KR20020022786A

KR20020022786A - 8-페닐-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-ｉ]푸린-5-온유도체

Info

Publication number: KR20020022786A
Application number: KR1020027001155A
Authority: KR
Inventors: 그라시아페레르조르디; 페이삭스그라스조안; 프리에토소토조세마누엘; 베가노베롤라아르만도; 비달주안베르나트
Original assignee: 마뉴엘 벨로스타스, 호르테 살바뜨; 알미랄-프로데스파르마, 에스. 에이.
Priority date: 1999-07-27
Filing date: 2000-07-24
Publication date: 2002-03-27
Also published as: MY129590A; NZ516780A; UY26258A1; EP1198464A1; CN1374962A; PL353827A1; TW568912B; CO5190717A1; IL147770A0; HK1044332B; AR024969A1; EE200200046A; AU777571B2; ES2208378T3; ZA200200561B; CZ2002311A3; DE60005838D1; RU2258705C2; HK1044332A1; ES2166270B1

Abstract

화학식 I의 8-페닐-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온 유도체 또는 제약학적으로 허용되는 그것들의 염, 그것들의 제조 방법, 그것들을 함유하는 제약학적 조성물, 및 PDE 5 억제제로서 그것들의 사용.

(화학식 I)

상기 식에서,

R¹, R²및 R³은 각각 독립적으로 수소; 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실아미노, 카르바모일 또는 알킬카르바모일기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않는 알킬기; 또는 일반식

-(CH₂)_n-R⁶

의 기를 나타내며,

여기에서, n은 0 내지 4의 정수이고, R⁶은 시클로알킬기; 1개 이상의 할로겐 원자 또는 알킬, 히드록시, 알킬렌디옥시, 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 니트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸기에 의해 치환되거나 또는 치환되지않을 수 있는 페닐기; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4 헤테로 원자를 포함하며, 1개 이상의 할로겐 원자 또는 히드록시, 페닐, 알콕시카르보닐, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 또는 히드록시카르보닐기, 또는 차례로 1개 이상의 할로겐 원자 또는 히드록시, 알콕시, 히드록시알콕시, 페닐, 알콕시카르보닐, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노 또는 히드록시카르보닐기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 1개 이상의 알킬기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 3 내지 7-원 고리를 나타내고;

R⁴및 R⁵는 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 총 1 내지 4 헤테로 원자를 포함하며, 1개 이상의 할로겐 원자 또는 히드록시, 옥소알킬, 카르바모일, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 트리플루오로아세틸, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노기 또는 알킬렌기, 또는 차례로 1개 이상의 할로겐 원자 또는 히드록시, 알콕시, 히드록시알콕시, 아미노 또는 모노- 또는 디-알킬아미노기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 1개 이상의 알킬, 알켄일 또는 알킨일기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 3 내지 7-원 고리를 형성하거나, 또는

R⁴및 R⁵는 독립적으로 수소, 아미디노기 또는 1개 이상의 할로겐 원자 또는 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 알킬, 알켄일 또는 알킨일기를 나타내거나, 또는

R⁴는 수소 또는 알킬기를 나타내고, R⁵는 일반식

-(CH₂)_n-R⁷

의 기를 나타내며,

여기에서, n은 0 내지 4의 정수이고, R⁷은 1개 이상의 할로겐 원자 또는 알킬, 히드록시, 알킬렌디옥시, 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 시클로알킬기; 1개 이상의 할로겐 원자 또는 알킬, 히드록시, 알킬렌디옥시, 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 니트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 페닐기; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4 헤테로 원자를 포함하며, 1개 이상의 할로겐 원자 또는 히드록시, 알콕시, 페닐, 알콕시카르보닐, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 또는 히드록시카르보닐기, 또는 1개 이상의 할로겐 원자 또는 히드록시, 알콕시, 히드록시알콕시, 페닐, 알콕시카르보닐, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노 또는 히드록시카르보닐기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 1개 이상의 알킬기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 3 내지 7-원 고리를 나타낸다.

Description

8-페닐-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-ｉ]푸린-5-온 유도체{8-PHENYL-6,9-DIHYDRO-[1,2,4]TRIAZOLO[3,4-i]PURIN-5-ONE DERIVATIVES}

EP 0 417 790는 기관지확장성, 이뇨성, 신장보호성 및/또는 항건망증성을 갖는 구조식

의 s-트리아졸로[3,4-i]푸린에 관한 것으로서,

상기 식에서, Y=Z는

를 나타내며,

여기에서, R⁴는 수소, 알킬, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2의 치환기로 선택적으로 치환되는 방향족 헤테로고리기, 또는 치환 또는 비치환 아릴을 나타내고; X²는 산소, 황 또는 NH를 나타내고;

R¹및 R²는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아랄킬, 또는 치환 또는 비치환 아릴을 나타내고;

R³은 알킬, 시클로알킬, 아랄킬, 또는 치환 또는 비치환 아릴을 나타내고;

X¹은 산소 또는 황을 나타내고;

…는 단일결합 또는 이중결합을 나타내며;

치환 또는 비치환 아릴은 C₁-C₆알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, C₁-C₆알콕실, C₁-C₆알킬티오, 니트로, 할로겐, 아미노, C₁-C₆알킬아미노, C₁-C₆알카노일아미노, 아로일아민, 카르복실, C₁-C₆알콕시카르보닐, C₁-C₆알카노일 및 아로일로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴을 의미한다.

본 발명은 새로운 치료적으로 유용한 8-페닐-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온 유도체, 그것들의 제조 방법, 및 그것들을 함유하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.

이제 우리는 어떤 8-(2치환)페닐-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온 유도체가, 고리 구아노신 3'-5'-모노포스페이트 특이적 포스포디에스테라제(cGMP 특이적 PDE)에 대한 강력하고 선택적인 억제제이며, 더욱 특별하게는 포스포디에스테라제 5(PED 5)에 대한 억제제이고, 협심증, 고혈압, 울혈성 심부전, 뇌졸중, 천식, 남성 발기부전, 여성 성기능장애, 녹내장 및 과민성 장증후군의 치료에서 유용성을 갖는다는 것을 발견했다.

따라서, 본 발명은 화학식 I의 8-페닐-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온 유도체인 화합물, 및 제약학적으로 허용되는 그것들의 염을 제공한다.

상기 식에서,

-(CH₂)_n-R⁶

의 기를 나타내며,

R⁴및 R⁵는 독립적으로 수소, 아미디노기, 또는 1개 이상의 할로겐 원자 또는 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 알킬, 알켄일 또는 알킨일기를 나타내거나, 또는

R⁴는 수소 또는 알킬기를 나타내고, R⁵는 일반식

-(CH₂)_n-R⁷

의 기를 나타내며,

R¹내지 R⁷기에 관하여 언급된 알킬기, 및 알콕시, 히드록시알콕시, 알킬카르바모일, 모노- 또는 디-알킬아미노, 알킬티오, 알킬렌디옥시, 알킬아미노 및 알콕시카르보닐기로 표현한 것들과 같은 부분은 보통 1 내지 6, 특별히 1 내지 4 탄소 원자를 함유하는 분지 또는 선형 탄화수소 사슬인 "저급" 알킬이다. 바람직한 알킬기, 및 관련 알킬 부분은 메틸, 에틸, 프로필, 특히 n-프로필, 및 부틸, 특히 n-부틸을 포함한다. 화학식 I에 관하여 언급된 알켄일 및 알킨일기는 2 내지 6 탄소 원자, 가장 바람직하게 2 내지 4 탄소 원자를 갖는다.

알킬, 알켄일 또는 알킨일기, 고리 구조 또는 부분이 1개 이상의 치환기에 의해 치환되어 있다고 설명된 경우, 이것은 바람직하게 1 내지 3의 치환기, 더 바람직하게 1 또는 2의 치환기를 의미한다.

R⁶및 R⁷기에 관하여 언급된 시클로알킬기는, 바람직하게 C_3-10시클로알킬기, 더 바람직하게 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸기와 같은 C_3-7시클로알킬기이다. 시클로알킬기가 치환된 본 발명의 화합물에서, 바람직한 치환기는 아세트아미도 및 모노- 및 디-알킬아미노를 포함하며, 모노 - 또는 디-에틸아미노기가 가장 바람직하다. 치환기는 시클로알킬 고리의 어떤 치환가능한 위치에 있을 수 있다. 바람직하게, 시클로알킬 고리는 1-위치에서 치환된다.

R⁴내지 R⁷기에 관하여 언급된 할로겐 원자는, 바람직하게 염소 또는 불소 원자이다.

R¹, R²또는 R³이 일반식

-(CH₂)_nR⁶

의 기를 나타내는 본 발명의 화합물에 있어서, n은 0, 1, 2, 3, 또는 4, 바람직하게 0, 1 또는 2를 나타낸다.

R⁶이 3 내지 7-원 헤테로고리를 나타내는 본 발명의 화합물에 있어서, R⁶은 불포화 또는 포화될 수 있고, 예를 들어 피페리딜, 피롤리딜, 아제티디닐, 아지리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 퀴누클리디닐, 트리아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 또는 티에닐기를 나타낼 수 있으며, 이 기는 상기 정의된 바와 같이 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다.

R¹, R²또는 R³이 일반식

-(CH₂)_nR⁶

의 기를 나타내는 본 발명의 바람직한 화합물에서, R⁶은 3 내지 7-원 헤테로고리를 나타내고, R⁶은 피리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 트리아졸릴 또는 테트라졸릴기이다.

본 발명의 바람직한 화합물에서, R¹은 수소; C₁-C₄알킬기; 또는 일반식

-(CH₂)_nR⁶

의 기를 나타내며,

여기에서, n은 0, 1 또는 2이고, R⁶은 페닐, 피리딜 또는 모르폴리닐을 나타낸다. 가장 바람직하게, R¹은 수소 또는 메틸, 에틸, 프로필, 피리딜, 피리딜메틸, 벤질 또는 N-모르폴리닐메틸기를 나타낸다.

본 발명의 바람직한 화합물에서, R²는 C₁-C₅알킬기, 특히 C₁-C₄알킬기; 치환 C₁-C₅알킬기; C_3-10시클로알킬기; 또는 일반식

-(CH₂)_nR⁶

의 기를 나타내며,

여기에서, n은 0, 1 또는 2이고, R⁶은 비치환 또는 치환 페닐 또는 피리딜기를 나타낸다. 가장 바람직하게, R²는 에틸, 프로필, n-부틸, i-부틸, n-펜틸, 메톡시에틸, 치환 또는 비치환 벤질 또는 3-피리딜메틸기를 나타낸다.

본 발명의 바람직한 화합물에서, R³은 C₁-C₄알킬기; C_3-10시클로알킬기; 또는 일반식

-(CH₂)_nR⁶

의 기를 나타내며,

여기에서, n은 0, 1 또는 2이고, R⁶은 비치환 또는 치환 페닐 또는 피리딜기를 나타낸다. 가장 바람직하게, R³은 에틸, 프로필 또는 n-부틸기를 나타낸다.

R⁴및 R⁵가 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께, 총 1 내지 4 헤테로 원자를 포함하는 3 내지 7-원 고리를 형성하는 본 발명의 화합물에 있어서, 고리는 포화 또는 불포화될 수 있고, 바람직하게 상기 정의된 바와 같이 치환되지 않거나 또는 치환되어 있는 피페리딜, 피롤리딜, 아제티디닐, 아지리딜, 피페라지닐, [1,4]디아제판-1-일, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 인돌리닐 또는 이소인돌리닐기로부터 선택된다. 치환기가 알킬렌기일 때, 그것은 서로 인접하거나 또는 인접하지 않을 수 있는 어떤 2개의 치환가능한 위치에서 헤테로고리에 부착된다는 것이 이해되어야 한다. 치환가능한 위치가 서로 인접하지 않을 때, 알킬렌기는 가교기를 형성한다. 바람직하게, 알킬렌기는 1 내지 5 탄소 원자를 갖는다.

본 발명의 바람직한 화합물에서, R⁴, R⁵및 그것들이 부착되는 질소에 의해 형성된 고리는 치환 또는 비치환 피페리딜, 피페라지닐, [1,4]디아제판-1-일, 모르폴리닐, 피라졸릴, 아제티디닐, 디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일 또는 헥사히드로피롤로[2,1-a]피라지닐기이다. 바람직한 치환기는 C₁-C₄알킬, C₂-C₄알켄일, 카르바모일, 아미노, 디-C₁-C₄-알킬아미노, (2-히드록시에틸)메틸아미노, 히드록실, 2, 2,2-트리플루오로에타노일, 2,2,2-트리플루오로에틸, 포르밀기, 및 알킬 부분이 1 내지 4 탄소 원자를 함유하는 히드록시알킬기, 알콕시알킬기 및 히드록시알콕시알킬기이다. 가장 바람직하게, R⁴및 R⁵는 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께, 4-히드록시피페리딜, 4-카르바모일피페리딜, 3-카르바모일피페리딜, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 4-에틸피페라지닐, 4-포르밀피페라지닐, [1,4]디아제판-1-일, 4-메틸-[1,4]디아제판-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라지닐, 4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라지닐, 모르폴리닐, 아미노피라졸릴, 디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 5-메틸디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 5-(2-히드록시에틸)-디아자비시클로-[2.2.1]헵트-2-일, 3(S)-메틸피페라지닐, 3(R)-메틸피페라지닐, (3R,5S)-3,5-디메틸피페라지닐, (2R,5S)-2,5-디메틸피페라지닐, (2S,5R)-2,5-디메틸피페라지닐, 3-디메틸아미노아제티디닐, 3-디메틸아미노메틸아제티디닐, 4-알릴피페라지닐, 4-프로필피페라지닐, 헥사히드로피롤로-[1,2-a]피라진-2-일, (3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라지닐, 4-(2-메톡시에틸)피페라지닐, 4-(2-히드록시에틸)-[1,4]디아제판-1-일, 4-(2-히드록시-1-메틸에틸)피페라지닐, 4-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)피페라지닐, 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라지닐, 4-(3-히드록시프로필)피페라지닐, 4-(이소프로필)피페라지닐, 4-(2-에톡시에틸)피페라지닐, 4-(2,2,2-트리플루오로에타노일)피페라지닐, 3-히드록시아제티디닐, 3-(2-히드록시에틸)메틸아미노아제티디닐 또는4-(2-히드록시에틸)피페리딜기를 나타낸다.

R⁴및 R⁵가 독립적으로 수소, 아미디노기, 또는 1개 이상의 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 알킬, 알켄일 또는 알킨일기를 나타내는 본 발명의 화합물에 있어서, R⁴및 R⁵는 바람직하게 수소 또는 히드록시 또는 디메틸 아미노기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않는 C₁-C₄알킬기, 프로필리닐기 또는 아미디노기이고, 가장 바람직하게 R⁴및 R⁵는 독립적으로 수소 또는 메틸, 에틸, 프로필, 히드록시에틸, 디메틸아미노에틸, 프로피닐, 디메틸아미노프로필 또는 아미디노기를 나타낸다.

R⁴가 수소 또는 알킬이고, R⁵가 일반식

-(CH₂)_nR⁷

의 기를 나타내는 본 발명의 화합물에 있어서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게 0, 1, 2 또는 3을 나타낸다.

R⁷이 3 내지 7-원 헤테로고리를 나타내는 본 발명의 화합물에 있어서, R⁷은 불포화 또는 포화될 수 있고, 예를 들어 피페리딜, 피롤리딜, 아제티디닐, 아지리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 퀴누클리디닐, 트리아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 또는 티에닐기를 나타낼 수 있고, 이 기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다. 또는 달리, R⁷은 상기 정의된 바와 같은 비치환 또는 치환 시클로알킬 또는 페닐기를 나타낸다.

본 발명의 바람직한 화합물에서, R⁴는 수소 또는 C₁-C₄알킬기이고, R⁵는 일반식

-(CH₂)_nR⁷

의 기를 나타내며,

여기에서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, R⁷은 피리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피롤리디닐, 1-에틸아미노시클로헥스-1-일, 1-디에틸아미노시클로헥스-1-일, 1-에틸아미노시클로헵트-1-일, 1-디에틸아미노시클로헵트-1-일, 3,4-디메톡시페닐, 1-메틸-4-페닐피페리딘-4-일, 이미다조일, 1-메틸피페리드-4-일, 테트라히드로푸라닐, 2,2,6,6,-테트라메틸피페리드-4-일, 4-히드록시피페리드-4-일, 1-아세트아미도시클로헵트-1-일, 1-메틸-3-아제티디닐 또는 4-메틸피페라진-1-일기이다. R⁴가 수소 또는 메틸 또는 에틸기를 나타내고, R⁵가 피리딜, 1-모르필리닐에틸, 1-피페리딜에틸, 1-모르폴리닐프로필, 1-피롤리딜에틸, 1-에틸아미노시클로헥실메틸, 1-에틸아미노시클로헵틸메틸, 1-디에틸아미노시클로헥실메틸, 1-디에틸아미노시클로헵틸메틸, 2-(3,4-디메톡시페닐)에틸, 1-메틸-4-페닐피페리딘-4-일메틸, 1H-[1,2,4]트리아졸-3-일, 피리딘-4-일메틸, 2-피리딘-2-일에틸, 3-이미다졸-1-일프로필, 1-메틸피페리딘 -4-일, 테트라히드로푸란-2-일메틸, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일메틸, 1-아세트아미도시클로헵트-1-일메틸, 1-메틸아제티딘-3-일 또는 4-메틸피페라진-1-일기를 나타내는 화합물이 가장 바람직하다.

눈에 띄는 관심의 것은

6-에틸-8-[5-(4-메틸피페라진-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온,

8-[2-부톡시-5-(4-메틸피페라진-1-술포닐)페닐]-6-에틸-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온,

8-[5-(4-메틸피페라진-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6-에틸-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온,

8-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-술포닐]-2-프로폭시페닐}-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온,

8-[5-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온,

6-부틸-8-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-술포닐]-2-프로폭시페닐}-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온, 및

3-(5-옥소-6-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시-N-피리딘-4-일벤젠술폰아미드,

8-[5-((S)-3-메틸피페라진-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온,

8-[5-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온,

8-[5-(3-디메틸아미노메틸아제티딘-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온,

8-[5-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온,

N-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필)-3-(옥소프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술폰아미드,

8-{5-[4-(2-히드록시에틸)-[1,4]디아제판-1-술포닐]-2-프로폭시페닐}-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온,

8-{5-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)피페라진-1-술포닐]-2-프로폭시페닐}-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온,

6-부틸-8-{5-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)피페라진-1-술포닐]-2-프로폭시페닐}-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온이다.

본 발명의 더 이상의 특징에 따라서, 화학식 I의 8-페닐-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온은 화학식 II:

(상기 식에서, R², R³, R⁴및 R⁵는 위에 정의된 바와 같다)

의 상응하는 히드라지노푸린 유도체와 화학식 III:

(상기 식에서, R¹은 위에 정의된 바와 같다)

의 상응하는 카르복실산 또는 그것의 반응성 유도체의 반응에 의해 제조된다.

카르복실산(화학식 III)의 반응성 유도체의 바람직한 예는 산 할로겐화물, 오르토에스테르 또는 무수물이다. 반응은 용매, 바람직하게 N,N-디메틸포름아미드, 디옥산, 아세톤 또는 테트라히드로푸란과 같은 극성 비양성자성 용매중에서, 유기 염기, 바람직하게 트리에틸아민과 같은 아민 염기의 존재하에, 15℃ 내지 용매의 끓는점의 온도에서 수행될 수 있다. 또한, 반응은 용매 없이 수행될 수 있으며, 이 경우 과량의 카르복실산(화학식 III) 또는 카르복실산(화학식 III)의 반응성 유도체가 사용되고, 혼합물은 40℃ 내지 그것의 끓는점의 온도에서 가열된다. 다음에, 이와 같이 얻어진 8-페닐-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온 유도체가 본 분야에 공지된 통상의 방법에 의해 분리된다.

화학식 II의 히드라지노푸린은 80 내지 150℃의 온도에서 화학식 IV:

(상기 식에서, R², R³, R⁴및 R⁵는 위에 정의된 바와 같다)

의 6-티옥소푸린과 히드라진 수화물의 반응에 의해 얻어진다.

화학식 IV의 6-티옥소푸린은 화학식 V:

(상기 식에서, R², R³, R⁴및 R⁵는 위에 정의된 바와 같다)

의 8-페닐크산틴과 오황화인 또는 라웨슨 시약(2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술파이드)의 반응에 의해 얻어진다. 반응은 바람직하게 벤젠, 톨루엔, 디옥산 또는 피리딘과 같은 용매중에서, 40℃ 내지 용매의 끓는점의 온도에서 수행된다.

화학식 V의 8-페닐크산틴은 화학식 VI:

(상기 식에서, R²및 R³은 상기 정의된 바와 같다)

의 상응하는 화합물로부터, 바람직하게 질소 분위기하에 -5℃ 내지 10℃의 온도에서 클로로술폰산(바람직하게 과량)과의 반응에 의해 제조되며, 여기에서 용매는 동일한 클로로술폰산이다. 이런 방식으로, 화학식 VII:

(상기 식에서, R²및 R³은 상기 정의된 바와 같다)

의 염화술포닐이 얻어지고, 이것은 화학식 VIII

(상기 식에서, R⁴및 R⁵는 상기 정의된 바와 같다)

의 상응하는 아민과의 더 이상의 반응에 의해 화학식 VI의 8-페닐크산틴 유도체를 생성한다. 반응은 유기 용매, 바람직하게 디옥산, 염화메틸렌 또는 테트라히드로푸란과 같은 극성 비양성자성 유기 용매중에서, 10℃ 내지 용매의 끓는점의 온도에서, 유기 염기, 바람직하게 트리에틸아민과 같은 아민 염기의 존재하에 수행된다.

또한, 화학식 I의 8-페닐-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온 유도체는 본 발명의 더 이상의 특징에 따라, 화학식 IX:

(상기 식에서, R¹, R²및 R³는 위에 정의된 바와 같다)

의 상응하는 페닐크산틴으로부터, 바람직하게 질소분위기하에 -5℃ 내지 10℃의 온도에서 클로로술폰산(바람직하게 과량)과의 반응에 의해 제조되며, 여기에서 용매는 동일한 클로로술폰산이다. 이런 방식으로, 화학식 X:

(상기 식에서, R¹, R²및 R³은 상기 정의된 바와 같다)

의 염화술포닐이 얻어지고, 이것은 화학식 VIII:

(화학식 VIII)

(상기 식에서, R⁴및 R⁵는 상기 정의된 바와 같다)

의 상응하는 아민과의 더 이상의 반응에 의해 화학식 I의 8-페닐-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온 유도체를 제공한다. 반응은 유기 용매, 바람직하게 디옥산, 염화메틸렌 또는 테트라히드로푸란과 같은 극성 비양성자성 유기 용매중에서, 10℃ 내지 40℃의 온도에서, 유기 염기, 바람직하게 트리에틸아민과 같은 아민 염기의 존재하에 수행된다. 다음에, 이와 같이 얻어진 8-페닐-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온 유도체가 본 분야에 공지된 통상의 방법에 의해 분리된다.

화학식 IX의 중간체 화합물은 화학식 XI:

(상기 식에서, R²및 R³은 위에 정의된 바와 같다)

의 상응하는 히드라지노푸린 유도체와 화학식 III:

(화학식 III)

(상기 식에서, R¹은 위에 정의된 바와 같다)

의 상응하는 카르복실산 또는 그것의 반응성 유도체의 반응에 의해 제조될 수 있다. 카르복실산(화학식 III)의 반응성 유도체는 바람직하게 산 할로겐화물, 오르토에스테르 또는 무수물이다. 반응은 용매, 바람직하게 N,N-디메틸포름아미드, 디옥산, 아세톤 또는 테트라히드로푸란과 같은 극성 비양성자성 용매중에서, 유기 염기, 바람직하게 트리에틸아민과 같은 아민 염기의 존재하에, 15℃ 내지 40℃의 온도에서 수행될 수 있다. 또한, 반응은 용매 없이 수행될 수 있으며, 이 경우 과량의 카르복실산(화학식 III) 또는 카르복실산(화학식 III)의 반응성 유도체가 사용되고, 혼합물은 40℃ 내지 그것의 끓는점의 온도에서 가열된다.

화학식 XI의 히드라지노푸린은 80℃ 내지 150℃의 온도에서 화학식 XII:

(상기 식에서, R²및 R³은 위에 정의된 바와 같다)

화학식 XII의 6-티옥소푸린은 화학식 VI:

(화학식 VI)

(상기 식에서, R²및 R³은 위에 정의된 바와 같다)

화학식 VI의 8-페닐크산틴은 공지된 방법(예를 들어, H. W. Hamilton et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 1071-1079 및 거기에 인용된 참고자료)에 의해, 상응하는 5,6-디아미노우라실과 상응하는 살리실산 유도체의 반응에 의해 제조될 수 있다.

화학식 I의 8-페닐-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온 유도체는 공지된 방법에 의해, 푸마르산, 타르타르산, 숙신산 또는 염산과 같은 유기 또는 무기산으로 처리함으로써 제약학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 산부가염으로 전환될 수 있다. 또한, 산성기가 존재하는 화학식 I의 8-페닐-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온 유도체는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물 또는 유기 염기와의 반응에 의해 제약학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 그렇게 형성된 산 또는 알칼리부가염은 공지된 과정을 사용하여 적합한 제약학적으로 허용되는 카운터 이온과 상호교환될 수 있다.

고리 GMP 특이적 포스포디에스테라제(PDE 5)는 모노-Q 칼럼을 사용한 이온 교환 크로마토그래피에 의해 사람 혈소판 여액으로부터 분리되었다. 효소 활성은 기질로서 0.25mM [3H]-고리 GMP를 사용하여 측정되었다. 효소의 정제 및 우리 화합물의 PDE 5 억제 활성 평가가 Gristwood et al., Br. J. Pharmacol. 1992, 105, 985-991에 설명된 바와 같이 본질적으로 수행되었다.

결과는 표 1에 나타낸다.

화학식 I의 화합물이 고리 GMP 특이적 포스포디에스테라제(PDE 5)의 강력한 억제제라는 것을 표 1로부터 볼 수 있다. 본 발명의 바람직한 8-페닐-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온 유도체는 30nM 미만, 바람직하게 20nM 미만, 가장 바람직하게 15nM 미만의 PDE 5의 억제(상기 정의된 바와 같이 측정된)에 대한 IC₅₀값을 갖는다. 본 발명의 8-페닐-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온 유도체는 안정성, 불안정성 및 이형 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 울혈성 심부전, 신부전, 죽상경화증, 감소된 혈관 효능 상태, 말초혈관질환, 혈관장애(예를 들어, 레이노병), 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 녹내장, 남성 발기부전, 여성 성기능장애, 및 소화관 운동성 장애를 특징으로 하는 질환, 예를 들어 과민성 장증후군의 치료에 유용하다.

따라서, 본 발명의 8-페닐-6,9-디히드로[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온 유도체 및 제약학적으로 허용되는 그것의 염, 및 그러한 화합물 및/또는 그것의 염을 포함하는 제약학적 조성물은 인체의 장애를 치료하는 방법에 사용될 수 있으며, 이 방법은 본 발명의 8-페닐-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온 유도체 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염의 유효량을 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

또한, 본 발명은 담체 또는 희석제와 같은 제약학적으로 허용되는 부형제와 함께, 적어도 화학식 I의 8-페닐-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온 유도체 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염을 활성 성분으로서 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다. 활성 성분은 조제물의 성질 및 사용전 더 이상 희석되는지의 여부에 따라, 조성물 중 0.001중량% 내지 99중량%, 바람직하게 0.01중량% 내지 90중량%를 포함할 수 있다. 바람직하게, 조성물은 경구, 국부, 비강, 직장, 경피 또는 주사 투여에 적합한 형태로 만들어진다.

본 발명의 조성물을 형성하기 위해 활성 화합물, 또는 그러한 화합물의 염과 혼합되는 제약학적으로 허용되는 부형제는 잘 공지되어 있으며, 실제로 사용되는 조성물은 특히 의도된 조성물 투여 방법에 따른다.

본 발명의 조성물은 바람직하게 주사 및 그대로 투여하기에 적합하게 된다. 이 경우, 경구 투여용 조성물은 정제, 지연정, 설하정, 캡슐, 또는 혼합물, 엘리시르, 시럽 또는 현탁액과 같은 액상 제제의 형태를 취할 수 있으며, 모두 본 발명의 화합물을 함유한다. 그러한 제제는 본 분야에 잘 공지된 방법에 의해 만들어질 수있다.

조성물의 제조에 사용될 수 있는 희석제는, 바람직하다면 색소제 또는 향미제와 함께, 활성 성분과 양립가능한 액체 및 고체 희석제를 포함한다. 정제 또는 캡슐은 2 내지 500mg의 활성 성분 또는 동일한 양의 그것의 염을 알맞게 함유할 수 있다.

경구용으로 적합하게 된 액상 조성물은 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 용액은, 예를 들어 시럽을 형성하기 위한 수크로스와 함께, 활성 화합물의 가용성 염 또는 다른 유도체의 수용액일 수 있다. 현탁액은 현탁제 또는 향미제와 함께, 물과 함께, 본 발명의 불용성 활성 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염을 포함할 수 있다.

비경구 주사용 조성물은 가용성 염으로부터 제조될 수 있으며, 이것은 냉동-건조되거나 또는 그렇지 않을 수 있고, 발열인자 무함유 수성 매체 또는 다른 적합한 비경구 주사액에 용해될 수 있다.

효과적인 용량은 정상적으로 일일 당 활성 성분 10 내지 600mg의 범위이다. 일일 용량은 일일 당 1회 이상의 치료, 바람직하게는 1 내지 4회 치료로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물의 합성 및 거기에 사용되는 중간체의 합성이 다음의 실시예들(제조 실시예(제조 1 내지 37)를 포함)에 의해 예시되며, 이것은 어떤 식으로도 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.

¹H 핵자기 공명 스펙트럼은 Varian Gemini 300 분광기에서 기록했다. 저분해능 질량 스펙트럼(m/z)은 ESI 이온화를 사용하는 Micromass ZMD 질량 분광기에서 기록했다. 녹는점은 Perkin Elmer DSC-7 장치를 사용하여 기록했다. 크로마토그래피 분리는 Symmetry C18(2.1x10mm, 3.5μM) 칼럼이 장착된 물s 2690 시스템을 사용하여 얻었다. 이동상은 포름산(0.4mL), 암모니아(0.1mL), 메탄올(500mL) 및 아세토니트릴(500mL)(A), 및 포름산(0.46mL), 암모니아(0.115mL) 및 물(1000mL)(B)이었다: 처음에 20분내에 B 0% 내지 95%, 다음에 B 95%로 4분. 2회 주입간 재평형화 시간은 5분이었다. 흐름 속도는 0.4mL/분이었다. 주입 부피는 5㎕였다. 다이오드 어레이 크로마토그램은 210nM에서 수집했다.

제조 실시예

제조 1

8-(2-에톡시페닐)-6-에틸-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

a) 디메틸포름아미드(10mL) 중의 2-에톡시벤조일 클로라이드(12.0g, 65mmol) 용액을 교반된 디메틸포름아미드(250mL) 중의 5,6-디아미노-1-에틸-1H-피리미딘-2,4-디온(10.4g, 61mmol) 및 트리에틸아민(9.8mL, 65mmol) 용액에 적하했다. 결과의 혼합물을 실온에서 20분간 교반한 후 감압하에 증발시켰다. 수산화나트륨 수용액(1N, 98mL, 98mmol)을 가하고, 혼합물을 6시간 동안 환류하에 가열했다. 결과의 용액을 1N 염산으로 산성화하고, 침전물을 흡입에 의해 수집 및 건조하여, 베이지색 고체로서 8-(2-에톡시페닐)-3-에틸-3,7-디히드로푸린-2,6-디온(7.0g, 72%)을 얻었다.

b) 오황화인(5.5g, 12.4mmol)을 교반된 피리딘(115mL) 중의 상기 화합물 현탁액(7.0g, 23.3mmol)에 한번에 가하고, 결과의 혼합물을 3시간 동안 환류하에 교반한 후 갑압하에 증발시켰다. 잔류물을 염산(2N, 100mL)으로 분쇄하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고 진공하에 건조하여, 엷은 갈색 고체로서 8-(2-에톡시페닐)-3-에틸-6-메르캅토-3,7-디히드로푸린-2-온(6.9g, 95%)을 얻었다.

c) 상기 화합물(6.9g, 21.8mmol)과 히드라진 일수화물(100mL)의 교반된 혼합물을 3시간 동안 130℃로 가열했다. 결과의 혼합물을 냉각하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 에탄올로 세척한 후 진공하에 건조하여, 회색이 도는 흰색 고체로서 8-(2-에톡시페닐)-3-에틸-6-히드라지노-3,7-디히드로푸린-2-온(6.6g, 97% )을 얻었다.

d) 상기 화합물(6.6g, 21.0mmol)과 포름산(110mL)의 교반된 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열했다. 결과의 용액을 진공하에 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄과 중탄산나트륨 수용액에 파티셔닝한 후, 유기상을 분리하고 물로 세척하고 건조(MgSO₄)하고 갑압하에 증발시켜, 회색이 도는 흰색 고체로서 표제 생성물(5.4g, 79%)을 얻었다.

d(DMSO-d6): 1.38(3H, t), 1.49(3H, t), 4.27(4H, m), 7.08(1H, t), 7.21(1H, d), 7.47(1H, t), 7.97(1H, d), 9.21(1H, s).

제조 2

4-에톡시-3-(6-에틸-5-옥소-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)벤젠술포닐 클로라이드

제조 1의 표제 화합물(5.4g, 16.6mmol)을 순수한 얼음-냉각 클로로술폰산(16 mL)에 한번에 가하고, 결과의 혼합물을 0℃에서 30분간, 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 얼음물에 주의깊게 붓고, 침전물을 여과에 의해 수집하고 감압하에 건조하여, 흰색 고체로서 표제 화합물(6.4g, 91%)을 얻었다.

d(DMSO-d6): 1.42(6H, m), 4.33(2H, q), 4.42(2H, q), 7.23(1H, d), 7.73(1H, d), 8.39(1H, s), 9.59(1H, s).

제조 3

6-에틸-8-(2-프로폭시페닐)-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

제조 1에 설명된 과정에 의해, 5,6-디아미노-1-에틸-1H-피리미딘-2,4-디온 및 2-프로폭시벤조일 클로라이드로부터 흰색 고체(전부 51%)로서 얻었다.

d(DMSO-d6): 1.15(t, 3H), 1.51(t, 3H), 2.05(m, 2H), 4.22(t, 2H), 4.44(q, 2H), 7.05(d, 1H), 7.12(t, 1H), 7.42(t, 1H), 8.40(d, 1H), 8.95(s, 1H), 11.40(bs, 1H).

제조 4

3-(6-에틸-5-옥소-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술포닐 클로라이드

제조 2에 설명된 과정을 사용하여, 제조 3의 표제 화합물로부터 흰색 고체(7 4%)로서 얻었다.

d(DMSO-d6): 0.95(t, 3H), 1.39(t, 3H), 1.82(m, 2H), 4.33(m, 4H), 7.22(d, 1H), 7.75(d, 1H), 8.28(s, 1H), 9.55(s, 1H), 14.4(bs, 1H).

제조 5

8-(2-부톡시페닐)-6-에틸-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

제조 1에 설명된 과정에 의해, 5,6-디아미노-1-에틸-1H-피리미딘-2,4-디온 및 2-부톡시벤조일 클로라이드로부터 흰색 고체(전부 70%)로서 얻었다.

d(DMSO-d6): 1.05(t, 3H), 1.51(m, 5H), 1.95(m, 2H), 4.25(t, 2H), 4.45(q, 2H), 7.05(d, 1H), 7.13(t, 1H), 7.42(t, 1H), 8.40(d, 1H), 8.95(s, 1H), 11.55(bs, 1H).

제조 6

4-부톡시-3-(6-에틸-5-옥소-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)벤젠술포닐 클로라이드

제조 2에 설명된 과정을 사용하여, 제조 5의 표제 화합물로부터 흰색 고체(4 2%)로서 얻었다.

d(DMSO-d6): 0.95(t, 3H), 1.40(m, 5H), 1.80(m, 2H), 4.32(m, 4H), 7.22(d, 1H), 7.75(d, 1H), 8.38(s, 1H), 9.55(s, 1H), 13.0(bs, 1H).

제조 7

8-(2-에톡시페닐)-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

제조 1에 설명된 과정에 의해, 5,6-디아미노-1-프로필-1H-피리미딘-2,4-디온 및 2-에톡시벤조일 클로라이드로부터 흰색 고체(전부 28%)로서 얻었다

d(DMSO-d6): 0.96(3H, t), 1.41(3H, t), 1.83(2H, m), 4.18(2H, t), 4.28(2H, q), 7.09(1H, t), 7.20(1H, d), 7.46(1H, t), 7.93(1H, d), 9.21(1H, s).

제조 8

4-에톡시-3-(5-옥소-6-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)벤젠술포닐 클로라이드

제조 2에 설명된 과정을 사용하여, 제조 7의 표제 화합물로부터 흰색 고체(7 3%)로서 얻었다.

d(DMSO-d6): 0.99(3H, t), 1.42(3H, t), 1.89(2H, m), 4.22(2H, t), 4.32(2H, q), 7.19(1H, d), 7.69(1H, d), 8.26(1H, s), 9.33(1H, s).

제조 9

8-(2-프로폭시페닐)-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

제조 1에 설명된 과정에 의해, 5,6-디아미노-1-프로필-1H-피리미딘-2,4-디온 및 2-프로폭시벤조일 클로라이드로부터 베이지색 고체(전부 21%)로서 얻었다.

d(DMSO-d6): 0.96(3H, t), 0.99(3H, t), 1.83(4H, m), 4.17(4H, m), 7.10(1H, t), 7.22(1H, d), 7.49(1H, t), 7.96(1H, d), 9.22(1H, s).

제조 10

3-(5-옥소-6-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술포닐 클로라이드

제조 2에 설명된 과정을 사용하여, 제조 9의 표제 화합물로부터 흰색 고체(1 00%)로서 얻었다.

d(DMSO-d6): 0.98(6H, m), 1.88(4H, m), 4.26(4H, m), 7.23(1H, d), 7.71(1H, d), 8.30(1H, s), 9.50(1H, s).

제조 11

6-부틸-8-(2-에톡시페닐)-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

제조 1에 설명된 과정에 의해, 5,6-디아미노-1-부틸-1H-피리미딘-2,4-디온 및 2-에톡시벤조일 클로라이드로부터 회색이 도는 흰색 고체(전부 49%)로서 얻었다.

d(CDCl₃): 1.02(3H, t), 1.48(2H, m), 1.63(3H, t), 1.88(2H, m), 4.39(4H, m), 7.07(1H, d), 7.16(1H, t), 7.42(1H, d), 8.41(1H, d), 8.93(1H, s), 11.37(1H, bs).

제조 12

3-(6-부틸-5-옥소-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-에톡시벤젠술포닐 클로라이드

제조 2에 설명된 과정을 사용하여, 제조 11의 표제 화합물로부터 흰색 고체( 90%)로서 얻었다.

d(CDCl₃): 0.96(3H, t), 1.42(5H, m), 1.82(2H, m), 4.28(2H, t), 4.39(2H, q), 7.20(1H, d), 7.72(1H, d), 8.29(1H, s), 9.43(1H, s).

제조 13

6-부틸-8-(2-프로폭시페닐)-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

제조 1에 설명된 과정에 의해, 5,6-디아미노-1-부틸-1H-피리미딘-2,4-디온 및 2-프로폭시벤조일 클로라이드로부터 베이지색 고체(전부 41%)로서 얻었다.

d(CDCl₃): 1.03(3H, t), 1.12(3H, t), 1.50(2H, m), 1.90(2H, m), 2.05(2H, m), 4.26(2H, t), 4.39(2H, t), 7.12(2H, m), 7.43(1H, t), 8.40(1H, d), 8.95(1H, s), 11.36(1H, m).

제조 14

3-(6-부틸-5-옥소-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술포닐 클로라이드

제조 2에 설명된 과정을 사용하여, 제조 13의 표제 화합물로부터 흰색 고체( 86%)로서 얻었다.

d(CDCl₃): 1.05(6H, m), 1.50(2H, m), 1.95(4H, m), 4.40(4H, m), 7.35(1H, d), 8.10(1H, d), 8.82(1H, s), 9.05(1H, s).

제조 15

8-(2-부톡시페닐)-6-부틸-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

제조 1에 설명된 과정에 의해, 5,6-디아미노-1-부틸-1H-피리미딘-2,4-디온 및 2-부톡시벤조일 클로라이드로부터 베이지색 고체(전부 22%)로서 얻었다.

d(CDCl₃): 1.02(6H, m), 1.55(4H, m), 1.95(4H, m), 4.35(4H, m), 7.10(2H, m), 7.42(1H, m), 8.40(1H, d), 8.95(1H, s), 11.43(1H, bs).

제조 16

4-부톡시-3-(6-부틸-5-옥소-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)벤젠술포닐 클로라이드

제조 2에 설명된 과정을 사용하여, 제조 15의 표제 화합물로부터 흰색 고체( 77%)로서 얻었다.

d(CDCl₃): 1.03(6H, m), 1.52(4H, m), 1.95(4H, m), 4.41(4H, m), 7.25(1H, d), 8.09(1H, d), 8.95(1H, s), 9.03(1H, s), 11.94(1H, bs).

제조 17

3-메틸-8-(2-프로폭시페닐)-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

8-(2-프로폭시페닐)-3-프로필-6-히드라지노-3,7-디히드로푸린-2-온(1.0g, 2.9mmol, 제조 9 참조)과 트리에틸 오르토아세테이트(10mL)의 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열했다. 결과의 혼합물을 냉각하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고 물 및 에탄올로 세척한 후 진공하에 건조하여, 회색이 도는 흰색 고체로서 표제 화합물(0.82g, 77%)을 얻었다.

d(DMSO-d6): 0.92(3H, t), 0.96(3H, t), 1.82(4H, m), 2.77(3H, s), 4.24(4H, m), 7.08(1H, t), 7.20(1H, d), 7.45(1H, t), 7,92(1H, d)

제조 18

3-(3-메틸-5-옥소-6-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술포닐 클로라이드

제조 2에 설명된 과정을 사용하여, 제조 17의 표제 화합물로부터 흰색 고체( 88%)로서 얻었다.

d(CDCl₃): 1.10(4H, m), 1.96(2H, m), 2.09(2H, m), 2.96(3H, s), 4.32(2H, t), 4.48(2H, t), 7.28(1H, d), 8.09(1H, d), 9.07(1H, s), 11.8(1H, bs)

제조 19

6-히드라지노-8-[5-(4-메틸피페라진-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-3-프로필-3,7-디히드로푸린-2-온

a) 오황화인(0.7g, 3.1mmol)을 교반된 피리딘(15mL) 중의 8-[5-(4-메틸피페라진-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-3-프로필-3,7-디히드로푸린-2,6-디온(1.5g, 23.3mmol) 현탁액에 한번에 가하고, 결과의 혼합물을 3시간 동안 환류하에 교반한 후 감압하에 증발시켜, 미정제 8-(2-프로폭시페닐)-3-프로필-6-메르캅토-3,7-디히드로푸린-2-온(1.38g)을 얻었고, 이것을 다음 단계에 직접 사용했다

d(DMSO-d6): 0.89(3H, t), 1.03(3H, t), 1.75(2H, m), 1.82(2H, m), 2.15(3H, s), 2.37(4H, m), 2.92(4H, m), 3.97(2H, t), 4.20(2H, t), 7.42(1H, d),7.82(1h, d), 8.16(1H, s), 12.34(1H, bs), 12.67(1H, bs).

b) 상기 화합물(1.38g)과 히드라진 일수화물(15mL)의 교반된 혼합물을 3시간 동안 130℃에서 가열했다. 결과의 혼합물을 냉각하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고 물 및 에탄올로 세척한 후 진공하에 건조하여, 회색이 도는 흰색 고체로서 6-히드라지노-8-[5-(4-메틸피페라진-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-3-프로필-3,7-디히드로푸린-2-온(1.08g, 전부 70%)을 얻었다.

d(DMSO-d6): 0.89(3H, t), 1.04(3H, m), 1.70(2H, m), 1.89(2H, m), 2.13(3H, s), 2.36(4H, m), 2.91(4H, m), 3.96(2H, m), 4.28(2H, m), 7.51(1H, d), 7.81(1H, d), 8.51(1H, s).

제조 20

6-히드라지노-8-[5-(피페라진-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-3-프로필-1,3,6,7-테트라히드로푸린-2-온

제조 19에 설명된 방법에 의해, 8-[5-(피페라진-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-3-프로필-3,7-디히드로푸린-2,6-디온으로부터 베이지색 고체(전부 10%)로서 얻었다.

d(DMSO-d6): 0.89(3H, t), 1.06(3H, m), 1.72(2H, m), 1.91(2H, m), 2.71(4H, m), 2.82(4H, m), 3.96(2H, m), 4.28(2H, m), 7.51(1H, d), 7.88(1H, d), 8.52(1H, s).

제조 21

6-히드라지노-8-[5-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-3-프로필-1,3,6,7-테트라히드로푸린-2-온

제조 19에 설명된 과정에 의해, 8-[5-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-3-프로필-3,7-디히드로푸린-2,6-디온으로부터 회색이 도는 흰색 고체(전부 91%)로서 얻었다.

d(DMSO-d6): 0.89(3H, t), 1.04(3H, m), 1.72(4H, m), 1.92(2H, m), 2.22(3H, s), 2.4-2.6(6H, m), 3.38(4H, m), 3.98(2H, t), 4.28(2H, t), 7.44(1H, d), 7.86(1H, d), 8.58(1H, s).

제조 22

6-히드라지노-8-[5-(모르폴린-4-술포닐)-2-프로폭시페닐]-3-프로필-3,7-디히드로푸린-2-온

제조 19에 설명된 과정에 의해, 8-[5-(모르폴린-4-술포닐)-2-프로폭시페닐]-3-프로필-3,7-디히드로푸린-2,6-디온으로부터 베이지색 고체(전부 16%)로서 얻었다.

d(DMSO-d6): 0.88(3H, t), 1.03(3H, m), 1.75(2H, m), 1.92(2H, m), 2.92(4H, m), 3.64(4H, m), 3.96(2H, m), 4.25(2H, m), 7.52(1H, m), 7.79(1H, m), 8.51(1H, s).

제조 23

8-[2-부톡시-5-(4-메틸피페라진-1-술포닐)페닐]-6-히드라지노-3-프로필-3,7-디히드로푸린-2-온

제조 19에 설명된 과정에 의해, 8-[2-부톡시-5-(4-메틸피페라진-1-술포닐)페닐]-3-프로필-3,7-디히드로푸린-2,6-디온으로부터 베이지색 고체(전부 71%)로서 얻었다.

d(DMSO-d6): 0.92(6H, m), 1.52(2H, m), 1.89(4H, m), 2.12(3H, s), 2.37(4H, m), 2.92(4H, m), 3.99(2H, t), 4.26(2H, t), 7.48(1H, d), 7.84(1H, d), 8.17(1H, s).

제조 24

8-[2-부톡시-5-(모르폴린-4-술포닐)페닐]-6-히드라지노-3-프로필-3,7-디히드로푸린-2-온

제조 19에 설명된 과정에 의해, 8-[2-부톡시-5-(모르폴린-4-술포닐)페닐]-3-프로필-3,7-디히드로푸린-2,6-디온으로부터 베이지색 고체(전부 30%)로서 얻었다.

d(DMSO-d6): 0.92(6H, m), 1.46(2H, m), 1.68(2H, m), 1.82(2H, m), 2.86(4H, m), 3.60(4H, m), 3.94(2H, t), 4.32(2H, m), 7.50(1H, d), 7.80(1H, d), 8.49(1H, s).

제조 25

8-(2-프로폭시페닐)-6-피리딘-2-일메틸-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

제조 1에 설명된 과정에 의해, 5,6-디아미노-1-피리딘-2-일메틸-1H-피리미딘 -2,4-디온 및 2-프로폭시벤조일 클로라이드로부터 베이지색 고체(전부 19%)로서 얻었다.

제조 26

3-(5-옥소-6-피리딘-2-일메틸-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술포닐 클로라이드

제조 2에 설명된 과정을 사용하여, 제조 25의 표제 화합물로부터 흰색 고체( 65%)로서 얻었다.

제조 27

6-부틸-8-(2-프로폭시페닐)-3-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

마지막 단계에서 포름산 대신 트리메틸 오르토부티레이트를 사용하여, 제조 1에 설명된 과정에 의해, 5,6-디아미노-1-부틸-1H-피리미딘-2,4-디온 및 2-프로폭시벤조일 클로라이드로부터 흰색 고체(전부 28%)로서 얻었다.

제조 28

3-(6-부틸-5-옥소-3-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술포닐 클로라이드

제조 2에 설명된 과정을 사용하여, 제조 27의 표제 화합물로부터 흰색 고체( 86%)로서 얻었다.

제조 29

6-이소부틸-8-(2-프로폭시페닐)-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

제조 1에 설명된 과정에 의해, 5,6-디아미노-1-이소부틸-1H-피리미딘-2,4-디온 및 2-프로폭시벤조일 클로라이드로부터 흰색 고체(전부 21%)로서 얻었다.

δ(DMSO-d6): 0.93(9H, m), 1.80(2H, m), 2.36(1H, m), 4.02(2H, d), 4.12(2H, t), 7.09(1H, t), 7.18(1H, d), 7.44(1H, t), 7.92(1H, d), 9.20(1H, s).

제조 30

3-(6-이소부틸-5-옥소-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술포닐 클로라이드

제조 2에 설명된 과정을 사용하여, 제조 29의 표제 화합물로부터 흰색 고체( 62%)로서 얻었다.

δ(DMSO-d6): 1.01(9H, m), 1.86(2H, m), 2.36(1H, m), 4.06(2H, d), 4.19(2H, t), 7.18(1H, d), 7.66(1H, d), 8.18(1H, s), 9.27(1H, s).

제조 31

6-펜틸-8-(2-프로폭시페닐)-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

제조 1에 설명된 과정에 의해, 5,6-디아미노-1-펜틸-1H-피리미딘-2,4-디온 및 2-프로폭시벤조일 클로라이드로부터 흰색 고체(전부 19%)로서 얻었다.

δ(DMSO-d6): 0.83(3H, t), 0.96(3H, t), 1.33(4H, m), 1.82(4H, m), 4.15(4H, m), 7.06(1H, t), 7.19(1H, d), 7.42(1H, t), 7.91(1H, d), 9.19(1H, s).

제조 32

3-(5-옥소-6-펜틸-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술포닐 클로라이드

제조 2에 설명된 과정을 사용하여, 제조 31의 표제 화합물로부터 흰색 고체(55%)로서 얻었다.

δ(DMSO-d6): 0.88(3H, m), 0.98(3H, t), 1.38(4H, m), 1.82(4H, m), 4.26(4H, m), 7.20(1H, d), 7.68(1H, d), 8.22(1H, s), 9.38(1H, s).

제조 33

6-(2-메톡시에틸)-8-(2-프로폭시페닐)-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

제조 1에 설명된 과정에 의해, 5,6-디아미노-1-(2-메톡시에틸)-1H-피리미딘-2,4-디온 및 2-프로폭시벤조일 클로라이드로부터 흰색 고체(전부 65%)로서 얻었다.

제조 34

3-[6-(2-메톡시에틸)-5-옥소-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일]-4-프로폭시벤젠술포닐 클로라이드

제조 2에 설명된 과정을 사용하여, 제조 33의 표제 화합물로부터 흰색 고체( 95%)로서 얻었다.

제조 35

아제티딘-3-일메틸디메틸아민, 중염산염

a) 테트라히드로푸란 30mL 중의 1-(1,1-디페닐메틸)아제티딘-3-카르보니트릴 (7.8g, 31.4mmol) 용액을 질소하에서 테트라히드로푸란 중의 수소화 리튬알루미늄( 4.0g, 105mmol) 현탁액에 서서히 가하고, 결과의 혼합물을 1시간 동안 환류하에 교반했다. 냉각하면서, 혼합물을 물(4mL), 수산화나트륨 수용액(4mL, 4N), 및 물(12 mL)로 적하처리하고 여과했다. 여과물을 감압하에 농축하여, 흰색 고체로서 3-(아미노메틸)-1-(1,1-디페닐메틸)아제티딘(5.2g, 73%)을 얻었다.

b) 3-(아미노메틸)-1-(1,1-디페닐메틸)아제티딘(10.9g, 43mmol), 포름알데히드(21.8mL) 및 포름산(21.8mL)의 혼합물을 1시간 동안 환류하에 교반한 후, 감압하에 증발시켰다. 결과의 잔류물을 얼음과 혼합하고, 2N 수산화나트륨 수용액으로 염기화하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 용액을 물, 간수로 세척하고 건조( MgSO₄)하고 감압하에 증발시켜, 기름으로서 [1-(1,1-디페닐메틸)아제티딘-3-일메틸]디메틸아민(10.4g, 86%)을 얻었다.

δ(CDCl₃): 2.16(6H, s), 2.44(2H, d), 2.6-2.8(4H, m), 3.38(2H, t), 4.32(1H, s), 7.1-7.3(10 H, m).

c) 메탄올 중의 염화수소를 pH 4가 될 때까지 메탄올(150mL) 중의 [1-(1,1-디페닐메틸)아제티딘-3-일메틸]디메틸아민(9.9g, 35mmol)의 혼합물에 가했다. 수산화 팔라듐(1.5g, 20%)을 가하고, 결과의 혼합물을 4일간 50p.s.i에서 실온에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 감압하에 증발시켜, 흰색 고체로서 표제 화합물(5.0g, 76%)을 얻었다.

δ(DMSO-d6): 2.72(6H, s), 3,2-4.1(8H, m).

제조 36

(1S,4S)-2-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에탄올, 중염산염

a) 4-메틸펜탄-2-온 중의 (1S,4S)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.5g, 2.52mmol), 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로피란(0.42 mL, 2.77mmol) 및 탄산칼륨(1.2g, 8.82mmol) 혼합물을 환류하에 하룻밤 교반했다. 결과의 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물과 디클로로메탄에 파티셔닝했다. 유기층을 간수로 세척하고 건조(MgSO₄)하고 감압하에 증발시켜, 기름으로서 5-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.80g, 정량적)를 얻었다.

b) 에탄올(10mL) 중의 5-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르(0.80mmol, 2.4mmol)와 염산 수용액(2mL, 2N) 혼합물을 1시간 동안 환류하에 교반한 후 감압하에 증발시켜, 거므스름한 기름으로서 미정제 (1S,4S)-2-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)에탄올, 중염산염(0.51g)을 얻었고, 이것을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용했다.

제조 37

2-메틸-2-피페라진-1-일프로판-1-올

a) 피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르(8.8g, 40mmol), 2-브로모-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르 및 탄산칼륨 혼합물을 24시간 동안 150℃에서 교반했다. 냉각하면서, 결과의 혼합물을 디클로로메탄과 물에 파티셔닝했다. 유기층을 간수로 세척하고 건조(MgSO₄)하고 감압하에 증발시켜, 기름으로서 4-(1-에톡시카르보닐-1-메틸에틸)-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르(10.2g, 77%)를 얻었다.

b) 드라이 에테르 10mL 중의 4-(1-에톡시카르보닐-1-메틸-에틸)-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르(3.5g, 10.5mmol) 용액을 질소하에 -15℃에서 테트라히드로푸란 중의 수소화 리튬알루미륨(0.3g, 105mmol) 현탁액에 서서히 가하고, 3시간 동안 0℃에서 교반했다. 냉각하면서, 혼합물을 물(0.3mL), 수산화나트륨 수용액( 0.3mL, 4N), 및 물(0.9mL)로 적하처리하고 여과했다. 여과물을 감압하에 농축하여, 흰색 고체로서 4-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르(1.2g, 41%)를 얻었다.

c) 메탄올(70mL) 중의 4-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르(3.0g, 10.3mmol)와 숯상의 팔라듐(0.5g, 10%) 혼합물을 하룻밤 40p. s.i.에서 실온에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 감압하에 증발시켜, 흰색 고체로서 표제 화합물(1.55g, 98%)을 얻었다.

δ(DMSO-d6): 0.92(6H, s), 2.52(4H, m), 2.75(4H, m), 3.23(2H, s), 4.8(2H, bs).

실시예

실시예 1

8-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-술포닐)페닐]-6-에틸-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

디클로로메탄(50mL) 중의 제조 2의 표제 화합물(1.1g, 2.4mmol)과 트리에틸아민(0.4mL, 2.6mmol) 혼합물을 디클로로메탄(25mL) 중의 1-메틸피페라진(0.3mL,2.6mmol) 용액에 적하하고, 결과의 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 건조( MgS0₄)하고 감압하게 증발시켰다. 결과의 미정제 잔류물을 에탄올로부터 결정하여 흰색 고체로서 표제 화합물(1.1g, 93%)을 얻었다. m.p. 248℃

d(DMSO-d6): 1.38(3H, t), 1.50(3H, t), 2.15(3H, s), 2.40(4H, m), 2.93(4H, m), 4.25(2H, m), 4.40(2H, m), 7.45(1H, d), 7.90(1H, d), 8.24(1H, s), 9.28(1H, s), 13.70(1H, bs).

실시예 2

8-{2-에톡시-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-술포닐]페닐}-6-에틸-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 2의 표제 화합물 및 1-(2-히드록시에틸)피페라진으로부터 흰색 고체(88%)로서 얻었다. m.p. 230℃

d(DMSO-d6): 1.40(3H, t), 1.50(3H, t), 2.38(2H, t), 2.50(4H, m), 2.90(4H, m), 3.40(2H, m), 4.28(2H, m), 4.40(3H, m), 7.46(1H, d), 7.90(1H, d), 8.26(1H, s), 9.27(1H, s), 13.65(1H, bs).

실시예 3

6-에틸-8-[2-프로폭시-5-(4-피리딜아미노술포닐)]페닐-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 2의 표제 화합물 및 4-아미노피리딘으로부터 흰색 고체(46%)로서 얻었다. m.p. 279℃

d(DMSO-d6): 0.98(3H, t), 1.39(3H, t), 1.83(2H, m), 4.19(4H, m), 6.94(2H, bs), 7.38(1H, d), 7.84(1H, d), 8.04(2H, bs), 8.39(1H, s), 9.22(1H, s).

실시예 4

6-에틸-8-[5-(4-메틸피페라진-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 4의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 흰색 고체(61%)로서 얻었다. m.p. 117℃

d(DMSO-d6): 1.01(3H, t), 1.37(3H, t), 1.86(2H, m), 2.38(4H, m), 2.92(4H, m), 4.26(4H, m), 7.48(1H, d), 7.80(1H, d), 8.21(1H, s), 9.28(1H, s), 13.72(1H, bs)

실시예 5

6-에틸-8-{2-프로폭시-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-술포닐]페닐}-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 4의 표제 화합물 및 1-(2-히드록시에틸)피페라진으로부터 흰색 고체(86%)로서 얻었다. m.p. 217℃

d(DMSO-d6): 1.0(3H, t), 1.37(3H, t), 1.89(2H, m), 2.36(2H, t), 2.50(2H, m), 2.79(4H, m), 3.40(2H, m), 4.22(2H, t), 4.38(1H, bs), 7.48(1H, d), 7.82(1H, d), 8.22(1H, s), 9.28(1H, s), 13.70(1H, bs)

실시예 6

6-에틸-8-(2-부톡시-5-[4-(메틸피페라진-1-술포닐)페닐]-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 6의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 흰색 고체(56%)로서 얻었다. m.p. 206℃

d(DMSO-d6): 0.94(3H, t), 1.38(3H, t), 1.48(2H, m), 1.84(2H, m), 2.16(3H, s), 2.38(4H, m), 2.94(4H, m), 4.31(4H, m), 7.80(1H, d), 7.81(1H, d), 8.22(1H, s), 9.26(1H, s), 13.71(1H, bs)

실시예 7

4-부톡시-3-(6-에틸-5-옥소-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-N,N-비스-(2-히드록시에틸)벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 6의 표제 화합물 및 디에탄올아민으로부터 흰색 고체(71%)로서 얻었다. m.p. 189℃

d(DMSO-d6): 0.94(3H, m), 1.39(5H, m), 1.84(2H, m), 3.23(4H, m), 3.56(4H, m), 4.29(4H, m), 7.43(1H, d), 7.89(1H, d), 9.25(1H, s).

실시예 8

6-에틸-8-(2-부톡시-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-술포닐]페닐)-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 6의 표제 화합물 및 1-(2-히드록시에틸)피페라진으로부터 흰색 고체(54%)로서 얻었다. m.p. 235℃

d(DMSO-d6): 0.93(3H, t), 1.37(3H, t), 1.45(2H, m), 1.86(2H, m), 2.38(2H, t), 2.50(4H, m), 2.91(4H, m), 3.42(2H, m), 4.30(5H, m), 7.48(1H, d), 7.80(1H, d), 8.20(1H, s), 9.26(1H, s), 13.72(1H, bs)

실시예 9

4-부톡시-3-(6-에틸-5-옥소-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-N-(2-모르폴린-4-일에틸)벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 6의 표제 화합물 및 N-(2-아미노에틸)모르폴린으로부터 흰색 고체(61%)로서 얻었다. m.p. 158℃

d(DMSO-d6): 0.93(3H, m), 1.41(5H, m), 1.84(2H, m), 2.30(6H, m), 2.90(2H, m), 3.48(4H, m), 4.30(4H, m), 7.43(1H, d), 7.59(1H, m), 7.88(1H, d), 8.37(1H, d), 9.26(1H, s).

실시예 10

8-(2-부톡시-5-{4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진-1-술포닐}페닐)-6-에틸-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 6의 표제 화합물 및 1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸)피페라진으로부터 흰색 고체(70%)로서 얻었다. m.p. 108℃

d(DMSO-d6): 0.94(3H, m), 1.42(5H, m), 1.83(2H, m), 2.46(6H, m), 2.91(4H, m), 3.36(6H, m), 4.32(4H, m), 7.47(1H, d), 7.78(1H, d), 8.22(1H, d), 9.27(1H, s).

실시예 11

8-{2-에톡시-5-[4-모르폴린-1-술포닐]페닐}-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 8의 표제 화합물 및 모르폴린으로부터 흰색 고체(37%)로서 얻었다. m.p. 265℃

d(DMSO-d6): 0.95(3H, t), 1.45(3H, t), 1.85(2H, m), 2.90(4H, m), 3.65(4H, m), 4.20(2H, t), 4.40(2H, c), 7,45(1H, d), 7,80(1H, d), 8,22(1H, s), 9.25(1H, s), 13,7(1H, bs)

실시예 12

8-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-술포닐)페닐]-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 8의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 흰색 고체(68%)로서 얻었다. m.p. 252℃

d(DMSO-d6): 1.0(3H, t), 1.48(3H, t), 1.88(2H, m), 2.19(3H, s), 2.40(4H, m), 2.94(4H, m), 4.21(2H, t), 4.41(2H, q), 7.48(1H, d), 7.82(1H, d), 8.22(1H, s), 9.28(1H, s), 13.68(1H, bs)

실시예 13

8-{2-에톡시-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-술포닐]페닐}-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 8의 표제 화합물 및 1-(2-히드록시에틸)피페라진으로부터 흰색 고체(21%)로서 얻었다. m.p. 223℃

d(DMSO-d6): 0.98(3H, t), 1.60(3H, t), 1.85(2H, m), 2.38(2H, t), 2.50(4H, m), 2.91(4H, m), 3.41(2H, m), 4.19(2H, t), 2.39(3H, m), 7.46(1H, d), 7.81(1H, d), 8.22(1H, s), 9.28(1H, s), 13.72(1H, bs)

실시예 14

8-[2-에톡시-5-(피페라진-1-술포닐)페닐]-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 피페라진으로부터 흰색 고체(25%)로서 얻었다. m.p. 230℃

d(DMSO-d6): 0.97(3H, t), 1.00(3H, t), 1.86(4H, m), 2.81(8H, m), 4.19(2H, t), 4.37(2H, t), 7.46(1H, d), 7.78(1H, d), 8.19(1H, s), 9.26(1H, bs)

실시예 15

8-[5-(모르폴리노술포닐)-2-프로폭시페닐]-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

제조 22의 표제 화합물(0.22g, 0.45mmol)과 포름산(5mL)의 교반된 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열했다. 결과의 용액을 진공하에 농축하고, 잔류물을 디클르로메탄과 중탄산나트륨 수용액에 파티셔닝한 후, 유기상을 분리하고 물로 세척하고 건조(MgSO₄)하고 감압하에 증발시켜, 미정제 생성물을 얻었고, 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, 디클로로메탄-메탄올 98:2)에 의해 정제하여, 회색이 도는 흰색 고체로서 표제 화합물(0.17g, 76%)을 얻었다. m.p. 169℃

d(DMSO-d6): 0.98(3H, t), 1.02(3H, t), 1.86(4H, m), 2.89(4H, m), 3.61(4H, m), 4.20(2H, t), 4.24(2H, t), 7.45(1H, d), 7.82(1H, d), 8.22(1H, s), 9.28(1H, s), 13.68(1H, s)

실시예 16

N-(2-디메틸아미노에틸)-3-(5-옥소-6-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 흰색 고체(36%)로서 얻었다. LRMS: m/z 503(M+1)⁺.

실시예 17

3-(5-옥소-6-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시-N-피리딘-4-일-벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 4-아미노피리딘으로부터 흰색 고체(10%)로서 얻었다. m.p. 265℃

실시예 18

8-[5-(4-메틸피페라지노술포닐)-2-프로폭시페닐]-6-프로필-6,9-디히드로[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 15의 과정에 따라서, 제조 19의 표제 화합물로부터 흰색 고체(82%)로서 얻었다. m.p. 272℃

d(DMSO-d6): 0.98(3H, t), 1.00(3H, t), 1.83(4H, m), 2.18(3H, s), 2.38(4H, m), 2.86(4H, m), 4.19(2H, t), 4.28(2H, t), 7.44(1H, d), 7.80(1H, d), 8.19(1H, s), 9.23(1H, s), 13.75(1H, bs)

실시예 19

8-[5-(4-히드록시피페리딘-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 4-히드록시피페리딘으로부터 흰색 고체(35%)로서 얻었다. LRMS: m/z 516(M+1)⁺.

d(DMSO-d6): 0.98(6H, m), 1.48(2H, m), 1.74(2H, m), 1.84(4H, m), 2.77(2H, m), 3.16(2H, m), 3.60(1H, m), 4.21(1H, m), 4.68(1H, s), 7.45(1H, d), 7.78(1H, d), 8.20(1H, s), 9.26(1H, s), 13.8(1H, bs)

실시예 20

N,N-비스-(2-히드록시에틸)-3-(5-옥소-6-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 디에탄올아민으로부터 흰색 고체(28%)로서 얻었다. LRMS: m/z 520(M+1)⁺.

d(DMSO-d6): 0.97(6H, m), 1.86(4H, m), 3.20(4H, t), 3.54(4H, t), 4.20(4H, m), 4.82(2H, bs), 7.41(1H, d), 7.83(1H, d), 8.31(1H, s), 9.23(1H, s), 12.0(1H, bs)

실시예 21

4-[3-(5-옥소-6-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠풀포닐]피페라진-1-카르브알데히드

실시예 15의 과정에 따라서, 제조 20의 표제 화합물로부터 흰색 고체(28%)로서 얻었다. m.p. 232℃

d(DMSO-d6): 0.95(3H, t), 1.0(3H, t), 1.86(4H, m), 2.93(4H, m), 3.45(4H, m), 4.20(2H, t), 4.24(2H, t), 7.46(1H, d), 7.80(1H, d), 7.94(1H, s), 8.20(1H, s), 9.26(1H, s), 13.76(1H, s)

실시예 22

8-[5-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3, 4-i]푸린-5-온

실시예 15의 과정에 따라서, 제조 21의 표제 화합물로부터 흰색 고체(32%)로서 얻었다. m.p. 193℃

d(DMSO-d6): 0.96(3H, t), 0.98(3H, t), 1.8(6H, m), 2.22(3H, s), 2.50(2H,m), 2.58(2H, m), 3.32(4H, m), 4.18(2H, t), 4.26(2H, t), 7.40(1H, d), 7.83(1H, d), 8.22(1H, s), 9.25(1H, s)

실시예 23

8-[5-(4-에틸피페라진-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 1-에틸피페라진으로부터 흰색 고체(48%)로서 얻었다. LRMS: m/z 529(M+1)⁺.

d(DMSO-d6): 0.97(9H, m), 1.83(4H, m), 2.36(2H, m), 2.45(2H, m), 2.94(4H, m), 3.35(2H, m), 4.19(2H, t), 4.27(2H, t), 7.47(1H, d), 7.80(1H, d), 8.19(1H, s), 9.26(1H, s)

실시예 24

1-[3-(5-옥소-6-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술포닐]피페리딘-4-카르복실산 아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 이소니페코트아미드로부터 흰색 고체(12%)로서 얻었다. m.p. 272℃

d(DMSO-d6): 0.96(3H, t), 0.98(3H, t), 1.58(2H, m), 1.6-1.8(6H, m), 2.07(1H, m), 2.36(2H, m), 3.57(2H, m), 4.19(2H, t), 4.28(2H, t), 6.81(1H, s), 7.20(1H, s), 7.46(1H, d), 7.82(1H, d), 8.20(1H, s), 9.27(1H, s), 13.72(1H, s)

실시예 25

1-[3-(5-옥소-6-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술포닐]피페리딘-3-카르복실산 아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 니페코트아미드로부터 흰색 고체(55%)로서 얻었다. LRMS: m/z 543(M+1)⁺.

d(DMSO-d6): 0.97(6H, m), 1.21(1H, m), 1.50(1H, m), 1.82(6H, m), 2.26(2H, m), 2.40(1H, m), 3.62(2H, m), 4.18(2H, t), 4.27(2H, t), 6.95(1H, s), 7.42(1H, s), 7.46(1H, d), 7.80(1H, d), 8.20(1H, s), 9.25(1H, s), 13.75(1H, s)

실시예 26

3-(5-옥소-6-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-4-프로폭시벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 1-(2-아미노에틸)피페리딘으로부터 흰색 고체(45%)로서 얻었다. LRMS: m/z 543(M+1)⁺.

d(DMSO-d6): 9.26(1H, s), 8.32(1H, s), 7.83(1H, d), 7.62(1H, s), 7.43(1H, d), 4.21(4H, m), 2.92(2H, m), 2.41(6H, m), 1.86(4H, m), 1.46(4H, m), 1.38(2H, m), 0.97(6H, m)

실시예 27

8-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-술포닐]-2-프로폭시페닐}-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 1-(2-히드록시에틸)피페라진으로부터 흰색 고체(41%)로서 얻었다. m.p. 194℃

d(DMSO-d6): 0.95(3H, t), 0.99(3H, t), 1.84(4H, m), 2.36(2H, m), 2.50(4H, m), 2.82(4H, m), 3.40(2H, m), 4.18(2H, t), 4.28(2H, t), 4.37(1H, bs), 7.46(1H, d), 7.80(1H, d), 8.18(1H, s), 9.26(1H, s), 13.76(1H, bs)

실시예 28

N-(2-모르폴린-4-일-에틸)-3-(5-옥소-6-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 4-(2-아미노에틸)모르폴린으로부터 흰색 고체(40%)로서 얻었다. LRMS: m/z 545(M+1)⁺.

d(DMSO-d6): 0.97(6H, m), 1.85(4H, m), 2.28(6H, m), 2.90(2H, m), 3.48(4H, m), 4.23(4H, m), 7.43(1H, d), 7.62(1H, s), 7.90(1H, d), 8.32(1H, s), 9.26(1H, s), 13.60(1H, bs)

실시예 29

N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-3-(5-옥소-6-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 4-(3-아미노프로필)모르폴린으로부터 흰색 고체(29%)로서 얻었다. LRMS: m/z 559(M+1)⁺.

d(DMSO-d6): 0.97(6H, m), 1.86(4H, m), 2.30(6H, m), 2.81(2H, m), 3.51(4H, m), 4.23(4H, m), 7.43(1H, d), 7.63(1H, s), 7.85(1H, d), 8.31(1H, s),9.25(1H, s)

실시예 30

8-(5-{4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진-1-술포닐}-2-프로폭시페닐)-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진으로부터 흰색 고체(60%)로서 얻었다. m.p. 116℃

d(DMSO-d6): 1.03(6H, m), 1.84(4H, m), 2.45(6H, m), 2.92(4H, m), 3.39(6H, m), 4.21(4H, m), 4.58(1H, s), 7.41(1H, d).

실시예 31

8-[2-부톡시-5-(모르폴린-4-술포닐)페닐]-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 15의 과정에 따라서, 제조 23의 표제 화합물로부터 흰색 고체(39%)로서 얻었다. m.p. 208℃

d(DMSO-d6): 0.94(3H, t), 0.96(3H, t), 1.48(2H, m), 1.84(4H, m) 2.93(4H, m), 3.64(4h, m), 4.20(2H, t), 4.31(2H, t), 7.48(1H, d), 7.82(1H, d), 8.20(1H, s), 9.26(1H, s), 13.76(1H, s)

실시예 32

8-[5-(2-부톡시-4-메틸피페라지노술포닐)페닐]-6-프로필-6,9-디히드로-1,2,4-트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 15의 과정에 따라서, 제조 24의 표제 화합물로부터 흰색 고체(17%)로서 얻었다. m.p. 208℃

d(DMSO-d6): 0.91(3H, t), 0.92(3H, t), 1.43(2H, m), 1.81(4H, m), 2.09(3H, s), 2.36(4H, m), 2.88(4H, m), 4.17(2H, t), 4.26(2H, t), 7.44(1H, d), 7.79(1H, d), 8.17(1H, s), 9.25(1H, s)

실시예 33

6-부틸-8-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-술포닐)페닐]-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 12의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 흰색 고체(72%)로서 얻었다. m.p. 238℃

d(DMSO-d6): 0.99(3H, t), 1.42(5H, m), 1.82(2H, m), 2.16(3H, s), 2.40(4H, m), 2.92(4H, m), 4.22(2H, t), 4.40(2H, q), 7.44(1H, d), 7.80(1H, d), 8.22(1H, s), 9.24(1H, s), 13.48(1H, s)

실시예 34

6-부틸-8-{2-에톡시-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-술포닐]페닐}-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 12의 표제 화합물 및 1-(2-히드록시에틸)피페라진으로부터 흰색 고체(45%)로서 얻었다. m.p. 241℃

d(DMSO-d6): 0.92(3H, t), 1.38(2H, m), 1.41(3H, t), 1.80(2H, m), 2.38(2H, t), 2.48(4H, m), 2.88(4H, m), 3.40(2H, m), 4.21(2H, t), 4.40(2H, q), 7.43(1H, d), 7.80(1H, d), 8.24(1H, s), 9.24(1H, s), 13.68(1H, s).

실시예 35

3-(6-부틸-5-옥소-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-N-(2-디메틸아미노에틸)-4-프로폭시벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 14의 표제 화합물 및 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 흰색 고체(71%)로서 얻었다. m.p. 181℃

d(DMSO-d6): 0.96(6H, m), 1.37(2H, m), 1.84(4H, m), 2.08(6H, s), 2.29(2H, m), 2.86(2H, m), 4.25(4H, m), 7.42(1H, d), 7.57(1H, bs), 7.86(1H, d), 8.34(1H, d), 9.24(1H, s).

실시예 36

6-부틸-8-[2-프로폭시-5-(4-피리딜아미노술포닐)]페닐-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 14의 표제 화합물 및 4-아미노피리딘으로부터 흰색 고체(39%)로서 얻었다. m.p. 282℃

d(DMSO-d6): 0.97(6H, m), 1.40(2H, m), 1.82(4H, m), 4.22(4H, m), 6.97(2H, bs), 7.38(1H, d), 7.89(1H, d), 8.03(2H, bs), 8.39(1H, s), 9.23(1H, s).

실시예 37

6-부틸-8-(2-프로폭시-5-[4-(메틸피페라진-1-술포닐)페닐]-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 14의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 흰색 고체(78%)로서 얻었다. m.p. 220℃

d(DMSO-d6): 0.83(6H, m), 1.36(2H, m), 1.80(4H, m), 2.12(3H, s), 2.38(4H, m), 2.92(4H, m), 4.23(4H, m), 7.45(1H, d), 7.79(1H, d), 8.19(1H, s), 9.21(1H, s), 13.69(1H, bs).

실시예 38

6-부틸-8-[5-(4-히드록시피페리딘-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 14의 표제 화합물 및 4-히드록시피페리딘으로부터 흰색 고체(70%)로서 얻었다. m.p. 262℃

d(DMSO-d6): 0.97(6H, m), 1.41(4H, m), 1.81(6H, m), 2.78(2H, m), 3.16(2H, m), 3.55(1H, bs), 4.24(4H, m), 4.67(1H, d), 7.45(1H, d), 7.80(1H, d), 8.23(1H, d), 9.25(1H, s).

실시예 39

3-(6-부틸-5-옥소-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-N,N-비스-(2-히드록시에틸)-4-프로폭시벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 14의 표제 화합물 및 디에탄올아민으로부터 흰색 고체(50%)로서 얻었다. m.p. 202℃

d(DMSO-d6): 0.97(6H, m), 1.38(2H, m), 1.82(4H, m), 3.19(4H, m), 3.54(4H, m), 4.25(4H, m), 4.84(2H, m), 7.42(1H, d), 7.87(1H, d), 8.29(1H, d), 9.25(1H, s), 13.69(1H, s).

실시예 40

6-부틸-8-[5-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 14의 표제 화합물 및 1-메틸호모피페라진으로부터 흰색 고체(39%)로서 얻었다. m.p. 282℃

d(CDCl₃): 1.03(3H, t), 1.14(3H, t), 1.47(2H, m), 1.8-2.2(6H, m), 2.38(3H, s), 2.68(4H, m), 3.46(4H, m), 4.38(4H, m), 7.19(1H, d), 7.86(1H, d), 8.79(1H, s), 8.96(1H, s).

실시예 41

6-부틸-8-{2-프로폭시-5-[4-(에틸피페라진-1-술포닐)페닐}-6,9-디히드로[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 14의 표제 화합물 및 1-에틸피페라진으로부터 흰색 고체(61%)로서 얻었다. m.p. 208℃

d(CDCl₃): 0.98(6H, m), 1.16(3H, t), 1.48(2H, m), 1.91(2H, m), 2.04(2H, m), 2.42(2H, q), 2.54(4H, m), 3.13(4H, m), 4.37(4H, m), 7.09(1H, d), 7.82(1H, d), 8.77(1H, s), 8.97(1H, s).

실시예 42

3-(6-부틸-5-옥소-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-4-프로폭시벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 14의 표제 화합물 및 1-(2-아미노에틸)피페리딘으로부터 흰색 고체(60%)로서 얻었다. m.p. 186℃

d(DMSO-d6): 0.96(6H, m), 1.33(8H, m), 1.83(4H, m), 2.28(6H, m), 2.87(2H, m), 4.24(4H, m), 7.41(1H, d), 7.51(1H, m), 7.85(1H, d), 8.33(1H, d), 9.23(1H, s).

실시예 43

6-부틸-8-{2-프로폭시-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-술포닐]페닐}-6,9-디히드로[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 14의 표제 화합물 및 1-(2-히드록시에틸)피페라진으로부터 흰색 고체(81%)로서 얻었다. m.p. 242℃

d(DMSO-d6): 0.96(3H, t), 1.0(3H, t), 1.38(2H, m), 1.86(4H, m), 2.37(2H, t), 2.50(4H, m), 2.92(4H, m), 3.43(2H, m), 4.26(4H, m), 4.37(1H, bs), 7.47(1H, d), 7.80(1H, d), 8.21(1H, s), 9.25(1H, s), 13.70(1H, bs).

실시예 44

3-(6-부틸-5-옥소-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-4-프로폭시벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 14의 표제 화합물 및 4-(2-아미노에틸)모르폴린으로부터 흰색 고체(72%)로서 얻었다. m.p. 192℃

d(DMSO-d6): 0.95(6H, m), 1.38(2H, m), 1.83(4H, m), 2.28(6H, m), 2.90(2H, m), 3.46(4H, m), 4.25(4H, m), 7.42(1H, d), 7.59(1H, m), 7.87(1H, d),8.33(1H, d), 9.25(1H, s).

실시예 45

3-(6-부틸-5-옥소-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-N-(3-모르폴린-4-일프로필)-4-프로폭시벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 14의 표제 화합물 및 4-(3-아미노프로필)모르폴린으로부터 흰색 고체(65%)로서 얻었다. m.p. 174℃

d(DMSO-d6): 0.96(6H, m), 1.38(2H, m), 1.52(2H, m), 1.84(4H, m), 2.21(6H, m), 2.81(2H, m), 3.47(4H, m), 4.25(4H, m), 7.43(1H, d), 7.63(1H, m), 7.84(1H, d), 8.32(1H, d), 9.25(1H, s).

실시예 46

3-(6-부틸-5-옥소-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-N-메틸-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-4-프로폭시벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 14의 표제 화합물 및 4-(3-아미노프로필)모르폴린으로부터 흰색 고체(65%)로서 얻었다. m.p. 170℃

d(DMSO-d6): 0.97(6H, m), 1.38(2H, m), 1.82(4H, m), 2.46(6H, m), 2.76(3H, s), 3.12(2H, m), 3.51(4H, m), 4.24(4H, m), 7.43(1H, d), 7.84(1H, d), 8.26(1H, d), 9.25(1H, s).

실시예 47

6-부틸-8-(5-{4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진-1-술포닐}-2-프로폭시페닐)-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 14의 표제 화합물 및 1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진으로부터 흰색 고체(64%)로서 얻었다. m.p. 143℃

d(DMSO-d6): 0.83(6H, m), 1.27(2H, m), 1.68(4H, m), 2.35(6H, m), 2.75(4H, m), 3.23(6H, m), 4.11(4H, m), 7.31(1H, d), 7.63(1H, d), 8.06(1H, s), 9.10(1H, s).

실시예 48

6-부틸-8-(2-부톡시-5-[4-(메틸피페라진-1-술포닐)페닐]-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 16의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 흰색 고체(62%)로서 얻었다. m.p. 201℃

d(DMSO-d6): 0.98(6H, m), 1.4(4H, m), 1.8(4H, m), 2.19(3H, s), 2.4(4H, m), 2.90(4H, m), 4.25(2H, t), 4.30(2H, t), 7.45(1H, d), 7.79(1H, d), 8.20(1H, s), 9.25(1H, s), 13.65(1H, bs)

실시예 49

6-부틸-8-{2-부톡시-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-술포닐]페닐}-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 16의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 흰색 고체(66%)로서 얻었다. m.p. 218℃

d(DMSO-d6): 0.95(6H, m), 1.20(4H, m), 1.85(4H, m), 2.40(2H, t), 2.51(4H, m), 2.92(4H, m), 3.40(2H, m), 4.25(5H, m), 7.48(1H, d), 7.80(1H, d),8.24(1H, s), 9.28(1H, s), 13.65(1H, bs).

실시예 50

8-[5-(4-메틸피페라진-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6-피리딘-2-일메틸-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 26의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 흰색 고체(82%)로서 얻었다. m.p. 227℃

d(DMSO-d6): 0.93(3H, m), 1.80(2H, m), 2.13(3H, s), 2.35(4H, m), 2.87(4H, m), 4.24(2H, m), 5.53(2H, m), 7.28(1H, m), 7.44(2H, m), 7.75(2H, m), 8.09(1H, d), 8.45(1H, d), 9.31(1H, s).

실시예 51

8-[5-(N,N-디메틸아미노술포닐)-2-프로폭시페닐]-3-메틸-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-2,6-디온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 18의 표제 화합물 및 디메틸아민으로부터 흰색 고체(65%)로서 얻었다. m.p. 226℃

d(DMSO-d6): 0.96(3H, t), 0.98(3H, t), 1.84(4H, m), 2.62(6H, s), 2.78(3H, s), 4.16(2H, t), 4.24(2H, t), 7.44(1H, d), 7.81(1H, d), 8.21(1H, s), 13.59(1H, s)

실시예 52

3-메틸-8-[5-(4-메틸피페라진-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 18의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 흰색 고체(62%)로서 얻었다. m.p. 226℃

d(DMSO-d6): 0.96(3H, t), 0.99(3H, t), 1.82(4H, m), 2.16(3H, s), 2.37(4H, m), 2.78(3H, s), 2.84(4H, m), 4.14(2H, t), 4.28(2H, t), 7.44(1H, d), 7.78(1H, d), 8.19(1H, s), 13.60(1H, s)

실시예 53

8-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-술포닐]-2-프로폭시페닐}-3-메틸-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 18의 표제 화합물 및 1-(2-히드록시에틸)피페라진으로부터 흰색 고체(61%)로서 얻었다. m.p. 199℃

d(DMSO-d6): 0.92(3H, t), 0.98(3H, t), 1.82(4H, m), 2.38(2H, t), 2.46(4H, m), 2.77(3H, s), 2.84(4H, m), 3.39(2H, m), 4.16(2H, t), 4.24(2H, t), 4.37(1H, t), 7.43(1H, d), 7.79(1H, d), 8.18(1H, s), 13.60(1H, s)

실시예 54

6-부틸-8-[5-(4-메틸피페라진-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-3-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 28의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 크림색 고체(77%)로서 얻었다. m.p. 206℃

d(DMSO-d6): 0.97(9H, m), 1.37(2H, m), 1.81(6H, m), 2.14(3H, s), 2.37(4H, m), 2.92(4H, m), 3.19(2H, m), 4.17(2H, m), 4.26(2H, m), 7.45(1H, d),7.79(1H, d), 8.19(1H, d), 13.59(1H, bs).

실시예 55

6-부틸-8-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-술포닐]-2-프로폭시페닐}-3-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 28의 표제 화합물 및 1-(2-히드록시에틸)피페라진으로부터 엷은 황색 고체(83%)로서 얻었다. m.p. 193℃

d(DMSO-d6): 0.97(9H, m), 1.37(2H, m), 1.81(6H, m), 2.14(3H, s), 2.37(4H, m), 2.92(4H, m), 3.19(2H, m), 4.17(2H, m), 4.26(2H, m), 7.45(1H, d), 7.79(1H, d), 8.19(1H, d), 13.59(1H, bs).

실시예 56

6-부틸-8-(5-{4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진-1-술포닐}-2-프로폭시페닐)-3-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 28의 표제 화합물 및 1-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진으로부터 엷은 황색 고체(81%)로서 얻었다. m.p. 144℃

d(DMSO-d6): 0.97(9H, m), 1.38(2H, m), 1.81(6H, m), 2.46(6H, m), 2.91(4H, m), 3.19(2H, m), 3.37(6H, m), 4.18(2H, m), 4.27(2H, m), 7.45(1H, d), 7.80(1H, d), 8.19(1H, d).

실시예 57

3-벤질-8-[5-(4-메틸피페라진-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

디클로로메탄(40mL) 중의 제조 19의 표제 화합물(0.5g, 1.0mmol) 및 트리에틸아민(0.2mL, 1.3mmol) 혼합물에 염화페닐아세틸(0.17mL, 1.3mmol)을 가하고, 결과의 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한 후 감압하에 증발시켰다. 톨루엔(40m L) 및 촉매량의 p-톨루엔술폰산을 잔류물에 가하고, 결과의 혼합물을 Dean-Stark 장치를 사용하여 2시간 동안 환류시킨 후 감압하에 증발시켜, 미정제 생성물을 얻었고, 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, 디클로로메탄-에탄올-수성 암모니아 100:4:0.5)에 의해 정제하여, 흰색 고체로서 표제 화합물(0.11g, 18%)을 얻었다. m.p. 202℃

d(DMSO-d6): 0.92(3H, t), 0.96(3H, t), 1.81(4H, m), 2.14(3H, s), 2.37(4H, m), 2.92(4H, m), 4.12(2H, t), 4.25(2H, t), 4.65(2H, s), 7.30(5H, m), 7.45(1H, d), 7.77(1H, d), 8.17(1H, s).

실시예 58

6-이소부틸-8-[5-(4-메틸피페라진-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 30의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 흰색 고체(51%)로서 얻었다. LRMS: m/z 528(M+1)⁺.

δ(DMSO-d6): 0.94(9H, m), 1.83(2H, m), 2.18(3H, s), 2.40(1H, m), 2.45(4H, m), 2.93(4H, m), 4.02(2H, d), 4.24(2H, t), 7.44(1H, d), 7.78(1H, dd), 8.16(1H, d), 9.24(1H, s), 13.7(1H, bs).

실시예 59

6-이소부틸-8-[5-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 30의 표제 화합물 및 1-메틸호모피페라진으로부터 흰색 고체(41%)로서 얻었다. LRMS: m/z 542(M+1)⁺.

δ(DMSO-d6): 1.02(9H, m), 1.88(5H, m), 2.48(1H, m), 2.51(2H, m), 2.86(4H, m), 3.32(4H, m), 4.05(2H, d), 4.26(2H, t), 7.43(1H, d), 7.86(1H, dd), 8.24(1H, s), 9.27(1H, s).

실시예 60

3-(6-이소부틸-5-옥소-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-4-프로폭시벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 30의 표제 화합물 및 4-(2-아미노에틸)모르폴린으로부터 흰색 고체(49%)로서 얻었다. LRMS: m/z 558(M+1)⁺.

δ(DMSO-d6): 1.00(9H, m), 1.85(2H, m), 2.35(6H, m), 2.94(2H, m), 3.40(4H, m), 4.06(2H, d), 4.26(2H, t), 7.43(1H, d), 7.70(1H, bs), 7.88(1H, dd), 8.30(1H, d), 9.26(1H, s), 13.65(1H, bs).

실시예 61

3-(6-이소부틸-5-옥소-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-N-(3-모르폴린-4-일프로필)-4-프로폭시벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 30의 표제 화합물 및 4-(3-아미노프로필)모르폴린으로부터 흰색 고체(29%)로서 얻었다. LRMS: m/z 572(M+1)⁺.

δ(DMSO-d6): 1.09(9H, m), 1.59(2H, m), 1.85(2H, m), 2.40(6H, m), 2.81(2H, m), 3.37(4H, m), 4.06(2H, d), 4.26(2H, t), 7.43(1H, d), 7.70(1H, t), 7.85(1H, dd), 8.30(1H, d), 9.26(1H, s), 13.5(1H, bs).

실시예 62

8-[5-(4-에틸피페라진-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6-이소부틸-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 30의 표제 화합물 및 1-에틸피페라진으로부터 흰색 고체(52%)로서 얻었다. LRMS: m/z 542(M+1)⁺.

δ(DMSO-d6): 1.00(12H, m), 1.86(2H, m), 2.45(7H, m), 2.97(4H, m), 4.05(2H, d), 4.27(2H, t), 7.47(1H, d), 7.81(1H, dd), 8.20(1H, d), 9.27(1H, s), 13.7(1H, bs).

실시예 63

8-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-술포닐]-2-프로폭시페닐}-6-이소부틸-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 30의 표제 화합물 및 1-(2-히드록시에틸)피페라진으로부터 흰색 고체(42%)로서 얻었다. LRMS: m/z 558(M+1)⁺.

δ(DMSO-d6): 1.00(9H, m), 1.86(2H, m), 2.36(1H, m), 2.64(4H, m),2.99(4H, m), 3.35(4H, m), 4.05(2H, d), 4.27(2H, t), 4.56(1H, bs), 7.47(1H, d), 7.81(1H, dd), 8.19(1H, d), 9.27(1H, s), 13.8(1H, bs).

실시예 64

8-[5-(4-히드록시피페리딘-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6-이소부틸-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 30의 표제 화합물 및 4-히드록시피페리딘으로부터 흰색 고체(53%)로서 얻었다. LRMS: m/z 529(M+1)⁺.

δ(DMSO-d6): 0.95(9H, m), 1.45(2H, m), 1.79(4H, m), 2.36(1H, m), 2.77(2H, m), 3.17(2H, m), 3.55(1H, m), 4.04(2H, d), 4.26(2H, t), 4.69(1H, d), 7.45(1H, d), 7.80(1H, dd), 8.20(1H, d), 9.26(1H, s), 13.76(1H, s).

실시예 65

3-(6-이소부틸-5-옥소-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-4-프로폭시벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 30의 표제 화합물 및 1-(2-아미노에틸)피페리딘으로부터 흰색 고체(60%)로서 얻었다. LRMS: m/z 556(M+1)⁺.

δ(DMSO-d6): 1.00(9H, m), 1.41(2H, m), 1.55(4H, m), 1.87(2H, m), 2.38(1H, m), 2.65(4H, m), 3.03(4H, m), 4.06(2H, d), 4.27(2H, t), 7.44(1H, d), 7.89(1H, dd), 7.82(1H, bs), 8.31(1H, d), 9.26(1H, s).

실시예 66

N-(2-디메틸아미노에틸)-3-(6-이소부틸-5-옥소-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 30의 표제 화합물 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민으로부터 흰색 고체(43%)로서 얻었다. LRMS: m/z 516(M+1)⁺.

δ(DMSO-d6): 0.95(9H, m), 1.84(2H, m), 2.33(1H, m), 2.33(6H, s), 2.61(2H, m), 2.94(2H, m), 4.03(2H, d), 4.23(2H, t), 7.41(1H, d), 7.82(1H, bs), 7.86(1H, dd), 8.28(1H, d), 9.23(1H, s).

실시예 67

6-이소부틸-8-[5-(모르폴리노술포닐)-2-프로폭시페닐]-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 30의 표제 화합물 및 모르폴린으로부터 흰색 고체(53%)로서 얻었다. LRMS: m/z 515(M+1)⁺.

δ(DMSO-d6): 0.96(9H, m), 1.83(2H, m), 2.33(1H, m), 2.88(4H, m), 3.62(4H, m), 4.02(2H, d), 4.24(2H, t), 7.45(1H, d), 7.78(1H, d), 8.16(1H, s), 9.23(1H, s), 13.77(1H, s).

실시예 68

3-(6-이소부틸-5-옥소-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-N-메틸-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-4-프로폭시벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 30의 표제 화합물 및 4-[2-(N-메틸아미노)에틸]모르폴린으로부터 흰색 고체(53%)로서 얻었다. LRMS: m/z 572(M+1)⁺.

δ(DMSO-d6): 0.94(9H, m), 1.84(2H, m), 2.41(6H, m), 2.74(3H, s), 3.11(2H, m), 3.52(4H, m), 4.01(2H, d), 4.23(2H, t), 7.41(1H, d), 7.83(1H, d), 8.22(1H, s), 9.23(1H, s).

실시예 69

8-[5-(4-메틸피페라진-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6-펜틸-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 32의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 흰색 고체(35%)로서 얻었다. LRMS: m/z 542(M+1)⁺.

δ(DMSO-d6): 0.85(3H, t), 0.97(3H, t), 1.33(4H, m), 1.83(4H, m), 2.25(3H, s), 2.48(4H, m), 2.96(4H, m), 4.22(4H, m), 7.45(1H, d), 7.78(1H, d), 8.20(1H, s), 9.24(1H, s), 13.7(1H, bs).

실시예 70

8-[5-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6-펜틸-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 32의 표제 화합물 및 1-메틸호모피페라진으로부터 흰색 고체(40%)로서 얻었다. LRMS: m/z 556(M+1)⁺.

δ(DMSO-d6): 0.89(3H, t), 1.02(3H, t), 1.37(4H, m), 1.85(7H, m), 2.50(2H, m), 2.98(4H, m), 3.32(4H, m), 4.23(4H, m), 7.44(1H, d), 7.86(1H,dd), 8.27(1H, d), 9.26(1H, s).

실시예 71

N-(2-모르폴린-4-일에틸)-3-(5-옥소-6-펜틸-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 32의 표제 화합물 및 4-(2-아미노에틸)모르폴린으로부터 흰색 고체(32%)로서 얻었다. LRMS: m/z 572(M+1)⁺.

δ(DMSO-d6): 0.90(3H, t), 0.98(3H, t), 1.36(4H, m), 1.86(4H, m), 2.41(6H, m), 2.94(2H, m), 3.53(4H, m), 4.25(4H, m), 7.43(1H, d), 7.68(1H, bs), 7.88(1H, dd), 8.33(1H, d), 8.26(1H, s), 13.65(1H, bs).

실시예 72

N-(3-모르폴린-4-일프로필)-3-(5-옥소-6-펜틸-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 32의 표제 화합물 및 4-(3-아미노프로필)모르폴린으로부터 흰색 고체(38%)로서 얻었다. LRMS: m/z 586(M+1)⁺.

δ(DMSO-d6): 0.87(3H, t), 0.95(3H, t), 1.37(4H, m), 1.61(2H, m), 1.85(4H, m), 2.44(6H, m), 2.81(2H, m), 3.38(4H, m), 4.25(4H, m), 7.44(1H, d), 7.69(1H, bs), 7.85(1H, dd), 8.32(1H, d), 9.26(1H, s), 13.6(1H, bs).

실시예 73

8-[5-(4-에틸피페라진-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6-펜틸-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 32의 표제 화합물 및 1-에틸피페라진으로부터 흰색 고체(35%)로서 얻었다. LRMS: m/z 556(M+1)⁺.

δ(DMSO-d6): 0.90(3H, t), 1.00(6H, m), 1.38(4H, m), 1.85(4H, m), 2.49-3.07(10H, m), 4.22(2H, t), 4.29(2H, t), 7.48(1H, d), 7.81(1H, dd), 8.23(1H, d), 9.27(1H, s), 13.75(1H, bs).

실시예 74

8-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-술포닐]-2-프로폭시페닐}-6-펜틸-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 32의 표제 화합물 및 1-(2-히드록시에틸)피페라진으로부터 흰색 고체(33%)로서 얻었다. LRMS: m/z 572(M+1)⁺.

δ(DMSO-d6): 0.88(3H, t), 1.00(3H, t), 1.36(4H, m), 1.88(4H, m), 2.46(4H, m), 2.70(4H, m), 3.36(4H, m), 4.28(4H, m), 4.46(1H, bs), 7.48(1H, d), 7.80(1H, d), 8.22(1H, s), 9.27(1H, s), 13.8(1H, bs).

실시예 75

8-[5-(4-히드록시피페리딘-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6-펜틸-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 32의 표제 화합물 및 4-히드록시피페리딘으로부터 흰색 고체(53%)로서 얻었다. LRMS: m/z 543(M+1)⁺.

δ(DMSO-d6): 0.88(3H, t), 1.00(6H, m), 1.42(6H, m), 1.82(6H, m), 2.77(2H, m), 3.17(2H, m), 3.54(1H, m), 4.26(4H, m), 4.69(1H, s), 7.46(1H, d), 7.80(1H, dd), 8.23(1H, d), 9.26(1H, s), 13.7(1H, s).

실시예 76

3-(5-옥소-6-펜틸-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-4-프로폭시벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 32의 표제 화합물 및 1-(2-아미노에틸)피페리딘으로부터 흰색 고체(55%)로서 얻었다. LRMS: m/z 579(M+1)⁺.

δ(DMSO-d6): 0.88(3H, t), 0.98(3H, t), 1.37(6H, m), 1.60(4H, m), 1.85(4H, m), 2.60-3.43(8H, m), 4.25(4H, m), 7.45(1H, d), 7.89(1H, dd), 7.82(1H, bs), 8.33(1H, d), 9.26(1H, s).

실시예 77

N-(2-디메틸아미노에틸)-3-(5-옥소-6-펜틸-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 32의 표제 화합물 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민으로부터 흰색 고체(38%)로서 얻었다. LRMS: m/z 530(M+1)⁺.

δ(DMSO-d6): 0.88(3H, t), 0.99(4H, m), 1.35(4H, m), 1.85(4H, m), 2.44(1H, m), 2.44(6H, s), 2.74(2H, m), 2.99(2H, m), 4.22(4H, m), 7.45(1H, d), 7.89(1H, dd), 8.34(1H, d), 9.26(1H, s).

실시예 78

8-[5-(모르폴리노술포닐)-2-프로폭시페닐]-6-펜틸-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 32의 표제 화합물 및 모르폴린으로부터 흰색 고체(30%)로서 얻었다. LRMS: m/z 529(M+1)⁺.

δ(DMSO-d6): 0.90(3H, t), 0.99(3H, t), 1.37(4H, m), 1.84(4H, m), 2.89(4H, m), 3.64(4H, m), 4.22(2H, t), 4.29(2H, t), 7.49(1H, d), 7.81(1H, d), 8.22(1H, s), 9.26(1H, s), 13.75(1H, bs).

실시예 79

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 4의 표제 화합물 및 피페라진으로부터 흰색 고체(45%)로서 얻었다. m.p. 196℃

δ(DMSO-d6): 0.95(3H, t), 1.45(3H, t), 1.84(2H, m), 2.76(4H, m), 2.82(4H, m), 4.19(2H, t), 4.40(2H, t), 7.45(1H, d), 7.77(1H, d), 8.21(1H, s), 9.24(1H, s).

실시예 80

3-(5-옥소-6-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 암모니아로부터 흰색 고체(26%)로서 얻었다. m.p. 275℃

δ(DMSO-d6): 0.96(6H, m), 1.85(4H, m), 4.19(t, 2H), 4.26(2H, t), 7.40(2H, s), 7.41(1H, d), 7.87(1H, d), 8.36(1H, s), 9.26(1H, s), 13.6(1H, s).

실시예 81

3-(5-옥소-6-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시-N-프로프-2-인일벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 프로파르길아민으로부터 흰색 고체(41%)로서 얻었다. m.p. 251℃

δ(DMSO-d6): 0.97(6H, m), 1.85(4H, m), 3.06(1H, s), 3.71(2H, s), 4.23(4H, m), 7.42(1H, d), 7.87(1H, d), 8.33(1H, s), 9.26(1H, s), 13.6(1H, s).

실시예 82

N-(2-디메틸아미노에틸)-3-(옥소프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 N,N-디메틸에틸렌디아민으로부터 흰색 고체(45%)로서 얻었다. m.p. 193℃

δ(DMSO-d6): 0.96(3H, t), 0.99(3H, t), 1.86(4H, m), 2.08(6H, s), 2.29(2H, t), 2.86(2H, m), 4.20(2H, t), 4.27(2H, t), 7.42(1H, d), 7.59(1H, bs), 7.86(1H, d), 8.32(1H, s), 9.25(1H, s).

실시예 83

8-{5-[(1S,4S)-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)술포닐]-2-프로폭시페닐}-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 그리고 트리플루오로아세트산과 디클로로메탄의 1:1 혼합물중에서 더 탈보호하여, 제조 10의 표제 화합물 및 tert-부틸(1S,4S)-(-)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트로부터 흰색 고체(22%)로서 얻었다. m.p. 153℃

δ(DMSO-d6): 0.98(7H, m), 1.40(1H, d), 1.85(4H, m), 2.83(1H, d), 2.88(1H, d), 3.11(1H, d), 3.19(1H, d), 3.63(1H, d), 4.22(4H, m), 4.34(1H, s), 4.92(1H, bs), 7.39(1H, d), 7.85(1H, d), 8.29(1H, s), 9.19(1H, s).

실시예 84

8-[5-([1,4]디아제판-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 호모피페라진으로부터 흰색 고체(59%)로서 얻었다. m.p. 208℃

δ(DMSO-d6): 0.95(3H, t), 1.02(3H, t), 1.72(2H, m), 1.85(4H, m), 2.80(2H, t), 2.85(2H, t), 3.27(4H, m), 4.20(4H, m), 7.38(1H, d), 7.79(1H, d), 8.27(1H, s), 9.20(1H, s).

실시예 85

8-[5-((R)-3-메틸피페라진-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 (R)-(-)-2-메틸피페라진으로부터 흰색 고체(80%)로서 얻었다. m.p. 156℃

δ(DMSO-d6): 0.93(3H, d), 0.98(3H, t), 1.00(3H, t), 1.83(4H, m), 2.15(1H, m), 2.70(2H, m), 2.90(1H, m), 3.41(4H, m), 4.18(2H, t), 4.26(2H, t), 7.45(1H, d), 7.78(1H, d), 8.19(1H, s), 9.25(1H, s).

실시예 86

8-[5-((S)-3-메틸피페라진-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 (S)-(-)-2-메틸피페라진으로부터 흰색 고체(85%)로서 얻었다. m.p. 163℃

실시예 87

8-[5-(3-디메틸아미노아제티딘-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 아제티딘-3-일디메틸아민으로부터 흰색 고체(82%)로서 얻었다. m.p. 213℃

δ(DMSO-d6): 0.95(3H, t), 1.01(3H, t), 1.84(4H, m), 2.97(1H, m), 3.36(6H, s), 3.45(2H, t), 3.78(2H, t), 4.19(2H, t), 4.29(2H, t), 7.49(1H, d),7.88(1H, d), 8.25(1H, s), 9.27(1H, s), 13.79(1H, s).

실시예 88

N-(3-디메틸아미노프로필)-3-(옥소프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 N,N-디메틸-1,3-프로판디아민으로부터 흰색 고체(69%)로서 얻었다. m.p. 197℃

δ(DMSO-d6): 0.94(3H, t), 0.97(3H, t), 1.49(2H, m), 1.82(4H, m), 2.07(6H, s), 2.21(2H, t), 2.76(2H, t), 4.17(2H, t), 4.23(2H, t), 7.40(1H, d), 7.65(1H, bs), 7.81(1H, d), 8.30(1H, s), 9.22(1H, s).

실시예 89

8-[5-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 83의 표제 화합물(0.51g, 1.0mmol), 포름알데히드(0.5mL, 6.2mmol, 3 7%) 및 포름산(0.3mL) 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 디클로로메틴으로 희석하고, 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 건조(MgS0₄)하고 감압하에 증발시켰다. 결과의 미정제 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(Si0₂, 디클로로메탄-에탄올-수산화암모늄 140:8:1)에 의해 정제하여, 흰색 고체로서 표제 화합물(0.22g, 42%)을 얻었다. m.p. 194℃

δ(DMSO-d6): 0.98(7H, m), 1.60(1H, d), 1.85(4H, m), 2.24(3H, s),2.54(1H, d), 2.70(1H, d), 2.99(1H, d), 3.32(s, 1H), 3.39(1H, d), 4.23(5H, m), 7.44(1H, d), 7.89(1H, d), 8.30(1H, s), 8.24(1H, s).

실시예 90

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 N-에틸피페라진으로부터 흰색 고체(66%)로서 얻었다. m.p. 192℃

δ(DMSO-d6): 0.96(9H, m), 1.84(4H, m), 2.30(2H, q), 2.43(4H, m), 2.93(4H, m), 4.19(2H, t), 4.27(2H, t), 7.47(1H, d), 7.80(1H, d), 8.20(1H, s), 9.25(1H, s).

실시예 91

8-[5-(3-디메틸아미노메틸아제티딘-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 제조 35의 표제 화합물로부터 흰색 고체(51%)로서 얻었다. m.p. 172℃

δ(DMSO-d6): 1.01(6H, m), 1.87(4H, m), 2.00(6H, s), 2.10(2H, d), 2.59(1H, m), 3.37(2H, dd), 3.84(2H, dd), 4.20(2H, t), 4.30(2H, t), 7.51(1H, d), 7.89(1H, d), 8.29(1H, s), 9.26(1H, s).

실시예 92

3-(5-옥소-6-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시-N-(2-피롤리딘-1-일에틸)벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 1-(2-아미노에틸)피롤리딘으로부터 흰색 고체(56%)로서 얻었다. m.p. 198℃

δ(DMSO-d6): 0.96(3H, t), 0.99(3H, t), 1.61(4H, m), 1.87(4H, m), 2.4-2.5(6H, m), 2.88(2H, t), 4.20(2H, t), 4.26(2H, t), 7.42(1H, d), 7.66(1H, bs), 7.86(1H, d), 8.32(1H, s), 9.25(1H, s).

실시예 93

8-[5-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 시스-2,6-디메틸피페라진으로부터 흰색 고체(83%)로서 얻었다. m.p. 200℃

δ(DMSO-d6): 0.93(6H, d), 1.00(3H, t), 1.03(3H, t), 1.6-1.9(6H, m), 2.77(2H, m), 3.50(2H, m), 4.18(2H, t), 4.26(2H, t), 7.45(1H, d), 7.78(1H, d), 8.20(1H, s), 9.25(1H, s).

실시예 94

8-[5-((2RS,5SR)-2,5-디메틸피페라진-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 트랜스-2,5-디메틸피페라진으로부터 흰색 고체(28%)로서 얻었다. m.p. 117℃

δ(DMSO-d6): 1.02(9H, m), 1.18(3H, d), 1.85(4H, m), 2.47(1H, m), 1.8-3.1(3H, m), 3.45(2H, m), 4.18(2H, t), 4.2(2H, t), 7.43(1H, d), 7.81(1H, d), 8.29(1H, s), 9.25(1H, s).

실시예 95

N-(2-디메틸아미노에틸)-N-에틸-3-(5-옥소-6-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 N,N-디메틸-N'-에틸에틸렌디아민으로부터 흰색 고체(34%)로서 얻었다. m.p. 105℃

δ(DMSO-d6): 0.99(6H, m), 1.05(3H, t), 1.85(4H, m), 2.16(6H, s), 2.41(2H, t), 3.21(4H, m), 4.19(2H, t), 4.26(2H, t), 4.41(1H, d), 7.87(1H, d), 8.30(1H, s), 9.25(1H, s).

실시예 96

8-[5-(4-알릴피페라진-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 1-알릴피페라진으로부터 흰색 고체(65%)로서 얻었다. m.p. 187℃

δ(DMSO-d6): 0.96(6H, m), 1.85(4H, m), 2.43(4H, m), 2.92(6H, m), 4.19(2H, t), 4.27(2H, t), 5.11(2H, m), 5.69(1H, m), 7.47(1H, d), 7.80(1H, d), 8.19(1H, s), 9.27(1H, s), 13.76(1H, bs).

실시예 97

8-{5-[(S)-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일)술포닐]-2-프로폭시페닐}-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 (S)-옥타히드로피롤로 [1,2-a]피라진으로부터 흰색 고체(65%)로서 얻었다. m.p. 108℃

δ(DMSO-d6): 0.99(6H, m), 1.21(1H, m), 1.5-2.2(11H, m), 2.37(1H, t), 2.8-3.0(2H, m), 3.60(1H, d), 3.75(1H, d), 4.19(2H, t), 4.27(2H, t), 7.42(1H, d), 7.82(1H, d), 8.22(1H, s), 9.25(1H, s), 13.71(1H, bs).

실시예 98

8-[2-프로폭시-5-(4-프로필피페라진-1-술포닐)페닐]-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 1-프로필피페라진으로부터 흰색 고체(67%)로서 얻었다. m.p. 192℃

δ(DMSO-d6): 0.80(3H, t), 0.98(6H, m), 1.36(2H, m), 1.82(4H, m), 2.21(2H, t), 2.42(4H, m), 2.91(4H, m), 4.19(2H, t), 4.27(2H, t), 7.46(1H, s), 7.79(1H, d), 8.19(1H, s), 9.27(1H, s).

실시예 99

8-[2-프로폭시-5-((3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-술포닐)페닐]-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 89의 과정에 따라서, 제조 93의 표제 화합물로부터 흰색 고체(69%)로서 얻었다. m.p. 120℃

δ(DMSO-d6): 1.00(12H, m), 1.8-2.3(6H, m), 2.10(3H, s), 3.48(2H, d),4.19(2H, t), 4.27(2H, t), 7.46(1H, d), 7.80(1H, d), 8.20(1H, s), 9.26(1H, s).

실시예 100

N-(2-모르폴린-4-일에틸)-3-(5-옥소-6-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 4-(2-아미노에틸)모르폴린으로부터 흰색 고체(66%)로서 얻었다. m.p. 191℃

δ(CDCl₃): 1.07(3H, t), 1.13(3H, t), 1.95(2H, m), 2.04(2H, m), 2.31(4H, m), 2.47(2H, t), 3.08(2H, m), 3.60(4H, m), 4.36(4H, m), 5.68(1H, bs), 7.18(1H, d), 7.95(1H, d), 8.89(1H, s), 8.97(1H, s), 11.65(1H, bs).

실시예 101

N-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필)-3-(옥소프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 N,N,2,2-테트라메틸-1,3-프로판디아민으로부터 흰색 고체(76%)로서 얻었다. m.p. 178℃

δ(DMSO-d6): 0.81(6H, s), 0.99(3H, t), 1.01(3H, t), 1.88(4H, m), 2.09(2H, s), 2.19(6H, s), 2.61(2H, s), 4.23(4H, m), 7.42(1H, d), 7.55(1H, bs), 7.86(1H, d), 8.34(1H, s), 9.24(1H, s).

실시예 102

8-{5-[(1S,4S)-5-(2-히드록시에틸)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-술포닐]-2-프로폭시페닐}-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 제조 36의 표제 화합물로부터 흰색 고체(67%)로서 얻었다. m.p. 183℃

δ(DMSO-d6): 0.86(1H, d), 0.96(3H, t), 1.00(3H, t), 1.54(1H, d), 1.86(4H, m), 2.57(1H, d), 2.82(1H, d), 2.97(1H, d), 3.38(4H, m), 4.24(5H, m), 7.44(1H, d), 7.90(1H, d), 8.29(1H, s), 9.27(1H, s).

실시예 103

N-(3-모르폴린-4-일프로필)-3-(5-옥소-6-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 N-(3-아미노프로필)모르폴린으로부터 흰색 고체(62%)로서 얻었다. m.p. 195℃

δ(DMSO-d6): 0.96(3H, t), 0.98(3H, t), 1.52(2H, m), 1.86(4H, m), 2.22(6H, m), 2.80(2H, m), 3.48(4H, m), 4.20(2H, t), 4.26(2H, t), 7.43(1H, d), 7.65(1H, t), 7.84(1H, d), 8.32(1H, s), 9.26(1H, s), 13.58(1H, bs).

실시예 104

8-{5-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-술포닐]-2-프로폭시페닐}-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 1-(2-메톡시에틸)피페라진으로부터 흰색 고체(67%)로서 얻었다. m.p. 177℃

δ(DMSO-d6): 0.96(3H, t), 1.01(3H, t), 1.86(4H, m), 2.59(6H, m),2.91(4H, m), 3.17(3H, s), 3.35(2H, t), 4.19(2H, t), 4.27(2H, t), 7.47(1H, d), 7.78(1H, d), 8.19(1H, s), 9.27(1H, s).

실시예 105

8-{5-[4-(2-히드록시에틸)-[1,4]디아제판-1-술포닐]-2-프로폭시페닐}-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 2-(1,4-디아제판-1-일)에탄-1-올로부터 흰색 고체(67%)로서 얻었다. m.p. 193℃

δ(DMSO-d6): 0.98(6H, m), 1.72(2H, m), 1.87(4H, m), 2.63(2H, t), 2.72(2H, m), 3.35(10H, m), 4.23(4H, m), 7.42(1H, d), 7.83(1H, d), 8.25(1H, s), 9.26(1H, s).

실시예 106

8-{5-[4-(2-히드록시-1-메틸에틸)피페라진-1-술포닐]-2-프로폭시페닐}-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 2-피페라진-1-일프로판-1-올로부터 흰색 고체(65%)로서 얻었다. m.p. 216℃

δ(DMSO-d6): 0.86(3H, d), 0.95(3H, t), 0.98(3H, t), 1.85(4H, m), 2.56(4H, m), 2.89(4H, m), 3.20(1H, m), 3.39(2H, m), 4.19(2H, t), 4.27(2H, t), 7.46(1H, d), 7.79(1H, d), 8.18(1H, s), 9.25(1H, s).

실시예 107

N-(1-에틸아미노시클로헥실메틸)-3-(5-옥소-6-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 (1-아미노메틸시클로헥실)에틸아민으로부터 흰색 고체(71%)로서 얻었다. m.p. 201℃

δ(DMSO-d6): 0.96(9H, m), 1.34(8H, m), 1.48(2H, m), 1.84(4H, m), 2.35(2H, m), 2.72(2H, s), 4.20(4H, m), 7.37(1H, d), 7.82(1H, d), 8.36(1H, s), 9.24(1H, s).

실시예 108

8-{5-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)피페라진-1-술포닐]-2-프로폭시페닐}-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 제조 37의 표제 화합물로부터 흰색 고체(85%)로서 얻었다. m.p. 223℃

δ(DMSO-d6): 0.88(6H, s), 0.93(3H, t), 1.01(3H, t), 1.86(4H, m), 2.63(4H, m), 2.87(4H, m), 3.20(2H, bs), 3.34(1H, bs), 4.20(2H, t), 4.27(2H, t), 7.47(1H, d), 7.76(1H, d), 8.19(1H, s), 9.25(1H, s).

실시예 109

8-{2-프로폭시-5-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-술포닐]페닐}-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진으로부터 흰색 고체(36%)로서 얻었다. m.p. 202℃

δ(DMSO-d6): 0.88(6H, s), 0.93(3H, t), 1.01(3H, t), 1.86(4H, m),2.63(4H, m), 2.87(4H, m), 3.20(2H, bs), 3.34(1H, bs), 4.20(2H, t), 4.27(2H, t), 7.47(1H, d), 7.76(1H, d), 8.19(1H, s), 9.25(1H, s).

실시예 110

N-(1-에틸아미노시클로헵틸메틸)-3-(5-옥소-6-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 (1-아미노메틸시클로헵틸)에틸아민으로부터 흰색 고체(53%)로서 얻었다. m.p. 203℃

δ(DMSO-d6): 0.95(3H, t), 1.00(3H, t), 1.2-1.6(12H, m), 1.86(4H, m), 2.35(2H, m), 2.68(2H, m), 4.19(2H, t), 4.22(2H, t), 7.38(1H, d), 7.82(1H, d), 8.36(1H, s), 9.19(1H, s).

실시예 111

N-(1-디에틸아미노시클로헥실메틸)-3-(5-옥소-6-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 (1-아미노메틸시클로헥실)디에틸아민으로부터 흰색 고체(35%)로서 얻었다. m.p. 192℃

δ(DMSO-d6): 1.0(12H, m), 1.34(10H, m), 1.83(4H, m), 2.47(4H, m), 3.06(2H, s), 4.22(4H, m), 7.39(1H, d), 7.85(1H, d), 8.31(1H, s), 9.23(1H, s).

실시예 112

N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-N-메틸-3-(5-옥소-6-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 2-(3,4-디메톡시페닐) -N-메틸에틸아민으로부터 흰색 고체(42%)로서 얻었다. m.p. 92℃

δ(DMSO-d6): 0.91(3H, t), 0.99(3H, t), 1.84(4H, m), 2.72(5H, m), 3.21(2H, t), 3.33(3H, s), 3.70(3H, s), 4.15(2H, t), 4.25(2H, t), 6.74(1H, d), 6.82(1H, s), 6.84(1H, d), 7.41(1H, d), 7.80(1H, d), 8.23(1H, s), 9.25(1H, s), 13.70(1H, bs).

실시예 113

N-(1-디에틸아미노시클로헵틸메틸)-3-(5-옥소-6-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 (1-아미노메틸시클로헵틸)디에틸아민으로부터 흰색 고체(30%)로서 얻었다. m.p. 171℃

δ(DMSO-d6): 1.0(12H, m), 1.49(12H, m), 1.84(4H, m), 2.50(4H, m), 3.05(2H, s), 4.21(4H, m), 7.38(1H, d), 7.84(1H, d), 8.31(1H, s), 9.22(1H, s).

실시예 114

N-(1-메틸-4-페닐피페리딘-4-일메틸)-3-(5-옥소-6-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 10의 표제 화합물 및 4-아미노메틸-1-메틸-4-페닐피페리딘으로부터 흰색 고체(54%)로서 얻었다. m.p. 213℃

δ(DMSO-d6): 0.95(3H, t), 0.99(3H, t), 1.80(6H, m), 2.04(4H, m), 2.10(3H, s), 2.51(2H, bs), 2.82(2H, d), 7.0-7.5(7H, m), 7.73(1H, d), 8.23(1H,s), 9.22(1H, s).

실시예 115

8-{5-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-술포닐]-2-프로폭시페닐}-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

디클로로메탄(3mL) 중의 제조 10의 표제 화합물(40mg, 0.09mmol)과 폴리머 결합 모르폴린(65mg, 질소 분석을 토대로 2.75mmol/g) 혼합물에 3-피페라진-1-일프로판-1-올(14.1mg, 0.098mmol)을 가하고, 결과의 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고 진공하에 건조시켜, 흰색 고체로서 표제 화합물(41mg, 82%)을 얻었다.

ESI/MS m/e: 559([M+H]⁺, C₂₅H₃₄N₈0₅S)

머무름 시간(분): 11.7

실시예 116-131

N,N-디메틸-3-(5-옥소-6-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술폰아미드 (116)

N-{1-[3-(5-옥소-6-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시페닐]술포닐구아니딘 (117)

N-(2-히드록시에틸)-3-(5-옥소-6-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술폰아미드 (118)

3-(5-옥소-6-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시-N-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일)벤젠술폰아미드 (119)

N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸-3-(옥소프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술폰아미드 (120)

3-(5-옥소-6-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시-N-피리딘-4-일메틸벤젠술폰아미드 (121)

3-(5-옥소-6-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시-N-(2-피리딘-2-일에틸)벤젠술폰아미드 (122)

N-(3-이미다졸-1-일프로필)-3-(5-옥소-6-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술폰아미드 (123)

N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)-3-(5-옥소-6-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술폰아미드 (124)

8-[5-(4-이소프로필피페라진-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3, 4-i]푸린-5-온 (125)

N-에틸-3-(5-옥소-6-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)벤젠술폰아미드 (126)

3-(5-옥소-6-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)벤젠술폰아미드 (127)

N-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일메틸)-N-메틸-3-(5-옥소-6-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술폰아미드 (128)

N-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일메틸)-N-메틸-3-(5-옥소-6-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술폰아미드 (129)

8-{2-프로폭시-5-[4-(2,2,2-트리플루오로에타노일)피페라진-1-술포닐]페닐}-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온 (130)

N-(1-{[3-(5-옥소-6-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술포닐아미노]메틸}시클로헵틸)아세트아미드 (131)

표제 화합물들을 실시예 115의 과정에 따라서, 각각 상응하는 반응물을 사용하여, 제조 10의 표제 화합물로부터 합성했다. ESI/MS 데이타, HPLC 머무름 시간 및 수율을 표 3에 요약한다.

실시예 132

6-부틸-8-[5-(3-히드록시아제티딘-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 14의 표제 화합물 및 아제티딘-3-올로부터 흰색 고체(50%)로서 얻었다. m.p. 238℃

δ(DMSO-d6): 0.95(3H, t), 1.02(3H, t), 1.39(2H, m), 1.83(4H, m), 3.36 and 3.39(4H, 2d), 3.90 and 3.93(4H, 2d), 4.24(2H, t), 4.31(2H, t), 5.74(1H, d), 7.51(1H, d), 7.88(1H, d), 8.29(1H, s), 9.26(1H, s), 13.8(1H, s).

실시예 133

6-부틸-8-[5-(피페라진-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 14의 표제 화합물 및 피페라진으로부터 흰색 고체(60%)로서 얻었다. m.p. 147℃

실시예 134

3-(6-부틸-5-옥소-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-N-메틸-N-(1-메틸아제티딘-3-일)-4-프로폭시벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 14의 표제 화합물 및 메틸(1-메틸아제티딘-3-일)아민으로부터 흰색 고체(19%)로서 얻었다. m.p. 169℃

δ(CDCl₃): 1.02(3H, t), 1.16(3H, t), 1.48(2H, m), 1.89(2H, m), 2.08(2H, m), 2.30(3H, s), 2.75(3H, s), 3.06(2H, t), 3.53(2H, t), 4.02(1H, m), 4.39(4H, m), 7.19(1H, d), 7.26(1H, s), 7.80(1H, d), 8.74(1H, s), 8.96(1H, s).

실시예 135

6-부틸-8-[5-(3-디메틸아미노메틸아제티딘-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 14의 표제 화합물 및 제조 33의 표제 화합물로부터 흰색 고체(56%)로서 얻었다. m.p. 198℃

δ(DMSO-d6): 0.96(3H, t), 1.03(3H, t), 1.37(2H, m), 1.80(2H, m), 1.87(2H, m), 1.99(6H, s), 2.1(2H, d), 2.51(1H, m), 3.36(2H, m), 3.83(2H, t), 4.25(2H, t), 4.31(2H, t), 7.50(1H, d), 7.88(1H, d), 8.30(1H, s), 9.24(1H, s).

실시예 136

6-부틸-8-(5-{3-[(2-히드록시에틸)메틸아미노]아제티딘-1-술포닐}-2-프로폭시페닐)-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 14의 표제 화합물 및 2-(아제티딘-3-일메틸아미노)에탄올로부터 흰색 고체(54%)로서 얻었다. m.p. 162℃

δ(DMSO-d6): 0.46(4H, m), 1.33(2H, m), 1.80(4H, m), 1.90(3H, s), 2.18(2H, t), 3.21(1H, m), 3.47(2H, t), 3.75(2H, t), 4.24(6H, m), 7.47(1H, d),7.86(1H, d), 8.26(1H, s), 9.23(1H, s), 13.72(1H, bs).

실시예 137

6-부틸-8-{5-[4-(2-히드록시-1-메틸에틸)피페라진-1-술포닐]-2-프로폭시페닐}-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 14의 표제 화합물 및 2-피페라진-1-일프로판-1-올로부터 흰색 고체(65%)로서 얻었다. m.p. 221℃

δ(DMSO-d6): 0.86(3H, d), 0.95(3H, t), 1.00(3H, t), 1.38(2H, m), 1.83(4H, m), 2.59(4H, m), 2.89(4H, m), 3.21(1H, m), 3.39(2H, m), 4.25(4H, m), 7.46(1H, d), 7.79(1H, d), 8.21(1H, s), 9.25(1H, s), 13.7(1H, s).

실시예 138

6-부틸-8-{5-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)피페라진-1-술포닐]-2-프로폭시페닐}-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 14의 표제 화합물 및 제조 37의 표제 화합물로부터 흰색 고체(82%)로서 얻었다. m.p. 237℃

δ(DMSO-d6): 0.87(6H, s), 0.95(3H, t), 1.02(3H, t), 1.38(2H, m), 1.82(4H, m), 2.62(4H, m), 2.86(4H, m), 3.20(2H, s), 4.25(4H, m), 7.46(1H, d), 7.77(1H, d), 8.20(1H, s), 9.24(1H, s).

실시예 139-142

N,N-비스-(2-히드록시에틸)-3-(6-이소부틸-5-옥소-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술폰아미드 (139)

3-(6-이소부틸-5-옥소-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-N-(4-메틸피페라진-1-일)-4-프로폭시벤젠술폰아미드 (140)

8-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-술포닐]-2-프로폭시페닐}-6-이소부틸-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온 (141)

8-(5-{4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진-1-술포닐}-2-프로폭시페닐)-6-이소부틸-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온 (142)

표제 화합물들을 실시예 115의 과정에 따라서, 각각 상응하는 반응물을 사용하여, 제조 30의 표제 화합물로부터 합성했다. ESI/MS 데이타, HPLC 머무름 시간 및 수율을 표 4에 요약한다.

실시예 143

N-(2-히드록시에틸)-3-[6-(2-메톡시에틸)-5-옥소-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일]-4-프로폭시-N-프로필벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 34의 표제 화합물 및 2-프로필아미노에탄올로부터 흰색 고체(43%)로서 얻었다. m.p. 183℃

δ(DMSO-d6): 0.82(3H, t), 0.99(3H, t), 1.52(2H, m), 1.87(2H, m),3.13(4H, m), 3.30(3H, s), 3.51(2H, t), 3.79(2H, t), 4.28(2H, t), 4.41(2H, t), 7.43(1H, d), 7.89(1H, d), 8.31(1H, s), 9,29(1H, s).

실시예 144

3-[6-(2-메톡시에틸)-5-옥소-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일]-N-(2-모르폴린-4-일에틸)-4-프로폭시벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 34의 표제 화합물 및 2-모르폴린-4-일에틸아민으로부터 흰색 고체(48%)로서 얻었다. m.p. 171℃

δ(DMSO-d6): 0.98(3H, t), 1.87(2H, n), 2.27(6H, m), 2.89(2H, m), 3.29(3H, s), 3.48(4H, m), 3.79(2H, t), 4.27(2H, t), 4.42(2H, t), 7.43(1H, d), 7.61(1H, t), 7.87(1H, d), 8.34(1H, s), 9.28(1H, s).

실시예 145

8-{5-[4-(3-히드록시프로필)피페라진-1-술포닐]-2-프로폭시페닐}-6-(2-메톡시에틸)-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 34의 표제 화합물 및 3-피페라진-1-일프로판-1-올로부터 흰색 고체(32%)로서 얻었다. m.p. 171℃

δ(DMSO-d6): 0.99(3H, t), 1.50(2H, m), 1.87(2H, m), 2.36(2H, m), 2.45(4H, m), 2.92(4H, m), 3.30(3H, s), 3.78(2H, t), 4.28(2H, t), 4.41(2H, t), 7.48(1H, d), 7.78(1H, d), 8.21(1H, s), 9.28(1H, s).

실시예 146

3-[6-(2-메톡시에틸)-5-옥소-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일]-N-(3-모르폴린-4-일프로필)-4-프로폭시벤젠술폰아미드

실시예 1의 과정에 따라서, 제조 34의 표제 화합물 및 3-모르폴린-4-일프로필아민으로부터 흰색 고체(47%)로서 얻었다. m.p. 149℃

δ(DMSO-d6): 0.96(3H, t), 1.49(2H, m), 1.84(2H, m), 2.19(6H, m), 2.78(2H, m), 3.27(3H, s), 3.45(4H, m), 3.76(2H, t), 4.25(2H, t), 4.39(2H, t), 7.41(1H, d), 7.62(1H, t), 7.81(1H, d), 8.31(1H, s), 9.25(1H, s).

실시예 147-149

N,N-비스-(2-히드록시에틸)-3-(5-옥소-6-펜틸-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술폰아미드 (147)

8-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-술포닐]-2-프로폭시페닐}-6-펜틸-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온 (148)

8-(5-{4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라진-1-술포닐}-2-프로폭시페닐)-6-펜틸-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온 (149)

표제 화합물들을 실시예 115의 과정에 따라서, 각각 상응하는 반응물을 사용하여, 제조 32의 표제 화합물로부터 합성했다. ESI/MS 데이타, HPLC 머무름 시간 및 수율을 표 5에 요약한다.

다음의 실시예들은 본 발명에 따르는 제약학적 조성물 및 그것들의 제조 방법을 예시한다.

조성물 실시예 1

각각 100mg의 활성 성분을 함유하는 50,000 캡슐을 다음 조제법에 따라서 제조했다:

활성 성분 5Kg

락토스 일수화물 10Kg

콜로이드상 이산화규소 0.1Kg

옥수수 녹말 1Kg

마그네슘 스테아레이트 0.2Kg

방법;

상기 활성 성분을 60메시 체를 통해 체질하고, 적합한 혼합기에 로딩하고, 50,000 젤라틴 캡슐에 채웠다.

조성물 실시예 2

각각 50mg 활성 성분을 함유하는 50,000 정제를 다음 조제법에 따라 제조했다:

활성 성분 2.5Kg

미세결정 셀룰로스 1.95Kg

분무 건조 락토스 9.95Kg

카르복시메틸 녹말 0.4Kg

나트륨 스테아릴 푸마레이트 0.1Kg

콜로이드상 이산화규소 0.1Kg

방법;

모든 분말을 0.6mm 구멍의 스크린을 통해 통과시킨 후, 적합한 혼합기에서 20분간 혼합하고, 9mm 디스크를 사용하여 300mg 정제로 압착하고, 베벨 펀치로 평평하게 했다. 정제의 붕해 시간은 약 3분 이었다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.

(화학식 I)

상기 식에서,

R¹, R²및 R³은 각각 독립적으로 수소; 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 아실아미노, 카르바모일 또는 알킬카르바모일기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않는 알킬기; 또는 일반식

-(CH₂)_n-R⁶

의 기를 나타내며,

여기에서, n은 0 내지 4의 정수이고, R⁶은 시클로알킬기; 1개 이상의 할로겐 원자 또는 알킬, 히드록시, 알킬렌디옥시, 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 니트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 페닐기; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4 헤테로 원자를 포함하며, 1개 이상의 할로겐 원자 또는 히드록시, 페닐, 알콕시카르보닐, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 또는 히드록시카르보닐기, 또는 차례로 1개 이상의 할로겐 원자 또는 히드록시, 알콕시, 히드록시알콕시, 페닐, 알콕시카르보닐, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노 또는 히드록시카르보닐기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 1개 이상의 알킬기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 3 내지 7-원 고리를 나타내고;

R⁴및 R⁵는 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 총 1 내지 4 헤테로 원자를 포함하며, 1개 이상의 할로겐 원자 또는 히드록시, 옥소알킬, 카르바모일, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 트리플루오로아세틸, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노기 또는 알킬렌기, 또는 차례로 1개 이상의 할로겐 원자 또는 히드록시, 알콕시, 히드록시알콕시, 아미노 또는 모노- 또는 디-알킬아미노기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 1개 이상의 알킬, 알켄일 또는 알킨일기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 3 내지 7-원 고리를 형성하거나, 또는

R⁴및 R⁵는 독립적으로 수소, 아미디노기, 또는 1개 이상의 할로겐 원자 또는 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 알킬, 알켄일 또는 알킨일기를 나타내거나, 또는

R⁴는 수소 또는 알킬기를 나타내고, R⁵는 일반식

-(CH₂)_n-R⁷

의 기를 나타내며,

여기에서, n은 0 내지 4의 정수이고, R⁷은 1개 이상의 할로겐 원자 또는 알킬, 히드록시, 알킬렌디옥시, 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 알킬아미노, 니트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 시클로알킬기; 1개 이상의 할로겐 원자 또는 알킬, 히드록시, 알킬렌디옥시, 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 니트로, 시아노 또는 트리플루오로메틸기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 페닐기; 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4 헤테로 원자를 포함하며, 1개 이상의 할로겐 원자 또는 히드록시, 알콕시, 페닐, 알콕시카르보닐, 아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노 또는 히드록시카르보닐기, 또는 1개 이상의 할로겐 원자 또는 히드록시, 알콕시, 히드록시알콕시, 페닐, 알콕시카르보닐, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노 또는 히드록시카르보닐기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 1개 이상의 알킬기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 3 내지 7-원 고리를 나타낸다.
제 1 항에 있어서, R¹은 수소, C₁-C₄알킬기 또는 일반식

-(CH₂)_nR⁶

의 기를 나타내고, 여기에서 n은 0, 1 또는 2이며, R⁶은 페닐, 피리딜 또는 모르폴리닐을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R²및 R³은 독립적으로 C₁-C₅알킬기, C_3-10시클로알킬기, 또는 일반식

-(CH₂)_nR⁶

의 기를 나타내고, 여기에서 n은 0, 1 또는 2이며, R⁶은 비치환 또는 치환 페닐 또는 피리딜기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R¹은 메틸, 에틸, 프로필, 피리딜, 피리딜메틸, 벤질, 또는 N-모르폴리닐메틸기이고; R²는 에틸, 프로필, n-부틸, i-부틸, n-펜틸, 메톡시에틸, 치환 또는 비치환 벤질, 또는 3-피리딜메틸기이고; R³은 에틸, 프로필, 또는 n-부틸기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴, R⁵및 그것들이 부착되는질소 원자에 의해 형성된 고리는 피페리딜, 피페라지닐, [1,4]디아제판-1-일, 모르폴리닐, 피라졸릴, 아제티디닐, 디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일 또는 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라지닐기이고, 이 기는 C₁-C₄알킬, C₂-C₄알켄일, 카르바모일, 아미노, 디-C₁-C₄-알킬아미노, (2-히드록시에틸)메틸아미노, 히드록실, 2,2,2-트리플루오로에타노일, 2,2,2-트리플루오로에틸, 포르밀, 및 알킬 부분이 1 내지 4 탄소 원자를 함유하는 히드록시알킬기, 알콕시알킬기 및 히드록시알콕시알킬기로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 5 항에 있어서, R⁴및 R⁵는 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께, 4-히드록시피페리딜, 4-카르바모일피페리딜, 3-카르바모일피페리딜, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 4-에틸피페라지닐, 4-포르밀피페라지닐, [1,4]-디아제판-1-일, 4-메틸-[1,4]-디아제판-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라지닐, 4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]피페라지닐, 모르폴리닐, 아미노피라졸릴, 디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 5-메틸디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 5-(2-히드록시에틸)디아자비시클로[ 2.2.1]헵트-2-일, 3(S)-메틸피페라지닐, 3(R)-메틸피페라지닐, (3R,5S)-3,5-디메틸피페라지닐, (2R,5S)-2,5-디메틸피페라지닐, (2S,5R)-2,5-디메틸피페라지닐, 3-디메틸아미노아제티디닐, 3-디메틸아미노메틸아제티디닐, 4-알릴피페라지닐, 4-프로필피페라지닐, 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일, (3R,5S)-3,4,5-트리메틸피페라지닐, 4-(2-메톡시에틸)피페라지닐, 4-(2-히드록시에틸)[1,4]디아제판-1-일, 4-(2-히드록시-1-메틸에틸)피페라지닐, 4-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)피페라지닐, 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라지닐, 4-(3-히드록시프로필)피페라지닐, 4-(이소프로필)피페라지닐, 4-(2-에톡시에틸)피페라지닐, 4-(2,2,2-트리플루오로에타노일)피페라지닐, 3-히드록시아제티디닐, 3-(2-히드록시에틸)메틸아미노아제티디닐 또는 4-(2-히드록시에틸)피페리딜기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴및 R⁵는 독립적으로 수소, 히드록시 또는 디메틸 아미노기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않는 C₁-C₄알킬기, 프로피닐기 또는 아미디노기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴는 수소 또는 C₁-C₄알킬기이고, R⁵는 일반식

-(CH₂)_nR⁷

의 기를 나타내고, 여기에서 n은 0, 1, 2 또는 3이며, R⁷은 피리딜, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피롤리디닐, 1-에틸아미노시클로헥스-1-일, 1-디에틸아미노시클로헥스-1-일, 1-에틸아미노시클로헵트-1-일,1-디에틸아미노시클로헵트-1-일, 3,4-디메톡시페닐, 1-메틸4-페닐피페리딘-4-일, 이미다조일, 1-메틸피페리드-4-일, 테트라히드로푸라닐, 2,2,6,6,-테트라메틸피페리드-4-일, 4-히드록시피페리드-4-일, 1-아세트아미도시클로헵트-1-일, 1-메틸-3- 아제티디닐 또는 4-메틸피페라진-1-일기인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, PDE 5의 억제에 대한 IC₅₀값이 30nM 미만인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서,

6-에틸-8-[5-(4-메틸피페라진-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온,

8-[2-부톡시-5-(4-메틸피페라진-1-술포닐)페닐]-6-에틸-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온,

8-[5-(4-메틸피페라진-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온,

8-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-술포닐]-2-프로폭시페닐-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온,

8-[5-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온,

6-부틸-8-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-술포닐]-2-프로폭시페닐}-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온,

3-(5-옥소-6-프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시-N-피리딘-4-일벤젠술폰아미드,

8-[5-((S)-3-메틸피페라진-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온,

8-[5-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온,

8-[5-(3-디메틸아미노메틸아제티딘-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온,

8-[5-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-술포닐)-2-프로폭시페닐]-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온,

N-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필)-3-(옥소프로필-6,9-디히드로-5H-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-8-일)-4-프로폭시벤젠술폰아미드,

8-{5-[4-(2-히드록시에틸)-[1,4]디아제판-1-술포닐]-2-프로폭시페닐}-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온,

8-{5-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)피페라진-1-술포닐]-2-프로폭시페닐}-6-프로필-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온,

6-부틸-8-{5-[4-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)피페라진-1-술포닐]-2-프로폭시페닐}-6,9-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[3,4-i]푸린-5-온, 또는

제약학적으로 허용되는 그것의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 제조 방법으로서, 극성 비양성자성 용매의 존재하에, 화학식 II의 히드라지노푸린 유도체와 화학식 III의 카르복실산 또는 선택적으로 그것의 반응성 유도체를 반응시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.

(화학식 II)

(상기 식에서, R², R³, R⁴및 R⁵는 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다)

(화학식 III)

(상기 식에서, R¹은 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다)
제 11 항에 있어서, 상기 반응이 유기 염기의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
화학식 II의 화합물.

(화학식 II)

(상기 식에서, R², R³, R⁴및 R⁵는 제 1 항에 정의된 바와 같다)
화학식 IV의 화합물.

(화학식 IV)

(상기 식에서, R², R³, R⁴및 R⁵는 제 1 항에 정의된 바와 같다)
화학식 V의 화합물.

(화학식 V)

(상기 식에서, R², R³, R⁴및 R⁵는 제 1 항에 정의된 바와 같다)
화학식 VI의 화합물.

(화학식 VI)

(상기 식에서, R²및 R³은 제 1 항에 정의된 바와 같다)
제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물의 제조에 중간체로서 제 13 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 사용.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 제조 방법으로서, 화학식 IX의 페닐크산틴과 클로로술폰산을 반응시켜 화학식 X의 염화술포닐을 얻는 단계, 및 화학식 X의 염화술포닐과 화학식 VIII의 아민을 반응시키는단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.

(화학식 IX)

(상기 식에서, R¹, R², 및 R³은 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다)

(화학식 X)

(상기 식에서, R¹, R², 및 R³은 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다)

(화학식 VIII)

(상기 식에서, R⁴및 R⁵는 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다)
제 13 항에 있어서, 화학식 X의 염화술포닐을 형성하는 반응이 과량의 클로로술폰산을 사용하거나 또는 용매로서 클로로술폰산을 사용하고, 화학식 X의 염화술포닐의 전환이 극성 비양성자성 용매중에서 유기 염기의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
활성 성분으로서 적어도 1개의 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물.
인체 또는 동물의 치료 방법에 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제 20 항에 따르는 조성물.
안정성, 불안정성 또는 이형 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 울혈성 심부전, 신부전, 죽상경화증, 감소된 혈관 효능 상태, 말초혈관질환, 혈관장애, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 녹내장, 남성 발기부전, 여성 성기능장애, 또는 소화관 운동성의 장애를 특징으로 하는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 사용.
안정성, 불안정성 또는 이형 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 울혈성 심부전, 신부전, 죽상경화증, 감소된 혈관 효능 상태, 말초혈관질환, 혈관장애, 뇌졸중, 기관지염, 만성 천식, 알러지성 천식, 알러지성 비염, 녹내장, 남성 발기부전, 여성 성기능장애, 또는 소화관 운동성의 장애를 특징으로 하는 질환으로 고통받고 있는 사람 또는 동물 환자의 치료 방법으로서, 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물의 유효량을 그러한 치료를 필요로 하는 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.