JP2001181204A - 血液凝固異常に基づく疾患の治療・予防用医薬組成物 - Google Patents
血液凝固異常に基づく疾患の治療・予防用医薬組成物Info
- Publication number
- JP2001181204A JP2001181204A JP36812299A JP36812299A JP2001181204A JP 2001181204 A JP2001181204 A JP 2001181204A JP 36812299 A JP36812299 A JP 36812299A JP 36812299 A JP36812299 A JP 36812299A JP 2001181204 A JP2001181204 A JP 2001181204A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- blood coagulation
- fviia
- disorder
- factor
- blood
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/4846—Factor VII (3.4.21.21); Factor IX (3.4.21.22); Factor Xa (3.4.21.6); Factor XI (3.4.21.27); Factor XII (3.4.21.38)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 血液凝固障害、例えば血液凝固因子異常(欠
損も含む)特に血液凝固因子に対するインヒビター(抗
体)を有することにより止血障害を呈する患者の止血管
理に使用され得る医薬組成物を提供する。 【構成】 主たる成分としてＦＶＩＩａとＦＸを組み合
わせてなる医薬組成物。 【効果】 副作用の主因となる成分を含まず、安全で且
つ効果が高く止血管理が容易な医薬組成物が提供され
る。
損も含む)特に血液凝固因子に対するインヒビター(抗
体)を有することにより止血障害を呈する患者の止血管
理に使用され得る医薬組成物を提供する。 【構成】 主たる成分としてＦＶＩＩａとＦＸを組み合
わせてなる医薬組成物。 【効果】 副作用の主因となる成分を含まず、安全で且
つ効果が高く止血管理が容易な医薬組成物が提供され
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本願発明は、血液に由来する成分
を主たる有効成分とする医薬品に関する。詳細には、血
液凝固障害、例えば血液凝固因子異常(欠損も含む)、特
に血液凝固因子に対するインヒビターを有することによ
り止血障害を呈する患者の止血管理に用いられる医薬品
に関する。より詳細には、活性化血液凝固第ＶＩＩ因子
(以下、ＦＶＩＩａと称することがある)及び血液凝固第
Ｘ因子(以下、ＦＸと称することがある)を主たる有効成
分とする、血液凝固障害に伴う出血症状の予防・治療用
医薬組成物に関する。
を主たる有効成分とする医薬品に関する。詳細には、血
液凝固障害、例えば血液凝固因子異常(欠損も含む)、特
に血液凝固因子に対するインヒビターを有することによ
り止血障害を呈する患者の止血管理に用いられる医薬品
に関する。より詳細には、活性化血液凝固第ＶＩＩ因子
(以下、ＦＶＩＩａと称することがある)及び血液凝固第
Ｘ因子(以下、ＦＸと称することがある)を主たる有効成
分とする、血液凝固障害に伴う出血症状の予防・治療用
医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】止血反
応は、極めて重要な生体の防御機構の一つあり、一般的
に、血管損傷部位への血小板の粘着・凝集による一次止
血と、可溶性のフィブリノーゲンが不溶性のフィブリン
へ転換されて血管損傷部位をふさぐ二次止血に大別され
る。二次止血の過程は各種の血液凝固因子及び補助因子
による血液凝固カスケードとして知られる一連の連続的
な反応に基づいており、内因系凝固と外因系凝固の二つ
の経路からなる(図１参照のこと)。従って、この血液凝
固カスケード中の因子が欠損または正常に機能しない
と、血液凝固が妨げられ、出血症状を呈することがあ
る。その多くは遺伝的素因に基づく場合が多く、先天性
凝固因子障害によって引き起こされる代表的な疾患とし
て、第ＶＩＩＩ因子が欠損した血友病Ａ、第ＩＸ因子が
欠損した血友病Ｂがよく知られている。
応は、極めて重要な生体の防御機構の一つあり、一般的
に、血管損傷部位への血小板の粘着・凝集による一次止
血と、可溶性のフィブリノーゲンが不溶性のフィブリン
へ転換されて血管損傷部位をふさぐ二次止血に大別され
る。二次止血の過程は各種の血液凝固因子及び補助因子
による血液凝固カスケードとして知られる一連の連続的
な反応に基づいており、内因系凝固と外因系凝固の二つ
の経路からなる(図１参照のこと)。従って、この血液凝
固カスケード中の因子が欠損または正常に機能しない
と、血液凝固が妨げられ、出血症状を呈することがあ
る。その多くは遺伝的素因に基づく場合が多く、先天性
凝固因子障害によって引き起こされる代表的な疾患とし
て、第ＶＩＩＩ因子が欠損した血友病Ａ、第ＩＸ因子が
欠損した血友病Ｂがよく知られている。
【０００３】これら血友病患者の治療には、欠損因子の
補充を目的として第ＶＩＩＩ因子あるいは第ＩＸ因子を
含む濃縮製剤が開発され、止血管理に使用されており、
これを補充療法という。しかし、その結果、第ＶＩＩＩ
因子あるいは第ＩＸ因子に対する抗体(これは、通常イ
ンヒビターと呼ばれる)が患者の約２〜２４％に発生す
ることが知られており(Thromb Haemost 67:600-602(199
2), Int J Hematol 62:175-181(1995), Lancet 339(879
3):594-598(1992), Blood 83:2428-2435(1994))、これ
は補充療法における最も深刻な副作用の一つである。イ
ンヒビターが発生すると、従来の補充療法は効果がなく
なり、患者の止血管理は困難をきわめる。また、血友病
のような遺伝的な素因がない場合でも、自然発生的また
は自己免疫疾患的にインヒビターが発現することが多数
報告されている(Thromb Haemost 45:200-203(1981))。
補充を目的として第ＶＩＩＩ因子あるいは第ＩＸ因子を
含む濃縮製剤が開発され、止血管理に使用されており、
これを補充療法という。しかし、その結果、第ＶＩＩＩ
因子あるいは第ＩＸ因子に対する抗体(これは、通常イ
ンヒビターと呼ばれる)が患者の約２〜２４％に発生す
ることが知られており(Thromb Haemost 67:600-602(199
2), Int J Hematol 62:175-181(1995), Lancet 339(879
3):594-598(1992), Blood 83:2428-2435(1994))、これ
は補充療法における最も深刻な副作用の一つである。イ
ンヒビターが発生すると、従来の補充療法は効果がなく
なり、患者の止血管理は困難をきわめる。また、血友病
のような遺伝的な素因がない場合でも、自然発生的また
は自己免疫疾患的にインヒビターが発現することが多数
報告されている(Thromb Haemost 45:200-203(1981))。
【０００４】現在インヒビターを有する患者の治療には
主に以下の方法が用いられている。 (ａ)中和療法：インヒビターを凌駕するような高投与量
の濃縮製剤を投与することでインヒビターを中和し、さ
らに止血に必要な因子の補充を行なう。 (ｂ)バイパス療法：第ＶＩＩＩ因子や第ＩＸ因子は共に
内因系凝固に関与する因子であるので、内因系を介さな
い、即ちバイパスする外因系凝固により止血する。外因
系凝固能を高めるため、ＡＰＣＣと呼ばれる活性化プロ
トロンビン複合体濃縮製剤やＦＶＩＩａ製剤の投与が行
なわれている。 (ｃ)免疫寛容療法：大量の濃縮製剤を連日投与すること
により、インヒビター産生能を免疫学的に疲弊させて、
抗体の消失を図る。しかしながら、前記方法は各々幾つ
かの欠点をかかえている。即ち、(ａ)中和療法はインヒ
ビター価の低い患者に対しては有効であるが、ハイリス
ポンダーと呼ばれる高いインヒビター価を有する患者に
対しては無効である。(ｂ)バイパス療法におけるＡＰＣ
Ｃは心筋梗塞(Am J Med 85:245-249(1988))やＤＩＣ(Th
rombHaemost 48:339-340(1982))の副作用が報告されて
おり安全性に問題がある。一方、その安全性の高さから
インヒビター患者の止血管理で最も汎用されているＦＶ
ＩＩａ製剤は、ＦＶＩＩａの生体半減期が短いため頻回
投与が必要であり(Transfus Med Rev 7:78-83(1993))、
経済的な面も含め患者に多大な負担を負わせることにな
っている。また、その有効性も充分とは言えない。(ｃ)
免疫寛容療法は限られた患者においてのみ有効であり、
且つ患者の経済的負担が大きい。このように、現状では
インヒビター患者に対する種々の止血管理方法は充分な
ものとはいえず、より安全で、効果が高く、止血管理が
容易な製剤が切望されている。
主に以下の方法が用いられている。 (ａ)中和療法：インヒビターを凌駕するような高投与量
の濃縮製剤を投与することでインヒビターを中和し、さ
らに止血に必要な因子の補充を行なう。 (ｂ)バイパス療法：第ＶＩＩＩ因子や第ＩＸ因子は共に
内因系凝固に関与する因子であるので、内因系を介さな
い、即ちバイパスする外因系凝固により止血する。外因
系凝固能を高めるため、ＡＰＣＣと呼ばれる活性化プロ
トロンビン複合体濃縮製剤やＦＶＩＩａ製剤の投与が行
なわれている。 (ｃ)免疫寛容療法：大量の濃縮製剤を連日投与すること
により、インヒビター産生能を免疫学的に疲弊させて、
抗体の消失を図る。しかしながら、前記方法は各々幾つ
かの欠点をかかえている。即ち、(ａ)中和療法はインヒ
ビター価の低い患者に対しては有効であるが、ハイリス
ポンダーと呼ばれる高いインヒビター価を有する患者に
対しては無効である。(ｂ)バイパス療法におけるＡＰＣ
Ｃは心筋梗塞(Am J Med 85:245-249(1988))やＤＩＣ(Th
rombHaemost 48:339-340(1982))の副作用が報告されて
おり安全性に問題がある。一方、その安全性の高さから
インヒビター患者の止血管理で最も汎用されているＦＶ
ＩＩａ製剤は、ＦＶＩＩａの生体半減期が短いため頻回
投与が必要であり(Transfus Med Rev 7:78-83(1993))、
経済的な面も含め患者に多大な負担を負わせることにな
っている。また、その有効性も充分とは言えない。(ｃ)
免疫寛容療法は限られた患者においてのみ有効であり、
且つ患者の経済的負担が大きい。このように、現状では
インヒビター患者に対する種々の止血管理方法は充分な
ものとはいえず、より安全で、効果が高く、止血管理が
容易な製剤が切望されている。
【０００５】なお、従来技術として、特開平７−１４５
０７２〜１４５０７５により開示されている「血液凝固
因子阻害因子処理のための水性組成物」は従来のＡＰＣ
Ｃ製剤における活性化の程度を規定しているだけであ
り、その本質を極めていない。また、特開平９−１１０
７１５により示されている「血液凝固疾患を治療するた
めの医薬組成物とその製造法」も、従来のＡＰＣＣ中の
ＦＶＩＩａ含量を増加させることにより治療効果を期待
している点に特徴を有するが、単独で治療効果が確認さ
れているＦＶＩＩａをＡＰＣＣに加えただけであり、同
様になお課題を残すものである。
０７２〜１４５０７５により開示されている「血液凝固
因子阻害因子処理のための水性組成物」は従来のＡＰＣ
Ｃ製剤における活性化の程度を規定しているだけであ
り、その本質を極めていない。また、特開平９−１１０
７１５により示されている「血液凝固疾患を治療するた
めの医薬組成物とその製造法」も、従来のＡＰＣＣ中の
ＦＶＩＩａ含量を増加させることにより治療効果を期待
している点に特徴を有するが、単独で治療効果が確認さ
れているＦＶＩＩａをＡＰＣＣに加えただけであり、同
様になお課題を残すものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】上記問題点を鑑み、本発
明者らは血液凝固障害に伴う出血症状に対する予防・治
療剤を開発するべく鋭意研究した結果、驚くべきこと
に、ＦＶＩＩａとＦＸを組み合わせてなる医薬組成物
が、血液凝固障害を原因とする止血障害の予防・治療剤
として非常に有効であることを初めて見出し、この知見
に基づいて本発明を完成するに至った。特に、本願発明
によってもたらされる組成物の優れた点として、ＡＰ
ＣＣ製剤の副作用を引き起こしている原因物質としての
可能性の高いＦＩＩ、ＦＩＩａ、ＦＩＸ、ＦＩＸａ及び
リン脂質等を実質的に含まないため安全性が極めて高
い。また、ＦＶＩＩａ製剤の欠点であった頻回投与の
必要がなくなり、さらにその止血効果もＦＶＩＩａより
も優れている。即ち、安全で、効果が高く、止血管理が
容易な、待ち望まれていた医薬組成物と言うことができ
る。また、ＦＩＩ及びＦＩＸ等をほとんど含まないとい
う点で従来のＡＰＣＣ製剤と異なり、ＦＸを含む点でＦ
ＶＩＩａ製剤とも異なる。
明者らは血液凝固障害に伴う出血症状に対する予防・治
療剤を開発するべく鋭意研究した結果、驚くべきこと
に、ＦＶＩＩａとＦＸを組み合わせてなる医薬組成物
が、血液凝固障害を原因とする止血障害の予防・治療剤
として非常に有効であることを初めて見出し、この知見
に基づいて本発明を完成するに至った。特に、本願発明
によってもたらされる組成物の優れた点として、ＡＰ
ＣＣ製剤の副作用を引き起こしている原因物質としての
可能性の高いＦＩＩ、ＦＩＩａ、ＦＩＸ、ＦＩＸａ及び
リン脂質等を実質的に含まないため安全性が極めて高
い。また、ＦＶＩＩａ製剤の欠点であった頻回投与の
必要がなくなり、さらにその止血効果もＦＶＩＩａより
も優れている。即ち、安全で、効果が高く、止血管理が
容易な、待ち望まれていた医薬組成物と言うことができ
る。また、ＦＩＩ及びＦＩＸ等をほとんど含まないとい
う点で従来のＡＰＣＣ製剤と異なり、ＦＸを含む点でＦ
ＶＩＩａ製剤とも異なる。
【０００７】本願発明の医薬組成物の主たる成分の前駆
体であるＦＶＩＩは４０６残基のアミノ酸からなる分子
量約５０,０００を有するビタミンＫ依存性凝固因子で
あり、血漿中には約０.５μｇ／ｍｌ含まれる。ＦＶＩ
Ｉは分子内のＡｒｇ１５２−Ｉｌｅ１５３結合が加水分
解されることにより酵素活性を持つ二本鎖のＦＶＩＩａ
となる。ＦＶＩＩａは組織因子とともにカルシウムイオ
ン存在下でＦＩＸ及びＦＸを活性化する。従って、外因
系凝固経路において非常に重要な位置を占めている物質
とみなすことができる。
体であるＦＶＩＩは４０６残基のアミノ酸からなる分子
量約５０,０００を有するビタミンＫ依存性凝固因子で
あり、血漿中には約０.５μｇ／ｍｌ含まれる。ＦＶＩ
Ｉは分子内のＡｒｇ１５２−Ｉｌｅ１５３結合が加水分
解されることにより酵素活性を持つ二本鎖のＦＶＩＩａ
となる。ＦＶＩＩａは組織因子とともにカルシウムイオ
ン存在下でＦＩＸ及びＦＸを活性化する。従って、外因
系凝固経路において非常に重要な位置を占めている物質
とみなすことができる。
【０００８】一方、ＦＸは４４８残基のアミノ酸からな
る分子量約５９,０００のビタミンＫ依存性凝固因子で
あり、血漿中には５〜１０μｇ／ｍｌ含まれる。ＦＸ
は、カルシウムイオン存在下でＦＶＩＩａ／組織因子複
合体により活性化されるか(外因系凝固経路)、あるい
は、活性化血液凝固第ＶＩＩＩ因子、カルシウムイオン
及びリン脂質存在下で活性化血液凝固第ＩＸ因子により
活性化されて(内因系凝固経路)、活性化血液凝固第Ｘ因
子(以下、ＦＸａと称することがある)となり、酵素活性
を発揮するようになる。ＦＸａは活性化血液凝固第Ｖ因
子、カルシウムイオン及びリン脂質存在下で、プロトロ
ンビンをトロンビンに活性化し、その結果フィブリン形
成を引き起こす。
る分子量約５９,０００のビタミンＫ依存性凝固因子で
あり、血漿中には５〜１０μｇ／ｍｌ含まれる。ＦＸ
は、カルシウムイオン存在下でＦＶＩＩａ／組織因子複
合体により活性化されるか(外因系凝固経路)、あるい
は、活性化血液凝固第ＶＩＩＩ因子、カルシウムイオン
及びリン脂質存在下で活性化血液凝固第ＩＸ因子により
活性化されて(内因系凝固経路)、活性化血液凝固第Ｘ因
子(以下、ＦＸａと称することがある)となり、酵素活性
を発揮するようになる。ＦＸａは活性化血液凝固第Ｖ因
子、カルシウムイオン及びリン脂質存在下で、プロトロ
ンビンをトロンビンに活性化し、その結果フィブリン形
成を引き起こす。
【０００９】本願発明に使用されるＦＶＩＩａ及びＦＸ
を製造する方法は特に限定されることなく、例えばヒト
血液より分離する方法あるいは遺伝子組換え技術により
作製する方法などによって製造することができる。血液
由来のＦＶＩＩａの製法としては、例えば、特開平３−
１５５７９７、特開平１０−０５９８６６及び特開平１
０−０５９８６７に示される方法がある。また、新鮮凍
結ヒト血漿を冷融解・遠心処理してクリオプレシピテー
トを除いた脱クリオ血漿から、陰イオン交換クロマトグ
ラフィーにより粗精製後、抗ＦＶＩＩモノクローナル抗
体固定化カラムを用いてのアフィニティークロマトグラ
フィーによってＦＶＩＩを精製した後、他の血漿蛋白
質、例えば活性化血液凝固第ＸＩＩ因子、ＦＸａなどに
よりＦＶＩＩａに活性化する方法がある。得られるＦＶ
ＩＩａは、その安全性を確保するために、ＦＩＩ、ＦＩ
Ｉａ、ＦＩＸ及びＦＩＸａを可能な限り伴わない方が好
ましい。
を製造する方法は特に限定されることなく、例えばヒト
血液より分離する方法あるいは遺伝子組換え技術により
作製する方法などによって製造することができる。血液
由来のＦＶＩＩａの製法としては、例えば、特開平３−
１５５７９７、特開平１０−０５９８６６及び特開平１
０−０５９８６７に示される方法がある。また、新鮮凍
結ヒト血漿を冷融解・遠心処理してクリオプレシピテー
トを除いた脱クリオ血漿から、陰イオン交換クロマトグ
ラフィーにより粗精製後、抗ＦＶＩＩモノクローナル抗
体固定化カラムを用いてのアフィニティークロマトグラ
フィーによってＦＶＩＩを精製した後、他の血漿蛋白
質、例えば活性化血液凝固第ＸＩＩ因子、ＦＸａなどに
よりＦＶＩＩａに活性化する方法がある。得られるＦＶ
ＩＩａは、その安全性を確保するために、ＦＩＩ、ＦＩ
Ｉａ、ＦＩＸ及びＦＩＸａを可能な限り伴わない方が好
ましい。
【００１０】血液由来のＦＸの製法としては、例えば、
新鮮凍結ヒト血漿を冷融解・遠心処理してクリオプレシ
ピテートを除いた脱クリオ血漿から、陰イオン交換クロ
マトグラフィーにより粗精製後、抗ＦＸモノクローナル
抗体固定化カラムを用いてのアフィニティークロマトグ
ラフィーによってＦＸを精製する方法がある。前記と同
様、得られるＦＸはその安全性を確保するために、ＦＩ
Ｉ、ＦＩＩａ、ＦＩＸ及びＦＩＸａを可能な限り伴わな
い方が好ましい。
新鮮凍結ヒト血漿を冷融解・遠心処理してクリオプレシ
ピテートを除いた脱クリオ血漿から、陰イオン交換クロ
マトグラフィーにより粗精製後、抗ＦＸモノクローナル
抗体固定化カラムを用いてのアフィニティークロマトグ
ラフィーによってＦＸを精製する方法がある。前記と同
様、得られるＦＸはその安全性を確保するために、ＦＩ
Ｉ、ＦＩＩａ、ＦＩＸ及びＦＩＸａを可能な限り伴わな
い方が好ましい。
【００１１】上述の方法で調製されたＦＶＩＩａまたは
ＦＸの活性を最大限に維持するために、それぞれ好適な
安定化剤と共に凍結乾燥して保存することができるし、
ＦＶＩＩａ溶液またはＦＸ溶液をそれぞれ凍結し保存す
ることも可能である。さらには、ＦＶＩＩａまたはＦＸ
を好適な安定化剤と共に好適な濃度で混合し、凍結乾燥
して保存することができるし、混合溶液を凍結し保存す
ることも可能である。本願発明では、かかる有効成分と
してＦＶＩＩａ、ＦＸを含む組成物と、公知の適当な賦
形剤を組み合わせ、公知の方法で血液凝固障害を原因と
する止血障害に対する予防・治療用製剤とすることがで
きる。当該製剤の投与対象は、血液凝固障害によって引
き起こされる止血障害のある患者であれば特に限定され
ることはない。
ＦＸの活性を最大限に維持するために、それぞれ好適な
安定化剤と共に凍結乾燥して保存することができるし、
ＦＶＩＩａ溶液またはＦＸ溶液をそれぞれ凍結し保存す
ることも可能である。さらには、ＦＶＩＩａまたはＦＸ
を好適な安定化剤と共に好適な濃度で混合し、凍結乾燥
して保存することができるし、混合溶液を凍結し保存す
ることも可能である。本願発明では、かかる有効成分と
してＦＶＩＩａ、ＦＸを含む組成物と、公知の適当な賦
形剤を組み合わせ、公知の方法で血液凝固障害を原因と
する止血障害に対する予防・治療用製剤とすることがで
きる。当該製剤の投与対象は、血液凝固障害によって引
き起こされる止血障害のある患者であれば特に限定され
ることはない。
【００１２】ＦＶＩＩａ及びＦＸの有効投与量は、例え
ば投与対象者の年齢、症状及び重症度などにより変動す
るが、５μｇ／体重(ｋｇ)〜１６０μｇ／体重(ｋｇ)の
ＦＶＩＩａ及び５０μｇ／体重(ｋｇ)〜１６,００μｇ
／体重(ｋｇ)のＦＸで止血効果が期待出来る。投与方法
は単回投与(Ｂｏｌｕｓ)あるいは点滴の静脈内投与が最
適である。本願発明の予防・治療用製剤は、ＦＶＩＩａ
及びＦＸを組み合わせて主成分とすることを好適な実施
態様とするが、ＦＶＩＩａとＦＸの投与は間隔が充分短
ければ、個別に投与することも可能であり、同様に本願
発明の効果を発揮する。
ば投与対象者の年齢、症状及び重症度などにより変動す
るが、５μｇ／体重(ｋｇ)〜１６０μｇ／体重(ｋｇ)の
ＦＶＩＩａ及び５０μｇ／体重(ｋｇ)〜１６,００μｇ
／体重(ｋｇ)のＦＸで止血効果が期待出来る。投与方法
は単回投与(Ｂｏｌｕｓ)あるいは点滴の静脈内投与が最
適である。本願発明の予防・治療用製剤は、ＦＶＩＩａ
及びＦＸを組み合わせて主成分とすることを好適な実施
態様とするが、ＦＶＩＩａとＦＸの投与は間隔が充分短
ければ、個別に投与することも可能であり、同様に本願
発明の効果を発揮する。
【００１３】以下に、実施例を挙げて本願発明をさらに
具体的に説明する。
具体的に説明する。
【００１４】実施例１ (本願発明組成物のＡＰＴＴ測定による評価)活性化部分
トロンボプラスチン時間(以下、ＡＰＴＴと称すること
がある)は、ＡＰＴＴ試薬を用いて測定される内因系ス
クリーニング検査法である。具体的には、被検血漿にＡ
ＰＴＴ試薬とカルシウムイオンを添加しフィブリンが形
成されるまでの内因性凝固の酵素反応を総合的に測定す
るもので、特に、血友病ＡまたはＢに代表される内因系
凝固因子の量的ないし質的異常、または内因系凝固因子
に対するインヒビターの存在などによりＡＰＴＴは延長
する。正常値は３０〜４０秒であり、その延長の度合は
量的ないし質的異常を示している内因系凝固因子の凝固
活性に依存し、一般に重篤な臨床症状を示す血友病(イ
ンヒビターも含む)では極度に延長する。齋藤らが報告
したＦＶＩＩａ製剤の臨床評価結果によると(Jpn J Thr
omb Hemost 5(3):158-172(1994))、インヒビターを有す
る血友病患者１２人のＡＰＴＴは１２２.０±１８.７秒
(平均±ＳＤ)に延長していたが、遺伝子組換えＦＶＩＩ
ａ投与２０分後には８２.９±２１.６秒に低下した。ま
た、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてもＦＶＩＩＩまたはＦＩ
Ｘ等の各種欠乏血漿にＦＶＩＩａを添加すると、ＡＰＴ
Ｔが有意に短縮することが報告されている(Thromb Res5
6:603-609(1989))。本実験は上記事実に基づき、血友病
患者様血漿として第ＶＩＩＩ因子欠乏血漿または第ＩＸ
因子欠乏血漿(いずれも、デイドベーリングマールブル
グ社製)を用い、ＦＶＩＩａ、ＦＸ及びＦＩＩによるＡ
ＰＴＴの短縮効果を評価した。ＡＰＴＴ試薬としては、
Ａｃｔｉｎ(商品名)(デイドベーリングマールブルグ社
製)を使用した。評価したＦＶＩＩａ等成分の濃度は、
ＦＶＩＩａ：終濃度０〜４μｇ／ｍｌ血漿、ＦＸ：終濃
度０〜８０μｇ／ｍｌ血漿(正常ヒト血漿中の濃度：約
１０μｇ／ｍｌ血漿)、ＦＩＩ：終濃度０〜４００μｇ
／ｍｌ血漿(正常ヒト血漿中の濃度：約１００μｇ／ｍ
ｌ血漿)とした。結果を図２〜図６に示す。図２〜図４
は、ＦＶＩＩａ、ＦＸ、ＦＩＩの各々の各欠乏血漿のＡ
ＰＴＴへの濃度依存的な影響を表したもので、図５及び
図６は、ＦＶＩＩａ及びＦＸの組み合わせによる各欠乏
血漿のＡＰＴＴへの協同的影響を示したものである。Ｆ
ＶＩＩａあるいはＦＸはともに各欠乏血漿のＡＰＴＴを
濃度依存的に短縮させたが、ＦＩＩは各欠乏血漿のＡＰ
ＴＴをほとんど短縮させないことが判明した。また、各
欠乏血漿にＦＶＩＩａ及びＦＸを組み合わせ、終濃度そ
れぞれ０〜１μｇ／ｍｌ血漿及び０〜４０μｇ／ｍｌ血
漿で同時に添加してＡＰＴＴの短縮効果を調べた。ＦＶ
ＩＩａ及びＦＸの濃度がより高い方がＡＰＴＴをより短
縮させる傾向を示した。また、ＦＶＩＩａまたはＦＸ単
独の効果に比較して、それら成分が組み合わされて同時
に存在した場合、顕著な協同作用を示すことが認められ
た。
トロンボプラスチン時間(以下、ＡＰＴＴと称すること
がある)は、ＡＰＴＴ試薬を用いて測定される内因系ス
クリーニング検査法である。具体的には、被検血漿にＡ
ＰＴＴ試薬とカルシウムイオンを添加しフィブリンが形
成されるまでの内因性凝固の酵素反応を総合的に測定す
るもので、特に、血友病ＡまたはＢに代表される内因系
凝固因子の量的ないし質的異常、または内因系凝固因子
に対するインヒビターの存在などによりＡＰＴＴは延長
する。正常値は３０〜４０秒であり、その延長の度合は
量的ないし質的異常を示している内因系凝固因子の凝固
活性に依存し、一般に重篤な臨床症状を示す血友病(イ
ンヒビターも含む)では極度に延長する。齋藤らが報告
したＦＶＩＩａ製剤の臨床評価結果によると(Jpn J Thr
omb Hemost 5(3):158-172(1994))、インヒビターを有す
る血友病患者１２人のＡＰＴＴは１２２.０±１８.７秒
(平均±ＳＤ)に延長していたが、遺伝子組換えＦＶＩＩ
ａ投与２０分後には８２.９±２１.６秒に低下した。ま
た、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてもＦＶＩＩＩまたはＦＩ
Ｘ等の各種欠乏血漿にＦＶＩＩａを添加すると、ＡＰＴ
Ｔが有意に短縮することが報告されている(Thromb Res5
6:603-609(1989))。本実験は上記事実に基づき、血友病
患者様血漿として第ＶＩＩＩ因子欠乏血漿または第ＩＸ
因子欠乏血漿(いずれも、デイドベーリングマールブル
グ社製)を用い、ＦＶＩＩａ、ＦＸ及びＦＩＩによるＡ
ＰＴＴの短縮効果を評価した。ＡＰＴＴ試薬としては、
Ａｃｔｉｎ(商品名)(デイドベーリングマールブルグ社
製)を使用した。評価したＦＶＩＩａ等成分の濃度は、
ＦＶＩＩａ：終濃度０〜４μｇ／ｍｌ血漿、ＦＸ：終濃
度０〜８０μｇ／ｍｌ血漿(正常ヒト血漿中の濃度：約
１０μｇ／ｍｌ血漿)、ＦＩＩ：終濃度０〜４００μｇ
／ｍｌ血漿(正常ヒト血漿中の濃度：約１００μｇ／ｍ
ｌ血漿)とした。結果を図２〜図６に示す。図２〜図４
は、ＦＶＩＩａ、ＦＸ、ＦＩＩの各々の各欠乏血漿のＡ
ＰＴＴへの濃度依存的な影響を表したもので、図５及び
図６は、ＦＶＩＩａ及びＦＸの組み合わせによる各欠乏
血漿のＡＰＴＴへの協同的影響を示したものである。Ｆ
ＶＩＩａあるいはＦＸはともに各欠乏血漿のＡＰＴＴを
濃度依存的に短縮させたが、ＦＩＩは各欠乏血漿のＡＰ
ＴＴをほとんど短縮させないことが判明した。また、各
欠乏血漿にＦＶＩＩａ及びＦＸを組み合わせ、終濃度そ
れぞれ０〜１μｇ／ｍｌ血漿及び０〜４０μｇ／ｍｌ血
漿で同時に添加してＡＰＴＴの短縮効果を調べた。ＦＶ
ＩＩａ及びＦＸの濃度がより高い方がＡＰＴＴをより短
縮させる傾向を示した。また、ＦＶＩＩａまたはＦＸ単
独の効果に比較して、それら成分が組み合わされて同時
に存在した場合、顕著な協同作用を示すことが認められ
た。
【００１５】実施例２ (本願発明組成物のトロンボエラストログラフィーによ
る評価)トロンボエラストログラフィー(thrombelastgra
phy：以下、ＴＥＧと称することがある)は、血液凝固過
程における弾性変化を測定するもので、血液凝固障害の
種類により特有なパターンを示し、血液としての凝固能
力を測定するために使用される。即ち、血友病または内
因系凝固因子に対するインヒビター等が存在する状態で
は、血液凝固が阻害されＴＥＧパターンは異常を示す。
数値的には、ＴＥＧパラメーターである反応時間(ｒ)及
びｒ＋Ｋ(Ｋ：凝固時間)が変動し、正常ヒト血液の場合
ｒは１０〜１５分、Ｋは６〜８分、ｒ＋Ｋは１６〜２３
分であるが、血友病等では正常値を外れ、著明な延長を
きたす。吉岡らの報告(Haemostasis 26(suppl 1):143-1
49(1996))によると、血友病Ａインヒビター患者にＦＶ
ＩＩａ製剤を投与すると、それまで延長していたｒ(６
０分以上)及びｒ＋Ｋ(８０分以上)が正常状態に近づ
き、生体内におけるＦＶＩＩａ濃度の低下に応じてｒ及
びｒ＋Ｋが再び延長する。このことは、ＴＥＧ測定が血
液としての凝固能力を測定するために有用な方法である
ことを示す。前記原理に基づき、ヒト血液に抗ヒトＦＩ
Ｘヤギ抗体を添加することにより血友病Ｂインヒビター
様血液を作製したところ、ｒは１２０分以上、ｒ＋Ｋは
測定不可能な程度まで極度に延長した。この血友病Ｂイ
ンヒビター様血液にＦＶＩＩａ及びＦＸをそれぞれ０.
１２５〜１μｇ／ｍｌ血液及び２.５〜２０μｇ／ｍｌ
血液の濃度で添加した場合、ＦＶＩＩａ及びＦＸの濃度
依存的にｒ及びｒ＋Ｋが短縮し、血友病Ｂインヒビター
様血液として失われていた血液凝固能力がＦＶＩＩａ及
びＦＸにより改善されることが示された。結果を図７及
び図８に示す。
る評価)トロンボエラストログラフィー(thrombelastgra
phy：以下、ＴＥＧと称することがある)は、血液凝固過
程における弾性変化を測定するもので、血液凝固障害の
種類により特有なパターンを示し、血液としての凝固能
力を測定するために使用される。即ち、血友病または内
因系凝固因子に対するインヒビター等が存在する状態で
は、血液凝固が阻害されＴＥＧパターンは異常を示す。
数値的には、ＴＥＧパラメーターである反応時間(ｒ)及
びｒ＋Ｋ(Ｋ：凝固時間)が変動し、正常ヒト血液の場合
ｒは１０〜１５分、Ｋは６〜８分、ｒ＋Ｋは１６〜２３
分であるが、血友病等では正常値を外れ、著明な延長を
きたす。吉岡らの報告(Haemostasis 26(suppl 1):143-1
49(1996))によると、血友病Ａインヒビター患者にＦＶ
ＩＩａ製剤を投与すると、それまで延長していたｒ(６
０分以上)及びｒ＋Ｋ(８０分以上)が正常状態に近づ
き、生体内におけるＦＶＩＩａ濃度の低下に応じてｒ及
びｒ＋Ｋが再び延長する。このことは、ＴＥＧ測定が血
液としての凝固能力を測定するために有用な方法である
ことを示す。前記原理に基づき、ヒト血液に抗ヒトＦＩ
Ｘヤギ抗体を添加することにより血友病Ｂインヒビター
様血液を作製したところ、ｒは１２０分以上、ｒ＋Ｋは
測定不可能な程度まで極度に延長した。この血友病Ｂイ
ンヒビター様血液にＦＶＩＩａ及びＦＸをそれぞれ０.
１２５〜１μｇ／ｍｌ血液及び２.５〜２０μｇ／ｍｌ
血液の濃度で添加した場合、ＦＶＩＩａ及びＦＸの濃度
依存的にｒ及びｒ＋Ｋが短縮し、血友病Ｂインヒビター
様血液として失われていた血液凝固能力がＦＶＩＩａ及
びＦＸにより改善されることが示された。結果を図７及
び図８に示す。
【００１６】実施例３ (動物モデルを用いた本願発明組成物の評価)本実験は、
抗ヒトＦＩＸヤギ抗体をカニクイサルに投与して作製さ
れる血友病ＢインヒビターモデルがＡＰＴＴの延長、出
血時間の延長、ＴＥＧパラメーターであるｒ(反応時間)
とｒ＋Ｋ(Ｋ：凝固時間)の著明な延長及びｍａ(最大振
幅)の縮小を示すことを利用して実施した。カニクイサ
ルに急速静注及び点滴静注により抗ヒトＦＩＸヤギ抗体
を投与して血友病Ｂインヒビターモデルを作製し、ＦＶ
ＩＩａ単独投与(８０μｇ／ｋｇ)とＦＶＩＩａ及びＦＸ
を組み合わせた投与(各々８０μｇ／ｋｇ及び８００μ
ｇ／ｋｇ)による治療効果を、１)ＡＰＴＴ、2)出血時
間、3)ＴＥＧを測定して比較した。結果を各々、図９、
図１０及び図１１〜図１２に示した。ＡＰＴＴは薬液
(ＦＶＩＩａまたはＦＶＩＩａ及びＦＸ)投与前と比較し
て、ともに薬液投与により短縮し、その短縮効果はＦＶ
ＩＩａ及びＦＸの同時投与がより優れていた。出血時間
測定は以下の方法により測定した。カニクイサルの尾の
根本から１５ｃｍ付近を、尾と平行方向に、動静脈を避
けてSimplate II R(Organon Teknika)でカットした。こ
の際、blood pressure cuffを尾の根本に捲いて、４０
ｍｍＨｇの圧力下で２回ずつカットし測定した(一次出
血時間)。滲み出てくる血液は、傷口に触れないように
ろ紙で吸い取った。次に二次出血時間として、一次止血
後、傷口を綿角で３回擦り、傷口からの再出血を一次出
血と同様に測定した。通常、一次出血時間は主として血
小板による一次止血反応を反映することが知られてお
り、事実、抗ヒトＦＩＸヤギ抗体を投与しても正常時と
比較してやや延長した程度であり、顕著な延長は観察さ
れなかった。一方、二次出血時間は抗ヒトＦＩＸヤギ抗
体の投与により著明に延長し、ＦＶＩＩａまたはＦＶＩ
Ｉａ及びＦＸの同時投与により短縮した。しかし、その
治療効果を比較すると、ＦＶＩＩａ単独投与よりもＦＶ
ＩＩａ及びＦＸを組み合わせた同時投与の方がより正常
状態近くに改善しており、薬液による出血傾向是正効果
もより長時間持続した。ＴＥＧパラメーターもｒ及びｒ
＋Ｋにおいて、ＦＶＩＩａ単独投与に比べてＦＶＩＩａ
及びＦＸの同時投与がより正常状態近くに改善してお
り、治療効果の持続性も優れていた。
抗ヒトＦＩＸヤギ抗体をカニクイサルに投与して作製さ
れる血友病ＢインヒビターモデルがＡＰＴＴの延長、出
血時間の延長、ＴＥＧパラメーターであるｒ(反応時間)
とｒ＋Ｋ(Ｋ：凝固時間)の著明な延長及びｍａ(最大振
幅)の縮小を示すことを利用して実施した。カニクイサ
ルに急速静注及び点滴静注により抗ヒトＦＩＸヤギ抗体
を投与して血友病Ｂインヒビターモデルを作製し、ＦＶ
ＩＩａ単独投与(８０μｇ／ｋｇ)とＦＶＩＩａ及びＦＸ
を組み合わせた投与(各々８０μｇ／ｋｇ及び８００μ
ｇ／ｋｇ)による治療効果を、１)ＡＰＴＴ、2)出血時
間、3)ＴＥＧを測定して比較した。結果を各々、図９、
図１０及び図１１〜図１２に示した。ＡＰＴＴは薬液
(ＦＶＩＩａまたはＦＶＩＩａ及びＦＸ)投与前と比較し
て、ともに薬液投与により短縮し、その短縮効果はＦＶ
ＩＩａ及びＦＸの同時投与がより優れていた。出血時間
測定は以下の方法により測定した。カニクイサルの尾の
根本から１５ｃｍ付近を、尾と平行方向に、動静脈を避
けてSimplate II R(Organon Teknika)でカットした。こ
の際、blood pressure cuffを尾の根本に捲いて、４０
ｍｍＨｇの圧力下で２回ずつカットし測定した(一次出
血時間)。滲み出てくる血液は、傷口に触れないように
ろ紙で吸い取った。次に二次出血時間として、一次止血
後、傷口を綿角で３回擦り、傷口からの再出血を一次出
血と同様に測定した。通常、一次出血時間は主として血
小板による一次止血反応を反映することが知られてお
り、事実、抗ヒトＦＩＸヤギ抗体を投与しても正常時と
比較してやや延長した程度であり、顕著な延長は観察さ
れなかった。一方、二次出血時間は抗ヒトＦＩＸヤギ抗
体の投与により著明に延長し、ＦＶＩＩａまたはＦＶＩ
Ｉａ及びＦＸの同時投与により短縮した。しかし、その
治療効果を比較すると、ＦＶＩＩａ単独投与よりもＦＶ
ＩＩａ及びＦＸを組み合わせた同時投与の方がより正常
状態近くに改善しており、薬液による出血傾向是正効果
もより長時間持続した。ＴＥＧパラメーターもｒ及びｒ
＋Ｋにおいて、ＦＶＩＩａ単独投与に比べてＦＶＩＩａ
及びＦＸの同時投与がより正常状態近くに改善してお
り、治療効果の持続性も優れていた。
【図１】内因系凝固と外因系凝固の二つの経路の血液凝
固カスケードを示す図である。
固カスケードを示す図である。
【図２】ＦＶＩＩＩ欠乏血漿またはＦＩＸ欠乏血漿のＡ
ＰＴＴに対するＦＶＩＩａの影響を示す図である。
ＰＴＴに対するＦＶＩＩａの影響を示す図である。
【図３】ＦＶＩＩＩ欠乏血漿またはＦＩＸ欠乏血漿のＡ
ＰＴＴに対するＦＸの影響を示す図である。
ＰＴＴに対するＦＸの影響を示す図である。
【図４】ＦＶＩＩＩ欠乏血漿またはＦＩＸ欠乏血漿のＡ
ＰＴＴに対するＦＩＩの影響を示す図である。
ＰＴＴに対するＦＩＩの影響を示す図である。
【図５】ＦＶＩＩＩ欠乏血漿のＡＰＴＴに対するＦＶＩ
Ｉａ及びＦＸの協同的影響を示す図である。
Ｉａ及びＦＸの協同的影響を示す図である。
【図６】ＦＩＸ欠乏血漿のＡＰＴＴに対するＦＶＩＩａ
及びＦＸの協同的影響を示す図である。
及びＦＸの協同的影響を示す図である。
【図７】血友病Ｂインヒビター様血液のＴＥＧパラメー
ターｒ(反応時間)に対するＦＶＩＩａ＋ＦＸの効果を示
す図である。
ターｒ(反応時間)に対するＦＶＩＩａ＋ＦＸの効果を示
す図である。
【図８】血友病Ｂインヒビター様血液のＴＥＧパラメー
ターｒ＋Ｋ(反応時間＋凝固時間)に対するＦＶＩＩａ＋
ＦＸの効果を示す図である。
ターｒ＋Ｋ(反応時間＋凝固時間)に対するＦＶＩＩａ＋
ＦＸの効果を示す図である。
【図９】血友病Ｂインヒビター動物モデルのＡＰＴＴに
おけるＦＶＩＩａ単独投与とＦＶＩＩａ＋ＦＸ投与の比
較を示す図である。
おけるＦＶＩＩａ単独投与とＦＶＩＩａ＋ＦＸ投与の比
較を示す図である。
【図１０】血友病Ｂインヒビター動物モデルの二次出血
時間におけるＦＶＩＩａ単独投与とＦＶＩＩａ＋ＦＸ投
与の比較を示す図である。
時間におけるＦＶＩＩａ単独投与とＦＶＩＩａ＋ＦＸ投
与の比較を示す図である。
【図１１】血友病Ｂインヒビター動物モデルのＴＥＧパ
ラメーターｒ(反応時間)に対するＦＶＩＩａ単独投与と
ＦＶＩＩａ＋ＦＸ投与の比較を示す図である。
ラメーターｒ(反応時間)に対するＦＶＩＩａ単独投与と
ＦＶＩＩａ＋ＦＸ投与の比較を示す図である。
【図１２】血友病Ｂインヒビター動物モデルのＴＥＧパ
ラメーターｒ＋Ｋ(反応時間＋凝固時間)に対するＦＶＩ
Ｉａ単独投与とＦＶＩＩａ＋ＦＸ投与の比較を示す図で
ある。
ラメーターｒ＋Ｋ(反応時間＋凝固時間)に対するＦＶＩ
Ｉａ単独投与とＦＶＩＩａ＋ＦＸ投与の比較を示す図で
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 中垣 智弘 熊本県菊池郡合志町豊岡2527−311 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 BA44 DC14 DC17 MA02 NA14 ZA531 ZA532
Claims (4)
- 【請求項１】 活性化血液凝固第ＶＩＩ因子(以下、Ｆ
ＶＩＩａと称することがある)及び血液凝固第Ｘ因子(以
下、ＦＸと称することがある)を組み合わせて主たる有
効成分とする血液凝固障害に伴う出血症状の予防・治療
用医薬組成物。 - 【請求項２】 前記血液凝固障害が、例えば血液凝固因
子欠損を含む血液凝固因子異常、特に血液凝固因子に対
するインヒビター(抗体)を有することにより止血障害を
呈する血液凝固障害である請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項３】 １μｇ／ｍｌ以上の濃度のＦＶＩＩａ及
び２０μｇ／ｍｌ以上の濃度のＦＸを有効成分とする請
求項１または請求項２に記載の医薬組成物。 - 【請求項４】 ５μｇ／体重(ｋｇ)〜１６０μｇ／体重
(ｋｇ)のＦＶＩＩａ及び５０μｇ／体重(ｋｇ)〜１,６
００μｇ／体重(ｋｇ)のＦＸを止血に必要な投与量とし
てなる請求項１から請求項３のいずれかに記載の医薬組
成物。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP36812299A JP4676585B2 (ja) | 1999-12-24 | 1999-12-24 | 血液凝固異常に基づく疾患の治療・予防用医薬組成物 |
| ES00987688T ES2312374T3 (es) | 1999-12-24 | 2000-12-21 | Composiciones medicinales de tratamiento y prevencion de enfermedades basadas en una coagulacion de la sangre anormal. |
| US10/168,371 US6881721B2 (en) | 1999-12-24 | 2000-12-21 | Medicinal compositions for treating and preventing diseases based on abnormal blood coagulation |
| CNB008190976A CN1222311C (zh) | 1999-12-24 | 2000-12-21 | 用于治疗和预防与异常血凝固有关的疾病的药用组合物 |
| DE60040236T DE60040236D1 (de) | 1999-12-24 | 2000-12-21 | Medizinische zusammensetzungen zur behandlung und vorbeugung von auf abnormaler blutgerinnung basierenden erkrankungen |
| AT00987688T ATE407692T1 (de) | 1999-12-24 | 2000-12-21 | Medizinische zusammensetzungen zur behandlung und vorbeugung von auf abnormaler blutgerinnung basierenden erkrankungen |
| EP00987688A EP1240901B1 (en) | 1999-12-24 | 2000-12-21 | Medicinal compositions for treating and preventing diseases based on abnormal blood coagulation |
| PCT/JP2000/009102 WO2001047548A1 (fr) | 1999-12-24 | 2000-12-21 | Compositions medicinales de traitement et de prevention de maladies basees sur une coagulation sanguine anormale |
| DK00987688T DK1240901T3 (da) | 1999-12-24 | 2000-12-21 | Medicinske præparater til behandling og forebyggelse af sygdomme baseret på abnorm blodkoagulation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP36812299A JP4676585B2 (ja) | 1999-12-24 | 1999-12-24 | 血液凝固異常に基づく疾患の治療・予防用医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001181204A true JP2001181204A (ja) | 2001-07-03 |
| JP4676585B2 JP4676585B2 (ja) | 2011-04-27 |
Family
ID=18491024
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP36812299A Expired - Lifetime JP4676585B2 (ja) | 1999-12-24 | 1999-12-24 | 血液凝固異常に基づく疾患の治療・予防用医薬組成物 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6881721B2 (ja) |
| EP (1) | EP1240901B1 (ja) |
| JP (1) | JP4676585B2 (ja) |
| CN (1) | CN1222311C (ja) |
| AT (1) | ATE407692T1 (ja) |
| DE (1) | DE60040236D1 (ja) |
| DK (1) | DK1240901T3 (ja) |
| ES (1) | ES2312374T3 (ja) |
| WO (1) | WO2001047548A1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005039628A1 (ja) * | 2003-10-27 | 2005-05-06 | Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | 血液凝固第ｘ因子を主剤とする血液凝固異常に基づく疾患の治療・予防用医薬組成物 |
| JP2007537205A (ja) * | 2004-05-11 | 2007-12-20 | ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト | 熱傷外傷の治療のためのＶＩＩａ因子の使用 |
| WO2009028573A1 (ja) | 2007-08-27 | 2009-03-05 | National University Corporation Nagoya University | 血液凝固障害におけるリバビリンの利用 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1254273C (zh) * | 2001-07-10 | 2006-05-03 | 财团法人化学及血清疗法研究所 | 药学上稳定的止血组合物 |
| WO2008023052A1 (en) * | 2006-08-24 | 2008-02-28 | Novo Nordisk Health Care Ag | Combination of a fvii and a thrombin-activable factor x |
| AU2011237383B2 (en) | 2010-04-08 | 2014-03-27 | Hemosonics, Llc | Hemostatic parameter display |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58500994A (ja) * | 1981-06-25 | 1983-06-23 | バクスタ−、インターナショナル、インコ−ポレイテッド | 止血用医薬組成物 |
| US4501731A (en) * | 1983-06-27 | 1985-02-26 | Tishkoff Garson H | Treatment of disparate bleeding disorders with factor X zymogen |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4287180A (en) | 1980-01-28 | 1981-09-01 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Method for treating blood clotting factor inhibitors |
| US4357321A (en) * | 1980-01-28 | 1982-11-02 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Method and composition for treating clotting factor inhibitors |
| WO1981002105A1 (en) | 1980-01-28 | 1981-08-06 | Baxter Travenol Lab | Therapeutic compositions & methods for manufacture and use |
| US4663164A (en) | 1980-01-28 | 1987-05-05 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Aqueous compositions for treating blood clotting factor inhibitors |
| US4286056A (en) | 1980-01-28 | 1981-08-25 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Method for making therapeutic enzyme compositions |
| US4459288A (en) * | 1981-05-11 | 1984-07-10 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Therapeutic blood clotting factor compositions and their use |
| JP2824430B2 (ja) | 1989-08-02 | 1998-11-11 | 財団法人化学及血清療法研究所 | 血液凝固第▲ｖｉｉ▼因子または活性型血液凝固第▲ｖｉｉ▼因子の調製方法 |
| DE4325872C1 (de) * | 1993-08-02 | 1994-08-04 | Immuno Ag | Virusinaktivierte Faktor Xa-Präparation |
| JP3810080B2 (ja) * | 1994-04-22 | 2006-08-16 | ステイヒテイング・セントラール・ラボラトリウム・バン・デ・ブレドトランスフシーデイーンスト・バン・ヘト・ネーデルランドセ・ロデ・クルイス | 血液凝固カスケードにおける疾患を検出および治療するための方法および手段 |
| DE19531637A1 (de) * | 1995-08-28 | 1997-03-06 | Immuno Ag | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Blutgerinnungsstörugnen, Verfahren zur Herstellung derselben und deren Verwendung |
| JPH1059866A (ja) | 1996-08-19 | 1998-03-03 | Chemo Sero Therapeut Res Inst | 血液凝固第ｖｉｉ因子及び／もしくは活性化血液凝固第ｖｉｉ因子の製造方法 |
| JP4046377B2 (ja) | 1996-08-19 | 2008-02-13 | 財団法人化学及血清療法研究所 | 血液凝固第ｖｉｉ因子の活性化方法及び該方法に基づく活性化血液凝固第ｖｉｉ因子の製造方法 |
-
1999
- 1999-12-24 JP JP36812299A patent/JP4676585B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-12-21 WO PCT/JP2000/009102 patent/WO2001047548A1/ja active IP Right Grant
- 2000-12-21 DK DK00987688T patent/DK1240901T3/da active
- 2000-12-21 AT AT00987688T patent/ATE407692T1/de active
- 2000-12-21 US US10/168,371 patent/US6881721B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-21 CN CNB008190976A patent/CN1222311C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-21 ES ES00987688T patent/ES2312374T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-21 DE DE60040236T patent/DE60040236D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-21 EP EP00987688A patent/EP1240901B1/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58500994A (ja) * | 1981-06-25 | 1983-06-23 | バクスタ−、インターナショナル、インコ−ポレイテッド | 止血用医薬組成物 |
| US4501731A (en) * | 1983-06-27 | 1985-02-26 | Tishkoff Garson H | Treatment of disparate bleeding disorders with factor X zymogen |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005039628A1 (ja) * | 2003-10-27 | 2005-05-06 | Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | 血液凝固第ｘ因子を主剤とする血液凝固異常に基づく疾患の治療・予防用医薬組成物 |
| JP2007537205A (ja) * | 2004-05-11 | 2007-12-20 | ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト | 熱傷外傷の治療のためのＶＩＩａ因子の使用 |
| WO2009028573A1 (ja) | 2007-08-27 | 2009-03-05 | National University Corporation Nagoya University | 血液凝固障害におけるリバビリンの利用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2001047548A1 (fr) | 2001-07-05 |
| DK1240901T3 (da) | 2008-11-10 |
| EP1240901A4 (en) | 2005-01-12 |
| EP1240901B1 (en) | 2008-09-10 |
| US20030060411A1 (en) | 2003-03-27 |
| ATE407692T1 (de) | 2008-09-15 |
| CN1434720A (zh) | 2003-08-06 |
| JP4676585B2 (ja) | 2011-04-27 |
| EP1240901A1 (en) | 2002-09-18 |
| CN1222311C (zh) | 2005-10-12 |
| US6881721B2 (en) | 2005-04-19 |
| ES2312374T3 (es) | 2009-03-01 |
| DE60040236D1 (de) | 2008-10-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Lusher et al. | Clinical experience with recombinant factor VIIa | |
| US4382083A (en) | Therapeutic method for treating blood-clotting defects with factor VIIa | |
| US4456591A (en) | Therapeutic method for activating factor VII | |
| Hedner et al. | Clinical use of recombinant FVIIa (rFVIIa) | |
| Macik et al. | Safety and initial clinical efficacy of three dose levels of recombinant activated factor VII (rFVIIa): results of a phase I study | |
| Glazer et al. | Clinical update on the use of recombinant factor VII | |
| TWI441645B (zh) | 作為新穎之局部用止血劑的活化型因子Ｘ（ＦＸａ）刺激劑 | |
| Ross et al. | Pharmacokinetics, surrogate efficacy and safety evaluations of a new human plasma-derived fibrinogen concentrate (FIB Grifols) in adult patients with congenital afibrinogenemia | |
| JP4676585B2 (ja) | 血液凝固異常に基づく疾患の治療・予防用医薬組成物 | |
| Shirahata et al. | Clinical trial to investigate the pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and efficacy of recombinant factor VIIa in Japanese patients with hemophilia with inhibitors | |
| US7429566B2 (en) | Method for treating Hemophilia B | |
| JPH08208504A (ja) | 抗血栓および血栓溶解療法と組み合わせて適用する治療法としてのｖＷＦ−含有濃縮物の使用 | |
| EP1351706B1 (en) | Factor xiii in combination with factor ix for treating hemophilia b | |
| US7772371B2 (en) | Stimulators of Factor X activated (FXa) as new topical antihemorrhagic agents | |
| Lewis et al. | 7 Transfusion Support for Congenital Clotting Deficiencies Other than Haemophilia | |
| JP2007055899A (ja) | 血液凝固第ｘ因子を主剤とする血液凝固異常に基づく疾患の治療・予防用医薬組成物 | |
| Lusher et al. | Congenital and acquired disorders of coagulation | |
| Glazer et al. | Pathologic inhibitors: management with factor VIIa | |
| Hedner | Experiences with Recombinant Factor VIIa in Hemophiliacs | |
| Lefkowitz et al. | 21. ACQUIRED FACTOR DEFICIENCIES | |
| MX2008001587A (en) | Stimulators of factor x activated (fxa) as new topical antihemorrhagic agents | |
| JPWO2005034990A1 (ja) | アンチトロンビンｉｉｉ含有止血用組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061213 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100126 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100608 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100907 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20100913 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20101125 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110125 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110128 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140204 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4676585 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313532 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |