SK129695A3 - Application of concentrates contaning vwf factor as combination therapy at the treatment with antithrombotics and fibrinolytics - Google Patents
Application of concentrates contaning vwf factor as combination therapy at the treatment with antithrombotics and fibrinolytics Download PDFInfo
- Publication number
- SK129695A3 SK129695A3 SK1296-95A SK129695A SK129695A3 SK 129695 A3 SK129695 A3 SK 129695A3 SK 129695 A SK129695 A SK 129695A SK 129695 A3 SK129695 A3 SK 129695A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- vwf
- bleeding
- hirudin
- treatment
- factor
- Prior art date
Links
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 title description 10
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 title description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 9
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 title description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title description 2
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 claims abstract description 62
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 claims abstract description 61
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims abstract description 32
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 18
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000729 antidote Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 abstract description 57
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 31
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 30
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 19
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 10
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 9
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 8
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 8
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 7
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 7
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 7
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 7
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 7
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 5
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 5
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 5
- 206010040860 Skin haemorrhages Diseases 0.000 description 4
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 4
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 3
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 3
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 3
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 3
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 3
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 3
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 3
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 2
- 102100030951 Tissue factor pathway inhibitor Human genes 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 108010013555 lipoprotein-associated coagulation inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 2
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- KXNPVXPOPUZYGB-IOVMHBDKSA-N (2R,4R)-1-[(2S)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)sulfonylamino]-1-oxopentyl]-4-methyl-2-piperidinecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NCC(C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-IOVMHBDKSA-N 0.000 description 1
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058207 Anistreplase Proteins 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010062713 Haemorrhagic diathesis Diseases 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 229960002054 acenocoumarol Drugs 0.000 description 1
- VABCILAOYCMVPS-UHFFFAOYSA-N acenocoumarol Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VABCILAOYCMVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N aminomethylbenzoic acid Chemical compound NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003375 aminomethylbenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001567 anti-fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 108010018823 anti-inhibitor coagulant complex Proteins 0.000 description 1
- 229940127090 anticoagulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002506 anticoagulant protein Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 108010055460 bivalirudin Proteins 0.000 description 1
- 229960001500 bivalirudin Drugs 0.000 description 1
- OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N bivalirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940105776 factor viii inhibitor bypassing activity Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960004923 phenprocoumon Drugs 0.000 description 1
- DQDAYGNAKTZFIW-UHFFFAOYSA-N phenprocoumon Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC)C1=CC=CC=C1 DQDAYGNAKTZFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 108010039231 polyethyleneglycol-hirudin Proteins 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000012622 synthetic inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- 108010033683 von Willebrand factor drug combination factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/37—Factors VIII
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
>1/ W - 96
Použitie koncentrátov obsahujúcich faktor vWF ako kombinačnej liečby pri liečení s antitrombotikami a fibrinolytikami
Oblasť techniky
Vynález sa týka podávania liekov obsahujúcich von Willebrandov faktor (vWF) pri liečebnom nasadení prostriedkov proti zrážaniu krvných doštičiek, a to buď samotných alebo v kombinácii s fibrinolytikami.
Podávanie týchto liekov môže prebiehať ako zároveň s, tak i následne po protikoagulačnej a fibrinolytickej liečbe na zníženie rizika krvácania u pacientov. Vynález opisuje liečebný princíp spočívajúci v oddelení žiadúceho protikoagulačného a/alebo fibrinolytického účinku od nežiadúceho vedľajšieho účinku prejavujúceho so sklonom ku krvácaniu v priebehu liečenia.
Doterajší stav techniky
Nevyváženosti zložiek zrážania a fibrinolýzy sa prejavujú klinicky jednak sklonom k trombóze, jednak sklonom ku krvácaniu. Oba tieto patologické stavy môžu mať život ohrozujúce následky. V prípade sklonu k trombóze, ako napríklad pri akútnom infarkte myokardu, sa často skúša regulačná zásah do aktuálnej nerovnováhy medzi lýzou a zrážaním. Fibrinolytický systém sa môže podporovať napríklad podávaním streptokinázy (SK) alebo plaznimogénnymi aktivátormi (t-PA, uPA, prípadne rekombinačne), aby sa už vyskytujúce zrazeniny rozpustili. Systém zrážania sa môže celkom potlačiť prípadne utlmiť podávaním napríklad heparínu, heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou (LMWH) alebo inhibítorov trombínu, ako napríklad syntetickým inhibítorom MCI-9038 (Tamao Y a spol., Thromb. Haemost. 56, 1, str. 28 - 34, 1987), alebo rekombinantného hirudínu (r-hir), alebo inhibítorov faktora Xa, ako je rekombinantný tick anticoagulant protein” (r-TAP), alebo antagonistov krv2 ných doštičiek, ako je aspirín, protilátky 7E3 proti trombocytom. Tým sa dosiahne prechodnosť tromboticky uzavretých ciev a zabráni sa opätovnému vytvoreniu trombu. Ovšem, určitá miera schopnosti tvorby trombu pri poranení ciev je nutná, aby sa zabránilo krvácaniu v týchto miestach.
Podľa doterajšieho stavu techniky nastáva snaha, pôsobiť pri antikoagulačnej alebo, v kombinácii, lyžujúcej liečbe proti život ohrozujúcemu krvácaniu, ku ktorému by prípadne mohlo dôjsť, prerušením liečby a aplikáciou látok podporujúcich zrážanie (antidoty). Takéto lieky podporujúce zrážanie obsahujú faktor VIII (FVIII) alebo látky, ktoré zvyšujú endogénnu koncentráciu faktoru VIII v krvi, ako je Desmopressin (DDAVP) (Mannucci PM, Ruggeri ZM, Pareti FI, Capitano A, 1977, Lancet, 1, str. 869 - 872? európsky patent EP 0 367 713
BI, 1992; patent US 5,204.323, 1993), alebo antifibrinolytikum, ako je Aprotinín v zmesi s Desmopressinom, kyselinou transexamovou, kyselinou e-aminokaprónovou a kyselinou 4-aminometylbenzoovou (WO 9220361, 1992). Iné látky podporujúce zrážanie pozostávajú medzi iným z čiastočne už aktivovaných faktorov zrážania, ako v komerčnom výrobku FEIBAR (Immuno AG), alebo z protrombínového koncentrátu, ako v komerčnom výrobku BeriplexR (Behringwerke AG) alebo v komerčnom výrobku AutoplexR (Baxter Inc.). Všetky tieto antidoty spôsobujú, že sú predovšetkým zoslabené liečebné účinky účinných látok a tým aj vedľajšie účinky podmienené účinnou látkou. Účinky vyššie spomenutých antidotov, podmienené práve antidotami, však skrývajú nebezpečie, že sa predchádzajúci výsledok liečenia (antikoagulácia) anuluje a tým vznikne veľké nebezpečie vzniku trombózy.
Kvantitatívnym meradlom antikoagulačného a fibrinolytického účinku na klinike je aktivovaná parciálna doba uvoľňovania tromboplastinu (aPTT), pričom dĺžka doby krvácania (BT) je meradlom sklonu ku krvácaniu. Metódou na stanovenie dĺžky doby krvácania, ktorú je možné aj klinicky u ľudí dobre reprodukovať, je meranie dĺžky doby krvácania pokožky metódou Simplate (Lethagen S. a Kling S., 1993, Thrombosis Haemostasis 70, str.
595-597). aPTT a BT spolu obvykle dobre korelujú v tom zmysle, že vyšší účinok, meraný vyššími hodnotami aPTT, má za následok tiež vyššie vedľajšie účinky tzn. dlhšiu dobu krvácania.
Z mechanistických skúmaní priebehu zastavovania krvácania po poškodení ciev vyplýva, že sa krvné doštičky vo fáze primárnej zástavy krvácania viažu hlavne na subendoteliálne vlákna kolagénu pomocou von Willebrandovho faktora (vWF). Von Willebrandov faktor je jediný faktor, ktorý je schopný účinne viazať krvné doštičky ako pri nízkom (napríklad v žilovej oblasti), tak aj pri vysokom pomere rezných poranení (napríklad v tepnovej, koronárnej oblasti alebo v zúžení ciev podmienenom plakmi) na exponovaný kolagén (Ruggeri ZM, Seminars in Haematology, 1994, 31, str. 229-239). Následná agregácia doštičiek, retrakcia a kontrakcia zhluknutých doštičiek spolupôsobením trombínu vytvára pri sekundárnej hemostáze uzáver zastavujúci krvácanie (Hemker HC a Poliwoda H, 1993, str. 1-18, Barthels a Polidowa H., vydavateľstvo Thieme, Stuttgart, SRN).
Faktor vWF je v tejto dobe najväčší známy rozpustný plazmový proteín. Je to multimérny glykoproteín s dvomi biologickými vlastnosťami. Sprostredkuje pri lokálnom poranení ciev adhéziu krvných doštičiek s následnou tvorbou trombu a slúži ako nosič pre proagulačný faktor zrážania VIII (Ruggeri ZM, 1993, Current Opinion in Celí Biology, 5, str. 898-906). Faktor vWF sa vyskytuje v určitom množstve v subendotelu a tiež sa hromadí vo forme neobsahujúcej faktor VIII v a-granulách krvných doštičiek. Krvné doštičky majú dva receptory pre faktor vWF: 1. GP Ib v komplexe GP IblX-V a 2. GP Ilb-IIIa (Ruggeri ZM, 1994 Seminars in Hematology 31, str. 229-239). Faktor vWF sprostredkuje cez prvý menovaný receptor adhéziu doštičiek v mieste poranenia cievy, pričom následne faktor vWF s receptorom GP Ilb-IIIa podporuje následné zhlukovanie doštičiek, avšak toto zhlukovanie sa ovšem vytvára hlavne fibrinogénovou väzbou na receptor GP Ilb-IIIa. Pri tomto pozadí sa v litera4 túre diskutuje o postupe, používať inhibítory väzby faktora vWF ako princíp pre antikoagulačný prostriedok (Alevriadou BR, Moake JL, Turner NA, Ruggeri ZM, Fólie BJ, Phillips MD, Schreiber AB, Hrinda ME, Mclntire IV, 1993, Blood, 81, str. 1263-1276; Gralnick HR, Williams S, McKeown L, Kramer W, Krutzsch H, Gorecki M, Pinet A Garfinkel LI, 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, str. 7880-7884).
Podstata vynálezu
Prekvapivo sa zistilo, že u ošípanéj pri antikoagulačnom liečebnom protokole s napr. r-hirudínom neovplyvnila prídavná intravenózna infúzia plazmy faktora vWF antikoagulačný systemický účinok (aPTT), naproti tomu sa však vedľajší účinok na krvácanie (BT) znížil na mieru pod dvojnásobným predĺžením dĺžky doby krvácania a potom zostal konštantný. Pri kontrolnom pokuse bez infúzie faktora vWF sa vedľajší účinok na krvácanie (BT) prejavil predĺžením normálnej dĺžky doby krvácania na približne trojnásobok (obr. 1).
Opis obr. 1: Účinok faktoru vWF na dĺžku doby krvácania pokožky vyvolaného r-hirudínom u ošípanéj 0,3 mg/kg x h r-hirudínu (skupina placebo ); 0,3 mg/kg x h r-hirudínu plus po 3 hodinách: 66 jednotiek faktora vWF i.v. bolusu a 187 jednotiek faktora vWF/kg x h i.v.infúzie faktora vWF (skupina vWF _). Na osi y je uvedená doba krvácania a na osi x doba od začiatku infúzie (h).
Riešenie tejto úlohy ponúknuté vynálezom spočíva teda v spôsobe antikoagulačnej liečby a prípadne v kombinácii s fibrinolytickou terapiou, ktorý, vhodným doplnením roztokom obsahujúcim faktor vWF, spôsobí zrušenie vyššie opísaného vzájomného vzťahu medzi žiadúcim účinkom (naznačeným hodnotou aPTT) a nežiadúcim vedľajším účinkom tzn. krvácaním (naznačeným dĺžkou doby krvácania BT): liečebný účinok zostáva zachovaný tzn. zostáva vylúčené aj riziko trombózy, minimalizujú sa však vedľajšie účinky vyvolané antikoagulantmi alebo fibrinolytikmi.
Predmetom vynálezu je teda použitie faktora vWF na vytvorenie prostriedku pôsobiaceho ako pseudo-antidot pri krvácaní spôsobenom podaním antitrombotickými a/alebo fibrinolytickými prostriedkami. Ďalej sa vynález týka farmaceutických prostriedkov, ktoré ako zložku A obsahujú antitrombotický prostrie· dok a ako zložku B obsahujú faktor vWF alebo fragmenty s aktivitou faktora vWF.
Použitým koncentrátom faktora vWF je napr. komerčný výrobok HaemateR HS (Behringwerke AG), ktorý okrem faktora vWF obsahuje aj faktor FVIII.
Vynález je bližšie objasnený ďalej uvedenými príkladmi uskutočnenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Priebeh doby krvácania a doby aPTT po infúzii hirudínu a po súčasnej infúzii roztoku faktora vWF (HaemateR HS ekvivalenté k prostriedku Haemate PR).
Celkom siedmim kastrovaným ošípaným sa po dobu siedmich hodín aplikovala intravenózna infúzia 0,3 mg/kg x h rekombinantného hirudínu (r-hirudín). Tri hodiny po začiatku infúzie sa trom zvieratám naviac i.v. podal bolus koncentrátu obsahujúceho faktor vWF (66 jednotiek vWF/kg) s následnou dvojhodinovou infúziou 187 jednotiek faktora vWF/kg x h (skupina vWF). Štyri z pokusných ošípaných dostali miesto faktora vWF príslušný objem roztoku kamennej soli (skupina placebo). Počas pokusu sa doba krvácania pokožky merala metódou SimplateR (organon-Teknika) a doba aPTT v plazmate metódou NeothromatinR (Behringwerke AG). Ako je zrejmé z obr. 1, predlžuje sa najprv doba krvácania pri oboch skupinách; v skupine placebo sa doba krvácania predĺži po siedmich hodinách na približne trojnásobok normálnej hodnoty. V skupine vWF sa doba krvácania po alikácii faktora vWF skracuje, aby po siedmich hodinách opát dosiahla takmer normálnu hodnotu (štatisticky signifikantné rozdiely po 6 a 7 hodinách medzi obidvoma skupinami). Faktor vWF je teda schopný opäť normalizovať riziko krvácania zvýšené inhibítorom trombínu r-hirudínom.
Ako miera antikoagulačnej aktivity r-hirudínu sa pri tom istom pokuse merala doba aPTT. Ako je zrejmé z Tabuľky 1, nebolo možné medzi skupinami placebo a vWF zistiť žiadny signifikantný rozdiel; v obidvoch skupinách sa pozorovalo približne dvojnásobné predĺženie doby aPTT.
Tabuľka 1
| Doba po začiatku infúzie (h) | aPTT (s) | |
| skupina placebo | skupina vWF | |
| 0 | 124,3 ± 56,0 | 101,0 ± 34,3 |
| 6 | 185,7 ± 103,2 | 213,7 ± 80,8 |
| 7 | 165,0 ± 83,7 | 214,8 ± 32,3 |
Ako antikoagulačné prostriedky, ktoré sa môžu kombinovať s faktorom vWF je možné uviesť: heparín, LMW-heparín, syntetické (rekombinantné) inhibítory trombínu ako r-hir, ich deriváty ako polyetylénglykolhirudín alebo Hirulog, syntetické nízkomolekulárne inhibítory trombínu ako Argartroban (MCI 9098, viď Tamao Y a spolupracovníci a.a.O), syntetické alebo rekombinantné inhibítory FXa ako TPA, syntetické alebo rekombinantné inhibítory FVII ako tissue factor pathway inhibítor (TFPI), antagonisti krvných doštičiek ako kyselinu acetylsalicylovú, syntetické inhibítory receptorov fibrinogénu, protilátky trombocytov (napr. 7E3), antagonisti vitamínu K ako
Warfarin, Phenprocoumon, Acenocoumarol.
Na kombinovanie s vyššie uvedenými antikoagulantmi a faktorom vWF sa dobre hodia tieto fibrinolytiká: streptokináza, aktivátory plazminogénu (rt-PA, uPA) a ich deriváty ako napr. Apsac.
Príklad 2
Účinok roztoku faktora vWF (HaemateR) na dĺžku doby krvácania pri kombinácii hirudínu s aspirínom.
Pri tomto pokusu sa celkom štyrom ošípaným kombinoval inhibítor trombínu s inhibítorom krvných doštičiek aspirínom. Aspirín sa podával infúzne počas pol hodiny v koncentrácii 20 mg/kg a hirudín v koncentrácii 0,3 mg/kg x h počas 7 hodín (t = 0).
Po troch hodinách sa dvom ošípaným aplikoval roztok faktora vWF (HaemateR HS) a to 66 jednotiek faktora vWF ako i.v. bolus a potom dve hodiny trvajúca i.v. infúzia 187 jednotiek faktora vWF/kg x h. Zvyšné zvieratá dostali príslušné množstvo roztoku kamennej soli. Z Tabuľky 2 je zrejmé, že dĺžka doby krvácania sa po troch hodinách predĺžila na približne 2,5 násobok východiskovej hodnoty (hodnota 0). Aplikácia roztoku faktora vWF viedla k zreteľnému skráteniu doby krvácania (na 1,8 násobok) po šiestich hodinách, zatiaľ čo zvieratám, ktorým sa aplikoval roztok kamennej soli, sa doba krvácania ďalej predĺžila na 2,9 násobok.
Tabuľka 2
Antikoagulácia účinkom hirudínu a aspirínu: skrátenie doby krvácania účinkom koncentrátu faktora vWF
| Dĺžka doby krvácania (násobok hodnoty 0) | ||
| Aplikácia liekov | hodnota 0 | 3 hodiny 6 hodín |
| antikoagulácia (hirudín + aspirín + NaCl) antikoagulácia (hirudín + aspirín + faktor vWF) (HaemateR HS) | 1 | 2,9 ± 0,4 2,5 ± 0,4 1,8 ± 0,5 |
Príklad 3
Pretože použitý roztok faktora vWF (HaemateR HS) obsahoval okrem faktora vWF ešte faktor zrážania VIII (F VIII), zisťovalo sa, či aplikácia koncentrátu faktora vWF, s malým obsahom faktora VIII, sa môže použiť na redukciu predĺženia doby krvácania, vyvolaného r-hirudínom. Sedem ošípaných počas 7 hodín infúziu 0,3 mg/kg x h r-hirudínu. Po troch hodinách sa trom ošípaným podal koncentrát faktora vWF, s malým obsahom faktora F VIII (66 jednotiek faktora vWF/kg ako i.v. bolus, nasledovaný 187 jednotkami faktora vWF/kg x h ako i.v. infúzia). Štyrom ošípaným sa aplikoval roztok kamennej soli v príslušnom množstve. Z Tabuľky 3 je vidieť, že aj koncentrát faktora vWF, s malým obsahom faktora F VIII, skracuje dĺžku doby krvácania, predĺženú aplikáciou r-hirudínu.
Tabuľka 3
Účinok koncentrátu faktora vWF, s malým obsahom faktora F VIII, na dĺžku doby krvácania pokožky, spôsobeného aplikáciou r-hirudínu
| * | Dĺžka doby krvácania | |||
| (násobok t | íodnoty 0) | |||
| v | Aplikácia liekov | hodnota 0 | 3 hodiny | 6 hodín |
| r-hirudín + NaCl | 1 | 2,6 ± 1,0 | 2,9 ± 0,75 | |
| r-hirudín + vWF | 1,9 ± 0,5 |
Priemyselná využiteľnosť
Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu je využiteľný pri krvácaní vyvolanom podaním antitrombotického a/alebo fibrinolytického prostriedku.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie faktora vWF alebo fragmentov s aktivitou faktora vWF na prípravu prostriedku pôsobiaceho ako antidot pri krvácaní vyvolanom aplikáciou antitrombotických a/alebo fibrinolytických prostriedkov
- 2. Farmaceutický prostriedok, vyznačený tým, že ako zložku A obsahuje antitrombotický a/alebo fibrinolytický prostriedok a ako zložku B obsahuje faktor vWF alebo fragmenty s aktivitou faktora vWF.
- 3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, v y z n a čený tým, že jednotlivé zložky sú prítomné v oddelených jednotkových dávkových formách.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4437544A DE4437544A1 (de) | 1994-10-20 | 1994-10-20 | Einsatz von vWF-enthaltenden Konzentraten als Kombinationstherapie bei Therapie mit Antithrombotika und Fibrinolytika |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK129695A3 true SK129695A3 (en) | 1996-10-02 |
Family
ID=6531287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1296-95A SK129695A3 (en) | 1994-10-20 | 1995-10-18 | Application of concentrates contaning vwf factor as combination therapy at the treatment with antithrombotics and fibrinolytics |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5571784A (sk) |
| EP (1) | EP0713881A3 (sk) |
| JP (1) | JPH08208504A (sk) |
| KR (1) | KR960013383A (sk) |
| CN (1) | CN1128168A (sk) |
| AU (1) | AU708670B2 (sk) |
| CA (1) | CA2160975A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ287878B6 (sk) |
| DE (1) | DE4437544A1 (sk) |
| FI (1) | FI954964A (sk) |
| HR (1) | HRP950525A2 (sk) |
| HU (1) | HU219595B (sk) |
| IL (1) | IL115652A (sk) |
| NO (1) | NO954175L (sk) |
| NZ (1) | NZ280274A (sk) |
| PL (1) | PL183182B1 (sk) |
| SK (1) | SK129695A3 (sk) |
| TW (1) | TW398977B (sk) |
| UY (1) | UY24063A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA958838B (sk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5772629A (en) * | 1995-10-23 | 1998-06-30 | Localmed, Inc. | Localized intravascular delivery of TFPI for inhibition of restenosis in recanalized blood vessels |
| AT405485B (de) * | 1997-05-28 | 1999-08-25 | Immuno Ag | Eine das vwf-propeptid enthaltende pharmazeutische präparation |
| AT409335B (de) * | 1998-11-10 | 2002-07-25 | Immuno Ag | Pharmazeutisches präparat enthaltend einen rezeptor-antagonisten zur behandlung von blutgerinnungsstörungen |
| US6794412B1 (en) * | 1999-03-11 | 2004-09-21 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Treatment of thrombosis by combined use of a factor Xa inhibitor and aspirin |
| EP1148063A1 (de) * | 2000-04-18 | 2001-10-24 | Octapharma AG | Haemostatisch aktives vWF enthaltendes Präparat und Verfahren zu seiner Herstellung |
| JP2003284570A (ja) | 2001-04-25 | 2003-10-07 | Chemo Sero Therapeut Res Inst | フォンビルブラント因子（ｖＷＦ）切断酵素 |
| DE102008032361A1 (de) * | 2008-07-10 | 2010-01-21 | Csl Behring Gmbh | Der Einsatz von Faktor VIII und vWF bzw. vWF-enthaltenden Konzentraten zur Therapie der durch Thrombocyten-Inhibitoren induzierte Koagulopathie |
| CN102770449B (zh) * | 2010-02-16 | 2016-02-24 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | 具有降低的vwf结合的因子viii分子 |
| EP2796145B1 (en) | 2013-04-22 | 2017-11-01 | CSL Ltd. | A covalent complex of von willebrand factor and faktor viii linked by a disulphide bridge |
| TWI580423B (zh) * | 2013-12-24 | 2017-05-01 | 財團法人工業技術研究院 | 緩解或治療痛風之醫藥組合物及其用途 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5198349A (en) * | 1986-01-03 | 1993-03-30 | Genetics Institute, Inc. | Method for producing factor VIII:C and analogs |
| US5200510A (en) * | 1987-06-16 | 1993-04-06 | Zymogenetics, Inc. | Method for purifying factor viii:c, von willebrand factor and complexes thereof |
| US4774323A (en) * | 1987-06-29 | 1988-09-27 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Purification of von Willebrand Factor solutions using gel permeation chromatography |
| FR2619314B1 (fr) * | 1987-08-11 | 1990-06-15 | Transgene Sa | Analogue du facteur viii, procede de preparation et composition pharmaceutique le contenant |
| GB8823480D0 (en) * | 1988-10-06 | 1988-11-16 | Ciba Geigy Ag | Antidote |
| US5204323B1 (en) | 1988-10-06 | 1995-07-18 | Ciba Geigy Corp | Hirudin antidotal compositions and methods |
| FR2673632A1 (fr) * | 1991-03-08 | 1992-09-11 | Lille Transfusion Sanguine | Procede de preparation de concentre de facteur von willebrand humain de tres haute purete, approprie a un usage therapeutique. |
| DE4115453A1 (de) * | 1991-05-11 | 1992-11-12 | Knoll Ag | Neue wirkstoffkombination |
| US5366869A (en) * | 1991-11-08 | 1994-11-22 | Sheldon Goldstein | Multiple coagulation test device and method |
| DE4203965A1 (de) * | 1992-02-11 | 1993-08-12 | Max Planck Gesellschaft | Antidot fuer hirudin und synthetische thrombininhibitoren |
| IL109383A0 (en) * | 1993-04-23 | 1994-07-31 | Bio Technology General Corp | Method for enhancing thrombolysis |
-
1994
- 1994-10-20 DE DE4437544A patent/DE4437544A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-09-21 EP EP95114846A patent/EP0713881A3/de not_active Withdrawn
- 1995-09-29 TW TW084110150A patent/TW398977B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-10-16 UY UY24063A patent/UY24063A1/es unknown
- 1995-10-18 AU AU34304/95A patent/AU708670B2/en not_active Ceased
- 1995-10-18 FI FI954964A patent/FI954964A/fi unknown
- 1995-10-18 SK SK1296-95A patent/SK129695A3/sk unknown
- 1995-10-18 NZ NZ280274A patent/NZ280274A/en unknown
- 1995-10-18 US US08/544,867 patent/US5571784A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-18 CZ CZ19952719A patent/CZ287878B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-18 KR KR1019950035874A patent/KR960013383A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-10-18 IL IL11565295A patent/IL115652A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-18 CN CN95118715A patent/CN1128168A/zh active Pending
- 1995-10-18 HR HRP4437544.1A patent/HRP950525A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1995-10-19 JP JP7270785A patent/JPH08208504A/ja active Pending
- 1995-10-19 NO NO954175A patent/NO954175L/no not_active Application Discontinuation
- 1995-10-19 CA CA002160975A patent/CA2160975A1/en not_active Abandoned
- 1995-10-19 ZA ZA958838A patent/ZA958838B/xx unknown
- 1995-10-19 PL PL95311031A patent/PL183182B1/pl unknown
- 1995-10-20 HU HU9503031A patent/HU219595B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO954175D0 (no) | 1995-10-19 |
| NO954175L (no) | 1996-04-22 |
| CN1128168A (zh) | 1996-08-07 |
| PL183182B1 (pl) | 2002-06-28 |
| NZ280274A (en) | 1997-01-29 |
| FI954964A0 (fi) | 1995-10-18 |
| UY24063A1 (es) | 1995-10-24 |
| US5571784A (en) | 1996-11-05 |
| TW398977B (en) | 2000-07-21 |
| AU3430495A (en) | 1996-05-02 |
| CZ287878B6 (cs) | 2001-03-14 |
| HU9503031D0 (en) | 1995-12-28 |
| ZA958838B (en) | 1996-05-13 |
| HRP950525A2 (en) | 1997-04-30 |
| EP0713881A2 (de) | 1996-05-29 |
| CZ271995A3 (en) | 1996-05-15 |
| HUT73762A (en) | 1996-09-30 |
| IL115652A0 (en) | 1996-01-19 |
| CA2160975A1 (en) | 1996-04-21 |
| DE4437544A1 (de) | 1996-04-25 |
| KR960013383A (ko) | 1996-05-22 |
| EP0713881A3 (de) | 1996-08-21 |
| FI954964A (fi) | 1996-04-21 |
| HU219595B (hu) | 2001-05-28 |
| IL115652A (en) | 2000-08-31 |
| PL311031A1 (en) | 1996-04-29 |
| AU708670B2 (en) | 1999-08-12 |
| JPH08208504A (ja) | 1996-08-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Woodman et al. | Bleeding complications associated with cardiopulmonary bypass | |
| Levy | Pharmacologic preservation of the hemostatic system during cardiac surgery | |
| Franchini | The use of desmopressin as a hemostatic agent: a concise review | |
| Elg et al. | Effect of activated prothrombin complex concentrate or recombinant factor VIIa on the bleeding time and thrombus formation during anticoagulation with a direct thrombin inhibitor | |
| JP5653916B2 (ja) | 血小板のインヒビターにより誘発される凝固障害を治療するためのフォン・ヴィレブランド因子または第ｖｉｉｉ因子およびフォン・ヴィレブランド因子 | |
| Macik et al. | Safety and initial clinical efficacy of three dose levels of recombinant activated factor VII (rFVIIa): results of a phase I study | |
| CA2684075A1 (en) | Providing hemostasis in anticoagulated blood by using zeolites | |
| JP3859176B2 (ja) | 抗凝血物質に対する解毒剤として用いるのに適した組成物およびそれらの使用 | |
| SK129695A3 (en) | Application of concentrates contaning vwf factor as combination therapy at the treatment with antithrombotics and fibrinolytics | |
| Rubin et al. | New RGD analogue inhibits human platelet adhesion and aggregation and eliminates platelet deposition on canine vascular grafts | |
| JP2001181204A (ja) | 血液凝固異常に基づく疾患の治療・予防用医薬組成物 | |
| Schulman | Haemostatic and replacement therapy in von Willebrand disease | |
| Maslow et al. | Cardiopulmonary bypass-associated coagulopathies and prophylactic therapy | |
| Rivera et al. | von Willebrand factor contained in a high purity FVIII concentrate (Fanhdi) binds to platelet glycoproteins and supports platelet adhesion to subendothelium under flow conditions | |
| Hannanb et al. | Concomitant T reatment with Factor IX Concentrates and Antifibrinolytics in Hemophilia B | |
| van Ryn et al. | Dabigatran Etexilate: Pharmacology of the New, Oral Direct Thrombin Inhibitor | |
| Levy | New Concepts in the Treatment and Prevention of Bleeding | |
| MUNTEAN | In vitro Effects of combined Administration of Eptifibatide and Anticoagulants on Thrombin induced Platelet Aggregation after high versus low Coagulant Activation of Platelet Rich Plasma |