UA73513C2

UA73513C2 - 8-PHENYL-6,9 ûDIHYDRO- [1,2,4] TRIAZOLO [3,4-I] PURIN û5-ON DERIVATIVES, A METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON

Info

Publication number: UA73513C2
Application number: UA2002010660A
Authority: UA
Original assignee: Almirall Prodespharma S A
Priority date: 1999-07-27
Filing date: 2000-07-24
Publication date: 2005-08-15
Also published as: ATE251625T1; AU777571B2; BR0012764A; AR024969A1; DK1198464T3; ES2166270B1; SK1352002A3; PL353827A1; NO20020391D0; EE200200046A; CO5190717A1; PE20010401A1; CA2380181A1; ES2166270A1; BG106346A; NZ516780A; HUP0202103A2; RU2258705C2; CN1374962A; DE60005838D1

Description

Опис винаходу

Винахід стосується нових терапевтично корисних 8-феніл-б,9-дигідро-(1,2,А|ІтриазолоїЇЗ,4-пурин-5-он 2 похідних, способів їх одержання та фармацевтичних композицій, які їх містять.

ЕР 0 417 790 стосується з-триазолої!3,4-пуринів загальної формули: ї-к й Х М х!

Ж Як х мл

І, в якій У-2 являє собою в вх он де В" являє собою водень, алкіл, ароматичну гетероциклічну групу, котра необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками незалежно вибраними серед С.-Се алкіл, С--Свалкокси та галогену, або заміщений або незаміщений арил; та Х? являє собою кисень, сірку або МН; кожний з К'" та КК? незалежно являє собою водень, алкіл, циклоалкіл, аралкіл або заміщений або незаміщений арил;

ВЗ являє собою алкіл, циклоалкіл, аралкіл або заміщений або незаміщений арил;

Х' являє собою кисень або сірку; -.. являє собою простий зв'язок або подвійний зв'язок та заміщений або незаміщений арил означає арил, який с 29 необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками незалежно вибраними серед С 1-Свалкілу, трифторометилу, (3 гідроксилу, С.--Свалкоксилу, С.і-Свалкілтіо, нітро,галогену, аміно, С.--Свалкіламіно, С.і-Свалканоїламіно, ароїламіну, карбоксилу, С--Свсалкоксикарбонілу, С--Свалканоїлу та ароїлу; які виявляють бронхо-дилататорну активність, діуретичну активність, ренальну захисну активність та/або антиамнезійну активність. о

Нами було знайдено, що певні 8-(двозаміщені)феніл-б,9-дигідро-(1,2,АІтриазоло|3,4-Дпурин-5-он похідні є ж- активними та селективними інгібіторами циклічний гуанозин 3-5'-монофосфат специфічної фосфодіестерази (СОМР специфічної РОЕ) та особливо інгібіторами фосфодіестерази 5 (РОЕ 5), та корисними при лікуванні о ангіни гіпертензії, застійної серцевої недостатності, удару, астми, чоловічої еректильної дисфункції, жіночих «9 сексуальної дисфункції, глаукоми та синдрому подразливості кишківника.

Зо Відповідно, даний винахід охоплює сполуки, котрі являють собою - 8-феніл-б6,9-дигідро-(1,2,4)триазолоїЗ,4-і|Іпурин-5-он похідні формули (1): й-м 502МЕиВо е-К у Ми «

А Її 2 - с м ШИ з» ві во с) в якій:

В", 82 та ВЗ кожний незалежно являє собою: водень; алкільну групу, котра є незаміщеною або заміщеною -І гідрокси, алкокси, алкілтіо, аміно, моно-або ді-алкіламіно, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, ациламіно, о карбамоїл або алкілкарбамоїл групою; або групу формули 1 -СНо)п-85 шу Щ | | в в котрій п є цілим числом від 0 до 4 та К? являє собою: циклоалкільну групу; фенільну групу, яка може бути с» незаміщеною або заміщеною одним або більше атомами галогену або алкіл, гідрокси, алкілендіокси, алкокси, аміно, моно-або ді-алкіламіно, нітро, ціано або трифторометил групами; або 3-7--ленне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню та сірки, яке може бути незаміщеним або заміщеним одним або більше атомами галогену або гідрокси, феніл, алкоксикарбоніл, аміно, моно-алкіламіно, ді-алкіламіно або гідроксикарбоніл групами або однією або більше алкіл групами, котрі в свою чергу можуть бути незаміщеними

Ф) або заміщеними одним або більше атомами галогену або гідрокси, алкокси, гідроксіалкокси, феніл, ко алкоксикарбоніл, аміно, моно-або ді-алкіламіно або гідроксикарбоніл групами; або Б" та 2? разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, утворюють 3-7-ч-ленне кільце, що містить 60 сумарно від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню та сірки, яке може бути незаміщеним або заміщеним одним або більше атомами галогену або гідрокси, оксоалкіл, карбамоїіл, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, трифтороацетил, аміно, моно-або ді-алкіламіно групами або алкілен групою, або однією або більше алкіл, алкеніл або алкініл групами, які в свою чергу можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більше атомами галогену або гідрокси, алкокси, гідроксіалкокси, аміно або моно-або ді-алкіламіно групами, або 65 В" та 2? незалежно являють собою водень, амідино групу або алкіл, алкеніл або алкініл групу, котра може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше атомами галогену або гідрокси, алкокси, алкілтіо, аміно,

моно-або ді-алкіламіно групами, або

В" являє собою водень або алкільну групу та КЕ? являє собою групу формули «СН в котрій п є цілим числом від 0 до 4 та В" являє собою: циклоалкіл групу, котра може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше атомами галогену або алкіл, гідрокси, алкілендіокси, алкокси, аміно, моно-або ді-алкіламіно, алкіламідо, нітро, ціано або трифторометил групами; феніл групу, котра може бути незаміщеною 70 або заміщеною одним або більше атомами галогену або алкіл, гідрокси, алкілендіокси, алкокси, аміно, моно-або ді-алкіламіно, нітро, ціано або трифторометил групами; або 3-7--ленне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню та сірки, яке може бути незаміщеним або заміщеним одним або більше атомами галогену або гідрокси, алкокси, феніл, алкоксикарбоніл, аміно, моно-алкіламіно, ді-алкіламіно або гідроксикарбоніл групами або однією або більше алкіл групами, котрі можуть бути незаміщеними або 75 заміщеними одним або більше атомами галогену або гідрокси, алкокси гідроксіалкокси, феніл, алкоксикарбоніл, аміно, моно-або ді-алкіламіно або гідроксикарбоніл групами; та їх фармацевтично прийнятні солі.

Алкіл групи та залишки, такі що присутні в алкокси, гідроксіалкокси, алкілкарбамоїл, моно-або ді-алкіламіно, алкілтіо, алкілендіокси, алкіламідо та алкоксикарбонілгрупах, згадуваних щодо груп 27-87, є звичайно "низчим" алкілом, який містить від 1 до 6, переважно від 1 до 4 атомів вуглецю, вуглеводневий ланцюг є розгалудженим або нерозгалудженим. Переважні алкільні групи та відповідні алкільні залишки, включають метил, етил, пропіл, особливо п-пропіл, та бутил, особливо п-бутил. Алкеніл та алкініл групи, згадувані стосовно формули (І), переважно мають від 2 до б атомів вуглецю, більш переважно від 2 до 4 атомів вуглецю.

З алкіл, алкеніл або алкінілгтрупою, циклічна структура або ділянка описується як така, що заміщена одним с або більше замісниками, що переважно означає від 1 до З замісників, більш переважно одним або двома о замісниками.

Циклоалкільні групи, згадувані стосовногруп КО та К/, є переважно Со циклоалкіл групами, більш переважно С3-7 циклоалкіл групами, такими як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та циклогептил групи. У сполуках за винаходом, в яких циклоалкільнагрупа заміщена, переважні замісники о включають ацетамідо та моно-та ді-алкіламіно, більш переважно моно-або ді-етиламіно групи. Замісна група «- може бути у будь-якому придатному для заміщення положенні циклоалкільного кільця. Переважно циклоалкільне кільце заміщено у 1-положенні. ІФ)

Атоми галогену, згадувані стосовно груп В7-К7, є переважно атомами хлору або фтору. с

Для сполук за винаходом, у котрих В", 2? або ЕЗ являють собою групу формули і - «СНо)в-в п може являти собою 0, 1, 2, З або 4, переважно 0, 1 або 2. «

Для сполук за винаходом, у котрих К У являє собою 3-7-ч-ленне гетероциклічне кільце, К 6 може бути - 70 ненасиченим або насиченим та може являти собою, наприклад піперидил, піролідил, азетидиніл, азиридил, с піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піроліл, імідазоліл, імідазолідиніл, піразолініл, індолініл, з» ізоіїндолініл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індолізиніл, ізоїндоліл, індоліл, індазоліл, пуриніл, хінолізиніл, ізохіноліл, хіноліл, фталазиніл, нафтирідиніл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, птеридиніл, хінуклідиніл, триазоліл, пуразоліл, триазоліл, тетразоліл або тієніл групу, яка може бути - 15 заміщеною або незаміщеною як описано вище. У переважних сполуках за винаходом, у котрих В", В? або ВЗ являють собою групу формули (95) сл «СНо)в-в - 70 та у котрій КЗ являє собою 3-7-ч-ленне гетероциклічне кільце, Б 5 є піридил, піперидил, піперазиніл, с» морфолініл, триазоліл або тетразоліл групою.

У переважних сполуках за винаходом К' являє собою: водень; С4-Са алкіл групою; або групою формули «СНо)в-в (Ф) в котрій п є 0, 1 або 2 та КЕ? являє собою феніл, піридил або морфолініл. Більш переважно ЕК" являє собою

ГІ водень або метил, етил, пропіл, піридил, піридилметил, бензил або М-морфолінілметил групу.

У переважних сполуках за винаходом К? являє собою: С 4-Св алкіл групу, особливо С.і-С. алкіл групу; бо заміщену С.4-Св алкіл групу; Сз.л1о циклоалкіл групу; або групу формули «СНо)в-н5 в котрій п є 0, 1 або 2 та КЕ? являє собою незаміщену або заміщену феніл або піридил групу. Більш переважно 65 В? являє собою етил, пропіл, п-бутил, і-бутил, п-пентил, метоксіетил, заміщену або незаміщену бензил або

З-піридилметил групу.

У переважних сполуках за винаходом Кз являє собою: С 4-Су; алкіл групу; Сз4о циклоалкіл групу; або групу формули «СНа)вве в котрій п є 0, 1 або 2 та КЗ являє собою незаміщену або заміщену феніл або піридил групу. Більш переважно

ВЗ являє собою етил, пропіл або п-бутил групу.

Для сполук за винаходом, у котрих КЕ" та КЗ разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, утворюють 70. 3-7--ленне кільце, що містить сумарно від 1 до 4 гетеро атомів, кільце може бути насиченим або ненасиченим та переважно вибране серед опіперидил, піролідил, азетидиніл, азиридил, піперазиніл, (|1,4)діазепан-1-іл, морфолініл, тіоморфолініл, піроліл, пуразоліл, імідазоліл, імідазолідиніл, піразолініл, індолініл або ізоїндолініл групи, вказанагрупа є незаміщеною або заміщеною як описано вище. Під цим розуміють, що коли замісником є алкіленгрупа, вона прикріплена до гетероциклічного кільця у будь-якому з двох придатних для 75 заміщення положень, які можуть бути суміжними або несуміжними один з одним. Коли придатні для заміщення положення не є суміжними один з одним, алкіленгрупа утворює місточкову групу. Алкілен група переважно має від 1 до 5 атомів вуглецю.

У переважних сполуках за винаходом кільце, утворене за допомогою БК", КЕ? та атому азоту, до якого вони прикріплені, є заміщеною або незаміщеною піперидил, піперазиніл, (1,4)діазепан-1-іл, морфолініл, пуразоліл, азетидиніл, діазабіцикло|2.2.1)гепт-2-іл або гексагідропіроло|2,1-а|Іпіразинілтгрупою. Переважними замісними групами є Со-С, алкіл, Со-С, алкеніл, карбамоїл, аміно, ди-С.4-С,-алкіламіно, (2-гідроксіетил)метиламіно гідроксил, 2,2,2-трифтороетаноїл, 2,2,2-трифтороетил, форміл групи тагідроксіалкіл групи, алкоксіалкіл групи тагідроксіалкоксіалкіл групи, в яких алкільний залишок містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Більш переважно БК" та КО разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, являють собою с 4-гідроксипіперидил, 4-карбамоїлпіперидил, З-карбамоїлпіперидил, піперазиніл, 4-метилпіперазиніл, г) 4-етилпіперазиніл, 4-формілпіперазиніл, І1,4-діазепан-1-іл, 4-метил/і1,4|-діазепан-1-іл, 4-(2-гідроксіетил)піперазиніл, 4-(2-(2-гідроксіетокси)етил|піперазиніл, морфолініл, амінопуразоліл, діазабіцикло|2.2.1)гепт-2-іл, 5-метилдіазабіцикло|2.2.1)гепт-2-іл, 5-(2-гідроксіетил)діазабіциклої|2.2.1|гепт-2-іл, З(5)-метилпіперазиніл, З(К)-метилпіперазиніл, о (ЗК,55)-3,5-диметилпіперазиніл, (2К,55)-2,5-диметилпіперазиніл, (25,5К)-2,5-диметилпіперазиніл, «-

З-диметиламіноазетидиніл, З-диметиламінометилазетидиніл, 4-алілпіперазиніл, 4-пропілпіперазиніл,гексагідропіроло|1,2-а|піразин-2-іл, (ЗК,55)-3,4,5-триметилпіперазиніл, о 4-(2-метоксіетил)піперазиніл, 4-(2-гідроксіетил) П1,4Ідіазепан-1-іл, 4-(2-гідрокси-1-метилетил)піперазиніл, (у 4-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)піперазиніл, 4-(2,2,2-трифтороетил)-піперазиніл,

Зо 4-(3-гідроксипропіл)піперазиніл, 4-(ізопропіл)піперазиніл, 4-(2-етоксіетил)піперазиніл, ї- 4-(2,2,2-трифтороетаної!л)піперазиніл, З-гідроксіазетидиніл, 3-(2-гідроксіетил)метиламіноазетидиніл або 4-(2-гідроксіетил)піперидил групу.

Для сполук за винаходом, у котрих К" та КЕ? незалежно являють собою водень, амідино групу або алкіл, « алкеніл або алкініл групу, котра може бути незаміщеною або заміщеною одною або більшегідрокси, алкокси, - 70 алкілтіо, аміно, моно-або ді-алкіламіно групами, ВЕ та Во переважно являють собою водень або С 4-С, алкіл с групу, котра є незаміщеною або заміщеноюгідрокси або диметил аміногрупою, пропілінілтрупою або амідино :з» групою, більш переважно ВЕ" та КЕ? незалежно являють собою водень або метил, етил, пропіл гідроксіетил, диметиламіноетил, пропініл, диметиламінопропіл або амідино групу.

Для сполук за винаходом, у котрих В" являє собою водень або алкіл та Е? являє собою групу формули -І «СН (95) сл п може являти собою 0, 1, 2, З або 4, переважно 0, 1, 2 або 3.

Для сполук за винаходом, у котрих Б / являє собою 3-7-членне гетероциклічне кільце БК / може бути - ненасиченим або насиченим та може являти собою, наприклад піперидил, піролідил, азетидиніл, азиридил, 4) піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піроліл, імідазоліл, імідазолідиніл, піразолініл, індолініл, ізоїндолініл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індолізиніл, ізоіндоліл, індоліл, індазоліл, пуриніл, хінолізиніл, ізохіноліл, хіноліл, фталазиніл, нафтирідиніл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, ов птеридиніл, хінуклідиніл, триазоліл, пуразоліл, триазоліл, тетразоліл або тієніл групу, яка може бути заміщеною або незаміщеною. К/ може альтернативно являти собою незаміщену або заміщену циклоалкіл або

Ф, феніл групу як описано вище. іме) У переважних сполуках за винаходом В" являє собою водень або С.-Су алкіл групу та В? являє собою групу формули 60 «СН п'є 0, 1, 2 або З та Б' являє собою піридил, піперидил, піперазиніл, морфолініл, триазоліл, тетразоліл, піролідиніл, 1-етиламіноциклогекс-1-іл, 1-діетиламіноциклогекс-1-іл, 1-етиламіноциклогепт-1-іл, 65 1-діетиламіноциклогепт-1-іл, 3З,4-диметоксифеніл, 1-метил-4-фенілпіперидин-4-іл, імідазоїл, 1-метилпіперид-4-іл, тетрагідрофураніл, 2,2,6,6,-тетраметилпіперид-4-іл, 4-гідроксипіперид-4-іл,

1-ацетамідоциклогепт-1-іл, 1-метил-3-азетидиніл або 4-метилпіперазин-1-іл групу. Більш переважними є сполуки, в яких К7 являє собою водень або метил або етил групу та БК ? являє собою піридил, 1-морфілінілетил, 1-піперидилетил, 1-морфолінілпропіл, 1-піролідилетил, 1-етиламіноциклогексилметил, 1-етиламіноциклогептилметил, 1-діетиламіноциклогексилметил, 1-діетиламіноциклогептилметил, 2-(3,4-диметоксифеніл)етил, 1-метил-4-фенілпіперидин-4-ілметил, 1Н-(1,2,гтриазол-З-іл, піридин-4-ілметил, 2-піридин-2-ілетил, З-імідазол-1-ілпропіл, 1-метилпіперидин-4-іл, тетрагідрофуран-2-ілметил, 2,2,6,6-тетраметилпіперидин-4-ілметил, 1-ацетамідоциклогепт-1-ілметил, 1-метилазетидин-3-іл або 4-метилпіперазин-1-іл групу.

Особливий інтерес представляють: 6-Етил-8-(5-(4-метилпіперазин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|-6,9-дигідро-(1,2,АтриазолоїЇ3,4-Дпурин-5-он, 8-(2-Бутокси-5-(4-метилпіперазин-1-сульфоніл)феніл|-6б-етил-6,9-дигідро-(1,2,А)гтриазолої|З3,4-Цпурин-5-он, 8-І5-(4-Метилпіперазин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|-б-пропіл-6,9-дигідро-(1,2,АтриазолоїЇ3,4-Дпурин-5-он, 8-15-І4-(2-Гідроксіетил)піперазин-1-сульфоніл|-2-пропоксифеніл)-б-пропіл-6,9-дигідро-|1,2,А|триазолої!З,4-їі 75 |пурин-5-он, 8-І5-(4-Метил-|1,4|діазепан-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|-б-пропіл-б,9-дигідро-(1,2,)триазоло|3,4-Цпурин -Б-он, 6-Бутил-8-15-І4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-сульфоніл|-2-пропоксифеніл)-б,9-дигідро-І|1,2,4|триазоло!|3,4-Ї пурин-5-он, та 3-(5-Оксо-6-пропіл-6,9-дигідро-5Н-(1,2,Агриазоло|3,4-ї|)пурин-8-іл)-4-пропокси-М-піридин-4-ілбензенсульфон амід, 8-І5-(5)-3-Метилпіперазин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|-б-пропіл-б,9-дигідро-(1,2,Агриазолої|3,4-ї|пурин-

Б-он, 8-І5-(15,45)-5-Метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1)гептан-2-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|-б-пропіл-6,9-дигідро-(1, Га 2.,А)|триазоло!З,4-Іпурин-5-он, 8-І5-(3-Диметиламінометилазетидин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|-б-пропіл-6,9-дигідро-(1,2,А|триазолої|З,4-їі і9) пурин-5-он, 8-І5-(З3К,55)-3,5-Диметилпіперазин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|-б-пропіл-б,9-дигідро-(1,2,4)триазолої|3,4-

Цпурин-5-он, со

М-(З3-Диметиламіно-2,2-диметилпропіл)-3-(оксопропіл-б,9-дигідро-5Н-(1,2,)гриазоло!|З,4-Дпурин-8-іл)-4-проп оксибензенсульфонамід, - 8-15-І4-(2-Гідроксієтил)-П1,4)діазепан-1-сульфоніл|-2-пропоксифеніл)-б-пропіл-6,9-дигідро-(1,2,Атриазолої ю

З,4-пурин-5-он, 8-15-І4-(2-Гідрокси-1,1-диметилетил)піперазин-1-сульфоніл|-2-пропоксифеніл)-б-пропіл-6б,9-дигідро-(1,2 тр о мазолої|3,4-і|пурин-5-он, - б-Бутил-8-15-(4-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)піперазин-1-сульфоніл|-2-пропоксифеніл)-6,9-дигідро-(1,2,Атри азолої|З,4-Цпурин-5-он.

Згідно з іншими аспектами даного винаходу, 8-феніл-б,9-дигідро-(/1,2,гриазоло|З,4-|пурин-5-они « загальної формули (І)готують шляхом реакції відповідної гідразинопуринової похідної формули (1): нм--мн 50;МмВевУ - с тр - .

І» у СЛ,

В ко (п ш- (у котрій ВЕ, ВЕУ, 27 та РЕ? є такі як описано вище) з відповідною карбоксильною кислотою загальної формули оо (ПВ): в/- сн (ІІ) і-й (в котрій Б' є такий як описано вище) або її реакційно здатною похідною. Переважними прикладами -к 70 реакційно здатної похідної карбоксильної кислоти (ІІ) є галогенангідрид, ортоефір або ангідрид. Реакцію може бути проведено у розчиннику, переважно полярному апротонному розчиннику, такому як М,М-диметилформамід, с» діоксан, ацетон або тетрагідрофуран, у присутності органічної основи, переважно амінної основи, такої як триетиламін та при температурі від 1593 до точки кипіння розчинника. Реакцію може також бути проведено за відсутності розчинника, при цьому використовують надлишок карбоксильної кислоти (ІІ) або реакційноздатної 59 похідної карбоксильної кислоти (Ії) та суміш нагрівають при температурі від 402С до її точки кипіння. Одержану

ГФ) таким чином 8-феніл-6б,9-дигідро-(1,2,триазоло|3,4-Ппурин-5-он похідну потім виділяють звичайними методами,

ГФ відомими вгалузі.

Гідразинопурини загальної формули (Ії) одержують шляхом реакції б-триоксопуринів загальної формули (ІМ) 60 І 50квлВ5 тс - х ск у / в5 в ро) то (у котрій 7, ВУ, В" та Б є такі як описано вище) згідразингідратом при температурі від 80 до 1502С.

б6-Триоксопурини загальної формули (ІМ) одержують шляхом реакції 8-фенілксантинів загальної формули (М)

Ж 5ОзМВиВо

НМ Ї Ми шо

ААУ о "

Би во сп (у котрій К2, КЗ, БК" та КО є такі як описано вище) з фосфор пентасульфідом або реагентом Лавессона 70. (2,4-біс(4-метоксифеніл)-1,3-дитіа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфід). Реакцію переважно проводять у розчиннику, такому як бензен, толуен, діоксан або піридин, при температурі від 402С до точки кипіння розчинника. 8-Фенілксантини загальної формули (М) одержують з відповідної сполуки формули (МІ): (9) сли М ще ча

Алуу/ (в) М /

В ко Сл) (у котрій КЕ? та КЗ є такі як описано вище) шляхом реакції з хлоросульфоновою кислотою (переважно у надлишку), переважно в атмосфері азоту та при температурі від -590 до 109 та де розчинником є та ж хлоросульфонова кислота. Таким чином, одержують сульфоніл хлорид формули (МІ): о Фе щч МН и с з Го, рі 7 З о ом М ; в ко Олі) у котрій В? та ВЗ є такі як описано вище, який наступною реакцією з відповідним аміном (МІ): і, ния «- шк

В (уп) І де В та 2? є такі як описано вище, дає 8-фенілксантин похідну загальної формули (МІ). Реакцію поводять в со органічному розчиннику переважно полярному апротонному органічному розчиннику, такому як діоксан, метилен хлорид або тетрагідрофуран, при температурі від 102С до точки кипіння розчинника та у присутності органічної - основи, переважно амінної основи, такої як триетиламін. 8-Феніл-б,9-дигідро-(1,2,)гриазолої|З,4-Цпурин-5-он похідні загальної формули (І) також готують згідно з іншими аспектами даного винаходу, з відповідного фенілксантину формули (ІХ): «

М-- в І пт с вт г - т

І І й / «» р р, / в во (Х) -І (в котрій ВЕ", 2? та ВЗ є такі як описано вище) шляхом реакції з хлоросульфоновою кислотою (переважно у о надлишку), переважно в атмосфері азоту та при температурі від -590 до 109 та де розчинником є та ж хлоросульфонова кислота. Таким чином, одержують сульфоніл хлорид формули (Х): о ЛИ 50сІ1

ЩЕ тро

Ї 2 сб» ра М у; / вою в (о у котрій ВК", В? та КЗ є такі як описано вище, який наступною реакцією з відповідним аміном (МП): раї

Ф) нм

М 5 ко В (МІїІї) де БК? та КО є такі як описано вище, дає 8-феніл-б,9-дигідро-(1,2,)триазоло|3,4-ДЦпурин-5-он похідну 60 загальної формули (І). Реакцію поводять в органічному розчиннику переважно полярному апротонному органічному розчиннику, такому як діоксан, метилен хлорид або тетрагідрофуран, при температурі від 102С до 409С та у присутності органічної основи, переважно амінної основи, такої як триетиламін. Одержану таким чином 8-феніл-6б,9-дигідро-І(1,2,4Ітриазоло|3,4-Дпурин-5-он похідну потім виділяють звичайним методом, відомим у галузі. 65 Проміжні сполуки формули (ІХ) можуть бути виготовлені шляхом реакції відповідної гідразинопуринової похідної формули (ХІІ):

нанун г - У ра м

Є ко (ХІІ) (в котрій ВЕ? та ВЗ є такі як описано вище) та відповідної карбоксильної кислоти загальної формули (ІП): в/- сон (ТІЇ) (в котрій Б' є такий як описано вище) або її реакційно здатної похідної. Реакційно здатною похідною карбоксильної кислоти (Ії) є переважно галогенангідрид, ортоефір або ангідрид. Реакцію може бути проведено у розчиннику, переважно полярному апротонному розчиннику, такому як М,М-диметилформамід, діоксан, ацетон або тетрагідрофуран, у присутності органічної основи, переважно амінної основи, такої як триетиламін та при температурі від 159 до 409С. Реакцію може також бути проведено за відсутності розчинника, при цьому використовують надлишок карбоксильної кислоти (ІІ) або реакційно здатної похідної карбоксильної кислоти (І) та суміш нагрівають при температурі від 402С до її точки кипіння.

Гідразинопурини загальної формули (ХІ) одержують шляхом реакції б-триоксопуринів загальної формули (ХІЇ)

З ю тр - рЕ х- я в ко (хіт) (в котрій К2 та ВЗ є такі як описано вище) з гідразингідратом при температурі від 80 до 1502С. сч б-Триоксопурини загальної формули (ХІІ) одержують шляхом реакції 8-фенілксантинів загальної формули (о) (М) (0) тс п--- со ії: ко (МІ) в (в котрій К? та КЗ є такі як описано вище) з фосфор пентасульфідом або реагентом Лавессона о (2,4-біс(4-метоксифеніл)-1,3-дитіа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфід). Реакцію переважно проводять у розчиннику, ї- такому як бензен, толуен, діоксан або піридин, при температурі від 402С до точки кипіння розчинника. 8-Фенілксантини загальної формули (МІ) можуть бути виготовлені шляхом реакції відповідних 5,6-діаміноурацилів та відповідних похідних саліцилової кислоти методами, відомими самі по собі, наприклад з «

Н. МУ. Натіюгп еї а/., У. Мед. Спет. 1985, 28, 1071-1079 та посилань, цитованих у ньому. 8-Феніл-6,9-дигідро-(1,2,4)гриазолої|З3,4-Цпурин-5-он похідні формули (І) можуть бути перетворені відомими - с самі по собі методами у фармацевтично прийнятні солі, переважно кислі адитивні солі шляхом обробки а органічними або неорганічними кислотами, такими як фумарова, винна, янтарна або соляна кислота. Також є» 8-феніл-6б,9-дигідро-(1,2,4)триазоло|3,4-Цпурин-5-он похідні формули (І), в яких присутня кислотна група, можуть бути перетворені у фармакологічно прийнятні шляхом реакції з гідроксидом лужного металу або органічною основою, такими як натрію або калію гідроксид. Кислі або лужні адитивні солі також можуть бути -і утворені взаємним обміном придатними фармацевтично прийнятними протиіонами, використовуючи відомий сам сю по собі процес. сОМР специфічну фосфодіестеразу (РОЕ 5) було виділено з лізатів тромбоцитів людини шляхом 1 іонообмінної хроматографії, використовуючи Мопо-С) колонку. Ферментну активність було визначено шляхом шу 90 використання 0.25мм ІЗНІ-СОМР як субстрату. Очищення ферменту та оцінювання РОЕ 5 інгібіторної активності наших сполук було здійснено по суті як описано Сгізімооа еї аї., Вг. У. Рнагтасої. 1992, 105, 985-991. сб» Результати показані у Таблиці 1. зв о 61 з

Які бо вв я в ов б5 91 0.97

Як можна побачити з Таблиці 1, сполуки формули (І) є сильними інгібіторами сОМР специфічноїю фосфодіестерази (РОЕ 5). Переважні 8-феніл-б,9-дигідро-(1,2,4)гриазолої|З,4-Дпурин-5-он похідні за винаходом /о Виявляють значення ІС во для інгібування РОЕ 5 (визначають як описано вище) менш ніж ЗОНМ, переважно менш ніж 2О0НМ та більш переважно менш ніж 15нНМ. 8-Феніл-б,9-дигідро-(1,2,Агриазолої|З3,4-їпурин-б-он похідні за винаходом є корисними при лікуванні стабільної, нестабільної та варіантної стенокардії, гіпертензії, легенево їгіпертензії, застійної серцевої недостатності, ниркової недостатності, атеросклерозу, станів зниженого тонусу кровоносних судин, периферічного судинного захворювання, судинних розладів (наприклад /5 захворювання Рейно), удару, бронхіту, хронічної астми, алергічної астми, алергічного риніту, глаукоми, чоловічої еректильної дисфункції, жіночої сексуальної дисфункції та захворювань, які характеризуються розладами рухливості кишківника, наприклад синдрому подразливості кишківника.

Відповідно, 8-феніл-6б,9-дигідро-(1,2,4)триазоло|3,4-Дпурин-5-он похідні за винаходом та їхні фармацевтично прийнятні солі, та фармацевтичні композиції, які містять таку сполуку та/або її солі, можуть бути використані у способі лікування розладів людського тіла, який включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості 8-феніл-б,9-дигідро-(І1,2,Атриазоло|З,4-Цпурин-5-он похідної за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі.

Даний винахід також розкриває фармацевтичні композиції, які містять, як активний інгредієнт, принаймні 8-феніл-6,9-дигідро-(1,2,4)тгриазолоїЇЗ3,4-пурин-5-он похідну формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль сч в У комбінації з фармацевтично прийнятним ексципієнтом, таким як носій або розріджувач. Активний інгредієнт може міститися у кількості від 0.001956 до 9995 за вагою, переважно 0.019565 до 9О9о за вагою композиції в (о) залежності від природи складу та чи буде наступне розбавлення проводитись згідно з заявкою. Переважно композиції виготовляють у формі, придатній для орального, місцевого, назального, ректального, черезшкірного або ін'єкційного введення. со зо Фармацевтично прийнятні ексципієнти, котрі вводять з активною сполукою або солями такої сполуки для утворення композиції за цим винаходом є самі по собі добре відомі та реально застосовувані ексципієнти «- використовувані, між тим, залежно від передбачуваного методу введення композиції. ю

Композиції за цим винаходом переважно адаптовані для ін'єкційного та перорального введення. У цьому випадку, композиції для орального введення можуть бути представлені у формі таблеток, таблеток уповільненої дії, під'язикових таблеток, капсул або рідких препаратів, таких як мікстури, еліксири, сиропи або суспензії, чн які містять сполуку за винаходом; такі препарати можуть бути одержані методами, добре відомими в галузі.

Розріджувачі, які можуть бути використані у виготовленні композиції, включають такі рідкі та тверді розріджувачі, котрі є сумісними з активним інгредієнтом, разом з забарвлювальними або ароматизуючими агентами, за бажанням. Таблетки або капсули можуть зручно містити від 2 до 500мг активного інгредієнта або « 20 еквівалентну кількість його солі. з с Рідка композиція, пристосована для орального використання, може бути у формі розчину або суспензії.

Розчини можуть бути водними розчинами розчинної солі або іншої похідної активної сполуки в комбінації з, :з» наприклад, цукром для утворення сиропу. Суспензії можуть містити нерозчинну активну сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну соль у комбінації з водою, разом з суспендуючим агентом або ароматизуючим

ВГгентом. -І Композиції для парентеральної ін'єкції можуть бути виготовлені з розчинних солей, які можуть бути або можуть не бути сублімаційно висушені та які можуть бути розчинені у піроген вільному водному середовищі або о іншій придатній парентеральній ін'єкційній рідині. сл Ефективні дози в інтервалі 10-б0Омг активного інгредієнта в день є нормальними. Денна доза може бути

Введена за один або більше прийомів, переважно від 1 до 4 прийомів, в день. - Синтез сполуки за винаходом та проміжних сполук для використання у ньому проілюстровано наступними с» Прикладами (включаючи Приклади Приготування (Приготування 1-37)), які ніяким чином не лімітують обсяг винаходу.

ТН Спектр ядерного магнітного резонансу реєстрували на Мапйап Сетіпі 300 спектрометрі. Мас-спектр з вв НИЗЬКОЮ розподільною здатністю (т/27) реєстрували на Місготазз 2МО мас-спектрометрі, використовуючи ЕЗІ іонізацію. Точки плавлення реєстрували, використовуючи Регкіп Еітег ЮО5С-7 пристрій. Хроматографічне (Ф, розділення робили за допомогою У/аї(егв 2690 системи, обладнаної ЗУММеїйгу С18 (2.1Х10мм, 3.5мкМ) колонкою. ка Мобільною фазою була мурашина кислота (0.4мл), аміак (0.1Тмл), метанол (500мл) та ацетонітрил (500мл) (А) та мурашина кислота (0.4бмл), аміак (0.115мл) та вода (100Омл) (В): спочатку від 095 до 9595 В протягом 20Охв., та во потім 4хв. з 9595 В. Час врівноважування між двома ін'єкціями складав бхв. Швидкість потоку складала 0.4мл/хв.

Об'єм ін'єкції складав 5мкл. Хроматограми діодних матриць були зібрані при 210ОнНМ.

ПРИКЛАДИ ПРИГОТУВАННЯ

ПРИГОТУВАННЯ 1 8-(2-Етоксифеніл)-6-етил-6,9-дигідро-(1,2,А|триазолоїЇЗ,4-пурин-5-он 65 а) Розчин 2-етоксибензоїл хлориду (12.0г, ббммолів) у диметилформаміді (1Омл) було додано по краплях до перемішуваного розчину 5,6б-діаміно-1-етил-1Н-піримідин-2,4-діону (10.4г, біммоль) та триетиламіну (9.вмл,

ббБммолів) у диметилформаміді (25О0мл). Одержану суміш перемішували впродовж 20 годин при кімнатній температурі, потім її було випарено під зниженим тиском. Водний розчин натріюгідроксиду (1М, 9вмл, 9вммолів) було додано та суміш піддано нагріванню із зворотним холодильником протягом б годин. Одержаний розчин було підкислено 1М соляною кислотою та осад зібрано та висушено відсмоктуванням для одержання 8-(2-етоксифеніл)-3-етил-3,7-дигідропурин-2,6б-діону у вигляді твердої речовини біжового кольору (7.Ог, 7290).

Б) Фосфор пентасульфід (5.5г, 12.4ммолів) було додано порціями до перемішуваної суспензії зазначеної вище сполуки (7.0г, 23.Зммолів) у піридині (115мл) та одержану суміш було піддано нагріванню при перемішуванні із зворотним холодильником протягом З годин, потім випарено під зниженим тиском. Залишок 70 було розтерто у порошок із соляною кислотою (2М, 10Омл) та осад зібрано фільтрацією та висушено під вакуумом для виходу 8-(2-етоксифеніл)-3-етил-б-меркапто-3,7-дигідропурин-2-ону (6.9г, 9590) у вигляді блідо коричневої твердої речовини. с) Перемішувану суміш зазначеної вище сполуки (6.9г, 21.8ммоля) тагідразин моногідрат (10Омл) було нагріто до 1302 протягом З годин. Одержану суміш було охолоджено та осад зібрано фільтрацією та промито 75 ВОДОЮ та етанолом, потім висушено під вакуумом для виходу 8-(2-етоксифеніл)-3-етил-6-гідразино-3,7-дигідропурин-2-ону (6.6бг, 97905) у вигляді майже білої твердої речовини. 4) Перемішувану суміш зазначеної вище сполуки (6.бг, 21.0ммоль) та мурашину кислоту (110мл) було піддано нагріванню із зворотним холодильником протягом 2 годин. Одержаний розчин було концентровано під вакуумом та залишок розподілено між дихлорметаном та водним розчином натрію бікарбонату, потім органічну фазу було виділено, промито водою, висушено (Мо5О)) та випарено під зниженим тиском для виходу названого продукту (5.4г, 7 990) у вигляді майже білої твердої речовини. а (ОмМ50-ав): 1.38 (ЗН, 9, 1.49 (ЗН, 9, 4.27 (4Н, т), 7.08 (ІН, 9, 7.21 (ІН, 4), 7.47 (ІН, 9, 7.97 (ІН, 49), 9.21 (1Н, 5).

ПРИГОТУВАННЯ 2 с 4-Етокси-3-(б-етил-5-оксо-6,9-дигідро-5Н-(1,2,4)гриазолоїЇ3,4-І|Іпурин-8-іл)бензенсульфоніл хлорид

Названу сполуку за Приготуванням 1 (5.4г, 16.бммолів) було додано порціями до чистої льодяної о хлоросульфонової кислоти (1бмл) та одержану суміш перемішували при 092С протягом ЗО хвилин та при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш було обережно влито у перемішувану льодяну воду та осад зібрано фільтрацією та висушено під зниженим тиском для виходу названої сполуки (6.4г, 9190) у вигляді со білої твердої речовини. а(омМ5О-дйв): 1.42 (6Н, т), 4.33 (2Н, а), 4.42 (2Н, 4), 7.23 (1Н, 4), 7.73 (1Н, 4), 8.39 (1Н, 5), 9.59 (1Н, в). -

ПРИГОТУВАННЯ З ю 6-Етил-8-(2-пропоксифеніл)-6,9-дигідро-(1,2,4)гриазолої|З,4-Д|пурин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (5195 чистоти) з 5,6-діаміно-1-етил-1Н-піримідин-2,4-діону та о 3з5 2-пропоксибензоіїл хлориду за процедурою, описаною у Приготуванні 1. ч- а (0мМ5О-йв): 1.15 (5 ЗН), 1.51 (Б ЗН), 2.05 (т, 2Н), 4.22 ( 2Н), 4.44 (а, 2Н), 7.05 (й, 1), 7.12 (Б 1), 7.42 (ї, 1Н), 8.40 (д, 1Н), 8.95 (в, 1Н), 11.40 (рв, 1Н).

ПРИГОТУВАННЯ 4 « 3-(6-Етил-5-оксо-6,9-дигідро-5Н-(1,2,Агриазолої|3,4-ї|пурин-8-іл)-4-пропоксибензенсульфоніл хлорид

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (74905) з названої сполуки у Приготуванні З, використовуючи - с процедуру, описану у Приготуванні 2. ц а (0М50-ав): 0.95 (1, ЗН), 1.39 (Її ЗН), 1.82 (т, 2Н), 4.33 (т, 4), 7.22 (а, 1Н), 7.75 (а, тн), 8.28 "» (85, 1Н), 9.55 (в, 1Н), 14.4 (рз, 1Н).

ПРИГОТУВАННЯ 5 8-(2-Бутоксифеніл)-5-етил-6,9-дигідро-(1,2,)гриазолої|З,4-Дпурин-5-он -І Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (7095 чистоти) з 5,6-діаміно-1-етил-1Н-піримідин-2,4-діону та 2-бутоксибензоїл хлориду за процедурою, описаною у Приготуванні 1. о а (0М5О-дв): 1.05 (ї ЗН), 1.51 (т, 5Н), 1.95 (т, 2Н), 4.25 (5 2Н), 4.45 (а, 2Н), 7.05 (а, тн), 7.13 1 (Б 1), 7.42 (ї, 1Н), 8.40 (д, 1Н), 8.95 (в, 1Н), 11.55 (рв, 1Н). цу ПРИГОТУВАННЯ 6 4-Бутокси-3-(б-етил-5-оксо-6,9-дигідро-БН-|(1,2,4|триазоло!|3,4-Дпурин-8-іл)бензенсульфоніл. хлорид (Ф» Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (42905) з названої сполуки у Приготуванні 5, використовуючи процедуру, описану у Приготуванні 2. а (0М50-а5): 0.95 ( ЗН), 1.40 (т, 5Н), 1.80 (т, 2Н), 4.32 (т, 4Н), 7.22 (д0, 1), 7.75 (а, тн), 8.38 (8, 1Н), 9.55 (в, 1Н), 13.0 (рв, 1Н).

ПРИГОТУВАННЯ 7 о 8-(2-Етоксифеніл)-6-пропіл-б,9-дигідро-(1,2,4)гриазолої|З,4-Дпурин-5-он ко Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (2895 чистоти) з 5,6-діаміно-1-пропіл-1Н-піримідин-2,4-діону та 2-етоксибензоїл хлориду за процедурою, описаною у Приготуванні 1. во а (0мМ50-ав): 0.96 (ЗН, 9, 1.41 (ЗН, 9, 1.83 (2Н, т), 4.18 (2Н, 9, 4.28 (2Н, а), 7.09 (ІН, 9, 7.20 (ІН, 4), 7.46 (ІН, 9, 7.93 (1Н, 49), 9.21 (1Н, в).

ПРИГОТУВАННЯ 8 4-Етокси-3-(5-оксо-6-пропіл-6,9-дигідро-БН-|(1,2,4|триазоло!|3,4-Дпурин-8-іл)бензенсульфоніл. хлорид

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (73905) з названої сполуки у Приготуванні 7, використовуючи 65 процедуру, описану у Приготуванні 2. а (0мМ5О-ав): 0.99 (ЗН, 0, 1.42 (ЗН, 9, 1.89 (2Н, т), 4.22 (2Н, 9, 4.32 (2Н, а), 7.19 (ІН, а), 7.69

(ІН, 4), 8.26 (1Н, 5), 9.33 (1Н, 5).

ПРИГОТУВАННЯ 9 8-(2-Пропоксифеніл)-6-пропіл-б,9-дигідро-(1,2,А)гриазолоїЗ,4-Д|пурин-5-он

Одержуємо у вигляді твердої речовини біжового кольору (2190 чистоти) Кк) 5,6-діаміно-1-пропіл-1Н-піримідин-2,4-діону та 2-пропоксибензоїл хлориду за процедурою, описаною у

Приготуванні 1. а (0мМ5О-ав): 0.96 (ЗН, О, 0.99 (ЗН, О, 1.83 (4Н, т), 4.17 (4Н, т), 7.10 (ІН, 9, 7.22 (1Н, а), 7.49 (ІН, 9, 7.96 (1Н, 49), 9.22 (1Н, в). 70 ПРИГОТУВАННЯ 10 3-(5-Оксо-6-пропіл-6,9-дигідро-5Н-(1,2,Агриазолої|3,4-ї|пурин-8-іл)-4-пропоксибензенсульфоніл хлорид

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (10095) з названої сполуки у Приготуванні 9, використовуючи процедуру, описану у Приготуванні 2. а(омМ5О-дйв): 0.98 (6Н, т), 1.88 (4Н, т), 4.26 (4Н, т), 7.23 (1Н, а), 7.71 (1Н, 4), 8.30 (1Н, 5), 9.50 (1Н, 5).

ПРИГОТУВАННЯ 11 б6-Бутил-8-(2-етоксифеніл)-6,9-дигідро-(1,2,)гриазолої|З,4-Дпурин-5-он

Одержуємо у вигляді майже білої твердої речовини (49960 чистоти) Кк) 5,6-діаміно-1-бутил-1Н-піримідин-2,4-діону та 2-етоксибензоїл хлориду за процедурою, описаною у Приготуванні 1. а (СОСІв): 1.02 (ЗН, 9, 1.48 (2Н, т), 1.63 (ЗН, 9, 1.88 (2Н, т), 4.39 (4Н, т), 7.07 (1Н, а), 7.16 (ІН, 9, 7.42 (1Н, а), 8.41 (1Н, а), 8.93 (1Н, в), 11.37 (1Н, Б).

ПРИГОТУВАННЯ 12 3-(6-Бутил-5-оксо-6,9-дигідро-5Н-(1,2,4)гриазолої3,4-і|Іпурин-8-іл)-4-етоксибензенсульфоніл. хлорид

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (9095) з названої сполуки у Приготуванні 11, використовуючи с ов процедуру, описану у Приготуванні 2. а (СОСІ5): 0.96 (ЗН, 9, 1.42 (5Н, т), 1.82 (2Н, т), 4.28 (2Н, 9, 4.39 (2Н, а), 7.20 (1Н, а), 7.72 (1Н, і) а), 8.29 (1Н, в), 9.43 (1Н, в).

ПРИГОТУВАННЯ 13 6-Бутил-8-(2-пропоксифеніл)-6,9-дигідро-(1,2,4|)триазоло|3,4-Дпурин-5-он с зо Одержуємо у вигляді твердої речовини бежевого кольору (4196 чистоти) Кк) 5,6-діаміно-1-бутил-1Н-піримідин-2,4-діону та 2-пропоксибензоїл хлориду за процедурою, описаною у "7

Приготуванні 1. ю а (СОСІ5): 1.03 (ЗН, 9, 1.12 (ЗН, 9, 1.50 (2Н, т), 1.90 (2Н, т), 2.05 (2Н, т), 4.26 (2Н, 9, 4.39 (2Н, 9, 7.12 (2Н, т), 7.43 (ІН, 9, 8.40 (1Н, а), 8.95 (1Н, в), 11.36 (1Н, т). о

ПРИГОТУВАННЯ 14 ча 3-(6-Бутил-5-оксо-6,9-дигідро-5Н-(1,2,41 триазоло ІЗ,4-Іпурин-8-іл)-4-пропоксибензенсульфоніл хлорид

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (8695) з названої сполуки у Приготуванні 13, використовуючи процедуру, описану у Приготуванні 2. а (СОСІв): 1.05 (6Н, т), 1.50 (2Н, т), 1.95 (4Н, т), 4.40 (4Н, т), 7.35 (1ІН, а), 8.10 (ІН, а), 8.82 (1Н, « 400 8), 9.05(1Н, 5). в с ПРИГОТУВАННЯ 15 . 8-(2-Бутоксифеніл)-6-бутил-6,9-дигідро-(1,2,Агриазоло!|З3,4-ї|пурин-5-он и?» Одержуємо у вигляді твердої речовини бежевого кольору (2290 чистоти) Кк) 5,6-діаміно-1-бутил-1Н-піримідин-2,4-діоне та 2-бутоксибензоїл хлориду за процедурою, описаною у Приготуванні 1. -І а (СОС): 1.02 (6Н, т), 1.55 (4Н, т), 1.95 (4Н, т), 4.35 (4Н, т), 7.10 (2Н, т), 7.42 (1Н, т), 8.40 (1Н, а), 8.95 (1Н, 5), 11.43 (1Н, Бв). о ПРИГОТУВАННЯ 16 с 4-Бутокси-3-(6-бутил-5-оксо-6,9-дигідро-5Н-|(1,2,4)гриазолої3,4-І|Іпурин-8-іл)бензенсульфоніл. хлорид

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (7795) з названої сполуки у Приготуванні 15, використовуючи - процедуру, описану у Приготуванні 2. сю а (СОСІ5): 1.03 (6Н, т), 1.52 (4Н, т), 1.95 (4Н, т), 4.41 (4Н, т), 7.25 (1Н, а), 8.09 (ІН, а), 8.95 (1Н, 8), 9.03 (1Н, в), 11.94 (1Н, Б).

ПРИГОТУВАННЯ 17

З-Метил-8-(2-пропоксифеніл)-6-пропіл-б,9-дигідро-(1,2,гриазолої|З,4-ДЦпурин-5-он

Суміш 8-(2-пропоксифеніл)-3-пропіл-б-гідразино-3,7-дигідропурин-2-ону (1.Ог, 2.9ммолів, дивись

Ф) Приготування 9) та триетил ортоацетат (1Омл) було піддано нагріванню із зворотним холодильником аогп/|а; ка 2годин. Одержану суміш було охолоджено та осад зібрано фільтрацією та промито водою та етанолом, потім висушено під вакуумом для виходу названої сполуки (0.82г, 7790) у вигляді майже білої твердої речовини. 60 а (0мМ5О-ав): 0.92 (ЗН, О, 0.96 (ЗН, 9, 1.82 (4Н, т), 2.77 (ЗН, 8), 4.24 (4Н, т), 7.08 (1Н, 9, 7.20 (ІН, а), 7.45 (ІН, 9, 7,92 (1Н, 49).

ПРИГОТУВАННЯ 18 3-(3-Метил-5-оксо-6-пропіл-6,9-дигідро-БН-(1,2,Агриазоло|3,4-Цпурин-8-іл)-4-пропоксибензенсульфоніл хлорид 65 Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (8895) з названої сполуки у Приготуванні 17, використовуючи процедуру, описану у Приготуванні 2.

а (СОСІ5): 1.10 (4Н, т), 1.96 (2Н, т), 2.09 (2Н, т), 2.96 (ЗН, в), 4.32 (2Н, 9, 4.48 (2Н, 9, 7.28 (1Н, а), 8.09 (1Н, а), 9.07 (1Н, в), 11.8 (1Н, Б).

ПРИГОТУВАННЯ 19 6-Гідразино-8-(5-(4-метилпіперазин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|-З-пропіл-3,7-дигідропурин-2-он а) Фосфор пентасульфід (0.77, З.Тммолів) було додано порціями до перемішуваної суспензії 8-І5-(4-метилпіперазин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|-З-пропіл-3,7-дигідропурин-2,б-діону (1.5г, 23.Зммолів) у піридині (15мл) та одержану суміш нагріто при перемішуванні із зворотним холодильником впродовж З годин, потім випарено під зниженим тиском для одержання неочищеного 7/0. 8-(2-пропоксифеніл)-З-пропіл-б-меркапто-3,7-дигідропурин-2-ону (1.38), який було безпосередньо використано у наступному кроці. а (0мМ50-а5): 0.89 (ЗН, 9, 1.03 (ЗН, 9, 1.75 (2Н, т), 1.82 (2Н, т), 2.15 (ЗН, 8), 2.37 (4Н, т), 2.92 (АН, т), 3.97 (2Н, 9, 4.20 (2Н, 9, 7.42 (1Н, 4), 7.82 (1Н, а), 8.16 (1Н, 5), 12.34 (1Н, Б), 12.67 (1Н, Бв).

Б) Перемішувану суміш зазначеної вище сполуки (1.381и) та гідразин моногідрат (15мл) було нагріто до 1302С 75 протягом З годин. Одержану суміш було охолоджено та осад зібрано фільтрацією та промито водою та етанолом, потім висушено під вакуумом для виходу б-гідразино-8-(5-(4-метилпіперазин-і-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|-З-пропіл-3,7-дигідропурин-2-ону (1.08г, 70905 чистоти) у вигляді майже білої твердої речовини. а (0мМ5О-ав): 0.89 (ЗН, 9, 1.04 (ЗН, т), 1.70 (2Н, т), 1.89 (2Н, т), 2.13 (ЗН, в), 2.36 (4Н, т), 2.91 (АН, т), 3.96 (2Н, т), 4.28 (2Н, т), 7.51 (1Н, а), 7.81 (1Н, а), 8.51 (1Н, 5).

ПРИГОТУВАННЯ 20 6-Гідразино-8-(5-(піперазин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|-З-пропіл-1,3,6,7-тетрагідропурин-2-он

Одержуємо у вигляді твердої речовини біжового кольору (1090 чистоти) Кк) 8-(5-(піперазин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл)-З-пропіл-З, 7-дигідропурин-2,6-діону за процедурою, описаною У су Приготуванні 19. а (0мМ50-ав): 0.89 (ЗН, 0, 1.06 (ЗН, т), 1.72 (2Н, т), 1.91 (2Н, т), 2.71 (4Н, т), 2.82 (4Н, т), 3.96 о (2Н, т), 4.28 (2Н, т), 7.51 (1Н, 49), 7.88 (1Н, 4), 8.52 (1Н, в).

ПРИГОТУВАННЯ 21 6-Гідразино-8-(5-(4-метил-|1,4|діазепан-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|-З-пропіл-1,3,6,7-тетрагідропурин-2-он со

Одержуємо у вигляді майже білої твердої речовини (91960 чистоти) Кк) 8-(5-(4-метил-(1,4)діазепан-1-сульфоніл)-2-пропоксифенілі|-З-пропіл-3,7-дигідропурин-2,б-діону за процедурою, 77 описаною у Приготуванні 19. ю а (0мМ5О-ав): 0.89 (ЗН, 0, 1.04 (ЗН, т), 1.72 (4Н, т), 1.92 (2Н, т), 2.22 (ЗН, 8), 2.4-2.6 (6Н, т), 3.38 (АН, т), 3.98 (2Н, 9, 4.28 (2Н, 9, 7.44 (1Н, а), 7.86 (1Н, а), 8.58 (1Н, 5). о

ПРИГОТУВАННЯ 22 че 6-Гідразино-8-(5-(морфолін-4-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|-3З-пропіл-3,7-дирідропурин-2-он

Одержуємо у вигляді твердої речовини біжового кольору (1690 чистоти) Кк) 8-І5-«(морфолін-4-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|-З-пропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діону за процедурою, описаною у

Приготуванні 19. « а (0М50-ав): 0.88 (ЗН, 9, 1.03 (ЗН, т), 1.75 (2Н, т), 1.92 (2Н, т), 2.92 (4Н, т), 3.64 (4Н, т), 3.96 - с (2Н, т), 4.25 (2Н, т), 7.52 (1Н, т), 7.79 (1Н, т), 8.51 (1Н, в). й ПРИГОТУВАННЯ 23 «» 8-(2-Бутокси-5-(4-метилпіперазин-1-сульфоніл)феніл|-6-гідразино-3-пропіл-3,7-дигідропурин-2-он

Одержуємо у вигляді твердої речовини бежевого кольору (7190 чистоти) Кк) 8-(2-бутокси-5-(4-метилпіперазин-1-сульфоніл)феніл|-З-пропіл-3,7-дигідропурин-2,б-діон за процедурою, -і описаною у Приготуванні 19. а (0мМ50-ав): 0.92 (6Н, т), 1.52 (2Н, т), 1.89 (4Н, т), 2.12 (ЗН, 58), 2.37 (4Н, т), 2.92 (4Н, т), 3.99 о (2Н, 9, 4.26 (2Н, 9, 7.48 (1Н, а), 7.84 (1Н, а), 8.17 (1Н, 5). «сл ПРИГОТУВАННЯ 24 8-(2-Бутокси-5-(морфолін-4-сульфоніл)феніл|-6-гідразино-3-пропіл-3,7-дигідропурин-2-он - Одержуємо у вигляді твердої речовини бежевого кольору (3090 чистоти) Кк) се» 8-(2-бутокси-5-«(морфолін-4-сульфоніл)феніл|-3-пропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діону за процедурою, описаною у

Приготуванні 19. а (0мМ50-ав): 0.92 (6Н, т), 1.46 (2Н, т), 1.68 (2Н, т), 1.82 (2Н, т), 2.86 (4Н, т), 3.60 (4Н, т), 3.94 5 (2Н, 0, 4.32 (2Н, т), 7.50 (1Н, а), 7.80 (1Н, а), 8.49 (1Н, в).

ПРИГОТУВАННЯ 25 іФ) 8-(2-Пропоксифеніл)-6-піридин-2-ілмеа?ил-6,9-дигідро-(1,2,4)триазоло|3,4-Д|пурин-5-он ко Одержуємо "у вигляді твердої речовини бежевого кольору (1995 чистоти) Кк) 5, б-діаміно-1-піридин-2-ілметил-1Н-піримідин-2,4-діону та 2-пропоксибензоїл хлориду за процедурою, описаною у бо Приготуванні 1.

ПРИГОТУВАННЯ 26 3-(5-Оксо-6-піридин-2-ілметил-6,9-дигідро-5Н-(1,2,АгриазолоїЇЗ,4-І|Іпурин-8-іл)-4-пропоксибензенсульфоніл хлорид

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (6595) з названої сполуки у Приготуванні 25, використовуючи 65 процедуру, описану у Приготуванні 2.

ПРИГОТУВАННЯ 27

6-Бутил-8-(2-пропоксифеніл)-3-пропіл-6,9-дигідро-|1,2,А|ІтриазолоїЗ,4-Ї|Іпурин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (28905 чистоти) з 5,6-діаміно-1-бутил-1Н-піримідин-2,4-діону та 2-пропоксибензоїл хлориду за процедурою, описаною у Приготуванні 1, використовуючи триметил ортобутират замість мурашиної кислоти на останньому кроці.

ПРИГОТУВАННЯ 28 3-(6-Бутил-5-оксо-3-пропіл-6,9-дигідро-5Н-І(1,2,4)гриазолої|3,4-І|Іпурин-8-іл)-4-пропоксибензенсульфоніл хлорид

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (8695) з названої сполуки у Приготуванні 27, використовуючи 7/0 процедуру, описану у Приготуванні 2.

ПРИГОТУВАННЯ 29 6-Ізобутил-8-(2-пропоксифеніл)-6,9-дигідро-(1,2,Агриазолої|З,4-ї|пурин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (2195 чистоти) з 5,6-діаміно-1-ізобутил-1Н-піримідин-2,4-діону та 2-пропоксибензоїл хлориду за процедурою, описаною у Приготуванні 1. 5 (ОМО-йв): 0.93 (9Н, т), 1.80 (2Н, т), 2.36 (ІН, т), 4.02 (2Н, а), 4.12 (2Н, 9, 7.09 (ІН, 9, 7.18 (ІН, 49), 7.44 (АН, 9, 7.92 (1Н, 49), 9.20 (1Н, в).

ПРИГОТУВАННЯ 30 3-(6-Ізобутил-5-оксо-6б,9-дигідро-5Н-(1,2,4)гриазолої3,4-І|Іпурин-8-іл)-4-пропоксибензенсульфоніл хлорид

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (6295) з названої сполуки у Приготуванні 29, використовуючи процедуру, описану у Приготуванні 2. 5 (ОМО-йв): 1.01 (9Н, т), 1.86 (2Н, т), 2.36 (ІН, т), 4.06 (2Н, а), 4.19 (2Н, 09, 7.18 (ІН, а), 7.66 (ІН, 49), 8.18 (1Н, 5), 9.27 (1Н, в).

ПРИГОТУВАННЯ 31 6-Пентил-8-(2-пропоксифеніл)-6,9-дигідро-(1,2,4)гриазолої|З,4-Дпурин-5-он Га

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (1995 чистоти) з 5,6-діаміно-1-пентил-1Н-піримідин-2,4-діону та 2-пропоксибензоїл хлориду за процедурою, описаною у Приготуванні 1. і) 5 (0М50-ав): 0.83 (ЗН, 9, 0.96 (ЗН, 9, 1.33 (4Н, т), 1.82 (4Н, т), 4.15 (4Н, т), 7.06 (ІН, 9, 7.19 (ІН, 49), 7.42 (ІН, 9, 7.91 (1Н, 49), 9.19 (1Н, в).

ПРИГОТУВАННЯ 32 Ге) 3-(5-Оксо-6-пентил-6,9-дигідро-5Н-(1,2,А)гриазолої|З,4-І|Іпурин-8-іл)-4-пропоксибензенсульфоніл хлорид

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (5595) з названої сполуки у Приготуванні 31, використовуючи -- процедуру, описану у Приготуванні 2. юю 5 (ОМ5О-ав): 0.88 (ЗН, т), 0.98 (ЗН, 9, 1.38 (4Н, т), 1.82 (4Н, т), 4.26 (4Н, т), 7.20 (1ІН, а), 7.68 (ІН, 4), 8.22 (1Н, 5), 9.38 (1Н, 5). о

ПРИГОТУВАННЯ 33 - 6-(2-Метоксіетил)-8-(2-пропоксифеніл)-6,9-дигідро-(1,2,4|)триазоло|3,4-Дпурин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (6590 чистоти) Кк) 5,6-діаміно-1-(2-метоксіетил)-1Н-піримідин-2,4-діону та 2-пропоксибензоїл хлориду за процедурою, описаною у «

Приготуванні 1.

ПРИГОТУВАННЯ 34 - с 3-І(6-(2-Метоксіетил)-5-оксо-6,9-дигідро-БН-(1,2,4Атриазоло!|3,4-ДЦпурин-8-іл|-4--пропоксибензенсульфоніл ч хлорид ,» Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (9595) з названої сполуки у Приготуванні 33, використовуючи процедуру, описану у Приготуванні 2.

ПРИГОТУВАННЯ 35 - і Азетидин-3-ілметилдиметиламін, дигідрохлорид сю а) Розчин 1-(1,1-дифенілметил)азетидин-3-карбонітрилу (7.8г, 31.4ммоля) у ЗОмл тетрагідрофурану було повільно додано до суспензії літій алюмінійгідриду (4.0г, 105ммолів) у тетрагідрофурані в атмосфері азоту та 1 одержану суміш було піддано нагріванню при перемішуванні із зворотним холодильником протягом однієїгодини. -л 20 Після охолодження, суміш було оброблено по краплях водою (4мл), водним розчиномгідроксиду натрію (4мл, 4М), та водою (12мл) та відфільтровано. Фільтрат було концентровано під зниженим тиском для виходу

І) З-(амінометил)-1-(1,1-дифенілметил)азетидину у вигляді білої твердої речовини (5.2г, 7390).

Б) Суміш 3-(амінометил)-1-(1,1-дифенілметил)азетидину (10.9г, 4Зммоля, формальдегіду (21.8мл) та мурашиної кислоти (21.8мл) нагрівали перемішуванні із зворотним холодильником протягом однієїгодини та потім випарили під зниженим тиском. Одержаний залишок було змішано з льодом, підлужнено водним розчином о 2Мгідроксиду натрію та екстраговано дихлорметаном. Органічний розчин було промито з водою, розсолом, висушено (Ма5О,) та випарено під зниженим тиском для виходу їмо) (1-01,1-дифенілметил)азетидин-3З-ілметил|диметиламіну (10.4г, 8 695) у вигляді масла. 8 (СОСІ»): 2.16 (6Н, 5), 2.44 (2Н, а), 2.6-2.8 (4Н, т), 3.38 (2Н, Ю, 4.32 (1Н, в), 7.1-7.3 (ТОН, т). 60 с) Соляну кислоту у метанолі було додано до суміші (1-(1,1-дифенілметил)азетидин-3-ілметил|диметиламіну (9.9г, ЗбБммолів) у метанолі (15О0мл) до рН-4. Паладіюгідроксид (1.5г, 2095) було додано та одержану сумішгідрогенізовано при кімнатній температурі при 5Ор.в.іІ. протягом 4 днів. Суміш було відфільтровано через

Сеїйе та фільтрат випарено під зниженим тиском для одержання названої сполуки (5.0г, 7690) у вигляді білої твердої речовини. 65 5 (ОМ5о-йв): 2.72 (6Н, 5), 3,2-4.1 (ВН, т).

ПРИГОТУВАННЯ 36

(15,45)-2-(2,5-Діазабіцикло|2.2.1)гепт-2-іл)етанол, дигідрохлорид а) Суміш терт-бутил ефіру (15,45)-2,5-діазабіцикло|2.2.1|Ігептан-2-карбоксильної кислоти /(0.5г, 2.52ммоля)), 2-(2-бромоетокси)тетрагідропірану (0.42мл, 2.77ммоля) та калію карбонату (1.2г, 8.82ммолів) у 4-метилпентан-2-оні нагрівали при перемішуванні із зворотним холодильником протягом ночі. Одержану суміш було випарено під зниженим тиском та залишок було розподілено між водою та дихлорметаном. Органічний шар було промито розсолом, висушено (Ма5О)) та випарено під зниженим тиском для виходу терт-бутил ефіру 5-(2-(тетрагідро-піран-2-ілокси)етил/|-2,5-діазабіцикло|2.2.1|1гептан-2-карбоксильної кислоти (0.80г, у великій кількості) у вигляді масла. 70 Б) Суміш терт-бутил ефіру 5-(2-(тетрагідро-піран-2-ілокси)етил/|-2,5-діазабіцикло|2.2.1|)гептан-2-карбоксильної кислоти (0.8Оммоля, 2.4ммоля) та водного розчину соляної кислоти (2мл, 2М) у етанолі (1Омл) було піддано нагріванню при перемішуванні із зворотним холодильником протягом однієїгодини та потім випарено під зниженим тиском для виходу неочищеного (15,45)-2-(2,5-діазабіцикло|2.2.1)гепт-2-іл)етанол, дигідрохлориду (0.51г) у вигляді /5 Темного масла, яке у наступному кроці було використано без додаткового очищення.

ПРИГОТУВАННЯ 37 2-Метил-2-піперазин-1-ілпропан-1-ол а) Суміш бензильного ефіру піперазин-1-карбоксильної кислоти (8.8г, 4Оммолів), етилового ефіру 2-бромо-2-метилпропіонової кислоти та калію карбонату перемішували при 15027 впродовж 24годин. Після охолодження, одержану суміш було розподілено між дихлорметан та водою. Органічний шар було промито розсолом, висушено (Мо950,) та випарено під зниженим тиском для одержання бензильного ефіру 4-(1-етоксикарбоніл-1-метил-етил)-піперазин-1-карбоксильної кислоти (10.2г, 7790) у вигляді масла.

Б) Розчин бензильного ефіру 4-(1-етоксикарбоніл-1-метил-етил)-піперазин-1-карбоксильної кислоти (3.5г, 10.5ммолів) у ТОмл чистого ефіру було повільно додано до суспензії літій алюмінійгідриду (0.Зг, 105ммолів) у с тетрагідрофурані при -1592С3; в атмосфері азоту та одержану суміш перемішували при 02С протягом Згодин. Після охолодження, суміш було оброблено по краплях водою (0.Змл), водним розчиномгідроксиду натрію (0.Змл, 4М), і) та водою (0.9мл) та відфільтровано. Фільтрат було концентровано під зниженим тиском для виходу бензильного ефіру 4-(2-гідрокси-1,1-диметилєтил)піперазин-1-карбоксильної кислоти у вигляді білої твердої речовини (1.2г, 4196). о с) суміш бензильного ефіру 4-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)піперазин-1-карбоксильної кислоти (3.ОГг, 10.Зммолів) у метанолі (7Омл) та паладію на вугіллі (0.5г, 1095) булогідрогенізовано при кімнатній температурі - при 40Ор.в.і. протягом ночі. Суміш було відфільтровано через Сеїйе та фільтрат випарено під зниженим тиском юю для одержання названої сполуки (1.55г, 9890) у вигляді білої твердої речовини. 5 (0М50-йв): 0.92 (6Н, 5), 2.52 (4Н, т), 2.75 (4Н, т), 3.23 (2Н, в), 4.8 (2Н, бзв). о

ПРИКЛАДИ -

ТАБЛИЦЯ 2 че кри рю сн « 20 | 1 н ЕС Є с Й -о с .

Й | й М -І що (95) Мн 1 20 сн, с Й щ сю»

І Б

Ф) сн, 60 он 7 н ЕС пва й : м-н б5 он н БЕ пвВи С

М о н БЕ в ( шик 77 ми кто їй

Й І ШЕ Я я

Ї сн, м 12 н РЕ БЕ г он

Й се щі в) 14 Н РЕ РЕ С

М. й Ге) 15 н ре Ре Що - «- лет к | кокон ій

Мо Кк

Ге) й й 17 Н РЕ ре у І « чн й - исн, ч 18 В Ре Рг що | он -1 19 ре ре СУ (95) он о 20 н РЕ РЕ й - 50 в-иттон (45) ртнтно 21 н Рг ВЕ М що

СН. м" сн, о 22 н ре ве т ко 7

КК

23 н РЕ РЕ шк й и б5

Приклад ї з ве НИ СН уттутонн, 24 нн РЕ РЕ

Ше 25 н РЕ РЕ ГУ сокн, 26 н РЕ РЕ ЩО мая он й Й і 28 В ВЕ (Кк нини о с 7 раї що ; зі н РЕ оВи го о я -

І .

ІФ)

Приклад бер | крок не сн й Й рив, « 33 н пви ЕС що м. - ч дитн-он й - - і 35 н пви Ре мн МС); (95) " ув) 36 н пви Рг - 70 МН сю мак н. 37 н пВи Рг й щу - он (Ф) з8 н пи РЕ що

М ко он , 60 39 Н пво ре й м--итзон 65

Приклад в ПС НСС сн, 40 Н в Р го й рт

М. 42 пвВи РЕ г вн он й 44 н пВи ре ік; й п, зи с

С

46 Н В Р М. пи І ч що (о) тити о итон 47 н пи РІ М со ч

Приклад

Бе І МИ ШИ СС ю ре» о

Е пВи пви що ї- мак на н пви пи М « - с 50 н аспівивил- Рг р» " метил п и? 51 ме РЕ М(СНз), -І (95) сн, 1 52 Ме РЕ во: ко м. -й 20 (45) он 53 Ме РЕ ре Ом 5а в в ак ж х пви ВЕ

Ф) що ко - дит он й їй б5

Приклад в ли СИ ШЕ о 56 РЕ пви РЕ (и тон | и -сн, 7 Р Р те сн. ; І зв іви РЕ г -сн, й й бо Н іви ре (с 7 вних

Що с т й он 63 н іви ве ВИ ! і, й «- бюм кк конк їй

Мо (зе) он й т й 65 н іВи РЕ г « мне - "» 66 н іви РЕ внут МСн п й : о -І 67 н іВи РЕ п (95) 1 о н іви РЕ ри

А

-й св бе» сн м7св,

Нн п-Рп Рг г -сю,

ГФ) то н п-ва РЕ 7 у іме) і ї 60 тро в п-ва Ре Но;

Мн б5

Приклад в ві

Мо 12 н п-ва ве (ще

МН лк

С млн їй

Приклад не в мя

Мо он н пера РЕ 75 М 76 н п-Роа РЕ щу вн с 7 о 7 НІ п-Рап ВЕ мн СН), со - о 78 п-Ра РІ с «- ів) кое приклад) ОЇ со т в. 79 н аРе ЕЕ іх МН

Мч н НІ ПРЕ Но « - й -І 82 н пре ПРЕ ню ен, (95) 1 н, 83 н пре ПРЕ М -й 20 мн сб» рай 84 н і "Рг ар г у

ГФ) 85 н пре ПРЕ є є

КО / ко . бо що й пи пр М ми т К/ б5 пер Ток 1 рок 87 н при пре мо -мену, н. н пре ПРЕ М щ- н 7 Ве 91 пПРЕ пре М з2 пре ПРЕ п; ния с з3 н ПРЕ ПРЕ І « У» Ге) 94 но прЕ пРЕ т и Гео) ки г - приклад! КОКО оонкж ю ше о 95 н І3344 пре м

Міс Но); - 36 н ПРЕ ПРЕ й и чи у - с 97 в ПРЕ ПРЕ

М

. ит н пре пре /

МИ

- (95) / 99 н ПРЕ пре М - 1 - -й 20 100 н пре ПРЕ го « м ач

Й

Ге) лиш 102 н арЕ прЕ М щ зада 60 - бо ік 176 175 1 як о 193 пре ПРЕ щ-

М М ра 105 н ПРЕ пре С 106 В прЕ пре М - 7 о

Ки 107 Н ПРЕ пРЕ Що мова 108 Кк ПРЕ пре он с 1 Мом 109 н ПРЕ ПРЕ Ток, Ге)

Мн 5 М 110 н ПРЕ ОРЕ 7 Гео) 3о т ьо дриклад!) ОЇ вве ю сн г со 1 н аРг ПРЕ Мн нин, в. м, г осн, 112 авг пРЕ шив осн, « се» - с М. исн, 113 ПРІ пРЕ ЧУ . и?

Ре пе) в пе прг АС нн - 115 н пре ПРЕ М 1 и он шо 20

Фе» 116 в пРг ПРЕ М(СсНзі|; 29 117 н ПРЕ пре Її о мн" смн, ко 7 он 118 н прх пРЕ Мн 60 б5 олвиклад! кока

М- 119 н ПРЕ пРЕ мн й мно дити ен, 120 В ПРІ пр й н, 121 н ПРІ пре Ми Ї Ме щи

Ми.

Б

Р. Р 7

Мн м7св, 124 н пРг арг во їй, 125 н пре ПРЕ А 1 М

С о -о 126 н арх ПРЕ Со со сн " т ч-

Сея я 1176 1 ю 127 ПРЕ пре ув нн в. он 128 н пРІ пре іо сн, М. « - п с 129 н пРЕ ПРЕ КИМ в

Мк . ит 130 н в Р па -й

ПЕК РЕ М

-І М / хв (95) охо 131 н пре прх "3 з 50 « юЕ 132 н пВи пре мго--он пт- 133 н пва пр М чи (Ф, ко : осн, м 134 н пви пре ри ,

М бо сн, б5 прикла Гек 2 | Й і Й р 136 пВи ПРЕ

М М о- Сн, 137 н пви прЕ я он 139 н іви ПРЕ т -Шк н с он 29 141 н іви пРЕ ОН Ге) ци итов 142 н ів пр ОО ; Гео) к «- опеиклад! ОЇ 1ю не во ред со 143 н -(сн»,осЯ, ПРЕ М - ї- он : - с 145 н (сн.роСсН пре (ФВ и б и? 146 н -(с8.),осН, пре - АК -І (95) рн с 147 н ПРП ПРЕ га

Як -

Фе» г он 148 н Ра ПРЕ п й іме)

ПРИКЛАД 1 во 8-(2-Етокси-5-(4-метилпіперазин-1-сульфоніл)феніл|-б-етил-6,9-дигідро-(1,2,4|)триазоло|3,4-Дпурин-5-он

До суміші названої сполуки за Приготуванням 2 (1.1г, 2.4ммоля) та триетиламіну (0.4мл, 2.бммоля) у дихлорметані (5Омл) було додано по краплях розчин 1-метилпіперазину (0.Змл, 2.бммоля) у дихлорметані (25мл) та одержану суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш було розбавлено дихлорметаном, промито водним розчином натрію бікарбонату та водою, висушено (М95О)) та випарено під б5 Зниженим тиском. Одержаний неочищений залишок при кристалізації з етанолу дав названу сполуку (1.1г, 9390) У вигляді білої твердої речовини.

т.пл. 24820 а (омМ5О-аб): 1.38 (ЗН, 9, 1.50 (ЗН, 9, 2.15 (ЗН, 8), 2.40 (4Н, т), 2.93 (4Н, т), 4.25 (2Н, т), 4.40 (2Н, т), 7.45 (1Н, а), 7.90 (1Н, 49), 8.24 (1Н, в), 9.28 (1Н, 5), 13.70 (1Н, Бв).

ПРИКЛАД 2 8-2-Етокси-5-І4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-сульфоніл|феніл)-б-етил-6,9-дигідро-(1,2,А)гриазолоїЇЗ,4-ДЦпур ин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (8895) з названої сполуки у Приготуванні 2 та 1-(2-гідроксіетил)піперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. 70 т.пл. 23020 а (0мМ5О-йв): 1.40 (ЗН, 9, 1.50 (ЗН, 09, 2.38 (2Н, 9, 2.50 (4Н, т), 2.90 (4Н, т), 3.40 (2Н, т), 4.28 (2Н, т), 4.40 (ЗН, т), 7.46 (1Н, 49), 7.90 (1Н, 4), 8.26 (1Н, в), 9.27 (1Н, в), 13.65 (1Н, Брв).

ПРИКЛАД З

6-Етил-8-(2-пропокси-5-(4-піридиламіносульфоніл)|феніл-б,9-дигхдро-|1,2,Атриазолої|З,4-пурин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (4695) з названої сполуки у Приготуванні 2 та 4-амінопіридину, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 279966 а (0мМ50-а6): 0.98 (ЗН, 9, 1.39 (ЗН, 9, 1.83 (2Н, т), 4.19 (4Н, т), 6.94 (2Н, рег), 7.38 (1Н, а), 7.84 (ІН, 4), 8.04 (2Н, Б), 8.39 (1Н, в), 9.22 (1Н, в).

ПРИКЛАД 4 6-Етил-8-(5-(4-метилпіперазин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|-6,9-дигідро-(1,2,АтриазолоїЇЗ,4-Їпурин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (6195) з названої сполуки у Приготуванні 4 та 1-метилпіперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 117260 Ге а (0М50-ав): 1.01 (ЗН, О, 1.37 (ЗН, 9, 1.86 (2Н, т), 2.38 (4Н, т), 2.92 (4Н, т), 4.26 (4Н, т), 7.48 (5) (ІН, 4), 7.80 (1Н, 9), 8.21 (1Н, в), 9.28 (1Н, 5), 13.72 (1Н, Б).

ПРИКЛАД 5 6-Етил-8-2-пропокси-5-І(4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-сульфоніл|феніл)-6,9-дигідро-(1,2,4)триазоло|3,4-|Цп урин-5-он (зе)

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (8695) з названої сполуки у Приготуванні 4 та - 1-(2-гідроксіетил)піперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 21726 ів) а (0мМ5О-ав): 1.0 (ЗН, О, 1.37 (ЗН, 0, 1.89 (2Н, т), 2.36 (2Н, 9, 2.50 (2Н, т), 2.79 (4Н, т), 3.40 с (2Н, т), 4.22 (2Н, 9, 4.38 (1Н, Бв), 7.48 (1Н, а), 7.82 (1Н, а), 8.22 (1Н, 5), 9.28 (1Н, в), 13.70 (1Н, бв).

ПРИКЛАД 6 - 6-Етил-8-(2-Бутокси-5-(4-(метилпіперазин-1-сульфоніл)феніл|)|-6,9-дигідро-(1,2,4)триазоло|3,4-Д|пурин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (5695) з названої сполуки у Приготуванні б та 1-метилпіперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. « т.пл. 20620 а (0М50-ав): 0.94 (ЗН, 9, 1.38 (ЗН, 9, 1.48 (2Н, т), 1.84 (2Н, т), 2.16 (ЗН, 5), 2.38 (4Н, т), 2.94 в) с (4Н, т), 4.31 (4Н, т), 7.80 (1Н, а), 7.81 (1Н, а), 8.22 (1Н, в), 9.26 (1Н, 5), 13.71 (1Н, Б5). "» ПРИКЛАД 7 " 4-Бутокси-3-(б-етил-5-оксо-6,9-дигідро-5Н-|(1,2,4Ітриазоло|3,4-Ппурин-8-іл)-М,М-біс-(2-гідроксіетил)бензен сульфонамід

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (7190) з названої сполуки у Приготуванні 6 та діетаноламіну, - дотримуючись процедури за прикладом 1. со т.пл. 1899660 а (0мМ50-ав): 0.94 (ЗН, т), 1.39 (Б5Н, т), 1.84 (2Н, т), 3.23 (4Н, т), 3.56 (4Н, т), 4.29 (4Н, т), 7.43 о (ІН, 4), 7.89 (1Н, 49), 9.25 (1Н, в). - 70 ПРИКЛАД 8 6-Етил-8-(2-бутокси-5-І4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-сульфоніл|феніл)-6,9-дигідро-І(1,2,4)триазолоїЇ3,4-Цпу с» рин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (5495) з названої сполуки у Приготуванні б та 1-(2-гідроксіетил)піперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. 29 т.пл. 2356

ГФ) а (0мМ5О-ав): 0.93 (ЗН, 9, 1.37 (ЗН, 9, 1.45 (2Н, т), 1.86 (2Н, т), 2.38 (2Н, 9, 2.50 (4Н, т), 2.91 (АН, т), 3.42 (2Н, т), 4.30 (Б5Н, т), 7.48 (1Н, а), 7.80 (1Н, 49), 8.20 (1Н, 5), 9.26 (1Н, 5), 13.72 (1Н, Б). о ПРИКЛАД 9 4-Бутокси-3-(б-етил-5-оксо-6,9-дигідро-5Н-|(1,2,4)триазолоїЇ3,4-Ппурин-8-іл)-М-(2-морфолін-4-ілетил)бензенс 60 ульфонамід

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (6195) з названої сполуки у Приготуванні б та

М-(2-аміноетил)морфоліну, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 15820 а (0мМ50-ав): 0.93 (ЗН, т), 1.41 (Б5Н, т), 1.84 (2Н, т), 2.30 (6Н, т), 2.90 (2Н, т), 3.48 (4Н, т), 4.30 бо (АН, т), 7.43 (1Н, а), 7.59 (1Н, т), 7.88 (1Н, а), 8.37 (1Н, 49), 9.26 (1Н, в).

ПРИКЛАД 10 8-(2-Бутокси-5-14-(2-(2-гідроксіетокси)етил|піперазин-1-сульфонілуфеніл)-6-етил-6,9-дигідро-|1,2,Атриазол о|З,4-Дпурин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (7095) з названої сполуки у Приготуванні б та 1-(2-(2-гідроксіетокси)етил|піперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 10820 а (0мМ50-ав): 0.94 (ЗН, т), 1.42 (БН, т), 1.83 (2Н, т), 2.46 (6Н, т), 2.91 (4Н, т), 3.36 (6Н, т), 4.32 (ДН, т), 7.47 (1Н, а), 7.78 (1Н, 9), 8.22 (1Н, 49), 9.27 (1Н, в). 70 ПРИКЛАД 11 8-2-Етокси-5-(4-морфолін-1-сульфоніл|феніл)-6-пропіл-б,9-дигідро-(1,2,4)гриазолої|З,4-Д|пурин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (3795) з названої сполуки у Приготуванні 8 та морфоліну, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 26590 а (0мМ5О-ав): 0.95 (ЗН, 9, 1.45 (ЗН, О, 1.85 (2Н, т), 2.90 (4Н, т), 3.65 (4Н, т), 4.20 (2Н, 9, 4.40 (2Н, с), 7,45 (1Н, 49), 7,80 (1Н, а), 8,22 (1Н, 5), 9.25 (1Н, 5), 13,7 (1Н, Б).

ПРИКЛАД 12 8-(2-Етокси-5-(4-метилпіперазин-і-сульфоніл)феніл|-б-пропіл-6,9-дигідро-(1,2,4|)триазоло|3,4-Д|пурин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (6895) з названої сполуки у Приготуванні 8 та 1-метилпіперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 25296 а (0мМ5О-йв): 1.0 (ЗН, 9, 1.48 (ЗН, 09, 1.88 (2Н, т), 2.19 (ЗН, 8), 2.40 (4Н, т), 2.94 (4Н, т), 4.21 (2Н, 9, 4.41 (2Н, 9), 7.48 (1Н, а), 7.82 (1Н, а), 8.22 (1Н, 5), 9.28 (1Н, в), 13.68 (1Н, Бв).

ПРИКЛАД 13 Ге! 8-2-Етокси-5-І4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-сульфоніл|феніл)-б-пропіл-б,9-дигідро-(1,2,4)триазоло|3,4-Цп о урин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (2195) з названої сполуки у Приготуванні 8 та 1-(2-гідроксіетил)піперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 22390 со а (0мМ5О-ав): 0.98 (ЗН, 9, 1.60 (ЗН, 0, 1.85 (2Н, т), 2.38 (2Н, 9, 2.50 (4Н, т), 2.91 (4Н, т), 3.41 - (2Н, т), 4.19 (2Н, 9, 2.39 (ЗН, т), 7.46 (1Н, а), 7.81 (1Н, а), 8.22 (1Н, 5), 9.28 (1Н, в), 13.72 (1Н, в).

ПРИКЛАД 14 ів) 8-(2-Етокси-5-(піперазин-1-сульфоніл)феніл|-б-пропіл-б,9-дигідро-І(1,2,Агриазоло!|3,4-і | пурин-5-он с

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (2596) з названої сполуки у Приготуванні 10 та піперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. - т.пл. 230960 а (0мМ50-ав): 0.97 (ЗН, ЮО, 1.00 (ЗН, 0, 1.86 (4Н, т), 2.81 (8Н, т), 4.19 (2Н, 9, 4.37 (2Н, 9, 7.46 (ІН, а), 7.78 (1Н, 49), 8.19 (1Н, в), 9.26 (1Н, бзв). «

ПРИКЛАД 15 8-І5-(морфоліносульфоніл)-2-пропоксифеніл|-6-пропіл-б,9-дигідро-(1,2,гриазолої|З,4-Дпурин-5-он т с Перемішувану суміш названої сполуки за Приготуванням 22 (0.22г, 0.45ммолг) та мурашиної кислоти (мл) в було піддано нагріванню із зворотним холодильником впродовж 2 годин. Одержаний розчин було концентровано » під вакуумом та залишок розподілено між дихлорметан та водним розчином бікарбонату натрію, потім органічну фазу було виділено, промито водою, висушено (Мо5О)) та випарено під зниженим тиском для виходу неочищеного продукту, який було очищено тонкошаровою хроматографією (50.5, дихлорметан-метанол 98:2) - для одержання названої сполуки (0.17г, 7690) у вигляді майже білої твердої речовини. о т.пл. 169960 а (0мМ5О-ав): 0.98 (ЗН, 9, 1.02 (ЗН, О, 1.86 (4Н, т), 2.89 (4Н, т), 3.61 (4Н, т), 4.20 (2Н, 9, 4.24 о (2Н, 9, 7.45 (1Н, 49), 7.82 (1Н, а), 8.22 (1Н, 5), 9.28 (1Н, в), 13.68 (1Н, 5). -оУу 70 ПРИКЛАД 16

М-(2-Диметиламіноетил)-3-(5-оксо-6-пропіл-6,9-дигідро-5Н-(1,2,)гриазолої|3,4-І|Іпурин-8-іл)-4-пропоксибензе

Фе» нсульфон амід

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (36905) з названої сполуки у Приготуванні 710 та

М,М-диметилетилендіаміну, дотримуючись процедури за прикладом 1. 99 І КМ: т/2 503 (М.Н) к.

Ге) а (0М5О-ав): 0.98 (ЗН, 9, 1.02 (ЗН, О, 1.86 (4Н, т), 2.89 (4Н, т), 3.61 (4Н, т), 4.20 (2Н, 9, 4.24 (2Н, 9, 7.45 (1Н, 49), 7.82 (1Н, а), 8.22 (1Н, 5), 9.28 (1Н, в), 13.68 (1Н, 5). о ПРИКЛАД 17 3-(5-Оксо-6-пропіл-6,9-дигідро-5Н-(1,2,Агриазолої|3,4-ї|)пурин-8-іл)-4-пропокси-М-піридин-4-іл-бензенсульфо 60 намід

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (1095) з названої сполуки у Приготуванні 10 та 4-амінопіридину, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 26590 а (0мМ5О-ав): 0.98 (ЗН, 9, 1.02 (ЗН, О, 1.86 (4Н, т), 2.89 (4Н, т), 3.61 (4Н, т), 4.20 (2Н, 9, 4.24 бо (2Н, 9, 7.45 (1Н, 4), 7.82 (1Н, 49), 8.22 (1Н, в), 9.28 (1Н, в), 13.68 (1Н, в).

ПРИКЛАД 18 8-І5-(4-Метилпіперазиносульфоніл)-2-пропоксифеніл|-б-пропіл-б,9-дигідро-(1,2,4)гриазолої|З,4-Д|пурин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (8290) з названої сполуки у Приготуванні 19, дотримуючись процедури за прикладом 15. т.пл. 27296 а (0М50-а5): 0.98 (ЗН, 9, 1.00 (ЗН, 9, 1.83 (4Н, т), 2.18 (ЗН, 5), 2.38 (4Н, т), 2.86 (4Н, т), 4.19 (2Н, 9, 4.28 (2Н, 9, 7.44 (1Н, а), 7.80 (1Н, 49), 8.19 (1Н, в), 9.23 (1Н, 5), 13.75 (1Н, Б).

ПРИКЛАД 19 70 8-І5-(4-Гідроксипіперидин-і-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|-б-пропіл-б,9-дигідро-(1,2,А)гриазолої|З,4-Дпурин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (3595) з названої сполуки у Приготуванні 710 та 4-гідроксипіперидину, дотримуючись процедури за прикладом 1.

І ЕМ: т/г 516 (МАА1)7. а (0мМ50-ав): 0.98 (6Н, т), 1.48 (2Н, т), 1.74 (2Н, т), 1.84 (4Н, т), 2.77 (2Н, т), 3.16 (2Н, т), 3.60 75. (1Н, т), 4.21 (1Н, т), 4.68 (1Н, 5), 7.45 (1Н, а), 7.78 (1Н, а), 8.20 (1Н, 5), 9.26 (1Н, в), 13.8 (1Н, Б).

ПРИКЛАД 20

М,М-Біс-(2-гідроксіетил)-3-(5-оксо-6-пропіл-6,9-дигідро-5Н-(1,2,А)гриазолої|З,4-І|Іпурин-8-іл)-4-пропоксибен зенсульфон амід

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (28905) з названої сполуки у Приготуванні 10 та діетаноламіну, дотримуючись процедури за прикладом 1.

І ЕМ: т/г 520 (МАА1)7. а (0мМ5О-ав): 0.97 (б6Н, т), 1.86 (4Н, т), 3.20 (4Н, 9, 3.54 (4Н, 9, 4.20 (4Н, т), 4.82 (2Н, в), 7.41 (ІН, 4), 7.83 (1Н, 49), 8.31 (1Н, 5), 9.23 (1Н, в), 12.0 (1Н, Б5).

ПРИКЛАД 21 с 4-І3-(5-Оксо-6-пропіл-6,9-дигідро-5Н-|(1,2,4)триазолоїЇ3,4-ДПпурин-8-іл)-4-пропоксибензенсульфоніл|піперазин о -1-карбальдегід

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (2890) з названої сполуки у Приготуванні 20, дотримуючись процедури за прикладом 15. т.пл. 232926 со а (0М5О-ав): 0.95 (ЗН, 9, 1.0 (ЗН, 9, 1.86 (4Н, т), 2.93 (4Н, т), 3.45 (4Н, т), 4.20 (2Н, 0, 424 - (2Н, 9, 7.46 (1Н, а), 7.80 (1Н, 4), 7.94 (1Н, в), 8.20 (1Н, 5), 9.26 (1Н, 58), 13.76 (1Н, в).

ПРИКЛАД 22 що) 8-І5-(4-Метил-|1,4|діазепан-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|-б-пропіл-б,9-дигідро-(1,2,)триазоло|3,4-Цпурин со -5-он

Зо Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (3290) з названої сполуки у Приготуванні 21, дотримуючись о процедури за прикладом 15. т.пл. 19390 а (0МО-ав): 0.96 (ЗН, 0, 0.98 (ЗН, 0, 1.8 (6Н, т), 2.22 (ЗН, 8), 2.50 (2Н, т), 2.58 (2Н, т), 3.32 «ХК (АН, т), 4.18 (2Н, 9, 4.26 (2Н, 9, 7.40 (1Н, а), 7.83 (1Н, а), 8.22 (1Н, 5), 9.25 (1Н, в).

ПРИКЛАД 23 З с 8-(5-(4-Етилпіперазин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|-б-пропіл-6,9-дигідро-(1,2,А)триазолоїЗ,4-і|пурин-5-он "» Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (48905) з названої сполуки у Приготуванні 710 та " 1-етилпіперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1.

І ЕМ: т/2 529 (М.-1)7. а (0мМ50-ав): 0.97 (9Н, т), 1.83 (4Н, т), 2.36 (2Н, т), 2.45 (2Н, т), 2.94 (4Н, т), 3.35 (2Н, т), 4.19 7 (2Н, 9, 4.27 (2Н, 9, 7.47 (1Н, а), 7.80 (1Н, а), 8.19 (1Н, 5), 9.26 (1Н, 5). со ПРИКЛАД 24 1-І3-(5-Оксо-6-пропіл-6,9-дигідро-БН-(1,2,Атриазоло!|3,4-ДЦпурин-8-іл)-4-пропоксибензенсульфоніл|піперидин і-й -4-карбоксильної кислоти амід -к 70 Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (1295) з названої сполуки у Приготуванні 10 та ізоніпекотаміду, дотримуючись процедури за прикладом 1. с» т.пл. 2722С а (0мМ50-аг): 0.96 (ЗН, 9, 0.98 (ЗН, 9, 1.58 (2Н, т), 1.6-1.8 (6Н, т), 2.07 (1ІН, т), 2.36 (2Н, т), 3.57 (2Н, т), 4.19 (2Н, 9, 4.28 (2Н, 9, 6.81 (ІН, 8), 7.20 (1Н, 8), 7.46 (ІН, а), 7.82 (ІН, а), 8.20 (1Н, з), 22 9,27 (1Н, 8), 13.72 (1Н, 5).

ГФ) ПРИКЛАД 25 т 1-І3-(5-Оксо-6-пропіл-6,9-дигідро-БН-(1,2,Атриазоло!|3,4-ДЦпурин-8-іл)-4-пропоксибензенсульфоніл|піперидин -3-карбоксильної кислоти амід

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (5595) з названої сполуки у Приготуванні 10 та ніпекотаміду, 60 дотримуючись процедури за прикладом 1.

І ЕМ: т/2 543 (М.-1)7. а (0мМ50-ав): 0.97 (6Н, т), 1.21 (ІН, т), 1.50 (ІН, т), 1.82 (6Н, т), 2.26 (2Н, т), 2.40 (ІН, т), 3.62 (2Н, т), 4.18 (2Н, 9, 4.27 (2Н, 9, 6.95 (ІН, 8), 7.42 (1Н, 8), 7.46 (ІН, а), 7.80 (1Н, а), 8.20 (1Н, з), в 9.25 (1Н, 5), 13.75 (1Н, в).

ПРИКЛАД 26

3-(5-Оксо-6-пропіл-6,9-дигідро-5Н-(1,2,Лгриазолої3,4-|Іпурин-8-іл)-М-(2-піперидин-1-ілетил)-4-пропоксибен зенсульфонамід

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (4595) з названої сполуки у Приготуванні 710 та 500 1-(2-аміноетил)піперидину, дотримуючись процедури за прикладом 1.

І ЕМ: т/2 543 (МАТ) 7. а (0М50-а5): 9.26 (1ІН, 5), 8.32 (1Н, 8), 7.83 (1ІН, а), 7.62 (1Н, 8), 7.43 (ІН, а), 4.21 (4Н, т), 2.92 (2Н, т), 2.41 (6Н, т), 1.86 (4Н, т), 1.46 (4Н, т), 1.38 (2Н, т), 0.97 (6Н, т).

ПРИКЛАД 27 70 8-15-І4-(2-Гідроксіетил)піперазин-1-сульфоніл|-2-пропоксифеніл)-б-пропіл-6,9-дигідро-|1,2,А|триазолої!З,4-їі пурин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (4195) з названої сполуки у Приготуванні 710 та 1-(2-гідроксіетил)піперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 194960 а (0М50-а5): 0.95 (ЗН, 0, 0.99 (ЗН, 9, 1.84 (4Н, т), 2.36 (2Н, т), 2.50 (4Н, т), 2.82 (4Н, т), 3.40 (2Н, т), 4.18 (2Н, 9, 4.28 (2Н, 9, 4.37 (1Н, Б), 7.46 (1Н, 49), 7.80 (1Н, 4), 8.18 (1Н, 5), 9.26 (1Н, 5), 13.76 (1Н, Бв).

ПРИКЛАД 28

М-(2-Морфолін-4-іл-етил)-3-(5-оксо-6-пропіл-6,9-дигідро-БН-(1,2,Агриазоло!|3,4-ДЦпурин-8-іл)-4-пропоксибен зен сульфонамід

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (4095) з названої сполуки у Приготуванні 710 та 4-(2-аміноетил)морфоліну, дотримуючись процедури за прикладом 1.

І ЕМ: т/з 54 5 (МА1)7. а (0мМ50-ав): 0.97 (6Н, т), 1.85 (4Н, т), 2.28 (6Н, т), 2.90 (2Н, т), 3.48 (4Н, т), 4.23 (4Н, т), 7.43 (ІН, 9), 7.62 (1Н, 5), 7.90 (1Н, а), 8.32 (1Н, 5), 9.26 (1Н, 5), 13.60 (1Н, Бв). с

ПРИКЛАД 29 (5)

М-(3-Морфолін-4-іл-пропіл)-3-(5-оксо-6-пропіл-6,9-дигідро-5Н-|(1,2,4|гриазолої|3,4-Цпурин-8-іл)-4-пропоксиб ензен сульфонамід

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (29905) з названої сполуки у Приготуванні 710 та 4-(3-амінопропіл)уморфоліну, дотримуючись процедури за прикладом 1. со

І ЕМ: т/2 559 (МАА1)7. «- а (0мМ50-ав): 0.97 (6Н, т), 1.86 (4Н, т), 2.30 (6Н, т), 2.81 (2Н, т), 3.51 (4Н, т), 4.23 (4Н, т), 7.43 (ІН, а), 7.63 (1Н, в), 7.85 (1Н, 49), 8.31 (1Н, 5), 9.25 (1Н, в). що)

ПРИКЛАД з0 со 8-(5-14-І2-(2-Гідроксіетокси)етил|птперазин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл)-6б-пропіл-6,9-дигідро-(1,2,Атриа

Зо золо|З,4-Цпурин-5-он в.

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (6095) з названої сполуки у Приготуванні 710 та 1-(2-(2-гідроксіетокси)етил|піперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 11626 « а (0мМ50-ав): 1.03 (6Н, т), 1.84 (4Н, т), 2.45 (6Н, т), 2.92 (4Н, т), 3.39 (6Н, т), 4.21 (4Н, т), 4.58 (1Н, 5), 7.41 (ІН, 9). в с ПРИКЛАД 31 "з 8-(2-Бутокси-5-(морфолін-4-сульфоніл)феніл|-б-пропіл-б,9-дигідро-(1,2,А)гриазолоїЗ,4-Дпурин-5-он " Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (3995) з названої сполуки у Приготуванні 23, дотримуючись процедури за прикладом 15. т.пл. 2085С 7 а (0мМ50-ав): 0.94 (ЗН, 9, 0.96 (ЗН, 0, 1.48 (2Н, т), 1.84 (4Н, т)2.93 (4Н, т), 3.64 (4Нп, т), 4.20 (2Н, со У, 4.31 (2Н, 9, 7.48 (1Н, 4), 7.82 (1Н, а), 8.20 (1Н, 5), 9.26 (1Н, 5), 13.76 (1Н, 5).

ПРИКЛАД 32 і-й 8-І5-(2-Бутокси-4-метилпіперазиносульфоніл)феніл|-б-пропіл-6,9-дигідро-1,2,4-триазолоїЇЗ,4-І|пурин-5-он -к 70 Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (1790) з названої сполуки у Приготуванні 24, дотримуючись процедури за прикладом 15. с» т.пл. 208С а (0М50-ав): 0.91 (ЗН, 9, 0.92 (ЗН, 9, 1.43 (2Н, т), 1.81 (4Н, т), 2.09 (ЗН, в), 2.36 (4Н, т), 2.88 (АН, т), 4.17 (2Н, 9, 4.26 (2Н, 9, 7.44 (1Н, а), 7.79 (1Н, а), 8.17 (1Н, 5), 9.25 (1Н, в).

ПРИКЛАД ЗЗ3

ГФ) б6-Бутил-8-(2-етокси-5-(4-метилпіперазин-1-сульфоніл)феніл)|-6,9-дигідро-(1,2,А|триазолоїЇЗ,4-пурин-5-он з Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (7290) з названої сполуки у Приготуванні 12 та 1-метилпіперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 23820 бо а (0мМ5О-ав): 0.99 (ЗН, О, 1.42 (5Н, т), 1.82 (2Н, т), 2.16 (ЗН, 58), 2.40 (4Н, т), 2.92 (4Н, т), 4.22 (2Н, 9, 4.40 (2Н, 49), 7.44 (1Н, 4), 7.80 (1Н, а), 8.22 (1Н, 5), 9.24 (1Н, 5), 13.48 (1Н, в).

ПРИКЛАД 34 б6-Бутил-8-12-етокси-5-І4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-сульфоніл|феніл)-6,9-дигідро-(1,2,гриазоло!|3,4-Цпу рин-5-он 65 Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (4595) з названої сполуки у Приготуванні 12 та

1-(2-гідроксіетил)піперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 24126 а (0мМ5О-ав): 0.92 (ЗН, 9, 1.38 (2Н, т), 1.41 (ЗН, 9, 1.80 (2Н, т), 2.38 (2Н, 9, 2.48 (4Н, т), 2.88 (АН, т), 3.40 (2Н, т), 4.21 (2Н, 0, 4.40 (2Н, а), 7.43 (1Н, а), 7.80 (1Н, а), 8.24 (1Н, 5), 9.24 (1Н, 5), 13.68 (1Н, в).

ПРИКЛАД 35 3-(6-Бутил-5-оксо-6,9-дигідро-5Н-|(1,2,4)гриазолої3,4-І|Іпурин-8-іл)-М-(2-диметиламіноетил)-4-пропоксибензен сульфонамід

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (7190) з названої сполуки у Приготуванні 14 та 70 М,М-диметилетилендіаміну, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 18120 а (0мМ50-ав): 0.96 (6Н, т), 1.37 (2Н, т), 1.84 (4Н, т), 2.08 (6Н, 5), 2.29 (2Н, т), 2.86 (2Н, т), 4.25 (ДН, т), 7.42 (1Н, а), 7.57 (1Н, в), 7.86 (1Н, 49), 8.34 (1Н, 4), 9.24 (1Н, 5).

ПРИКЛАД з6 б6-Бутил-8-(2-пропокси-5-(4-піридиламіносульфоніл)|феніл-б,9-дигідро-(1,2,А|триазолоїЗ,4-І|пурин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (3995) з названої сполуки у Приготуванні 14 та 4-амінопіридину, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 28226 а (0мМ50-ав): 0.97 (6Н, т), 1.40 (2Н, т), 1.82 (4Н, т), 4.22 (4Н, т), 6.97 (2Н, рег), 7.38 (1Н, а), 7.89 (1Н, 4), 8.03 (2Н, Б), 8.39 (1Н, 5), 9.23 (1Н, в).

ПРИКЛАД 37 б6-Бутил-8-(2-пропокси-5-(4-(метилпіперазин-1-сульфоніл)феніл|)-6,9-дигідро-(1,2,4)гриазолоїЗ3,4-Іпурин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (7890) з названої сполуки у Приготуванні 14 та 1-метилпіперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. Ге! т.пл. 220960 о а (0М50-ав): 0.83 (б6Н, т), 1.36 (2Н, т), 1.80 (4Н, т), 2.12 (ЗН, 8), 2.38 (4Н, т), 2.92 (4Н, т), 4.23 (АН, т), 7.45 (1Н, а), 7.79 (1Н, 49), 8.19 (1Н, в), 9.21 (1Н, 5), 13.69 (1Н, Бв).

ПРИКЛАД з8 б-Бутил-8-І(5-(4-гідроксипіперидин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|-6,9-дигідро-(1,2,АтриазолоїЗ,4-і|пурин-5-он (зе)

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (7090) з названої сполуки у Приготуванні 14 та - 4-гідроксипіперидину, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 26290 ів) а (0мМ50-ав): 0.97 (6Н, т), 1.41 (4Н, т), 1.81 (6Н, т), 2.78 (2Н, т), 3.16 (2Н, т), 3.55 (ІН, бБрв), 4.24 с (АН, т), 4.67 (1Н, а), 7.45 (1Н, а), 7.80 (1Н, 4), 8.23 (1Н, 49), 9.25 (1Н, 5).

ПРИКЛАД 39 - 3-(6-Бутил-5-оксо-6,9-дигідро-5Н-(1,2,4)гриазолої3,4-І|пурин-8-іл)-М,М-біс-(2-гідроксіетил)-4-пропоксибенз енсульфонамід

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (50905) з названої сполуки у Приготуванні 14 та діетаноламіну, « дотримуючись процедури за прикладом 1. тлл.202с о) с а (0М50-ав): 0.97 (б6Н, т), 1.38 (2Н, т), 1.82 (4Н, т), 3.19 (4Н, т), 3.54 (4Н, т), 4.25 (4Н, т), 4.84 "» (2Н, т), 7.42 (1Н, а), 7.87 (1Н, 49), 8.29 (1Н, 49), 9.25 (1Н, 5), 13.69 (1Н, в). " ПРИКЛАД 40 б-Бутил-8-(5-(4-метил-|(1,4)діазепан-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|-6,9-дигідро-(1,2,А)гриазолоїЗ,4-Дпурин- 5-он - Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (3995) з названої сполуки у Приготуванні 14 та с 1-метилгомопіперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 28226 о а (СОСІз): 1.03 (ЗН, 9, 1.14 (ЗН, 9, 1.47 (2Н, т), 1.8-2.2 (6Н, т), 2.38 (ЗН, 8), 2.68 (4Н, т), 3.46 - 20 (ДН, т), 4.38 (АН, т), 7.19 (1Н, 4), 7.86 (1Н, а), 8.79 (1Н, в), 8.96 (1Н, 5).

ПРИКЛАД 41 с» б6-Бутил-8-і2-пропокси-5-(4-«етилпіперазин-І-сульфоніл)феніліЩ)-6,9-дигідро|1,2,Атриазолої|З,4-пурин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (6195) з названої сполуки у Приготуванні 14 та 1-етилпіперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. 29 т.пл. 2085С

ГФ) а (СОСІ5): 0.98 (6Н, т), 1.16 (ЗН, 0, 1.48 (2Н, т), 1.91 (2Н, т), 2.04 (2Н, т), 2.42 (2Н, а), 2.54 (4Н, т), 3.13 (4Н, т), 4.37 (4Н, т), 7.09 (1Н, а), 7.82 (1Н, а), 8.77 (1Н, 5), 8.97 (1Н, в). о ПРИКЛАД 42 3-(6-Бутил-5-оксо-6,9-дигідро-5Н-|(1,2,4)гриазолої3,4-І|пурин-8-іл)-М-(2-піперидин-1-ілетил)-4-пропоксибенз 60 енсульфонамід

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (6095) з названої сполуки у Приготуванні 14 та 1--2-аміноетил)піперидину, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 18620 а (0мМ50-ав): 0.96 (6Н, т), 1.33 (8Н, т), 1.83 (4Н, т), 2.28 (6Н, т), 2.87 (2Н, т), 4.24 (4Н, т), 7.41 бо (ІН, а), 7.51 (ІН, т), 7.85 (1Н, 49), 8.33 (1Н, 9), 9.23 (1Н, в).

ПРИКЛАД 43 б6-Бутил-8-і2-пропокси-5-(4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-сульфоніл|феніл)-6,9-дигідро|1,2,4)триазолої|3,4-|п урин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (8195) з названої сполуки у Приготуванні 14 та 1-(2-гідроксіетил)піперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 24296 а (0мМ50-ав): 0.96 (ЗН, О, 1.0 (ЗН, О, 1.38 (2Н, т), 1.86 (4Н, т), 2.37 (2Н, 09, 2.50 (4Н, т), 2.92 (АН, т), 3.43 (2Н, т), 4.26 (4Н, т), 4.37 (1Н, Б), 7.47 (1Н, а), 7.80 (1Н, а), 8.21 (1Н, 5), 9.25 (1Н, в), 13.70 (1Н, Бв). 70 ПРИКЛАД 44 3-(6-Бутил-6б-оксо-6,9-дигідро-5Н-|(1,2,4)гриазолої3,4-І|пурин-8-іл)-М-(2-морфолін-4-ілетил)-4-пропоксибензе нсульфонамід

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (7290) з названої сполуки у Приготуванні 14 та 4-(2-аміноетил)морфоліну, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 19296; а (0мМ50-ав): 0.95 (6Н, т), 1.38 (2Н, т), 1.83 (4Н, т), 2.28 (6Н, т), 2.90 (2Н, т), 3.46 (4Н, т), 4.25 (АН, т), 7.42 (1Н, а), 7.59 (1Н, т), 7.87 (1Н, а), 8.33 (1Н, 49), 9.25 (1Н, в).

ПРИКЛАД 45 3-(6-Бутил-5-оксо-6,9-дигідро-5Н-(1,2,4)гриазолої3,4-І|Іпурин-8-іл)-М-(З-морфолін-4-ілпропіл)-4-пропоксибен 2о зенсульфонамід

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (6595) з названої сполуки у Приготуванні 14 та 4-(3З3-амінопропіл)уморфоліну, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 17496 а (0мМ50-ав): 0.96 (6Н, т), 1.38 (2Н, т), 1.52 (2Н, т), 1.84 (4Н, т), 2.21 (6Н, т), 2.81 (2Н, т), 3.47. ДЦ СЯ (АН, т), 4.25 (4Н, т), 7.43 (1Н, 49), 7.63 (1Н, ПІ), 7.84 (1Н, 4), 8.32 (1Н, 49), 9.25 (1Н, 5). о

ПРИКЛАД 46 3-(6-Бутил-5-оксо-6,9-дигідро-5Н-І(1,2,4)триазоло|3,4-пурин-8-іл)-М-метил-М-(2-морфолін-4-ілетил)-4-пропо ксибензенсульфонамід

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (6595) з названої сполуки у Приготуванні 14 та со зо 4-(3-амінопропіл)уморфоліну, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 1709С -- а (омМ5О-ав): 0.97 (6Н, т), 1.38 (2Н, т), 1.82 (4Н, т), 2.46 (6Н, т), 2.76 (ЗН, 8), 3.12 (2Н, т), 3.51 (ДН, т), 4.24 (4Н, т), 7.43 (1Н, 49), 7.84 (1Н, а), 8.26 (1Н, 49, 9.25 (1Н, в). с

ПРИКЛАД 47 б-Бутил-8-(5-14-(2-(2-гідроксіетокси)етил|піперазин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл)-6,9-дигідро-І(1,2,триаз - оло!|З,4-Дпурин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (6495) з названої сполуки у Приготуванні 14 та 1-(2-(2-гідроксіетокси)етил|піперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. « т.пл. 14 326 а (0мМ50-ав): 0.83 (6Н, т), 1.27 (2Н, т), 1.68 (4Н, т), 2.35 (6Н, т), 2.75 (4Н, т), 3.23 (6Н, т), 4.11 т с (АН, т), 7.31 (1Н, а), 7.63 (1Н, а), 8.06 (1Н, в), 9.10 (1Н, в). ч ПРИКЛАД 48 » 6-Бутил-8-(2-бутокси-5-(4-(метилпіперазин-1-сульфоніл)феніл))-6,9-дигідро|1,2,4)гриазолоїЗ3,4-І|пурин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (62905) з названої сполуки у Приготуванні 16 та 1-метилпіперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. - т.пл. 2 012С с а (0М50-ав5): 0.98 (6Н, т), 1.4 (4Н, т), 1.8 (4Н, т), 2. 19 (ЗН, в), 2.4 (4Н, т), 2.90 (4Н, т), 4.25 (2Н, 9, 4.30 (2Н, 9, 7.45 (1Н, а), 7.79 (1Н, 4), 8.20 (1Н, в), 9.25 (1Н, 5), 13.65 (1Н, Б). о ПРИКЛАД 4 9 -оУу 70 6-Бутил-8-2-бутокси-5-І4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-сульфоніл|феніл)-6,9-дигідро|1,2,4)триазолої|3,4-ДЦпу рин-5-он с» Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (66905) з названої сполуки у Приготуванні 16 та 1-метилпіперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 21890 52 а (0мМ5О-ав): 0.95 (6Н, т), 1.20 (4Н, т), 1.85 (4Н, т), 2.40 (2Н, 9, 2.51 (4Н, т), 2.92 (4Н, т), 3.40

ГФ) (2Н, т), 4.25 (БН, т), 7.48 (1Н, 49), 7.80 (1Н, а), 8.24 (1Н, 5), 9.28 (1Н, 5), 13.65 (1Н, Брв).

ПРИКЛАД 50 ді 8-І5-(4-Метилпіперазин-1-сульфонхл)-2-пропоксифеніл|-б-піридин-2-ілметил-б,9-дигідро-(1,2,гриазоло!|З,4-і пурин-5-он 60 Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (82906) з названої сполуки у Приготуванні 26 та 1-метилпіперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 22726 а (0мМ50-ав): 0.93 (ЗН, т), 1.80 (2Н, т), 2.13 (ЗН, 8), 2.35 (4Н, т), 2.87 (4Н, т), 4.24 (2Н, т), 5.53 (2Н, т), 7.28 (1Н, т), 7.44 (2Н, т), 7.75 (2Н, т), 8.09 (1Н, 49), 8.45 (1Н, 49), 9.31 (1Н, в). бо ПРИКЛАД 51

8-І5-(М,М-Диметиламіносульфоніл)-2-пропоксифеніл|-3-метил-б-пропіл-3,9-аїпіаго-(1,2,А)гриазолоїЇЗ,4-Цпурин -2,6-діон

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (6595) з названої сполуки у Приготуванні 18 та диметиламіну, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 226260 а (0мМ50-ав): 0.96 (ЗН, О, 0.98 (ЗН, 9, 1.84 (4Н, т), 2.62 (6Н, 5), 2.78 (ЗН, в), 4.16 (2Н, 9, 4.24 (2Н, 9, 7.44 (1Н, а), 7.81 (1Н, а), 8.21 (1Н, 5), 13.59 (1Н, в).

ПРИКЛАД 52 70 З-Метил-8-(5-(4-метилпіперазин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|-б-пропіл-б,9-дигідро-(1,2,А)гриазолої|З3,4-Цпу рин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (62905) з названої сполуки у Приготуванні 18 та 1-метилпіперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 226260 а (0мМ5О-ав): 0.96 (ЗН, 9, 0.99 (ЗН, 9, 1.82 (4Н, т), 2.16 (ЗН, 8), 2.37 (4Н, т), 2.78 (ЗН, в), 2.84 (АН, т), 4.14 (2Н, 9, 4.28 (2Н, 9, 7.44 (ІН, а), 7.78 (1Н, а), 8.19 (1Н, 5), 13.60 (1Н, 5).

ПРИКЛАД 53 8-15-І4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-сульфоніл|-2-пропоксифеніл)-З3-метил-б-пропіл-6,9-дигідро-(1,2,Атриазо ло!|3,4-Дпурин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (6195) з названої сполуки у Приготуванні 18 та 1-(2-гідроксіетил)піперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 1999660; а (0мМ5О-ав): 0.92 (ЗН, 0, 0.98 (ЗН, 9, 1.82 (4Н, т), 2.38 (2Н, 9, 2.46 (4Н, т), 2.77 (ЗН, в), 2.84 (АН, т), 3.39 (2Н, т), 4.16 (2Н, 9, 4.24 (2Н, 9, 4.37 (1Н, 9, 7.43 (1Н, а), 7.79 (1Н, 4), 8.18 (1Н, 5), 13.60 (1Н, в). Ге!

ПРИКЛАД 54 о б6-Бутил-8-(5-(4-метилпіперазин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|-З-пропіл-б,9-дигідро-(1,2,гриазоло!|3,4-Цпу рин-5-он

Одержуємо у вигляді кремової твердої речовини (77950) з названої сполуки у Приготуванні 28 та 1-метилпіперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. Ге) т.пл. 20620 а (0мМ50-ав): 0.97 (9Н, т), 1.37 (2Н, т), 1.81 (6Н, т), 2.14 (ЗН, 5), 2.37 (4Н, т), 2.92 (4Н, т), 3.19 - (2Н, т), 4.17 (2Н, т), 4.26 (2Н, т), 7.45 (1Н, а), 7.79 (1Н, а), 8.19 (1Н, а), 13.59 (1Н, бБзв). ІФ)

ПРИКЛАД 55 с 6-Бутил-8-15-І4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-сульфоніл|-2-пропоксифеніл)-З-пропіл-б,9-дигідро-(1,2,Агриазо ло|З,4-Їпурин-5-он -

Одержуємо у вигляді блідо жовтої твердої речовини (8395) з названої сполуки у Приготуванні 28 та 1-(2-гідроксіетил)піперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 19390; « а (0мМ50-ав): 0.97 (9Н, т), 1.37 (2Н, т), 1.81 (6Н, т), 2.14 (ЗН, 5), 2.37 (4Н, т), 2.92 (4Н, т), 3.19 40. (2Н, т), 4.17 (2Н, т), 4.26 (2Н, т), 7.45 (1Н, а), 7.79 (1Н, а), 8.19 (1Н, а), 13.59 (1Н, б). т с ПРИКЛАД 56 ч б6-Бутил-8-(5-4-(2-(2-гідроксіетокси)етил|піперазин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл)-3-пропіл-б,9-дигідро-|1, » 2,А|триазолоїЇЗ,4-І|пурин-5-он

Одержуємо у вигляді блідо жовтої твердої речовини (8195) з названої сполуки у Приготуванні 28 та 1-(2-(2-гідроксіетокси)етил|піперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. - т.пл. 1449С с а (0мМ50-ав): 0.97 (9Н, т), 1.38 (2Н, т), 1.81 (6Н, т), 2.46 (6Н, т), 2.91 (4Н, т), 3.19 (2Н, т), 3.37 (Є6Н, т), 4.18 (2Н, т), 4.27 (2Н, т), 7.45 (1Н, 49), 7.80 (1Н, 4), 8.19 (1Н, а). о ПРИКЛАД 57 -оУу 70 З-Бензил-8-І5-(4-метилпіперазин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|-б-пропіл-6,9-дигідро-(1,2,А|триазоло!|З,4-ї|п урин-5-он

Фе» До суміші названої сполуки за Приготуванням 19 (0.5г, 1.0ммоль) та триетиламіну (0.2мл, 1.3Зммоля) у дихлорметані (40мл) було додано фенілацетил хлорид (0.17мл, 1.3Зммоля) та одержану суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 4годин, потім її було випарено під зниженим тиском. Толуен (40мл) та го каталітичну кількість р-толуенсульфонової кислоти було додано до залишку та одержану суміш піддано

ГФ! нагріванню із зворотним холодильником протягом 2 годин за допомогою Юеап-Зіагк пристрою, потім випарено під зниженим тиском для виходу неочищеного продукту, який було очищено тонкошаровою хроматографією о (5105, дихлорметан-етанол-водний розчин аміаку 100:4:0.5) для виходу названої сполуки (0.11г, 1895) у вигляді білої твердої речовини. 60 т.пл. 20226 а (0мМ50-а5): 0.92 (ЗН, 9, 0.96 (ЗН, 9, 1.81 (4Н, т), 2.14 (ЗН, 58), 2.37 (4Н, т), 2.92 (4Н, т), 4.12 (2Н, 9, 4.25 (2Н, 9, 4.65 (2Н, 5), 7.30 (5Н, т), 7.45 (1Н, 4), 7.77 (1Н, 49), 8.17 (1Н, 5).

ПРИКЛАД 58 6-Ізобутил-8-(5-(4-метилпіперазин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл)-6,9-дигідро-(1,2,А)гриазолої|З3,4-ї|пурин-5-он бо Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (5195) з названої сполуки у Приготуванні ЗО та

1-метилпіперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1.

І ЕМ: т/2 528 (М.1)7. 8 (0М5О-йв): 0.94 (9Н, т), 1.83 (2Н, т), 2.18 (ЗН, 8), 2.40 (ІН, т), 2.45 (4Н, т), 2.93 (4Н, т), 4.02 (2Н, а), 4.24 (2Н, 9, 7.44 (1Н, а), 7.78 (1Н, ад), 8.16 (1Н, а), 9.24 (1Н, 5), 13.7 (1Н, Бв).

ПРИКЛАД 59 6-Ізобутил-8-(5-(4-метил-І(1,4|діазепан-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|)-6,9-дигідро-І(1,2,4)гриазолої3,4-Іпур ин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (4195) з названої сполуки у Приготуванні ЗО та 70 1-метилгомопіперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1.

І ЕМ: т/2 542 (М.1)7. 5 (0М5О-йв): 1.02 (9Н, т), 1.88 (5Н, т), 2.48 (ІН, т), 2.51 (2Н, т), 2.86 (4Н, т), 3.32 (4Н, т), 4.05 (2Н, 4), 4.26 (2Н, 9, 7.43 (1Н, 49), 7.86 (1Н, да), 8.24 (1Н, 5), 9.27 (1Н, в).

ПРИКЛАД 60 3-(6-Ізобутил-5-оксо-6,9-дигідро-БН-|(1,2,4триазоло!|3,4-Ппурин-8-іл)-М-(2-морфолін-4-ілетил)-4-пропоксибе нзенсульфонамід

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (4995) з названої сполуки у Приготуванні ЗО та 4-(2-аміноетил)морфоліну, дотримуючись процедури за прикладом 1.

І ЕМ: т/2 558 (МАТ) 7. 5 (0М5О-йв): 1.00 (9Н, т), 1.85 (2Н, т), 2.35 (6Н, т), 2.94 (2Н, т), 3.40 (4Н, т), 4.06 (2Н, 4), 4.26 (2Н, 9, 7.43 (ІН, 9), 7.70 (1Н, Б5), 7.88 (1Н, ав), 8.30 (1Н, 4), 9.26 (1Н, 5), 13.65 (1Н, бзв).

ПРИКЛАД 61 3-(6-Ізобутил-5-оксо-6б,9-дигідро-5Н-(1,2,)гриазолої3,4-І|Іпурин-8-іл)-М-(З-морфолін-4-ілпропіл)-4-пропокси бензенсульфонамід с 29 Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (2 995) з названої сполуки у Приготуванні 30 та Ге) 4-(3З3-амінопропіл)уморфоліну, дотримуючись процедури за прикладом 1.

І ЕМ: т/г 572 (МА1)7. 5 (0ОМ5О-йв): 1.09 (9Н, т), 1.59 (2Н, т), 1.85 (2Н, т), 2.40 (6Н, т), 2.81 (2Н, т), 3.37 (4Н, т), 4.06 со зо (2Н, 4), 4.26 (2Н, 9, 7.43 (1Н, а), 7.70 (1Н, 9, 7.85 (1Н, аа), 8.30 (1Н, 49), 9.26 (1Н, 5), 13.5 (1Н, Б).

ПРИКЛАД 62 «- 8-(5-(4-Етилпіперазин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|)|-6-ізобутил-6б,9-дигідро-І(1,2,4Ітриазоло|3,4-Ппурин-5-он ю

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (5296) з названої сполуки у Приготуванні ЗО та 1-етилпіперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. (зе)

І ЕМ: т/2 542 (М.1)7. чн 8 (0ОМ50-ав): 1.00 (12Н, т), 1.86 (2Н, т), 2.45 (7Н, т), 2.97 (4Н, т), 4.05 (2Н, 4), 4.27 (2Н, 9, 7.47 (ІН, 4), 7.81 (1Н, аа), 8.20 (1Н, а), 9.27 (1Н, 5), 13.7 (1Н, Бв).

ПРИКЛАД 63 8-15-І4-(2-Гідроксіетил)піперазин-1-сульфоніл|-2-пропоксифеніл)-6-ізобутил-6,9-дигідро-(1,2,А)гриазолої|3,4 « "Цпурин-5-он з с Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (42906) з названої сполуки у Приготуванні ЗО та . 1-(2-гідроксіетил)піперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. "» ІМ: т/х 558 (Ма-1)7. 5 (0ОМ5О-йв): 1.00 (9Н, т), 1.86 (2Н, т), 2.36 (1ІН, т), 2.64 (4Н, т), 2.99 (4Н, т), 3.35 (4Н, т), 4.05 (2Н, а), 4.27 (2Н, 9, 4.56 (1Н, рв), 7.47 (1Н, а), 7.81 (1Н, аа), 8.19 (1Н, 49), 9.27 (1Н, 5), 13.8 (1Н, б). -І ПРИКЛАД 64 с 8-І5-(4-Гідроксипіперидин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл/|-6-ізобутил-6,9-дигідро-І(1,2,триазоло|3,4-Ппурин -5-он (9) Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (5395) з названої сполуки у Приготуванні ЗО та шу 20 4-гідроксипіперидину, дотримуючись процедури за прикладом 1.

І ЕМ: т/2 529 (МАА1)7. сю 5 (0М5О-йв): 0.95 (9Н, т), 1.45 (2Н, т), 1.79 (4Н, т), 2.36 (ІН, т), 2.77 (2Н, т), 3.17 (2Н, т), 3.55 (ІН, т), 4.04 (2Н, а), 4.26 (2Н, 9, 4.69 (1Н, а), 7.45 (1Н, 49), 7.80 (1Н, да), 8.20 (1Н, а), 9.26 (1Н, 5), 13.76 (1Н, 5).

ПРИКЛАД 65 оо 3-(6-Ізобутил-5-оксо-б,9-дигідро-5Н-І(1,2,4)гриазолої|3,4-І|пурин-8-іл)-М-(2-піперидин-і-ілетил)-4-пропоксиб о ензенсульфонамід

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (6095) з названої сполуки у Приготуванні ЗО та ю 1--2-аміноетил)піперидину, дотримуючись процедури за прикладом 1.

І ЕМ: т/2 556 (МАТ) 7. 60 8 (0М5О-йв): 1.00 (9Н, т), 1.41 (2Н, т), 1.55 (4Н, т), 1.87 (2Н, т), 2.38 (ІН, т), 2.65 (4Н, т), 3.03 (АН, т), 4.06 (2Н, а), 4.27 (2Н, 9, 7.44 (1Н, а), 7.89 (1Н, аа), 7.82 (1Н, р), 8.31 (1Н, 49), 9.26 (1Н, в).

ПРИКЛАД 66

М-(2-Димефиламіноефил)-3-(6-ізобутил-5-оксо-6,9-дигідро-5Н-|(1,2,4)гриазолої3,4-І|пурин-8-іл)-4-пропоксибен зенсульфонамід бо Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (4390) з названої сполуки у Приготуванні ЗО та

М,М'-диметилетилендіаміну, дотримуючись процедури за прикладом 1.

ІЕМ: т/2 516 (М.1)7. (0М5О-йв): 0.95 (9Н, т), 1.84 (2Н, т), 2.33 (ІН, т), 2.33 (6Н, 5), 2.61 (2Н, т), 2.94 (2Н, т), 4.03 5 (2Н, а), 4.23 (2Н, 9, 7.41 (1Н, а), 7.82 (1Н, бв), 7.86 (1Н, ад), 8.28 (1Н, а), 9.23 (1Н, в).

ПРИКЛАД 67 6-Ізобутил-8-(5-«(«морфоліносульфоніл)-2-пропоксифеніл|)-6,9-дигідро-(1,2,А)гриазолоїЗ3,4-пурин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (5395) з названої сполуки у Приготуванні ЗО та морфоліну, дотримуючись процедури за прикладом 1.

І ЕМ: т/2 515 (М.-1)7. 5 (0М5О-йв): 0.96 (ОН, т), 1.83 (2Н, т), 2.33 (ІН, т), 2.88 (4Н, т), 3.62 (4Н, т), 4.02 (2Н, 4), 4.24 (2Н, 9, 7.45 (ІН, 9), 7.78 (1Н, а), 8.16 (1Н, 5), 9.23 (1Н, в), 13.77 (1Н, в).

ПРИКЛАД 68 3-(6-Ізобутил-5-оксо-6,9-дигідро-БН-|(1,2,4триазоло|3,4-Ппурин-8-іл)-М-метил-М-(2-морфолін-4-ілетил)-4-пр опоксибензенсульфонамід

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (4390) з названої сполуки у Приготуванні ЗО та 4-(2-(«М-метиламіно)етил|Іморфоліну, дотримуючись процедури за прикладом 1.

ІЕМ: т/2 572 (М.-1)7. 5 (0М5О-йв): 0.94 (9Н, т), 1.84 (2Н, т), 2.41 (6Н, т), 2.74 (ЗН, 8), 3.11 (2Н, т), 3.52 (4Н, т), 4.01 (2Н, 4), 4.23 (2Н, 9, 7.41 (1Н, 4), 7.83 (ІН, а), 8.22 (1Н, 5), 9.23 (1Н, в).

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (3595) з названої сполуки у Приготуванні 32 та 1-метилпіперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. с 29 ІМ: т/2 542 (МАУ. о 5 (0М5О-айв): 0.85 (ЗН, 0, 0.97 (ЗН, ЮО, 1.33 (4Н, т), 1.83 (4Н, т), 2.25 (ЗН, 5), 2.48 (4Н, т), 2.96 (ДН, т), 4.22 (4Н, т), 7.45 (1Н, 49), 7.78 (1Н, 49), 8.20 (1Н, 5), 9.24 (1Н, 5), 13.7 (1Н, Б).

ПРИКЛАД 70 с 8-І5-(4-Метил-|1,4|діазепан-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл)|-б-пентил-6б,9-дигідро-(1,2,АтриазолоїЇ3,4-|пурин -5-он «-

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (4095) з названої сполуки у Приготуванні 32 та ою 1-метилгомопіперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1.

ІМ: т/2 556 (Ма-1)7. о 5 (0М5О-ав): 0.89 (ЗН, ОО, 1.02 (ЗН, 9, 1.37 (4Н, т), 1.85 (7Н, т), 2.50 (2Н, т), 2.98 (4Н, т), 3.32 чн (ДН, т), 4.23 (4Н, т), 7.44 (1Н, 49), 7.86 (1Н, да), 8.27 (1Н, а), 9.26 (1Н, в).

ПРИКЛАД 71

М-(2-Морфолін-4-ілетил)-3-(5-оксо-б-пентил-6,9-дигідро-5Н-|(1,2,4|триазоло!|3,4-Ппурин-8-іл)-4-пропоксибенз енсульфонамід «

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (32905) з названої сполуки у Приготуванні 32 та шщ с 4-(2-аміноетил)морфоліну, дотримуючись процедури за прикладом 1. й ІЕМ: т/2 572 (М.-1)7. "» 5 (0М5О-ав): 0.90 (ЗН, 9, 0.98 (ЗН, 9, 1.36 (4Н, т), 1.86 (4Н, т), 2.41 (6Н, т), 2.94 (2Н, т), 3.53 (АН, т), 4.25 (4Н, т), 7.43 (1Н, а), 7.68 (1Н, Бв), 7.88 (1Н, ад), 8.33 (1Н, 49), 8.26 (1Н, в), 13.65 (1Н, бв).

ПРИКЛАД 72 - І М-(3-Морфолін-4-ілпропіл)-3-(6-оксо-6-пентил-6,9-дигідро-5Н-(1,2,4)гриазолої|3,4-І|Іпурин-8-іл)-4-пропоксибе нзен сульфонамід мні Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (38905) з названої сполуки у Приготуванні 32 та с 4-(3З3-амінопропіл)уморфоліну, дотримуючись процедури за прикладом 1. шу 20 І ЕМ: т/:2 586 (М.-1)7. 5 (0М5О-ав): 0.87 (ЗН, 9, 0.95 (ЗН, 9, 1.37 (4Н, т), 1.61 (2Н, т), 1.85 (4Н, т), 2.44 (6Н, т), 2.81 сю (2Н, т), 3.38 (4Н, т), 4.25 (4Н, т), 7.44 (1Н, а), 7.69 (1Н, брв), 7.85 (1Н, ад), 8.32 (1Н, 4), 9.26 (1Н, 5), 13.6 (1Н, Б).

ПРИКЛАД 73 8-І5-(4-Єтилпіперазин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|-б-пентил-6б,9-дигідро-І|1,2,А|триазолоїЇЗ,4-Ппурин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (3595) з названої сполуки у Приготуванні 32 та

Ге! 1-етилпіперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1.

І ЕМ: т/2 556 (М.-1)7. о 5 (0М50-ав): 0.90 (ЗН, 9, 1.00 (6Н, т), 1.38 (4Н, т), 1.85 (4Н, т), 2.49-3.07 (1ОН, т), 4.22 (2Н, 9, 4.29 (2Н, 9, 7.48 (1Н, а), 7.81 (1Н, аа), 8.23 (1Н, 4), 9.27 (1Н, 5), 13.75 (1Н, бв). 60 ПРИКЛАД 74 8-15-І4-(2-Гідроксіетил)піперазин-1-сульфоніл|-2-пропоксифеніл)-б-пентил-6,9-дигідро-І|1,2,А|триазолої|З,4-їі пурин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (3395) з названої сполуки у Приготуванні 32 та 1-(2-гідроксіетил)піперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. бо ІМ: т/2 572 (МАУ.

(0М5О-йав): 0.88 (ЗН, О, 1.00 (ЗН, О, 1.36 (4Н, т), 1.88 (4Н, т), 2.46 (4Н, т), 2.70 (4Н, т), 3.36 (ДН, т), 4.28 (4Н, т), 4.46 (1Н, Бв), 7.48 (1Н, 49), 7.80 (1Н, 49), 8.22 (1Н, 5), 9.27 (1Н, в), 13.8 (1Н, в).

ПРИКЛАД 75 5 8-І5-(4-Гідроксипіперидин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|-б-пентил-6б,9-дигідро-|(1,2,4|триазолої|3,4-Дпурин-5 -он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (5395) з названої сполуки у Приготуванні 32 та 4-гідроксипіперидину, дотримуючись процедури за прикладом 1.

І ЕМ: т/2 543 (МАТ) 7. 70 8 (0М5О-йв): 0.88 (ЗН, 9, 1.00 (6Н, т), 1.42 (6Н, т), 1.82 (6Н, т), 2.77 (2Н, т), 3.17 (2Н, т), 3.54 (ІН, т), 4.26 (4Н, т), 4.69 (1Н, в), 7.46 (1Н, а), 7.80 (1Н, ас), 8.23 (1Н, а), 9.26 (1Н, 5), 13.7 (1Н, в).

ПРИКЛАД 76 3-(5-Оксо-6-пентил-б,9-дигідро-5Н-(1,2,Агриазоло|3,4-Ї|пурин-8-іл)-М-(2-піперидин-1-ілетил)-4-пропоксибен зенсульфонамід

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (5595) з названої сполуки у Приготуванні 32 та 1--2-аміноетил)піперидину, дотримуючись процедури за прикладом 1.

І ЕМ: т/2 579 (М.1)7. 8 (0М5О-ав): 0.88 (ЗН, 0, 0.98 (ЗН, 9, 1.37 (6Н, т), 1.60 (4Н, т), 1.85 (4Н, т), 2.60-3.43 (8Н, т), 4.25 (АН, т), 7.45 (1Н, 49), 7.89 (1Н, ав), 7.82 (1Н, Б), 8.33 (1Н, 49), 9.26 (1Н, в).

ПРИКЛАД 77

М-(2-Диметиламіноетил)-3-(5-оксо-б-пентил-6,9-дигідро-5Н-|(1,2,4)триазолої|3,4-Ппурин-8-іл)-4-пропоксибензе нсульфонамід

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (3895) з названої сполуки у Приготуванні 32 та

М,М'-диметилетилендіаміну, дотримуючись процедури за прикладом 1. с

І ВМ: т/х 530 (МАТ). о 5 (ОМ5О-ав): 0.88 (ЗН, 9, 0.99 (4Н, т), 1.35 (4Н, т), 1.85 (4Н, т), 2.44 (1Н, т), 2.44 (б6Н, 5), 2.74 (2Н, т), 2.99 (2Н, т), 4.22 (АН, т), 7.45 (1Н, 49), 7.89 (1Н, да), 8.34 (1Н, а), 9.26 (1Н, в).

ПРИКЛАД 78 8-І5-«Морфоліносульфоніл)-2-пропоксифеніл|-б-пентил-б,9-дигідро-(1,2,А)гриазолої|З,4-Дпурин-5-он Шк

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (3095) з названої сполуки у Приготуванні 32 та морфоліну, «ч- дотримуючись процедури за прикладом 1.

І ЕМ: т/2 529 (МАА1)7. ю 5 (0М5О-ав): 0.90 (ЗН, О, 0.99 (ЗН, 0, 1.37 (4Н, т), 1.84 (4Н, т), 2.89 (4Н, т), 3.64 (4Н, т), 422 Й КЄ/ ФО (2Н, 9, 4.29 (2Н, 9, 7.49 (1Н, а), 7.81 (1Н, 49), 8.22 (1Н, в), 9.26 (1Н, 5), 13.75 (1Н, Бв). їм

ПРИКЛАД 79 8-(2-Етокси-5-(піперазин-1-сульфоніл)феніл|-б-пропіл-6,9-дигідро-(1,2,А|триазолоїЇЗ,4-І|пурин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (4595) з названої сполуки у Приготуванні 4 та піперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. « 20 т.пл. 19626 ш-в с 8 (ОМ5О-ав): 0.95 (ЗН, 9, 1.45 (ЗН, 9, 1.84 (2Н, т), 2.76 (4Н, т), 2.82 (4Н, т), 4.19 (2Н, 9, 4.40 . (2Н, 9, 7.45(1Н, 9), 7.77 (1Н, 4), 8.21 (1Н, 5), 9.24 (1Н, в). "» ПРИКЛАД 80 3-(5-Оксо-6-пропіл-6,9-дигідро-5Н-(1,2,Агриазолої|З3,4-ї|пурин-8-іл)-4-пропоксибензенсульфонамід

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (2695) з названої сполуки у Приготуванні 10 та аміаку, -І дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 27596 о 8 (ОМ5О-ав): 0.96 (б6Н, т), 1.85 (4Н, т), 4.19 (5 2Н), 4.26 (2Н, 9, 7.40 (2Н, 85), 7.41 (1Н, а), 7.87 1 (ІН, 4), 8.36 (1Н, 5), 9.26 (1Н, 5), 13.6 (1Н, в). шу 20 ПРИКЛАД 81 3-(5-Оксо-6-пропіл-6,9-дигідро-5Н-(1,2,Агриазолої|3,4-ї|пурин-8-іл)-4-пропокси-М-проп-2-інілбензенсульфона

Фе мід

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (4195) з названої сполуки у Приготуванні 10 та пропаргіламіну, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 25196 о 5 (0М5О-йв): 0.97 (6Н, т), 1.85 (4Н, т), 3.06 (1Н, 8), (3.71 (2Н, 58), 4.23 (4Н, т), 7.42 (1Н, 4), 7.87 (ІН, 4), 8.33 (1Н, 5), 9.26 (1Н, 5), 13.6 (1Н, в). ко ПРИКЛАД 82

М-(2-Диметиламіноетил)-3-(оксопропіл-б6,9-дигідро-5Н-І(1,2,4)гриазолої|3,4-І|Іпурин-8-іл)-4-пропоксибензенсуль 60 фонамід

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (4595) з названої сполуки у Приготуванні 710 та

М,М-диметилетилендіаміну, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 19390 5 (0ОМ50-4д6): 0.96 (ЗН, О, 0.99 (ЗН, ЮО, 1.86 (4Н, т), 2.08 (6Н, 5), 2.29 (2Н, 9, 2.86 (2Н, т), 4.20 бо (2Н, У, 4.27 (2Н, 9, 7.42 (1Н, 4), 7.59 (1Н, б), 7.86 (1Н, 4), 8.32 (1Н, в), 9.25 (1Н, в).

ПРИКЛАД 83

8-5-(15,45)-(2,5-Діазабіцикло|2.2.1|гепт-2-іл)усульфоніл|-2-пропоксифеніл)-б-пропіл-6,9-дигідро-(1,2,АЗтр иазоло!|3,4-Цпурин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (2295) з названої сполуки у Приготуванні 10 та терт-бутил (15,45)-(-)-2,5-діазабіцикло|2.2.1)гептан-2-карбоксилату, дотримуючись процедури за прикладом 1 та наступним зняттям захисту у 1:1 суміші трифторооцтової кислоти та дихлорметану. т.пл. 15390 5 (ОМО-йв): 0.98 (7Н, т), 1.40 (ІН, а), 1.85 (4Н, т), 2.83 (ІН, 4), 2.88 (ІН, 4), 3.11 (ІН, а), 3.19 (ІН, 4), 3.63 (1Н, а), 4.22 (АН, т), 4.34 (1Н, 5), 4.92 (1Н, б), 7.39 (1Н, 49), 7.85 (1Н, а), 8.29 (1Н, в), 9.19 (1Н, в). 70 ПРИКЛАД 84 8-І5-(1,4)Діазепан-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|-б-пропіл-б,9-дигідро-(1,2,4)гриазолої|З,4-Дпурин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (5995) з названої сполуки у Приготуванні 10 тагомопіперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 20820 5 (0М5О-ав): 0.95 (ЗН, О, 1.02 (ЗН, 9, 1.72 (2Н, т), 1.85 (4Н, т), 2.80 (2Н, 9, 2.85 (2Н, 9, 3.27 (АН, т), 4.20 (4Н, т), 7.38 (1Н, 49), 7.79 (1Н, 49), 8.27 (1Н, 5), 9.20 (1Н, 5).

ПРИКЛАД 85 8-І5-(К)-3-Метилпіперазин-1-сульфоніл)-2-пропоксифенілі|-б-пропіл-б,9-дигідро-(1,2,А)гриазолої|3,4-Іпурин- 5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (8095) з названої сполуки у Приготуванні 710 та (К)-(-)-2-метилпіперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 15620 8 (0М5О-ав): 0.93 (ЗН, а), 0.98 (ЗН, 9, 1.00 (ЗН, 9, 1.83 (4Н, т), 2.15 (ІН, т), 2.70 (2Н, т), 2.90 (ІН, т), 3.41 (4Н, т), 4.18 (2Н, 9, 4.26 (2Н, 9, 7.45 (1Н, а), 7.78 (1Н, 4), 8.19 (1Н, в), 9.25 (1Н, в). с

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (8595) з названої сполуки у Приготуванні 710 та (5)-(-)-2-метилпіперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. і) т.пл. 16390 «- 8 (0М5О-ав): 0.93 (ЗН, а), 0.98 (ЗН, 9, 1.00 (ЗН, 9, 1.83 (4Н, т), 2.15 (ІН, т), 2.70 (2Н, т), 2.90 (ІН, т), 3.41 (4Н, т), 4.18 (2Н, 9, 4.26 (2Н, 9, 7.45 (1Н, а), 7.78 (1Н, 4), 8.19 (1Н, в), 9.25 (1Н, в). о

ПРИКЛАД 87 со 8-І5-(3-Диметиламіноазетидин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|-6-пропіл-б,9-дигідро-(1,2,)гриазолої|З,4-Дпури н-Б-он -

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (82906) з названої сполуки у Приготуванні 710 та азетидин-3-ілдиметиламіну, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 21395С « 8 (0М5О-ав): 0.95 (ЗН, 9, 1.01 (ЗН, 9, 1.84 (4Н, т), 2.97 (ІН, т), 3.36 (6Н, 8), 3.45 (2Н, 9, 3.78 З то (2Н, 9, 4.19 (2Н, 9, 4.29 (2Н, 9, 7.49 (1Н, 4), 7.88 (1Н, 49), 8.25 (1Н, 5), 9.27 (1Н, 8), 13.79 (1Н, в). с ПРИКЛАД 88 ; з» М-(З3-Диметиламінопропіл)-3-(оксопропіл-б6,9-дигідро-5Н-(1,2,Агриазолої|3,4-ї|)пурин-8-іл)-4-пропоксибензенсу льфонамід

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (6995) з названої сполуки у Приготуванні 710 та - 15 М,М-диметил-і,З-пропандіаміну, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 19726 (95) 8 (ОМ5О-ав): 0.94 (ЗН, 9, 0.97 (ЗН, 9, 1.49 (2Н, т), 1.82 (4Н, т), 2.07 (6Н, 8), 2.21 (2Н, 9, 2.76 с (2Н, 9, 4.17 (2Н, 9, 4.23 (2Н, 9, 7.40 (1Н, 49), 7.65 (1Н, Б), 7.81 (1Н, 4), 8.30 (1Н, 5), 9.22 (1Н, в).

ПРИКЛАД 89 - 8-І5-(15,45)-5-Метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1)гептан-2-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|-б-пропіл-6,9-дигідро-(1, с» 2,А|триазолоїЇЗ,4-І|пурин-5-он

Суміш названої сполуки за Прикладом 83 (0.51г, 1.0ммоль), формальдегіду (0.5мл, 6б.2ммолів, З79Уо) та мурашиної кислоти (0.Змл) перемішували при 802С впродовж 2 годин. Реакційну суміш було концентровано під ов Зниженим тиском, розбавлено дихлорметаном, промито водним розчином натрію бікарбонату та водою, висушено (Ма950,) та випарено під зниженим тиском. Одержаний неочищений залишок було очищено (Ф) тонкошаровою хроматографією (5105, дихлорметан-етанол-амоніюгідроксид 140:8:1) для одержання названої ка сполуки (0.22г, 4290) у вигляді білої твердої речовини. т.пл. 19496 во 5 (ОМО-йв): 0.98 (7Н, т), 1.60 (1ІН, а), 1.85 (4Н, т), 2.24 (ЗН, 5), 2.54 (1Н, а), 2.70 (1Н, а), 2.99 (ІН, 4), 3.32 (8, 1Н), 3.39 (1Н, а), 4.23 (5Н, т), 7.44 (1Н, 4), 7.89 (1Н, а), 8.30 (1Н, 5), 8.24 (1Н, 5).

ПРИКЛАД 90 8-І5-(4-Єтилпіперазин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|-б-пропіл-6,9-дигідро-(1,2,А|ІтриазолоїЗ,4-пурин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (66905) з названої сполуки у Приготуванні 710 та 65 М-етилпіперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 192960

(ОМ5О-ав): 0.96 (9Н, т), 1.84 (4Н, т), 2.30 (2Н, а), 2.43 (4Н, т), 2.93 (4Н, т), 4.19 (2Н, 09, 427 (2Н, 9, 7.47 (1Н, 49), 7.80 (1Н, 4), 8.20 (1Н, 5), 9.25 (1Н, в).

ПРИКЛАД 91 5 8-І5-(3-Диметиламінометилазетидин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|-б-пропіл-6,9-дигідро-(1,2,А|триазолої|З,4-їі пурин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (5195) з названої сполуки у Приготуванні 10 та названої сполуки у Приготуванні 35, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 17296 710 5 (ОМ5О-ав): 1.01 (6Н, т), 1.87 (4Н, т), 2.00 (6Н, 5), 2.10 (2Н, 4), 2.59 (ІН, т), 3.37 (2Н, аа), 3.84 (2Н, аа), 4.20 (2Н, 9, 4.30 (2Н, 9, 7.51 (1Н, 49), 7.89 (1Н, а), 8.29 (1Н, 5), 9.26 (1Н, в).

ПРИКЛАД 92 3-(5-Оксо-6-пропіл-6,9-дигідро-5Н-(1,2,Агриазолої|3,4-ї|пурин-8-іл)-4-пропокси-М-(2-піролідин-1-ілетил)бен зенсульфонамід 15 Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (56905) з названої сполуки у Приготуванні 710 та 1--2-аміноетил)піролідину, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 19820 5 (0М50-йв): 0.96 (ЗН, 9, 0.99 (ЗН, 9, 1.61 (4Н, т), 1.87 (4Н, т), 2.4-2.5(6Н, т), 2.88 (2Н, 9, 4.20 (2Н, 9, 4.26 (2Н, 9, 7.42 (1Н, а), 7.66 (1Н, Б), 7.86 (1Н, 49), 8.32 (1Н, 5), 9.25 (1Н, в). 20 ПРИКЛАД 93 8-І5-(З3К,55)-3,5-Диметилпіперазин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|-б-пропіл-б,9-дигідро-(1,2,4)триазолої|3,4-

Цпурин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (8390) з названої сполуки у Приготуванні 710 та цис-2,6-диметилпіперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. с 25 т.пл. 20090 о 5 (0М5О-ав): 0.93 (6Н, а), 1.00 (ЗН, О, 1.03 (ЗН, 9, 1.6-1.9 (6Н, т), 2.77 (2Н, т), 3.50 (2Н, т), 4.18 (2Н, 9, 4.26 (2Н, 9, 7.45 (1Н, а), 7.78 (1Н, а), 8.20 (1Н, 5), 9.25 (1Н, 5).

ПРИКЛАД 94 8-І5-(2к5,5554)-2,5-Диметилпіперазин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|-б-пропіл-б,9-дигідро-(1,2,гриазолоїЗ, і, 30 д4-їїпурин-5-он «-

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (28905) з названої сполуки у Приготуванні 710 та транс-2,5-диметилпіперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. о т.пл. 11796 с 5 (0М50-ав): 1.02 (9Н, т), 1.18 (ЗН, а), 1.85 (4Н, т), 2.47 (ІН, т), 1.8-3.1 (ЗН, т), 3.45 (2Н, т), 4.18

Зо (2Н, 9, 4.2 (2Н, 9, 7.43 (1Н, 49), 7.81 (1Н, 49), 8.29 (1Н, 5), 9.25 (1Н, в). -

ПРИКЛАД 95

М-(2-Диметиламіноетил)-М-етил-3-(5-оксо-6-пропіл-6б,9-дигідро-5Н-І(1,2,4)триазоло|3,4-пурин-8-іл)-4-пропок сибензенсульфонамід «

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (3495) з названої сполуки у Приготуванні 710 та 7

М,М-диметил-М'-етилетилендіаміну, дотримуючись процедури за прикладом 1. с т.пл. 1056 :з» 5 (0ОМ50-д6): 0.99 (6Н, т), 1.05 (ЗН, 9, 1.85 (4Н, т), 2.16 (6Н, 5), 2.41 (2Н, 9, 3.21 (4Н, т), 4.19 (2Н, 9, 4.26 (2Н, 9, 4.41 (ІН, а), 7.87 (1Н, а), 8.30 (1Н, 5), 9.25 (1Н, 5).

ПРИКЛАД 96 -1 8-І5-(4-Алілпіперазин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|-б-пропіл-б,9-дигідро-(1,2,4)триазоло|3,4-Дпурин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (6595) з названої сполуки у Приготуванні 710 та (95) 1-алілпіперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. сл т.пл. 18720 8 (0М5О-ав): 0.96 (б6Н, т), 1.85 (4Н, т), 2.43 (4Н, т), 2.92 (6Н, т), 4.19 (2Н, 9, 4.27 (2Н, 9, 5.11 - (2Н, т), 5.69 (1Н га), 7.47 (1Н, 49), 7.80 (1Н, а), 8.19 (1Н, в), 9.27 (1Н, в), 13.76 (1Н, бв). с» ПРИКЛАД 97 8-15-((5)-(Гексагідропіроло|1,2-а|піразин-2-іл)усульфоніл|-2-пропоксифеніл)-6-пропіл-6,9-дигідро-(1,2,Цтри азолоїЇЗ,4-Дпурин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (6595) з названої сполуки у Приготуванні 710 та (5)-октагідропіроло|1,2-а|піразину, дотримуючись процедури за прикладом 1.

Ф) т.пл. 180 ко 8 (0М5О-йв): 0.99 (6Н, т), 1.21 (ІН, т), 1.5-2.2 (11Н, т), 2.37 (1ІН, 9, 2.8-3.0 (2Н, т), 3.60 (1Н, а), 3.75 (1Н, а), 4.19 (2Н, 9, 4.27 (2Н, 9, 7.42 (1Н, 49), 7.82 (1Н, а), 8.22 (1Н, 5), 9.25 (1Н, 5), 13.71 (1Н, Б). во ПРИКЛАД 98 8-(2-Пропокси-5-(4-пропілпіперазин-1-сульфоніл)феніл|-б-пропіл-6,9-дигідро-|1,2,Атриазолої|З,4-Ї|Іпурин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (6790) з названої сполуки у Приготуванні 710 та 1-пропілпіперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 19296; 65 5 (0М5О-ав): 0.80 (ЗН, О, 0.98 (6Н, т), 1.36 (2Н, т), 1.82 (4Н, т), 2.21 (2Н, 9, 2.42 (4Н, т), 2.91 (ДН, т), 4.19 (2Н, 9, 4.27 (2Н, 9, 7.46 (1Н, в), 7.79 (1Н, а), 8.19 (1Н, 5), 9.27 (1Н, в).

ПРИКЛАД 99 8-(2-Пропокси-5-((З3К,55)-3,4,5-триметилпіперазин-1-сульфоніл)феніл|-б-пропіл-6,9-дигідро-|1,2,А|триазолої|З «4-Цпурин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (6995) з названої сполуки у Приготуванні 93, дотримуючись процедури за прикладом 89. т.пл. 120960 5 (0М5О-йв): 1.00 (12Н, т), 1.8-2.3 (6Н, т), 2.10 (ЗН, 5), 3.48 (2Н, а), 4.19 (2Н, 9, 427 (2Н, 9, 7.46 (1Н, а), 7.80 (1Н, а), 8.20 (1Н, 5), 9.26 (1Н, в). 70 ПРИКЛАД 100

М-(2-Морфолін-4-ілетил)-3-(5-оксо-6-пропіл-6,9-дигідро-5Н-(1,2,4)гриазолої3,4-І|Іпурин-8-іл)-4-пропоксибенз енсульфонамід

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (66905) з названої сполуки у Приготуванні 710 та 4-(2-аміноетил)морфоліну, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 19196 5 (СОСІв): 1.07 (ЗН, ОО, 1.13 (ЗН, 9, 1.95 (2Н, т), 2.04 (2Н, т), 2.31 (4Н, т), 2.47 (2Н, 9, 3.08 (2Н, т), 3.60 (4Н, т), 4.36 (4Н, т), 5.68 (1Н, Б), 7.18 (1Н, а), 7.95 (1Н, а), 8.89 (1Н, в), 8.97 (1Н, в), 11.65 (1Н, Бв).

ПРИКЛАД 101

М-(З3-Диметиламіне-2,2-диметилпропіл)-3-(оксопропіл-б,9-дигідро-5Н-(1,2,)гриазоло!|З,4-Дпурин-8-іл)-4-проп оксибензенсульфонамід

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (76905) з названої сполуки у Приготуванні 710 та

М,М,2,2-тетраметил-1,3-пропандіаміну, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 17890 5 (0ОМ5О-ав): 0.81 (6Н, 8), 0.99 (ЗН, 9, 1.01 (ЗН, 0, 1.88 (4Н, т), 2.09 (2Н, 8), 2.19 (6Н, 5), 261. ДЦ ЄС (2Н, в), 4.23 (4Н, т), 7.42 (1Н, 4), 7.55 (1Н, Бв), 7.86 (1Н, 4), 8.34 (1Н, 5), 9.24 (1Н, 5). о

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (67905) з названої сполуки у Приготуванні 10 та названої сполуки і у Приготуванні З 6, дотримуючись процедури за прикладом 1. «- т.пл. 18390 5 (0М50-ав): 0.86 (ІН, 4), 0.96 (ЗН, О, 1.00 (ЗН, 9, 1.54 (ІН, а), 1.86 (4Н, т), 2.57 (1Н, а), 2.82 о (ІН, 49), 2.97 (1Н, а), 3.38 (4Н, т), 4.24 (5Н, т), 7.44 (1Н, а), 7.90 (1Н, а), 8.29 (1Н, в), 9.27 (1Н, в). со

ПРИКЛАД 103 3о М-(3-Морфолін-4-ілпропіл)-3-(5-оксо-6-пропіл-6,9-дигідро-5Н-(1,2,Агриазолої|3,4-ї|)пурин-8-іл)-4-пропоксибе в нзен сульфонамід

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (62905) з названої сполуки у Приготуванні 710 та

М-(З-амінопропіл)уморфоліну, дотримуючись процедури за прикладом 1. « т.пл. 195960 З 70 5 (0М5О-ав): 0.96 (ЗН, 9, 0.98 (ЗН, 9, 1.52 (2Н, т), 1.86 (4Н, т), 2.22 (6Н, т), 2.80 (2Н, т), 3.48 с (АН, т), 4.20 (2Н, 9, 4.26 (2Н, 9, 7.43 (1Н, а), 7.65 (1Н, Ю, 7.84 (1Н, 4), 8.32 (1Н, 5), 9.26 (1Н, в), 13.58 (1Н, Бв). :з» ПРИКЛАД 104 8-15-І4-(2-Метюксіетил)піперазин-1-сульфоніл|-2-пропоксифеніл)-6-пропіл-б,9-дигідро-(1,2,А)гриазолоїЗ,4-і) пурин-5-он - 15 Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (6195) з названої сполуки у Приготуванні 710 та 1--2-метоксіетил)піперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. (95) т.пл. 1772С сл 5 (0М5О-ав): 0.96 (ЗН, О, 1.01 (ЗН, О, 1.86 (4Н, т), 2.59 (бН, т), 2.91 (4Н, т), 3.17 (ЗН, в), 3.35 (2Н, 9, 4.19 (2Н, 9, 4.27 (2Н, 9, 7.47 (1Н, 49), 7.78 (1Н, а), 8.19 (1Н, 5), 9.27 (1Н, в). - ПРИКЛАД 105 с» 8-15-І4-(2-Гідроксіетил)-(1,4|діазепан-1-сульфоніл|-2-пропоксифеніл)-б-пропіл-6б,9-дигідро-|(1,2,4|)триазолої

З,4-Дпурин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (6790) з названої сполуки у Приготуванні 710 та 2-(1,4-діазепан-1-іллетан-1-олу, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 19390 (Ф. 5 (0М5О-йв): 0.98 (6Н, т), 1.72 (2Н, т), 1.87 (4Н, т), 2.63 (2Н, 9, 2.72 (2Н, т), 3.35 (10ОН, т), 4.23 ко (АН, т), 7.42 (1Н, а), 7.83 (1Н, а), 8.25 (1Н, в), 9.26 (1Н, в).

ПРИКЛАД 106 во 8-15-І4-(2-Гідрокси-1-метилетил)піперазин-1-сульфоніл|-2-пропоксифеніл)-б-пропіл-б,9-дигідро-І(1,2,4)гриазо ло!|3,4-Дпурин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (6595) з названої сполуки у Приготуванні 710 та 2-піперазин-1-ілпропан-1-олу, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 216260 65 8 (0М5О-ав): 0.86 (ЗН, а), 0.95 (ЗН, 9, 0.98 (ЗН, 9, 1.85 (4Н, т), 2.56 (4Н, т), 2.89 (4Н, т), 3.20 (ІН, т), 3.39 (2Н, т), 4.19 (2Н, 9, 4.27 (2Н, 9, 7.46 (1Н, а), 7.79 (1Н, 49), 8.18 (1Н, 5), 9.25 (1Н, в).

ПРИКЛАД 107

М-(1-ЕЄтиламіноциклогексилметил)-3-(5-оксо-6-пропіл-б,9-дигідро-5Н-(11,2,4)гриазолої|З,4-Д|пурин-8-іл)-4-проп окси бензенсульфонамід

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (7190) з названої сполуки у Приготуванні 710 та (1-амінометилциклогексил)етиламіну, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 201960 5 (ОМ5О-ав): 0.96 (9Н, т), 1.34 (8Н, т), 1.48 (2Н, т), 1.84 (4Н, т), 2.35 (2Н, т), 2.72 (2Н, 5), 420 (АН, т), 7.37 (1Н, а), 7.82 (1Н, а), 8.36 (1Н, в), 9.24 (1Н, в). 70 ПРИКЛАД 108 8-15-І4-(2-Гідрокси-1,1-диметилетил)піперазин-1-сульфоніл|-2-пропоксифеніл)-б-пропіл-6б,9-дигідро-(1,2 тр иазоло!|3,4-Цпурин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (8595) з названої сполуки у Приготуванні 10 та названої сполуки у Приготуванні 37, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 22390 5 (0ОМ5О-йв): 0.88 (6Н, 5), 0.93 (ЗН, 9, 1.01 (ЗН, 9, 1.86 (4Н, т), 2.63 (4Н, т), 2.87 (4Н, т), 3.20 (2Н, Б), 3.34 (1Н, Б), 4.20 (2Н, 9, 4.27 (2Н, 9, 7.47 (1Н, а), 7.76 (1Н, 4), 8.19 (1Н, 5), 9.25 (1Н, в).

ПРИКЛАД 109 8-2-Пропокси-5-І4-(2,2,2-трифтороетил)піперазин-1-сульфоніл|феніл)-б-пропіл-6,9-дигідро-|1,2,А|триазолої|З ,4-пурин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (36905) з названої сполуки у Приготуванні 710 та 1--2,2,2-трифтороетил)піперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 20296 5 (0ОМ5О-дв): 0.88 (6Н, 5), 0.93 (ЗН, О, 1.01 (ЗН, 9, 1.86 (4Н, т), 2.63 (4Н, т), 2.87 (4Н, т), 320.йДЙДЦ СМ (2Н, рз), 3.34 (1Н, Бв), 4.20 (2Н, 9, 4.27 (2Н, 9, 7.47 (1Н, 49), 7.76 (1Н, 4), 8.19 (1Н, 5), 9.25 (1Н, в). о

ПРИКЛАД 110

М-(1-ЕЄтиламіноциклогептилметил)-3-(5-оксо-6-пропіл-6,9-дигідро-5Н-І(1,2,А|триазолоїЇЗ,4-Дпурин-8-іл)-4-проп оксибензенсульфонамід

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (5395) з названої сполуки у Приготуванні 710 та і (1-амінометилциклогептил)етиламіну, дотримуючись процедури за прикладом 1. «- т.пл. 20390 5 (0М50-ав): 0.95 (ЗН, 9, 1.00 (ЗН, 9, 1.2-1.6 (12Н, т), 1.86 (4Н, т), 2.35 (2Н, т), 2.68 (2Н, т), о 4.19 (2Н, 9, 4.22 (2Н, 9, 7.38 (1Н, а), 7.82 (1Н, а), 8.36 (1Н, 5), 9.19 (1Н, в). со

ПРИКЛАД 111 3о М-(1-Діетиламіноциклогексилметил)-3-(5-оксо-6-пропіл-б6,9-дигідро-5Н-(1,2,А)|гриазолоїЇЗ,4-Дпурин-8-іл)-4-пр в опоксибензенсульфонамід

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (3595) з названої сполуки у Приготуванні 710 та (1-амінометилциклогексил)діетиламіну, дотримуючись процедури за прикладом 1. « т.пл. 192960 З 70 5 (0М5О-йв): 1.0 (12Н, т), 1.34 (ТОН, т), 1.83 (4Н, т), 2.47 (4Н, т), 3.06 (2Н, 5), 4.22 (4Н, т), 7.39 с (ІН, 4), 7.85 (1Н, а), 8.31 (1Н, 5), 9.23 (1Н, в). :з» ПРИКЛАД 112

ІМ-(2-(3,4-Димеаюксифеніл)етил|-М-метил-3-(5-оксо-6-пропіл-6,9-дигідро-5Н-(11,2,)гриазолої|З,4-Д|пурин-8-іл) -4-пропоксибензенсульфонамід оду . о . ! - Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (42906) з названої сполуки у Приготуванні 710 та 2-(3,4-диметоксифеніл)-М-метилетиламіну, дотримуючись процедури за прикладом 1. (95) т.пл. 9296 сл 8 (ОМ5О-ав): 0.91 (ЗН, 9, 0.99 (ЗН, 9, 1.84 (4Н, т), 2.72 (5Н, т), 3.21 (2Н, 9, 3.33 (ЗН, в), 3.70 (ЗН, 8), 4.15 (2Н, 9, 4.25 (2Н, 9, 6.74 (ІН, а), 6.82 (1Н, 5), 6.84 (1ІН, а), 7.41 (ІН, а), 7.80 (1Н, а), - 8.23 (1Н, 5), 9.25 (1Н, 5), 13.70 (1Н, Бв). «Фо» ПРИКЛАД 113

М-(1-Діетиламіноциклогептилмесгил)-3-(5-оксо-6-пропіл-6б,9-дигідро-5Н-І(1,2,4)триазоло|3,4-Дпурин-8-іл)-4-п ропоксибензенсульфонамід

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (3095) з названої сполуки у Приготуванні 710 та (1-амінометилциклогептил)діетиламіну, дотримуючись процедури за прикладом 1.

Ф) т.пл. 17126 км 5 (0МО-йв): 1.0 (12Н, т), 1.49 (12Н, т), 1.84 (4Н, т), 2.50 (4Н, т), 3.05 (2Н, 5), 4.21 (4Н, т), 7.38 (ІН, 4), 7.84 (1Н, а), 8.31 (1Н, 5), 9.22 (1Н, в). во ПРИКЛАД 114

М-(1-Метил-4-фенілпіперидин-4-ілмегил)-3-(5-оксо-6-пропіл-6,9-дигідро-5Н-(1,2,А)триазоло!|З,4-І|пурин-8-іл) -4-пропоксибензенсульфонамід

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (5495) з названої сполуки у Приготуванні 710 та 4-амінометил-1-метил-4-фенілпіперидину, дотримуючись процедури за прикладом 1. 65 т.пл. 213960 5 (0М5О-ав): 0.95 (ЗН, 0, 0.99 (ЗН, О, 1.80 (6Н, т), 2.04 (4Н, т), 2.10 (ЗН, 5), 2.51 (2Н, ре), 2.82

(2Н, а), 7.0-7.5(7Н, т), 7.73 (1Н, а), 8.23 (1Н, 5), 9.22 (1Н, в).

ПРИКЛАД 115 8-15-І4-(3-Гідроксипропіл)піперазин-І-сульфоніл|-2-пропоксифеніл)-б-пропіл-6,9-дигідро-/(1,2,4|триазоло!ї|З,4 б 00 тЙпурин-о-он

До суміші названої сполуки за Приготуванням 10 (4Омг, 0О.0У9Уммоля) та полімерно зв'язаного морфоліну (б5мг, 2.75ммоль/г на підставі аналізу азоту) у дихлорметані (Змл) було додано З-піперазин-1-ілпропан-1-ол (14.мг, 0.098ммоля) та одержану суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Реакційну суміш було відфільтровано та фільтрат було випарено під зниженим тиском. Залишок було розтерто у порошок з діетиловим 7/0 ефіром та осад було зібрано фільтрацією та висушено під вакуумом для виходу названої сполуки (41мг, 8296) У вигляді білої твердої речовини.

ЕБІИМ5 т/е: 559 (МАНІ, СовНаа МОБ).

Час утримання (хв.): 11.7

ПРИКЛАДИ 116-131 15 М,М-Диметил-3-(5-оксо-6-пропіл-б6,9-дигідро-5Н-(1,2,А)гриазолої|З,4-ї|пурин-8-іл)-4-пропоксибензенсульфонамі д (116)

М-(2-Гідроксіетил)-3-(5-оксо-6-пропіл-6,9-дигідро-5Н-(1,2,Агриазолої|3,4-ї|)пурин-8-іл)-4-пропоксибензенсул 20 ьфонамід (118) 3-(5-Оксо-6-пропіл-6,9-дигідро-5Н-(1,2,Агриазолої|3,4-ї|пурин-8-іл)-4-пропокси-М-(1Н-(1,2,Агриазол-3-іл)б ензенсульфонамід (119)

М-(2-Диметиламіноетил)-М-метил-3-(оксопропіл-б6,9-дигідро-5Н-(1,2,)гриазоло!|3,4-І|Іпурин-8-іл)-4-пропоксибе нзенсульфонамід (120) Га 25 3-(5-Оксо-6-пропіл-6,9-дигідро-5Н-(1,2,Агриазолої|3,4-ї|пурин-8-іл)-4-пропокси-М-піридин-4-ілметилбензенсу льфонамід (121) і9) 3-(5-Оксо-6-пропіл-6,9-дигідро-5Н-(1,2,Агриазолої|3,4-ї|)пурин-8-іл)-4-пропокси-М-(2-піридин-2-ілетил)бензе нсульфонамід (122)

ІМ-(3-Імідазол-1-ілпропіл)-3-(5-оксо-6-пропіл-6,9-дигідро-БН-|(1,2,4)триазоло!|3,4-Ппурин-8-іл)-4-пропоксибе со 30 нзенсульфонамід (123)

Б-он (125) о 35 М-Етил-3-(5-оксо-6-пропіл-6,9-дигідро-5Н-(1,2,А)гриазолоїЇЗ,4-ДЦпурин-8-іл)-4-пропокси-М-(тетрагідрофуран-2 - -ілметил)бензенсульфонамід (12 6) 3-(5-Оксо-6б-пропіл-6,9-дигідро-5Н-|(1,2,АІтриазоло!|З,4-Ї|Іпурин-8-іл)-4-пропокси-М-(2,2,6,6-тетрамеатилпіпер идин-4-іл)бензенсульфонамід (127) «

М-(4-Гідрокси-1-мефилпіперидин-4-ілметил)-М-метил-3-(5-оксо-6-пропіл-6,9-дигідро-5Н-|(1,2,Атриазолої!З,4-і) 70 пурин-8-іл)-4-пропоксибензенсульфонамід (128) - с М-(4-Гідрокси-1-метилпіперидин-4-ілметил)-М-метил-3-(5-оксо-6-пропіл-6,9-дигідро-5Н-І(1,2,Атриазолої!З,4-і) ц пурин-8-іл)-4-пропоксибензенсульфонамід (129) "» 8-2-Пропокси-5-І4-(2,2,2-трифтороетаноїіл)піперазин-1-сульфоніл|феніл)-б-пропіл-б6,9-дигідро-(1,2,4|)триазол о|З,4-Дпурин-5-он (130) 45 ІМ-(1-13-(5-Оксо-6-пропіл-б,9-дигідро-5Н-(1,2,Агриазолої|3,4-ї|пурин-8-іл)-4-пропоксибензенсульфоніламіно) -І метил)циклогептил)ацетамід (131)

Названі сполуки були синтезовані з названої сполуки у Приготуванні 10, дотримуючись процедури за о прикладом 115 та використовуючи відповідний реагент. ЕБІ/М5 данні, НРІ С час утримання та вихід зведені у 4! Таблицю 3. -

Фо | беняжою 00060005 о ю зо 5 | синюшою 00050002 жов 00058000 бо 126 СоБНЗаМТОБа БАА 18.0 82

;

ПРИКЛАД 132 б6-Бутил-8-(5-(3-гідроксіазетидин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|)|-6,9-дигідро-(1,2,Атриазолої|З,4-пурин-5-он 10 Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (5095) з названої сполуки у Приготуванні 14 та азетидин-З-олу, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 23820 (0М50-ав): 0.95 (ЗН, 9, 1.02 (ЗН, 9, 1.39 (2Н, т), 1.83 (4Н, т), 3.36 та 3.39 (4Н, 24), 3.90 та 3.93 (АН, 29), 4.24 (2Н, 9, 4.31 (2Н, 9, 5.74 (1Н, 49), 7.51 (1Н, 4), 7.88 (1Н, а), 8.29 (1Н, в), 9.26 (1Н, 58), 13.8 (1Н, в). 19 ПРИКЛАД 133 б6-Бутил-8-(5-(піперазин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл)|-6,9-дигідро-(1,2,4)гриазолої|З,4-Д|пурин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (6095) з названої сполуки у Приготуванні 14 та піперазину, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 14726 5 (0М5О-йв): 0.95 (ЗН, ОО, 1.02 (ЗН, 9, 1.72 (2Н, т), 1.85 (4Н, т), 2.80 (2Н, 9, 2.85 (2Н, 9, 3.27 (АН, т), 4.20 (4Н, т), 7.38 (1Н, 49), 7.79 (1Н, 49), 8.27 (1Н, 5), 9.20 (1Н, 5).

ПРИКЛАД 134 3-(6-Бутил-5-оксо-6,9-дигідро-5Н-(1,2,А)гриазолої|З,4-Ї|пурин-8-іл)-М-метил-М-(1-метилазетидин-3-іл)-4-проп оксибензенсульфонамід с 29 Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (1995) з названої сполуки у Приготуванні 14 та Ге) метил(1-метилазетидин-3-іл)аміну, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 169960 8 (СОСІщ): 1.02 (ЗН, 0, 1.16 (ЗН, 9, 1.48 (2Н, т), 1.89 (2Н, т), 2.08 (2Н, т), 2.30 (ЗН, в), 2.75 (ЗН, со 20 8), 3.06 (2Н, 9, 3.53 (2Н, 9, 4.02 (ІН, т), 4.39 (4Н, т), 7.19 (ІН, а), 7.26 (1Н, 5), 7.80 (1Н, а), 8.74 (ТН, 5), 8.96 (1Н, в). «-

ПРИКЛАД 135 ю б6-Бутил-8-(5--3-диметиламінометилазетидин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|)-6,9-дигідро-(1,2,4)триазоло!|3,4-і) пурин-5-он со

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (5695) з названої сполуки у Приготуванні 14 та названої сполуки їм у Приготуванні 33, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 19820 5 (0М50-ав): 0.96 (ЗН, О, 1.03 (ЗН, О, 1.37 (2Н, т), 1.80 (2Н, т), 1.87 (2Н, т), 1.99 (6Н, 5), 2.1 (2Н, 4), 2.51 (ІН, т), 3.36 (2Н, т), 3.83 (2Н, 0, 4.25 (2Н, 9, 4.31 (2Н, 0, 7.50 (ІН, а), 7.88 (1Н, а), « 40. 8.30 (1Н, в), 9.24 (1Н, 5). в с ПРИКЛАД 136 . б6-Бутил-8-(5-13-((2-гідроксіетил)метиламіно|азетидин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл)-6,9-дигідро-(1,2 АЗтриа и?» золо!|З,4-ІІпурин-5-он

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (5495) з названої сполуки у Приготуванні 14 та 2-(азетидин-З-ілметиламіно)етанолу, дотримуючись процедури за прикладом 1. -І т.пл. 16220 5 (ОМ5О-ав): 0.46 (4Н, т), 1.33 (2Н, т), 1.80 (4Н, т), 1.90 (ЗН, в), 2.18 (2Н, 9, 3.21 (1Н, т), 3.47 о (2Н, 9, 3.75 (2Н, 9, 4.24 (БН, т), 7.47 (1Н, 49), 7.86 (1Н, 49), 8.26 (1Н, 5), 9.23 (1Н, 5), 13.72 (1Н, Бв). 1 ПРИКЛАД 137 шу 20 6-Бутил-8-15-(4-(2-гідрокси-1-метилетил)піперазин-1-сульфоніл|-2-пропоксифеніл)-6,9-дигідро-|1,2 А|триазол о|З,4-Дпурин-5-он (Ф» Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (6595) з названої сполуки у Приготуванні 14 та 2-піперазин-1-ілпропан-1-олу, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 22196 5 (0М5О-ав): 0.86 (ЗН, а), 0.95 (ЗН, О, 1.00 (ЗН, 9, 1.38 (2Н, т), 1.83 (4Н, т), 2.59 (4Н, т), 2.89 о (АН, т), 3.21 (1Н, т), 3.39 (2Н, т), 4.25 (4Н, т), 7.46 (1Н, а), 7.79 (1Н, 49), 8.21 (1Н, 5), 9.25 (1Н, 5), 13.7 (1Н, в).

ПРИКЛАД 138 їмо) б-Бутил-8-15-(4-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)піперазин-1-сульфоніл|-2-пропоксифеніл)-6,9-дигідро-(1,2,Атри азолоїЇЗ,4-Дпурин-5-он 60 Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (82905) з названої сполуки у Приготуванні 14 та названої сполуки у Приготуванні 37, дотримуючись процедури за прикладом 1. т.пл. 23726 5 (ОМ5О-йв): 0.87 (6Н, 5), 0.95 (ЗН, 9, 1.02 (ЗН, 9, 1.38 (2Н, т), 1.82 (4Н, т), 2.62 (4Н, т), 2.86 (АН, т), 3.20 (2Н, 5), 4.25 (4Н, т), 7.46 (1Н, а), 7.77 (1Н, а), 8.20 (ІН, 5), 9.24 (1Н, в). бо ПРИКЛАДИ 139-142

М, М-Біс-(2-гідроксіетил)-3-(6-ізобутил-5-оксо-6,9-дигідро-5Н-(1,2,Агриазолої|3,4-ї|)пурин-8-іл)-4-пропоксиб ензенсульфонамід (139) 3-(6-Ізобутил-5-оксо-б,9-дигідро-5Н-(1,2,)гриазолої3,4-І|Іпурин-8-іл)-М-(4-метилпіперазин-1-іл)-4-пропокси бензенсульфонамід (140) 8-15-І4-(2-Гідроксіетил)піперидин-1-сульфоніл|-2-пропоксифеніл)-6-ізобутил-6,9-дигідро-(1,2,гриазолої|3,4 -Ппурин-5-он (141) 8-(5-14-І2-(2-Гідроксіетокси)етил|піперазин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл)-6-ізобутил-б,9-дигідро-І(1,2,АІтр иазоло!|3,4-Цпурин-5-он (142)

Названі сполуки були синтезовані з названої сполуки у Приготуванні ЗО, дотримуючись процедури за 7/0 прикладом 115 та використовуючи відповідні реагенти. ЕБІ/М5 данні, НРІ С час утримання та вихід зведено у

Таблицю 4.

Ів

ПРИКЛАД 143

М-(2-Гідроксіетил)-3-(6-(2-метоксіетил)-5-оксо-6,9-дигідро-5Н-(11,2,А)гриазолоїЗ,4-Дпурин-8-іл|-4-пропокси -М-пропілбензенсульфонамід

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (4390) з названої сполуки у Приготуванні 34 та 2-пропіламіноетанолу, дотримуючись процедури за прикладом 1. Ге т.пл. 18390 (5) 8 (0М5О-ав): 0.82 (ЗН, О, 0.99 (ЗН, 9, 1.52 (2Н, т), 1.87 (2Н, т), 3.13 (4Н, т), 3.30 (ЗН, 8), 3.51 (2Н, 9, 3.79 (2Н, 9, 4.28 (2Н, 9, 4.41 (2Н, 9, 7.43 (1Н, 4), 7.89 (1Н, а), 8.31 (1Н, 5), 9,29 (1Н, в).

ПРИКЛАД 144 3-І6-(2-Метоксіетил)-5-оксо-6,9-дигідро-5Н-(1,2,А)гриазолоїЗ,4-|пурин-8-іл|-М-(2-морфолін-4-іл-етил)-4-пр і) опоксибензенсульфонамід «-

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (48905) з названої сполуки у Приготуванні 34 та 2-морфолін-4-ілетиламіну, дотримуючись процедури за прикладом 1. Щео, т.пл. 17196 со 5 (0М5О-ав): 0.98 (ЗН, 9, 1.87 (2Н, п), 2.27 (6Н, т), 2.89 (2Н, т), 3.29 (ЗН, в), 3.48 (4Н, т), 3.79 (2Н, В), 4.27 (2Н, 9, 4.42 (2Н, 0, 7.43 (1Н, 9), 7.61 (1Н, 9, 7.87 (1Н, 4), 8.34 (1Н, в), 9.28 (1Н, в). -

ПРИКЛАД 145 8-15-І4-(3-Гідроксипропіл)піперазин-1-сульфоніл|-2-пропоксифеніл)-6-(2-меаюксіетил)-6,9-дигідро-(1,2,Цтри азоло!|3,4-Ппурин-5-он «

Одержуємо у вигляді білої твердої речовини (32905) з названої сполуки у Приготуванні 34 та -

З-піперазин-1-ілпропан-1-олу, дотримуючись процедури за прикладом 1. с т.пл. 17196 :з» 5 (ОМ5О-ав): 0.99 (ЗН, 9, 1.50 (2Н, т), 1.87 (2Н, т), 2.36 (2Н, т), 2.45 (4Н, т), 2.92 (4Н, т), 3.30 (ЗН, в), 3.78 (2Н, 9, 4.28 (2Н, 9, 4.41 (2Н, 9, 7.48 (1Н, а), 7.78 (1Н, а), 8.21 (1Н, 5), 9.28 (1Н, в).

З-морфолін-4-ілпропіламіну, дотримуючись процедури за прикладом 1. 1 т.пл. 1499660 - 5 (ОМ5О-ав): 0.96 (ЗН, 9, 1.49 (2Н, т), 1.84 (2Н, т), 2.19 (6Н, т), 2.78 (2Н, т), 3.27 (ЗН, в), 3.45 «Фо» (АН, т), 3.76 (2Н, 9, 4.25 (2Н, 9, 4.39 (2Н, 9, 7.41 (1Н, а), 7.62 (1Н, 9, 7.81 (1Н, 49), 8.31 (1Н, 5), 9.25 (1Н, в).

ПРИКЛАДИ 147-149

ГІ 8-(5-44-(2-(2-Гідроксіетокси)етил|піперазин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл)-6-пентил-б,9-дигідро-1,2,Цгриа золо!|3,4-Дпурин-5-он (149) во Названі сполуки були синтезовані з названої сполуки у Приготуванні 32, дотримуючись процедури за прикладом 115 та використовуючи відповідний реактив. ЕБІ/М5 данні, НРІ С час утримання та вихід зведені у

Таблицю 5. б5 147 С24Н33М7О65 548 16.7 85

Наступні приклади ілюструють фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу та способи їх приготування.

ПРИКЛАД КОМПОЗИЦІЇ 1 50,000 капсул, які містять по 10Омг активного інгредієнта, були виготовлені відповідно до такого складу: 70 Активний інгредієнт Бкг

Моногідрат лактози 1окг

Колоїдний діоксид кремнію 0.1кг

Кукурудзяний крохмаль 1.Окг

Стеарат магнію О.2кг то Спосіб

Зазначені вище інгредієнти були просіяні крізь сито із боОмеш, та загружені у придатний змішувач і наповнені у 50,000 желатинових капсул.

ПРИКЛАД КОМПОЗИЦІЇ 2 50,000 таблеток, які містять по 5Омг активного інгредієнта, були виготовлені з таким складом:

Активний інгредієнт 2.БкКг

Мікрокристалічна целюлоза 1.95кг

Лактоза, висушена розпилювальним сушінням 9.95кКг

Карбоксиметил крохмаль О.Акг сч 29 Натрію стеарил фумарат б кг Ге)

Колоїдний діоксид кремнію о. кг

Спосіб

Усі порошки просіяли крізь сито із розміром комірки 0.бмм, потім змішали у придатному змішувачі протягом о 20 хвилин та зпресовали у З0Омг таблетки за допомогою Омм диску та плоску поверхню відштампували із -( ее нанесенням фаски. Час дезинтеграції таблеток становив близько З хвилин.

Іо)

Claims

Формула винаходу Шк -

1. Сполука формули (1): М-- ;() / Ії 505МВВ « - ш-Х МН с М "7 ,Фе / (8; М М з ОО 2 Ко) (т) 1 -л 20 в якій: 27, 22 та ЕЗ кожний незалежно являє собою: водень; с» алкільну групу, котра є незаміщеною або заміщеною гідрокси, алкокси, алкілтіо, аміно, моно- або діалкіламіно, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, ациламіно, карбамоїл або алкілкарбамоїлгрупою; або групу формули 29000 -(СНауне, ГФ) в котрій п є цілим числом від 0 до 4 та РЕ? являє собою: 7 циклоалкільну групу; фенільну групу, яка може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше атомами галогену або алкіл, гідрокси, алкілендіокси, алкокси, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ціано або трифторометилгрупами; або 3-7--ленне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню та 60 сірки, яке може бути незаміщеним або заміщеним одним або більше атомами галогену або гідрокси, феніл, алкоксикарбоніл, аміно, моноалкіламіно, діалкіламіно або гідроксикарбонілтрупами або однією або більше алкілгтгрупами, котрі в свою чергу можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більше атомами галогену або гідрокси, алкокси, гідроксіалкокси, феніл, алкоксикарбоніл, аміно, моно- або діалкіламіно або 65 гідроксикарбонілгрупами; або В" та ЕЕ? разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, утворюють 3-7-членне кільце, що містить сумарно від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню та сірки, яке може бути -дА-

незаміщеним або заміщеним одним або більше атомами галогену або гідрокси, оксоалкіл, карбамоїл, гідроксикарбоніл, алкоксикарбоніл, трифтороацетил, аміно, моно- або діалкіламіно групами або алкіленгрупою, або однією або більше алкіл, алкеніл або алкінілтгрупами, які в свою чергу можуть бути незаміщеними або Ззаміщеними одним або більше атомами галогену або гідрокси, алкокси, гідроксіалкокси, аміно або моно- або діалкіламіногрупами, або В" та 2? незалежно являють собою водень, амідиногрупу або алкіл, алкеніл або алкінілгрупу, котра може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше атомами галогену або гідрокси, алкокси, алкілтіо, аміно, моно- або діалкіламіногрупами, або В" являє собою водень або алкільну групу та КЕ? являє собою групу формули -(Сно-в, в котрій п є цілим числом від 0 до 4 та В являє собою: циклоалкілгрупу, котра може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше атомами галогену або алкіл, гідрокси, алкілендіокси, алкокси, аміно, моно- або діалкіламіно, алкіламідо, нітро, ціано або 19 трифторометилгрупами; фенілгрупу, котра може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше атомами галогену або алкіл, гідрокси, алкілендіокси, алкокси, аміно, моно- або діалкіламіно, нітро, ціано або трифторометилгрупами; або 3-7--ленне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню та сірки, яке може бути незаміщеним або заміщеним одним або більше атомами галогену або гідрокси, алкокси, феніл, алкоксикарбоніл, аміно, моно-алкіламіно, діалкіламіно або гідроксикарбонілтрупами або однією або більше алкілгрупами, котрі можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більше атомами галогену або гідрокси, алкокси, гідроксіалкокси, феніл, алкоксикарбоніл, аміно, моно- або діалкіламіно або гідроксикарбонілгрупами; або її фармацевтично прийнятні солі.

2. Сполука за п. 1, в якій БК" являє собою водень, С.4-С; алкільну групу або групу формули с 7 -(снурве, о у котрій п є 0, 1 або 2 та КЗ являє собою феніл, піридил або морфолініл.

3. Сполука за п. 1 або 2, в якій КЕ? та ЕЗ незалежно являють собою С.-Св алкільну групу, Сз.4о циклоалкільну групу, або групу формули со - (СНо)нА, у котрій п є 0, 1 або 2 та КЗ? являє собою незаміщену або заміщену феніл або піридилгрупу. --

4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, в якій КЕ" являє собою метил, етил, пропіл, піридил, піридилметил, бензил ІФ) або М-морфолінілметилгрупу; В? являє собою етил, пропіл, п-бутил, і-бутил, п-пентил, метоксіетил, заміщену с або незаміщену бензил або З-піридилметилгрупу; та ВЗ являє собою етил, пропіл або п-бутилгрупу.

5. Сполука за будь-яким з пп. 1 - 4, в якій кільце, утворене за допомогою К 1 5 та атому азоту, до якого - вони прикріплені, являє собою піперидил, піперазиніл, (|(1,4діазепан-1-іл, морфолініл, піразоліл, азетидиніл, діазабіцикло|2.2.1)гепт-2-ил або гексагідропіроло|1,2-а|піразинілтрупу, яка є незаміщеною або заміщеною однією або більше групами, вибраними з С.--Слалкіл, Со-Слалкеніл, карбамоїл, аміно, ді-С-4-С.-алкіламіно, « дю (2-гідроксіетил)метиламіно, гідроксил, 2,2,2-трифтороетаноїл, 2,2,2-трифтороетил, форміл та з гідроксіалкілгруп, алкоксіалкілгруп та гідроксіалкоксіалкілтруп, в яких алкільний залишок містить від 1 до 4 с атомів вуглецю. :з» б.

Сполука за п. 5, в якій БК" та КБ? разом з атомом азоту, до якого вони прикріплені, являють собою 4-гідроксипіперидил, 4-карбамоїлпіперидил, З-карбамоїлпіперидил, піперазиніл, 4-метилпіперазиніл, 4-етилпіперазиніл, 4-формілпіперазиніл, - І1,4-діазепан-1-іл, 4-метил/і1,4|-діазепан-1-іл, 4-(2-гідроксіетил)піперазиніл, 4 -(2-(2-гідроксіетокси)етил|піперазиніл, морфолініл, амінопіразоліл, діазабіцикло|2.2.1)гепт-2-ил, о 5-метилдіазабіцикло|2.2.1)гепт-2-ил, 5-(2-гідроксіетил)діазабіциклої|2.2.1|гепт-2-ил, З(5)-метилпіперазиніл, с З(К)-метилпіперазиніл, (ЗК,55)-3,5-диметилпіперазиніл, (2К,55)-2,5-диметилпіперазиніл, (25,5К)-2,5-диметилпіперазиніл, З-диметиламіноазетидиніл, З-диметиламінометилазетидиніл, 4-алілпіперазиніл, - 4-пропілпіперазиніл, гексагідропіроло|1, 2-а|піразин-2-іл, «со (3К,55)-3,4,5-триметилпіперазиніл, 4-(2-метоксіетил)піперазиніл, 4-(2-гідроксіетил)|1,4)діазепан-1-іл, 4-(2-гідрокси-1-метилетил)піперазиніл, 4-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)піперазиніл, 4-(2,2,2-трифтороетил)піперазиніл, 4- (З-гідроксипропіл)піперазиніл, 4-(ізопропіл)піперазиніл, 4-(2-етоксіетил)піперазиніл, 4-(2,2,2-трифтороетаної!л)піперазиніл, З-гідроксіазетидиніл, 3-(2-гідроксіетил)метиламіноазетидиніл або (Ф) 4-(2-гідроксіетил)піперидилгрупу. ка

7. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, в якій В 7 та ВЕ? незалежно являють собою водень, С 14-С.алкільну групу, яка є незаміщеною або заміщеною гідрокси- або диметиламіногрупою, пропінілгтрупою або амідиногрупою. во

8. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, в якій Б" являє собою водень або С .-Слалкільну групу та К5 являє собою групу формули -(СНов, у котрій п є 0, 1, 2 або З та В являє собою піридил, піперидил, піперазиніл, морфолініл, триазоліл, тетразоліл, піролідиніл, 1-етиламіноциклогекс-1-ил, 1-діетиламіноциклогекс-1-ил, 1-етиламіноциклогепт-1-ил, б5 1-діетиламіноциклогепт-1-ил, 3З,4-диметоксифеніл, 1-метил-4-фенілпіперидин-4-ил, імідазоїл, 1-метилпіперид-4-ил, тетрагідрофураніл, 2,2,65,6,-тетраметилпіперид-4-ил, 4-гідроксипіперид-4-ил,

1-ацетамідоциклогепт-1-ил, 1-метил-3-азетидиніл або 4-метилпіперазин-1-ілгрупу.

9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, яка характеризується тим, що має значення ІС 5о для інгібування РОЕ 5 менше, ніж ЗО НМ.

10. Сполука за п. 1, яка являє собою б-етил-8-І5-(4-метилпіперазин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|)|-6,9-дигідро-(1,2,триазоло |З,4-Цпурин-5-он, 8-(2-бутокси-5-(4-метилпіперазин-1-сульфоніл)феніл/|-б-етил-6,9-дигідро-(1,2,Агриазоло ІЗ,4-Ппурин-5-он, 8-І(І5-(4-метилпіперазин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|-б-пропіл-б,9-дигідро-(1,2,4)гриазоло ІЗ,4-Дпурин-5-он, 8-15-І4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-сульфоніл|-2-пропоксифеніл)-б-пропіл-б,9-дигідро-(1,2,4|)триазоло!|3,4-їі 7/0 Іпурин-о-он, 8-І5-(4-метил-/1,4)діазепан-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|-б-пропіл-6,9-дигідро-(1,2,А)гриазолоїЇЗ,4-Цпурин -Б-он, б-бутил-8-15-І4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-сульфоніл|-2-пропоксифеніл)-6,9-дигідро-(1,2,Агриазоло!|З,4-і) пурин-5-он, 3-(5-оксо-6-пропіл-6,9-дигідро-5Н-(1,2,4)гриазолої3,4-І|Іпурин-8-іл)-4-пропокси-М-піридин-4-ілбензенсульфон амід, 8-І5-(5)-3-метилпіперазин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|-б-пропіл-б,9-дигідро-(1,2,4)гриазолої|З,4-Дпурин- Б-он, 8-І5-(15,45)-5-метил-2,5-діазабіцикло|2.2.1)гептан-2-сульфоніл)-2-пропоксифенілі|-б-пропіл-б6,9-дигідро-(/1,

2.4Ітриазоло!|3,4-Їпурин-о-он, 8-І5--«З-диметиламінометилазетидин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|-6-пропіл-б,9-дигідро-(1,2,)гриазоло!|З,4-і пурин-5-он, 8-І5-(З3К,55)-3,5-диметилпіперазин-1-сульфоніл)-2-пропоксифеніл|-б-пропіл-б,9-дигідро-(1,2,А)гриазолоїЗ,4- Цпурин-5-он, сч М-(З-диметиламіно-2,2-диметилпропіл)-3-(оксопропіл-б,9-дигідро -5Н- І1,2,триазоло!|3,4-Ппурин-8-іл)-4-пропоксибензенсульфонамід, і) 8-15-І4-(2-гідроксіетил)-(1,4)діазепан-1-сульфоніл|-2-пропоксифеніл)-6б-пропіл-б6,9-дигідро-(1,2,гриазолої З,4-ї|Ї пурин-5-он, 8-15-І4-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)піперазин-1-сульфоніл|-2-пропоксифеніл)-б-пропіл-б,9-дигідро-|(1,2,А|тр с зо мазоло|3,4-І|пурин-5-он, б-бутил-8-15-І(4-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)піперазин-1-сульфоніл|-2-пропоксифеніл)-6,9-дигідро-(1,2,Цтри -- азолої|З,4-Цпурин-5-он, ю або її фармацевтично прийнятну сіль.

11. Спосіб одержання сполуки, описаної у будь-якому з пп. 1-10, який включає взаємодію і) гідразинопуринпохідної формули (І): ї- ; (І) - БМ--кН 505МВ-ВО « М т МН - і 2» І о М М - Е2 Іо) о (11) 1 у котрій 2, 83, ВЕ та 2 є такі, як описано у будь-якому з пп. 1-10, з відповідною карбоксильною кислотою -ь 20 загальної формули (ІІ): 2!-Со5Н, (І) с» ов! ; - не ! ' у котрій К' є такий, як описано у будь-якому з пп. 1-10, або її реакційноздатною похідною необов'язково у присутності полярного апротонного розчинника.

12. Спосіб за п. 11, в якому вказану реакцію проводять у присутності органічної основи.

13. Сполука формули (11): Ф) іме) 60 б5

; (І) Н»М-т ОтМн «ОМ МН чай о ра М 2 о, їй (ПІ) в якій В, 23, В" та Б? є такі, як описано у п. 1.

14. Сполука формули (ІМ): ; (М) 5 50оМВВо МН НМ

Х. се й 9) М і) о, 2 Іо) К (Г/Л в якій В, 23, В" та Б? є такі, як описано у п. 1. і

15. Сполука формули (М): «- ; (М) ою о 505МВВо со МН і - ше (0) М | ші - Е2 Іо) "» (м) 415 в якій В, 23, В" та Б? є такі, як описано у п. 1. -І

16. Сполука формули (МІ): ; (М) о 6) 1 - МН НМ "ХГ в о М М о Е2 Іо) о; (МІ) во в якій В? та ВЗ є такі, як описано у п. 1.

17. Сполука за будь-яким з пп. 13-16, яка застосовується як проміжна у виробництві сполуки, описаної у п. 1.

18. Спосіб одержання сполуки за будь-яким з пп. 1-10, який включає взаємодію фенілксантину формули (ІХ): б5 ч- (0) - Кк МН ,Ффе о М М в2 І», (Іх) у котрій В", 2? та БЕЗ є такі, як визначено у будь-якому з пп. 1-10, з хлоросульфоновою кислотою з 7/5 одержанням сульфонілхлориду формули (Х): ;(Х) М-М Ж 505С1 1 КЕ МН Х о М М сч | о в2 "го, (хХ) в якій В", В? та ВЗ є такі, як визначено у будь-якому з пп. 1-10, та взаємодію сульфонілхлориду формули о (Х) з аміном формули (МІ): «- ; МІ!) ра юю НМ со ві їч- (УТІЇ) у котрій В" та Б? є такі, як визначено у будь-якому з пп. 1-10. «

19. Спосіб за п. 13, в якому реакцію утворення сульфонілхлориду формули (Х) проводять у надлишку Хплоросульфонової кислоти або використовуючи хлоросульфонову кислоту як розчинник, та перетворення З с сульфонілхлориду формули (Х) проводять у полярному апротонному розчиннику та у присутності органічної "» основи. "

20. Фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт, принаймні одну сполуку, описану у будь-якому з пп. 1-10, або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний ексципієнт.

21. Сполука за будь-яким з пп. 1-10 або композиція за п. 20 для використання у способі лікування людини ш- або тварини. 2)

22. Сполука за будь-яким з пп. 1-10, яка застосовується у виробництві медикаменту для лікування стабільної, нестабільної або варіантної стенокардії, гіпертензії, легеневої гіпертензії, застійної серцевої о недостатності, ниркової недостатності, атеросклерозу, станів зниженої дії кровоносних судин, периферичного -ь 20 судинного захворювання, судинних розладів, удару, бронхіту, хронічної астми, алергічної астми, алергічного риніту, глаукоми, чоловічої еректильної дисфункції, жіночої сексуальної дисфункції або захворювань, які с» характеризуються розладами рухливості кишечнику.

23. Сполука за будь-яким з пп. 1-10 для лікування людини або тварини, що страждає від стабільної, нестабільної або варіантної стенокардії, гіпертензії, легеневої гіпертензії, застійної серцевої 29 недостатності, ниркової недостатності, атеросклерозу, станів зниженої дії кровоносних судин, периферичного ГФ) судинного захворювання, судинних розладів, удару, бронхіту, хронічної астми, алергічної астми, алергічного риніту, глаукоми, чоловічої еректильної дисфункції, жіночої сексуальної дисфункції або захворювань, які де характеризуються розладами рухливості кишечнику, введенням ефективної кількості сполуки із алкоксикарбоніл, аміно, моно- або діалкіламіно або гідроксикарбонілгрупами; та їх фармацевтично прийнятних солей. 60 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 8, 15.08.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5