DE4115453A1

DE4115453A1 - Neue wirkstoffkombination

Info

Publication number: DE4115453A1
Application number: DE4115453A
Authority: DE
Inventors: Verena Dr Baldinger
Original assignee: Knoll GmbH
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 1991-05-11
Filing date: 1991-05-11
Publication date: 1992-11-12
Also published as: WO1992020361A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Wirkstoffkombination aus dem Blutgerinnungsfaktor VIII bzw. einer Substanz, die dessen Konzen tration im Blut erhöht, und einem Antifibrinolytikum.

Bei der Behandlung der koronaren Herzerkrankungen und zur Thrombose prophylaxe allgemein müssen Antikoagulantia über einen längeren Zeitraum appliziert werden. Patienten, die mit solchen Substanzen behandelt werden, unterliegen der Gefahr, bei Verletzungen zu verbluten, weil die Gerin nungsfähigkeit des Blutes durch die Antikoagulantien blockiert oder zu mindest stark vermindert ist. Es müssen deshalb Substanzen bereitstehen, die im Fall einer Verletzung, der Notwendigkeit einer Operation oder bei Überdosierung an mit Antikoagulatien behandelte Patienten verabfolgt werden und die die Wirkung der Antikoagulantien beseitigen oder blockie ren. Für jedes Antikoagulans sollte eine solche Substanz zur Verfügung stehen.

In jedem Organismus stehen Koagulation und Fibrinolyse in einem dyna mischen Gleichgewicht. Wird ein Patient mit Antikoagulantien behandelt, so wird dieses Gleichgewicht zugunsten der Fibrinolyse verschoben und die Blutgerinnung wird behindert.

Bekannte antikoagulatorisch wirkende Substanzen sind Hirudin, nieder molekulare Heparine oder andere synthetische Thrombininhibitoren bzw. Hirudinabkömmlinge. Es ist beschrieben, daß man z. B. die APTT-verlängernde Wirkung von Hirudin durch Applikation von Faktor VIII oder Fragmenten davon teilweise aufheben kann (EP 3 67 713). Die Anwendung von Faktor VIII, dessen Fragmenten oder Substanzen, die dessen Konzentration im Blut er höhen, hat jedoch den Nachteil, daß durch diese Behandlung die Wirkung von Hirudin erst in sehr hohen Dosen und nicht sofort, sondern nur mit einer ziemlich großen zeitlichen Verzögerung und unvollständig aufgehoben wird, da die Freisetzung von Faktor VIII ihr Maximum beim Menschen erst nach 30 bis 60 Minuten erreicht.

Für den akuten Notfall ist daher die alleinige Gabe von Faktor VIII zur Blutungsstillung unzureichend.

Es wurde nun gefunden, daß man die gerinnungsfördernde Wirkung von Blut gerinnungsfaktoren wie Faktor VIII bzw. einer Substanz, die dessen Konzen tration im Blut erhöht, durch Zusatz weiterer Substanzen stark verbessern kann.

Gegenstand der Erfindung ist eine Mischung aus a) Faktor VIII, dessen aktiven Fragmenten und/oder Substanzen, die die Bildung von Faktor VIII im Blut bewirken, und b) einem Antifibrinolytikum.

Faktor VIII ist ein seit langem bekannter Faktor der Blutgerinnung, der prophylaktisch bei Patienten mit Hämophilie A oder Von-Willebrand-Krank heit (vaskuläre Pseudohämophilie A) sowie vor kleineren chirurgischen Eingriffen wie Zahnextraktionen appliziert wird (Nature 312, 337 (1984)). Als aktive Fragmente des Faktors VIII kommen Peptide in Betracht, deren Sequenzen Homologien zu Faktor VIII aufweisen und die durch tryptische Verdauung von Faktor VIII entstehen oder synthetisch hergestellt werden können und Faktor-VIII-Aktivität besitzen. Faktor VIII ist im Plasma in einer Konzentration von 1 U/ml zu finden. Zur Neutralisierung von anti koagulatorischen Effekten, die mit üblichen Dosen an Antikoagulantien erzielt werden, ist mit Faktor VIII alleine die hohe Dosis von 30 bis 200 U/kg Körpergewicht erforderlich.

Als Substanzen, die die Konzentration von Faktor VIII im Blut erhöhen, sind z. B. Desmopressin (Merck-Index, 11. Auflage, Nr. 2904), Adrenalin, α-Vasopressin beschrieben. Alle diese Substanzen haben jedoch in den den Faktor VIII freisetzenden Dosen noch andere Wirkungen. So setzt beispiels weise Desmopressin tPA frei und erhöht dadurch gleichzeitig die fibrino lytische Aktivität. Die tPA-freisetzende Wirkung von Desmopressin am Menschen erreicht bereits nach 20 min ihr Maximum, die den Faktor VIII freisetzende Wirkung dagegen erst nach 40 min (Thromb. Haem. 58, 366 (1987)). Desmopressin ist bekannt zur Verkürzung von Blutgerinnungszeiten bei prophylaktischer Gabe vor kleineren chirurgischen Eingriffen. Um akute Blutungsgefahren nach einer Antikoagulans-Therapie wirksam aufzuheben, kann Desmopressin bzw. ein anderes über die Erhöhung von Blutgerinnungs faktoren wirkendes Antidot mit einem Antifibrinolytikum kombiniert werden.

Als Antifibrinolytika eignen sich insbesondere Aprilotinin, Tranexamsäure, ε-Aminocapronsäure und 4-Aminomethylbenzoesäure.

In die Mischung werden die Bestandteile a) und b) in den Mengen einge arbeitet, in denen sie normalerweise als Einzelsubstanzen verabfolgt werden. Diese Dosierungen betragen in der Regel für

Faktor VIII:
10-200 U/kg
Desmopressin:	0,1-0,8 µg/kg
Aprotinin:	500-50 000 U/kg
Tranexamsäure:	1-100 mg/kg
ε-Aminocapronsäure:	5-150 mg/kg
4-Aminomethylbenzoesäure:	0,5-5,0 mg/kg

Die Mischung wird in der Regel intravenös verabfolgt.

Die Lösungen für die Mischung werden in bekannter Weise hergestellt (vgl. H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978).

Die neue Wirkstoffkombination läßt sich sehr gut als Antidot gegen Anti koagulantien bei Blutungskomplikationen, Überdosierung des Antikoagulans und zur Vorbereitung von Operationen an Patienten einsetzen, die mit Antikoagulantien behandelt werden. Sie hat den Vorteil, daß ihre Wirkung sofort nach der i.v.-Applikation einsetzt und daß die erforderlichen Dosen an Blutgerinnungsfaktor VIII bzw. an Substanzen, die die Konzentration von Faktor VIII im Blut erhöhen, durch die Kombination erheblich geringer sind.

Als Antikoagulantien, nach deren Gabe die neue Kombination eingesetzt werden kann, sind besonders zu nennen: Heparin, niedermolekulares Heparin sowie synthetische Thrombininhibitoren - wie Warfarin, Phenprocoumon, Acenocoumarol und Hirudin bzw. Hirudinderivate -. Ganz besonders gut wird die antikoagulatorische Wirkung von Hirudin und Polyethylenglykolhirudin gehemmt.

Die gute Wirkung der Kombination zeigt folgender Versuch: Ratten wurden zum Zeitpunkt 0 1 mg/kg Hirudin intravenös appliziert. 3 min danach wurde den Tieren Desmopressin bzw. Desmopressin plus Aprilotinin infundiert. 10 min später wurde den Tieren die Schwanzspitze entfernt (4 mm) und die subaquale Blutungszeit bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle wiedergegeben. Sie zeigen eine klare Überlegenheit der Kombination gegen über Desmopressin alleine.

Lösungen zur intravenösen Applikation werden wie folgt hergestellt:

1. 25 µg Desmopressin werden in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung aufgenommen. Dazu wird eine Lösung von 5 g Tranexamsäure in 100 ml physiologischer Kochsalzlösung gegeben. Die Mischung wird steril filtriert und in einen Infusionsbeutel gefüllt.
2. 25 µg Desmopressin werden in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung aufgenommen. Dazu wird eine Lösung von 500 000 KIE Aprilotinin in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung gegeben. Die Mischung wird steril filtriert und in eine Ampulle gefüllt.

Tabelle

Claims

Mischung aus a) Faktor VIII, dessen aktiven Fragmenten und/oder Substan zen, die die Bildung von Faktor VIII im Blut bewirken, und b) einem Antifibrinolytikum.