26 (1H，s)，13.6 (1H，s)。 實例8 2 N-(2-二甲胺乙基）-3-(氧丙基-6,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑[3,4-i] -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 568912 A7 ___ B7 五、發明說明（89 ) 嘌呤-8-基）-4-丙氧苯磺醯胺
根據實例1之程序自製劑1 0之標的化合物及N，N，-二甲基 乙二胺獲得白色固體（45%)。 m.p. 193〇C ^ (DMS0-d6): 0.96 (3H，t>，〇·99 (3H，t)，1.86 (4H，m)， 2.08 (6H，s)，2·29 (2H，t)，2·86 (2H，m)，4·20 (2H，t)，4.27 (2H，t)，7·42 (1H，d)，7.59 (1H，bs)，7·86 (1H，d)，8·32 (1H，s)， 9.25 (1H，s)、 實例8 3 8-{5-[(13,43)-(2,5-二吖雙環[2.2.1]庚_2-基）磺醯基]-2-丙氧 苯基} -6 -丙基- 6,9-二氫-[1，2,4]三η坐[3,44]嘌吟酮
根據實例1之程序且於三氟乙酸與二氣甲垸之1 : 1混合 物中進一步去保護，自製劑1 〇之標的化合物及第三丁基 (lS，4S)-(-)-2,5-二吖雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯獲得白色固 體（22%)〇 m.p. 153〇C d (DMSO-d6): 0.98 (7H，m)，1·4〇 (1H，d)，1.85 (4H，m)， 2.83 (1H，d)，2·88 (1H，d)，3.11 (1H，d)，3.19 (1H，d)，3·63 (1H，d)，4.22 (4H，m)，4·34 (1H，s)，4.92 (1H，bs)，7.39 (1H， d)，7.85 (1H，d)，8·29 (1H，s)，9.19 (1H，s) 〇 實例8 4 8-[5-([l，4]二吖潘-1-磺醯基）-2-丙氧苯基]-6-丙基-6,9-二氯 -[1，2,4]三唑[3,4-丨]嘌呤-5-酮 根據實例1之程序自製劑10之標的化合物及均六氫？比呼 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 «I ·ϋ ϋ 一 0，a Bn n i_i ϋ 1_1 —Bi n 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 568912 A7 B7 五、發明說明（90 )
獲得白色固體（59%)。 m.p. 208〇C β (DMSO-d6): 0·95 (3Η，t)，1·02 (3Η，t)，1·72 (2Η，m)， 1·85 (4H，m)，2·80 (2H，ί)，2.85 (2H，t)，3.27 (4H，m)，4·20 (4H，m)，7·38 (1H，d)，7·79 (1H，d)，8·27 (1H，s)，9.20 (1H， s) ° 實例8 5 8-[5-((R)-3-甲基六氫吡畊-1-磺醯基）-2-丙氧苯基]-6-丙基- 6.9- 二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮
根據實例1之程序自製劑1 0之標的化合物及（RH-)-2-甲 基六氫吡畊獲得白色固體（80%)。 m.p. 15 6〇C ά (DMSO-d6): 0.93 (3Η，d)，0·98 (3Η，t)，1·00 (3Η，t)， 1·83 (4H，m)，2.15 (1H，m)，2.70 (2H，m)，2·90 (1H，m)，3.41 (4H，m)，4.18 (2H，t)，4·26 (2H，t)，7.45 (1H，d)，7·78 (1H，d)， 8.19 (1H，s)，9·25 (1H，s) 〇 實例8 6 8-[5-((S)-3-甲基六氫吡畊-1-磺醯基）-2-丙氧苯基]-6-丙基- 6.9- 二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮
根據實例1之程序自製劑1 0之標的化合物及（SH-)-2-甲 基六氫吡畊獲得白色固體（85%)。 m.p. 163〇C d (DMSO-d6): 0.93 (3H，d)，0·98 (3H，t)，1.00 (3H，t)， 1.83 (4H，m)，2.15 (1H，m)，2.70 (2H，m)，2.90 (1H，m)，3.41 -93 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
a n n ·ϋ ·ϋ MMmm ammmB n 一 · 1_1 ·ϋ emMmm ϋ n I 568912
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（91 ) (4H，m)，4·18 (2H，t)，4·26 (2H, t)，7.45 (1H，d)，口8 (1H，d)， 8·19 (1H，s)，9·25 (1H，s) 〇 實例8 7
8-[5-(3-二甲胺基p丫丁淀-i-續醯基）_2·丙氧苯基]丙基 6,9-二氫-[1,2,4]三唑[3,4-丨]嗓呤-5-酮 根據實例1之程序自製劑10之標的化合物及吖丁啶-3-基 二甲胺獲得白色固體（82%)。 m. p · 213 〇C d (DMSO-d6): 〇·95 (3H，t)，1.01 (3H，t)，1·84 (4H，m)， 2·97 (1H，m)，3·36 (6H，s)，3·45 (2H，t)，3·78 (2H，〇，4·19 (2H，t), 4·29 (2H，t)，7·49 (1H，d)，7·88 (1H, d)，8.25 (1H，s)， 9·27 (1H，s)，13.79 (1H，s)。 實例8 8 N-(3-二甲胺乙基）-3-(氧丙基- 6,9-二氫-5H-[1，2,4]三峻[3,4-i] 嘌呤-8-基）-4-丙氧苯磺醯胺
根據實例1之程序自製劑1 0之標的化合物及N，Nf-二甲基 -1，3-丙二胺獲得白色固體（69%)。 m.p. 197〇C d (DMSO-d6): 0.94 (3H，t)，0·97 (3H，t)，1·49 (2H，m)， 1·82 (4H，m)，2·07 (6H，s)，2.21 (2H，t)，2·76 (2H，t)，4.17 (2H，t)，4·23‘（2Η，t)，7.40 (1H，d)，7.65 (1H，bs)，7.81 (1H，d)， 8.30 (1H，s)，9.22 (1H，s)。 實例8 9 8-[5-((13,43)-5-甲基-2,5-二吖雙環[2.2.1]庚烷-2-磺醯基）-2- -94- ----— — — — — — · 11----I ^--------—^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 568912 A7 B7 五、發明說明（92 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 丙氧苯基]-6-丙基-6,9-二氫-[ι，2,4]三峻[3,4-i]嗓吟-5-酮 實例83之標的化合物（〇 51克，丨〇毫莫耳）、〒醛（〇 5毫 升，6.2毫莫耳，37%)與甲酸（〇·3毫升）之混合物在8〇。〇下 攪拌2小時。反應混合物在減壓下濃縮、用二氣甲烷稀 釋、用碳酸氫鈉與水之水溶液洗滌、乾燥（MgS〇4)及在減 壓下蒸發。所得粗殘餘物係藉閃蒸柱式層析術（Si〇2,二氯 甲：^ -乙醇-氫氧化銨14〇 : 8 : 1)純化以得白色固體之標的 化合物（0.22克，42%)。m.p. 194〇CΘ (DMSO-d6): 0·98 (7H，m)，1·60 (1H，d)，1·85 (4H，m)， 2.24 (3H，s)，2·54 (1H，d), 2·70 (1H, d)，2.99 (1H，d)，3.32 (s， 1H)，3.39 (1H，d)，4·23 (5H，m)，7·44 (1H，d)，7·89 (1H，d)，8·30 (1H，s)，8·24 (1H，s)。 實例9 0 8-[5-(4-乙基六氫峨_-1-橫醯基）-2-丙氧苯基]-6-丙基-6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮 根據實例1之程序自製劑1 〇之標的化合物及N -乙基六氣 吡畊獲得白色固體（66%)。 m.p. 192〇C ^ _SO-d6)·· 0.96 (9H，m)，1.84 (4H，m)，2·30 (2H，q)， 2·43 (4H，m)，2·93 (4H，m)，4.19 (2H，t)，4·27 (2H，t)，7·47 (1H，d)，7.80 (1H，d)，8·20 (1H，s)，9·25 (1H，s)。 實例9 1 8-[5-(3-二甲胺曱基I?丫丁淀-l-橫醯基）-2 -丙氧苯基]-6-丙基_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
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i_Bi ϋ «-Ml fl— ϋ 1 —ai n ϋ emmme ϋ I -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 568912
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（93 6,9-二氫-[ι，2,4]三唑[3,4_丨]嘌呤酮
根據實例1之程序自製劑1 0之標的化合物及製劑3 5之標 的化合物獲得白色固體（5 1 %)。 m.p. i72°C d (DMS0-d6): i01 (6H，⑷，1.87 (4H，m)，2·00 (6H，s)， 2.10 (2H，d)，2.59 (iH，m)，3·37 (2H，dd)，3.84 (2H，dd)，4.20 (2H，t)，4·30 (2H，t)，7.51 (1H，d)，7·89 (1H, d), 8·29 (1H，s)， 9.26 (lH，s)。 ， 實例9 2 3-(5-氧基-6_ 丙基二氫 三唑[3,4_i]嘌呤 _8_ 基）-4-丙氧基-N-(2-吡咯啶-i-基乙基）苯磺醯胺
根據實例1之程序自製劑丨〇之標的化合物及1-(2-胺乙基） p比咯啶獲得白色固體（56%)。 m.p. 198〇C β (DMSO-d6): 〇·96 (3H，t)，0·99 (3H，t)，1.61 (4H，m) 1.87 (4H，m)，2·4-2·5 (6H，m)，2.88 (2H，t)，4.20 (2H，t)，4 % (2H，t)，7·42 (1H，d)，7.66 (1H，bs)，7.86 (1H，d)，8.32 (ih s)
9·25 (1H，s)。 ’ S 實例9 3 8-[5-((3R，5S)-3,5-二甲基六氫p比〃井-1-績醯基）_2_丙氧苯其^ 6-丙基-6,9-二鼠-[1，2,4]三峻[3,4-丨]嗜吟-5-酉同 根據實例1之程序自製劑1之標的化合物及順式_2 6 _ 基六氫吡畊獲得白色固體（83%)。 5 ^
m.p. 200°C -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
· n n n n I I I 一： 口 H a 1· n ϋ n n I ϋ I p 568912 A7 B7 五、發明說明（94 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) cMDMSO-d6):〇.93(6H，d)，1.00(3H，t)，l.〇3(3H，t)，1.6-1·9 (6H，m)，2.77 (2H，m)，3.50 (2H，m)，4.18 (2H，t)，4.26 (2H，t)，7·45 (1H，d)，7.78 (1H，d)，8.20 (1H，s)，9·25 (1H， s)。 實例9 4 8-[5-((2RS，5SR)-2,5-二甲基六氫吡畊確醯基）-2-丙氧苯 基]-6 -丙基-6,9-二氫_[1，2,4]三吐[3,4-丨]嗓呤-5-§同
根據實例1之程序自製劑1 〇之標的化合物及反式二 甲基六氫？比117井獲得白色固體（28%)。 m.p. 117°C β (DMSO-d6): 1·〇2 (9H，m)，1·18 (3H，d)，1.85 (4H，m)， 2·47 (1H，m)，1.8-3.1 (3H，m)，3.45 (2H，m)，4.18 (2H，t)，4.2 (2H，t)，7·43 (1H，d)，7.81 (1H，d)，8·29 (1H，s)，9·25 (1H， s) o 實例9 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
N-(2-二甲胺乙基）-N-乙基-3_(5-氧基-6-丙基-6,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-8-基）-4-丙氧苯磺醯胺 根據實例1之程序自製劑1 0之標的化合物及N，N-二甲基-Nf-乙基乙二胺獲得白色固體（34%)。 m.p. 105 C β (DMSO-d6): 0·99 (6Η，m)，1·05 (3Η，t)，1·85 (4Η，m)， 2·16 (6Η，s)，2·41 (2Η，t)，3·21 (4Η，m)，4·19 (2Η, t)，4·26 (2Η，t)，4·41 (1Η，d)，7.87 (1Η，d)，8.30 (1Η，s)，9·25 (1Η， s) 0 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 568912 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（95 ) 實例9 6 8-[5-(4-烯丙六氫吡畊-1-續醯基）-2-丙氧苯基]-6-丙基-6，9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮
根據實例1之程序自製劑1 0之標的化合物及1 -烯丙基-六 氫吡畊獲得白色固體（65%)。 m.p. 187〇C β (DMS0-d6): 0.96 (6H，m)，1.85 (4H，m)，2.43 (4H，m)， 2.92 (6H，m)，4.19 (2H，t)，4.27 (2H，t)，5·11 (2H，m)，5.69 (1H，m)，7.47 (1H，d)，7.80 (1H，d)，8·19 (1H，s)，9·27 (1H，s)， 13.76 (1H，bs)。 實例9 7
8-{5-[(SH已基氫化吡咯基[l，2-a]吡畊-2-基）磺醯基]-2-丙 氧苯基} -6-丙基-6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮 根據實例1之程序自製劑1 0之標的化合物及（S)-辛基氫 化吡咯基[l，2-a]吡畊獲得白色固體（65%)。 m.p. 180 C β (DMSO-d6)·· 0·99 (6H，m)，1.21 (1H，m)，1.5-2.2 (11H， m)，2·37 (1H，t)，2.8-3.0 (2H，m)，3.60 (1H，d)，3.75 (1H，d)， 4.19 (2H，t)，4·27 (2H，t)，7.42 (1H，d)，7·82 (1H，d)，8·22 (1H，s)，9·25 (1H，s)，13.71 (1H，bs)。 實例9 8 8-[2-丙氧基-5-(4-丙基六氫吡畊-1-磺醯基）苯基]丙基_ 6,9-二氫-Π，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5·酮 根據實例1之程序自製劑1 0之標的化合物及1 -丙基六氣 -98 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • I----------裝--------訂---I-----· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 568912 A7 B7 五、發明說明（96 )
吡畊獲得白色固體（67%)。 m.p. 1 9 2 〇C ά (DMS0-d6): 0.80 (3Η，t)，0.98 (6Η，m)，1.36 (2Η，m)， 1.82 (4H，m)，2·21 (2H，t)，2.42 (4H，m)，2.91 (4H，m)，4.19 (2H，t)，4·27 (2H, t)，7·46 (1H，s)，7·79 (1H，d)，8.19 (1H，s)， 9·27 (1H, s)。 實例9 9 8-[2-丙氧基-5-((311，5 3)-3,4,5-三甲基六氫吡畊-1-磺醯基）苯 基]-6-丙基-6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮
根據實例8 9之程序自製劑9 3之標的化合物獲得白色固 體（69%) 〇 m.p. 120°C d (DMSO-d6): 1.00 (12H，m)，1.8-2.3 (6H，m)，2·10 (3H， s)，3·48 (2H，d)，4.19 (2H，t)，4.27 (2H，t)，7.46 (1H，d)，7.80 (1H，d)，8.20 (1H，s)，9.26 (1H，s) 〇 實例1 0 0 N-(2-嗎福啉-4-基乙基）-3-(5-氧基-6-丙基-6,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-8-基）-4-丙氧苯磺醯胺
根據實例1之程序自製劑1 0之標的化合物及4-(2-胺乙基） 嗎福啉獲得白色固體（66%)。 m.p. 191°C cJ (DMSO-d6): 1.07 (3H，t)，1·13 (3H，t)，1.95 (2H，m)， 2.04 (2H，m)，2.31 (4H，m)，2·47 (2H，t)，3.08 (2H，m)，3.60 (4H，m)，4·36 (4H，m), 5·68 (1H，bs)，7.18 (1H，d)，7·95 (1H， -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ..裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·· 568912
、發明說明（97 d)，8·89 (1H，s)，8·97 (1H，s)，11·65 (1H，bs)。 實例1 0 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ν·(3-二曱胺基-2,2-二甲基丙基）-3_(氧丙基-6，、二氫_511-』二[3广七”示冷-§ -基）·4·丙氧苯確酿胺 根據實例1之程序自製劑1 〇之標的化合物及Ν，ν，2,2-四 甲基-1，3 -丙二胺獲得白色固體（76%)。 m.p. 178°C β (DMS0-d6): 0.81 (6H，s)，0.99 (3H，t)，1·01 (3H，t)，1·88 (4H，m)，2·09 (2H，s)，2·19 (6H，s)，2·61 (2H，s)，4.23 (4H，m)， 7·42 (1H，d)，7.55 (1H，bs)，7·86 (1H，d)，8.34 (1H，s)，9·24 (lH，s)〇 實例1 0 2
8-{5-[(13,43)-5-(2-||乙基）-2,5-二口丫雙環[2.2.1]庚虎-2-磺醯 基]-2-丙氧苯基}-6-丙基-6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮 根據實例1之程序自製劑1 〇之標的化合物及製劑3 6之標 的化合物獲得白色固體（67%)。 m.p. 183〇C 經濟部智慧財產局員工消#合作社印製 (DMSO-d6): 0.86 (1H，d)，0.96 (3H，t)，1·〇〇 (風 0, 1·54 (1H，d)，1·86 (4H，m)，2·57 (1H，d)，2·82 (1H，d)，2·97 (1H5 d)5 3.38 (4H, m), 4.24 (5H, m), 7.44 (1H, d), 7.90 (1H, d)，8·29 (1H，s)，9·27 (1H，s)。 實例1 0 3 N-(3-嗎福啉-4-基丙基）-3-(5-氧基-6-丙基-6,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-8-基）-4-丙氧苯磺醯胺 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 568912
五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、發明說明（98 )
根據實例1之程序自製劑i 0之標的化合物及N-(3-胺丙基） 嗎福琳獲得白色固體（62%)。 m.p. 195°C ^ (〇MS0-d6): 〇·96 (3H，t)，0·98 (3H，t)，L52 (2ί1，m)’ 1·86 (4H，m)，2·22 (6H，m)，2·80 (2H，m)，3·48 (4H，m)，4.20 (2H，t)，4·26 (2H，t)，7·43 (1H，d)，7.65 (1H，0, 7·84 (1H，d)， 8·32 (1H，s)，9·26 (1H，s)，13.58 (1H，bs)。 實例1 0 4
8-{5-[4-(2-甲氧乙基）六氫吡啶小磺醯基]-2-丙氧笨基}冬 丙基-6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮 根據實例1之程序自製劑1 〇之標的化合物及1 -(2-甲氧乙 基）六氫吡畊獲得白色固體（67%)。 m.p. 177〇C ^ (DMSO-d6): 0.96 (3H, t), 1.01 (3H, t), 1.86 (4H, m), 2.59 (6H, m), 2.91 (4H, m), 3.17 (3H, s), 3.35 (2H? t), 4.19 (2H，t)，4·27 (2H，t)，7.47 (1H，d)，7.78 (1H，d)，8.19 (1H，s)， 9.27 (1H，s)。 實例1 0 5
8-{5·[4-(2-羥乙基）-[1，4]二吖潘-1-磺醯基]-2-丙氧苯基}-6-丙基-6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮 根據實例1之程序自製劑10之標的化合物及2_(1，4-二吖 潘-1-基）乙烷-1-醇獲得白色固體（67%)。 m.p. 193〇C ^ (DMSO-d6): 0·98 (6H，m)，1·72 (2H，m)，1·87 (4H，m)， -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^--------tx--------- 568912
五、發明說明（99 2·63 (2H，t)，2·72 (2H，m)，3·35 (10H，m)，4·23 (4H，m)，7·42 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (jH，d)，7·83 (1H，d)，8·25 (1H，s)，9.26 (1H，s)。 實例1 0 6 8_{：)-[4-(2-輕基-i-甲基乙基）六氫说？井小橫醯基]丙氧苯 基卜6-丙基·6,9·二氫-[1，2,4]三唑[3,4-丨]嘌呤-5-酮
根據貫例1之程序自製劑1 〇之標的化合物及2-六氫吨呼-基丙烷-1-醇獲得白色固體（65%)。 m.p. 216〇C d (DMS〇-d6)·· 0.86 (3H，d)，0·95 (3H，t)，0·98 (3H，t)， 1·85 (4H，m)，2·56 (4H，m)，2.89 (4H，m)，3.20 (1H，m)，3.39 (2H，m)，4·19 (2H，t)，4,27 (2H，t)，7·46 (1H，d)，7.79 (1H，d)， 8.18 (1H，s)，9.25 (1H，s) 〇 實例1 0 7 N-(l-乙胺基環己甲基）氧基_6-丙基-6,9-二氫-5H-[1，2,4]三嗤[3,4-i]嘌呤-8-基丙氧苯磺醯胺
根據實例1之程序自製劑1 〇之標的化合物及（卜胺甲基環 己基）乙胺獲得白色固體（71 〇/〇)。 m.p. 201°C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 cMDMSO-d6): 0.96 (9H，m)，1.34 (8H，m)，1.48 (2H，m)， 1·84 (4H，m)，2.35 (2H，m)，2·72 (2H，s)，4.20 (4H，m)，7.37 (1H，d)，7·82 (1H，d)，8·36 (1H，s)，9·24 (1H，s) 〇 實例1 0 8 8-{5-[4-(2-經基-1，1-二甲基乙基）六氫吡畊-i-績醯基]-2 -丙 氧苯基}-6-丙基_6,9_二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公« ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 568912 A7 ------ B7 五、發明說明（100 ) 根據實例1之程序自製劑1 0之標的化合物及製劑3 7之標 的化合物獲得白色固體（85〇/〇)。 m.p. 223。。 〇' (DMSO-d6): 〇·88 (6H，s)，〇 93 (3H，i 〇1 (3H，t)，i % (4H，m)，2·63 (4H，m)，2.87 (4H，m)，3·20 (2H，bs)，3·34 (1H， bs)5 4.20 (2H, t)5 4.27 (2H, t), 7.47 (1H, d), 7.76 (1H5 d), 8.19 (1H，s)，9·25 (1H，s)。 實例1 0 9 8-{2-丙氧基-5-[4-(2,2,2-三氟乙基）六氫吡畊_l-磺醯基]苯 基}-6-丙基-6,9-二氫-[ι，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮
根據實例1之程序自製劑1〇之標的化合物及1-(2,2,2_三 氟乙基）六氫吡畊獲得白色固體（36%)。 m.p. 202〇C <MDMSO-d6): 〇·88 (6H，s)，0·93 (3H，t)，1·01 (3H，t)，1·86 (4Η，m)，2·63 (4Η，m)，2·87 (4Η，m)，3·20 (2Η，bs)，3.34 (1Η， bs)，4·20 (2H，t)，4·27 (2H，t)，7.47 (1H，d)，7·76 (1H，d)， 8·19 (1H, s)，9·25 (1H，s) 〇 實例1 1 0 N-(l -乙胺基環庚甲基）-3-(5-氧基-6·丙基·6,9_二氫-5H_ [1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-8-基）-4-丙氧苯磺醯胺 根據實例1之程序自製劑10之標的化合物及（1·胺甲基環 庚基）乙胺獲得白色固體（53%)。. m.p. 203。。 cJ (DMSO-d6)·· 0.95 (3H，t)，1.00 (3H，t)，1·2-1·6 (12H，m)， -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ala l ·1 一· 口，· ϋ ·ϋ I I n 568912 A7 B7 五、發明說明（101) 1·86 (4H，m)，2,35 (2H，m)，2·68 (2H，m)，4·19 (2H，t)，4.22 (2Η，t)，7.38 (1Η，d)，7·82 (1Η，d)，8·36 (1Η，s)，9·19 (1Η， s) ° 實例1 i 1 N-(l-二乙胺基琢己甲基）-3-(5 -氧基-6-丙基-6,9-二氫-5H· [1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-8-基）-4-丙氧苯磺醯胺
根據實例1之程序自製劑1 〇之標的化合物及（1 -胺甲基環 己基）二乙胺獲得白色固體（35%)。 m.p. 192〇C β (DMSO-d6): 1·〇 (12H，m)，1.34 (10H，m)，1·83 (4H，m)， 2·47 (4H，m)，3.06 (2H，s)，4·22 (4H，m)，7.39 (1H，d)，7.85 (1H，d)，8.31 (1H，s)，9·23 (1H，s) 〇 實例1 1 2
N-[2-(3,4-二甲氧苯基）乙基]-N-甲基-3-(5-氧基-6-丙基-6,9-二氫- 5H-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-8-基）-4-丙氧苯磺醯胺 根據實例1之程序自製劑1 〇之標的化合物及2 - (3，4-二甲 氧苯基）-N-甲基乙胺獲得白色固體（42%)。 m.p. 92〇C β (DMSO-d6): 0·91 (3Η，t)，0·99 (3Η，t)，1.84 (4Η，m)， 2·72 (5H，m)，3·21 (2H，t)，3.33 (3H，s)，3.70 (3H，s)，4.15 (2H，t)，4.25 (2H，t)，6.74 (1H，d)，6.82 (1H，s)，6.84 (1H，d)， 7.41 (1H，d)，7.80 (1H，d)，8·23 (1H，s)，9·25 (1H，s)，13.70 (lH，bs)。 實例1 1 3 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 568912 A7 五 、發明說明（102 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (卜二乙胺基環庚甲基）-3·(5-氧基-6-丙基-6,9-二氫-5H-[1，2,4]三峻[3,4-i]嘌呤-8-基）-4-丙氧苯磺醯胺 根據實例1之程序自製劑1 0之標的化合物及（1-胺甲基環 庚基）二乙胺獲得白色固體（3 0 °/〇)。 m.p. 171°C j (DMSO-d6): 1.0 (12H，m)，ΐ·49 (12H，m)，1·84 (4H，m), 2 50 (4H，m)，3.05 (2H，s)，4.21 (4H，m)5 7·38 (1H，d)，7.84 (1H，d)，8·31 (1H，s)，9·22 (1H，s)。 實例1 1 4 N-(l-甲基-4-苯基六氫吡啶基甲基）_3-(5•氧基-6_丙基一 6,9-二氫-5H-[1，2,4]三咬[3,4-i]嘌呤基）-4_丙氧苯磺醯胺 根據實例1之程序自製劑10之標的化合物及仁胺甲基 甲基-4-苯基六氫吡啶獲得白色固體（54〇/。）。 m.p. 213〇C 5 (DMSO-d6)·· 0·95 (3H，t)，0·99 (3H，t)，！ 8〇 (6H，叫， 2.04 (4H, m), 2·10 (3H, s), 2.51 (2H，bs)，2.82 (2H，d) 7 〇 7.5 (7H，m)，7·73 (1H，d)，8.23 (1H，s)，9·22 (1H，s)。 實例1 1 5 8-{5-[4-(3-羥丙基）六氫叶卜井-l-磺醯基]_2_丙氧苯基卜&丙 基-6,9·二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5_酮 3-六氫吨畊-1-基丙烷-1-醇（14.1毫克，〇〇98亳莫耳）加入 製劑10之標的化合物（40毫克，0.09毫莫耳）與聚合物社合 之嗎福淋（65毫克’ 2.75毫莫耳/克，基於氮分析^於二^ 甲虎（3毫升）中之混合物内’所得混合物在室溫下攪掉隔
N 裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -II-DV · · -105 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 568912
五、發明說明（103) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 夜。過濾反應混合物，濾液在減壓下蒸發。殘餘物用一乙 _研磨，沈澱物藉過濾收集並在減壓下乾燥以得白色固體 之標的化合物（4 1毫克，82°/。）。 ^ ESI/MS m/e·· 559 (Μ+ΗΓ，C25H34N805S) 保持時間（分析）：11·7 實例 116-131 Ν，Ν-二甲基-3-(5 -氧基-6 -丙基-6,9-二氫-5『[1，2,4]三峻基 [3，4-i]嘌呤-8-基）-4-丙氧苯磺醯胺（116) Ν-{1-[3-(5-氧基-6-丙基-6,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑基[3,4-i]嘌 呤-8-基）-4-丙氧苯基]磺醯胍啶（117) N-(2-經乙基）-3-(5-氧基-6-丙基-6,9·二氫-5H-[1，2,4]三唾基 [3，4-i]嘌呤-8-基）-4-丙氧苯磺醯胺（118) 3-(5-氧基-6-丙基-6,9-二氫-511-[1，2,4]三唑基[3,44]嘌呤_8- 基）-4-丙氧基-：^-(111-[1，2,4]三嗤-3-基）苯績醯胺（119) 义（2-二甲胺乙基）-!^-甲基-3-(氧丙基-6,9-二氫-511-[1，2,4]三 σ坐基[3,4-i]嗓吟-8-基）-4 -丙氧j苯績S盛胺（120) 3-(5-氧基-6-丙基-6,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑基[3,4-i]嘌呤-8-基）-4-丙氧基-N-吡啶-4-甲基苯磺醯胺（121) 3-(5-氧基-6-丙基-6,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑基[3,4-i]嘌呤-8-基）-4-丙氧基-N-(2-吡啶-2-基乙基）苯磺醯胺（122) N-(3-咪唑-1-基丙基）-3-(5-氧基-6-丙基-6,9-二氫-5H-[1，2,4] 三唑基[3，4-i]嘌呤-8-基）-4-丙氧苯磺醯胺（123) N-甲基- 3-(1-甲基六氫p比淀-4-基）-3-(5-氧基-6 -丙基-6,9-二 氫-5H-[1，2,4]三唑基[3,4-i]嘌呤-8-基）-4-丙氧苯磺醯胺（124) -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂---------
P 568912 A7 --- B7 五、發明說明（1〇4 ) 8_[5-(4-異丙基六氫吡畊-1-磺醯基）_2-丙氧苯基]-6-丙基-6,9-二氫-[1，2,4]三唑基[3,4-i]嘌吟-5-酮（125) (清先閱續背面之注意事項再填寫本頁) N-乙基-3-(5-氧基-6-丙基-6,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑基[3,4-i] 嗓呤-8-基）-4-丙氧基(四氫呋喃-2-基甲基）苯磺醯胺（126) 3-(5-氧基-6-丙基-6,9-二氫-511-[1，2,4]三唆基[3,4“]嘌吟-8-基）-4-丙氧基-N-(2,2,6,6-四曱基六氫p比淀-4-基）苯績醯胺 (127) N-(4-羥基-1-甲基六氫吡啶-4-基甲基）-N-甲基-3-(5-氧基-6-丙基-6,9-二氫-5^1-[1，2,4]三唾基[3,4-丨]嘌冷-8-基）-4-丙氧苯 磺醯胺（128) N-(4-羥基-1-甲基六氫吡啶-4-基甲基）-N-甲基-3·(5-氧基-6-丙基-6,9-二氫-5 H-[l，2，4]三嗤基[3,4-i]嘌吟-8-基）-4-丙氧苯 磺醯胺（129) 8-{2-丙氧基-5-[4-(2,2,2-三氟乙醯基）六氫吡畊-1_磺醯基] 冬基} -6 -丙基-6,9-二氫-[1，2,4]三吐基[3,4-丨]嗓吟-5-酉同（13〇) N-(l-{[3-(5-氧基-6-丙基-6,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑基[3,4-i] 嘌呤-8-基）-4-丙氧苯磺醯胺基]甲基}環庚基）乙醯胺（131) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 標的化合物係根據實例1 1 5之程序並使用對應反應劑自 製劑1 0之標的化合物合成。ESI/MS數據、HPLC保持時間 及產率概示於表3。 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公« ) 568912 A7 B7 五、發明說明（105) 表3 實例 分子式 ESI/MS m/z [M+H] + 保持時間 (分鐘） 產率％ 115 C25H34N8O5S 559 11.7 82 116 C20H25N7O4S 460 16.3 79 117 c19h23n8o4s 445 16.5 66 118 c2〇h25n7o5s 476 13.8 75 119 c20h22n10o4s 499 15.4 85 120 C23H32N804S 517 11.3 84 121 C24H26N804S 523 13.1 72 122 C24H28N804S 537 13.5 77 123 c24h29n9o4s 540 11.2 68 124 c25h34n804s 543 11.7 66 125 c25h33n804s 543 12.0 79 126 c25h33n7o5s 544 18.0 82 127 c27h38n8o4s 571 11.9 84 128 C26H36N8〇5S 573 11.2 74 129 c26h36n8o5s 573 12.6 87 130 ^24^27^3^8〇5 S 597 17.3 65 131 C28H38N8〇5S 447 16.5 58 ------------9裝--- I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例1 3 2 6-丁基-8-[5-(3-羥基吖丁啶-1-磺醯基）-2-丙氧苯基]-6,9-二 氫-[1，2,4]三唑基[3,4-i]嘌呤-5-酮 根據實例1之程序自製劑1 4之標的化合物及^丫丁啶-3-醇 獲得白色固體（50%)。 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 568912 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1〇6)
m.p. 238 C ^ (DMS0-d6): 〇·95 (3H，t)，1·〇2 (3H，t)，I·39 (2H，m)， 183 (4H，m)，3.36及3·39 (4H，2d)，3.90及3·93 (4H，2d)，4·24 (2Η，t)，4·31 (2Η，t)，5·74 (1Η，d)，7.51 (1Η, d)，7·88 (1Η，d)， 8·29 (1H，s)，9·26 (1H，s), 13·8 (1H，s)。 實例1 3 3 6- 丁基- 8-[5-(六氫吡畊-續醯基）_2 -丙氧苯基]_6,9-二氫-[1，2,4]二 σ坐基[3,4-i]嗓吟-5-嗣
根據實例1之程序自製劑1 4之標的化合物及六氫吡畊獲 得白色固體（60%)。 m.p. 147〇C d (DMSO-d6): 0.95 (3H，t)，1·〇2 (3H，t)， 1·72 (2H，m)， 1·85 (4H，m)，2·80 (2H，t)，2.85 (2H，t)，3.27 (4H，m)，4·20 (4H，m)，7·38 (1H，d), 7.79 (1H，d)，8·27 (1H，s)，9·20 (1H，s)。 實例1 3 4 3-(6-丁基-5-氧基-6,9-二氫-311-[1，2,4]三唑基[3,4-丨]嘌呤-8-基）-N-甲基-N-(l-甲基吖丁啶基）丙氧苯磺醯胺
根據實例1之程序自製劑1 4之標的化合物及甲基（1 ·甲 基吖丁啶-3-基）妥獲得白色固體（19%)。 m.p. 169〇C ^ (DMSO-d6): 1·〇2 (3H，t)，1·16 (3H，t)，1.48 (2H，m)， 1·89 (2H，m)，2.08 (2H，m)，2·30 (3H，s)，2·75 (3H，s)，3·06 (2H，t)，3·53 (2H，t)，4·02 (1H，m)，4·39 (4H，m)，7.19 (1H，d)， 7·26 (1H，s)，7.80 (1H，d)，8.74 (1H，s)，8.96 (1H，s)。 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
裝--------訂------I I 、· 568912 A7 ____________B7____ 五、發明說明（1〇7 ) 實例1 3 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6-丁基-8-[5-(3-二甲胺基吖丁啶-丨_磺醯基）_入丙氧苯基卜 6,9-二氫-[1，2,4]三唑基[3,4_丨]嘌呤·5_酮
根據實例1之程序自製劑1 4之標的化合物及製劑3 3之標 的化合物獲得白色固體（56〇/〇)。 m.p. 198〇C 5 (DMS0-d6): 〇·96 (3H，t)，1·〇3 (3H，t)，1.37 (2H，m)， 1.80 (2H，m)，1·87 (2H，m)，1.99 (6H，m)，2.1 (2H，d)，2.51 (1H，m)，3·36 (2H，m)，3·83 (2H，t)，4·25 (2H，t)，4·31 (2H，t)， 7·50 (1H，d)，7.88 (1H，d)，8·30 (1H，s)，9·24 (1H，s)。 實例1 3 6
6-丁基-8-[5-{3-[(2_羥乙基）甲胺基]吖丁啶-^磺醯基卜^丙 氧苯基]-6,9-二氫-[1，2,4]三唑基[3,4-i]嘌呤-5-酮 根據實例1之程序自製劑1 4之標的化合物及2 -(吖丁啶-3-基甲胺基）乙醇獲得白色固體（54〇/(^。 m.p. 162〇C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 (DMSO-d6): 0.46 (4H，m)，1.33 (2H，m)，1·80 (4H，m)， 1.90 (3H，s)，2·18 (2H，t)，3·21 (1H，m)，3.47 (2H，t)，3.75 (2H，t)，4·24 (6H，m)，7·47 (1H，d)，7·86 (1H，d)，8·26 (1H，S)， 9·23 (1H，s)，13.72 (1H，bs)。 實例1 3 7 6 -丁基-8-{5-[4-(2-#至基-1-甲基乙基）六氫p比ττ井-ΐ·橫酿基]_ 2 -丙乳苯基}-6,9-二氫-[1，2,4]三峻基[3,4-i]嗓吟-5·酮 根據實例1之程序自製劑1 4之標的化合物及2 -六氫吡_ _ -no- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 568912 A7 _ B7 五、發明說明（1〇8 )
1-基丙烷-2-醇獲得白色固體（65〇/〇)。 m.p. 221〇C (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) β (DMS0-d6): 0.86 (3H，d)，0,95 (3H，t)，1·〇〇 (3H，t)， 1·38 (2H，m)，1·83 (4H，m)，2·59 (4H，m)，2·89 (4H，m)，3.21 (1H，m)，3·39 (2H，m)，4.25 (4H，m)，7.46 (1H，d)，7·79 (1H， d)，8.21 (1H，s)，9.25 (1H，s)，13.7 (1H，s)。 實例1 3 8
6-丁基-8-{5-[4-(2-經基- ΐ，ι·二甲基乙基）六氫p比畊-1-橫醯 基]-2 -丙氧苯基} -6,9-二氫-[1，2,4]三唑基[3,4-i]嘌吟-5-酮 根據實例1之程序自製劑1 4之標的化合物及製劑3 7之標 的化合物獲得白色固體（82%)。 m.p. 237〇C ci (DMSO-d6): 0.87 (6H, s), 0.95 (3H, t), 1.02 (3H, t), 1.38 (2H，m)，1.82 (4H，m)，2.62 (4H，m)，2.86 (4H，m)，3.20 (2H， s)，4·25 (4H，m)，7·46 (1H，d)，7·77 (1H，d)，8·20 (1H，s)， 9·24 (1H，s)。 實例 139-142 N，N-雙-(2-羥乙基）-3-(6-異丁基-5-氧基-6,9-二氫-5H-[1，2,4] 三唑基[3,4-i]嘌呤-8-基）-4-丙氧苯磺醯胺（139) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3-(6-異丁基-5-氧基-6,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑基[3,4-i]嘌呤-8-基）-N-(4-甲基六氳p比畊-1-基）-4-丙氧苯續醯胺（140) 8-{5-[4-(2-羥乙基）六氫吡啶-1-磺醯基]-2-丙氧苯基}-6-異 丁基-6,9-二氫-[1，2,4]三唑基[3,4-i]嘌呤-5-酮（141) 8-(5-{4-[2-(2-羥乙氧基）乙基]六氫吡畊-1-磺醯基}-2-丙氧苯 -111 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 568912 A7 B7 五、發明說明（1〇9) 基）-6-異丁基-6,9-*一 氣-[1，234]三 17坐基[3,4-i]嗓吟-5-嗣（142) 標的化合物係根據實例1丨5之程序並使用對應反應劑自 製劑3 0之標的化合物合成。ESI/MS數據、HPLC保持時間 及產率概述表4。
N-(2-羥乙基）-3-0-(2-甲氧乙基）-5-氧基-6,9-二氫 _5Η_Π 2 4] 二σ坐基[3,4-i]嗓吟-8-基]-4-丙氧基-Ν-丙基苯續g盛胺 根據實例1之程序自製劑3 4之標的化合物及2 ·丙胺乙醇 獲得白色固體（43%)。 m.p. 183〇C f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · t— I 1 I ϋ ϋ^OJ· ϋ I a— Mi 1 n n 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^ (DMS0-d6)·· 0.82 (3H，t)，0·99 (3H，t)，1·52 (2H 叫 1.87 (2H，m)，3.13 (4H，m)，3·30 (3H，s)，3.51 (2H，t)，’3 79 (2H，t)，4·28 (2H，t)，4.41 (2H，t)，7.43 (1H，d)，7.89 (1H d) 8.31 (1H，s)，9·29 (1H，s)。 ’ ’ 實例1 4 4 3-[6-(2-甲氧乙基）-5-氧基-6,9-二氫-5H-[1，2,4]三嗓基[3 4 ^ 嗓呤-8-基]-N-(2-嗎福p林-4-基乙基）-4 -丙基苯續·酿胺 %· -112- 568912 A7 B7 五、發明說明（110)
根據實例1之程序自製劑34之標的化合物及2_嗎福啉4_ 4-基乙胺獲得白色固體（48%)。 m.p. 171°C β (DMSO-d6): 〇·98 (3H，t)，i.87 (2H，η)，2·27 (6H，m)， 2.89 (2H，m)，3·29 (3H，s)，3·48 (4H，m)，3·79 (2H，t)，4·27 (2H，t)，4·42 (2H，t)，7·43 (1H，d)，7.61 (1H，t)，7.87 (1H，d)， 8·34 (1H，s)，9.28 (1H，s)。 實例1 4 5
8-{5-[4-(3-羥丙基）六氫吡畊-；1-磺醯基卜孓丙氧苯基]·6_(2_ 甲氧乙基）-6,9-二氫-[1，2,4]三吐基[3,4-丨]嘌吟-5-嗣 根據實例1之程序自製劑3 4之標的化合物及3 _六氫吡畊_ 卜基丙烷-1-醇獲得白色固體（32%)。 m.p. 171°C β (DMS046)·· 〇·99 (3H，t)，1·50 (2H，m)，1·87 (2H，m)， 2·36 (2H，m)，2.45 (4H，m)，2·92 (4H，m)，3·30 (3H，s)，3.78 (2H，t)，4·28 (2H，t)，4.41 (2H，t)，7.48 (1H，d)，7.78 (1H，d)， 8.21 (1H，s)，9.28 (1H，s)。 實例1 4 6 3-[6-(2-甲氧乙基）-5-氧基-6,9_二氫-5]9[_[1，2,4]三唑基[3,4_1] 嘌呤-8-基卜N-(3-嗎福啉-4_基乙基）-4_丙基苯磺醯胺
根據實例1之程序自製劑3 4之標的化合物及3 -嗎福啉4-心基乙胺獲得白色固體（47%)。 m.p. 149〇C β (DMS〇-d6): 〇·96 (3H，t)，1·49 (2H，m)，1.84 (2H，m)， -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（cns)A4規格（21Q x 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
· ·1· ϋ ·ϋ ϋ ί I ϋ ϋ n ϋ I ϋ ϋ n I %. 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 568912 A7 五、發明說明（川） 2·19 (6H，m)，2·78 (2H，m)，3·27 (3H，s)，3,45 (4H，m)，3.76 (2Η，t)，4.25 (2Η，t)，4.39 (2Η，t)，7.41 (1Η，d)，7·62 (1Η，t)， 7·81 (1H，d)，8·31 (1H，s)，9·25 (1H，s)。 實例 147-159 N，N-雙-(2-羥乙基氧基戊基·6,9-二氫 三 嗤基[3,4-i]嘌吟-8-基）-4-丙氧苯磺醯胺（147) 8_{5-[4-(2-#呈乙基）六氫？比淀小磺醯基卜2-丙氧苯基卜卜異 戊基-6,9-二氫]1，2,4]三唑基[3,4-i]嘌呤-5-酮（148) 8-(5-{4-[2-(2-羥乙氧基）乙基]六氫吡畊-^磺醯基卜2-丙氧苯 基）-6-戊基-6,9-二氫-[ι，2,4]三唑基[3,4-i]嘌呤-5-酮（149) 標的化合物係根據實例U5之程序並使用對應反應劑自 製劑3 2之標的化合物合成。esi/MS數據、HPLC保持時間 及產率概述表5。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝 訂· 表5
% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 下列實例例示根據本發明之醫藥組合物及 組合物例1 . 各含100毫克活性成份之50,000個膠囊係根據下 製備： 活性成份 5公克 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） 面調配物 568912 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ----____ B7 五、發明說明（112 ) 乳糖-水合物 10公克 膠態二氧化碎 〇·1公克 玉米澱粉 1公克 硬脂酸鎂 〇·2公克 程序 上述成伤係通過6 0網目師予以篩選並裝入適合混合器内 且填入50,〇〇〇個明膠膠囊内。 組合物例2 各含50亳克活性成份之50,〇〇〇片錠劑係自下面調配物.製 備： 活性成份 2.5公克 微結晶纖維素 1.95公克 噴乾之乳糖 9·95公克 羧甲基澱粉 0.4公克 反丁烯烯二酸硬脂納 0.1公克 膠態二氧化碎 0.1公克 程序 所有粉末均通過一具有孔徑為〇·6 mnl之篩，然後在適當 混合器内混合2 〇分鐘並使用9 mm碟片及平斜穿孔壓縮成 3〇〇毫克錠劑。錠劑之衰變時間為約3分鐘。 -115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公楚） (請先閱讀背面之注意事項再填k本頁) 裝 568912 第0891M927號專利申請案 中文說明書替換頁(92年2月） ^ 五、發明説明(~~) ^ ~ I修止―…一—-1 基、三氟甲基、羥基、c“完硫基、硝 基、鹵基、胺基、CVC：6烷胺基、c「c6烷醯胺基、芳醯 基、羧基、CrC：6烷氧羰基、Cl_C6烷醯基及芳醯基； 其具有支氣管拖延作用、利尿作用、腎保護作用及/或抗 健忍作用。 頃發現某種8 -(雙取代的）苯基_6,9-二氫丨，2,4]三唑[3,4_i] 嘌呤-5-酮衍生物為環狀鳥甞3，_5，_單磷酸酯比磷酸二酯酶 (cGMP比PDE)之有效之選擇性抑制及特別是磷酸二酯酶$ (PDE 5)之抑制齊j，並在治療絞痛、高血壓、充血性心臟 衰竭、中風、氣喘、男性勃起功能障礙、女性性功能障 礙、青光眼及過敏性腸徵候群方面具有實用性。 产因此，本發明提供化合物，其為式（I)之8-苯基-6,9-二 氫-[1，2,4]二唑[3,4-i]嘌呤·5-酮衍生物⑴：
其中： -R1代表氫，Ck烷基，或下式之基
568912
-(CH2)n-R6 其中n為0至4之整數，R6代表苯基或吡啶基；及 -R2代表Ci·6烷基，其係未經取代或經Ci“烷氧基所取 代’或具式-(CH2)n-R6之基，其中η和R6定義如上；及 -R3代表(^-6烷基；及 -R4及R5與所接附之氮原子一起形成3至7員環，其包 含全部1或2個選自氮及氧之雜原子，該環可未經取代 或經一個或多個選自羥基、胺甲醯基、羥羰基、三氟 乙醯基、胺基、單或雙_(Cl_C6)烷胺基與CrCyt烷基及 CrC6烷基與CyC：6晞基之取代基所取代，其可未經取代 或再經一個羥基、CrC6烷氧基、羥-CrC6烷氧基、胺基 或單或雙-(CrC6) fe胺基或再經三個鹵原子所取代，或 -R4及R5獨立代表氫、脒基、CrC6烷基、C2-C6缔基或 CrC6块基，其可未經取代或經一個經基、胺基、或單 或雙-(crc6)烷胺基所取代，或 -R4代表氫或CrC6烷基，R5代表式-(CH2)n-R7之基，其 中η為〇至4之整數而R7代表CrC7環烷基、苯基或雜環 基’該環燒基可未經取代或經一個胺基、單或雙_(cr C6)燒胺基或燒酿胺基所取代，該苯基可未經取代 或經一個或兩個CrC6烷氧基所取代，該雜環基為吡矣 基、嗎福琳基、六氫II比淀基、ϋ比嘻燒基、三也基、外匕 本紙張尺度遠@°彖德準(CNS) Α4規格(210 X 297‘Ιί 568912 第089114927號專利申請案 中文說明書修正頁(91年8月）
五、發明説明（4 丨補充 构年又月
峻基、四氫呋喃基 '吖丁啶基或咪唑基環，其可未經 取代或經一個或多個選自羥基、苯基及CrC6烷基所取 代； 或其醫藥上可接受之鹽。 烷基與該等呈現於上述R1至R7其相關之烷氧基、羥烷氧 基、：k胺甲醯基、單或雙烷胺基、烷硫基、烷醯胺基及烷 魏基等部份為”低碳"烷基，其包含1至6個，特別是1至* 個礙原子，烴鏈為支鏈或直鏈。較佳烷基及相關烷基部份 包括甲基、乙基、丙基，尤其是正丙基，及丁基，尤其是 正丁 &。有關式（1)所述之烯基及炔基較佳具有2至6個碳 原子，最佳為2至4個碳原子。 當fe基、缔基或炔基、環結構成部份被述及被一個或多 個取代基所取代時，比較佳意指1至3個取代基，更佳為一 個或二個取代基。 有關R7基所述之環烷基較佳為環丙基、環丁基、環戊 基、環己基及環庚基。在環烷基被取代之本發明之化合物 中’較佳取代基包括乙醯胺基及單與雙烷胺基，最佳為單 或雙乙胺基。取代基可在環烷環之任何取代位置。環烷環 較佳在1 -位取代。 O:\65\65528-9I0807 DOG 4
訂
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 568912 第089114927號專利申請案 中文說明書修正頁(91年8月）
有關R4及R7基所述之鹵原子較佳為氯或氟原子。 關於本發明之化合物’其中，R2*R3代表下式之爲 -(CH2)n-R6 η可代表〇，1，2，3或4，較佳為〇，1或2。 在本發明之較佳化合物中，Rl代表：氫；烷基·戈 下式之基 < -(CH2)n-R6 其中η為〇，1或2，R6代表苯基或吡啶基。最佳的 代表氫或甲基、乙基、丙基、吡啶基、吡啶曱基或苄基。 在本發明之較佳化合物中，R2代表：Ci_C5烷基特別是 CVC4烷基；經取代Ci-C5烷基；或下式之基 -(CH2)n-R6 其中η為〇，1或2，R6代表苯基或吡啶基。最佳的是，y 代表乙基、丙基、正丁基、異丁基、正戊基、甲氧乙基、 芊基或3 -吡啶甲基。 在本發明之較佳化合物中，r3代表：CrG烷基；或下式 之基 $ -(CH2)n-R6 其中η為〇 , 1或2，R6代表未經取代或經取代苯基或吡啶 ___〇：\65\65528-910807 DOCV 4 - 8 ·
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η 基。最佳的是，R3代表乙基、丙基或正丁基。 關於本發明之化合物，其中R4&R5與所接附之氮原子一 起形成3至7員環，該環可被飽和或未飽和，且較佳選自六 氫吡啶基、吡咯啶基、吖丁啶基、吖丙啶基、六氫吡畊 基、[1，4]二吖潘（diazepan)-l-基、嗎福啉基、吡咯基、说 唑基、咪唑啉基、吡唑啉基、啕哚啉基或異啕哚啉基，該 其為未經取代或經取代，如上所界定。須知當取代其為伸 基時’其係在互相鄰接或不鄰接之任何二個可取代位置 接附至雜環。當可取代位置互相未鄰接時，伸烷基形成橋 接基。 在本發明之較佳化合物中，由R4、R5及所接附之氮原子 所形成之環為經取代或未經取代之六氫吡啶基、六氫吡畊 基、[1，4]二吖潘-1-基、嗎福p林基、吡咯基、吖丁啶基、二 吖雙％[2·2·1]庚-2-基或六氫吡咯[2，卜彳]吡畊基。較佳取代 基為CVC4烷基、C2-C4烷基、胺甲醯基、胺基、二<广〇4烷 k基、（2 -羥乙基）甲胺基、羥基、2,2,2-三氟乙醯基、 2,2,2-二氟乙基、甲醯基及羥烷基、烷氧烷基、及羥烷氧 烷基，其中烷基部份包含約i至4個碳原子。最佳的是，R4 及R與所附接之氮原子一起代表4 _羥六氫吡啶基、4 _胺甲 O:\65\65 528-910807 DOQ 4 568912 第0891H927號專利申請案 中文說明書修正頁(91年8月） A7 B7 五、發明説明（7 ) 醒六氫外I：呢基、3 -胺甲醯六氫吡啶基、六氫吡畊基、4 -甲 基/、氫外1: 0井基、4 -乙基六氫p比π井基、4 -甲酿基六氫外I: _ 基、Π，4]一 潘-1-基、4 -甲基-[1，4]二〆f 潘-1-基、4-(2-#至 乙基）六氫吡畊基、4-[2-(2-羥乙氧基）乙基]六氫吡畊基、 嗎福啉基、胺基吡畊基、二吖雙環[2 21]庚-2-基、5-甲基 二吖雙環[2.2.1]庚-2-基、5-(2-羥乙基）-二吖雙環[2.2.1]庚-2-基、3(S)-甲基六氫吡畊基、3(R)_甲基六氫吡呼基、 (311，5 3)-3,5-二甲基六氫吡畊基、（2尺，53)-2,5-二甲基六氫吡 畊基、（2S，5R)-2,5-二曱基六氫吡畊基、3 -二甲基胺基吖丁 啶基、3 -二甲基胺基甲基吖丁啶基、4 -烯丙基六氫吡畊 基、4 -丙基六氫吡畊基、六氫吡咯基[ij-a]吡畊-2-基、 (311，58)-3,4,5-三甲基六氫吡畊基、4-(2-曱氧乙基）六氫吡 畊基、4-(2-羥乙基）[1，4]二吖潘-1-基、4-(2-羥基-1-甲基乙 基）六氫吡畊基、4-(2-羥基-1，1-二甲基乙基）六氫吡啩基、 4-(2,2,2-三氟乙基）六氫p比喷基、4-(3-經丙基）六氫p比_ 基、4 -(異丙基）六氫吡畊基、4-(2-乙氧乙基）六氫吡畊 基、4-(2,2,2-三氟乙醯基）六氫吡畊基、3 -羥吖丁啶基、3-(2-羥乙基）甲基胺基吖丁啶基或4-(2-羥乙基）六氫吡啶基。 關於本發明之化合物，其中R4及R5獨立代表氫、脒基或 i修正 j補充 Μ η： 裝 訂
k O:\65\65528-9I0807 DOQ 4 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 568912 第089114927號專利申請案 中文說明書修正頁(91年8月）
Θ丨年β 烷基、缔基或炔基，R4&R5較佳為氫或Ci_C4烷基，其未經 取代或、、·二I基或一甲基胺基、丙块基或脒基所取代，最佳 的是，R4及R5獨立代表氫或甲基、乙基、丙基、羥乙基、 一甲基胺基乙基、丙炔基、二甲基胺基丙基或脒基。 關於本發明之化合物，其中R4為氫或烷基，R5代表下式 之基 -(CH2)n-R7 n可代表0 ’ 1，2，3或4，較佳為〇，1，2或3。 關於本發明之化合物，其中R7代表雜環，R7可未飽和或 飽和’並可代表，例如，六氫说淀基、Ρ比嘻燒基、Π丫丁咬 基、嗎福啦基、咪嗤基、Ρ比峻琳基、Ρ比症基或三嗤基，該 基可經取代或未經取代。R7可替代地代表未經取代或經取 代環坑基或苯基，如上所定義。 在本發明之較佳化合物中，R4為氫或Cl-C4烷基，R5代表 下式之基 -(CH2)n-R7 η為〇，1 , 2或3，R7為吡啶基、六氫吡啶基、六氫吡畊 基、嗎福淋基、三峻基、ρ比tr各淀基、1 -乙基胺基己-卜 基、1-二乙基胺基環己-1-基、1-乙基胺基環庚-^基、；^ O:\65\65528-910807 DOQ 4 - 1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 568912 第089114927號專利申請案 中文說明書修正頁(91年8月） A7 B7 五、發明説明（9 ) 丨俜1^ I補見艸/ 二乙基胺基環庚-1-基、3,4-二甲氧苯基、^甲基苯基六 氫p比咬-4-基、咪咬基、1 -甲六氫批咬_心基、四氫咬喃 基、2,2,6,6-四甲基穴氫p比咬-4-基、4 —輕基六氫p比淀-4· 基、1 _乙醯醯胺基環庚_1-基、i _甲基吖叮啶基或4_甲 基六氫吡啶-1-基。最佳者為化合物，其中R4代表氫或甲基 或乙基，R5代表说啶基、1 _福啉乙基、丨_六氫吡啶乙基、 1 -嗎福琳丙基、1 -吡咯烷乙基、丨·乙基胺基環己甲基、 1-乙基胺基庚甲基、1-二乙基胺基環己甲基、乙基胺 基環庚甲基、2-(3,4-二甲氧苯基）乙基' 丨’甲基苯基六 氫吡啶-4-基甲基、1H-[1，2,4]三唑-3-基、吡啶-4-基甲基、 2 -吡哫-2-基乙基、3 -咪唑-1-基丙基、丨_甲基六氫吡啶_4-基、四氫呋喃-2-基甲基、2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-4-基甲 基、1-乙醯醯胺環庚基甲基、i-甲基吖丁啶基或4-甲基六氫外I：畊· 1 -基。 其他顯著之例為： 6 -乙基- 8-[5-(4-甲基六氫吡畊-1-磺醯基）-2-丙氧苯基]· 6.9- 二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮， 8-[2-丁氧基-5-(4-甲基六氫吡畊-1-磺醯基）苯基]-6-乙基- 6.9- 二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮， 8-[5-(4-甲基六氫吡畊-丨_磺醯基）_2-丙氧苯基]-6-丙基- O:\65\65528-9l0807DOa 4 - 12 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱） 裝 訂
k

Claims (1)

  1. 568912 A8 B8 C8 D8
    第089114927號專利申請案 申請專利範圍替換本(92年2月) 申請專利範圍… 公告衣 丨補充 種式⑴之化合物
    -R1代表氫，Ck燒基，或下式之基 -(CH2)n-R6 其中η為0至4之整數，R6代表苯基或毗啶基；及 •R2代表q·6烷基，其係未經取代或經Ci4烷氧基所 取代，或具式-(CHA-R6之基，其中n*R6定義如上；及 -R3代表<^.6烷基；及 -R4及R5與所接附之氮原子一起形成3至7員環，其包 含全部1或2個選自氮及氧之雜原子，該環可未經取代 或經一個或多個選自羥基、胺甲醯基、羥羰基、三氟 乙酿基、胺基、單或雙-(Q-CO烷胺基與仏-^伸烷基及 CrC6垸基與C2-C6晞基之取代基所取代，其可未經取代 或再經一個羥基、CrQ烷氧基、羥-CrC6烷氧基、胺基 或單或雙-(CrC6)烷胺基或再經三個鹵原子所取代，或 -R4及R5獨立代表氫、脒基、C「C6烷基、〇：2-(：6烯基或 C2*>c6块基，其可未經取代或經一個輕基、胺基、或單 或雙-(crc6)烷胺基所取代，或 U:\TYPE\CCY\65528-920210.DOC.DOT\ 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐） 568912 A8 B8 C8 ^7—--------- 六、申請專利範圍 -R4代表氫或CVC.6烷基，R5代表式-(CH2)n-R7之基，其 中η為〇至4之整數而R7代表C3-C7環烷基、苯基或雜環 基，該環烷基可未經取代或經一個胺基、單或雙-(Q-C(s)燒胺基或Ci-Cdfe酿胺基所取代’該苯基可未經取代 或經一個或兩個crc6烷氧基所取代，該雜環基為吡啶 基、嗎福琳基、六氫吡啶基、吡嘻燒基、三唑基、吡 嗅基、四氫吱喃基、P丫丁淀基或味峻基環，其可未經 取代或經一個或多個選自羥基、苯基及CrC6烷基所取 代； 或其醫藥上可接受之鹽。 2 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri代表氫、 烷基或下式之基團 -(CH2)n-R6 其中η為〇，1或2，R6代表苯基或吡啶基。 3·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2代表Ci_C5烷基 或下式之基團 -(CH2)n-R6 R3代表CVC5 其中η為〇，1或2，R6代表苯基或吡啶基， 烷基。 4 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中r1為甲芙、乙 基'丙基、吡啶基、吡啶甲基或芊基；Μ為乙基、丙 基:正丁基、異丁基、正戊基、甲氧乙基、节基或3-叶匕咬甲基，及R3為乙基、丙基或正丁基。 5·根據申請專利範圍第丨至3項中任一項之化合物，其中由
    568912 A8 B8 C8 D8 六 申請專利範圍 r4，r5及所接附之氮原子所形成之環為六氫，比淀基、六 風峨p井基、[1，4]二pf潘-1 -基、嗎福琳基、峨啥基、口丫 丁淀基、二吖雙環[2·2·1]庚基或六氫P比洛[2,1-a]说畊 基，其後未經取代或經一個或多個基所取代，該等基 選自C1-C4燒基、C2-C4婦基、胺甲酿基、胺基、二 烷胺基、（2-羥乙基）甲胺基、羥基、2,2,2_三氟乙醯 基、2,2,2-三氟乙基、甲醯基及羥烷基、烷氧烷基及輕 乾氧垸基，其中统基部份含有1至4個碳原子。 6·根據申請專利範圍第5項之化合物，其中R4及R5與所附接 之氮原子一起代表4 -羥六氫吡啶基、4 -胺甲醯六氫吡 淀基、3 -胺曱酿六氫咐淀基、六氫ρ比啡基、4 -甲基六 氣^比呼基、4 -乙基鼠〃比〃井基、4 -甲酿基六氫P比p井 基、[1，4]二吖潘-1-基、4-甲基-[1，4]二吖潘+基、4-(2-羥乙基）六氫吡畊基、4-[2-(2-羥乙氧基）乙基]六氫吡畊 基、嗎福啉基、胺基吡畊基、二吖雙環[2.2.1]庚-2-基、 5-甲基二吖雙環[2·2· 1]庚-2-基、5-(2-羥乙基）_二吖雙 環[2.2.1]庚-2-基、3(S)-甲基六氫吡畊基、3(R)-甲基六 氫吡畊基、（3R，5S)-3,5-二甲基六氫吡p井基、（2R，5S)-2,5-二甲基氫口比α井基、（2S，5R)-2,5-二甲基六氫u比口井 基、3 -二甲基胺基吖丁啶基、3 -二甲基胺基甲基吖丁 淀基、4 -缔丙基六氫〃比ρ井基、4 -丙基六氫17比ρ井基、六 氫吡咯基[l，2-a]吡畊-2-基、（3尺，53)-3,4,5-三甲基六氫吡 畊基、4-(2-曱氧乙基）六氫吡畊基、4-(2-羥乙基）[1，4]二 吖潘-1-基、4-(2-幾基-1-甲基乙基）六氫峨畊基、4-(2-羥 -3 -
    O:\65\65528-9202lODOO 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 568912 六 A8 B8 C8 _______D8 ___ 、申請專利範圍 基二甲基乙基）六氫p比〃井基、4-(2,2，2-三氟乙基）六 氫批畊基、4-(3-羥丙基）六氫吡畊基、4-(異丙基）六氫 外匕呼基、4_(2_乙氧乙基）六氫吡畊基、4-(2,2,2_三氟乙 醯基）六氫吡畊基、3 -羥吖丁啶基、3-(2-羥乙基）甲基 胺基4 丁啶基或4-(2-羥乙基）六氫吡啶基。 7 ·根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R4及 R5獨立代表氫、Cl-C4烷基，其係未經取代或經羥基或 二曱基胺基、丙炔基或脒基所取代。 8·根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R4為 氫或烷基而R5代表下式之基團 _(CH2)n-R7 其中η為〇，1，2或3，R7為吡啶基、六氫吡啶基、嗎 福啉基、三唑基、吡咯烷基、丨_乙基胺基環己-1 -基、 1-二乙基胺基環己-1-基、1-乙基胺基環庚-1-基、1-二 乙基胺基環庚-1-基、3,4-二甲氧苯基、1-甲基·4-苯基 穴風ρ比淀-4-基、味嗅基、1-甲六氫ρ比淀-4-基、四氫吱 喃基、2,2,6,6-四曱基六氫吡啶-4-基、4-羥基六氫吡啶-4-基、1 -乙醯醯胺基環庚-1-基、1 -甲基_3^丫叮啶基或 4 -甲基六氫ρ比淀-1-基。 9·根據申請專利範圍第丨項之化合物，其特徵為，其具有抑 制PDE 5之IC5G為低於30 ηΜ。 10·根據申請專利範圍第i項之化合物，其為 6 -乙基-8-[5-(4-曱基六氫吡畊-1-磺醯基）-2-丙氧苯基]-6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮， -4 - O:\65\65528-9202iODOO 5 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 568912 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 8-[2-丁氧基-5-(4-甲基六氫吡畊-1-磺醯基）苯基]-6-乙基- 6.9- 二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮， 8-[5-(4-甲基六氫吡畊-1-磺醯基）-2-丙氧苯基]-6-丙基- 6.9- 二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮， 8-{5-[4-(2-羥乙基）六氫吡畊-1-磺醯基]-2-丙氧苯基}-6· 丙基-6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮，
    8-[5-(4-甲基-[1，4]二吖潘-1-磺醯基）-2-丙氧苯基]-6-丙 基-6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮， 6-丁基-8-{5-[4-(2-羥乙基）六氫吡畊-1-磺醯基]-2-丙氧苯 基} -6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮， 3-(5-氧基-6-丙基-6,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-8-基）-4-丙氧基-N-吡啶-4-基苯磺醯胺， 8-[5-((S)-3-甲基六氫吡畊-1-磺醯基）-2-丙氧苯基]-6-丙 基-6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮，
    8-[5-((lS，4S)-5-甲基-2,5-二吖雙環[2·2·1]庚烷-2-磺醯 基）-2-丙氧苯基]-6-丙基-6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌 呤-5 -酮， 8-[5-(3-二甲基胺基曱基吖丁啶-1-磺醯基）-2-丙氧苯基]-6-丙基-6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮， 8-[5-((311，53)-3,5-二甲基六氫吡畊-1-磺醯基）-2-丙氧苯 基]-6-丙基-6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮， N-(3-二甲基胺基-2,2-二甲基丙基）-3-(氧丙基-6,9-二氫-5H-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-8基）-4-丙氧苯磺醯胺， 8-{5-[4-(2 -羥乙基）-[1，4]二吖潘-1-磺醯基]-2-丙氧苯 O:\65\65528-920210.DOO 5 " 5 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 568912 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利靶圍 基}-6-丙基-6,9 氫-[1，2,4]三峻[3,4-i]嗓吟-5-酮， 8-{5-[4-(2 - ¾基-1，1-二甲基乙基）六氫p比叫：-1_續醯基]_ 2-丙氧苯基} -6-丙基-6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5· 酮， 6-丁基-8-{5_[4-(2-羥基-I，！·二甲基乙基）六氫吡啼小磺 醯基]-2-丙氧苯基} -6,9-二氫-[1，2,4]三唑[3,4-i]嘌呤-5-酮0 11· 一種製備如申請專利範圍第1項所定義之化合物之方法， 該法包括視需要在極性質子惰性溶劑存在下，將式（II)之 胼基嘌呤衍生物
    H S〇2NR4R5 - r3〇 (ii) (其中R2，R3，R4及R5如申請專利範圍第i項中所定義） 與通式（III)之羧酸： r1-co2h (III) (其中R1如申請專利腳第Η所定義）或其反應衍生物 反應。 12.根據中請專利制第^項之方法，其巾該反應係在 O:\65\65528-920210DOC 5 -6- 568912 A8 B8 C8 申請專利範圍 鹼存在下實施。 13· —種式（π)之化合物， h2n 〇
    r3o so2nr4r5
    其中R2，R3，R4及R5如申請專利範圍第1項中所定義。 14· 一種式（IV)之化合物， 〇
    r3o so2nr4r5 訂
    其中R2，R3，R4及R5如申請專利範圍第1項中所定 15· —種式（V)之化合物， O:\65\65528-920210DOC\ 5 568912 A8 B8 C8 申請專利範圍
    16· —種式（VI)之化合物，
    其中R2及R3如申請專利範圍第1項中所定義。 Ρ·根據申請專利範圍第丨3至丨6項中任一項之化合物， 製造根據申請專利範圍第丨項之化合物時作為中間體 18· —種製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方法， 包括將式（IX)之苯基黃嗓呤： 係在 〇 該法
    O:\65\6552i-9202lO.DOCi 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 568912
    (其中Rl，r2及R3如申請專利範圍第1項中所定義）與氯 橫酸反應’俾可獲得式（X)之續酿氯：
    02 〇 (其中R1，R2及R3如申請專利範圍第1項中所定義），及 將式（X)之硫醯氯與式（VIH)之胺·· HNv (VIII) (其中R4及R5如申請專利範圍第i項中所定義）反應。 19·根據申請專利範圍第1 3項之方法，其中形成式（X)之確 酿氯之反應係使用過量氣磺酸或使用氯磺酸作為溶劑而 實施，式（X)之磺醯氯之轉化係於極性質子惰性溶劑中並 於有機鹼存在下實施。 O:\65\65528-920210DOC\ 5 - 9 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 568912 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 20·—種用於抑制磷酸二酯酶_ 5之醫藥組合物，其包含至少 —個如申請專利範圍第1項所定義之化合物或其醫藥上可 接受之鹽作為活性成份與醫藥上可接受之賦形劑。 21·根據申請專利範圍第i項之化合物或根據申請專利範圍第 2 〇項之組合物，使用於抑制磷酸二酯酶巧。 22·根據申請專利範圍第1項之化合物，用於製造治療安定、 不安定性及可變絞痛、高血壓、肺的高血壓、充血性心 臟衰竭、腎臟衰竭、動脈粥樣硬化、減少的血管力量 之狀況、周邊血管疾病、血管失調、中風、支氣管 炎、慢性氣喘、過敏性氣喘、過敏性鼻炎、青光眼、 男性勃起功能障礙、女性性功能障礙及内臟可動性失 調特徵之疾病之藥物。 -10· O:\65\65528-920210DOC 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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