SK10952002A3

SK10952002A3 - Pyrolové zlúčeniny, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie

Info

Publication number: SK10952002A3
Application number: SK1095-2002A
Authority: SK
Inventors: Madiraju S. R. Murthy; Nancy A. E. Steenaart; Roy A. Johnson; Gordon C. Shore
Original assignee: Gemin X Biotechnologies Inc.
Priority date: 2000-01-26
Filing date: 2001-01-24
Publication date: 2003-01-09
Also published as: EP1255753B1; EP1431286A3; JP2003523352A; EP1431286A2; MXPA02007271A; PL356932A1; EP1255753A2; CZ20022604A3; US6602879B2; CA2398173A1; US20030009032A1; NO20023486L; ZA200205838B; NO20023486D0; ATE269859T1; BR0107912A; NZ520361A; CN1419553A; DE60103978D1; WO2001055131A3

Description

Pyrolové zlúčeniny, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových pyrolových zlúčenín, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich pyrolové zlúčeniny a ich použitia na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorových ochorení; uvedené použitia zahŕňajú podávanie farmaceutického prostriedku, obsahujúceho pyrolovú zlúčeninu. Uvedené zlúčeniny a farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sú užitočné tiež na inhibíciu rastu rakovinovej bunky alebo nádorovej bunky. Vynález sa týka tiež pyrolových zlúčenín a farmaceutických prostriedkov užitočných na liečenie alebo prevenciu vírusovej infekcie. Uvedené zlúčeniny a farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu sú užitočné tiež na inhibíciu replikácie a/alebo infekčnosti vírusu.

Doterajší stav techniky

1. Rakovina a nádorové ochorenie

Rakovina ovplyvňuje približne 20 miliónov dospelých a detí na celom svete. Tento rok bude diagnostikovaných viac ako 9 miliónov nových prípadov (Medzinárodná agentúra pre výskum rakoviny, www.irac.fr)). Podľa Americkej spoločnosti pre rakovinu sa predpokladá, že tento rok zomrie na rakovinu približne 563 100 Američanov, teda viac ako 1500 ľudí denne;. Od roku 1990 v samotných Spojených štátoch v spojitosti s rakovinou prišlo o život približne päť miliónov ľudí a bolo diagnostikovaných približne 12 miliónov nových prípadov.

Terapia rakoviny v súčasnosti vyžaduje chirurgickú liečbu, chemoterapiu a/alebo radiačnú liečbu na zničenie nádorových buniek pacienta (pozri napríklad, Stockdale, Principles of Cancer Patient Management v Scientific Američan: Medicíne, 3. diel, Rubenstein a Federman, editori, Kapitola 12, časť IV, 1998). Všetky uvedené prístupy spôsobujú pacientovi ujmu. Napríklad chirurgia môže byť kontraindikovaná v dôsledku zdravotného stavu pacienta alebo môže byť pre pacienta nevhodná. Chirurgia ďalej nemusí nádorové tkanivo celkom odstrániť. Radiačná terapia je účinná iba vtedy, ak ožiarené nádorové tkanivo má vyššiu

-2citlivosť na radiáciu ako normálne tkanivo a radiačná terapia môže často spôsobiť vážne vedľajšie poškodenia. (Id). Čo sa týka chemoterapie, sú na liečbu nádorových ochorení prístupné mnohé chemoterapeuticky účinné látky. Napriek dostupnosti rôznych chemoterapeutických látok má chemoterapia mnohé nevýhody (pozri

I napríklad Stockdale, Principles of Cancer Patient Management v Scientific Američan: Medicíne, 3. diel, Rubenstein a Federman, editori, Kapitola 12, časť 10, 1998). Takmer všetky chemoteraputické látky sú toxické a chemoterapia má významné a často nebezpečné vedľajšie účinky, vrátane úpornej nauzey, ochabnutosti kostnej drene, imunosupresie a podobné. Mnohé nádorové bunky sú k chemoterapeutickým účinným látkam naviac rezistentné alebo sa stávajú rezistentnými cez viacnásobnú liekovú rezistenciu.

Tamura a ďalší, JP 93 086 374, zverejnili metacykloprodigiozín a/alebo prodigiozín-25C ako látku vhodnú na liečenie leukémie, ale uviedli údaje iba pre aktivitu prodigiozínu-25C proti L-5178Y bunkám in vitro. Hirata a ďalší, JP 10 120 562, opísali použitie cykloprodigiozínu ako inhibítora vakuolárnej ATPázovej protónovej pumpy a tvrdia, že cykloprodigiozín môže zvyšovať protinádorový účinok. Hirata a ďalší, JP 10 120 563 opisujú použitie cykloprodigiozínu ako liečiva na leukémiu, ako imunosupresanta a ako induktora apoptózy. V JP 61 034 403 firmy Kirin Brewery Co. Ltď. sa opisuje, že prodigiozín zvyšuje prežitie myší s leukémiou. Boger, J. Org. Chem. 53, 1405 až 1415 (1988), opisuje cytotoxickú aktivitu prodigiozínu, prodigiozénu a 2-metyl-3-pentylprodigiozénu in vitro proti leukémickým bunkám myši P388. Národný ústav pre rakovinu, http://dtp.nci.nih.gov, zverejňuje údaje získané z výsledkov skríningu línií ľudských nádorových buniek vrátane skríningu účinku hydrochloridu butylcykloheptyl-prodiginínu; analýza údajov v skríningu nepreukázala, že by tieto zlúčeniny boli pre rakovinové bunky (napríklad v porovnaní s normálnymi bunkami) špecificky selektívne.

Preto v odbore jestvuje významná potreba nových zlúčenín a farmaceutických prostriedkov vhodných na liečbu rakoviny alebo nádorových ochorení, ktoré by mali znížené vedľajšie účinky alebo boli bez hore opísaných vedľajších účinkov. Ďalej, na liečenie rakoviny jestvuje potreba špecifických terapií rakovinových buniek; tieto terapie majú mať zvýšenú špecifickosť a zníženú toxickosť.

-32. Vírusy a choroby

Popri rakovine je mimoriadne veľký počet ľudských a zvieracích ochorení dôsledkom vysoko nákazlivých a oportunistických vírusových nákaz (pozri Belshe (editor), Textbook of Human Virology, PSG Publishing, Littleton, MA, USA 1984). Vírusové choroby sa týkajú širkého spektra tkanív vrátane dýchacieho ústrojenstva, CNS, kože, genitourinárneho traktu, očí, uší, imunitného systému, gastrointestinálneho traktu a muskuloskeletálneho systému, vplývajú na obrovský počet ľudí každého veku (pozri Tab. 328-2 v: Wyngaarden a Smith, Cecil Textbook of Medicíne, 18. vydanie, strany1750 až 1753, W. B. Saunders Co., Philadelphia, 1988).

Hoci sa v navrhovaní účinných protivírusových terapií vyvíja veľké úsilie, vírusové nákazy pokračujú a ohrozujú životy miliónov ľudí na celom svete. Úsilie vyvinúť protivírusové liečivá bolo vo všeobecnosti sústredené na viaceré stupne životného cyklu vírusov (pozri napríklad: Mitsuya H., a ďalší, FASEB J. 5, 2369 až 2381 (1991) v diskusii o HIV). Bežné nevýhody, spojené s používaním mnohých súčasných protivírusových liečiv ale ostávajú a sú to škodlivé vedľajšie účinky, ako je jedovatosť k hostiteľovi alebo rezistencia niektorých vírusových kmeňov.

Podľa uvedeného je v danej oblasti techniky zrejmá potreba protivírusových zlúčenín a farmaceutických prostriedkov, ktoré by umožnili bezpečnú a účinnú liečbu vírusových ochorení bez hore uvedených nevýhod.

Citácia alebo identifikácia ktoréhokoľvek odkazu v časti 2 tejto prihlášky neznamená, že sú tieto odkazy vhodné ako doterajší stav techniky k tomuto vynálezu.

i ,

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú pyrolové zlúčeniny všeobecného vzorca I

(CH₂)_m (D

-4a ich farmaceutický prípustné soli, kde každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a

I

-C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrC12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -Ο(Ο)Ο₆Η₅, -2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(R¹⁴)(R¹⁵), kde R¹⁴ a R¹⁵ vzájomne nezávisle od druhého sú Ci-Ci₂nerozvetvený alkylový reťazec, -C(O)Ci-C9 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(OH)C_rC9 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(CI)C_rC9 nerozvetvený alkylový reťazec, -(2-pyridyl)metyl, -(3-pyridyl)metyl, -(4-pyridyl)metyl a -CH₂C6H₅, skupina -ΟΗ₂Ο₆Η₅ je na fenylovom kruhu nesubstituovaná alebo substituovaná jednou skupinou kyano alebo jedným alebo viacerými atómami halogénu, metoxylovými alebo trifluórmetylovými skupinami;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -C₆H₅;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle C-i-C₃ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec;

. R¹⁶ a R¹⁷ sú-H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

s výhradou, že zlúčenina všeobecného vzorca I nie je: butyl-meŕa-cykloheptylprodiginin, meŕa-cykloprodigiozín,

4-etoxy-5-((3,5-nonametylén-2A7-pyrol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1f/-pyrol,

4-propoxy-5-((3,5-nonametylén-2F/-pyrol-2-ylidén)metyl)-2,2^,-bi-1ŕ7-pyrol.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prípustné soli sú vhodné na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorových ochorení pacienta, ktorý takéto liečenie alebo prevenciu potrebuje. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prípustné soli sú vhodné tiež na inhibíciu rastu rakovinovej bunky

-5alebo nádorovej bunky. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prípustné soli sú vhodné tiež na liečenie alebo prevenciu vírusovej infekcie pacienta, ktorý takéto liečenie alebo prevenciu potrebuje. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prípustné soli sú vhodné tiež na inhibíciu replikácie a infekčnosti vírusu.

Vynález sa týka farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich farmaceutický prípustný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prípustnej soli, pričom v zlúčenine všeobecného vzorca I:

každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a -C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyrariyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(R¹⁴)(R¹⁵), kde R¹⁴ a R¹⁵ vzájomne nezávisle od druhého sú C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -C(0)Ci-C9 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(OH)Ci-C9 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(CI)C_rC9 nerozvetvený alkylový reťazec, -(2-pyridyl)metyl, -(3-pyridyl)metyl, -(4-pyridyl)metyl a -CH₂C₆H₅, skupina -CH2C6H5 je na fenylovom kruhu nesubstituovaná alebo substituovaná jednou skupinou kyano alebo jedným alebo viacerými atómami halogénu, metoxylovými alebo trifluórmetylovými skupinami;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle Či-C₃ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

s výhradou, že zlúčenina všeobecného vzorca I nie je: butyl-meŕa-cykloheptylprodiginín, meŕa-cykloprodigiozín,

-64-etoxy-5-((3,5-nonametylén-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/-/-pyrol, 4-propoxy-5-((3,5-nonametylén-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/-/-pyrol.

Uvedené farmaceutické prostriedky, obsahujúce farmaceutický nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prípustnú soľ sú vhodné na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorového ochorenia pacienta, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje. Tieto farmaceutické prostriedky sú vhodné tiež na inhibíciu rastu rakovinovej bunky alebo nádorovej bunky. Uvedené farmaceutické prostriedky, obsahujúce farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prípustnú soľ sú tiež vhodné na liečenie alebo prevenciu vírusovej infekcie pacienta, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje. Uvedené farmaceutické prostriedky sú vhodné tiež na inhibíciu replikácie alebo infekčnosti vírusu.

Vynález sa ďalej týka spôsobov liečenia alebo prevencie rakoviny alebo nádorového ochorenia pacienta; uvedené spôsoby zahŕňajú podávanie farmaceutického prostriedku obsahujúceho terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prípustnej soli pacientovi, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje, pričom v zlúčenine všeobecného vzorca I:

každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -Ο(Ο)ΟΟΗ₂€₆Η₅ a -C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -ΟΗ2Ο6Η5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -Ο(Ο)Ο₆Η₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, ΟγΟ12 nerozvetvený alkylový. reťazec, -CH(R¹⁴)(R¹⁵), kde R¹⁴ a R¹⁵ vzájomne nezávisle od druhého sú C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -C(O)Ci-C9 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(OH)Ci-Cg nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(CI)Ci-Cg nerozvetvený alkylový reťazec, -(2-pyridyl)metyl, -(3-pyridyl)metyl, -(4-pyridyl)metyl a -CH2C₆H₅, skupina -CH₂C₆H₅ je na fenylovom kruhu nesubstituovaná alebo substituovaná jednou skupinou kyano alebo jedným alebo viacerými atómami halogénu, metoxylovými alebo trifluórmetylovými skupinami;

-7R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C_rC₄ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -C₆H₅;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle C1-C3 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec;

m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5; a keď m je 3 a R² je -CH2CH3, potom R¹⁶ je -H alebo -CH₃, a R¹⁷ je -H;

keď m je 3 a R² je -CH3, potom R¹⁶ je -H alebo -CH3, a R¹⁷ je -H alebo -COOEt, a keď m je iné ako 3 a R² je iné ako -CH₃ alebo -CH₂CH₃, potom R¹⁶ a R¹⁷ sú iba -H;

s výhradou, že zlúčenina všeobecného vzorca I nie je: meŕa-cykloprodigiozin.

Vynález sa ďalej týka spôsobov inhibície rastu rakovinovej bunky alebo nádorovej bunky; uvedený spôsob zahŕňa privedenie rakovinovej bunky alebo nádorovej bunky do styku s účinným množstvom farmaceutického prostriedku obsahujúceho farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, pričom v uvedenej zlúčenine všeobecného vzorca I:

každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H₅, -C(O)OC(CH₃)3, -C(O)OCH₂C₆H5 a -C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-Ci2 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -Ο(Ο)Ο₆Η₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrCi₂ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(R¹⁴)(R¹⁵), kde R¹⁴ a R¹⁵ vzájomne nezávisle od druhého sú Ci-Ci₂ nerozvetvený alkylový reťazec, -C(O)Ci-C₉ nerozvetvený alkylový reťazec,

-CH(OH)Ci-C9 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(CI)Ci-C₉ nerozvetvený alkylový reťazec, -(2-pyridyl)metyl, -(3-pyridyl)metyl, -(4-pyridyl)metyl a -CH₂C6H₅, skupina

-CH₂C₆H₅ je na fenylovom kruhu nesubstituovaná alebo substituovaná jednou

-8skupinou kyano alebo jedným alebo viacerými atómami halogénu, metoxylovými alebo trifluórmetylovými skupinami;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C-1-C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -C6H5;

m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5; a keď m je 3 a R² je -CH2CH3, potom R¹⁶ je -H alebo -CH3, a R¹⁷ je -H;

keď m je 3 a R² je -CH₃, potom R¹⁶ je -H alebo -CH3, a R¹⁷ je -H alebo -COOEt, a keď m je iné ako 3 a R² je iné ako -CH₃ alebo -ΟΗ₂ΟΗ₃₎ potom R¹⁶ a R¹⁷ sú iba -H;

s výhradou, že zlúčenina všeobecného vzorca I nie je: meŕa-cykloprodigiozín.

Vynález sa ďalej týka spôsobov na liečenie alebo prevenciu vírusovej infekcie pacienta; uvedené spôsoby zahŕňajú podávanie pacientovi, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje, terapeuticky účinného množstva farmaceutického prostriedku obsahujúceho farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, pričom v zlúčenine všeobecného vzorca I:

každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -Ο(Ο)ΟΟΗ₂Ο₆Η₅ a -C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -ΟΗ2Ο6Η5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-Ci2 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(R¹⁴)(R¹⁵), kde R¹⁴ a R¹⁵ vzájomne nezávisle od druhého sú Ci-Ci2 nerozvetvený alkylový reťazec, -C(O)Ci-C9 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(OH)Ci-C₉ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(CI)Ci-C₉ nerozvetvený alkylový reťazec, -(2-pyridyl)metyl, -(3-pyridyl)metyl, -(4-pyridyl)metyl a -CH₂C6H₅, skupina -CH2C6H5 je na fenylovom kruhu nesubstituovaná alebo substituovaná jednou

-9skupinou kyano alebo jedným alebo viacerými atómami halogénu, metoxylovými alebo trifluórmetylovými skupinami;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -C6H5;

keď m je 3 a R² je -CH3, potom R¹⁶ je -H alebo -CH3, a R¹⁷ je -H alebo -COOEt; a keď m je iné ako 3 a R² je iné ako -CH₃ alebo -CH2CH3, potom R¹⁶ a R¹⁷ sú iba -H.

Vynález sa ďalej týka spôsobov inhibície replikácie alebo infekčnosti vírusu; uvedené spôsoby zahŕňajú privedenie vírusu alebo vírusom napadnutej bunky do styku s účinným množstvom farmaceutického prostriedku obsahujúceho farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, pričom v uvedenej zlúčenine všeobecného vzorca I:

každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H5, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a -C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH₂CCI₃;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(R¹⁴)(R¹⁵), kde R¹⁴ a R¹⁵ vzájomne nezávisle od druhého sú C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -C(O)CrC₉ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(OH)Ci-C₉ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(CI)Ci-C₉ nerozvetvený alkylový reťazec, -(2-pyridyl)metyl, -(3-pyridyl)metyl, -(4-pyridyl)metyl a -CH₂C₆H₅, skupina -CH2C6H5 je na fenylovom kruhu nesubstituovaná alebo substituovaná jednou skupinou kyano alebo jedným alebo viacerými atómami halogénu, metoxylovými alebo trifluórmetylovými skupinami;

-10R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C_rC₄ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -C₆H₅;

keď m je 3 a R² je -CH3, potom R¹⁶ je -H alebo -CH3) a R¹⁷ je -H alebo -COOEt; a keď m je iné ako 3 a R² je iné ako -CH₃ alebo -CH2CH₃₁ potom R¹⁶ a R¹⁷ sú iba -H;

Vynález ďalej zahŕňa nové zlúčeniny všeobecného vzorca II

a ich farmaceutický prípustné soli, pričom každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -ΟΗ₂Ο₆Η₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a -C(O)CH₃;

R⁴ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CľC₄ nerozvetvený alkylový reťazec a -C6H₅;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C_rC₄ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -CôHs;

-11 R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle C1-C3 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec;

n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 6;

s výhradou, že zlúčenina všeobecného vzorca II nie je: cykloprodigiozín alebo 4-etyl-2,4,5,6-tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1metyl-cyklopenta(c)pyrol.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II a ich farmaceutický prípustné soli sú vhodné na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorových ochorení pacienta, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje. Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca II a ich farmaceutický prípustné soli sú vhodné aj na inhibíciu rastu rakovinovej bunky alebo nádorovej bunky. Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca II a ich farmaceutický prípustné soli sú vhodné na liečenie a prevenciu vírusovej infekcie pacienta ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje. Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca II a ich farmaceutický prípustné soli sú vhodné tiež na inhibíciu replikácie alebo infekčnosti vírusu.

Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich farmaceutický prípustný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca II alebo jej farmaceutický prípustnej soli, pričom v zlúčenine všeobecného vzorca II:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C_rCi₂ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH₂C₆H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH₃, -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyranyl,

-OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁴ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-C₁₂ nerozvetvený alkylový reťazec;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C4 nerozvetvený alkylový reťazec a -C6H₅;

-12R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C_rC₄ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -C₆H5;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH3,

-CH2CH3 a -C3H7; a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 6;

s výhradou, že zlúčenina všeobecného vzorca II nie je: cykloprodigiozín alebo 4-etyl-2,4,5,6-tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1metyl-cyklopenta(c)pyrol.

Farmaceutické prostriedky, obsahujúce farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca II alebo jej farmaceutický prípustnú soľ sú vhodné na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorových ochorení pacienta, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje. Tieto farmaceutické prostriedky sú vhodné aj na inhibíciu rastu rakovinovej bunky alebo nádorovej bunky. Uvedené farmaceutické prostriedky obsahujúce farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca II alebo jej farmaceutický prípustnú soľ sú vhodné na liečenie a prevenciu vírusovej infekcie pacienta, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje. Uvedené farmaceutické prostriedky sú vhodné tiež na inhibíciu replikácie alebo infekčnosti vírusu.

Vynález sa ďalej týka spôsobov liečenia alebo prevencie rakoviny alebo nádorového ochorenia; uvedený spôsob zahŕňa podávanie pacientovi, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca II alebo jej farmaceutický prípustnej soli, pričom každé R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH2CH3, -CH₂C6H₅,

-C(O)OC(CH₃)₃,-C(O)OCH₂C₆H₅ a-C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-C₁₂ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH₂C6H₅, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH₃, -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyranyl,

-OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁴ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C-i-Ci₂ nerozvetvený alkylový reťazec;

- 13R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C4 nerozvetvený alkylový reťazec a -C6H₅;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C3 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec; a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 6;

s výhradou, že zlúčenina všeobecného vzorca II nie je: cykloprodigiozín.

Vynález sa ďalej týka spôsobov inhibície rastu rakovinovej bunky alebo nádorovej bunky; uvedené spôsoby zahŕňajú privedenie rakovinovej bunky alebo nádorovej bunky do styku s účinným množstvom farmaceutického prostriedku obsahujúceho farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca II alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, pričom:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C4 nerozvetvený alkylový reťazec a-C6H5;,

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa CrC4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -C₆H₅;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle C1-C3 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec; a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 6;

s výhradou, že zlúčenina všeobecného vzorca II nie je: cykloprodigiozín.

- 14Vynález sa ďalej týka spôsobov liečby alebo prevencie vírusovej infekcie pacienta; uvedené spôsoby zahŕňajú podávanie pacientovi, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje, terapeuticky účinného množstva farmaceutického prostriedku obsahujúceho farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca II alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, pričom:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C-i-Ci2 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C6H₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁴ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrC-12 nerozvetvený alkylový reťazec;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C_rC4 nerozvetvený alkylový reťazec a -C6H₅;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C-1-C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -C₆H₅;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle CrC₃ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec; a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 6.

Vynález sa týka spôsobov inhibície replikácie alebo infekčnosti vírusu; uvedené spôsoby zahŕňajú privedenie vírusu alebo vírusom napadnutej bunky do styku s účinným množstvom farmaceutického prostriedku obsahujúceho farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca II alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, pričom v uvedenej zlúčenine všeobecného vzorca II:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CfC^ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

-15R⁴ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, ,CrCi2 nerozvetvený alkylový reťazec;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C4 nerozvetvený alkylový reťazec a -C₆H₅;

Vynález ďalej zahŕňa nové zlúčeniny všeobecného vzorca III

a ich farmaceutický prípustné soli, pričom každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CHzCeHs, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a -C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C6H₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-C₆ nerozvetvený alkylový reťazec a -C6H₅;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -C6H₅;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle C_rC₃ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec; a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 6;

-16s výhradou, že zlúčenina všeobecného vzorca III nie je: orto-butylcykloheptylprodiginín, 4-metoxy-5-((4,5,6,7-tetrahydro-2/-/-indol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/7-pyrol, 4-metoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2/7-indol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/-/-pyrol, 4-etoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2A7-indol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/-/-pyrol), alebo 4-propoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-ylidén)metyl)-2,2^,-bi-1/7-pyrol).

Zlúčeniny všeobecného vzorca III a ich farmaceutický prípustné soli sú vhodné na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorových ochorení pacienta, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje. Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca III a ich farmaceutický prípustné soli sú vhodné aj na inhibíciu rastu rakovinovej bunky alebo nádorovej bunky. Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca III a ich farmaceutický prípustné soli sú vhodné na liečenie a prevenciu vírusovej infekcie pacienta, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje. Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca III a ich farmaceutický prípustné soli sú vhodné tiež na inhibíciu replikácie alebo infekčnosti vírusu.

Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich farmaceutický prípustný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca III alebo jej farmaceutický prípustnej soli, pričom:

každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H₅, -C(O)OC(CH₃)3, -C(O)OCH₂C₆H₅ a -C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C₆H5, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C_rC6 nerozvetvený alkylový reťazec a -C6H₅;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa Ci-Cô nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -C₆H5;

-17s výhradou, že zlúčenina všeobecného vzorca III nie je: orío-butylcykloheptylprodiginín, 4-metoxy-5-((4,5,6,7-tetrahydro-2ŕ7-indol-2-ylidén)metyl)-2,2^,-bi-1F/-pyrol, 4-metoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2/-/-indol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/7-pyrol, 4-etoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2/-/-indol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1ŕ7-pyrol, alebo 4-propoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-ylidén)metyl)-2,2^,-bi-1H-pyrol.

Farmaceutické prostriedky obsahujúce farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca III alebo jej farmaceutický prípustnú soľ sú vhodné na liečbu alebo prevenciu rakoviny alebo nádorových ochorení pacienta, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje. Tieto farmaceutické prostriedky sú vhodné aj na inhibíciu rastu rakovinovej bunky alebo nádorovej bunky. Farmaceutické prostriedky obsahujúce farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca III alebo jej farmaceutický prípustnú soľ sú vhodné na liečenie a prevenciu vírusovej infekcie pacienta, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje. Tieto farmaceutické prostriedky sú vhodné tiež na inhibíciu replikácie alebo infekčnosti vírusu.

Vynález sa ďalej týka spôsobov liečby alebo prevencie rakoviny alebo nádorového ochorenia; uvedené spôsoby zahŕňajú podávanie pacientovi, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje, farmaceutického prostriedku obsahujúceho terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca III alebo jej farmaceutický prípustnej soli, pričom každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H₅, -C(O)OC(CH₃)3, -C(O)OCH₂C₆H₅ a -C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C_rCi₂ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH₂C6H₅, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH₃, -C(O)C6H5, 2-tetrahydropyranyl,

-OCH2OCH3 a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Οι-Οθ nerozvetvený alkylový reťazec a -C6H₅;

- 18R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle C-1-C3 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 6.

Vynález sa ďalej týka spôsobov inhibície rastu rakovinovej bunky alebo nádorovej bunky; uvedené spôsoby zahŕňajú privedenie rakovinovej bunky alebo nádorovej bunky do styku s účinným množstvom farmaceutického prostriedku obsahujúceho farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca III alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, pričom:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrCi2 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

Vynález sa ďalej týka spôsobov liečby alebo prevencie vírusovej infekcie pacienta; uvedené spôsoby zahŕňajú podávanie pacientovi, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje, terapeuticky účinného množstva farmaceutického prostriedku obsahujúceho farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca III alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, pričom:

-19R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH₃, -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyranyl,

-OCH2OCH3 a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-Cô nerozvetvený alkylový reťazec a -C₆H₅;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle C_rC3 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec; a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 6.

Vynález sa ďalej týka spôsobov inhibície replikácie alebo infekčnosti vírusu; uvedené spôsoby zahŕňajú privedenie vírusu alebo vírusom napadnutej bunky do styku s účinným množstvom farmaceutického prostriedku obsahujúceho farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca III alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, pričom:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrC12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C6 nerozvetvený alkylový reťazec a -C₆H₅;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle C-i-C₃ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec; a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 6.

Vynález ďalej zahŕňa nové zlúčeniny všeobecného vzorca IV

a ich farmaceutický prípustné soli, pričom

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2CeH5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C6H5, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C_rC₄ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -C6H₅;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle C_rC3 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec; a p je celé číslo od 6 do 8;

s výhradou, že zlúčenina všeobecného vzorca IV nie je: cyklononylprodiginín, metylcyklooktylprodiginín, metylcyklodecylprodiginín, etylcyklononylprodiginín,

R39FF,

R39MF,

R39SF,

610FF alebo

610MF.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV a ich farmaceutický prípustné soli sú vhodné na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorových ochorení pacienta, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje. Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca IV a ich farmaceutický prípustné soli sú vhodné aj na inhibíciu rastu rakovinovej bunky alebo nádorovej bunky. Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca

-21 IV a ich farmaceutický prípustné soli sú vhodné na liečbu a prevenciu vírusovej infekcie pacienta, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje. Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca IV a ich farmaceutický prípustné soli sú vhodné tiež na inhibíciu replikácie alebo infekčnosti vírusu.

Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich farmaceutický prípustný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca IV alebo jej farmaceutický prípustnej soli, pričom:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C6H5, 2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle C1-C3 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec; a p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8;

s výhradou, že zlúčenina všeobecného vzorca IV nie je: cyklononylprodiginín, metylcyklooktylprodiginín, metylcyklodecylprodiginín, etylcyklononylprodiginin,

R39FF,

R39MF,

R39SF,

61OFF alebo

610MF.

Farmaceutické prostriedky obsahujúce farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca IV alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, sú vhodné na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorových ochorení pacienta, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje. Tieto farmaceutické prostriedky sú vhodné aj na inhibíciu rastu rakovinovej bunky alebo nádorovej bunky. Uvedené farmaceutické prostriedky obsahujúce farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného

-22vzorca IV alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, sú vhodné na liečbu a prevenciu vírusovej infekcie pacienta, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje. Uvedené farmaceutické prostriedky sú vhodné tiež na inhibíciu replikácie alebo infekčnosti vírusu.

Vynález sa ďalej týka spôsobov liečby alebo prevencie rakoviny alebo nádorového ochorenia; uvedené spôsoby zahŕňajú podávanie pacientovi, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje, farmaceutického prostriedku obsahujúceho terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca IV alebo jej farmaceutický prípustnej soli, pričom

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa H, -CH₃, -CH2CH₃;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle Ci-C₃ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec; a p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8.

Vynález sa ďalej týka spôsobov inhibície rastu rakovinovej bunky alebo nádorovej bunky; uvedené spôsoby zahŕňajú privedenie rakovinovej bunky alebo nádorovej bunky do styku s účinným množstvom farmaceutického prostriedku obsahujúceho farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca IV alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, pričom:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH₃, -C(O)C6H₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH2CH₃;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle Ci-C₃ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec; a

-23p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8.

Vynález sa ďalej týka spôsobov liečby alebo prevencie vírusovej infekcie pacienta; uvedené spôsoby zahŕňajú podávanie pacientovi, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje, terapeuticky účinného množstva farmaceutického prostriedku obsahujúceho farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca IV alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, pričom:

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃₁ -CH₂CH₃;

Vynález sa ďalej týka spôsobov inhibície replikácie alebo infekčnosti vírusu; uvedené spôsoby zahŕňajú privedenie vírusu alebo vírusom napadnutej bunky do styku s účinným množstvom farmaceutického prostriedku obsahujúceho farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca IV alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, pričom:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5) -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -0(0)0₆Η₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle C_rC₃ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec; a p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8.

Vynález sa ďalej týka spôsobov liečby alebo prevencie rakoviny alebo nádorového ochorenia; uvedený spôsob zahŕňa podávanie pacientovi, ktorý takú

liečbu alebo prevenciu potrebuje, terapeuticky účinného všeobecného vzorca V:	množstva zlúčeniny
R¹⁷	R² ^0 R⁹	R⁸
	M 1	V ₇	(V)
_R16 γ		1
R¹		R¹
alebo jej farmaceutický prípustnej soli, pričom

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH2CH₃, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a -C(O)CH₃;

R⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C^-Cis nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)₉CH=CH₂, -(CH₂)₆F, -(CH₂)₅OC₆H₅, -(CH₂)₆OH, -(CH₂)₇CN,

-CH₂CH₂C₆H₅, -(CH₂)₄COOH, -(CH₂)₅COOH, -(CH₂)₅COOMe, -(CH₂)nCOOH, -(CH₂)₁₂COOH, -(CH₂)₁₂OH, -(CH₂)₁₃OH, -(CH₂)hCN, -(CH₂)hOC(O)NH₂,

-(CH₂)₁₁COOEt, -C(O)(CH₂)₉CH₃, -(CH₂)₅C(O)N(CH₂CH₂)₂O, C₃-C₇ cykloalkyl, -C6H5, 2-pyrolyl, 3-pyrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furanyl a 3-furanyl, pričom fenylová skupina je substituovaná jedným alebo viacerými halogénmi, metylovými, metoxylovými, hydroxylovými, metoxykarbonylovými alebo trifluórmetylovými skupinami,

R⁸ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-Cn nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)₄COOEt a -C₆H₅, ak R⁷ je iné ako 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H,

-CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂CH₂CH₃, ak R⁷ je 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃,

-CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃ a -OCH₃,

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa Ci-C₄ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -C₆H₅;

-25R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃,

-CH2CH3 a -C3H7;

R¹⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH2CH2CH3 a -(CH₂)6CH3;

a

R¹⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH;

s výhradou, že zlúčenina všeobecného vzorca V nie je: prodigiozín, undecylprodigiozín, norprodigiozín, alebo nonylprodigiozín.

Vynález sa týka spôsobov inhibície rastu rakovinovej bunky alebo nádorovej bunky; uvedené spôsoby zahŕňajú privedenie rakovinovej bunky alebo nádorovej bunky do styku s účinným množstvom farmaceutického prostriedku obsahujúceho farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu ktorá má všeobecný vzorec V alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, pričom:

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a -C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(0)C₆H5, 2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrC₁₅ nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)₉CH=CH₂, -(CH₂)₆F, -(CH₂)5OC₆H₅, -(CH₂)₆OH, -(CH₂)₇CN,

-CH₂CH₂C₆H₅, -(CH₂)₄COOH, -(CH₂)₅COOH, -(CH₂)₅COOMe, -(CH₂)nCOOH,

-(CH₂)₁₂COOH, -(CH₂)₁₂OH, -(CH₂)₁₃OH, -(CH₂)hCN, -(CH₂)nOC(O)NH₂,

-(CH₂)nCOOEt, -C(O)(CH₂)₉CH_3i -(CH₂)₅C(O)N(CH₂CH₂)₂O, C3-C7 cykloalkyl,

-C₆H_5i 2-pyrolyl, 3-pyrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furanyl a 3-furanyl, pričom fenylová skupina je substituovaná jedným alebo viacerými halogénmi, metylovými, metoxylovými, hydroxylovými, metoxykarbonylovými alebo trifluórmetylovými skupinami,

-26R⁸ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-Cn nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)₄COOEt a -C₆H₅, ak R⁷ je iné ako 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H,

-CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂CH₂CH₃, ak R⁷ je 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH_3>-CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃ a -OCH₃,

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -CeH₅;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -C₃H₇;

R¹⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₂CH₃ a -(CH₂)6CH₃; a

R¹⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH;

Vynález sa týka spôsobov liečby alebo prevencie vírusovej infekcie pacienta; uvedené spôsoby zahŕňajú podávanie pacientovi, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje, terapeuticky účinného množstva farmaceutického prostriedku obsahujúceho farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca V alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, pričom:

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH^Hs,

-C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a -C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrCi₂ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH₂C6H₅, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH₃, -C(O)C6H₅, 2-tetrahydropyranyl,

-OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C15 nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)₉CH=CH₂, -(CH₂)₆F, -(CH₂)₅OC₆H₅, -(CH₂)₆OH, -(CH₂)₇CN,

-27-CH₂CH2C₆H_5i -(CH₂)4COOH, -(CH₂)₅COOH, -(CH₂)₅COOMe, -(CH₂)nCOOH,

-(CH₂)₁₂COOH, -(CH₂)i₂OH, -(CH₂)i₃OH, -(CH₂)hCN, -(CH₂)hOC(O)NH₂,

-(CH^nCOOEt, -C(O)(CH₂)₉CH3, -(CH2)5C(O)N(CH₂CH₂)₂O, C3-C7 cykloalkyl, -C6H5, 2-pyrolyl, 3-pyrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furanyl a 3-furanyl, pričom fenylová skupina je substituovaná jedným alebo viacerými halogénmi, metylovými, metoxylovými, hydroxylovými, metoxykarbonylovými alebo trifluórmetylovými skupinami,

R⁸ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C11 nerozvetvený alkylový reťazec, -(Ch^COOEt a -C₆H₅, ak R⁷ je iné ako 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂CH₂CH₃, ak R⁷ je 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH2CH3, -CH₂CH₂CH₃ a -OCH3,’

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -ΟθΗ₅;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH3, -CH₂CH₃ a -C3H7;

R¹⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH;

Vynález sa týka spôsobov inhibície replikácíe alebo infekčnosti vírusu; uvedené spôsoby zahŕňajú privedenie vírusu alebo vírusom napadnutej bunky do styku s účinným množstvom farmaceutického prostriedku obsahujúceho farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca V alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, pričom:

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C6H₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a -C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrCi2 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OČH₂CCI₃;

-28R⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C15 nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)₉CH=CH₂, -(CH₂)₆F, -(CH₂)₅OC₆H₅, -(CH₂)₆OH, -(CH₂)₇CN,

-CH₂CH₂C₆H₅, -(CH₂)4COOH, -(CH₂)₅COOH, -(CH₂)₅COOMe, -(CH₂)₁₁COOH,

-(CH₂)i₂COOH, -(CH₂)₁₂OH, -(CH₂)₁₃OH, -(CH₂)hCN, -(CH₂)hOC(O)NH₂,

-(CH₂)nCOOEt, -C(O)(CH₂)9CH_3i -(CH₂)5C(O)N(CH₂CH₂)₂O, C₃-C₇ cykloalkyl, -C₆H₅, 2-pyrolyl, 3-pyrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furanyl a 3-furanyl, pričom fenylová skupina je substituovaná jedným alebo viacerými halogénmi, metylovými, metoxylovými, hydroxylovými, metoxykarbonylovými alebo trifluórmetylovými skupinami,

R⁸ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrCn nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)4COOEt a -C₆H5, ak R⁷ je iné ako 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂CH₂CH₃, ak R⁷ je 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃ a -OCH₃,

R¹⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH;

Vynález sa v ďalšom viac ozrejmuje pomocou obrázkov, schém, podrobného opisu a príkladov, čoho zámerom je bližšie doložiť neobmedzené uskutočnenia tohto vynálezu.

Definície a skratky

Príklady C-1-C3 nerozvetvených alebo rozvetvených alkylových skupín zahŕňajú, ale nie sú na uvedené obmedzené, skupiny metyl, etyl, 1-propyl a 2propyl.

-29Príklady C1-C4 nerozvetvených alebo rozvetvených alkylových skupín zahŕňajú, ale nie sú na uvedené obmedzené, skupiny metyl, etyl, 1-propyl a 2propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-1 -propyl a 2-metyl-2-propyl.

Príklady C1-C6 nerozvetvených alebo rozvetvených alkylových skupín zahŕňajú, ale nie sú na uvedené obmedzené, skupiny metyl, etyl, 1-propyl a

2- propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-1-propyl a 2-metyl-2-propyl, 1-pentyl, 2-pentyl,

3- pentyl, 2-metyl-1-butyl, 3-metyl-1-butyl, 2-metyl-3-butyl, 2,2-dimetyl-1-propyl,

1- hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-metyl-1-pentyl, 3-metyl-1-pentyl, 4-metyl-1-pentyl,

2- metyl-2-pentyl, 3-metyl-2-pentyl, 4-metyl-2-pentyl, 2,2-dimetyl-1 -butyl, 3,3-dimetyl1-butyl a 2-etyl-1-butyl.

Príklady C1-C6 nerozvetvených alkylových skupín zahŕňajú, ale nie sú na uvedené obmedzené, skupiny metyl, etyl, 1-propyl, 1-butyl, 1-pentyl a 1-hexyl.

Príklady Ci-C₁₀ nerozvetvených alkylových skupín zahŕňajú, ale nie sú na uvedené obmedzené, skupiny metyl, etyl, 1-propyl, 1-butyl, 1-pentyl, 1-hexyl, 1-heptyl, 1-oktyl, 1-nonyl a 1-decyl.

Príklady C5-C10 nerozvetvených alkylových skupín zahŕňajú, ale nie sú na uvedené obmedzené, skupiny 1-pentyl,1-hexyl, 1-heptyl, 1-oktyl, 1-nonyl a 1-decyl.

Príklady C1-C11 nerozvetvených alkylových skupín zahŕňajú, ale nie sú na uvedené obmedzené, skupiny metyl, etyl, 1-propyl, 1-butyl, 1-pentyl, 1-hexyl, 1-heptyl, 1-oktyl, 1-nonyl, 1-decyl a 1-undecyl.

Príklady C₆-Cn nerozvetvených alkylových skupín zahŕňajú, ale nie sú na uvedené obmedzené, skupiny 1-hexyl, 1-heptyl, 1-oktyl, 1-nonyl, 1-decyl a 1-undecyl.

Príklady C1-C-12 nerozvetvených alkylových skupín zahŕňajú, ale nie sú na uvedené obmedzené, skupiny metyl, etyl, 1-propyl, 1-butyl, 1-pentyl, 1-hexyl, 1-heptyl, 1-oktyl,Ί-nonyl, 1-decyl, 1-undecyl a 1-dodecyl.

Príklady C3-C12 nerozvetvených alkylových skupín zahŕňajú, ale nie sú na uvedené obmedzené, skupiny 1-propyl, 1-butyl, 1-pentyl, 1-hexyl, 1-heptyl, 1-oktyl,

1-nonyl, 1-decyl, 1-undecyl a 1-dodecyl.

Príklady C1-C15 nerozvetvených alkylových skupín zahŕňajú, ale nie sú na uvedené obmedzené, skupiny metyl, etyl, 1-propyl, 1-butyl, 1-pentyl, 1-hexyl,

-301-heptyl, 1-oktyl, 1-nonyl, 1-decyl, 1-undecyl, 1-dodecyl, 1-tridecyI, 1-tetradecyl a

1-pentadecyl.

Príklady C3-C15 nerozvetvených alkylových skupín zahŕňajú, ale nie sú na uvedené obmedzené, skupiny 1-propyl, 1-butyl, 1-pentyl,1-hexyl, 1-heptyl, 1-oktyl,

1-nonyl, 1-decyl, 1-undecyl, 1-dodecyl, 1-tridecyl, 1-tetradecyl a 1-pentadecyl.

Príklady Ce-Cis nerozvetvených alkylových skupín zahŕňajú, ale nie sú na uvedené obmedzené, skupiny 1-oktyl, 1-nonyl, 1-decyl, 1-undecyl, 1-dodecyl, 1-tridecyl, 1-tetradecyl a 1-pentadecyl.

Príklady C(O)Ci-C₉ nerozvetvených alkylových skupín zahŕňajú, ale nie sú na uvedené obmedzené, skupiny (metyl)-CO-, (etyl)-C(O)-, (l-propyl)-C(O)-, (1-butyl)C(O)-, (l-pentyl)-C(O)-, (l-hexyl)-C(O)-, (l-heptyl)-C(O)-, (l-oktyl)-C(O)- a (1nonyl)-C(O)-.

Príklady CH(OH)Ci-C₉ nerozvetvených alkylových skupín zahŕňajú, ale nie sú na uvedené obmedzené, skupiny CH(OH)-(metyl), CH(OH)-(etyl), CH(OH)-(1propyl), CH(OH)-(1 -butyl), CH(OH)-(1-pentyl), CH(OH)-(1-hexyl), CH(OH)-(1heptyl), CH(OH)-(1-oktyl) a CH(OH)-(1-nonyl).

Príklady CH(CI)Ci-C₉ nerozvetvených alkylových skupín zahŕňajú, ale nie sú na uvedené obmedzené, skupiny CH(CI)-(metyl), CH(CI)-(etyl), CH(CI)-(1-propyl), CH(CI)-(1-butyl), CH(CI)-(1-pentyl), CH(CI)-(1-hexyl), CH(CI)-(1-heptyl), CH(CI)-(1oktyl) a CH(CI)-(1-nonyl).

J

Príklady C3-C7 cykloalkylových skupín zahŕňajú, ale nie sú na uvedené obmedzené, skupiny cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptyl.

V ďalšom texte sa používajú skratky, ktoré znamenajú: BOC znamená -C(O)OC(CH₃)3, Cbz znamená -C(O)OCH₂C₆H₅, THP znamená 2-tetrahydropyranyl, MOM znamená -OCH2OCH3 a TROC znamená -C(O)OCH₂C(CI)3, pokiaľ nie je jednotlivo uvedené inak.

Predpokladá sa, že skupina R⁵ zlúčenín všeobecného vzorca II a všeobecného vzorca III môže byť viazaná na ktorýkoľvek uhlíkový atóm päť až desaťčlenného kruhu ku ktorému je pripojená.

Štruktúry zlúčenín R39FF, R39MF, R39SF, 610FF a 610MF sú opísané

Gerberom a ďalšími, J. Heterocycl. Chem. 10, 925 až 929 (1973) a v Tab. 1.

-31 Tabuľka 1

Zlúčenina R39FF	R = -CH(CH₃)(CH₂)7-
Zlúčenina 610FF	R = -CH(CH₂CH₃)(CH₂)₈-
Zlúčenina R39MF	R = -(CH₂)₈C(O)-
Zlúčenina R39SF	R = -CH(OH)(CH₂)₈-
Zlúčenina 610MF	R = -CH(CH₃)C(X)(CH₂)7-C(Y)-
(X = 0 a Y = HOH) a (X = HOH a Y = 0)

V niektorých prípadoch sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu známe pod viac ako jedným názvom. V nasledujúcej Tabuľke 2 sa uvádzajú synonyma opísaných zlúčenín.

Tabuľka 2

Názov používaný v tomto spise	Synonyma	Odkazy
prodigiozin	prodiginín, 2-metyl-3-pentyl-prodiginín, 4-metoxy-5-((metyl-4-pentyl-2/7-pyrol- 2-yl idén )m etyl-2-2'-bi-1 H-pyrol	Borger a Patel, J.Org.Chem. 53, 1405 až 1415 (1988) Gerber a LeChevalier Can. J.Microbio. 22, 658 (1976)
cykloprodigiozin	cyklický prodigiozin, 4,5,6,7-tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)-metyl)- 1,4-dimetyl-2H-izoindol	Nakamura a ďalší, J. Antibiotics, 39,1155(1986)
cyklononylprodiginín	cyklický nonylprodigiozín	Gerber a ďalší, Can. J. Chem. 56, 1155 až 1163 (1978)
undecylprodigiozín	undecylprodiginín prodigiozín-25C	Gerber 1975, CRC Critical Reviews in Microbiol. 469 - 84 Boger a Patel, Tetrahedron

	Zlúčenina 2c	Letí. 28, 2499 až 2502 (1987) Borger a Patel, J.Org.Chem. 53,1405(1988)
norprodigiozin	Zlúčenina 2b	Borger a Patel, J.Org.Chem. 53,1405(1988)
metylozin A		Strauss a Berger, Z. Allg. Mikrób. 23, 661 až 8 (1983)
nonylprodigiozin	nonylprodiginin Zlúčenina 2d	Boger a Patel, Tetrahedron Ľett.28, 2499 až 2502 (1987) Borger a Patel, J.Org.Chem. 53, 1405 (1988)
6-metoxy-2-metyl-3heptylprodigiozén	Metylozin B	Strauss a Berger, Z. Allg. Mikrób. 23, 661 až 8 (1983)
4-etyl-2,4,5,6-tetrahydro-3-((3-metoxy-5(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol2-ylidén)metyl)-1 -metylcyklopenta(c)pyrol		Gerber, Appl. Environ. Microbiol. 37, 1176 až 9 (1979)
butyl-meŕa-cykloheptylprodiginín	butyl-meta-cykloheptylprodiginín, mefa-butylcykloheptylprodiginin, Streprorubín B, butylcykloheptylprodiginín, 2-b utyl-11 -((3-metoxy-5-( 1 /7-pyrol-2yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7,2,1]dodeka-9( 12), 11 -dien	Fuerstner a ďalší, J. Am. Chem. Soc. 120, 8305 (1998), Laatsch H., a ďalší, J. Antibiot. 44,187 až 91 (1991)
orto-butylcykloheptylprodiginín	butylcykloheptylprodiginín	Gerber, J. Antibiot. 28, 194 až 99 (1975) (s nesprávne uvedenou štruktúrou pre butyl-meŕacykloheptylprodiginín; opravené v: Gerber a ďalší, Can. J. Chem. 56, 1155 až 63 (1978) a v Laatsch H., a ďalší J. Antibiot. 44,187 až 91 (1991)
meŕa-cykloprodigiozín	Streptorubín A, meŕa-cykloprodiginín, etyl-meŕa-cykloprodigiozín	Gerber, J. Antibiot. 28, 194 až 99(1975) Gerber a ďalší, Can. J. Chem. 56, 1155 až 63 (1978)

metylcyklodecylprodiginín	cyklometyldecylprodiginín	Gerber a ďalší, Can. J. Chem. 56,1155 až 63(1978)
etylcyklononylprodiginín	cykloetylnonylprodiginín	Gerber a ďalší, Can. J. Chem. 56, 1155 až 63 (1978)
4- metoxy-5-((3-metoxy- 5- (1H-pyrol-2-yl)-2Hpyrol-2-ylidén)metyl)2,2'-bi-1H-pyrol	blue pigment	Matsunaga, Experimentia 42, 84 (1986) Tsao a ďalší, J. Antibiot. 38, 128 až 31 (1985)
3-heptyl-5-((3-metoxy-5pyrol-2-yl-2H-pyrol-2ylidén)metyl)-2-metyl-4propyl-pyrol	prodigiozínové plesňové farbivo	Wasserman H., a ďalší, Angew. Chem 73, 467(1961)
metylcyklooktylprodiginín		Gerber a ďalší, Can. J. Chem. 56, 1155 až 63(1978)

Pyrolové zlúčeniny sa podávajú pacientovi napríklad cicavcovi na veterinárne použitie alebo človekovi na klinické použitie v izolovanej forme. Výraz izolovaná forma tu znamená, že pyrolová zlúčenina je oddelená od iných zložiek ako sú (a) z prírodného zdroja, napríklad rastlinného alebo bunkového, výhodne od bakteriálnej kultúry alebo (b) syntetické organické chemické reakčné zmesi. Je výhodné, ak pyrolové zlúčeniny sú čistené, napríklad bežnou technikou. Výraz čistené tu znamená, že ak sú uvedené zlúčeniny izolované, potom izolát obsahuje najmenej 95 %, výhodne najmenej 98 % samotnej pyrolovej zlúčeniny, vzťahované na hmotnosť izolátu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I

Vynález zahŕňa nové zlúčeniny všeobecného vzorca I

(CH₂)_m (D a ich farmaceutický prípustné soli,

-34kde každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CHsCeHs, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a -C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrCi2 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH₂CCI₃;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(R¹⁴)(R¹⁵), kde R¹⁴ a R¹⁵ vzájomne nezávisle od druhého sú C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -C(O)Ci-Cg nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(0H)Ci-C9 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(CI)Ci-C9 nerozvetvený alkylový reťazec, -(2-pyridyl)metyl, -(3-pyridyl)metyl, -(4-pyridyl)metyl a -CH2C6H5, skupina -CH2C6H5 je na fenylovom kruhu nesubstituovaná alebo substituovaná jednou skupinou kyano alebo jedným alebo viacerými atómami halogénu, metoxylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle Ci-C₃ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

s výhradou, že zlúčenina všeobecného vzorca I nie je: butyl-meta-cykloheptylprodiginín, meŕa-cykloprodigiozín,

4-etoxy-5-((3,5-nonametylén-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1A/-pyrol, 4-propoxy-5-((3,5-nonametylén-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/-/-pyrol.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prípustné soli sú vhodné na liečbu alebo prevenciu rakoviny alebo nádorových ochorení pacientov, ktorí takú liečbu alebo prevenciu potrebujú. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prípustné soli sú vhodné tiež na inhibíciu rastu rakovinovej bunky alebo nádorovej bunky. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický

-35prípustné soli sú vhodné tiež na liečbu alebo prevenciu vírusovej infekcie pacienta, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje. Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prípustné soli sú vhodné tiež na inhibíciu replikácie alebo infekčnosti vírusu.

Kde R³ v zlúčeninách všeobecného vzorca I je skupina -CH2C6H5, substituovaná jednou skupinou kyano alebo jednou alebo viacerými atómami halogénu, metoxylovými alebo trifluórmetylovými skupinami je výhodné, ak R³ je -4chlórbenzyl, -2-metoxybenzyl, -3-metoxybenzyl, -4-metoxybenzyl,-2,4-dichlórbenzyl, -2,4-difluórbenzyl, -4-kyanobenzyl alebo -4-trifluórmetylbenzyl.

Výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, v ktorých: každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH3;

R²jé vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂C₆H₅;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C10 nerozvetvený alkylový reťazec, (l-metyl)butyl-, -CH₂C₆H₅, butyroyl, (l-hydroxy)butyl- a (l-chlór)butyl-;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

s výhradou, že zlúčenina všeobecného vzorca I nie je: butyl-meía-cykloheptylprodiginín, meŕa-cykloprodigiozín, 4-etoxy-5-((3,5-nonametylén-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1H-pyrol, 4-propoxy-5-((3,5-nonametylén-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/7-pyrol.

Druhá výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, v ktorých:

každé R¹ je -H;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH3 a -CH^Hs;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, n-C-i-C-ιο alkyl a -CH₂C6H₅;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

s výhradou, že zlúčenina všeobecného vzorca I nie je:

butyl-meŕa-cykloheptylprodiginín,

-36meŕa-cykloprodigiozín,

4-etoxy-5-((3,5-nonametylén-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/-/-pyrol,

4-propoxy-5-((3,5-nonametylén-2ŕ7-pyrol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/7-pyrol.

Tretia výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, v ktorých:

každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH3;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH2C6H5;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C10 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH₂C₆H₅, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

s výhradou, ak m je 3, R³ nie je -CH2CH3 a ak m je 1, R³ nie je -(CH2)₃CH3.

Štvrtá výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, v ktorých:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH₂C6H5;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -/7-C3H7, -/-C3H7, C5-C10 nerozvetvený alkylový reťazec, (l-metyl)butyl), -ΟΗ₂Ο₆Η5, butyroyl, (1 -hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od i do 5.

Piata výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca I sú zlúčeniny, v ktorých:

každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH₂C₆H5;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a

-37m je celé číslo 2, 4 alebo 5.

V jednom uskutočnení sa výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu vyberú zo skupiny, ktorá zahŕňa:

(1) 2-etyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(2) 11-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(3) 2-metyl-11-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2ŕ7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12),11-dién;

(4) 2-n-propyl-11-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(5) 2-/7-pentyl-11-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2A7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(6) 2-benzyl-11-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12),11-dién;

(7) (S)-2-n-pentyl-11-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2ŕ7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(8) (ŕ?)-2-n-pentyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2A7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(9) (S)-2-n-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-ažabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(10) (f?)-2-n-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-py rol-2-yl )-2/7-pyrol-2-yl id én )metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(11) (S)-2-etyl-11 -((3-metoxy-5-(1 ŕ7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(12) (ŕ?)-2-etyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(13) (S)-2-metyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(14) (F?)-2-metyl-11-((3-metoxy-5-(1/-ŕ-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(15) (S)-2-/?-propyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9( 12), 11 -d i én;

(16) (/?)-2-n-propyl-11-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(17) 2-metyl-12-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicyklo[8.2.1 jtrideka-10(13),12-dién;

(18) 2-etyl-12-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicyklo[8.2.1 Jtrid eka-10(13), 12-dién;

(19) 2-n-propyl-12-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicyklo[8.2.1 ]trid eka-10(13), 12-dién;

(20) 2-n-butyl-12-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicyklo[8.2.1 Jtride ka-10( 13), 12-dién;

(21) 2-n-pentyl-12-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dién;

(22) 12-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicyklo- [8.2.1] trideka-10(13),12-dién;

(23) 2-metyl-13-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(24) 13-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo- [9.2.1] tetradeka-11(14),13-dién;

(25) 2-etyl-12-metyl-13-((3-metoxy-5-(1 -metyl-1 H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(26) 2-etyl-12-metyl-13-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-yl idén )metyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(27) 2-n-propyl-13-((3-metoxy-5-(1 A7-pyrol-2-yl )-2/7-pyrol-2-yl idén )metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(28) 2-n-butyl-13-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11(14),13-dién;

(29) 14-((3-metoxy-5-(1 H-py rol-2-yl )-2/-/-pyrol-2-y I id én )metyl)-13-azabicyklo- [10.2.1] pentadeka-12(15),14-dién;

(30) 2-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 -metyk-1 /7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12),11 -d ién;

(31) 2-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 -metyl-1 H-py rol-2-yl )-2 H-py rol-2-yl idén )metyl)-10metyl-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9( 12), 11 -dién;

(32) 2-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10^Jmetyl-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(33) 2-etyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-py rol-2-yl )-2H-pyrol-2-yl id én )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(34) 2-butyl· 1 1 -((3-hydroxy-5-(1 /-/-py rol-2-y I )-2/-/-py rol-2-yl id én )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(35) 2-butyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-py rol-2-yl )-2/7-py rol-2-yl id én )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(36) 11 -((3-benzyloxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(í 2), 11-dién;

(37) 2-metyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(38) 2-n-propyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl )-2/-/-py rol-2-yl idén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(39) ' 2-n-pentyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(40) 2-benzyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 /7-py rol-2-y I )-2/-/-py rol-2-yl id én )m etyl)-10-aza- , bicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dién;

(41) 2-metyl-14-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-13-azabicyklo[10.2.1]pentadeka-12(15), 14-dién;

(42) 15-((3-metoxy-5-(1 H-py rol-2-y I )-2H-pyrol-2-yl idén )metyl)-14-azabicyklo- [11.2.1]pentadeka-13(16),15-dién;

(43) 2-metyl-15-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2A7-pyrol-2-ylidén)metyl)-14-azabicyklo[11.2.1]pentadeka-13(16), 15-dién;

(44) 2-(2-hydroxy-n-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(45) 2-(2-chlór-/?-buty I-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-

10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -d ién;

(46) 2-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(47) 11-((3-etoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(48) 2-metyl-11-((3-etoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9( 12),11 -dien;

(49) 2-n-propyl-11 -((3-etoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(50) 2-n-pentyl-11 -((3-etoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9( 12), 11 -d ién;

(51) 2-benzyl-11 -((3-etoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(52) 2-etyl-11 -((3-etoxy-5-(1 H-pýrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1] dodeka-9(12),11-dién;

(53) 2-metyl-13-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11 (14),13-dién;

(54) 13-((3-benzyloxy-5-(1A7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo- [9.2.1] tetradeka-11(14), 13-dién;

(55) 2-etyl-12-metyl-13-((3-benzyloxy-5-(1-metyl-1 H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(56) 2-etyl-12-metyl-13-((3-benzyloxy-5-(1A7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-

12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14), 13-dién;

(57) 2-n-propyl-13-((3-benzyloxy-5-(1ŕ7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-12azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11 (14), 13-dién; a (58) 2-n-butyl-13-((3-benzyloxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11 (14), 13-dién;

a ich farmaceutický prípustné soli.

-41 Vynález sa týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich farmaceutický prípustný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prípustnej soli, pričom v zlúčenine všeobecného vzorca I:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C6H₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(R¹⁴)(R¹⁵), kde R¹⁴ a R¹⁵ vzájomne nezávisle od druhého sú Ci-C₁₂nerozvetvený alkylový reťazec, -C(O)Ci-Cg nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(OH)Ci-Cg nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(CI)Ci-Cg nerozvetvený alkylový reťazec, -(2-pyridyl)metyl, -(3-pyridyl)metyl, -(4-pyridyl)mety1 a -CH₂C6H₅, skupina -CH₂C₆H₅ je na fenylovom kruhu nesubstituovaná alebo substituovaná jednou skupinou kyano alebo jedným alebo viacerými atómami halogénu, metoxylovými alebo trifluórmetylovými skupinami;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

s výhradou, že zlúčenina všeobecného vzorca I nie je: butyl-meŕa-cykloheptylprodiginín, meŕa-cykloprodigiozín, 4-etoxy-5-((3,5-nonametylén-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/7-pyrol, 4-propoxy-5-((3,5-nonametylén-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1H-pyrol.

Uvedené farmaceutické prostriedky obsahujúce farmaceutický nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prípustnú soľ sú vhodné na liečbu alebo prevenciu rakoviny alebo nádorového ochorenia pacienta, ktorý takú

-42liečbu alebo prevenciu potrebuje. Tieto farmaceutické prostriedky sú vhodné tiež na inhibíciu rastu rakovinovej bunky alebo nádorovej bunky. Uvedené farmaceutické prostriedky obsahujúce farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prípustnú soľ sú tiež vhodné na liečbu alebo prevenciu vírusovej infekcie pacienta, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje. Uvedené farmaceutické prostriedky sú vhodné tiež na inhibíciu replikácie alebo infekčnosti vírusu.

Výhodná podskupina farmaceutických prostriedkov obsahujúcich farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, sú prostriedky, v ktorých v zlúčenine všeobecného vzorca I:

každé R¹ je vzájomne hezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -ΟΗ₂Ο₆Η₅;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C10 nerozvetvený alkylový reťazec, (1-metyl)butyl, -CH₂C₆H₅, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

s výhradou, že zlúčenina všeobecného vzorca I nie je: butyl-meŕa-cykloheptylprodiginín, meŕa-cykloprodigiozín, 4-etoxy-5-((3_l5-nonametylén-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/-/-pyrol, 4-propoxy-5-((3,5-nonametylén-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/-/-pyrol.

Druhá výhodná podskupina farmaceutických prostriedkov obsahujúcich farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, sú prostriedky, v ktorých v zlúčenine všeobecného vzorca I:

každé R¹ je -H;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH₂C₆H₅;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C10 nerozvetvený alkylový reťazec a -CH₂C₆H₅;

-43R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

s výhradou, že zlúčenina všeobecného vzorca I nie je: butyl-meŕa-cykloheptylprodiginín,

I meŕa-cykloprodigiozín, 4-etoxy-5-((3,5-nonametylén-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/7-pyrol, 4-propoxy-5-((3,5-nonametylén-2Ä7-pyrol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1A/-pyrol.

Tretia výhodná podskupina farmaceutických prostriedkov obsahujúcich , I farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, sú prostriedky, v ktorých v zlúčenine všeobecného vzorca I:

R² je vybrané žo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH2C6H5;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C10 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH₂C₆H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

s výhradou, ak m je 3, R³ nie je -CH2CH3 a ak m je 1, R³ nie je -(CH₂)3CH3.

Štvrtá výhodná podskupina' farmaceutických prostriedkov obsahujúcich farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, sú prostriedky, v ktorých v zlúčenine všeobecného vzorca I:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH3 a -CH₂C6H₅;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -n-C₃H₇, -/-C3H7, C₅-C₁₀nerozvetvený alkylový reťazec, (l-metyl)butyl), -CH₂C6H₅, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5.

-44Piata výhodná podskupina farmaceutických prostriedkov obsahujúcich farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaeuticky prípustná soľ, sú prostriedky, v ktorých v zlúčenine všeobecného vzorca I:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH3 a -CH2C6H5;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-C₁₀ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C₆H₅, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

R¹⁶ a R¹⁷ sú-H; a m je celé číslo 2,4 alebo 5.

(1) 2-etyl-11-((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(2) 11-((3-metoxy-5-(1A7-pyrol-2-yl)-2í/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(3) 2-metyl-11-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11-dién;

(4) 2-n-propyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9( 12), 11 -dién;

(5) 2-n-pentyl-11-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(6) 2-benzyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl )-2H-py rol-2-yl idén )metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(7) (S)-2-n-pentyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(8) (R)-2-n-pentyl-11-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(9) (S)-2-n-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2A7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(10) (f?)-2-n-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dién;

(11) (S)-2-etyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-py rol-2-y I )-2H-py rol-2-yl idén )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(12) (R)-2-etyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /7-py rol-2-y I )-2/7-py rol-2-yl idén )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11 -d ién;

(13) (S)-2-metyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-py rol-2-yl )-2/7-pyrol-2-yl idén )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(14) (R)-2-metyl-1 ^((S-metoxy-S-ÍIH-pyrol^-yl^H-pyrol^-ylidénjmetyO-IO-azabicyklop^. 1]dodeka-9(12), 11-dién;

(15) (S)-2-n-propyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl )-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9( 12),11 -dién;

(16) (F?)-2-n-propyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /7-py rol-2-yl )-2/7-py rol-2-yl id én )metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(17) 2-metyl-12-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dién;

(18) 2-etyl-12-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-y I )-2/7-pyrol-2-yl id én )metyl)-11 -azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dién;

(19) 2-n-propyl-12-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicyklo[8.2.1 Jtrid eka-10(13), 12-dién;

(20) 2-n-butyl-12-((3-metoxy-5-(1 H-py rol-2-yl )-2/7-py rol-2-yl idén )metyl)-11 -azabicyklo[8.2.1 jtrideka-10(13), 12-dién;

(21) 2-n-pentyl-12-((3-metoxy-5-(1 /7-py rol-2-yl )-2/7-py rol-2-ylidén)metyl )-11 -azabi- cyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dién;, (22) 12-((3-metoxy-5-(1 /7-py rol-2-yl )-2/7-pyrol-2-yl id én )metyl)-11 -azabicyklo- [8.2.1 ]-trideka-10(13),12-dién;

(23) 2-metyl-13-((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(24) 13-((3-metoxy-5-(1 /7-py rol-2-yl )-2/7-py rol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo- [9.2.1 ]tetradeka-11 (14), 13-dién;

(25) 2-etyl-12-metyl-13-((3-metoxy-5-(1 -metyl-1 /-/-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11(14),13-dién;

(26) 2-etyl-12-metyl-13-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11 (14), 13-dién;

(27) 2-n-propyl-13-((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11 (14), 13-dién;

(28) 2-n-butyl-13-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(29) 14-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)rnetyl)-13-azabicyklo- [10.2.1] pentadeka-12(15),14-dién;

(30) 2-butyl-11-((3-metoxy-5-(1-metyk-1A7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(31) 2-butyl-11-((3-metoxy-5-(1-metyl-1/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10metyl-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11 -dién;

(32) 2-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-metyl-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(33) 2-etyl-11-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(34) 2-butyl-11-((3-hydroxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(35) 2-butyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-py rol-2-y I )-2H-pyrol-2-yl idé n )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(36) 11-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1] dodeka-9(12),11-dién;

(37) 2-metyl-11-((3-benzyloxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(38) 2-n-propyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(39) 2-n-pentyl-11-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(40) 2-benzyl-11-((3-benzyloxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -d ién;

(41) 2-metyl-14-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-13-azabicyklo[10.2.1]pentadeka-12(15),14-dién;

(42) 15-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-14-azabicyklo- [11.2.1]pentadeka-13(16),15-dién;

(43) 2-metyl-15-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-14-azabicyklo[11.2.1]pentadeka-13(16),15-dién;

(44) 2-(2-hydroxy-/i-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-py rol-2-yl )-2 H-py rol-2-yl idé n )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -d ién;

(45) 2-(2-chlór-n-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(46) 2-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /-/-py rol-2-y I )-2 H-pyrol-2-yl id é n )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(47) 11-((3-etoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(48) 2-metyl-11-((3-etoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -d ién;

(49) 2-n-propyl-11 -((3-etoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(50) 2-n-pentyl-11 -((3-etoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(51) 2-benzyl-11 -((3-etoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl )-2/-/-py rol-2-yl idén )metyl)-10-aza bicyklo[7.2,1]dodeka-9(12),11-dién;

(52) 2-etyl-11 -((3-etoxy-5-(1 /-/-py rol-2-yl )-2/-/-py rol-2-y I id én )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(53) 2-metyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11 (14),13-dién;

(54) 13-((3-benzyloxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11 (14), 13-dién;

(55) 2-etyl-12-metyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 -metyl-1 H-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl )-12-azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11 (14), 13-dién;

(56) 2-etyl-12-metyl-13-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2ŕ7-pyrol-2-ylidén)metyl)-

12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

i (57) 2-n-propyl-13-((3-benžyloxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-12azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11(14),13-dién; a (58) 2-n-butyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-py rol-2-yl)-2H-py rol-2-yl id én )metyl)-12azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11 (14), 13-dién alebo ich farmaceutický prípustné soli.

Vynález sa ďalej týka spôsobov liečenia alebo prevencie rakoviny alebo nádorového ochorenia; uvedené spôsoby zahŕňajú podávanie pacientovi, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prípustnej soli, pričom v zlúčenine všeobecného vzorca I:

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(R¹⁴)(R¹⁵), kde R¹⁴ a R¹⁵ vzájomne nezávisle od druhého sú Ci-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CÍOjCrCg nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(OH)Ci-C9 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(CI)CrCg nerozvetvený alkylový reťazec, -(2-pyridyl)metyl, -(3-pyridyl)metyl, -(4-pyridyl)metyl a -CH₂C6H₅, skupina -CH₂C6H5 je na fenylovom kruhu nesubstituovaná alebo substituovaná jednou skupinou kyano alebo jedným alebo viacerými atómami halogénu, metoxylovými alebo trifluórmetylovými skupinami;

-49R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle C1-C3 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec;

m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

a ak m je 3 a R² je -CH2CH3, potom R¹⁶ je -H alebo -CH₃ a R¹⁷ je -H;

ak m je 3 a R² je -CH3, potom R¹⁶ je -H alebo -CH3 a R¹⁷ je -H alebo -COOEt; a ak m je iné ako 3 a R² je iné ako -CH₃ alebo -CH2CH₃, potom R¹⁶ a R¹⁷ sú iba -H;

Výhodná zlúčenina na použitie na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorového ochorenia je butyl-meta-cykloheptylprodiginín alebo jeho farmaceutický prípustná soľ.

Ďalšie výhodné zlúčeniny na použitie na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorového ochorenia sú vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa:

(1) 2-etyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-py rol-2-yl )-2/7-py rol-2-yl id én )metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(2) 11-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(3) 2-metyl-11-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(4) 2-n-propyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(5) 2-n-pentyl-11-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(6) 2-benzyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(7) (S)-2-n-pentyl-11 -((3-metoxy-5-(1 F/-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(8) (R)-2-n-pentyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(9) (S)-2-/?-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyI)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(10) (/?)-2-n-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12),11-dién;

(11) (S)-2-etyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2/-/-py rol-2-ylidén )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(12) (/?)-2-etyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(13) (S)-2-metyl-11 -((3-metoxy-5-(177-pyrol-2-yl)-2/-/-py rol-2-yl id én)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(14) (F?)-2-metyl-11-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dién;

(15) (S)-2-n-propyl-11-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(16) (ŕ?)-2-n-propyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(17) 2-metyl-12-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl )-2F/-pyrol-2-yl id én )metyl)-11 -azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dién;

(18) 2-etyl-12-((3-metoxy-5-(1 H-py rol-2-yl )-2/7-pyrol-2-yl id én )metyl)-11 -azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dién;

(19) 2-n-propyl-12-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-11 -azabicyklo[8.2.1 Jtrid eka-10(13),12-dién;

(20) 2-n-butyl-12-((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-11 -azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dién; ' (21) 2-n-pentyl-12-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dién;

(22) 12-((3-metoxy-5-(1 H-py rol-2-y I )-2H-pyrol-2-yl idén )metyl)-11 -azabicyklo- [8.2.1]trideka-10(13),12-dién;

(23) 2-metyl-13-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11 (14), 13-dién;

(24) 13-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo- [9.2.1] tetradeka-11 (14),13-dién;

(25) 2-etyl-12-metyl-13-((3-metoxy-5-(1 -metyl-1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(26) 2-etyl-12-metyl-13-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-12azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11(14),13-dién;

(27) 2-n-propyl-13-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl )-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11 (14), 13-dién;

(28) 2-n-butyl-13-((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(29) 14-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-13-azabicyklo- [10.2.1] pentadeka-12(15),14-dién;

(30) 2-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 -metyk-1 /7-py rol-2-yl )-2H-py rol-2-yl id én )metyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(31) 2-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 -metyl-1 /-/-pyrol-2-y I )-2 H-py rol-2-yl id én )metyl)-10metyl-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(32) 2-butyl-11-((3-metoxy-5-(1A7-pyrol-2-yl)-2A/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-metyl-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(33) 2-etyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl )-2H-py rol-2-ylidén)metyl)-10-azabicy klo[7.2.1 ]dodeka-9( 12),11 -dién;

(34) 2-butyl-11 -((3-hydroxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11-dién;

(35) 2-butyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 /-/-py rol-2-yl )-2H-py rol-2-ylidén )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11-dién;

(36) 11 -((3-benzyloxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl )-2H-py rol-2-yl idén )metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1] dodeka-9(12),11-dién;

(37) 2-metyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 /7-py rol-2-yl )-2/-/-py rol-2-yl id én )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(39) 2-n-pentyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -d íén;

(40) 2-benzyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11-dién;

(41) 2-metyl-14-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-13-azabicyklo[10.2.1 ]pentadeka-12(15), 14-dién;

(42) 15-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-14-azabicyklo- [11.2.1]pentadeka-13(16),15-dién;

(43) 2-metyl-15-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-14-azabicyklo[11.2.1]pentadeka-13(16),15-dién;

(44) 2-(2-hydroxy-n-butyl-11-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(45) 2-(2-chlór-n-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-

10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11 -dién;

(46) 2-butyl-11-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(47) 11-((3-etoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(48) 2-metyl-11 -((3-etoxy-5-(1 /7-py roP2-yl )-2H-pyrol-2-yl idén )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11-dién;

(50) 2-n-pentyl-11 -((3-etoxy-5-(1 /7-py rol-2-yl )-2/-/-pyrol-2-yl idén )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12),11 -dién;

(51) 2-benzyl-11 -((3-etoxy-5-(1 /7-py rol-2-yl)-2/7-pyrol-2-yl idén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(52) 2-etyl-11 -((3-etoxy-5-(1 /7-py rol-2-yl )-2/7-pyro!-2-yl idén )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9( 12),11-dién;

(53) 2-metyl-13-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11 (14),13-dién;

(54) 13-((3-benzyloxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2Z7-py rol-2-yl idén)metyl)-12-azabicyklo- [9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(55) 2-etyl-12-metyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 -metyl-1 H-py rol-2-yl )-2/7-py rol-2-yl idén )metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(56) 2-etyl-12-metyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-

12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(57) 2-n-propyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-py rol-2-yl )-2H-py rol-2-yl idén )metyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién; a (58) 2-n-butyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11 (14),13-dién alebo ich farmaceutický prípustné soli.

Výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca I na použitie na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorového ochorenia sú zlúčeniny, v ktorých v zlúčenine všeobecného vzorca I:

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-Ci2 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(R¹⁴)(R¹⁵), kde R¹⁴ a R¹⁵ vzájomne nezávisle od druhého sú Ci-C-|2 nerozvetvený alkylový reťazec, -C(O)Ci-Cg nerozvetvený alkylový reťazec, -0Η(ΟΗ)0ι-0₉ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(CI)Ci-C₉ nerozvetvený alkylový reťazec, -(2-pyridyl)metyl, -(3-pyridyl)metyl, -(4-pyridyl)metyl a -CH₂C₆H₅, skupina -CH₂C₆H5 je na fenylovom kruhu nesubstituovaná alebo substituovaná jednou skupinou kyano alebo jedným alebo viacerými atómami halogénu, metoxylovými alebo trifluórmetylovými skupinami;

-54R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle C1-C3 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

s výhradou, že zlúčenina všeobecného vzorca I nie je: meta-cykloprodigiozín.

Druhá výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca I na použitie na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorového ochorenia sú zlúčeniny, v ktorých v zlúčenine všeobecného vzorca I:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH2CH₃ a -CH2C6H5;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C10 nerozvetvený alkylový reťazec, (l-metyl)butyl, -CH₂C₆H₅, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

Tretia výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca I na použitie na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorového ochorenia sú zlúčeniny, v ktorých v zlúčenine všeobecného vzorca I:

každé R¹ je -H;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH2C6H5;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C10 nerozvetvený alkylový reťazec a -CH₂C₆H5;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

-55Štvrtá výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca I na použitie na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorového ochorenia sú zlúčeniny, v ktorých v zlúčenine všeobecného vzorca I:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH2C₆H₅;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C10 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH₂C₆H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a, (l-chlór)butyl;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

s výhradou, ak m je 3, R³ nie je -CH2CH3 a ak m je 1, R³ nie je -(CH2)₃CH₃.

Piata výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca I na použitie na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorového ochorenia sú zlúčeniny, v ktorých v zlúčenine všeobecného vzorca I:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH₂C6H₅;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C10 nerozvetvený alkylový reťazec, (l-metyl)butyl), -CH₂C₆H₅, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

R¹⁶ a R¹⁷ sú-H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5.

Šiesta výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca I na použitie na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorového ochorenia sú zlúčeniny, v ktorých v zlúčenine všeobecného vzorca I:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH₂C₆H₅;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C_rCio nerozvetvený alkylový reťazec, -CH₂C₆H₅, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo 2, 4 alebo 5.

-56Siedma výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca I na použitie na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorového ochorenia sú zlúčeniny, v ktorých v zlúčenine všeobecného vzorca I:

každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH2CH3, -(CH₂)₂CH₃ a -CH₂C6H5;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C10 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH₂C₆H₅, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (1 -chlórbutyl);

m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5; a keď m je 3 a R² je -CH3, potom R¹⁶ je -H alebo -CH3, a R¹⁷ je -H alebo -COOEt; a keď m je iné ako 3 a R² je iné ako -CH₃ alebo -CH₂CH₃, potom R¹⁶ a R¹⁷ sú iba -H.

Vynález sa ďalej týka spôsobov inhibície rastu rakovinovej bunky alebo nádorovej bunky; uvedené spôsoby zahŕňajú privedenie rakovinovej bunky alebo nádorovej bunky do styku s účinným množstvom farmaceutického prostriedku obsahujúceho farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, pričom v zlúčenine všeobecného vzorca I:

každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₅H₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a -C(O)CH₃;

' I

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrCi₂ nerozvétvený alkylový reťazec, -CH₂C6H₅, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH₃, -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyranyl,

-OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H , CrCi₂ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(R¹⁴)(R¹⁵), kde R¹⁴ a R¹⁵ vzájomne nezávisle od druhého sú Ci-Ci₂ nerozvetvený alkylový reťazec, -C(O)Ci-C₉ nerozvetvený alkylový reťazec,

-CH(OH)Ci-Cg nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(CI)Ci-C9 nerozvetvený alkylový

-57reťazec, -(2-pyridyl)metyl, -(3-pyridyl)metyl, -(4-pyridyl)metyl a -CH₂C₆H5, skupina

-CH₂C6H₅ je na fenylovom kruhu nesubstituovaná alebo substituovaná jednou skupinou kyano alebo jedným alebo viacerými atómami halogénu, metoxylovými alebo trifluórmetylovými skupinami;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle C1-C3 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

keď m je 3 a R² je -CH₂CH₃, potom R¹⁶ je -H alebo -CH3 a R¹⁷ je -H;

keď m je 3 a R² je -CH3, potom R¹⁶ je -H alebo -CH3 a R¹⁷ je -H alebo -COOEt, a keď m je iné ako 3 a R² je iné ako -CH₃ alebo -CH₂CH₃, potom R¹⁶ a R¹⁷ sú iba -H;

s výhradou, že zlúčenina všeobecného vzorca II nie je: meŕa-cykloprodigiozín.

Výhodná zlúčenina na použitie v uvedenom spôsobe je butyl-meŕa-cykloheptylprodiginín alebo jeho farmaceutický prípustná soľ.

Ďalšie výhodné zlúčeniny na použitie v uvedenom spôsobe sú vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa:

(1) 2-etyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1] dodeka-9(í2),11-dién;

(2) 11-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién; · (3) 2-metyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-ázabicyklo- [7.2.1] dodeka-9(Í2),11-dién;

(4) 2-n-propyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9( 12),11 -dién;

(5) 2-n-pentyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yI)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(6) 2-benzyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl )-2/7-pyrol-2-yl idén )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(7) (S)-2-/?-pentyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(8) (R)-2-n-pentyl-11-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(9) (S)-2-n-butyl-11-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(10) (R)-2-n-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(11) (S)-2-etyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-py rol-2-yl )-2 H-py rol-2-yl idén )mety I )-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(12) (R)-2-etyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl )-2H-py rol-2-yl idén )mety I)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11-dién;

(13) (S)-2-metyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-py rol-2-yl )-2H-py rol-2-yl id én )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(14) (R)-2-metyl-11-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9( 12), 11 -dién;

(15) (S)-2-n-propyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(16) (R)-2-n-propyl-11-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(17) 2-metyl-12-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-11 -azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dién;

(18) 2-etyl-12-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dién;

(19) 2-n-propyl-12-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dién;

(20) 2-n-butyl-12-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-11 -azabicyklo[8.2.1 ]trid eka-10(13), 12-dién;

(21) 2-n-pentyl-12-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicy klo[8.2.1 ]trideka-10(13), 12-dién;

(22) 12-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicyklo- [8.2.1] trideka-10(13),12-dién;

(23) 2-metýl-13-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl )-2/-/-py rol-2-yl idén )metyl)-12-azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11(14),13-dién;

(24) 13-((3-metoxy-5-(1 /-7-py rol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo- [9.2.1] tetradeka-11(14),13-dién;

(25) 2-etyl-12-metyl-13-((3-metoxy-5-(1-metyl-1H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1 ]tetradéka-11 (14), 13-dién;

(26) 2-etyl-12-metyl-13-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(27) 2-n-propyl-13-((3-metoxy-5-(1 /7-py rol-2-yl )-2/7-pyrol-2-yl idén )metyl)-12-azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11 (14),13-dién;

(29) 14-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2F/-pyrol-2-ylidén)metyl)-13-azabicyklo- [10.2.1] pentadeka-12(15),14-dién;

(30) 2-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 -metyk-1 H-pyrol-2-yl )-277-py rol-2-yl id é n )metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(31) 2-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 -metyl-1 H-py rol-2-yl )-2H-py rol-2-yl idén )metyl)-10metyl-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(32) 2-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-metyl-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11-dién;

(33) 2-etyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 /-/-pyrol-2-y I )-2/-7-py rol-2-yl idé n )metyl)-10-azabicy klo [7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(34) 2-butyl-11 -((3-hydroxy-5-(1 /7-py rol-2-y I )-2/7-py rol-2-yl id én )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(35) 2-butyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 /7-py rol-2-yl )-2 /7-pyrol-2-yl id én )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(36) 11-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1] dodeka-9(12),11-dién;

(37) 2-metyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 /-/-py rol-2-yl )-2 H-pyrol-2-yl id én )metyl )-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11-dién;

(38) 2-n-propyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl )-2H-py rol-2-yl id én )metyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(39) 2-n-pentyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-yl idén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(40) 2-benzyl-11-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2ŕ7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12),11 -dién;

(41) 2-metyl-14-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-13-azabicyklo[10.2.1]pentadeka-12(15),14-dién;

(42) 15-((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-14-azabicyklo- [11.2.1] pentadeka-13(16),15-dién;

(43) 2-metyl-15-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-14-azabicyklo[11.2.1]pentadeka-13(16),15-dién;

(44) 2-(2-hydroxy-n-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(45) 2-(2-chlór-/?-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1A7-pyrol-2-yl)-2A7-pyrol-2-ylidén)metyl)-

10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(46) 2-butyl-11-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2f/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(47) 11-((3-etoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(48) 2-metyl-11 -((3-etoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12),11 -dién;

(49) 2-n-propyl-11 -((3-etoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyiOl-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(50) 2-n-pentyl-11 -((3-etoxy-5-(1 A7-pyrol-2-yl )-2H-py rol-2-yl idé n )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(51) 2-benzyl-11 -((3-etoxy-5-(1 H-py rol-2-yl )-2/7-pyrol-2-yl idén )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(52) 2-etyl-11 -((3-etoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl )-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(53) 2-metyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2/-/-py rol-2-yl idén )metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11 (14),13-dién;

(54) 13-((3-benzyloxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11(14),13-dién;

(55) 2-etyl-12-metyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 -metyl-1 /-/-pyrol-2-yl )-2A7-py rol-2-ylidén )metyl )-12-azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11(14),13-dién;

(56) 2-etyl-12-metyl-13-((3-benzyloxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-

12-äzabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(57) 2-n-propyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol-2-yl )-2ŕ7-pyrol-2-yl idén)metyl)-12azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11 (14), 13-dién; a (58) 2-n-butyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-py rol-2-y I )-2H-py rol-2-yl id én )metyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién, a ich farmaceutický prípustné soli.

Druhá výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca I na použitie na inhibíciu rastu rakovinovej alebo nádorovej bunky sú zlúčeniny, v ktorých v zlúčenine všeobecného vzorca I:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrC]2 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹Ŕ¹², -C(O)CH3, -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-Ci₂ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(R¹⁴)(R¹⁵), kde R¹⁴ a R¹⁵ vzájomne nezávisle od druhého sú Ci-C₁₂ nerozvetvený alkylový reťazec, -C(O)Ci-C₉ nerozvetvený alkylový reťazec,

-CH(OH)Ci-C₉ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(CI)Ci-Cg nerozvetvený alkylový reťazec, -(2-pyridyl)metyl, -(3-pyridyl)metyl, -(4-pyridyl)metyl a -CH₂C₆H₅, skupina

-62-CH₂C₆H₅ je na fenylovom kruhu nesubstituovaná alebo substituovaná jednou skupinou kyano alebo jedným alebo viacerými atómami halogénu, metoxylovými alebo trifluórmetylovými skupinami;

R¹⁶ a R¹⁷ sú-H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

Tretia výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca I na použitie na inhibíciu rastu rakovinovej alebo nádorovej bunky sú zlúčeniny, v ktorých v zlúčenine všeobecného vzorca I:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂C6H₅;

m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

Štvrtá výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca I na použitie na inhibíciu rastu rakovinovej alebo nádorovej bunky sú zlúčeniny, v ktorých v zlúčenine všeobecného vzorca I:

každé R¹ je -H;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH3 a -CH2C6H5;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C10 nerozvetvený alkylový reťazec a -CH2C₆H₅;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

-63s výhradou, že zlúčenina všeobecného vzorca I nie je:

meŕa-cykloprodigiozín.

Piata výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca I na použitie v spôsoboch inhibície rastu rakovinovej alebo nádorovej bunky sú zlúčeniny, v ktorých v zlúčenine všeobecného vzorca I:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH2C6H5;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrC₁₀ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH₂C₆H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

Šiesta výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca I na použitie v spôsoboch inhibície rastu rakovinovej alebo nádorovej bunky sú zlúčeniny, v ktorých v zlúčenine všeobecného vzorca I:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH2C6H5;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C10 nerozvetvený alkylový reťazec, (l-metyl)butyl), -CH₂C₆H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5.

Siedma výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca I na použitie v spôsoboch inhibície rastu rakovinovej alebo nádorovej bunky sú zlúčeniny, v ktorých v zlúčenine všeobecného vzorca I:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH₂C6H₅;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C10 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH₂C6H₅, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

-64R¹⁶aR¹⁷ sú -H; a m je celé číslo 2, 4 alebo 5.

Ôsma výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca I na použitie v spôsoboch inhibície rastu rakovinovej alebo nádorovej bunky sú zlúčeniny, v ktorých v zlúčenine všeobecného vzorca I:

každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH3;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH3, -CH2CH3, -(CH₂)2CH₃ a

-CH₂C6Hs;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C_rCio nerozvetvený alkylový reťazec, -ΟΗ₂Ο₆Η₅, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (1 -chlórbutyl);

m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5; a keď m je 3 a R² je -CH2CH3, potom R¹⁶ je -H alebo -CH3, a R¹⁷ je -H alebo -COOEt; a keď m je iné ako 3 a R² je iné ako -CH₃ alebo -CH₂CH₃, potom R¹⁶ a R¹⁷ sú iba -H.

Vynález sa ďalej týka spôsobov liečenia a prevencie vírusovej infekcie pacienta; uvedené spôsoby zahŕňajú podávanie pacientovi, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje, terapeuticky účinného množstva farmaceutického prostriedku obsahujúceho farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, pričom v zlúčenine všeobecného vzorca I:

každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H₅, -C(O)OC(CH₃)_3i -C(O)OCH₂C₆H₅ a -C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-Ci2 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C₆H5, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrCi2 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(R¹⁴)(R¹⁵), kde R¹⁴ a R¹⁵ vzájomne nezávisle od druhého sú Ci-Ci2

-65nerozvetvený alkylový reťazec, -C(O)Ci-C₉ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(OH)Ci-Cg nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(CI)CrCg nerozvetvený alkylový reťazec, -(2-pyridyl)metyl, -(3-pyridyl)metyl, -(4-pyridyl)metyl a -CH2C6H5, skupina CH2C6H5 je na fenylovom kruhu nesubstituovaná alebo substituovaná jednou skupinou kyano alebo jedným alebo viacerými atómami halogénu, metoxylovými alebo trifluórmetylovými skupinami;

m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5; a keď m je 3 a R² je -CH₂CH3, potom R¹⁶ je -H alebo -CH3, a R¹⁷ je -H;

keď m je 3 a R² je -CH3, potom R¹⁶ je -H alebo -CH3, a R¹⁷ je -H alebo -COOEt, a keď m je iné ako 3 a R² je iné ako -CH₃ alebo -CH₂CH₃, potom R¹⁶ a R¹⁷ sú iba -H.

Výhodná zlúčenina na použitie na liečenie alebo prevenciu vírusovej infekcie je butyl-meŕa-cykloheptylprodiginín, alebo jeho farmaceutický prípustná soľ.

Ďalšia výhodná zlúčenina na použitie v spôsobe liečenia alebo prevencie vírusovej infekcie je metacykloprodigiozín alebo jeho farmaceutický prípustná soľ.

(1) 2-etyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1]dodeka-9(12),11-dién; i. · (2) 11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7:2.1Jdodeka-9(12),11-dién;

(3) 2-metyl-11-((3-metoxy-5-(1 A7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(4) 2-n-propyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dién;

(5) 2-n-pentyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yI)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-1O-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dién;

(6) 2-benzyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yI)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(7) (S)-2-n-pentyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dién;

(8) (f?)-2-n-pentyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(9) (S)-2-n-butyl-11-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dién;

(10) (ŕ?)-2-n-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /7-py rol-2-y I )-2H-py rol-2-yl idén )metyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(11) (S)-2-etyl-11-((3-meto>;y-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(12) (ŕ?)-2-etyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11 -dién;

(13) (S)-2-metyl-11-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11-dién;

(14) (R)-2-metyl-11-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(15) (S)-2-n-propyl-11-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(16) (R)-2-n-propyl -11-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2A7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11-dién;

(17) 2-metyl-12-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dién;

(18) 2-etyl-12-((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl )-2H-pyrol-2-yl idén)metyl)-11 -azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dién;

(19) 2-n-propyl-12-((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén )metyl)-11 -azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dién;

(20) 2-n-butyl-12-((3-metoxy-5-(1 A7-pyrol-2-yl )-2/7-py rol-2-ylidén )metyl )-11 -azabicyklo[8.2.1 ]trid eka-10(13), 12-dién;

(21) 2-/i-pentyl-12-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dién;

(22) 12-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicyklo- [8.2.1] trideka-10(13),12-dién;

(24) 13-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo- [9.2.1 ]tetradeka-11 (14), 13-dién;

(25) 2-etyl-12-metyl-13-((3-metoxy-5-(1 -metyl-1 /7-py rol-2-yl )-2/-/-pyrol-2-yl id én )metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(26) 2-etyl-12-metyl-13-((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl )-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-12azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11 (14), 13-dién;

(27) 2-n-propyl-13-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(28) 2-n-butyl-13-((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(29) 14-((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-y I )-2/7-pyrol-2-yl idé n )metyl)-13-azabicyklo- [10.2.1] pentadeka-12(15),14-dién;

(30) 2-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 -metyk-1 /7-py rol-2-yl )-2/7-py rol-2-yl idén )metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(31) 2-butyí-11-((3-metoxy-5-(1-metyl-1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10metyl-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(32) 2-butyl-11-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-metyl-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(33) 2-etyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 /7-py rol-2-yl )-2/7-py rol-2-yl id én )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(34) 2-butyl-11 -((3-hydroxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl )-2/7-pyrol-2-yl idén )metyl )-10-azabi- cyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(35) 2-butyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(36) 11-((3-benzyloxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1] dodeka-9(12),11 -dien;

(37) 2-metyl-11-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(38) 2-n-propyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl )-2H-pyrol-2-yl idén)metyl )-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(39) 2-n-pentyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 /-/-pyrol-2-y I )-2H-py rol-2-yl idén )metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(40) 2-benzyl-11-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(41) 2-metyl-14-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-13-azabicyklo[10.2.1]pentadeka-12(15), 14-dién;

(42) 15-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-14-azabicyklo- [11.2.1] pentadeka-13(16), 15-dién;

(43) 2-metyl-15-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-14-azabicyklo[11.2.1]pentadeka-13(16),15-dién;

(44) 2-(2-hydroxy-n-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl )-2/7-py rol-2-yl idén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(45) 2-(2-chlór-/?-butyl-11-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(46) 2-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(48) 2-metyl-11-((3-etoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(49) 2-n-propyl-11-((3-etoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dién;

(50) 2-n-pentyl-11 -((3-etoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11 -dien;

(51) 2-benzyl-11 -((3-etoxy-5-(1 H-py rol-2-y I )-2/-/-py rol-2-yl id én )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(52) 2-etyl-11 -((3-etoxy-5-(1 /7-py rol-2-yl )-2/7-py rol-2-yl idén )mety I)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12),11-dién;

(53) 2-metyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(54) 13-((3-benzyloxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo- [9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(55) 2-etyl-12-metyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 -metyl-1 /-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(56) 2-etyl-12-metyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(57) 2-n-propyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol-2-yl )-2/-/-py rol-2-yIidén )metyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién; a (58) 2-n-butyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-py rol-2-yl)-2H-pyrol-2-yl idén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11 (14),13-dién alebo ich farmaceutický prípustné soli.

Výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca I na použitie v uvedených spôsoboch liečenia alebo prevencie vírusovej infekcie sú zlúčeniny, v ktorých vo vzorci I:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-C-|2 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(R¹⁴)(R¹⁵), kde R¹⁴ a R¹⁵ vzájomne nezávisle od druhého sú C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -C(O)Ci-Cg nerozvetvený alkylový reťazec,

-70-CH(OH)C-i-C9 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(CI)C-i-C9 nerozvetvený alkylový reťazec, -(2-pyridyl)metyl, -(3-pyridyl)metyl, -(4-pyridyl)metyl a -CH₂C₆H₅, skupina

-CH2C6H5 je na fenylovom kruhu nesubstituovaná alebo substituovaná jednou skupinou kyano alebo jedným alebo viacerými atómami halogénu, metoxylovými alebo trifluórmetylovými skupinami;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5.

Druhá výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca I na použitie v uvedených spôsoboch liečenia alebo prevencie vírusovej infekcie sú zlúčeniny, v ktorých vo vzorci I:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH2C₆H₅;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C10 nerozvetvený alkylový reťazec, (l-metyl)butyl, -CH2C₆H₅, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

Tretia výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca I na použitie v uvedených spôsoboch liečenia alebo prevencie vírusovej infekcie sú zlúčeniny, v ktorých vo vzorci I:

každé R¹ je -H;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH₂C₆H5;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C10 nerozvetvený alkylový reťazec a -ΟΗ₂Ο₆Η₅;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

-71 Štvrtá výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca I na použitie v uvedených spôsoboch liečenia alebo prevencie vírusovej infekcie sú zlúčeniny, v ktorých vo vzorci I:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH₂C₆H₅;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-C₁₀ nerozvetvený alkylový reťazec, -ΟΗ₂Ο₆Η5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

s výhradou, ak m je 3, R³ nie je -CH2CH3 a ak m je 1, R³ nie je -(CH2)3CH₃.

Piata výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca I na použitie v uvedených spôsoboch liečenia alebo prevencie vírusovej infekcie sú zlúčeniny, v ktorých vo vzorci I:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH₂C6H₅;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C10 nerozvetvený alkylový reťazec, (l-metyl)butyl), -CH₂C6H₅, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5.

Šiesta výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca I na použitie v uvedených spôsoboch liečenia alebo prevencie vírusovej infekcie sú zlúčeniny, v ktorých vo vzorci I:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH₂C6H5j

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrCw nerozvetvený alkylový reťazec, -CH₂C₆H₅, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo 2, 4 alebo 5.

-72Siedma výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca I na použitie v uvedených spôsoboch liečenia alebo prevencie vírusovej infekcie sú zlúčeniny, v ktorých vo vzorci I:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃, -(CH₂)₂CH₃ a -CH₂C₆H₅;

m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5; a keď m je 3 a R² je -CH3, potom R¹⁶ je -H alebo -CH3, a R¹⁷ je -H alebo -COOEt; a keď m je iné ako 3 a R² je iné ako -CH₃ alebo -CH₂CH3, potom R¹⁶ a R¹⁷ sú iba -H.

Vynález sa ďalej týka spôsobov inhibície replikácie alebo infekčnosti vírusu; uvedené spôsoby zahŕňajú privedenie vírusu alebo vírusom napadnutej bunky do styku s účinným množstvom farmaceutického prostriedku obsahujúceho farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, pričom v uvédenej zlúčenine všeobecného vzorca I:

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-C₁₂ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(R¹⁴)(R¹⁵), kde R¹⁴ a R¹⁵ vzájomne nezávisle od druhého sú Ci-C₁₂ nerozvetvený alkylový reťazec, -C(O)Ci-C₉ nerozvetvený alkylový reťazec,

-CH(OH)Ci-Cg nerozvetvený alkylový reťazec, -CHĺCOCrCg nerozvetvený alkylový reťazec, -(2-pyridyl)metyl, -(3-pyridyl)metyl, -(4-pyridyl)metyl a -CH₂C₆H₅, skupina

-73skupinou kyano alebo jedným alebo viacerými atómami halogénu, metoxylovými alebo trifluórmetylovými skupinami;

Výhodná zlúčenina na použitie na inhibíciu replikácie alebo infekčnosti je butyl-meŕa-cykloheptylprodiginín, alebo jeho farmaceutický prípustná soľ.

Ďalšia výhodná zlúčenina na použitie na inhibíciu replikácie alebo infekčnosti je meŕa-cykloprodigiozín, alebo jeho farmaceutický prípustná soľ.

(1) 2-etyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(2) 11-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(3) 2-metyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12),11-dién; , (4) 2-/i-propyl-11-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2A7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(5) 2-n-pentyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9( 12), 11 -dién;

(6) 2-benzyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(7) (S)-2-n-pentyl-11-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dien;

(8) (R)-2-n-pentyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(9) (S)-2-n-butyl-11-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(10) (f?)-2-n-butyl-11-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2A7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -d ién;

(11) (S)-2-etyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12),11 -d ién;

(12) (F?)-2-etyl-11-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(13) (S)-2-metyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-py rol-2-yl )-2/7-py rol-2-yl idén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11-dién;

(14) (/?)-2-metyl-11-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylídén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(15) (S)-2-n-propyl-11-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(16) (f?)-2-n-propyl-11 -((3-metoxy-5-(1 A7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10,azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(17) 2-metyl-12-((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-11 -azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dién;

(18) 2-etyl-12-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2A/-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dién;

(19) 2-n-propyl-12-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicyklo[8.2.1 ]trideka-10(13), 12-dién;

(20) 2-n-butyl-12-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-11 -azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dién;

(21) 2-n-pentyl-12-((3-metoxy-5-(1 A7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dién;

(22) 12-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-11 -azabicyklo- [8.2.1] trideka-10(13),12-dién;

(23) 2-metyl-13-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11 (14), 13-dién;

(24) 13-((3-metoxy-5-(1 H-py rol-2-yl )-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo- [9.2.1] tetradeka-11(14),13-dién;

(25) 2-etyl-12-metyl-13-((3-metoxy-5-(1-metyl-1H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11 (14), 13-dién;

(26) 2-etyl-12-metyl-13-((3-metoxy-5-(1 /-/-py rol-2-yl )-2/-/-py rol-2-yl id én )metyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(27) 2-n-propyl-13-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(28) 2-n-butyl-13-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11 (14), 13-dién;

(29) 14-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-13-äzabicyklo- [10.2.1] pentadeka-12(15),14-dién;

(30) 2-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 -metyk-1 /-/-py rol-2-yl )-2/-/-py rol-2-yl idén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(31) 2-butyl-11-((3-metoxy-5-(1-metyl-1H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10metyl-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(32) 2-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /-/-py rol-2-yl )-2H-pyrol -2-yl id én )metyl)-10-metyl-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(33) 2-etyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-py rol-2-yl )-2/-/-py rol-2-yl idén )mety I)-10-azabi- cyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién; , (34) 2-butyl-11 -((3-hydroxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(35) 2-butyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl )-2 /-/-py rol-2-yl id én )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9( 12),11 -dién;

(36) 11-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabÍcyklo- [7.2.1] dodeka-9(12),11-dién;

(38) 2-n-propyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-py rol-2-yl )-2/-/-py rol-2-yl idén )metyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(39) 2-n-pentyl-11-((3-benzyloxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dién;

(40) 2-benzyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-py rol-2-yl id én)metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(41) 2-metyl-14-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-13-azabicyklo[10.2.1]pentadeka-12(15),14-dién;

(42) 15-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-14-azabicyklo- [11.2.1] pentadeka-13(16), 15-dién;

(43) 2-metyl-15-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-14-azabicyklo[11.2.1]pentadeka-13(16),15-dién;

(44) 2-(2-hydroxy-/?-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl )-2H-py rol-2-ylidén )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(45) 2-(2-chlór-n-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(46) 2-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(47) 11 -((3-etoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2A7-pyrol-2-ylidén )metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1] dodeka-9(12),11-dién;

(48) 2-metyl-11 -((3-etoxy-5-(1 H-pyrol-2-y l)-2 H-pyrol-2-yl id én )metyl )-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(49) 2-n-propyl-11 -((3-etoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl )-2/-/-py rol-2-yl idé n )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(50) 2-n-pentyl-11 -((3-etoxy-5-(1 H-py rol-2-y I )-2H-py rol-2-yl idé n )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(51) 2-benzyl-11-((3-etoxy-5-(1 A7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(52) 2-etyl-11-((3-etoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(53) 2-metyl-13-((3-benzyloxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2A7-pyrol-2-ylidén)metyl)-12azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11 (14), 13-dién;

(54) 13-((3-benzyloxy-5-(1 H-py rol-2-yl )-2/7-pyrol-2-yl idén )metyl)-12-azabicyklo- [9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(55) 2-etyl-12-metyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 -metyl-1 /7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(56) 2-etyl-12-metyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol-2-yl )-2/7-py rol-2-yl idén)metyl)-

12-azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11 (14), 13-dién;

(57) 2-n-propyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-py rol-2-y I )-2/7-py rol-2-yl id én )metyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién; a (58) 2-n-butyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11(14),13-dién a ich farmaceutický prípustné soli.

Výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca I na použitie na inhibíciu replikácie alebo infekčnosti vírusu sú zlúčeniny, v ktorých vo vzorci I:

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrCi2 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(R¹⁴)(R¹⁵), kde R¹⁴ a R¹⁵ vzájomne nezávisle od druhého sú CrC₁₂nerozvetvený alkylový reťazec, -C(0)Ci-C9 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(OH)Ci-Cg nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(CI)Ci-C9 nerozvetvený alkylový reťazec, -(2-pyridyl)metyl, -(3-pyridyl)metyl, -(4-pyridyl)metyl a -ΟΗ₂Ο₆Η₅₁ skupina CH₂C₆H₅ je na fenylovom kruhu nesubstituovaná alebo substituovaná jednou skupinou kyano alebo jedným alebo viacerými atómami halogénu, metoxylovými alebo trifluórmetylovými skupinami;

-78R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -C6H₅;

R¹¹ a . R¹² sú vzájomne nezávisle CrC3 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5.

Druhá výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca I na použitie v uvedených spôsoboch inhibície replikácie alebo infekčnosti vírusu sú zlúčeniny, v ktorých vo vzorci I:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH3, -CH₂CH₃ a -CH₂C6H₅;

R¹⁶ a R¹⁷ sú-H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5.

Tretia výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca I na použitie v uvedených spôsoboch inhibície replikácie alebo infekčnosti vírusu sú zlúčeniny, v ktorých vo vzorci I:

každé R¹ je -H;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH^Hs;

R¹⁶ a R¹⁷ sú-H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5.

Štvrtá výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca I na použitie v uvedených spôsoboch inhibície replikácie alebo infekčnosti vírusu sú zlúčeniny, v ktorých vo vzorci I:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH₂C₆H₅;

-79R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C_rCio nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

R¹⁶ a R¹⁷ sú-H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

Piata výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca I na použitie v uvedených spôsoboch inhibície replikácie alebo infekčnosti vírusu sú zlúčeniny, v ktorých vo vzorci I:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -ΟΗ₂Ο₆Η₅;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5.

Šiesta výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca I na použitie v uvedených spôsoboch inhibície replikácie alebo infekčnosti vírusu sú zlúčeniny, v ktorých vo vzorci I:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH₂C6H₅;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C10 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

R¹⁶ a R¹⁷ sú-H; a .

m je celé číslo 2, 4 alebo 5.

Siedma výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca I na použitie v uvedených spôsoboch inhibície replikácie alebo infekčnosti vírusu sú zlúčeniny, v ktorých vo vzorci I:

. každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

-80R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH3, -CH2CH3, -(CH₂)₂CH₃ a

-CH₂C₆H₅;

m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5; a keď m je 3 a R² je -CH3, potom R¹⁶ je -H alebo -CH3 a R¹⁷ je -H alebo -COOEt; a keď m je iné ako 3 a R² je iné ako -CH₃ alebo -CH₂CH₃, potom R¹⁶ a R¹⁷ sú iba -H.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II

Vynález ďalej zahŕňa nové zlúčeniny všeobecného vzorca II

(II) a ich farmaceutický prípustné soli, kde každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a ’ -C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-C-i2 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁴ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C-i-C₁₂ nerozvetvený alkylový reťazec;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C-1-C4 nerozvetvený alkylový reťazec a -C6H₅;

-81 R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -Ο₆Η₅;

n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 6;

s výhradou, že zlúčenina všeobecného vzorca II nie je: cykloprodigiozín alebo 4-etyl-2,4,5,6-tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-1metyl-cyklopenta(c)pyrol.

Výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca II sú zlúčeniny v ktorých, vo vzorci II:

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH3;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;

R⁴ a R⁵ vzájomne nezávisle jeden od druhého sú vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH3 a -CH₂CH₃; a n je celé číslo v rozmedzí 1 až 3;

s výhradou, že zlúčenina všeobecného vzorca II nie je: cykloprodigiozín alebo 4-etyl-2,4,5,6-tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2f/-pyrol-2-ylidén)metyl)-1metyl-cyklopenta(c)pyrol.

Druhá výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca II sú zlúčeniny, v ktorých, vo vzorci II:

-82R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH3;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;

R⁴ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec;

R⁵je -H; a n je celé číslo v rozmedzí 1 až 3;

Tretia výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca II sú zlúčeniny, v ktorých, vo vzorci II:

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH3;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH2CH3 a -CH₂C₆H₅;

R⁴ je -H;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃₁ -C₃H₇, -n-C₄H₉ a -ΟβΗδ; a n je celé číslo v rozmedzí 1 až 3.

Vo výhodnom uskutočnení sa zlúčeniny všeobecného vzorca II vyberú zo skupiny, ktorá zahŕňa:

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-benzyloxy-5-(1-metyl-1-/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl )-1,4-dimetyl-2/-/-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)-metyl)-4-etyl2H-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)-metyl)-4-etyl-1metyl-2H-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-A7-pyrol-2-yl)-2A7-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1,4diétyl-2/7-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1-etyl-4metyl-2H-izoindol; a

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1-etyl2/-/-izoindol, alebo ich farmaceutický prípustné soli.

Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich farmaceutický prípustný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny

-83všeobecného vzorca II alebo jej farmaceutický prípustnej soli, pričom v zlúčenine všeobecného vzorca II:

každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a

-C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-Ci2 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁴ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrCi₂ nerozvetvený alkylový reťazec;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C-I-C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -C₆H₅;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -C₃H₇; a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 6;

s výhradou, že zlúčenina všeobecného vzorca II nie je: cykloprodigiozín alebo 4-etyl-2,4,5,6-tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yÍ)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-1metyl-cyklopenta(c)pyrol.

Farmaceutické prostriedky obsahujúce farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca II alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, sú vhodné na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorových ochorení pacienta, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje. Tieto farmaceutické prostriedky sú vhodné aj na inhibíciu rastu rakovinovej bunky alebo nádorovej bunky. Uvedené farmaceutické prostriedky obsahujúce farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca II alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, sú vhodné na liečenie a prevenciu vírusovej infekcie pacienta ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje. Uvedené farmaceutické prostriedky sú vhodné tiež na inhibíciu replikácie alebo infekčnosti vírusu.

-84Výhodná podskupina farmaceutických prostriedkov obsahujúcich farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca II, alebo jej famaceuticky prípustnú soľ, sú tie prostriedky v ktorých, vo vzorci II:

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂C₆H₅;

R⁴ a R⁵ vzájomne nezávisle jeden od druhého sú vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃ a -CH2CH3; a n je celé číslo v rozmedzí 1 až 3;

s výhradou, že zlúčenina všeobecného vzorca II nie je: cykloprodigiozín alebo

4-etyl-2,4,5,6-tetrahydro-3-((3-metoxy-5'(1H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-1metyl-cyklopenta(c)pyrol.

Druhá výhodná podskupina farmaceutických prostriedkov obsahujúcich farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca II alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, sú tie prostriedky v ktorých, vo vzorci II:

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R⁴ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃ a C₃-Ci₂nerozvetvený alkylový reťazec;

a R⁵ je -H; a n je celé číslo v rozmedzí 1 až 3.

Tretia výhodná podskupina farmaceutických prostriedkov obsahujúcich farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca II alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, sú tie prostriedky v ktorých, vo vzorci II:

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R⁴ je-H;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -C₃H₇, -n-C^g a -ΟβΗδ; a n je celé číslo v rozmedzí 1 až 3.

-85Vo výhodnom uskutočnení sa farmaceutické prostriedky obsahujúce farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca II alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, sa zlúčenina všeobecného vzorca II vyberie zo skupiny, ktorá zahŕňa:

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-benzyloxy-5-(1-metyl-1-/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-1,4-dimetyl-2H-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)-metyl)-4-etyl2/7-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)-metyl)-4-etyl-1metyl-2H-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)-metyl )-1,4dietyl-2H-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-f/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1-etyl-4metyl-2/-/-izoindol; a

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/-/-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1-etyl2/7-izoindol, alebo ich farmaceutický prípustné soli.

Vynález sa ďalej týka spôsobov liečenia alebo prevencie rakoviny alebo nádorového ochorenia; uvedené spôsoby zahŕňajú podávanie pacientovi, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje,' farmaceutického prostriedku obsahujúceho terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca II alebo jej farmaceutický prípustnej soli, pričom v zlúčenine všeobecného vzorca II:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-C₁₂ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH₂C₆H₅, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH_3> -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyranyl,

-OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁴ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-C-i₂ nerozvetvený alkýlový reťazec;

-86R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C4 nerozvetvený alkylový reťazec a -CgHs;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -CgHs;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa Ct -C3 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec; a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 6;

s výhradou, že zlúčenina všeobecného vzorca II nie je: cykloprodigiozín.

Výhodná zlúčenina na použitie na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorového ochorenia je 4-etyl-2,4,5,6-tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-1-metyl-cyklopenta(c)pyrol alebo jeho farmaceutický prípustná soľ.

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-benzyloxy-5-(1-metyl-1-/-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-1,4-dimetyl-2/7-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)-metyl)-4-etyl2H-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)-metyl)-4-etyl-1metyl-2/-/-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1,4dietyl-2/7-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1-etyl-4metyl-2H-izoindol; a

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-H-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1-etyl2H-izoindol, alebo ich farmaceutický prípustné soli.

Výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca II na použitie na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorového ochorenia sú zlúčeniny v ktorých, vo vzorci II:

-87R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH2CH₃ a -CH2C6H5;

R⁴ a R⁵ vzájomne nezávisle jeden od druhého sú vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃ a -CH₂CH₃; a n je celé číslo v rozmedzí 1 až 3;

s výhradou, že zlúčenina všeobecného vzorca II nie je: cykloprodigiozín.

Druhá výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca II na použitie na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorového ochorenia sú zlúčeniny v ktorých, vo vzorci II:

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂C6H₅;

a R⁵ je -H; a n je celé číslo v rozmedzí 1 až 3.

Tretia výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca II na použitie na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorového ochorenia sú zlúčeniny v ktorých, vo vzorci II:

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂C6H₅;

R⁴ je -H;

a R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -C₃H₇, -/7-C4H9 a -CeHs; a n je celé číslo v rozmedzí 1 až 3;

Štvrtá výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca II na použitie na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorového ochorenia sú zlúčeniny v ktorých, vo vzorci II:

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -ΟΗ₂ΟθΗ5;

-88R⁴ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH3, -CH2CH3 a C3-C12 nerozvetvený alkylový reťazec;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -C3H7, -/7-C4H9 a -C₆H₅; a n je celé číslo v rozmedzí 1 až 3;

s výhradou, že uvedená zlúčenina všeobecného vzorca II nie je: cykloprodigiozín.

Vynález sa týka spôsobov inhibície rastu rakovinovej bunky alebo nádorovej bunky; uvedené spôsoby zahŕňajú privedenie rakovinovej bunky alebo nádorovej bunky do styku s účinným množstvom farmaceutického prostriedku obsahujúceho farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu ktorá má všeobecný vzorec II alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, pričom:

každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H5, -C(O)OC(CH₃)3, -C(O)OCH₂C₆H₅ a -C(O)CH₃;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C4 nerozvetvený alkylový reťazec a -CôHs;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle CpCs nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 6;

-89Výhodná zlúčenina na použitie na inhibíciu rastu rakovinovej alebo nádorovej bunky je 4-etyl-2,4,5,6-tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-1-metyl-cyklopenta(c)pyrol alebo jeho farmaceutický prípustná soľ.

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)-metyl)-4-etyl2/-/-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1,4dietyl-2/-/-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1-etyl-4metyl-2/-/-izoindol; a

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/-/-pyrol-2-yl)-2F/-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1-etyl2/-/-izoindol, alebo ich farmaceutický prípustné soli.

Výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca II na použitie na inhibíciu rastu rakovinovej alebo nádorovej bunky sú zlúčeniny v ktorých, vo vzorci II:

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

s výhradou, že uvedená zlúčenina všeobecného vzorca II nie je:

cykloprodigiozín.

Druhá výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca II na použitie na inhibíciu rastu rakovinovej alebo nádorovej bunky sú zlúčeniny v ktorých, vo vzorci

II:

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

-90R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH2CH3 a -CH2C₆H₅;

R⁴ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH3, -CH2CH3 a C3-C12 nerozvetvený alkylový reťazec;

R⁵ je-H; a n je celé číslo v rozmedzí 1 až 3.

Tretia výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca II na použitie na inhibíciu rastu rakovinovej alebo nádorovej bunky sú zlúčeniny v ktorých, vo vzorci II:

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH2CH3 a -CH₂C₆H5;

R⁴ je -H;

a R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH2CH3, -C3H7, -rr-CíHg a -C6H5; a n je celé číslo v rozmedzí 1 až 3.

Štvrtá výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca na použitie na inhibíciu rastu rakovinovej alebo nádorovej bunky sú zlúčeniny v ktorých, vo vzorci II:

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH3;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH2CH3 a -CH₂C₆H₅;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH2CH3, -C3H7, -n-CztHg a -CeHs; a n je celé číslo v rozmedzí 1 až 3;

Vynález sa týka spôsobov liečenia alebo prevencie vírusovej infekcie; uvedené spôsoby zahŕňajú podávanie pacientovi, ktorú takú liečbu alebo prevenciu potrebuje, terapeuticky účinného množstva farmaceutického prostriedku obsahujúceho farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca II alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, pričom:

-91 každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a

-C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrC12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)GH3, -0(0)0₆Η₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁴ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a C_rC₁₂ nerozvetvený alkylový reťazec;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle Ci-C₃ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 6.

Výhodné zlúčeniny na použitie v uvedenom spôsobe liečenia alebo prevencie vírusovej infekcie sú:

cykloprodigiozín a 4-etyl-2,4,5,6-tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-1metyl-cyklopenta(c)pyrol, alebo ich farmaceutický prípustné soli.

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-benzyloxy-5-(1-métyl-1-/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-1,4-dimetyl-2/7-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)-metyl)-4-etyl2H-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)-metyl)-4-etyl-1metyl-2/7-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)-metyl )-1,4dietyl-2/7-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1 -/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1 -etyl-4metyl-2/7-izoindol; a

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1-etyl-

2/-/-izoindol, alebo ich farmaceutický prípustné soli.

Výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca II na použitie na liečenie alebo prevenciu vírusovej infekcie sú zlúčeniny v ktorých, vo vzorci II:

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R⁴ a R⁵ vzájomne nezávisle jeden od druhého sú vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃ a -CH₂CH₃; a n je celé číslo v rozmedzí 1 až 3.

Druhá výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca II na použitie na liečenie alebo prevenciu vírusovej infekcie sú zlúčeniny v ktorých, vo vzorci II:

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

a R⁵ je-H; a n je celé číslo v rozmedzí 1 až 3.

Tretia výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca II na použitie na liečenie alebo prevenciu vírusovej infekcie sú zlúčeniny v ktorých, vo vzorci II:

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R⁴ je-H;

a R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -C₃H7, -n-C₄H₉ a

-C6H5; a n je celé číslo v rozmedzí 1 až 3.

Štvrtá výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca II na použitie na liečenie alebo prevenciu vírusovej infekcie sú zlúčeniny v ktorých, vo vzorci II:

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

-93R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH2C6H5;

R⁴ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH2CH₃ a C₃-Ci₂ nerozvetvený alkylový reťazec;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -C₃H₇, -/ι-Ο₄Η₉ a

-ΟβΗδ; a n je celé číslo v rozmedzí 1 až 3.

každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -0(0)ΟΟΗ₂0₆Η₅ a -C(O)CH₃;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C-i-C₄ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -C₆H₅;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle Ci-C₃ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, a n je celé číslo od 1 do 6.

Výhodné zlúčeniny na použitie y uvedených spôsoboch liečenia alebo prevencie vírusovej infekcie sú:

cykloprodigiozín a 4-etyl-2,4,5,6-tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-1metyl-cyklopenta(c)pyrol,

-94alebo ich farmaceutický prípustné soli.

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-benzyloxy-5-(1-metyl-1-/7-pyrol-2-yl)-2A/-pyrol-2-ylidén)metyl)-1,4-dimetyl-2/-/-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)-metyl)-4-etyl2/7-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)-metyl)-4-etyl-1metyl-2/-/-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/7-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1,4dietyl-2/7-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/-ŕ-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1-etyl-4metyl-2/-/-izoindol; a

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1-etyl2H-izoindol, alebo ich farmaceutický prípustné soli.

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH2C6H5;

R⁴ a R⁵ vzájomne nezávisle jeden od druhého sú vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃ a -CH2CH₃; a n je celé číslo v rozmedzí 1 až 3.

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R⁴ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃₁ -CH₂CH₃ a C₃-Ci₂nerozvetvený alkylový reťazec;

R⁵ je -H; a n je celé číslo v rozmedzí 1 až 3.

-95Tretia výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca II na použitie na liečenie alebo prevenciu vírusovej infekcie sú zlúčeniny v ktorých, vo vzorci II:

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH2CH₃ a -CH2C6H5;

R⁴ je -H;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -C₃H₇, -n-C4H₉ a ΟθΗδ; a n je celé číslo v rozmedzí 1 až 3.

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂C₆H5;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -C₃H₇, -n^Hg a -C₆H₅; a n je celé číslo v rozmedzí 1 až 3.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III

Vynález ďalej zahŕňa nové zlúčeniny všeobecného vzorca III

a ich farmaceutický prípustné soli, kde každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a

-C(O)CH₃;

-96R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-C₁₂ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH₂C₆H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH₃, -C(O)C₆H5, 2-tetrahydropyranyl,

-OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C-i-C₆ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -C6H5;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle CrC₃ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec;

n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 6;

s výhradou, že zlúčenina všeobecného vzorca III nie je: orto-butylcykloheptylprodiginín, 4-metoxy-5-((4,5,6,7-tetrahydro-2/7-indol“2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/7-pyrol), 4-metoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2/7-indol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1H-pyrol), 4-etoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2F/-indol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/-/-pyrol), alebo 4-propoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2ŕ7-indol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1ŕ7-pyrol).

Zlúčeniny všeobecného vzorca III a ich farmaceutický prípustné soli sú vhodné na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorových ochorení pacienta, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje. Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca III a ich farmaceutický prípustné soli sú vhodné aj na inhibíciu rastu rakovinovej bunky alebo nádorovej bunky. Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca III a ich farmaceutický prípustné soli sú vhodné na liečenie a prevenciu vírusovej infekcie pacienta ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje. Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca III a ich farmaceutický prípustné soli sú vhodné tiež na inhibíciu replikácie alebo infekčnosti vírusu.

Výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca III sú zlúčeniny, v ktorých:

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH₂CH₃; a

-97n je celé číslo v rozmedzí 1 až 3.

Vo výhodnom uskutočnení sa zlúčeniny všeobecného vzorca III vyberú zo skupiny, ktorá zahŕňa

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)-metyl)-5-metyl1 /-/-indol a

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1Hindol, alebo ich farmaceutický prípustné soli.

Vynález ďalej zahŕňa farmaceutické prostriedky obsahujúce farmaceutický prípustný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca III alebo jej farmaceutický prípustnej soli, pričom každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a -C(O)CH₃;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C-i-C₆ nerozvetvený alkylový reťazec a -ΟβΗδ;

n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 6;

s výhradou, že zlúčenina všeobecného vzorca III nie je: orŕo-butylcykloheptylprodiginín,

4-metoxy-5-((4,5,6,7-tetrahydro-2/-/-indol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/-/-pyrol), 4-metoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-ylidén)metyl)-2,2^,-bi-1AApyrol), 4-etoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-ylidén)metyl)-2,2’-bi-1H-pyrol), alebo

4-propoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2/-/-indol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1H-pyrol).

-98Uvedené farmaceutické prostriedky obsahujúce farmaceutický prípustý nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca III alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, sú vhodné na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorového ochorenia pacienta, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje. Tieto farmaceutické prostriedky sú vhodné aj

I na inhibíciu rastu rakovinovej bunky alebo nádorovej bunky. Uvedené farmaceutické prostriedky obsahujúce farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca III alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, sú vhodné na liečenie a prevenciu vírusovej infekcie pacienta, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje. Uvedené farmacéutické prostriedky sú vhodné tiež na inhibíciu replikácie alebo infekčnosti vírusu.

Výhodná podskupina farmaceutických prostriedkov obsahujúcich farmaceutický prípustný nosič a zlúčeniny všeobecného vzorca III alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, sú farmaceutické prostriedky, v ktorých v zlúčenine všeobecného vzorca III:

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH2CH₃ a -CH2C₆H₅;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -ΟΗ₂ΟΗ₃; a n je celé číslo v rozmedzí 1 až 3.

Vo výhodnom uskutočnení uvedené farmaceutické prostriedky obsahujú farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca III, vybranú zo skupiny, ktorá zahŕňa:

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)-metyl)-5-metyl1A7-indola

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-H-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1/-/-indol alebo ich farmaceutický prípustné soli.

Vynález ďalej zahŕňa spôsoby liečenia alebo prevencie rakoviny alebo nádorového ochorenia; uvedené spôsoby zahŕňajú podávanie pacientovi, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje, farmaceutického prostriedku obsahujúceho terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca III alebo jej farmaceutický prípustnej soli, kde

- 99každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H₅, -C(O)OC(CH₃)₃₁ -C(O)OCH₂C₆H₅ a

-C(O)CH₃;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrC₆ nerozvetvený alkylový reťazec a -C₆H₅;

n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 6.

Výhodné zlúčeniny na použitie na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorového ochorenia sú: 4-metoxy-5-((4,5,6,7-tetrahydro-2/-/-indol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1F/-pyrol), 4-metoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2/-/-indol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1H-pyrol), 4-etoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2/-/-indol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1H-pyrol), alebo 4-propoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1H-pyrol), a ich farmaceutický prípustné soli.

Ďalšie výhodné zlúčeniny na uvedené spôsoby sa vyberú zo skupiny, ktorá zahŕňa:

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)-metyl)-5-metyl1H-indola

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1/-/indol, alebo ich farmaceutický prípustné soli.

Výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca III na použitie v uvedených spôsoboch liečenia alebo prevencie rakoviny alebo nádorového ochorenia sú zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorých:

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

-100-

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH₂CH₃; a n je celé číslo v rozmedzí 1 až 3.

Druhá výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca III na použitie v uvedených spôsoboch liečenia alebo prevencie rakoviny alebo nádorového ochorenia sú zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorých:

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH2CH3 a -CH₂C₆H₅;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, C3H7, -n-C₄H₉, -(CH₂)₅CH₃ a -C₆H₅; a n je celé číslo v rozmedzí 1 až 3.

Vynález sa ďalej týka spôsobov inhibície rastu rakovinovej alebo nádorovej bunky; uvedené spôsoby zahŕňajú podávanie pacientovi, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje, terapeuticky účinného množstva farmaceutického prostriedku obsahujúceho zlúčeninu všeobecného vzorca III alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, pričom každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H5, -C(O)OC(CH₃)3, -C(O)OCH₂C₆H₅ a -C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C₆H5, 2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrCe nerozvetvený alkylový reťazec a -ΟθΗ₅;

n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 6.

Výhodné zlúčeniny na použitie v uvedených spôsoboch inhibície rastu rakovinovej alebo nádorovej bunky sú:

- 101 4-metoxy-5-((4,5,6,7-tetrahydro-2/-/-indol-2-ylidén)metyl)-2,2’-bi-1 H-pyrol),

4-metoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2/7-indol-2-ylidén)metyl)-2,2^,-bi-1/-/-pyrol),

4-etoxy-5-(4-hexyl·(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-ylidén)metyl)-2,2’-bi-1/-/-pyrol), alebo

4-propoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2/7-indol-2-ylidén)metyl)-2,2^,-bi-1H-pyrol), a ich farmaceutický prípustné soli.

Ďalšie výhodné zlúčeniny na použitie v uvedených spôsoboch sa vyberú zo skupiny, ktorá zahŕňa:

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-ŕ7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)-metyl)-5-metyl1/-/-indola

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1Hindol, alebo ich farmaceutický prípustné soli.

Výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca III na použitie v uvedených spôsoboch na inhibíciu rastu rakovinovej alebo nádorovej bunky sú zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorých, vo vzorci III:

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH2CH₃ a -CH2C6H5;

Druhá výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca III na použitie v uvedených spôsoboch na inhibíciu rastu rakovinovej alebo nádorovej bunky sú zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorých:

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, C₃H₇, -n-C^g, -(CH₂)₅CH₃ a -C₆H₅; a n je celé číslo v rozmedzí 1 až 3.

Vynález sa ďalej týka spôsobov na liečenie alebo prevenciu vírusovej infekcie; uvedené spôsoby zahŕňajú podávanie pacientovi, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje, terapeuticky účinného množstva farmaceutického prostriedku

-102obsahujúceho zlúčeniny všeobecného vzorca III alebo jej farmaceutický prípustnej soli, pričom každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a

-C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrCi2 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -0(0)ϋ₆Η₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-C₆ nerozvetvený alkylový reťazec a -ΟθΗδ;

n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 6.

Výhodné zlúčeniny na použitie na liečenie alebo prevenciu vírusovej infekcie sú:

4-metoxy-5-((4,5,6,7-tetrahydro-2/-/-indol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/7-pyrol), 4-metoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-ylidén)metyl)-2_l2'-bi-1H-pyrol), 4-etoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2/-/-indol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/7-pyrol), alebo

4-propoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2/-/-indol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1H-pyrol), a ich farmaceutický prípustné soli.

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)-metyl)-5-metyl1 H-indol a

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1/7indol, alebo ich farmaceutický prípustné soli.

- 103Výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca III na použitie v uvedených spôsoboch liečenia alebo prevencie vírusovej infekcie sú zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorých:

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

Druhá výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca III na použitie v uvedených spôsoboch liečby alebo prevencie vírusovej infekcie sú zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorých:

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂C6H₅;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, C₃H₇, -n-C₄H9, -(CH₂)₅CH₃ a -C₆H₅; a n je celé číslo v rozmedzí 1 až 3.

Vynález sa ďalej týka spôsobov inhibície replikácie alebo infekčnosti vírusu; uvedené spôsoby zahŕňajú privedenie vírusu alebo vírusom napadnutej bunky do styku s účinným množstvom farmaceutického prostriedku obsahujúceho farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca III, alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, pričom v uvedenej zlúčenine všeobecného vzorca III:

každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -ΟΗ₂Ο₆Η_5> -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a -C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-C₁₂ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C₆H₅, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH₃, -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyranyl,

-OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-Cô nerozvetvený alkylový reťazec a -C6H₅;

-104 R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle CrC₃ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec;

n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 6.

Výhodné zlúčeniny na použitie v spôsobe na inhibíciu replikácie alebo infekčnosti vírusu sú:

4-metoxy-5-((4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1H-pyrol), 4-metoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-ylidén)metyl)-2,2^,-bi-1H-pyrol), 4-etoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2/7-indol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/7-pyrol), alebo

4-propoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1H-pyrol) a ich farmaceutický prípustné soli.

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)-metyl)-5-metyl1H-indola

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1Hindol, alebo ich farmaceutický prípustné soli.

Výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca III na použitie v uvedených spôsoboch na inhibíciu replikácie alebo infekčnosti vírusu sú zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorých:

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH3;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH2CH₃ a -CH2C6H5;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH2CH₃; a n je celé číslo v rozmedzí 1 až 3.

Druhá výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca III na použitie v uvedených spôsoboch na inhibíciu replikácie alebo infekčnosti vírusu sú zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorých

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH2C6H5;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH2CH₃, C₃H₇, -n-C₄H₉,

-(CH₂)₅CH₃ a -C₆H₅; a n je celé číslo v rozmedzí 1 až 3.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV

Vynález ďalej zahŕňa nové zlúčeniny všeobecného vzorca IV

-105 -

a ich farmaceutický prípustné soli, pričom

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃ a -CH₂CH₃;

p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8;

R39FF,

R39MF,

R39SF,

610FF alebo

-106610MF.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV a ich farmaceutický prípustné soli sú vhodné na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorových ochorení pacienta, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje. Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca IV a ich farmaceutický prípustné soli sú vhodné aj na inhibíciu rastu rakovinovej bunky alebo nádorovej bunky. Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca IV a ich farmaceutický prípustné soli sú vhodné na liečenie a prevenciu vírusovej infekcie pacienta ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje. Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca IV a ich farmaceutický prípustné soli sú vhodné tiež na inhibíciu replikácie alebo infekčnosti vírusu.

Výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca IV sú zlúčeniny, v ktorých:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃ a -CH₂CH₃; a p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8;

R39FF, R39MF, R39SF, 610FF alebo 610MF.

Druhá výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca IV sú zlúčeniny, v ktorých

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH2CH3 a -CH₂C₆H5;

R⁶ je -H; a p je celé číslo 6 alebo 8.

Tretia výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca IV sú zlúčeniny, v ktorých

-107 R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH2CH3 a -CH₂C₆H₅;

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH3 a -CH₂CH₃; a p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8.

V jednom uskutočnení sa výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca IV vyberú zo skupiny, ktorá zahŕňa:

4-metoxy-23,24,25-triazatetracyklo(18.2.1²'⁵.1⁷'¹⁰)pentakoza-2(25),3,5,7,9,20,22heptaén a

4-metoxy-24,25,26-triazatetracyklo(19.2.1²'⁵.1^7,10)hexakoza-2(26),3,5,7,9,21,23heptaén, alebo ich farmaceutický prípustné soli.

Vynález ďalej zahŕňa farmaceutické prostriedky obsahujúce farmaceutický prípustný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca IV alebo jej farmaceutický prípustnej soli, pričom

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrCi2 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -0(0)0₆Η₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃ a -CH₂CH₃;

p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8;

R39FF,

R39MF,

R39SF,

610FF alebo

-108 610MF.

Uvedené farmaceutické prostriedky obsahujúce farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca IV alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, sú vhodné na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorového ochorenia pacienta, ktorý takú liečbu potrebuje. Uvedené farmaceutické prostriedky sú vhodné tiež na inhibíciu rastu rakovinovej alebo nádorovej bunky. Uvedené prostriedky obsahujúce farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca IV alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, sú vhodné na liečenie alebo prevenciu vírusovej infekcie pacienta, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje. Tieto prostriedky sú vhodné tiež na inhibíciu replikácie alebo infekčnosti vírusu.

Výhodná podskupina farmaceutických prostriedkov obsahujúcich farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca IV alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, sú zlúčeniny, v ktorých:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH3, -CH₂CH₃ a -CH₂C₆H₅;

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH3 a -CH2CH3; a p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8;

R39FF, R39MF, R39SF, 61OFF alebo 610MF.

Druhá výhodná podskupina farmaceutických prostriedkov obsahujúcich farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca IV alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, sú zlúčeniny, v ktorých:

R⁶ je -H; a p je celé čislo 6 alebo 8.

-109Tretia výhodná podskupina farmaceutických prostriedkov obsahujúcich farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca IV alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, sú zlúčeniny, v ktorých:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH2CH3 a -ΟΗ₂Ο₆Η₅;

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH3 a -CH2CH3; a p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8.

Vo výhodných uskutočneniach farmaceutické prostriedky obsahujú farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca IV, vybranú zo skupiny, ktorá zahŕňa:

4-metoxy-23,24,25-triazatetracyklo(18.2.1²’⁵.1⁷’¹⁰)pentakoza-2(25),3,5,7,9,20,22heptaén a

4-metoxy-24,25,26-triazatetracyklo(19.2.1^2,s. 1⁷'¹⁰)hexakoza-2(26),3,5,7,9,21,23heptaén, alebo ich farmaceutický prípustné soli.

Vynález ďalej zahŕňa spôsoby liečenia alebo prevencie rakoviny alebo nádorového ochorenia; uvedené spôsoby zahŕňajú podávanie pacientovi, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje, farmaceutického prostriedku obsahujúceho terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca IV alebo jej farmaceutický prípustnej soli, pričom

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrCi2 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -Č(O)CH3, -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃ a -CH2CH₃;

p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8.

Výhodné zlúčeniny na použitie v spôsobe liečenia alebo prevencie rakoviny sú:

cyklononylprodiginín,

- 110metylcyklooktylprodiginín, metylcyklodecylprodiginín, etylcyklononylprodiginín,

R39FF,

R39MF,

R39SF,

610FF alebo

610MF, alebo ich farmaceutický prípustné soli.

Ďalšie výhodné zlúčeniny na použitie v uvedenom spôsobe sa vyberú zo skupiny, ktorá zahŕňa:

4-metoxy-24,25,26-triazatetracyklo(19.2.1^2,5.1⁷¹⁰)hexakoza-2(26),3,5,7,9,21,23heptaén, alebo ich farmaceutický prípustné soli.

Výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca IV na použitie v uvedených spôsoboch liečby alebo prevencie rakoviny sú zlúčeniny, v ktorých vo vzorci IV:

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃ a -CH₂CH₃; a p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8.

Druhá výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca IV na použitie v uvedených spôsoboch liečenia alebo prevencie rakoviny sú zlúčeniny, v ktorých vo vzorci IV:

R⁶ je -H; a p je celé číslo 6 alebo 8.

Tretia výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca IV na použitie v uvedených spôsoboch liečenia alebo prevencie rakoviny sú zlúčeniny, v ktorých vo vzorci IV:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₂CH₃ a -CH₂C6H₅;

-111 R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃ a -CH2CH₃; a p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8.

Štvrtá výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca IV na použitie v uvedených spôsoboch liečenia alebo prevencie rakoviny sú zlúčeniny, v ktorých vo vzorci IV:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₂CH₃ a -CH₂C6H₅;

Vynález ďalej zahŕňa spôsoby na inhibíciu rastu rakovinovej bunky alebo nádorovej bunky; uvedené spôsoby zahŕňajú privedenie vírusu alebo vírusom napadnutej bunky do styku s účinným množstvom farmaceutického prostriedku obsahujúceho farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca IV, alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, pričom v uvedenej zlúčenine všeobecného vzorca IV:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-Ci2 nerozvetvený alkylový reťazec, -ΟΗ2Ο6Η5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C₆H5, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃ a -CH₂CH₃;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa CrC₄ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -C₆H₅;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle C_rC₃ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec;

p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8.

Výhodné zlúčeniny na použitie v spôsobe na inhibíciu rastu rakovinovej alebo nádorovej bunky sú: cyklononylprodiginín, metylcyklooktylprodiginín, metylcyklodecylprodiginín, etylcyklononylprodiginín,

R39FF,

R39MF,

-112R39SF,

610FF alebo

610MF, alebo ich farmaceutický prípustné soli.

4-metoxy-23,24,25-triazatetracyklo(18.2.1²’⁵.1⁷'¹°)pentakoza-2(25),3,5,7,9,20,22heptaén a

4-metoxy-24,25,26-triazatetracyklo(19.2.1^2,5.1^7,10)hexakoza-2(26),3,5,7,9,21,23heptaén alebo ich farmaceutický prípustné soli.

Výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca IV na použitie v uvedených spôsoboch na inhibíciu rastu rakovinovej alebo nádorovej bunky sú zlúčeniny, v ktorých vo vzorci IV:

Druhá výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca IV na použitie v uvedených spôsoboch na inhibíciu rastu rakovinovej alebo nádorovej bunky sú zlúčeniny, v ktorých vo vzorci IV:

R⁶ je -H; a p je celé číslo 6 alebo 8.

Tretia výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca IV na použitie v uvedených spôsoboch na inhibíciu rastu rakovinovej alebo nádorovej bunky sú zlúčeniny, v ktorých vo vzorci IV:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₂CH₃ a -CH₂C₆H₅;

-113Štvrtá výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca IV na použitie v uvedených spôsoboch na inhibíciu rastu rakovinovej alebo nádorovej bunky sú zlúčeniny, v ktorých vo vzorci IV:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;

Vynález sa ďalej týka spôsobov na liečenie alebo prevenciu vírusovej infekcie;; uvedené spôsoby zahŕňajú podávanie pacientovi, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje, terapeuticky účinného množstva farmaceutického prostriedku obsahujúceho farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca IV alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, pričom

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C-|-Ci2 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃ a -CH₂CH₃;

p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8.

Výhodné zlúčeniny na použitie na liečenie alebo prevenciu vírusovej infekcie: cyklononylprodiginín, metylcyklooktylprodiginín, metylcyklodecylprodiginín, etylcyklononylprodiginín,

R39FF,

R39MF,

R39SF,

61OFF alebo

610MF, alebo ich farmaceutický prípustné soli.

-114Ďalšie výhodné zlúčeniny na použitie v uvedených spôsoboch sa vyberú zo skupiny, ktorá zahŕňa:

4-metoxy-24,25,26-triazatetracyklo(19.2.1²'⁵.1⁷'¹⁰)hexakoza-2(26),3,5,7,9,21,23heptaén, alebo ich farmaceutický prípustné soli.

Výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca IV na použitie v uvedených spôsoboch liečenia alebo prevencie vírusovej infekcie sú zlúčeniny, v ktorých vo vzorci IV:

Druhá výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca IV na použitie v uvedených spôsoboch liečenia alebo prevencie vírusovej infekcie sú zlúčeniny, v ktorých vo vzorci IV:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -ΟΗ₂ΟδΗ₅;

R⁶ je -H; a p je celé číslo 6 alebo 8.

Tretia výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca IV na použitie v uvedených spôsoboch liečenia alebo prevencie vírusovej infekcie sú zlúčeniny, v ktorých vo vzorci IV:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₂CH₃ a -CH₂C₆H₅;

Štvrtá výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca na použitie v uvedených spôsoboch liečenia alebo prevencie vírusovej infekcie sú zlúčeniny, v ktorých vo vzorci IV:

-115Vynález sa ďalej týka spôsobov inhibície replikácie alebo infekčnosti vírusu;

uvedené spôsoby zahŕňajú privedenie vírusu alebo vírusom napadnutej bunky do styku s účinným množstvom farmaceutického prostriedku obsahujúceho farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca IV, alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, pričom v uvedenej zlúčenine všeobecného vzorca IV:

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃ a -CH2CH3;

p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8.

Výhodné zlúčeniny na použitie v spôsobe na inhibíciu replikácie alebo infekčnosti sú:

cyklononylprodiginín, metylcyklooktylprodiginín, metylcyklodecylprodiginín, etylcyklononylprodiginin,

R39FF,

R39MF,

R39SF,

61OFF alebo

610MF, alebo ich farmaceutický prípustné soli.

4-metoxy-24,25,26-triazatetracyklo(19.2.1^2,5.1⁷¹⁰)hexakoza-2(26),3,5,7,9,21,23heptaén,

-116alebo ich farmaceutický prípustné soli.

Výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca IV na použitie v uvedených spôsoboch na inhibíciu replikácie alebo infekčnosti vírusu sú zlúčeniny, v ktorých vo vzorci IV:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH3, -CH2CH3 a -CH₂C₆H₅;

Druhá výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca IV na použitie v uvedených spôsoboch na inhibíciu replikácie alebo infekčnosti vírusu sú zlúčeniny, v ktorých vo vzorci IV:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂C6H5;

R⁶ je -H; a p je celé číslo 6 alebo 8.

Tretia výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca IV na použitie v uvedených spôsoboch na inhibíciu replikácie alebo infekčnosti vírusu sú zlúčeniny, v ktorých vo vzorci IV:

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₂CH₃ a -CH₂C6Hs;

Štvrtá výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca na použitie v uvedených spôsoboch na inhibíciu replikácie alebo infekčnosti vírusu sú zlúčeniny, v ktorých vo vzorci IV:

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa-H,-CH₃ a -CH₂CH₃; a p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8.

Zlúčeniny všeobecného vzorca V

Vynález sa týka spôsobov na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorového ochorenia; uvedený spôsob zahŕňa podávanie pacientovi, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje, farmaceutického prostriedku obsahujúceho terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca V:

-117(V)

alebo jej farmaceutický prípustnej soli, pričom každé R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a -C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-C-j2 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

-CH₂CH₂C₆H₅, -(CH₂)₄COOH, -(CH₂)₅COOH, -(CH₂)₅COOMe, -(CH₂)nCOOH, -(CH₂)₁₂COOH, -(CH₂)₁₂OH, -(CH₂)₁₃OH, -(CH₂)hCN, -(CH₂)iiOC(O)NH₂,

-(CH₂)nCOOEt, -C(O)(CH₂)₉CH₃, -(CH₂)5C(O)N(CH₂CH₂)₂O, C₃-C₇ cykloalkyl, -C₆H₅, 2-pyrolyl, 3-pyrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furanyl a 3-furanyl, pričom fenylová skupina je substituovaná jedným alebo viacerými halogénmi, metylovými, metoxylovými, hydroxylovými, metoxykarbonylovými alebo trifluórmetylovými skupinami,

R⁸ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C11 nerozvetvený alkylový reťazec,,-(CH₂)₄COOEt a-C₆H₅, ak Ŕ⁷ je iné ako 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂CH₂CH₃, ak R⁷ je 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃ a -OCH₃,

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa CrC₄ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -C6H₅;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle vybrané· zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -C₃H₇,

-118R¹⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH2CH2CH3 a -(CH₂)6CH₃a

R¹⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH, s výhradou, že zlúčenina všeobecného vzorca V nie je: prodigiozín, undecylprodigiozín, norprodigiozín, alebo nonylprodigiozín.

Kde R⁷ znamená fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo viacerými atómami halogénu, skupinami -CH₃, -OCH3, -OH, -COOCH3 alebo -CF₃, tam R⁷ je výhodne 4-metylfenyl, 4-metoxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-(metoxykarbonyl)fenyl, 4(trifluórmetyl)fenyl,4-fiuórfenyl, 4-chlórfenyl, 4-brómfenyl, 2,4-dimetoxyfenyl, 2,4dichlórfenyl a 2-chlór-4-fluórfenyl.

Výhodné zlúčeniny na použitie na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorového ochorenia sú:

6-metoxy-2-metyl-3-heptylprodigiozén, 4-metoxy-5-((3-metoxy-5-(1A7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/7-pyrol, nonylprodigiozín,

3-heptyl-5-((3-metoxy-5-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-2-metyl-4-propyl-pyrol, alebo ich farmaceutický prípustné soli.

Výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca V na použitie na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorového ochorenia sú zlúčeniny, v ktorých v zlúčenine všeobecného vzorca V:

R¹ je-H;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(CH₃)₂ a -CH2C6H5;

R⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C15 nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)9CH=CH₂, -(CH₂)₆F, -(CH₂)₅OC₆H₅, -(CH₂)₆OH, -(CH₂)₇CN,

-CH₂CH₂C₆H₅, -(CH₂)₄COOH, -(CH₂)₅COOH, -(CH₂)₅COOMe, -(CH₂)nCOOH, -(CH₂)i₂COOH, -(CH₂)₁₂OH, -(CH₂)i₃OH, -(CHzjnCN, -(CH₂)nOC(O)NH₂,

-(CH₂)nCOOEt, -C(O)(CH₂)₉CH3, -(CH₂)₅C(O)N(CH₂CH₂)₂O a 2-pyrolyl;

-119R⁸ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C-i-Cn nerozvetvený alkylový reťazec, -(Chk^COOEt a -ΟθΗδ, ak R⁷ je iné ako 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H,

-CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂CH₂CH₃, ak R⁷ je 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃ a -OCH₃,

R¹⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₂CH₃ a -(CH₂)6CH₃a

R¹⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH, s výhradou, že zlúčenina všeobecného vzorca V nie je:

prodigiozín, undecylprodigiózín, norprodigiozín, alebo nonylprodigiozín.

Druhá výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca V na použitie na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorového ochorenia sú zlúčeniny, v ktorých v zlúčenine všeobecného vzorca V:

R¹ je -H;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C_rCi₂ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(CH₃)₂ a -CH₂C₆H₅;

R⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, Cô-C-is nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)₉CH=CH₂, -(CH₂)6F, -(CH₂)₅OC6H₅,

-(CH₂)₆OH, -(CH₂)₇CN, -CH₂CH₂C₆H₅₎ -(CH₂)₄COOH, -(CH₂)₅COOH,

-(CH₂)₅COOMe, -(CH₂)iiCOOH, -(CH₂)i₂COOH, -(CH₂)i₂OH, -(CH₂)i₃OH,

-(CH₂)hCN, -(CH₂)hOC(O)NH₂, -(CH₂)nCOOEt, -C(O)(CH₂)₉CH₃, -(CH₂)₅C(O)N(CH₂CH₂)2O a 2-pyrolyl;

R⁸ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, Cg-Cn nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)₄COOEt a -C₆H₅;

ak R⁷ je iné ako 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H,

-CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂CH₂CH₃,

-120ak R⁷ je 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH3,

-CH2CH3, -CH₂CH₂CH₃ a -OCH3;

R¹⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₂CH3 a -(CH₂)6CH3 a

R¹⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH, s výhradou, že zlúčenina všeobecného vzorca V nie je: prodigiozín alebo undecylprodiginín.

Vynález sa ďalej týka spôsobov inhibície rastu rakovinovej bunky alebo nádorovej bunky; uvedené spôsoby zahŕňajú privedenie rakovinovej bunky alebo nádorovej bunky do styku s účinným množstvom farmaceutického prostriedku obsahujúceho farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu ktorá má všeobecný vzorec V alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, pričom:

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH3, -CH₂CH3, -CH₂C₆H5, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a -C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrC12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C6H₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C-i-C₁₅ nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)₉CH=CH₂, -(CH₂)₆F, -(CH₂)₅OC₆H₅, -(CH₂)₆OH, -(CH₂)₇CN,

-(CH₂)i₂COOH, -(CH₂)i₂OH, -(CH₂)i₃OH, -(CH₂)hCN, -(CH₂)hOC(O)NH₂,

-(CH₂)nCOOEt, -C(O)(CH₂)₉CH₃, -(CH₂)₅C(O)N(CH₂CH₂)₂O a 2-pyrolyl, 3-pyrolyl, 2pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furanyl a 3-furanyl; fenylová skupina je substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénov, skupinami metyl, metoxyl, hydroxyl, metoxykarbonyl alebo trifluórmetyl;

R⁸ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Cf-Cn nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)₄COOEt a -C₆H₅;

-CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂CH₂CH₃,

- 121 ak R⁷ je 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃,

-CH₂CH_3> -CH₂CH₂CH₃ a -OCH₃;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle jeden od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -C₃H₇;

R¹⁶ je vybrané zo skupiny,ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₂CH₃ a -(CH₂)6CH₃; a

Výhodné zlúčeniny na použitie v uvedenom spôsobe na inhibíciu rastu rakovinovej alebo nádorovej bunky sú:

6-metoxy-2-metyl-3-heptylprodigiozén,

4-metoxy-5-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl-2,2'-bi-1H-pyrol, nonylprodigiozín a

3-heptyl-5-((3-metoxy-5-pyrol-2-yl-2A7-pyrol-2-ylidén)metyl)-2-metyl-4-propyl-pyrol, alebo ich farmaceutický prípustné soli.

Výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca V na použitie v uvedených spôsoboch na inhibíciu rastu rakovinovej alebo nádorovej bunky sú zlúčeniny, v ktorých vo vzorci V:

R¹ je -H;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C_rCi₂ nerozvetvený alkylový reťazec,

-CH(CH₃)₂ a-CH₂C₆H₅;

R⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, C₃-C-i5 nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)9CH=CH₂, -(CH₂)₆F, -(CH^sOCeHs,

-(CH₂)₆OH, -(CH₂)₇CN, -CH₂CH₂C₆H₅, -(CH₂)₄COOH, -(CH₂)₅COOH,

- 122 -(CH₂)₅COOMe, -(CH₂)hCOOH, -(CH₂)i2COOH, -(CH₂)i₂OH, -(CH₂)i₃OH,

-(CH₂)_nCN, -(CH₂)iiOC(O)NH₂, -(CHzJnCOOEt, -C(O)(CH₂)₉CH₃, -(CH₂)₅C(O)N(CH2CH₂)₂O a 2-pyrolyl;

R⁸ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C-i-Cn nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)₄COOEt a -C₆H₅;

ak R⁷ je iné ako 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH2CH2CH3, ak R⁷ je 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH2CH3, -CH2CH2CH3 a -OCH3;

R¹⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH2CH2CH3 a -(ΟΗ₂)6θΗ₃a

prodigiozín, undecylprodigiozín, norprodigiozín, alebo nonylprodigiozín.

Druhá výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca V na použitie v uvedených spôsoboch na inhibíciu rastu rakovinovej alebo nádorovej bunky sú zlúčeniny, v ktorých vo vzorci V:

R¹ ίθ -H;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(CH3)₂ a -CH₂C₆H₅;

R⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH3, -CH2CH3, C₈-Ci5 nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)9CH=CH₂, -(CH₂)6F, -(CH₂)5OC₆H₅,

-(CH₂)₆OH, -(CH₂)₇CN, -CH2CH2C6H5, -(CH₂)₄COOH, -(CH₂)₅COOH,

-(CH₂)₅COOMe, -(CH₂)hCOOH, -(CH₂)i₂COOH, -(CH₂)₁₂OH, -(CH₂)i₃OH,

-(CH₂)hCN, -(CH₂)iiOC(O)NH₂, -(CH₂)uCOOEt, -C(O)(CH₂)₉CH₃, -(CH₂)₅C(O)N(CH₂CH₂)2O a 2-pyrolyl;

- 123R⁸ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH2CH3, C6-Cn nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)4COOEt a -CgHs;

-CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂CH₂CH₃, ak R⁷ je 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃ a -OCH₃;

R¹⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₂CH₃ a -(CH₂)₆CH₃a

Vynález sa týka spôsobov na liečenie alebo prevenciu vírusovej infekcie;; uvedené spôsoby zahŕňajú podávanie pacientovi, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje, terapeuticky účinného množstva farmaceutického prostriedku obsahujúceho farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca V alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, pričom

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a -C(O)CH₃;

R⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C15 nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)₉CH=CH₂,' -(CH₂)₆F, -(CHzjsOCeHs, . -(CH₂)₆ÔH, -(CH₂)₇CN,

-(CH₂)i₂COOH, -(CH₂)₁₂OH, -(CH₂)₁₃OH, -(CHzJnCN, -(0^00(0)^2,

-(CHzJnCOOEt, -C(O)(CH₂)₉CH₃, -(CH₂)₅C(O)N(CH₂CH₂)₂O a 2-pyrolyl, 3-pyrolyl, 2pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furanyl a 3-furanyl; fenylová skupina je substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénov, skupinami metyl, metoxyl, hydroxyl, metoxykarbonyl alebo trifiuórmetyl;

-124 R⁸ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C-i-Cn nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH2)4COOEt a -Ο₆Η₅;

R¹⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₂CH₃ a -(CH₂)eCH₃; a

R¹⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH.

Výhodné zlúčeniny na použitie na liečenie alebo prevenciu vírusovej infekcie sú: 6-metoxy-2-metyl-3-heptylprodigiozén, 4-metoxy-5-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl-2,2'-bi-1/-/-pyrol, nonylprodigiozín, 3-heptyl-5-((3-metoxy-5-pyrol-2-yl-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-2-metyl-4-propyl-pyrol, prodigiozin, undecylprodigiozín, norprodigiozín, alebo nonylprodigiozín, alebo ich farmaceutický prípustné soli.

Výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca V na použitie v uvedených spôsoboch na liečbu alebo prevenciu vírusovej infekcie sú zlúčeniny, v ktorých vo vzorci V:

R¹ je -H;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa Ci-C₁₂ nerozvetvený alkylový reťazec,

-CH(CH₃)₂ a -CH₂C₆H₅;

- 125R⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, C₃-Ci₅ nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)₉CH=CH2, -(CH₂)6F, -(CH₂)5OC6H₅,

-(CH₂)₆OH, -(CH₂)₇CN, -CH₂CH2C₆H₅₁ -(CH₂)4COOH, -(CH₂)₅COOH,

-(CH₂)₅COOMe, -(CH₂)uCOOH, -(CH₂)₁₂COOH, -(CH₂)₁₂OH, ,-(CH₂)₁₃OH,

-(CH₂)hCN, -(CH₂)hOC(O)NH₂, -(CH₂)nCOOEt, -C(O)(CH₂)₉CH₃, -(CH₂)₅C(O)N(CH₂CH₂)₂O a 2-pyrolyl;

R⁸ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C11 nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH^COOEt a -ΟθΗδ;

ak R⁷ je iné ako 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂CH₂CH₃, ak R⁷ je 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃ a -OCH₃;

R¹⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH.

Druhá výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca V na použitie v uvedených spôsoboch liečenia alebo prevencie vírusovej infekcie sú zlúčeniny, v ktorých vo vzorci V:

R¹ je -H;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa Ci-C₁₂ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(CH₃)₂ a -CH₂C₆H₅;

R⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, C₈-Ci₅nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)₉CH=CH2, ,-(CH₂)6F, -(C^JsOCôHs,

-(ch₂)₆oh, -(ch₂)₇cn, . -CH2CH2C6H5, -(ch₂)4Cooh; '-(ch₂)₅cooh,'

-(CH₂)₅COOMe, -(CH₂)hCOOH, -(CH₂)i₂COOH, -(CH₂)i₂OH, -(CH₂)i₃OH,

-(CH₂)hCN, -(CH₂)hOC(O)NH₂, -(CH₂)nCOOEt, -C(O)(CH₂)₉CH₃, -(CH₂)₅C(O)N(ΟΗ₂ΟΗ₂)₂0 a 2-pyrolyl;

R⁸ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₂CH₃, Cg-Cn nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)₄COOEt a -C6H₅;

-126 ak R⁷ je iné ako 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H,

-CH₂CH₃₁ -CH₂CH₂CH₃ a -OCH₃;

R¹⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH.

Vynález sa týka spôsobov inhibície replikácie alebo infekčnosti vírusu; uvedené spôsoby zahŕňajú privedenie vírusu alebo vírusom napadnutej bunky do styku s účinným množstvom farmaceutického prostriedku obsahujúceho farmaceutický prípustný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca V, alebo jej farmaceutický prípustnú soľ, pričom v uvedenej zlúčenine všeobecného vzorca V:

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H5, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a -C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrCi2 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C6H5, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

-CH₂CH₂C₆H₅, -(CH₂)₄COOH, -(CH₂)₅COOH, -(CH₂)₅COOMe, -(CH^nCOOH, -(CH₂)i₂COOH, -(CH₂)₁₂OH, -(CH₂)₁₃OH, -(CH₂)hCN, -(CH₂)hOC(O)NH₂,

-(CH₂)nCOOEt, -C(O)(CH₂)₉CH₃, -(CH₂)₅C(O)N(CH₂CH₂)₂O, C₃-G₇cykloalkyl, -C₆H₅, 2-pyrolyl, 3-pyrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furanyl a 3-furanyl; fenylová skupina je substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénov, skupinami metyl, metoxyl, hydroxyl, metoxykarbonyl alebo trifluórmetyl;

R⁸ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrCu nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)4COOEt a -C₆H₅;

ak R⁷ je iné ako 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂CH₂CH₃,

- 127ak R⁷ je 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH3,

-CH2CH3, -CH2CH2CH3 a -OCH3;

R¹⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH,

Výhodné zlúčeniny na použitie na inhibíciu replikácie alebo infekčnosti vírusu sú:

6-metoxy-2-metyl-3-heptylprodigiozén, 4-metoxy-5-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl-2,2'-bi-1/7-pyrol, nonylprodigiozín a

3-heptyl-5-((3-metoxy-5-pyrol-2-yl-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-2-metyl-4-propyl-pyrol, prodigiozín, undecylprodigiozín, norprodigiozín, alebo nonylprodigiozín, alebo ich farmaceutický prípustné soli.

Výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca V na použitie v spôsoboch na inhibíciu replikácie alebo infekčnosti vírusu sú zlúčeniny, v ktorých vo vzorci V:

R¹ je -H; '

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(CH₃)2 a -CH₂C6H₅;

R⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, .-CH₂CH₃, C₃-Cis nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)9CH=CH₂, -(CH₂)6F, -(CH₂)5OC6H₅,

-(CH₂)₆OH, -(CH₂)₇CN, -CH₂CH₂C₆H_5> -(CH₂)₄COOH, -(CH₂)₅COOH,

-(CH₂)₅COOMe, -(CH₂)hCOOH, -(CH₂)₁₂COOH, -(CH₂)i₂OH, -(CH₂)₁₃OH,

- 128 -(CH₂)uCN, -(CH₂)uOC(O)NH₂, -(CH₂)uCOOEt, -C(O)(CH₂)₉CH3, -(CH₂)₅C(O)N(CH₂CH₂)₂O a 2-pyrolyl;

R⁸ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C-i-C-n nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)4COOEt a -C₆H₅;

R¹⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH.

Druhá výhodná podskupina zlúčenín všeobecného vzorca V na použitie v spôsoboch na inhibíciu replikácie alebo infekčnosti vírusu sú zlúčeniny, v ktorých vo vzorci V:

R¹ je -H;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa CrCi₂ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(CH₃)₂ a -CH₂C₆H₅;

R⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, C₈-Ci₅nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)9CH=CH₂, -(CH₂)₆F, -(CH₂)5OC₆H₅,

-(CH₂)₆OH, -(CH₂)7CN, -CH2CH₂C₆H₅, -(CH₂)₄COOH, -(CH₂)₅COOH,

-(CH₂)nCN, -(CH₂)₁₁OC(O)NH₂, -(CH₂)hCOOEt, -C(O)(CH₂)₉CH₃, -(CH₂)₅C(O)N(CH₂CH₂)₂O a 2-pyrolyl;

R⁸ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, C6-Cn nerozvetvený alkylový reťazec, -(ChL^COOEt a -C6H₅;

-CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂CH₂CH₃, ak R⁷ je 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃ a -OCH₃;

- 129R¹⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₂CH₃ a -(CH₂)₆CH₃a

R¹⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH.

Racemáty a enantioméry zlúčenín všeobecného vzorca I až V

Výraz pyrolové zlúčeniny sa tu používa na súhrnné označenie zlúčenín, ktoré majú vzorec I až V, ich racemátov a/alebo enantiomérov a ich farmaceutický prípustných solí.

Syntéza pyrolových zlúčenín

Zlúčeniny tohto vynálezu možno získať bežnými spôsobmi organických syntéz, napríklad spôsobmi, aké sa opisujú v ďalšom texte. Schémy A až I naznačujú spôsoby prípravy zlúčenín podľa tohto vynálezu. V niektorých častiach spisu a v Schémach A až I sa skupiny chemických zlúčenín označujú podčiarknutým alebo tučným číselným značením.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I

Zlúčeniny všeobecného vzorca I možno pripraviť použitím bežných postupov organických syntéz alebo nasledujúcimi ilustračnými spôsobmi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R¹ je H, R² je Me, R³ je nerozvetvený alkylový reťazec, benzyl alebo substituovaný benzyl a m je 1 až 5 možno pripraviť spôsobmi, uvedenými v Schéme A.

-130Schéma A

E

O

c 'CD

O ZC o

—------► CM

CC

-131

E *75 X

Q

Ji

X

a:

Schéma A - pokračovanie

-132Podrobnejšie, dipyrolový aldehyd 1 (D. L. Boger a M. Patel, J. Org. Chem. 53, 1405 až 1415 (1988)) reaguje v podmienkach kyslej katalýzy s pyrolom 2 za vzniku prodigiozénu 3. Reakciu 1 s pyrolmi, napríklad s pyrolom 2 možno uskutočniť s oxychloridom fosforitým v prostredí rozpúšťadla, napríklad pentánu (J. A. van Koeveringe a J. Lugtenburg, Recl. Tráv. Chim. Pays-Bas 96, 55 až 58 (1977)).

Na syntézu pyrolov so štruktúrou 2. sa použili spôsoby vyznačené v Schéme A. R¹⁴ je R³ bez jeho α-uhlíka. Uvedené spôsoby sa opisujú v: (A. Furstner a ďalší, J. Am. Chem. Soc. 120, 8305 až 8314)); keď m je 1 a R¹⁴ je n-C3H7, štruktúra pripravenej zlúčeniny 3 je butylcykloheptylprodigiozín (tiež známy ako streptorubín B alebo butyl-meŕa-cykloheptylprodigiozín). Zlúčeniny 2, kde m je 2 až 5 sa pripravia reakciou c/s-cyklookténu (4, m = 1), c/s-cyklodecénu, c/s-cykloundecénu a c/scyklododecénu (m = 2, 3, 4 a 5). Štruktúra skupiny R³ (priamy alkylový reťazec, benzyl, substituovaný benzyl alebo 2-, 3- a 4-pyridyl) v zlúčeninách 2 je určený výberom chloridu kyseliny 8, použitým na reakciu so zlúčeninou 7. Napríklad zlúčenina 2, v ktorej m je 1 a R¹⁴ je CôHs vzniká, keď sa na príslušných miestach syntézy použijú c/s-cyklooktén (4, m = 1) a benzoylchlorid (8, R¹⁴ je C6H5). Chloridy kyselín sa pripravia z ich zodpovedajúcich karboxylových kyselín použitím tionylchloridu, oxalylchloridu a/alebo inými spôsobmi ktoré sú v danej oblasti techniky známe.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹ je H, R² je Me a R³ je acyiová skupina ako je určená hore, možno pripraviť spôsobmi, znázornenými v Schéme B.

-133Schéma B

-134-

tr

oĺ x

Schéma B - pokračovanie o o ω

-135Schéma B - pokračovanie

-136R¹⁴ a m možno meniť tak, ako sa uvádza hore. Ketónová funkčná skupina zlúčeniny 11 sa premení na dimetylketál spôsobmi, ktoré sú v odbore známe (pozri napríklad T. W. Green a P. G. M Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2.vydanie, strany 178 až 183, Wiley, New York 1991, v ďalšom Greene a Wuts). N-Ts-dihydropropylový kruh 15 sa premení na pyrol 16 spôsobom podľa Furstnera a ďalších (citované hore). Ketónová karbonylová skupina sa obnoví bežnými postupmi, čím sa získa acyl, zlúčenina 17. Zlúčenina 17 reaguje s 1 v hore uvedených podmienkach za vzniku acylprodigiozénu 18.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹ je H, R² je Me a R³ je 1hydroxyalkylová skupina sa pripravia z 18, ako je zrejmé zo Schémy B. Použijú sa bežné spôsoby redukcií hydridom, napríklad bórhydridom sodným a z 18 sa získa 19.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹ je H, R² je Me a R³ je rozvetvený alkyl sa pripravia spôsobmi, ktoré sú znázornené v Schéme B. R¹⁵ je rozvetvenie rozvetveného alkylového reťazca. Ketopyrol 17 reaguje hydridom sodným a fenyl terc-butylkarbonátom (Greene a Wuts, strana 387), vzniká N-BOC-pyrol 20. Zlúčenina 20 reaguje Grignardovou reakciou s alkyl(C₁₅)magnéziumjodidom a vzniká terciárny alkohol 21. Sériou dobre známych reakčných krokov sa 21 premení na rozvetvený alkylpyrolový derivát 23. Najprv sa nahradí hydroxylová skupina v 21 hydridovou redukciou, napríklad s bórhydridom sodným. Uvedená N-BOC ochranná skupina sa odstráni použitím kyseliny trifluóroctovej a výsledný pyrol 23 reaguje s 1 v hore uvedených podmienkach, čím sa získa rozvetvená alkylová zlúčenina 24. Ak napríklad 8 je acetylchlorid (Schéma A) a R¹⁵Mgl je metylmagnéziumjodid, tak sa získa zlúčenina 24 v ktorej m je 1 a R¹⁴ a R¹⁵ sú Me.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹ je H, R² je Me a R³ je 1-chlóralkylová skupina možno pripraviť spôsobmi, znázornenými v Schéme B. Ketónový karbonyl v 20 sa redukuje napríklad bórhydridom sodným za vzniku hydroxylovej zlúčeniny 25. Reakciou 25 s tionylchloridom sa nahradí hydroxylová skupina atómom chlóru ako je zrejmé v 26. N-BOC ochranná skupina sa odstráni spôsobom, ktorý je opísaný hore a vzniká pyrol 27, ktorý reaguje s 1 za vzniku 28.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹ je H, R² je Me a R³ je vodíkový atóm sa pripravia spôsobmi znázornenými v Schéme C.

137-

Schéma C

-138

E

X O i ω=ο

O x £L

O 00=0 o

JZ

Q.

Λ

CL n X

Schéma C - pokračovanie

O X

a:

- 139Zlúčenina H, v ktorej R¹⁴ je Me, sa podrobí Baeyerovej-Villigerovej reakcii, čím sa premení na acetoxyderivát 29. Skupina acetoxy- sa zmydelní spôsobmi, ktoré sú v odbore známe a získa sa hydroxylový derivát 30. Spôsobom podľa Fúrstnera (citované hore) sa odstráni hydroxylová skupina z 30 radom reakcií, znázornených v Schéme C, čo vedie cez 31 a 32 k vzniku 33. Nakoniec reakciou 1 s 33 v podmienkach kyslej katalýzy, opísaných hore, sa pripraví 34.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹ je H, R² je Me a R³ je metylová skupina sa pripravia spôsobmi, znázornenými v Schémach A a C. Na reakciu s 7 (Schéma A) sa použije sa chlórmravčan (v zlúčenine 8 R¹⁴ je OEt) a získa sa 9, ktorá sa v reakčných podmienkach vyznačených v Schéme A premení na 1J.. Zlúčenina 11 sa redukuje napríklad hydridom hlinitolítnym a získa sa hydŕoxymetylový derivát 35 (Schéma C). Ďalej, použitím rovnakého radu reakčných krokov ako hore sa 35 cez 36 a 37 premení na metyl-substituovaný pyrol 38, ktorý podmienkach kyslej katalýzy reaguje s 1 za vzniku 39.

Pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca I možno po syntéze čistiť alebo v podstate čistiť použitím bežných techník chromatografie, rekryštalizácie alebo iných postupov na čistenie, známych odborníkom v danej oblasti.

V niektorých uskutočneniach podľa tohto vynálezu sa zlúčeniny z tohtó vynálezu označujú chemickým názvom. Chemická stavba týchto zlúčenín sa uvádza v Tab. 3, uvedenej ďalej, kde sa označuje tak, ako sa uvádza v zodpovedajúcich Schémach syntéz.

Tabuľka 3

Vzorec 1
Zlúčenina/názov	Chemická stavba/štruktúra
2-etyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)- 2 H-py ro I-2-y I idén )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9( 12), 11 -dién;	chemická skupina 3 ako je znázornená v Schéme A; R₃ je Et, m je 1
11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl )-2Hpyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dién;	chemická skupina 34 ako je znázornená v Schéme C; m je 1

- 140-

2-metyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11 -dién;	chemická skupina 39 ako je znázornená v Schéme C; m je 1
2-n-propyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;	chemická skupina 3 ako je znázornená v Schéme A; R³ je -CH2CH2CH3, m je 1
2-n-pentyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11 -dién;	chemická skupina 3 ako je znázornená v Schéme A; R³ je -CH2CH2CH2CH2CH3, m je 1
2-benzyl-11-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;	chemická skupina 3 ako je znázornená v Schéme A; R³ je -CH2C6H5, m je 1
(S)-2-n-pentyl-11-((3-metoxy-5-(1/7pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;	chemická skupina 3 ako je znázornená v Schéme A; R³ je -CH2CH2CH2CH2CH3, m je 1
(/?)-2-n-pentyl-11 -((3-metoxy-5-(1 Hpyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dién;	chemická skupina 3 ako je znázornená v Schéme A; . R³ je -CH2CH2CH2CH2CH3, m je 1
(S)-2-n-butyl-11-((3-metoxy-5-(1 Hpyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;	chemická skupina 3 ako je znázornená v Schéme A; R³ je -CH2CH2CH2CH3, m je 1
(ŕ?)-2-n-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 Hpyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dpdeka-9(12), 11-dién;	chemická skupina 3 ako je znázornená v Schéme A; R³ je -CH2CH2ČH2CH3, m je 1
(S)-2-etyl-11-((3-metoxy-5-(1 A7-pyrol-2yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;	chemická skupina 3 ako je znázornená v Schéme A; R³ je Et, m je 1
(ŕ?)-2-etyl-11-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2- yl)-2/-/-pyrol-2“ylidén)metyl)-10- azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;	chemická skupina 3 ako je znázornená v Schéme A; R³ je Et, m je 1

- 141 -

(S)-2-metyl-11-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol- 2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;	chemická skupina 3 ako je znázornená v Schéme A; R³ je Me, m je 1
(ŕ?)-2-metyl-11-((3-metoxy-5-(1H-pyrol- 2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10- azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;	chemická skupina 3 ako je znázornená v Schéme A; R³ je Me, m je 1
(S)-2-n-propyl-11-((3-metoxy-5-(1 Hpyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dién;	chemická skupina 3 ako je znázornená v Schéme A; R³ je -CH2CH2CH3, m je 1
(R)-2-n-propyl -11 -((3-metoxy-5-(1 /-/pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;	chemická skupina 3 ako je znázornená v Schéme A; R³ je -CH2CH2CH3, m je 1
2-metyl-12-((3-metoxy-5-(1 A7-pyrol-2yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicyklo[8.2.1 ]trideka-10(13),12-dién;	chemická skupina 39 ako je znázornená v Schéme C; m je 2
2-etyl-12-((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-11 -azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dién;	chemická skupina 3 ako je znázornená v Schéme A; R³ je Et, m je 2
2-n-propyl-12-((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol2-yl )-2/7-pyrol-2-yl id én )metyl)-11 -azabicyklo[8.2.1 ]trideka-10(13),12-dién;	chemická skupina 3 ako je znázornená v Schéme A; R³ je -CH2CH2CH3, m je 2
2-n-butyl-12-((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-11 -azabicyklo[8.2.1 Jtrid eka-10(13), 12-dién;	chemická skupina 3 ako je znázornená v Schéme A; R³ je -ČH₂CH₂CH2CH3( m je 2
2-n-pentyl-12-((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol- 2-yl )-2H-pyrol-2-yl id én )metyl)-11 -aza- bicyklo[8.2.1 ]trideka-10(13), 12-dién;	chemická skupina 3 ako je znázornená v Schéme A; R³ je -CH2CH2CH2CH2CH3. m je 2
12-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/-/pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dién;	chemická skupina 34 ako je znázornená v Schéme C; m je 2

- 142 -

2-metyl-13-((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2- yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;	chemická skupina 39 ako je znázornená v Schéme C; m je 3
13-((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl )-2/-/pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11 (14),13-dién;	chemická skupina 34 ako je znázornená v Schéme C; m je 3
2-etyl-12-metyl-13-((3-metoxy-5-(1 Hpyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-12azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11(14),13dién;	chemická skupina 108 ako je vyznačená v Schéme H; R³ je -CH₂CH₃, m je 3
2-etyl-12-metyl-13-((3-metoxy-5-(1 metyl-1 H-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11(14),13-dién;	chemická skupina 109 ako je vyznačená v Schéme H; R³ je -CH2CH3, m je 3
2-n-propyl-13-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol- 2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-aza- bicyklo[9.2.1]tetradeka-11 (14),13-dién;	chemická skupina 3 ako je znázornená v Schéme A; R³ je -CH2CH2CH3, m je 3
2-n-butyl-13-((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol^yl^H-pyrol^-ylidénJmetylj-^-azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11(14), 13-dién;	chemická skupina 3 ako je znázornená v Schéme A; R³ je -CH2CH2CH2CH3, m je 3
14-((3-metoxy-5-( 1 /7- py rol-2-y I )-2/7pyrol-2-ylidén)metyl)-13-azabicyklo[10.2.1]pentadeka-12(15),14-dién;	chemická skupina 34 ako je znázornená v Schéme C; m je 4
2-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 -metyk-1 Hpyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;	chemická skupina 106 ako ie znázornená v Schéme H
2-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 -metyl-1 Hpyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10metyl-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka9(12),11-dién;	chemická skupina 108 ako je znázornená v Schéme H; R₃je -CH2CH2CH2CH2CH3, m je 1

-143-

2-butyl-11-((3-metoxy-5-(1 W-pyrol-2-yl)2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-metyl-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;	chemická skupina 109 ako je znázornená v Schéme H; R3 je -CH2CH2CH2CH3, m je 1
2-etyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol-2yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dién;	chemická skupina 119 ako je znázornená v Schéme I; R3 je -CH2C6H5
2-butyl-11 -((3-hydroxy-5-(1 /-/-pyrol-2yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;	chemická skupina 137 ako je znázornená v Schéme I; R³ je -CH2CH2CH2CH3, m je 1
2-butyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 /-/-pyrol-2yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;	Vzorec I; R¹ je -H, R² je -Ch^CeHs, R³ je -(CH₂)₃CH3, R¹⁶ je -H, R¹⁷ je -H, m je 1
11 -((3-benzyloxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2Hpyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11-dién;	Vzorec I; R¹ je -H, R² je -CH2C6H5, R³ je -H, R¹⁶ je -H, R¹⁷ je -H, m je 1
2-metyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11 -dién;	Vzorec I; R¹ je -H, R² je -CH2C6H5, R³ je -CH3, R¹⁶ je -H, R¹⁷ je -H, m je 1
2-n-propyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 Hpyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;	Vzorec I; R¹ je -H, R² je -CH₂C₆H5, R³ je -(CH₂)2CH_3i R¹⁶ je -H, R¹⁷ je -H, m je 1
2-n-pentyl-11-((3-benzyloxy-5-(1Hpyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9( 12), 11 -dién;	Vzorec I; R¹ je -H, R² je -CH2C6H5, R³ je -(CH₂)4CH₃, R¹⁶ je -H, R¹⁷ je -H, m je 1 I
2-benzyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicykío[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;	Vzorec I; R¹ je -H, R² je -CH2C₆H_5l R³ je -CH₂C₆H_5i R¹⁶ je -H, R¹⁷ je -H, m je 1
2-metyl-14-((3-metoxy-5-(1 H-py rol-2yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-13-azabicyklo[10.2.1]pentadeka-12(15), 14-dién;	chemická skupina 39 ako je znázornená v Schéme C; m je 4

-144-

15-((3-metoxy-5-( 1 /7-pyrol-2-yl )-2/-/pyrol-2-ylidén)metyl)-14-azabicyklo[11.2.1 ]pentadeka-13(16), 15-dién;	chemická skupina 34 ako je znázornená v Schéme C; m je 5
2-metyl-15-((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-14-azabicyklo[11.2.1]pentadeka-13(16),15-dién;	chemická skupina 39 ako je znázornená v Schéme C; m je 5
2-(2-hydroxy-n-butyl-11 -((3-metoxy-5(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo-[7.2.1 jdodeka9(12),11-dién;	chemická skupina 19 ako je znázornená v Schéme B; R¹⁴ je -CH2CH2CH3, m je 1
2-(2-chlór-n-butyl-11-((3-metoxy-5-(1 Hpyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;	chemická skupina 24 ako je znázornená v Schéme B; R¹⁴ je -CH2CH2CH3, m je 1
2-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;	Vzorec I; R¹ je -H, R² je -CH₂CH₃, R³ je -(CH₂)₃CH₃, R¹⁶ je -H, R¹⁷ je -H, m je 1
11-((3-etoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol- 2-yl idén )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12),11-dién;	Vzorec I; R¹ je -H, R² je -CH₂CH₃, R³ je -H, R¹⁶ je -H, R¹⁷ je -H, m je 1
2-metyl-11 -((3-etoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;	Vzorec I; R¹ je -H, R² je -CH₂CH₃, R³ je -CH₃, R¹⁶ je -H, R¹⁷ je -H, m je 1
2-/?-propyl-11 -((3-etoxy-5-(1 H-pyrol-2yl)-2//-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo [7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;	Vzorec I; R¹ je -H, R² je -CH₂ CH₃, R³ je (CH₂j₂CH₃, R¹⁶ je -H, R¹⁷ je -H, m je 1
2-n-pentyl-11-((3-etoxy-5-(1/-/-pyrol-2yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dién;	Vzorec I; R¹ je -H, R² je -CH₂CH₃, R³ je -(CH₂)₄CH₃, R¹⁶ je -H, R¹⁷ je -H, m je 1
2-benzyl-11 -((3-etoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)- 2/-/-pyrol-2-yl idén)metyl)-10-	Vzorec I; R¹ je -H, R² je -CH₂ CH₃, R³ je -CH₂C₆H₅, R¹⁶ je -H, R¹⁷ je -H, m je 1

- 145-

azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;
2-etyl-11 -((3-etoxy-5-(1 W-pyrol-2-yl)- 2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;	Vzorec I; R¹ je -H, R² je -CH₂ CH₃, R³ je -CH₂CH₃, R¹⁶ je -H, R¹⁷ je -H, m je 1
2-metyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 /7-pyrol- 2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11 (14),13-dién;	Vzorec I; R¹ je -H, R² je -CH₂ C₆H₅, R³ je -CH₃, R¹⁶ je-H, R¹⁷ je-H, m je 3
13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2Hpyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11 (14),13-dién;	Vzorec I; R¹ je -H, R² je -CH₂C₆H5, R³ je -H, R¹⁶ je -H, R¹⁷ je -H, m je 3
2-etyl-12-metyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 metyl-1/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1 Jtetradeka11(14),13-dién;	Vzorec I; R¹ je -CH3, R² je -CH2C6H₅, R³je -CH₂CH₃, R¹⁶ je -H, R¹⁷ je -H, m je 3
2-etyl-12-metyl-13-((3-benzyloxy-5(1/-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1 jtetradeka- 11 (14),13-dién;	Vzorec I; R¹ (kruh A) je -H, R¹ (kruh C) je -CH3, R² je -CH2 C₆H_5i R³ je -CH₂CH₃, R¹⁶ je-H, R¹⁷ je-H, m je 3
2-n-propyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 Hpyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-12azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11(14),13dién;	Vzorec I; R¹ je -H, R² je -CH₂ C₆H₅, R³ je -(CH₂)₂CH₃, R¹⁶ je -H, R¹⁷ je -H, m je 3
2-n-butyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol- 2-yl)-2F/-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azä- bicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién	Vzorec I; R¹ je -H, R² je -CH₂ C₆H₅₁ R³ je -(CH₂)₃CH₃, R¹⁶ je -H, R¹⁷ je -H, m je 3

Zlúčeniny všeobecného vzorca II

Zlúčeniny všeobecného vzorca II možno pripraviť použitím bežných postupov organických syntéz alebo nasledujúcimi ilustračnými spôsobmi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorých R¹ je H a R² je Me možno pripraviť spôsobmi, uvedenými v Schéme D.

146-

Schéma D

- 147Dipyrolový aldehyd 1 reaguje v podmienkach kyslej katalýzy s pyrolom štruktúry 40 a vzniká prodigiozén 41. Pyroly so štruktúrou 40 sa pripravia tak, že sa vychádza z príslušného α-substituovaného cykloalkanónu 42. Reakciou 42 s 2,4,6,tri-izopropylfenylsulfonylhydrazínom vzniká zodpovedajúci hydrazón 43. Zlúčenina 43 reaguje so sek-butyllítiom a /V,/V-dimetylformamidom (DMF) pričom vzniká α,βnenasýtený aldehyd 44. Anión dimetyltioacetaldehydového činidla 45 vzniká pri použití n-butyllítia a pripája sa k konjugovanému systému 44 za vzniku 46. Skupina R⁴ v 45 môže byť vodík alebo C-i-C-i₂alkyl. Reakciou 46 s chloridom ortuťnatým a uhličitanom vápenatým sa dimetyltiokarbonyl premení na karbonylovú skupinu za vzniku 47. Zlúčenina 47 reaguje s uhličitanom amónnym v prostredí DMF a vzniká pyrol 40. Spôsoby znázornené v Schéme D na chemickú premenu zlúčeniny 42 na zlúčeninu 40 sú opísané v: H. H. Wasserman a J. M. Fukuyama, Tetrahedron Lett. 25, 1387 až 1388 (1984). Ak v zlúčenine 42 je n = 2 a R⁵ je Me, a ak v zlúčenine 45 je R⁴ = Me, potom štruktúra 40 je cykloprodigiozín, ako sa opisuje Wassermanom a Fukuyamom. Zlúčeniny štruktúry 42, vhodné do reakčnej sekvencie podľa Schémy D zahŕňajú, ale nie sú na nasledujúce obmedzené, cyklopentanón, cyklohexanón, cykloheptanón, cyklooktanón, cyklononanón, cyklodekanón a 2-metyl- a 2-etylderiváty každého z uvedených cyklických ketónov. Uvedené dimetylacetály 45 sa pripravia z im zodpovedajúcich aldehydov spôsobmi, ktoré sú v odbore dobre známe a vyberú sa tak, aby poskytli hore uvedený rozsah alkylsubstituentov.

Pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca II možno po syntéze čistiť alebo v podstate čistiť použitím bežných techník chromatografie, rekryštalizácie alebo iných postupov na čistenie, ktoré sú známe odborníkom v danej oblasti.

V niektorých uskutočneniach podľa tohto vynálezu sa zlúčeniny z tôhto vynálezu označujú chemickým názvom. Chemická stavba týchto zlúčenín sa uvádza v Tab. 4, uvedenej ďalej, kde sa opisuje tak, ako sa uvádza v zodpovedajúcich Schémach syntéz.

-148 Tabuľka 4

Vzorec II
Zlúčenina/názov	Chemická stavba/štruktúra
4,5,6,7-tetrahydro-3-((3-benzyloxy-5-(1metyl-1-/7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-1,4-dimetyl-2/7-izoindol;	chemická skupina 125 ako je vyznačená v Schéme I; R² je -CH₂C₆H₅
4,5,6,7-tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/7pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)-metyl)-4etyI-2/7-izoindol;	chemická skupina 41 ako je vyznačená v Schéme D; R⁴ je -H, R⁵ je Et, n je 2
4,5,6,7-tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/7pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)-metyl)-4etyl-1 -metyl-2H-izoindol;	chemická skupina 41 ako je vyznačená v Schéme D; R⁴ je Me, R⁵ je Et, n je 2
4,5,6,7-tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/7pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1,4dietyl-2/7-izoindol;	chemická skupina 41 ako je vyznačená v Schéme D; R⁴jeEt, R⁵jeEt, n je 2
4,5,6,7-tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-Hpyrol-2-yl)-2F/-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1etyl-4-metyl-2H-izoindol;	chemická skupina 41 ako je vyznačená v Schéme D; R⁴ je Et, R⁵ je Me, n je 2
4,5,6,7-tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/7pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1etyl-2/7-izoindol	chemická skupina 41 ako je vyznačená v Schéme D; R⁴ je Et, R⁵ je H, n je 2

Zlúčeniny všeobecného vzorca III

Zlúčeniny všeobecného vzorca III možno pripraviť použitím bežných postupov organických syntéz alebo nasledujúcimi ilustračnými spôsobmi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorých R¹ je H a R² je Me možno pripraviť spôsobmi, uvedenými v Schéme E.

-149Schéma E

- 150

Schéma E - pokračovanie

- 151 Dipyrolový aldehyd 1 reaguje v podmienkach kyslej katalýzy s pyrolom štruktúry 48 a vzniká prodigiozén 49. Pyroly so štruktúrou 48 sa pripravia tak, že sa vychádza z príslušného cyklického ketónu 50 ako je vyznačené v Schéme E. Cyklický ketón 50 reaguje s 0-(2-hydroxyetyl)-hydroxyamínom 51 (D. Dhanak a ďalší, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 903 až 904 (1986)) pričom vzniká 0-(2-hydroxyetyl)-oxím 52. Hydroxylová skupina v 52 sa nahradí jódom reakciou s metyltrifenoxyfosfóniumjodidom za vzniku 53. Zahrievaním 53 s terc-butoxidom draslíka v terc-butanole nastáva cyklizácia a vzniká pyrol 48. Zlúčeniny so štruktúrou 50, ktoré sa použijú na prípravu štruktúry 48 zahŕňajú, ale nie sú na ďalej uvedené obmedzené, cyklopentanón; cyklohexanón; 2-metyl-, 2-etyl-, 4-metyl-, 4-etyl-, 4propyl-, 4-n-butyl- a 4-fenyl-cyklohexanón; cykloheptanón; 2-metyl- a 2-etyl-cykloheptanón; cyklooktanón; 2-metyl-, 2-etyl-, 5-metyl- a 5-etyl-cyklookatnón; cyklononanón; 2-metyl- a 2-etyl-cyklohexanón; cyklodekanón; 2-metyl-, 2-etyl-, 6-metyl- a 6-etyl-cyklodekanón. Ak sa napríklad v tejto sérii reakcií použije 4-metylcyklohexanón 54, vytvorí sa najprv oxím. Jodid 56 sa pripraví z 55 a cyklizuje na pyrol 57. Reakciou zlúčeniny 57 so zlúčeninou 1 vzniká prodigiozén 58.

Pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca III možno po syntéze čistiť alebo v podstate čistiť použitím bežných techník chromatografie, rekryštalizácie alebo iných postupov na čistenie, ktoré sú známe odborníkom v danej oblasti.

V niektorých uskutočneniach podľa tohto vynálezu sa zlúčeniny z tohto vynálezu označujú chemickým názvom. Chemická stavba týchto zlúčenín sa uvádza v Tab. 5, uvedenej ďalej, kde sa opisuje tak, ako sa uvádza v zodpovedajúcich Schémach syntéz.

-152Tabuľka 5

Vzorec III
Zlúčenina/názov	Chemická stavba/štruktúra
4,5,6,7-tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/-/pyrol-2-yl )-2/7-pyrol-2-ylidén )-metyl )-5metyl-1/7-indol	chemická skupina 58 ako je vyznačená v Schéme E
4,5,6,7-tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/-/pyrol-2-yl )-2/7- p y ro l-2-y I id é n )-metyl)1 /7-indol	chemická skupina 49 ako je vyznačená v Schéme E; R⁵je H, n je 2

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV možno pripraviť použitím bežných postupov organických syntéz alebo nasledujúcimi ilustračnými spôsobmi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorých R¹ je H a R² je Me možno pripraviť spôsobmi, uvedenými v Schéme F.

-153 <o l

cl m

------►

O

ω

II II II XXX

CO rf 10 CD CD co tr

Schéma F

O

a:

- 154Schéma F - pokračovanie

-155 O-TMS-Brómalkohol 59 reaguje s pyrylmagnéziumbromidom 60 a vzniká 2-substituovaný pyrol 61. Pyrol 61 reaguje s anhydridom ŕerc-butyloxykarbonylu (BOC anhydrid) a vzniká /V-BOC-pyrol 62. Ochranná skupina O-TMS- sa odstráni v zriedenej kyseline octovej a vzniká alkohol 63. Alkohol 63 sa premení na O-mesylát 64 a mesylátová skupina sa nahradí brómom, čím vznikne 65. Alkylbromid 65 reaguje s 60 a vzniká 66. Vilsmeierovou reakciou s 66 sa do polohy a pyrolového kruhu, nechráneného N-BOC, zavedie karboxaldehydová skupina. Karboxaldehyd 67 reaguje (R. D'Alessio a A. Rossi, SYNLETT 513 až 514 (1996)) s 5/7-4metoxypyrol-2(1/7)-ónom 68 (L. Duc a ďalší, Synthesis 391 až 394 (1992)) v zásaditom prostredí; stratená ochranná skupina N-BOC sa v tejto reakcii nahradí a vznikne 69. Vloží sa skupina kyseliny borónovej 70 (D'Alessio a Rossi) a a karbonylová skupina funkčnej skupiny pyrol-2-ónu sa premení na O-triflátovú skupinu a vznikne 71. Reakciou 71 v prítomnosti Pd(0) vzniká prodigiozén 72. Brómalkoholy, použité na prípravu zlúčenín so štruktúrou 59 zahŕňajú, ale nie sú na nasledujúce obmedzené, 8-brómnónán-1-ol, 8-brómdekán-1-ol, 9-brómdekán-1-ol, 9-brómundekán-1-ol, 10-brómundekán-1-ol a 10-brómdodekán-1-ol. O-TMS deriváty, získané z brómalkoholov a pripravia postupmi, ktoré sú v odbore známe. Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa pripravia tiež úpravou spôsobov opísaných Furstnerom a ďalšími, J. Org. Chem. 64, 8275 až 8280 (1999).

Pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca IV možno po syntéze čistiť alebo v podstate čistiť použitím bežných techník chromatografie, rekryštalizácie alebo iných postupov na čistenie, ktoré sú známe odborníkom v danej oblasti.

V niektorých uskutočneniach podľa tohto vynálezu sa zlúčeniny z tohto vynálezu označujú chemickým názvom. Chemická stavba týchto zlúčenín sa uvádza v Tab. 6, uvedenej ďalej, kde sa opisuje tak, ako sa uvádza v zodpovedajúcich Schémach syntéz.

-156Tabuľka 6

Vzorec IV
Zlúčenina/názov	Chemická stavba/štruktúra
4-metoxy-23,24,25-triazatetracyklo(18.2.1²’⁵.1⁷'¹⁰)pentakoza-2(25),3,5, 7,9,20,22-heptaén	chemická skupina 72 ako je vyznačená v schéme F; R⁶ je H, p je 7
4-metoxy-24,25,26-triazatetracyklo(19.2.1²·⁵ 1⁷’¹⁰)hexakoza-2(26),3,5, 7,9,21,23-heptaén	chemická skupina 72 ako je vyznačená v schéme F; R⁶ je H, p je 8

Zlúčeniny všeobecného vzorca V

Zlúčeniny všeobecného vzorca V možno pripraviť použitím bežných postupov organických syntéz alebo nasledujúcimi ilustračnými spôsobmi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca V, v ktorých R¹ je H a R² je Me možno pripraviť spôsobmi, uvedenými v Schéme G.

-157 -

t o

/-s \o r-

Schéma G

-158-

* ·

T

X 00 h-

Schéma G - pokračovanie

- 159-

- pokračovanie

ω ro E <d xz o ω

- 160χζ

CL

Λ + Jľ

Z* +

Ζ*χ τ— +

- 161 Dipyrolový aldehyd 1 reaguje v podmienkach kyslej katalýzy s pyrolom štruktúry 73 a vzniká prodigiozén 74. Na syntézu pyrolov štruktúry 73 je opísaný celý rad spôsobov (napríklad G. P. Bear, The Synthesis of 1/-/-Pyrroles v: Pyrroles, Vol. 1, strany 105 až 294, R. A. Jones, ed., Wiley, N.Y. 1990). Z pyrolov, v ktorých R⁷ je alkyl alebo cykloalkyl a R⁸ a R⁹ sú H, reakciou pyrolového Grignardovho činidla 60 s alkylhalogenidom alebo cykloalkylhalogenidom vzniká vyžadovaný 2-substituovaný pyrol 75. Uvedené 2-substituované pyroly 75 sa ďalej substitujú v polohe 3 sekvenciou reakcií, premenou 75 na 80 v Schéme G a s úpravou podľa publikácie A. J. Castro a ďalší, J. Org. Chem. 28, 857 až 860 (1963). V tejto sekvencií reakcií sa zvolí R¹⁶ tak, že je o jednu metylénovú skupinu kratšie ako R⁷ konečného pyrolu. V Schéme G sú vyznačené dva reakčné kroky, ktorými sa premení 77 na 80, to znamená acyláciou pyrolového kruhu (v tomto prípade typom Friedel-Craftsovej syntézy) a následne redukciou Wolf-Kishnerovho typu; tieto reakcie sa všeobecne používajú na zavedenie acylovej a/alebo alkylovej a aralkylovej skupiny na pyrolové jadrá. Iný, široko používaný spôsob acylácie pyrolmi je Vilsmeierov proces, opísaný hore, a je ilustrovaný v Schéme F; záleží v premene zlúčeniny 66 na 67 (napríklad D.O.A. Garrido a ďalší, J. Org. Chem. 49, 2619 až 2622 (1984)). Náhradou dimetylformamidu inými dimetylalkyl- alebo arylamidmi v Vilsmeyerovom spôsobe sa do pyrolu vkladá acylová skupina. Spôsob podľa Dhanaka a ďalších, opísaný hore, je vhodný tiež na syntézu pyrolov štruktúry 73, v ktorých R⁷ je o jeden uhlík kratšie ako R⁸ a R⁹ je H, ak sa ako východisková látka použijú symetrické alkylketóny. Spôsobmi podľa Severína a spolupracovníkov (pozri Pyrroles, Vol. 1, strany 159 až 161 a tam uvedené odkazy) sa pripravuje celý rad rôznych 2,3-disubstituovaných pyrolov (kde R⁷ a R⁸ sú iné ako vodíkové substituenty a R⁹ je H). Kondenzáciou ketónu 81 s glyoxalhydrazónom vzniká zlúčenina 83, ktorá v reakcii s ditioničnanom sodným alebo zinkom cyklizuje na pyrol 84. Medziprodukt 83 tiež reaguje s chloridom titanitým za vzniku 1,4ketoaldehydu 85, ktorý reaguje s octanom amónnym alebo s primárnym amínom a vzniká pyrol 86. Reakciou TsNHCH2Ts s 87 vzniká adičný medziprodukt, ktorý sa v kyslých podmienkach mení na /V-tosylpyrol 88. Odstránenie tosylovej skupiny z 88 bežnými spôsobmi poskytuje potom 3-substituovaný pyrol 89, ktorý sa použije na syntézu prodigiozénov. Napríklad pyrol 89, kde R⁸ je -(CH2)ioCH3 a R⁷ a R⁸ sú H,

- 162 reakciou s 1_ dáva prodigiozén 90. Medzi spôsoby prípravy 1,2-disubstituovaných,

3,4-disubstituovaných a 2,3,4-trisubstituovaných pyrolov patria aj spôsoby opísané

J. Tangom (uvedené hore), ďalej spôsoby, ktoré opísal J. G. Verkade. J. Org.

¹ Chem. 59, 7793 až 7802 (1994); B. Franck a ďalší, Liebigs Ann. Chem. 503 až 510 (1994); D. Brown a ďalší, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1., 455 až 463 (1986); D. Enders a ďalší, Tetrahedron Lett. 36, 8007 až 8010 (1995); a K. Utimoto a ďalší, Tetrahedron Lett. 22, 4277 až 4278 (1981). Napríklad reakciou 2,4disubstituovaného pyrolu 91 so zlúčeninou 1 vzniká prodigiozén 94. Reakciou 2,3,4trisubstituovaného pyrolu 95 so zlúčeninou 1_ vzniká prodigiozén 96. Prípravy furylsubstituovaných pyrolov sú opísané v literatúre napríklad Korostovou a ďalšími, Ž. Org. Chim. 30, 905 až 908 (1994) (citácia C.A. 122:290633k); tieto reakcie ďalej opisuje I. G. Jovel a ďalší, Chim. Geterocykl. Soed. 746 až 749 (1989) (C.A. 112:178533v); S. E. Korostova a ďalší, Chim. Geterocykl. Soed. 901 až 906 (1989)(C.A. 112:178530s); A. M. Nadim a ďalší, Chim. Geterocykl. Soed.1141 až 1143 (1991) (C.A. 116:194084n); M. V. Sigalov a ďalší J. Org. Chem. 57, 3943 až 3948 (1992) a odkazy v nich uvedené. Furylpyroly, napríklad 97, reagujú so zlúčeninou 1 a vznikajú prodigiozény, v tomto prípade zlúčenina 98.

Pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca V možno po syntéze čistiť alebo v podstate čistiť použitím bežných techník chromatografie, rekryštalizácie alebo iných postupov na čistenie, ktoré sú známe odborníkom v danej oblasti.

Ďalšie zlúčeniny všeobecných vzorcov I až V

Zlúčeniny, ktoré majú vzorce I až V, v ktorých R¹ nie je H sa pripravia spôsobmi, znázornenými v Schéme H.

-163 Schéma H

m

O r-4

o

e r-<

-164 -

Schéma H - pokračovanie

CĹ x

x s·. Φ Tf S

-165 Schéma H - pokračovanie

E

X

OĹ

<D

+ X

Z' í—< vy

x o <D +~ x

-166 φ c φ > ο >ο φ uΟ Ql

I φ Ε «ω χ:

ο ω

z- <2 •e S

-167Bipyrolový karboxylový ester 99 reaguje s jodidom 100, napríklad s metyljodidom, etyljodidom alebo benzyljodidom v prítomnosti zásady ako je pyridín, trietylamín alebo uhličitan sodný, alebo v prítomnosti jedného ekvivalentu zásady ako je n-butyllítium alebo ŕerc-butoxid draslíka a vzniká zlúčenina 101. Hydrazinolýzou zlúčeniny 101 sa ester karboxylovej kyseliny premení na hydrazid 102. Hydrazid sa tosyluje s p-toluénsulfonylchloridom a vzniká zlúčenina 103, ktorá reaguje s uhličitanom sodným a získa sa aldehyd 104 (R¹ je Me). Syntézu zlúčeniny 99 opisuje Boger a Patel (citované hore). Trojstupňovú reakčnú sekvenciu, použitú na premenu esterov karboxylových kyselín na aldehydy opisuje tiež Boger a Patel a bola pôvodne publikovaná H. Rapoportom a K.G. Holdenom, J. Am. Chem. Soc. 84, 635 až 642 (1962). Reakcia zlúčeniny 104 (R¹ je Me) napríklad so zlúčeninou 105, kde m je 1 a R¹⁴ je -n-CsHy v podmienkach kyslej katalýzy vedie k vzniku prodigiozénu 106 (R¹⁴ je R³ bez jeho a uhlíka). Pyroly, ako sa tu opisujú nemajú na dusíkovom atóme substituent a možno ich A/-alkylovať alebo /V-acylovať spôsobmi, ktoré sú v odbore známe. Reakciou zlúčeniny 104 (R¹ je Me) s A/-alkylovaným alebo acylovaným pyrolom 107, kde napríklad R¹ je Me, vzniká v kyslom prostredí prodigiozén 108. Reakcia zlúčeniny 1 s 107 podobne vedie k vzniku prodigiozénu 109, kde pyrolový kruh A má nesubstituovanú NH skupinu a pyrolový kruh C je na dusíku substituovaný skupinou Me. Ďalšie príklady, ktoré treba chápať ako objasňujúce a nie obmedzujúce spôsoby, ktorými možno prodigiozény s R² iným ako Me pripraviť, uvádzajú sa tiež v Schéme H. Reakciou zlúčeniny 104 (R¹ je -CH2Ph) s pyrolom 110 (R¹ je -CH2Ph) vzniká pyrol 111. Reakciou 104 (R¹ je Me) s pyrolom 112 (R¹ je BOC) vzniká prodigiozén 113. Reakciou 104 (R¹ je Me) s pyrolom 114 (R¹ je Me) vzniká prodigiozén 115.

Zlúčeniny, ktoré majú vzorce I až V, v ktorých R² nie je Me, možno pripraviť spôsobmi, aké sa uvádzajú v Schéme I.

168

-169Schéma I - pokračovanie

-170Schéma I - pokračovanie

- 171 Metoxylová skupina (ako substituent R² zlúčenín všeobecného vzorca I, II, III, IV alebo V sa demetyluje bromidom bóritým, jódtrimetylsilánom, etyltiolátom sodným alebo inými činidlami (Green a Wuts, strany 145 až 149). Napríklad reakciou prodigiozénu 116 s BBr₃ vzniká hydroxyzlúčenina 117. Reakciou 117 s alkyl p-toluénsulfonátom ako je etyl p-toluénsulfonát, benzyl p-toluénsulfonát, alebo substituovaný benzyl p-toluénsulfonát, v prostredí dimetylimidazolidinónu (DMI) vzniká alkyléter 119 (Pyrroles, časť 2, strana 557, R. A. Jones, ed., Eiley, N.Y. 1992; G. A. Hunter a ďalší, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 3245 až 3261 (1991)). Iným príkladom je štiepenie metyléteru prodigiozénu 120 s následnou re-éterifikáciou medziproduktu 121 s alkyl p-toluénsulfonátom za vzniku nového éteru 122. Ešte iný príklad je štiepenie metyléteru prodigiozénu 123 a následná re-éterifikácia hydroxyzlúčeniny 124 za vzniku prodigiozénu 125.

Ďalší spôsob vhodný na prípravu prodigiozénov, ktoré majú éter kruhu B iný ako metoxyl, začína štiepením metoxylovej skupiny medziproduktu 99. Výsledná hydroxyzlúčenina 126 sa re-éterifikuje spoužitím alkyltosylátového činidla, opísaného hore, a vzniká 127. Viac nukleofilný dusík v A-kruhu zlúčeniny 127 sa alkyluje napríklad metyljodidom v prítomnosti zásady a vzniká 128. Zlúčeninu 127 možno tiež premeniť hore už opísanou sekvenciou reakcií cez 129 a 130 na aldehyd 131. Aldehyd 131 možno použiť v kopulačných reakciách s pyrolmi za vzniku prodigiozénových zlúčenín rovnakým spôsobom ako jé reakcia zlúčeniny 1 s pyrolmi.

Príprava pyrolovýchzlúčenín všeobecných vzorcov I až V, kde R² je trialkylsilyléter, tetrahydropyranyléter, metoxymetyléter, trichlóretylkarbonát alebo acylová skupina sa uskutočni spôsobmi, ktoré sú v odbore známe (Greene a Wuts) a aplikujú sa alebo na prodigiozénové alkoholy ako je 117 alebo dipyroly ako je 126. Ako je zrejmé zo Schémy I reaguje dipyrolový alkohol 126 s chlórtrialkylsilánom 132 (napríklad chlórtrimetylsilánom alebo chlór-terc-butyldimetylsilánom) a vzniká trialkylsilyléter 133. Potom sa použije hore opísaná sekvencia reakcií na premenu metoxykarbonylovej skupiny na aldehydovú skupinu, 133 sa premení na aldehyd 136 cez 134 a tosylhydrazid 135. Reakciou 136 s pyrolom, napríklad s pyrolom 2, vzniká prodigiozén 137. Trialkylsilyléter sa štiepi v kyslom reakčnom prostredí.

-172Reakcia 137 v podmienkach, použitých pri vzniku 133 z 126 vedie k vzniku trialkylsilyléteru zlúčeniny 137.

Spôsoby prípravy dvoch enantiomérov cyklobutylprodigiozínu sú znázornené v Schéme J.

Schéma J

SS-12 s

II PhOCCÍ

Py

5Ä-12

S

II PhOCCI py Ý

55-13

5Ä-13

BujSnH AIBN

5-14

BUaSnH

AIBN

Jl-14

11.1,3-diaminopropán/

KH

2. HzO

Ä-15 (137}

1.1,3-diaminopropán/

KH

2. H₂O

V

5-1S

- 173Katalyzátor použitý na asymetrickú redukciu ketónu 11 (R¹⁴ je n-propyl, m je 1) sa opisuje v: Catalytic Asymetrie Synthesis, I. Ojima, ed., VCH, N.Y. 1993, pozri kapitolu 1 od H. Takaya, T. Ota a R. Noyori. Diastereomérny pár SS-12 a SR-12, alebo SS-13 a SR-13 je ľahko oddeliteľný spôsobom bežnej chromatografie alebo rekryštalizáciou. Tieto spôsoby možno použiť tiež na získanie enantiomérov zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R³ je iné ako n-butyl.

Terapeutické/profylaktické užívanie a farmaceutické prostriedky

Nové zlúčeniny podľa tohto vynálezu, tieto zlúčeniny obsiahnuté v farmaceutických prostriedkoch podľa tohto vynálezu a zlúčeniny v spôsoboch podľa tohto vynálezu sa tu súhrne označujú ako pyrolové zlúčeniny.

Vzhľadom na aktivitu pyrolových zlúčenín sú tieto zlúčeniny výhodne použiteľné vo veterinárnej a v humánnej medicíne. Pyrolové zlúčeniny sú napríklad vhodné na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorového ochorenia, alebo na inhibíciu rastu rakovinovej bunky alebo nádorovej bunky. Pyrolové zlúčeniny sú vhodné tiež na liečenie alebo prevenciu vírusovej infekcie, alebo na inhibíciu replikácie alebo infekčnosti vírusu.

Keď sa pyrolové zlúčeniny podávajú subjektu, napríklad zvieraťu na veterinárne účely alebo človeku na klinické účely, alebo keď uvedené zlúčeniny prichádzajú do styku s bunkami alebo tkanivami, je výhodné ak sú v izolovanej forme. Výrazom izolovaná sa rozumie, že pred podaním alebo pred kontaktom sú pyrolové zlúčeniny oddelené od ďalších zložiek syntetickej organickej chemickej reakčnej zmesi alebo od zvyškov prírodných zdrojov, napríklad rastlinného materiálu, tkanivových kultúr, suspenzie baktérií a podobných. Pyrolové zlúčeniny sa výhodne izolujú pomocou bežných techník, napríklad extrakciou s nasledujúcou chromatografiou, rekryštalizáciou alebo inou bežnou technikou. Keď sú pyrolové zlúčeniny v izolovanej forme, tak obsahujú najmenej 90 %, výhodne najmenej 95 % jednotlivej pyrolovej zlúčeniny, vzťahované na hmotnosť izolátu. Výraz jednotlivá pyrolová zlúčenina znamená enantiomér alebo racemát pyrolovej zlúčeniny.

Vynález sa týka spôsobov liečby a profylaxie podávaním účinného množstva pyrolovej zlúčeniny subjektu. Subjektom je výhodne zviera, vrátane, ale bez obmedzenia na ďalej uvedené, napríklad krava, kôň, ovca, ošípané, sliepky, morky,

-174 mačka, pes, myš, potkan, králik, morča a ďalšie, alebo výhodnejšie cicavec a najvýhodnejšie človek.

Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu, ktoré obsahujú jednu alebo viac pyrolových zlúčenín možno podávať ktorýmkoľvek zo známych spôsobov, napríklad infúziou alebo injekciou, absorpciou cez epitelové alebo mukokutánne výstelky (napríklad cez orálnu sliznicu, rektálnu alebo intestinálnu sliznicu a podobne) a môžu sa podávať spoločne s inými biologicky účinnými látkami. Podávanie môže byť systémové alebo miestne. Známe sú rôzne systémy podávania, napríklad enkapsulácia účinnej látky v lipozómoch, mikročasticiach, mikrokapsulách, kapsulách a podobne a tieto spôsoby možno použiť aj na podávanie pyrolových zlúčenín podľa tohto vynálezu. V niektorých uskutočneniach sa subjektu podáva viac ako jedna pyrolová zlúčenina podľa tohto vynálezu. Spôsoby podávania zahŕňajú, ale nie sú na nasledujúce obmedzené, intradermálne, intramuskulárne, intraperitoneálne, intravenózne, subkutánne, intranazálne, epidurálne, orálne, sublinguálne, intracerebrálne, intravaginálne, transdermálne, rektálne a inhalačné spôsoby, alebo topikálne do uší, nosa, očí alebo na kožu. Výhodný spôsob podávania sa ponecháva na rozhodnutie odborníka a bude čiastočne závisieť od miesta a zdravotného stavu (ako je napríklad miesto rakoviny alebo vírusovej infekcie).

V jednotlivých uskutočneniach sa môže vyžadovať podávať jednu alebo viac pyrolových zlúčenín podľa tohto vynálezu miestne tam, kde je cieľ vyžadujúci liečbu. Možno to dosiahnuť napríklad, ale nie iba, miestnou infúziou počas chirurgického zákroku, topikálnym použitím, napríklad v spojení s obväzmi po chirurgickom zákroku, injekciou, pomocou katétra, pomocou čapíkov alebo pomocou implantuj implant môže byť pórovitý, nepórovitý alebo gélovitý materiál, vrátané membrán, ako sú sialelastické membrány alebo vlákna. Podávaním v jednom uskutočnení môže byť injekcia v mieste (alebo v pôvodnom mieste) rakoviny, nádorového, neoplastického alebo pre-neoplastického tkaniva. V inom uskutočnení môže byť injekcia v mieste (alebo v pôvodnom mieste) vírusovej infekcie.

V niektorých uskutočneniach sa môže vyžadovať zavedenie jednej alebo viacerých pyrolových zlúčenín podľa tohto vynálezu do centrálneho nervového systému akýmkoľvek vhodným spôsobom, vrátane intraventrikulárnej alebo

- 175- intratekálnej injekcie. Intraventrikulárnu injekciu možno uľahčiť intraventrikulárnym katétrom, napríklad pripojenom k zásobníku ako je Ommayaov zásobník.

Možno použiť aj pulmonárne podávanie, napríklad použitím inhalátora alebo rozprašovača a použitím formulácie farmaceutického prostriedku s aerosólovým nosičom, alebo cez perfúziu v fluórovaných uhľovodíkoch alebo v syntetických pulmonárnych tenzidoch. V niektorých uskutočneniach možno pyrolové zlúčeniny formulovať ako čapíky s tradičnými spojivami a nosičmi ako sú triglyceridy.

V inom uskutočnení možno pyrolové zlúčeniny podľa tohto vynálezu dodávať v mechúrikoch, najmä v lipozómových (pozri Langer, Science 249, 1527 až 1533 (1990); Treat a ďalší v: Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, strany 353 až 365, Lopez-Berestein a Fidler (editori), Liss, N.Y. 1989; LopezBerestein, ibid, strany 317 až 327).

V ešte inom uskutočnení možno pyrolové zlúčeniny dodávať do organizmu systémom s riadeným uvoľňovaním účinnej látky. V jednom uskutočnení možno použiť čerpadlo (pozri Langer, citované hore; Sefton, CRC Crit. ref. Biomed. Eng. 14, 201 (1987); Buchwald a ďalší, Surgery 88, 507 (1980); Saudek a ďalší, N. Engl. J. Med. 321, 574 (1989)). V inom uskutočnení možno použiť polymérne materiály (pozri Medical Applications of Controlled Release, Langer a Wise (editori), CRC Press, Boca Raton, Florida 1974; Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen a Balí (editori), Wiley, N.Y. 1984; Ranger a Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23, 61 (1983); pozri tiež Levy a ďalší, Science 228, 190 (1985); During a ďalší, Ann. Neurol. 25, 351 (1989); Howaed a ďalší, J. Neurosurg. 71, 105 (1989)). V ešte ďalšom uskutočnení možno systémy na riadené uvoľňovanie umiestniť do blízkosti cieľa pyrolových zlúčenín, napríklad mozgu a pritom treba iba zlomok systémovej dávky (pozri napríklad Goodson v: Medical Applications of Controlled Release, dtto, vol. 2, strany 115 až 138 (1984)). Možno použiť aj ďalšie systémy s riadeným uvoľňovaním, ktoré rozoberá Langer (Science 249,1527 až 1533 (1990)).

Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu obsahujú terapeuticky účinné množstvo pyrolovej zlúčeniny, výhodne v čistenej, izolovanej forme, spolu s

- 176vhodným množstvom farmaceutický prípustného nosiča tak, aby sa dosiahla vhodná forma na príslušné podávanie pacientovi.

Výraz farmaceutický prípustný v jednotlivých uskutočneniach znamená schválený regulačným úradom federálnej alebo štátnej vlády, alebo zahrnutý v US Pharmacopeia aleb v inej, všeobecne uznávanej Pharmäcopeia na použitie u zvierat a najmä u človeka. Výraz nosič sa vzťahuje na riedidlo, prísadu, prímes, pomocnú látku alebo rozpúšťadlo s ktorým sa pyrolová zlúčenina spoločne podáva. Farmaceutické nosiče môžu byť tekuté, ako je voda alebo oleje, vrátane uhľovodíkových, živočíšneho, rastlinného alebo syntetického pôvodu, ako sú podzemnicový olej, sójový olej, minerálny olej, sezamový olej a podobné. Farmaceutickým nosičom môže byť soľ, guma akácia, želatína, škrobová pasta, mastenec, keratín, koloidný oxid kremičitý, močovina a podobné. Ďalej možno použiť prísady, stabilizátory, zahusťovače, lubrikanty a farbivá. Je výhodné, ak pyrolové zlúčeniny a farmaceutický prípustné nosiče sú pri podávaní pacientovi sterilné. Ak sa pyrolová zlúčenina podáva intravenózne, výhodným nosičom bude voda. Ako tekuté nosiče možno využiť tiež soľné roztoky, vodné roztoky dextrózy a glycerolu, najmä na injektovateľné roztoky. Vhodné farmaceutické nosiče zahŕňajú tiež zložky ako sú škrob, glukóza, laktóza, sacharóza, želatína, slad, ryža, múka, krieda, silikagél, stearan sodný, monostearát glycerolu, mastenec, chlorid sodný, sušené odstredené mlieko, glycerol, propylénglykol, voda, etanol a podobné. Ak sa vyžaduje, farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu môžu obsahovať tiež malé množstvo zmáčadiel alebo emulgátorov alebo pH tlmivých činidiel.

Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu môžu byť vo forme roztokov, suspenzií, emulzií, tabliet, peliet, kapsúl, kapsúl s obsahom tekutín, práškov, vo forme formulácií s predĺženým uvoľňovaním, čapíkov, emulzií, aerosólov, sprejov, alebo v inej forme vhodnej na použitie. V jednom uskutočnení je farmaceutický prípustným nosičom kapsula (pozri napríklad patent USA 5 298 155). Ďalšie príklady vhodných farmaceutických nosičov sa opisujú v Remington's Pharmaceutical Sciences od E. W. Martina.

Výraz farmaceutický prípustná soľ (soli) tu zahŕňa, ale nie je na ďalej uvedené obmedzený, solí odvodené od kyslých alebo zásaditých skupín zlúčenín, ktoré môžu byť v prítomné v farmaceutických prostriedkoch podľa tohto vynálezu.

-177Zlúčeniny v týchto prostriedkoch sú v podstate zásadité a sú schopné vytvárať rôzne soli s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami. Použiteľné kyseliny na prípravu farmaceutický prípustných adičných solí zásaditých zlúčenín s kyselinami sú kyseliny, ktoré vytvárajú netoxické adičné soli, to znamená soli obsahujúce farmakologicky prípustné anióny vrátane, ale nie iba, soli kyselín sírovej, citrónovej, maleinovej, octovej, oxálovej, soli ako sú hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, dusičnany, sírany, hydrogensírany, fosforečnany, hydrogenfosforečnany, izonikotináty, octany, mliečnany, salicyláty, citráty, hydrogencitráty, vínany, oleáty, tanáty, pantotenáty, hydrogenvínany, askorbáty, sukcináty, maleáty, gentisináty, fumaráty, glukonáty, glukuronáty, sacharáty, mravčany, benzoáty, glutamáty, metánsulfonáty, etánsulfonáty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty a pamoáty (to znamená 1,ľ-metylén-bis-(2-hydroxy-3-naftoátové soli). Zlúčeniny zahrnuté do farmaceutických prostriedkov podľa tohto vynálezu ktoré majú aminoskupinu, môžu tvoriť farmaceutický alebo kozmeticky prípustné soli tiež s rôznymi aminokyselinami. Zlúčeniny zahrnuté do farmaceutických prostriedkov podľa tohto vynálezu ktoré sú v podstate kyslé, sú schopné vytvárať soli so zásadami s rôznymi farmakologicky alebo kozmeticky prípustnými katiónmi. Príklady takých solí zahŕňajú soli alkalických kovov alebo soli kovov alkalických zemín, najmä vápnika, horčíka, sodíka, lítia, draslíka a soli železa.

Vo výhodnom uskutočnení sú pyrolové zlúčeniny formulované v súlade s rutinnými postupmi ako farmaceutický prostriedok prispôsobený na intravenózne podávanie človekovi. Pyrolové zlúčeniny na intravenózne podávanie sú typicky vo forme v sterilného izotonického vodného tlmivého roztoku. Ak je potrebné, uvedené prostriedky môžu zahŕňať tiež solubilizátor. Prostriedky na intravenózne podávanie môžu voliteľne zahŕňať lokálne anestetikum ako je lignokaín na zmiernenie bolesti v mieste injekcie. Jednotlivé zložky prostriedku sa vo všeobecnosti dodávajú oddelene alebo zmiešané spolu v jednotkovej dávkovej forme, napríklad ako lyofilizovaný prášok alebo bezvodý koncentrát v hermeticky utesnenej nádobke ako sú ampulky alebo vrecúška s označením množstva účinnej látky. Tam, kde sa majú uvedené pyrolové zlúčeniny podávať infúziou, možno ich zmiešať napríklad v infúznej nádobe obsahujúcej sterilnú, farmaceutický čistú, vodu alebo soľný roztok. Na mieste podávania pyrolových injekciou sa do ampulky s účinnou látkou pridá

- 178sterilná voda alebo soľný roztok na injekcie s tým, že pomocné látky možno primiešať pred podaním.

Farmaceutické prostriedky na perorálne podávanie môžu mať formu napríklad tabliet, pastiliek, vodných alebo olejových suspenzií, granulátu, práškov, emulzií, kapsúl, sirupov alebo elixírov. Perorálne podávané prostriedky môžu obsahovať jednu alebo viac voliteľných látok, napríklad sladidiel ako je fruktóza, aspartám alebo sacharín; chuťových prísad ako je mäta, olej zimozelene, alebo višňovú príchuť; ďalej môže obsahovať farbivá a konzervačné látky, aby sa získal chutný farmaceutický prípravok. Ďalej, ak je farmaceutický prostriedok vo forme tablety alebo pastilky, potom tieto formy môžu byť obalené, aby sa spomalil ich rozpad a pohltenie v gastrointestinálnom trakte a tým sa dosiahol dlhšie pretrvávajúci účinok. Na perorálne podávanie pyrolových zlúčenín sú vhodné tiež selektívne membrány, obaľujúce osmoticky aktívnu zlúčeninu. V tomto prípade tekutina z okolia obklopujúceho kapsulu je nasávaná osmoticky aktívnou zlúčeninou, ktorá napúča a vytláča farmaceutickú látku alebo zmes látok cez membránu. Tieto spôsoby dodávania účinných látok do organizmu môžu poskytovať profil biodostupnosti liečiva v podstate nulového poriadku na rozdiel od špičkových profilov formulácií s okamžitým uvoľňovaním. Možno použiť tiež materiály spôsobujúce oneskorené uvoľňovanie ako je monostearát glycerolu alebo stearát glycerolu. Perorálne farmaceutické prostriedky môžu zahŕňať štandardné nosiče ako je manitol, laktóza, škrob, stearan horečnatý, sodná soľ sacharínu, celulózu, uhličitan horečnatý a podobné. Uvedené nosiče sa výhodne použijú v čistote vhodnej na farmaceutické účely.

Množstvo pyrolovej zlúčeniny, ktoré bude účinné v liečbe jednotlivej poruchy alebo stavu bude závisieť od podstaty poruchy alebo stavu a možno ho určiť štandardnými klinickými technikami. Na tento účel naviac možno voliteľne použiť pokusy in vitro a in vivo, ktoré pomáhajú určiť optimálny rozsah dávok. Presná použitá dávka farmaceutického prostriedku bude tiež závisieť od spôsobu podávania, úpornosti ochorenia alebo poruchy a má byť určená podľa posudku odborníka a stavu pacienta. Vhodné rozsahy dávok na intravenózne podávanie sú vo všeobecnosti približne 20 až 500 mikrogramov pyrolovej zlúčeniny na kilogram telesnej hmotnosti pacienta. V jednotlivých výhodných uskutočneniach tohto

- 179 vynálezu budú i.v. dávky 10 až 40, 30 až 60, 60 až 100, alebo 100 až 200 mikrogramov na kilogram telesnej hmotnosti. V iných uskutočneniach budú i.v. dávky 75 až 150,150 až 250, 250 až 375 alebo 375 až 500 mikrogramov na kilogram telesnej hmotnosti pacienta. Vhodné dávkové rozmedzia na intranazálne podávanie sú všeobecne približne 0,01 pg až 1 mg na kg telesnej hmotnosti pacienta. Čapíky vo všeobecnosti obsahujú účinnú látku v rozmedzí od 0,5 % do 10 % hmotnostných. Perorálne prostriedky výhodne obsahujú 10 % až 95 % účinnej látky. V jednotlivých výhodných uskutočneniach tohto vynálezu sú vhodné dávky na perorálne podávanie všeobecne 1 až 500 mikrogramov účinnej látky na kilogram telesnej hmotnosti subjektu. V jednotlivých výhodných uskutočneniach sú perorálne dávky 1 až 10, 10 až 30, 30 až 90 alebo 90 až 150 mikrogramov na kilogram telesnej hmotnosti subjektu. V iných uskutočneniach je perorálna dávka 150 až 250, 250 až 325, 325 až 450 alebo 450 až 1 000 mikrogramov na kilogram telesnej hmotnosti subjektu. Účinné dávky možno extrapolovať z kriviek dávka-odozva, získaných na modeloch in vitro alebo zvierat. Uvedené zvieracie modely a systémy skúšok sú v odbore dobre známe.

Vynález sa ďalej týka farmaceutických balíčkov alebo súprav, obsahujúcich jeden alebo viac obalov naplnených jednou alebo viacerými pyrolovými zlúčeninami podľa tohto vynálezu. V spojení s takým obalom-obalmi môže byť voliteľne návod vo forme, akú predpisuje vládny orgán upravujúci výrobu, použitie a predaj farmaceutických alebo biologických produktov; návod obsahuje schválenie vládneho orgánu na výrobu, použitie a predaj prostriedku na humánne použitie. V niektorých výhodných uskutočneniach, napríklad na podávanie na liečenie alebo prevenciu rakoviny, súprava môže obsahovať tiež jednu alebo viac chemoterapeutických látok, užitočných v liečbe rakoviny alebo nádorového ochorenia, ktoré možno podávať v kombinácii s pyrolovými zlúčeninami podľa tohto vynálezu. V niektorých výhodných uskutočneniach, napríklad kde sa prostriedok podáva na liečenie alebo prevenciu vírusového ochorenia môže súprava obsahovať jednu alebo viac pyrolových zlúčenín podľa tohto vynálezu a tiež jednu alebo viac protivírusových látok.

Uvedené pyrolové zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa pred použitím u ľudí výhodne skúšajú in vitro a potom in vivo na vyžadované terapeutické alebo profylaktické účinky. Napríklad, skúšky in vitro možno použiť na stanovenie či je

- 180výhodnejšie podanie jednotlivej pyrolovej zlúčeniny alebo kombinácie pyrolových zlúčenín.

V jednom uskutočnení sa vzorka pacientovho tkaniva nechá rásť v kultúre, privedie sa do styku s pyrolovou zlúčeninou, alebo iným spôsobom sa podá pyrolová zlúčenina, pozoruje sa vplyv uvedenej zlúčeniny ha vzorku tkaniva a porovnáva s nekontaktovaným tkanivom. V inom uskutočnení sa použije model kultivácie buniek v ktorom bunky bunkovej kultúry prichádzajú do styku alebo neprichádzajú do styku s pyrolovou zlúčeninou; pozoruje sa vplyv uvedenej zlúčeniny na bunkovú kultúru a porovnáva s nekontaktovanou bunkovou kultúrou. Všeobecne sa pozorovala nižšia hladina proliferácie alebo prežitie kontaktovaných buniek v porovnaní s nekontaktovanými bunkami, čo poukazuje na potenciálnu účinnosť liečby pacienta pyrolovou zlúčeninou. Účinnosť týchto pyrolových zlúčenín a ich bezpečné použitie možno dokumentovať tiež na systémoch zvieracích modelov.

Inhibícia rakovinových a nádorových buniek a ochorení

Použitím rôznych skúšobných postupov známych v odbore, alebo spôsobov tu opísaných možno ukázať in vitro a in vivo, že pyrolové zlúčeniny inhibujú proliferáciu nádorových buniek, transformáciu buniek a tumorigenézu. V skúšobných postupoch možno použiť bunky rakovinovej bunkovej línie, alebo bunky od pacienta. V odbore je známych veľa skúšobných postupov, ktorými možno hodnotiť prežitie a/alebo rast buniek; napríklad bunkovú proliferáciu možno merať zabudovaním (³H)-tymidínu a priamym počítaním buniek, detekciou zmien v transkripcii, translácii alebo aktivite známych génov ako sú proto-onkogény (napríklad fos, myc), alebo pomocou markerov bunkového cyklu (Rb, cdc2, cyklín A, D1, D2, D3, E atď.). Hladiny týchto proteinov a mRNA a aktivitu možno stanovovať ktorýmkoľvek v odbore známych spôsobov. Obsah proteínu možno kvantifikovať napríklad známymi imunodiagnostickými spôsobmi ako je imunopijakovanie (Western blotting) alebo imunoprecipitácia použitím komerčne dostupných protilátok (napríklad mnohé markerové protilátky bunkového cyklu sú od Šanta Cruz Inc.). Kvantifikáciu mRNA možno uskutočniť spôsobmi, ktoré sú v odbore známe a rutinné, napríklad northern analýzou, ochranou RNázy, polymerázovou reťazovou

-181 reakciou v spojení s reverznou transkripciou a iné. Životaschopnosť buniek možno hodnotiť použitím farbenia trypánovou modrou alebo pomocou iných markerov hynutia alebo životaschopnosti buniek, ktoré sú v odbore známe. Diferenciáciu možno hodnotiť vizuálne podľa zmien v morfológii a podobne.

V tomto vynáleze sa na hodnotenie bunkového cyklu a na analýzu proliferácie buniek používajú rôzne techniky, ktoré sú v odbore známe, vrátane, ale nie iba: na identifikáciu proliferácie buniek možno napríklad použiť zabudovanie brómdeoxyuridínu (BRDU). Analýza s BRDU identifikuje populáciu buniek podliehajúcu DNA syntéze zabudovaním BRDU do novo syntetizovanej DNA. Novo syntetizovanú DNA možno, potom určiť použitím proti-BRDU protilátky (pozri Hoshino a ďalší, Int. J. Cancer 38, 369 (1986); Campana a ďalší, J. Immunol. Meth. 107, 79(1988)).

Proliferáciu buniek možno hodnotiť tiež použitím zabudovania (³H)-tymidínu (pozri napríklad Chen J., Oncogene 13, 1395 až 1403 (1996); Jeoung J., J. Biol. Chem. 270, 18367 až 73 (1995)). Tieto skúšobné postupy kvantitatívne charakterizujú S-fázu DNA syntézy. V týchto postupoch bunky syntetizujúce DNA zabudovávajú (³H)-tymidín do novo syntetizovanej DNA. Miera zabudovania sa potom stanovuje štandardnou technikou, ktorá je v odbore známa ako je počítanie pulzov scintilačným snímačom (napríklad Beckman LS 3800 Liquid Scintillation Counter).

Na meranie proliferácie možno použiť tiež detekciu antigénu proliferujúceho bunkového jadra (PCNA, proliferating celí nuclear antigén). PCNA je 36 kilodaltonový proteín, ktorého expresia je zvýšená v proliferujúcich bunkách, najmä vo fázach G1 a S bunkového cyklu a preto môže slúžiť ako marker proliferujúcich buniek. Pozitívne bunky sa identifikujú imunofarbením použitím anti-PCNA protilátky (pozri Li a ďalší, Curr. Biol. 6, 189 až 199 (1966); Vassilev a ďalší, J. Celí. Sci. 108, 1205 až 15(1995)).

Proliferáciu buniek možno ďalej hodnotiť vyhodnocovaním vzoriek populácie buniek v závislosti od času (napríklad denným počtom, daily celí counts). Bunky možno počítať použitím hemacytometra a svetelnej mikroskópie (napríklad HyLite

Hemacytometer, Hausser Scientific). Počet buniek sa vynáša v závislosti od času aby sa získala rastová krivka pre príslušnú populáciu. Bunky počítané týmto

- 182 spôsobom sa vo výhodnom uskutočnení najprv zmiešajú s tryptánovou modrou (Sigma) tak, že živé bunky vylučujú farbivo a počítajú sa ako životaschopné v danej populácii.

Obsah DNA a/alebo mitotický index buniek možno napríklad merať spôsobom, založeným na DNA-ploídy hodnote bunky. Napríklad bunky vo fáze G1 bunkového cyklu majú všeobecne DNA-ploidy hodnotu 2N. Bunky, v ktorých sa DNA replikuje, ale neprešli mitózou (napríklad bunky v S-fáze) budú mať hodnotu ploidy vyššiu ako 2N, až do 4N. Hodnoty ploidy a kinetiku bunkového cyklu možno ďalej merať použitím propidiumjodidovej analýzy (pozri napríklad Turner T. a ďalší, Prostate 34, 175 až 181 (1998)). Hodnotu DNA ploidy možno alternatívne stanovovať aj kvantifikáciou DNA Feulgenovým farbením (ktoré sa viaže na DNA stechiometrickým spôsobom) s použitím počítačom podporovaného mikrodenzitometrického farbiaceho systému (pozri napríklad Bacus S., Am. J. Pathol. 1_35, 783 až 792 (1989)). V inom uskutočnení možno obsah DNA stanovovať preparáciou chromozómového náteru (Zabalou S., Hereditas 120, 127 až 140 (1994); Pardue, Meth. Celí. Biol. 44, 333 až 351 (1994)).

Expresia proteínov bunkového cyklu (napríklad CycA, CycB, CycE, CycD, cdc2, Cdk4/6, Rb, p21, p27 a iné) poskytuje kľúčovú informáciu týkajúcu sa stavu proliferácie bunky alebo populácie buniek. Napríklad identifikácia v anti-proliferačnej signálnej dráhe môže byť indikovaná indukciou p21^cip1. Zvýšené hladiny p21 expresie v bunkách majú za následok oneskorený nástup do G1 bunkového cyklu (Harper a ďalší, Celí 75, 805 až 816 (1993); Li a ďalší, Curr. Biol. 6, 189 až 199 (1996)). Indukciu p21 možno identifikovať imunofarbením použitím šoecifickej antip21 protilátky, ktorá je komerčne dostupná (napríklad od Šanta Cruz). Podobne možno vyšetrovať proteíny bunkového cyklu imunopijakovaním (Western blotting analýza) s použitím komerčne dostupných protilátok. V inom uskutočnení sa pred detekciou proteínu bunkového cyklu synchronizujú bunkové populácie. Proteíny bunkového cyklu možno tiež detegovať spôsobom FACS (fluorescence-activated celí sorter) s použitím protilátok proti určovanému proteínu.

Detekciu zmien v dĺžke bunkového cyklu alebo rýchlosť bunkového cyklu možno tiež využiť na hodnotenie proliferácie buniek, inhibovanej pyrolovými zlúčeninami podľa tohto vynálezu. V jednom uskutočnení je dĺžka bunkového cyklu

-183 určená dvojnásobkom času populácie buniek (napríklad použitím buniek po styku alebo bez styku s jednou alebo viacerými pyrolovými zlúčeninami podľa tohto vynálezu). V inom uskutočnení sa použije FACS analýza na stanovenie fázy bunkového cyklu alebo na čistenie G1, S a G2/M frakcií (pozri napríklad Delia D. a ďalší, Oncogene 14, 2137 až 47 (1997)).

Časový interval kontrolného bodu(bodov) bunkového cyklu a/alebo indukcia kontrolného bodu(bodov) bunkového cyklu možno vyšetrovať spôsobmi, ktoré sa tu opisujú, alebo ktorýmkoľvek zo spôsobov známych v odbore. Bez toho, že by ďalej uvedené obmedzovalo vynález, kontrolný bod bunkového cyklu je mechanizmus, ktorý zabezpečuje, že určité bunkové javy nastávajú v príslušnom poradí. Gény kontrolného bodu sú určené mutáciou, ktorá umožňuje že neskoršie javy nastanú bez predchádzajúceho ukončenia skorších javov (Weinert T. a Hartwell L., Genetics 134, 63 až 80 (1993)). indukciu alebo inhibíciu génov kontrolného bodu bunkového cyklu možno stanovovať napríklad imunopijakovaním (Western blotting) alebo imunofarbením a inými spôsobmi. Časové intervaly kontrolných bodov bunkového cyklu možno ďalej hodnotiť podľa postupu bunky kontrolným bodom bez predchádzajúceho vzniku špecifického javu (napríklad progresia do mitózy bez úplnej replikácie genómovej DNA).

Popri vplyvoch expresie príslušného proteínu bunkového cyklu môžu mať integrálnu úlohu v regulácii a proliferačnom stave bunky aj aktivita a post-translačné modifikácie proteínov, zapojených do bunkového cyklu. Vynález poskytuje pre analýzy potrebné detegované post-translačné modifikácie (napríklad fosforylácie) ktorýmkoľvek v odbore známym spôsobom. Napríklad protilátky, ktoré detegujú fosforylované tyrozínové zvyšky sú komerčne dostupné a možno ich použiť v analýza spôsobom Western blotting na detekciu' proteínov s uvedenými modifikáciami. V inom uskutočnení môžu byť modifikácie ako je myristylácia detegované chromatografiou v tenkej vrstve alebo HPLC s reverznou fázou (pozri napríklad Glover C., Biochem. J. 250, 485 až 91 (1988); Paige L., Biochem. J. 250, 485 až 91 (1988)).

Aktivita signálnych proteínov a proteínov bunkového cyklu a/alebo proteínových komplexov je často sprostredkovaná kinázovou aktivitou. Vynález

- 184 poskytuje spôsob na analýzu kinázovej aktivity, napríklad histónovú H1 analýzu (pozri napríklad Delia D. a ďalší, Oncogene 14, 2137 až 47 (1997).

Možno tiež ukázať, že uvedené pyrolové zlúčeniny menia bunkovú proliferáciu v kultivovaných bunkách in vitro použitím spôsobov, ktoré sú v odbore dobre známe. Jednotlivé príklady modelov bunkových kultúr zahŕňajú, ale nie sú na nasledujúce obmedzené: na rakovinu pľúc, bunky primárneho pľúcneho nádoru (Swafford a ďalší, Mol. Celí. Biol. 17, 1366 až 1374 (1997)) a veľkobunkové nediferencované rakovinové bunkové línie (Mabry a ďalší, Cancer Celíš 3, 53 až 58 (1991)); kolorektálne bunkové línie na rakovinu čriev (Park a Gazdar, J. Celí. Biochem. Suppl. 24, 131 až 141 (1996)); násobné bunkové línie na rakovinu pŕs (Hambly a ďalší, Breast cancer Res. Treat. 43, 247 až 258 (1997); Gierthy a ďalší, Chemosphere 34, 1495 až 1505 (1997); Prasad a Church, Biochem.Biophys. res. Commun. 232, 14 až 19 (1997)); veľa dobre charakterizovaných bunkových modelov na rakovinu prostaty (Webber a ďalší, Prostate, Part 1, 29, 386 až 394 (1996), Part 2, 30, 58 až 64 (1996)a Part 3, 30, 136 až 142 (1996); Boulikas, Anticancer Res. 17, 1471 až 1505 (1997)); na genitourinárnu rakovinu, nepretržité humánne bunkové línie rakoviny mechúra (Ribeiro a ďalší, Int. J. Radiat. Biol. 72, 11 až 20 (1997)); orgánové kultúry prechodného bunkového karcinómu (Booth a ďalší, Lab Invest. 76, 943 až 857 (1997)); a potkanie modely progresie (Vet a ďalší, Biochem. Biophys. Acta 1360, 39 až 44 (1997)); zavedené bunkové línie pre leukémie a lymfóny (Drexler, Leuk. Res. 18, 919 až 927 (1994); Tohyama, Int. J. Hematol. 65, 309 až 317 (1997)).

Možno tiež ukázať, že pyrolové zlúčeniny inhibujú bunkové transformácie (alebo progresiu na malignantné fenotypy) in vitro. V tomto uskutočnení bunky s transformovaným bunkovým fenotypom prichádzajú do styku s jednou alebo viacerými pyrolovými zlúčeninami a sledujú sa zmeny významných vlastností v spojení s transformovaným fenotypom (súbor in vitro vlastností spojených s tumorigénnou schopnosťou in vivo; napríklad, ale nie iba: tvorba kolónií na mäkkom agare, viac zaokrúhlená morfológia buniek, voľné pripojenie k substrátu, strata kontaktnej inhibície, strata závislosti kotvenia, uvoľnenie proteáz ako je plazminogénový aktivátor, zvýšený transport cukru, znížené sérové nároky alebo

- 185 expresia fetálnych antigénov a iné (pozri v Luria a ďalší, Generál Virology,

3.vydanie, strany 436 až 446, J. Wiley a synovia, N.Y. 1978).

Na dôkaz protirakovinových účinkov pyrolových zlúčenín možno použiť tiež stratu invazívnosti alebo zníženie adhézy. Napríklad, kritický aspekt vzniku metastázovanej rakoviny je schopnosť prerakovinovej alebo rakovinovej bunky oddeliť sa od primárneho miesta choroby a vytvoriť novú kolóniu rastu na sekundárnom mieste. Uvedená schopnosť bunky napadnúť periférne miesta odráža potenciál rakovinového stavu. Stratu invazívnosti možno merať rôznymi technikami, ktoré sú v odbore známe, vrátane, napríklad, indukcie E-kadherínom sprostredkovanej adhézy bunka-bunka. Uvedená E-kadherínom sprostredkovaná adhéza môže dospieť do fenotypovej reverzie a straty invazívnosti (Hordijk a ďalší, Science 278. 164 až 66 (1997)).

Stratu invazívnosti možno ďalej vyšetrovať na základe inhibície migrácie buniek. Komerčne sú dostupné rôzne 2-rozmerné a 3-rozmerné bunkové matrice (Calbiochem-Novabiochem Corp., San Diego, CA, USA). Migráciu buniek cez alebo do matrice možno sledovať mikroskopicky, časovo rozlíšenou forografiou alebo videografiou, alebo iným spôsobom, známym v odbore, ktorý umožňuje merať migráciu buniek. V podobnom uskutočnení sa strata invazívnosti stanovuje podľa odozvy na hepacytový rastový faktor (HGP). HGP-indukovaná bunka sa koreluje s invazívnosťou buniek ako sú bunky MDCK (Madin-Darby bunky obličiek psa). Touto analýzou sa identifikuje bunková populácia, ktorá stratila rozptylovaciu aktivitu ako odozvu na HGF (Hordijk a ďalší, Science 278, 1464 až 1466 (1997)).

Stratu invazívnosti možno alternatívne merať podľa migrácie buniek cez chemotaxnú komoru (Neuroprobe/Precision Biochemicals Inc., Vancouver, BC) tak, že sa chemoatraktantné činidlo inkubuje na jednej strane komory (napríklad na dne) a bunky sa nanesú na filter z druhej strany (napríklad na hornú časť komory. Aby bunky prechádzali z hornej časti komory na dno komory musia aktívne migrovať malými pórmi filtra. Šachovnicovým spôsobom sa stanoví počet buniek, ktoré migrovali a tento počet sa koreluje s invazívnosťou (pozri Ohnishi T., Biochem. Bíophys. Res. Commun. 193, 518 až 525 (1993)).

Ďalej možno tiež ukázať, že pyrolové zlúčeniny inhibujú vytváranie nádoru in vivo. V odbore je známy veľký počet zvieracích modelov hyperproliferačných

-186 porúch, vrátane tumorigenéz a metastázového rozptylu (pozri Tab. 317-1, Kapitola 317, strana 1814 v Principals of Neoplasia v: Harrison's Principals of Internal Medicíne, 13. vydanie, Isselbacher a ďalší, editori, McGraw-HilI, New York a Lovejoy a ďalší, J. Pathol 181, 130 až 135 (1997)). Jednotlivé príklady zahŕňajú modely pľúcnej rakoviny, tranplantáciu nádorových nodúl potkanov (Wang a ďalší, Ann. Thorac. Surg. 64, 216 až 219 (1997)) alebo vyvolanie metastáz pľúcnej rakoviny u SCID myší ochudobnených NK bunkami (Yono a Sone, Gan To Kagaku Ryoho 24, 489 až 494 (1997)); modely rakoviny hrubého čreva, transplantáciou ľudských rakovinových buniek z hrubého čreva do holých myší (Gutman a Fidler, World J. Surg. 19, 226 až 234 (1995)); model ľudskej ulceratívnej kolitídy na kozmanoch (Warren, Aliment. Pharmacol. Ther. 10, Soppl. 12 45 až 47 (1996)) a model na myšiach s mutáciami adenomatózneho polypózneho nádorového supresora (Polakis, Biochem. Biophys. Acta 1332 F127 až F147 (1997)); model rakoviny pŕs, transgénne modely rakoviny pŕs (Dankort a Muller, Cancer Treat. Res. 83 71 až 88 (1996), Amundadittir a ďalší, Breast Cancer Res. Treat. 39, 119 až 135 (1996)) a chemická indukcia nádorov u potkanov (Russo a Russo, Breast Cancer Res. Treat, 39, 7 až 20 (1996)); modely rakoviny prostaty, chemicky vyvolané a transgénne modely na hlodavcoch a ľudské xenograftové modely (Royai a ďalší, Semin. Oncol. 23, 35 až 40 (1996)); modely genitourinárnych rakovín, vyvolané nádory mechúra potkanov a myší (Oyašu, Food Chem. Toxicol. 33 747 až 755 (1995)) a xénoštepy ľudských transitných bunkových karcinómov potkanov (Jarret a ďalší J. Endourol. 9, 1 až 7 (1995)); a modely hematopoietických rakovín, transplantovaná allogénna dreň zvierat (Appelbaum, Leukamia U, (Suppl 4) S15 až S17 (1997)). Ďalej sú opísané všeobecné zvieracie modely, použiteľné na viac typov rakoviny vrátane, ale nie iba, modelu p53-deficientnej myši (Donehower, Semin. Cancer Biol. 7, 269 až 278 (1996)), modelu Min-myši (Shoemaker a ďalší, Biochem. Biophys. Acta 1332, F25 až F48 (1997)) a imunitné odozvy na nádory u potkanov (Frey, Methods 12, 173 až 188 (1997)).

Pyrolovú zlúčeninu možno napríklad podávať pokusnému zvieraťu, výhodne pokusnému zvieraťu predisponovanému na vznik nádoru, a pokusné zviera následne vyšetrovať na znížený výskyt vzniku nádorov v porovnaní s kontrolným

- 187 pozorovaním u zvierat, ktorým nebola podaná pyrolová zlúčenina. Pyrolovú zlúčeninu možno alternatívne podávať pokusným zvieratám ktoré majú nádory (napríklad zvieratám ktorým bol nádor vyvolaný zavedením malignantných, nádorových alebo transformovaných buniek, alebo podávaním karcinogénu) a následne vyšetrovať nádory pokusných zvierat z hľadiska regresie nádorov v porovnaní s kontrolnou skupinou zvierat bez podania pyrolovej zlúčeniny.

Liečba alebo prevencia rakoviny alebo nádorového ochorenia v kombinácii s chemoterapiou alebo· rádioterapiou

Rakovinu alebo nádorové ochorenie vrátane, ale nie iba, novotvarov, nádorov, metastáz alebo iných ochorení alebo porúch, vyznačujúcich sa nekontrolovaným rastom buniek, možno liečiť alebo im predchádzať podávaním farmaceutických prostriedkov obsahujúcich farmaceutický prípustný nosič a pyrolovú zlúčeninu alebo jej farmaceutický prípustnú soľ. Uvedené farmaceutické prostriedky môžu obsahovať jednu alebo viac pyrolových zlúčenín, alebo ich farmaceutický prípustných solí.

V jednom uskutočnení sa použije jedna alebo viac pyrolových zlúčenín podľa tohto vynálezu na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorového ochorenia v kombinácii s jedným alebo viacerými protirakovinovými, chemo-terapeutickými látkami ako sú, vrátane, ale nie iba, metotrexát, taxol, merkaptopurín, tioguanín, hydroxymočovina, cytarabín, cyklofosfamid, ifosfamid, nitrózomočoviny, cisplatín, karboplatín, mitomycín, dakarbazín, prokarbizín, etopozidy, kampatecíny, bleomycín, doxorubicín, idarubicín, daunorubicín, daktinomycín, plikamycín, mitoxantrón, asparigináza, vinblastín, vinkristín, vinorelbín, paclitaxel a docetaxel. Vo výhodnom uskutočnení sa na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorového ochorenia použije jedna alebo viac pyrolových zlúčenín v kombinácii s jednou alebo viacerými chemoterapeutikami alebo iriými protirakovinovými látkami vrátane, ale nie iba, tými, ktoré sa uvádzajú v Tabuľke 7.

- 188Tabuľka 7 - Chemoterapeutiká a ďalšie látky s protirakovinovým účinkom

Žiarenie:	γ-žiarenie
Alkylačné látky:
dusíkaté yperity	cyklofosamid
	ifosfamid
	trofosamid
	chlorambucil
nitrozomočoviny	carmustin (BCNU)
	lomustín (CCNU)
alkylsulfonáty	busulfán
	treosulfán
triazény	dakarbazín
zlúčeniny obsahujúce platinu	cisplatín
	karboplatín
Rastlinné alkaloidy:
alkaloidy myrty	vincristín
	vinblastin
	vindezín
	vinorelbín
taxoidy	paclitaxel
	docetaxol
DNA topoizomerázové inhibítory:
Epipodofylíny	etopozid
	tenipozid
	topotecan
	9-amiokamptotecín
	camptoirinotecan
	crisnatol
Mytomyciny:

- 189-

mytomycín C	mytomycín C
Antimetabolity:
Antifoláty:
DHFR inhibítory	metotrexát
	trimetrexát
IMP dehydrogenázové inhibítory:	kyselina mykofenolová
	tiazofurín
	ribavirín
	EICAR
Ribonukleotidové reduktázové inhibítory:	hydroxymočovina
	deferoxamín
Pyrimidínové analógy:
uracilové analógy	5-fluóruracil
	floxuridín
	doxifluridín
	ratitrexed
cytozínové analógy	cytarabín (ara C)
	cytozín arabinozid
	fludarabín
Purínové analógy:	merkaptopurín
	tioguanín
Hormonálne terapeutiká:
receptorové antagonisty:
anti-estrogény	tamoxifén
	raloxifén
	megesterol
LHRH agonisty	goscrelin
	leuprolid acetát
antiandogény	flutamid
	bicalutamid

-190-

Retinoidy/deltoidy:
analógy vitamínu D	EB 1089
	CB 1093
	KH 1060
Fotodyamické terapeutiká:	vertoporfín (BPD-MA)
	ftalokyanín
	fotoscitlivovač Pc4
	demetoxy-hypocrelín A
	(2BA-2-DMHA)
Cytokíny:	interferón a
	interferón γ
	nádorový nekrotický faktor
Ďalšie/iné:
izoprenylačné inhibítory:	lovastín
dopaminergné neurotoxíny:	1-metyl-4-fenylpyridiniový ión
inhibítory bunkového cyklu:	staurosporín
aktinomyciny:	aktinomycín D
	daktinomycín
bleomycíny:	bleomycín A2
	bleomycín B2
	peplomycín
antracyklíny:	daunorubicín
	doxorubicín (adriamycín)
	idarubicín
	epirubicín
	pirarubicín
	zorubicín
	mitoxantrón
MDR inhibítory:	verapamil
inhibítory Ca²⁺ ATPázy:	tapsigargín

- 191 -

V ďalších uskutočneniach sa farmaceutické prostriedky obsahujúce jednu alebo viac pyrolových zlúčenín typu podávajú súčasne s radiačnou terapiou a/alebo s jednou chemoterapeutickou látkou alebo s kombináciou chemoterapeutík, výhodne s jednou alebo viacerými chemoterapeutickými látkami, u ktorých sa ukázalo že ochorenie odoláva liečbe. Pyrolovú zlúčeninu možno podávať aj pacientovi, ktorý sa už podrobil chirurgickému zákroku ako liečbe rakoviny.

V inom uskutočnení sa vynález týka spôsobu na liečenie alebo prevenciu rakoviny, ktorá sa ukázala ako dolná voči liečbe chemoterapiou a/alebo rádioterapiou.

V jednom uskutočnení sa farmaceutický prostriedok obsahujúci jednu alebo viac pyrolových zlúčenín podáva súbežne s chemoterapiou alebo s radiačnou terapiou. V inom jednotlivom uskutočnení sa chemoterapia alebo radiačná terapia použije pred alebo následne po podaní uvedeného farmaceutického prostriedku, výhodne najmenej hodinu, päť hodín, 12 hodín, deň, týždeň, mesiac a výhodnejšie niekoľko mesiacov (napríklad do troch mesiacov) následne po podaní terapeutík podľa tohto vynálezu.

Chemoterapia alebo radiačná terapia, použitá súbežne s, alebo pred alebo následne po podaní farmaceutického prostriedku podľa tohto vynálezu sa môže uskutočniť ktorýmkoľvek spôsobom, ktorý je v danej oblasti techniky známy. Chemoterapeutiká sa výhodne podávajú v sérii ošetrení; možno podávať ktorékoľvek chemoterapeutikum samotné alebo v kombinácii z chemoterapeutických látok, uvedených hore v zozname. Čo sa týka radiačnej terapie, možno použiť ktorýkoľvek z protokolov na liečenie ožarovaním v závislosti od druhu rakoviny, ktorá sa má liečiť. Napríklad, ale bez obmedzenia rozsahu vynálezu, možno použiť ožarovanie róntgenovými lúčmi; na hĺbkové nádory možno použiť ožarovanie vysokoenergetickým megavoltovým žiarením (radiácia vyššia ako 1 MeV energie) a na rakoviny kože možno použiť elektrónový lúč a stredne napäťové róntgenové žiarenie. Na expozíciu tkanív žiarením možno použiť tiež γ-žiarenie, emitované rádioizotopmi ako sú rádioizotopy rádia, kobaltu a ďalších prvkov.

Vynález sa naviac týka spôsobov liečby rakoviny alebo nádorového ochorenia farmaceutickým prostriedkom podľa tohto vynálezu ako alternatívy chemoterapie a radiačnej terapie tam, kde sa chemoterapia alebo radiačná terapia

- 192ukázali alebo mohli by sa ukázať ako príliš toxické, napríklad majú neprípustné alebo neznesiteľné vedľajšie účinky na liečený subjekt. Subjekt liečený farmaceutickými prostriedkami podľa tohto vynálezu môže byť na rakovinu liečený voliteľne aj inými liečivými postupmi ako je chirurgia, radiačná terapia alebo chemoterapia, v závislosti od toho, ktorá liečba sa zistí ako prípustná alebo znesiteľná.

Liečiteľná alebo preventibilná rakovina a nádorové ochorenie

Rakoviny alebo nádorové ochorenia a príbuzné poruchy, ktoré možno liečiť alebo im predchádzať podávaním farmaceutických prostriedkov podľa tohto vynálezu zahŕňajú, ale nie sú na ďalej uvedené obmedzené, tie, ktoré sa uvádzajú v Tab. 8 (prehľad takých porúch pozri Fishman a ďalší, Medicíne, 2. vydanie, J.B. Lippicont Co., Philadelphia 1985):

Tabuľka 8

Rakoviny a nádorové poruchy

Leukémia akútna leukémia akútna lymfocytická leukémia akútna myelocytická leukémia myeloblastická promyelocytická myelomonocytická monocytická erytroleukémia chronická leukémia chronická myelocytická (granulocytická) leukémia chronická lymfocytická leukémia

Polycytémia vera

Lymfóm

Hodgkinova choroba

- 193nie Hodgkinova choroba

Násobný myelóm

Waldenstromova makroglobulinémia

Ochorenie spojené so špecifickými zložkami skupín polypeptidov (heavy chain disease)

Tuhé nádory sarkómy a karcinómy fibrosarkóm myxosarkóm liposarkóm chondrosarkóm osteogénny sarkóm chrodóm ^a angiosarkóm endoteliosarkóm lymfangiosarkóm lymfangioendoteliosarkóm synovióm mezotelióm Ewingov nádor leiomyosarkóm rabdomyosarkóm karcinóm hrubého čreva rakovina pankreasu rakovina prsníka rakovina vaječníka rakoviny prostaty karcinóm dlaždicových buniek karcinóm bazálnych buniek adenokarcinóm karcinóm potných žliaz karcinóm tukových žliaz

- 194papilárny karcinóm papilárny adenokarcinóm cystadenokarcinóm medulárny karcinóm bronchogénny karcinóm karcinóm obličkových buniek hepatóm karcinóm žlčovodov karcinóm choriónu seminóm embryonálny karcinóm Wilmsov nádor cervikálna rakovina rakovina maternice testikulárny nádor rakovina pľúc karcinóm malých pľúcnych buniek karcinóm mechúra epiteliálny karcinóm glióm astrocytóm meduloblastóm kraniofaryngióm ependymóm pinealóm hemangioblastóm akustický neuróm oligodendroglióm meningióm melanóm neuroblastóm retinoblastóm

- 195 -

V jednotlivých uskutočneniach sa rakovina, malignantné alebo dysproliferačné zmeny (ako sú metaplazie a dysplazie) alebo hyperproliferačné poruchy liečia alebo sa uskutočňuje prevencia vo vaječníku, prsníku, čreve, pľúcach, koži, pankresu, prostate, ¹ mechúri alebo maternici. V iných uskutočneniach sa uskutočňuje prevencia alebo lieči sarkóm, melanóm alebo leukémia.

Vo veľmi výhodnom uskutočnení sa farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu použijú na liečenie alebo prevenciu rakoviny, vrátane rakoviny prostaty (vhodnejšie u foriem necitlivých na hormóny), neuroblastómu, lymfómu (vhodne folikulárneho alebo difúzneho B-bunky), rakoviny prsníka (vhodne estrogénreceptorovo pozitívnej), kolorektálnej rakoviny, rakoviny endometria, rakoviny vaječníka, lymfómu (vhodne nie Hodgkinovho), rakoviny pľúc (vhodne malých buniek) alebo testikulárnej rakoviny (vhodne zárodočných buniek).

Vo výhodnom uskutočnení sa farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu použijú na inhibíciu rastu buniek odvodených z rakoviny alebo novotvarov ako je rakovina prostaty (ešte vhodnejšie u foriem necitlivých na hormóny), neuroblastóm, lymfóm (vhodne folikulárneho alebo difúzneho B-bunky), rakovina prsníka (vhodne estrogén-receptorovo pozitívnej), kolorektálna rakovina, rakovina endometria, rakovina vaječníka, lymfóm (vhodne nie Hodgkinov), rakovina pľúc (vhodne malých buniek) alebo testikulárna rakovina (vhodne zárodočných buniek).

V jednotlivých uskutočneniach tohto vynálezu sa uvedené farmaceutické prostriedky použijú na inhibíciu rastu bunky, pričom uvedená bunka je odvodená z rakoviny alebo nádoru, uvedených v Tabuľke 8 alebo v ďalšom texte.

Dôkaz inhibície vírusov a vírusových infekcií

Dôkaz, že pyrolové zlúčeniny inhibujú replikáciu alebo infekčnosť vírusu alebo vírusom napadnutej bunky in vitro alebo in vivo možno uskutočniť použitím rôznych skúšok, ktoré sú v odbore známe alebo tými, ktoré sa tu opisujú. V niektorých uskutočneniach sa na analýzu môžu použiť bunky bunkovej línie, alebo bunky od pacienta. V jednotlivých uskutočneniach sa bunky môžu nakaziť vírusom pred pokusom alebo počas pokusu. Uvedené bunky môžu byť v styku s vírusom. V niektorých iných uskutočneniach sa na analýzu môžu využiť bezbunkové vírusové kultúry.

- 196-

V jednom uskutočnení sa preukazuje, že pyrolová zlúčenina je účinná na liečenie alebo prevenciu vírusovej choroby tým, že sa kultivované bunky, ktoré pôsobia ako indikátor vírusovej reakcie (napríklad vznikom inklúznych teliesok) privedú do styku in vitro s pyrolovou zlúčeninou; potom sa porovnáva hladina uvedeného indikátora v bunkách po styku s pyrolovu zlúčeninou s hladinou indikátora v bunkách, ktoré neboli v styku s uvedenou zlúčeninou; pritom nižšie hladiny v uvedených bunkách po styku s pyrolovou zlúčeninou znamenajú účinnosť na liečenie alebo prevenciu vírusového ochorenia. Pre túto analýzu možno použiť bunkový model, ktorý zahŕňa, ale nie je na nasledujúce obmedzený, vírusovú infekciu T-lymfocytov (Selin a ďalší, J. Exp. Med. 183, 2489 až 2499 (1996)); infekciu hepatitídy B nediferencovaných pečeňových buniek (Raney a ďalší, J. Virol. 71, 1058 až 1071 (1997)); vírusovú infekciu kultivovaných epiteliálnych buniek slinných žľaz (Clark a ďalší, Autoimunity 18, 7 až 14 (1994)); synchrónu HIV-1 infekciu CD⁺⁴ lymfocytovej bunkovej línie (Wainberg a ďalší, Virology 233, 364 až 373 (1997)); vírusovú infekciu respiračných epiteliálnych buniek (Stark a ďalší, Human Gene Ther. 7, 1669 až 1681 (1996)); a amfotrópnu retrovírusovú infekciu buniek NIH-3T3 (Morgan a ďalší, J. Virol. 69, 6994 až 7000 (1995)).

V inom uskutočnení tohto vynálezu možno preukázať, že pyrolová zlúčenina je účinná na liečenie alebo prevenciu vírusového ochorenia podávaním uvedenej pyrolovej zlúčeniny pokusnému zvieraťu, ktoré má symptómy vírusovej infekcie ako sú charakteristické respiračné symptómy zvieracích modelov, alebo pokusnému zvieraťu, ktoré nemá prejavy vírusovej infekcie a je následne vystavené účinku látky, ktorá vyvolá vírusovú reakciu a meraním zmeny vírusovej reakcie po podaní uvedenej pyrolovej zlúčeniny pričom zníženie uvedenej reakcie alebo prevencia uvedenej vírusovej reakcie poukazuje na účinnosť pyrolovej zlúčeniny v liečbe a prevencii vírusového ochorenia. Na tieto skúšky možno použiť zvieracie modely napríklad, ale nie iba: morčatá na respiračné vírusové infekcie (Kudlacz a Knippenberg, Inflamm. Res. 44, 105 až 110 (1995)); myši na chrípkovú vírusovú infekciu (Dobbs a ďalší, J. Immunol. 157, 1870 až 1877 (1996)); jahňatá na respiračné syncitiálne vírusové infekcie (Masot a ďalší, Zentralbl. Veterinarmed. 43, 233 až 243 (1996)); myši na neutrópnu vírusovú infekciu (Barna a ďalší, Virology

-197 -

233, 331 až 343 (1996)); škrečky na infekciu osýpok (Fukuda a ďalší, Acta Otolaryngol. Suppl.(Stockh) 514, 111 až 116 (1994)); myši na infekciu encefalomyokarditídy (Hirasawa a ďalší, J. Virol. 71,4024 až 4031)); a myši na cytomegalovírusovú infekciu (Orange a Biron, J. Immunol. 156 1138 až 1142 (1996)). V niektorých uskutočneniach vynálezu sa pokusnému zvieraťu, alebo k vírusu alebo vírusom nakazenej bunke podáva viac ako jedna pyrolová zlúčenina.

Vírusy a vírusové infekcie

Vírusy a vírusové infekcie, ktoré možno liečiť alebo im predchádzať podávaním farmaceutického prostriedku podľa tohto vynálezu zahŕňajú, ale nie sú na nasledujúce obmedzené, tie, ktoré sa uvádzajú v Tab. 9 vrátane, ale nie iba, DNA vírusov ako je vírus hepatitídy typu B a vírus hepatitídy typu C; parvovírusy ako je adenoasociovaný vírus a cytomegalovírus; papovavírusy ako je papilóma vírus, polyómové vírusy a SV40; adenovírusy; vírusy herpes ako je vírus herpes simplex typu I (HSV-I), herpes simplex typu II (HSV-II) a Epstein-Barrov vírus; poxvírusy, ako je variola (kiahne) a vírus vaccinia; a RNA vírusy ako je vírus ľudskej imunonedostatočnosti typu I (HIV-I), vírus ľudskej imunonedostatočnosti typu II (HIV-II), T-bunkový ľudský lymfotropný vírus typu I (HTLV-I), T-bunkový ľudský lymfotropný vírus typu II (HTLV-II), vírus chrípky, vírus osýpok, virus besnoty, vírus Sendai, picornavírusy ako je poliomyelitický vírus, coxsackievírusy, rhinovírusy, reovirusy, togavírusy ako je vírus rubella (nemecké osýpky) a Semliky lesný vírus, arbovírusy a vírus hepatitídy typu A.

Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu sa použijú farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu na liečenie alebo prevenciu vírusových infekcií súvisiacich s vírusom ako sa uvádza v Tabuľke 9. V inom výhodnom uskutočnení sa farmaceutický prostriedok podľa tohto vynálezu použije na inhibíciu replikácie alebo infekčnosti vírusu uvedeného v Tab. 9. Ešte v ďalšom výhodnom uskutočnení sa použije jedna alebo viac pyrolových zlúčenín podľa tohto vynálezu na inhibíciu rastu bunky infikovanej vírusom, ktorý sa uvádza v Tab. 9.

-198 Tabuľka 9

Vírusy herpes:	EBV
	HHV-8(KSHV)
	herpesvírus saimiri
Adenovírusy:	všetky kmene
Retrovirusy	HIV-1 a 2
	HTL-I
Ľudské papillomavírusy:	HPV - všetky kmene
Birnavírusy:	infekčný pankreatický nekrotický vírus
Iné:	vírus africkej horúčky ošípaných (všetky kmene)

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce Príklady sa uvádzajú na lepšie pochopenie vynálezu a samozrejme nie sú uvedené ako špecifické obmedzenie opisu vynálezu alebo nárokov. Možné úpravy vynálezu, vrátane náhrady teraz známych alebo v budúcnosti vyvinutých ekvivalentov sú zrejmé odborníkom v danej oblasti a považujú za zahrnuté v rozsahu vynálezu; zmeny formulácií alebo menšie zmeny v experimentálych podmienkach sa rovnako považujú za zahrnuté v rozsahp vynálezu.

Príklad 1

2-Etyl-11-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién

-199 Pyrol 2 (R¹⁴ je Me, m je 1; 2-etyl-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién) (1,0 mmol) sa pridá do miešaného roztoku 1 (4-metoxy-2,2'-bipyrol-5-karboxaldehydu) (Boger a Patel, J. Org. Chem. 53, 1405 (1988)) (1,0 mmol) v metanole (5 ml) v ochrannej atmosfére argónu. Roztok sa zahreje na teplotu blízku teplote varu rozpúšťadla a ešte za tepla sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (10 kvapiek). Reakčná zmes sa nechá stáť pri teplote miestnosti a postup reakcie sa monitoruje pomocou chromatografie v tenkej vrstve. Po ukončení reakcie sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou (na neutrálnom oxide hlinitom), čím sa získa v nadpise uvedená zlúčenina.

Príklad 2

2-Benzyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién

Roztok pyrolu 2 (R¹⁴ je Ph, m je 1; 2-benzyl-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka9(12),11-dién) (1,0 mmol) v n-pentáne (4 ml) sa pridá do miešaného roztoku 1 (4metoxy-2,2'-bipyrol-5-karboxaldehydu) (1,0 mmol) v pentáne (5 ml) v ochrannej atmosfére argónu. Výsledný roztok sa mieša a chladí v ľadovom vodnom kúpeli. Pridá sa oxychlorid fosforitý (1,0 mmol) a výsledná zmes sa mieša až do ukončenia reakcie, sledovanej chromatografiou v tenkej vrstve. Vylúčený tuhý precipitát sa oddelí filtráciou, premyje studeným pentánom a pridá do suspenzie nadbytku vlhkého hydroxidu vápenatého v pentáne (10 ml). Výsledná zmes sa intenzívne mieša, pentánový roztok sa oddelí, suší nad bezvodým síranom sodným, filtruje a skoncentruje, čím sa získa surová zmes v nadpise uvedenej zlúčeniny. Surová zmes sa čistí chromatograficky na neutrálnom oxide hlinitom a získa sa v nadpise uvedená zlúčenina.

-200Príklad 3

4,5,6,7-Tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/7-pyrol-2-yl)-2ŕ7-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1-etyl2/7-izoindol

CH₂CH₃

Roztok pyrolu 40 (R² je Et, R⁵ je H, n je 2; 2-etyl-3,4-tetrametylénpyrol) (1,0 mmol) v metanole (2 ml) sa pridal do miešaného roztoku 1 (4-metoxy-2,2'-bipyrol-5karboxaldehydu) (1 mmol) v metanole (3 ml) v ochrannej atmosfére argónu. Roztok sa zahreje na teplotu blízku teplote varu rozpúšťadla a ešte za tepla sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (10 kvapiek). Reakčná zmes sa nechá stáť pri teplote miestnosti a postup reakcie sa monitoruje pomocou chromatografie v tenkej vrstve. Po ukončení reakcie sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou (na neutrálnom oxide hlinitom), čim sa získa v nadpise uvedená zlúčenina.

Príklad 4 4,5,6,7-Tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-A7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-5-metyl1 H-indol

Spôsobom uvedeným v Príklade 1 sa uskutoční reakcia pyrolu 27 s 1_a získa sa v nadpise uvedená zlúčenina.

-201 Príklad 5

Metoxy-5-((5-(2-(2-metyl)-furyl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/-/-pyrol

Spôsobom uvedeným v Príklade 1 sa uskutoční reakcia pyrolu 97 (2-(2-(2metyl)-furyl)-1H-pyrolu) s 1_a získa sa v nadpise uvedená zlúčenina.

Príklad 6

Príprava dvoch diastereoizomérov 1-(10-(toluénsulfonyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodek1 (12)-én-2-yl)bután-1 -olu

Roztok zlúčeniny 11 (R¹⁴ je n-propyl, m je 1; A. Furstner a ďalší, J. Am. Chem. Soc. 120, 8305 až 8314 (1998)) (2,0 mmol) v etanole (20 ml), obsahujúci Ru₂Cl4((S)-BINAP)2.NEt₃ (0,1 molu) sa hydrogenuje vodíkom pod tlakom približne 0,3 MPa. Výsledná zmes sa zahrieva kým sa nespotrebuje ekvivalent vodíka. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, reakčná nádoba sa prepláchne dusíkom a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zmes diastereoizomérov zlúčeniny 12 (R¹⁴ = CH3CH2CH2, m = 1) sa rozdelí na jednotlivé diastereoizoméry použitím bežných chromatografických techník.

Príklad 7

Diastereoizomér kyseliny tiokarbónovej, O-fenylesteru; 0-(1-(10-(toluénsulfonyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodek-1(12)-én-2-butylester

-202CH₃

Ν'

Ts

Do roztoku jedného z diastereoizomérov získaných v Príklade 6 (1 mmol) sa pridal fenylchlórtiónomravčan (3,0 mmol) a pyridín (2,0 mmol) v metylénchloride (10 ml). Roztok sa miešal v ochrannej atmosfére argónu pri teplote ľadového kúpeľa. Potom sa ešte 30 hodín miešal pri teplote miestnosti, potom sa reakcia zastavila metanolom. Výsledný roztok sa skoncentroval a zvyšok sa čistil vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina.

Príklad 8

Príprava enantioméru 2-butyl-10-(toluénsulfonyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodek-1 (12)énu ch₃

N'

Ts

Do roztoku produktu z Príkladu 7 (1 mmol) v toluéne (10 ml) sa pridal AIBN (0,20 mmolu) a tri-n-butylcínhydrid (2,0 mmolu). Zmes sa miešala pri 75 °C kým reakcia nebola ukončená, čo sa sledovalo chromatografiou v tenkej vrstve. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo pri zníženom tlaku a zvyšok sa čistil vysokúčinnou kvapalinovou chromatografiou, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina.

Príklad 9

Príprava enantioméru 2-butyl-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-1 (11 ),9(12)-diénu

-203-

Do hydridu draslíka (10 mmolov) sa v ochrannej atmosfére argónu pridal 1,3diaminopropán (30 ml). Zmes sa 3 hodiny miešala. Výsledná zmes sa po kvapkách pri -15 °C pridala počas jednej hodiny do roztoku produktu z Príkladu 8 (1 mmol) v 1,3-diaminopropáne (15 ml). Reakčná zmes sa tri hodiny miešala pri -15 °C a potom sa opatrne vyliala do studenej vody. Vodná fáza sa extrahovala s EtOAc, organické extrakty sa sušili na bezvodým síranom sodným, filtrovali a skoncentrovali, čím sa získala surová zmes v nadpise uvedenej zlúčeniny. Surová zmes sa čistila bežnými chromatografickými spôsobmi.

Príklad 10

Enantiomér 2-butyl-11-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11 -dién

Spôsobom uvedeným v Príklade 1 sa uskutoční reakcia produktu z Príkladu 9 s 1_a získa sa v nadpise uvedená zlúčenina.

Príklad 11

Enantiomér 2-butyl-11-((3-metoxy-5-(1A7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-diénu; obrátený enantiomér k produktu z Príkladu 10

-204Diastereomér získaný postupom v Príklade 6, ale nespotrebovaný v Príklade

7, reaguje podľa Príkladov 7 až 10 a získa sa v nadpise uvedená zlúčenina.

Príklad 12

Príprava butyl-meŕa-cykloheptylprodigínu fermentáciou

Jeden prúžok Benettovho agaru s Streptoverticillium baldacci (ATCC číslo 25 189) sa očkoval do piatich dávok po 50 ml fermentačného prostredia. Fermentačné prostredie obsahovalo 10 g sójovej múky (Centrál Soya, Bellevue, OH, USA), 20 g glukózy, 10 g mäsového peptónu 851C (Difco Laboratories, Detroit, Ml, USA) a 5 g chloridu sodného v 1 litri pitnej vody, pH sa nastavilo na 7,5 (J. Heterocycl. Chem. 10, 925 až 929 (1973)). Kultúry sa inkubovali 4 dni pri 28 °C s pretrepávaním (približne 220 otáčok za minútu). Dvadsať 500 ml kultúr sa potom očkovalo s 10 ml uvedených kultúr a inkubovali sa 5 dní pri 28 °C s pretrepávaním (približne 220 otáčok za minútu).

Bakteriálne bunky sa po 5 dňoch oddelili filtráciou, potom sa mechanicky homogenizovali v troch jednolitrových alikvótoch EtOAc. Všetky extrakty sa spojili a oddelili od zvyškov buniek. Vo vákuu sa odparili takmer do sucha. Počas sušenia extraktu sa v osobitnom deliacom lieviku pripravil liter rozpúšťadlového systému na rozdeľovaciu chromatografiu, ktorý obsahoval zmes hexánu:octanu etylnatého/metanolu/vody (1:3:3:3).

Vysušený extrakt sa rozpustil v hornej vrstve uvedeného rozpúšťadlového systému. Potom sa pridala spodná vrstva uvedeného rozpúšťadlového systému a výsledná zmes sa pretrepávala v deliacom lieviku. Spodná vrstva sa potom odložila a vrchná, tmavočervené sfarbená vrstva sa celkom vysušila vo vákuu. Získaný zvyšok sa rozpustil približne v 50 ml toluénu.

Toluénový roztok zvyšku sa naniesol na 250 gramovú kolónu v systéme hexán-oxid hlinitý. Na každú násadu sa použil čerstvý oxid hlinitý a dbalo sa na to, aby kolóna nevyschla. Stĺpec sa premyl 1 až 2 objemami hexánu na odstránenie toluénu alebo lipidov z extraktu. Pri pomalej elúcii 4 až 5 objemami (vzhľadom na objem kolóny) hexánu:octanu etylnatého (9:1) sa odoberali 10 až 15 ml podiely. Podiely obsahujúce hlavnú červenú zónu sa odparili a rozpustili v 10 až 20 ml

-205dichlórmetánu. Rozpustený eluát sa potom naniesol na 200 gramovú kolónu silikgélu 75 až 250 μιτι (60 až 200 mesh, Bayer, Pittsburgh, PA, USA) upravenej v hexánovom cykle. Stĺpec v kolóne sa premyl 1 až 2 objemami hexánu na odstránenie toluénu alebo lipidov z extraktu. Pri pomalej elúcii 4 až 5 objemami (vzhľadom na objem kolóny) hexánu:octanu etylnatého (9:1) sa odoberali 10 až 15 ml podiely. Podiely obsahujúce červenoružovú zónu sa odparili, a sušili vo vákuu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina, ktorá mala podľa výsledkov NMR a MS čistotu >99 % .

Príklad 13

Analýza in vitro dokazujúca anti-onkogénne účinky predstaviteľov pyrolových zlúčenín butyl-metacykloheptylprodiginínu a etyl-meŕa-cyklononylprodigínu

Tabuľka 10

Zlúčenina	Koncentrácia (μΜ)	Doba expozície (h)	Cytotoxickosť (% uhynutých buniek)
N	MCF-7	MBA-MB231
butyl-me/a-cykloheptylprodiginín	0	72	5	24	20
	0,25	72	5	70	64
	1.0	72	5	100	100
	2,0	72	15	100	100
etyl-meta-cyklononylprodiginín	0	24	17	14	n
	0,2	24	10	45	n
	1.0	24	9	62	n
	2,0	24	15	65	n

N = normálne ľudské epiteliálne bunky prsníka;

MCF-7 = MCF-7 rakovinové bunky prsníka;

MBA-MB231 = MBA-MB231 rakovinové bunky prsníka; n = nestanovené.

-206Metodika skúšok

Na preukázanie selektívnej toxickosti butyl-meŕa-cykloheptylprodiginínu a etyl-meŕa-cyklononylprodiginínu v porovnaní s normálnymi bunkami sa použil spôsob stanovenia toxickosti in vitro. Normálne bunky a rakovinové prsné bunky sa naniesli v hustote približne 70 000 až 80 000 buniek na jamku 24 jamkových platní. Do bunkového prostredia sa pridala každá skúšaná zlúčenina v uvedenej koncentrácii a systém sa inkuboval pri 37 °C v CO₂ inkubátore dobu uvedenú v tabuľke. Po inkubácii sa bunky oddelili a zmiešali s farbivom tryptánovou modrou; vyfarbili sa iba mŕtve bunky, ktoré sa potom počítali (živé bunky ostali nevyfarbené.

Výsledky

Analýza cytotoxickosti preukázala, že butyl-meŕa-cykloheptylprodiginín v porovnaní s normálnymi ľudskými epiteliálnymi bunkami prsníka selektívne zabíja rakovinové bunky prsníka. Ako je zrejmé z Tabuľky 10 0,25 μΜ koncentrácia butylmeŕa-cykloheptylprodiginínu spôsobuje iba 5%-né uhynutie buniek u normálnych buniek v porovnaní s 70 % a 64 % uhynutých buniek v prípade rakovinových buniek. Etyl-meŕa-cyklononylprodiginín mal podobný vplyv. Tieto výsledky potvrdzujú, že butyl-meŕa-cykloheptylprodiginín a etyl-meŕa-cyklononylprodiginín, prestavujúce pyrolové zlúčeniny podľa tohto vynálezu, sú selektívne protirakovinové látky.

Tento vynález nie je nijako obmedzený v svojom rozsahu jednotlivými uskutočneniami v opísaných príkladoch, ktorých zámerom je bližšie objasniť niektoré aspekty vynálezu a každé uskutočnenie, ktoré je funkčne ekvivalentné je zahrnuté v rozsahu tohto vynálezu. Odborníkom v danej oblasti je zrejmé, že okrem modifikácií uvedených v opise a v Príkladoch sú možné aj iné rôzne úpravy a tieto sa považujú tiež za zahrnuté do tohto vynálezu.

V tomto spise je uvedený celý rad odkazov na publikácie, ktorých úplné znenie sa tu zahŕňa týmto odkazom.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Pyrolové zlúčeniny všeobecného vzorca I p16 r\ in (CH₂)_m i

R (l) alebo ich farmaceutický prípustné soli, kde každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -0(0)ΟΟΗ₂0₆Η₅ a -C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-Ci2 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-C-|2 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(R¹⁴)(R¹⁵), kde R¹⁴ a R¹⁵ vzájomne nezávisle od druhého sú Ci-Ci2 nerozvetvený alkylový reťazec, -C(O)CrCg nerozvetvený alkylový reťazec, -CHĺOHjCrCg nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(CI)Ci-Cg nerozvetvený alkylový reťazec, -(2-pyridyl)metyl, -(3-pyridyl)metyl, -(4-pyridyl)metyl a -CH₂C6H₅, uvedená skupina -CH₂C6H₅ je na fenylovom kruhu nesubstituovaná alebo substituovaná jednou skupinou kyano alebo jedným alebo viacerými atómami halogénu, metoxylovými alebo trifluórmetylovými skupinami; . ľ

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -C₆H₅;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle Ci-C₃ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

s výhradou, že pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca I nie je:

-208butyl-me/a-cykloheptylprodiginín, meŕa-cykloprodigiozín,

4-etoxy-5-((3,5-nonametylén-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/7-pyrol, 4-propoxy-5-((3,5-nonametylén-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/7-pyrol.

2. Pyrolové zlúčeniny podľa nároku 1, kde každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH3;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C10 nerozvetvený alkylový reťazec, (l-metyl)butyl, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

s výhradou, že pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca I nie je: butyl-meta-cykloheptylprodiginín, meŕa-cykloprodigiozín,

4-etoxy-5-((3,5-nonametylén-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/7-pyrol, 4-propoxy-5-((3,5-nonametylén-2ŕ7-pyrol-2-ylidén)metyl)-2,2^,-bi-1/7-pyrol.

3. Pyrolové zlúčeniny podľa nároku 1, kde každé R¹ je -H;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH₂C₆H₅;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -n-Ci-Cio alkyl a -CH₂C₆H₅;

R¹⁶ a R¹⁷ sú-H; a _; .

m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

s výhradou, že pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca I nie je:

butyl-meŕa-cykloheptylprodiginín, meŕa-cykloprodigiozín,

4-etoxy-5-((3,5-nonametylén-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/7-pyrol,

4-propoxy-5-((3,5-nonametylén-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/7-pyrol.

-209-

4. Pyrolové zlúčeniny podľa nároku 1, kde každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH3;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH3 a -CH₂C6H₅;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C10 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH₂C6H₅₎ butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

s výhradou, ak m je 3, R³ nie je -CH2CH3 a ak m je 1, R³ nie je -(CH2)₃CH₃.

5. Pyrolové zlúčeniny podľa nároku 1, kde každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH2C6H5;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -n-C₃H₇, -/-C₃H₇, C5-C10 nerozvetvený alkylový reťazec, (1-metyl)butyl, -CH₂C₆H₅, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5.

6. Pyrolové zlúčeniny podľa nároku 1, kde každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa-CH₃ a-CH₂C6H₅;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C10 nerozvetvený alkylový reťazec, -ΟΗ₂Ο₆Η₅, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo 2, 4 alebo 5.

7. Pyrolové zlúčeniny podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej:

-210- (1) 2-etyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;
(2) 11-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;
(3) 2-metyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-yIidén)metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;
(4) 2-n-propyl-11-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;
(5) 2-n-pentyl-11-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;
(6) 2-benzyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl )-2/7-py rol-2-yl id én )mety I)-10-azabičyklo- [7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;
(7) (S)-2-n-pentyl-11-((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11 -dién;
(8) (R)-2-n-pentyl-11-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2/4-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;
(9) (S)-2-n-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;
(10) (ŕ?)-2-n-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-py rol-2-y I )-2/7-py rol-2-yl id én )metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;
(11) (S)-2-etyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl )-2/7-pyrol-2-yl idén)metyl )-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;
(12) (/?)-2-etyl-11-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;
(13) (S)-2-metyl-11 -((3-metoxy-5-(177-py rol-2-yl )-2/7-pyrol-2-yl id é n )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;
(14) (R)-2-metyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;
(15) (S)-2-n-propyl-11-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

-211 - (16) (R)-2-n-propyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(17) 2-metyl-12-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-11 -azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dién;

(18) 2-etyl-12-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-11 -žabicyklo- [8.2.1]trideka-10(13),12-dién;

(19) 2-n-propyl-12-((3-metoxy-5-(1 H-py rol-2-yl )-2/-/-py rol-2-yl id én )metyl)-11 -azabicyklo[8.2.1 ]trideka-10(13), 12-dién;

(20) 2-n-butyl-12-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicyklo[8.2.1 ]trideka-10(13),12-dién;

(21) 2-/7-pentyl-12-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dién;

(22) 12-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-11 -azabicyklo- [8.2.1] trideka-10(13),12-dién;

(23) 2-metyl-13-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(24) 13-((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl )-2/-/-pyrol-2-y I idén )metyl)-12-azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11(14),13-dién;

(25) 2-etyl-12-metyl-13-((3-metoxy-5-(1 -metyl-1 /7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(26) 2-etyl-12-metyl-13-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl )-2/-/-py rol-2-yl idén)metyl )-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(27) 2-n-propyl-13-((3-metoxy-5-(1 H-py rol-2-y!)-2/-/-py rol-2-yl idén)metyl )-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11 (14),13-dién;

(28) 2-n-butyl-13-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2A7-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11(14),13-dién;

(29) 14-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-13-azabicyklo- [10.2.1] -pentadeka-12(15),14-dién;

(30) 2-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 -metyk-1 /7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

-212- (31) 2-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 -metyl-1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10metyl-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(32) 2-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyiOl-2-ylidén)metyl)-10-metyl-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dién;

(33) 2-etyl-11-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(34) 2-butyl-11 -((3-hydroxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(35) 2-butyl-11-((3-benzyloxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12),11-dién;

(36) 11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol-2-yl )-2H-py rol-2-yl idé n )metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1] dodeka-9(12),11-dién;

(37) 2-metyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol-2-y I )-2H-pyrol-2-yl idén )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11 -dién;

(38) 2-n-propyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol-2-yl )-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(39) 2-n-pentyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(40) 2-benzyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-py rol-2-y I )-2H-pyrol-2-yl idén )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(41) 2-metyl-14-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-13-azabicyklo[10.2.1]pentadeka-12(15),14-dién;

(42) 15-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-14-azabicyklo- [11.2.1] pentadeka-13(16),15-diéri;

(43) 2-metyl-15-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-14-azabicyklo[11.2.1]pentadeka-13(16), 15-dién;

(44) 2-(2-hydroxy-n-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl )-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(45) 2-(2-chlór-/?-butyl-11-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

-213- (46) 2-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12),11 -dién;

(47) 11 -((3-etoxy-5-(1 /7-py rol-2-y I )-2H-py rol-2-yl id én )metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1]dodeka-9(12),11-dién; , (48) 2-metyl-11-((3-etoxy-5-(1 A7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(49) 2-n-propyl-11 -((3-etoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(50) 2-n-pentyl-11-((3-etoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(51) 2-benzyl-1 l-ííS-etoxy-S-ÍIH-pyrol^-ylj^H-pyrol^-ylidénjmetylj-IO-azabicyklo^^. 1]dodeka-9(12),11 -dién;

(52) 2-etyl-11-((3-etoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1] dodeka-9(12),11-dién;

(53) 2-metyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2/7-py rol-2-yl idén )metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(54) 13-((3-benzyloxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl )-2A7-pyrol-2-yl idén )metyl )-12-azabicyklo- [9.2.1] tetradeka-11 (14),13-dién;

(55) 2-etyl-12-metyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 -metyl-1 /7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(56) 2-etyl-12-metyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11 (14),13-dién;

(57) 2-n-propyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl )-2/7-py rol-2-yl id én )mety I)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),l3-dién; a (58) 2-n-butyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 /7-py rol-2-y I )-2/7-py rol-2-yl id én )metyl)-12azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11(14),13-dién, a ich farmaceutický prípustné soli.

8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prípustný nosič a terapeuticky účinné množstvo pyrolovej zlúčeniny všeobecného vzorca I

-214- alebo jej farmaceutický prípustnej soli, kde každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a -C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3> -C(O)C6H₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH₂CCI₃;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(R^U)(R¹⁵), kde R¹⁴ a R¹⁵ vzájomne nezávisle od druhého sú C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -C(O)CrCg nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(OH)C-i-C9 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(CI)Ci-C₉ nerozvetvený alkylový reťazec, -(2-pyridyl)metyl, -(3-pyridyl)metyl, -(4-pyridyl)metyl a -CH2C6H5, uvedená skupina -CH₂C6H₅ je na fenylovom kruhu nesubstituovaná alebo substituovaná jednou skupinou kyano alebo jedným alebo viacerými atómami halogénu, metoxylovými alebo trifluórmetylovými skupinami;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -C6H5;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle C1-C3 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

s výhradou, že pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca I nie je:

butyl-meŕa-cykloheptylprodiginín, meŕa-cykloprodigiozín,

4-etoxy-5-((3,5-nonametylén-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1H-pyrol,

-2154-propoxy-5-((3,5-nonametylén-2H-pyrol-2-ylidén)metyl )-2,2'-bi-1/-/-pyrol.

9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca I každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂C6H₅;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrCw nerozvetvený alkylový reťazec, (1-metyl)butyl, -CH₂C₆H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

, R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

s výhradou, že pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca I nie je: butyl-meŕa-cykloheptylprodiginín, meŕa-cykloprodigiozín,

4-etoxy-5-((3,5-nonametylén-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-2,2^,-bi-1H-pyrol, 4-propoxy-5-((3,5-nonametylén-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1H-pyrol.

10. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m, že v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca I každé R¹ -H;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH^Hs;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrCio nerozvetvený alkylový.

reťazec a -ΟΗ₂Ο₆Η₅;

R¹⁶ a R¹⁷ sú-H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

s výhradou, že pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca I nie je:

butyl-meŕa-cykloheptylprodiginín, meŕa-cykloprodigiozín,

4-etoxy-5-((3,5-nonametylén-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1 /7-pyrol,

4-propoxy-5-((3_I5-nonametylén-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1H-pyrol.

-216-

11. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m, že v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca I každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH₂C6H₅;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C10 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH₂C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

R¹⁶ a R¹⁷ sú-H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

s výhradou, ak m je 3, R³ nie je -CH2CH3 a ak m je 1, R³ nie je -(CH2)₃CH₃.

12. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m, že v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca I každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH₂C6H₅;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -n-C₃H₇, -/-C₃H₇, CsHn až CioH₂i nerozvetvený alkylový reťazec, (l-metyl)butyl, -CH₂C6H₅, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5.

13. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 8, vyznačujúci sa t ý m, že.v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca I každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH₂C6H₅;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C10 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH₂C6H₅, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo 2, 4 alebo 5.

-217-

14. Farmaceutický prostriedok poľa nároku 8, v y z n a č u j ú c i sa tým, že pyrolová zlúčenina všeobecného vzorca I je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa:

(1) 2-etyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yI)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-1O-azabicyklo- [7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(2) 11-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(3) 2-metyl-11-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(4) 2-n-propyI-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(5) 2-n-pentyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /-/-py rol-2-yl )-2H-py rol-2-yl idén )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12),11-dién;

(6) 2-benzyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11-dién;

(7) (S)-2-n-pentyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11 -dién;

(8) (f?)-2-n-pentyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-py rol-2-y I )~2/-/-py rol-2-yl idé n )metyl)-10-aza,bicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11 -dién;

(9) (S)-2-n-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyI)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(10) (/?)-2-n-butyl-11-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(11) (S)-2-etyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-aza- bicyklo(7.2.1]dodeka-9(12),11-dién; .

(12) (R)-2-etyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyŕol-2-yl )-2/7-py rol-2-ylidén )metyl )-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(13) (S)-2-metyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(14) (F?)-2-metyl-11-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

-218- (15) (S)-2-/?-propyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;
(16) (R)-2-n-propyl-11-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;
(17) 2-metyl-12-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicyklo[8.2.1 jtrideka-10(13), 12-dién;
(18) 2-etyl-12-((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl )-2 H-py rol-2-yl id én )metyl)-11 -azabicyklo[8.2.1 Jtrid eka-10(13), 12-dién;
(19) 2-n-propyl-12-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-11 -azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dién;
(20) 2-n-butyl-12-((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-11 -azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dién;
(21) 2-n-pentyl-12-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicyklo[8.2.1 Jtrid eka-10(13), 12-dién;
(22) 12-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-11 -azabicyklo[8.2.1 Jtrid eka-10(13), 12-dién;
(23) 2-metyl-13-((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11 (14),13-dién;
(24) 13-((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo- [9.2.1] tetradeka-11(14),13-dién;
(25) 2-etyl-12-metyl-13-((3-metoxy-5-(1-metyl-1H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl )-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;
(26) 2-etyl-12-metyl-13-((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11 (14), 13-dién;
(27) 2-n-própyl-13-((3-metoxy-5-(1 /7-py rol-2-yl)-2H-pyrol-2-yl idén )metyl)-12-azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11 (14), 13-dién;
(28) 2-n-butyl-13-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;
(29) 14-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-13-azabicyklo- [10.2.1] pentadeka-12(15),14-dién;

-219- (30) 2-butyl-11-((3-metoxy-5-(1-metyk-1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(31) 2-butyl-11-((3-metoxy-5-(1-metyl-1H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10metyl-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(32) 2-butyl-11-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-metyl-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(33) 2-etyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dién;

(34) 2-butyl-11 -((3-hydroxy-5-(1 /-/-pyrol-2-y I )-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(35) 2-butyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-py rol-2-yl )-2/-/-py rol-2-y I id én )metyl £ 10-azabicy klo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(36) 11 -((3-benzyloxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl )-2/7-pyrol-2-yl idén )metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(37) 2-metyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl )-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(38) 2-/?-propyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 ŕ/-pyrol-2-yl )-2/7-py rol-2-yl idén )metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(39) 2-n-pentyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(40) 2-benzyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-py rol-2-yl )-2/-/-pyrol-2-yl idén )metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(41) 2-metyl-14-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-13-azabicyklo[1Ó.2.1]pentadeka-12(15),14-diéň;

(42) 15-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-14-azabicyklo- [11.2.1 ]pentadeka-13(16), 15-dién;

(43) 2-metyl-15-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-14-azabicyklo[11.2.1]pentadeka-13(16),15-dién;

(44) 2-(2-hydroxy-n-butyl-11 -((3-metoxy-5-(177-py rol-2-yl )-2/-/-py rol-2-y I idé n )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12),11 -dién;

-220- (45) 2-(2-chlór-n-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /7-py rol-2-yl )-2/7-pyrol-2-yl idén)metyl )-

10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(46) 2-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(47) 11-((3-etoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(48) 2-metyl-11 -((3-etoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl )-2/7-pyrol-2-ylidén )metyl )-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(49) 2-n-propyl-11 -((3-etoxy-5-(1 /7-py rol-2-yl )-2/7-py rol-2-yl id é n )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(50) 2-n-pentyl-11 -((3-etoxy-5-(1 Z7-pyrol-2-yl )-2/7-pyrol-2-yl idén )metyl )-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11 -dién;

(51) 2-benzyl-11 -((3-etoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(52) 2-etyl-11 -((3-etoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl )-2/7-py rol-2-yl id én )metyl)-10-aza- bi cyklo[7.2.1 ]dodeka-9( 12),11 -dién;

(53) 2-metyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl )-2/7-py rol-2-ylidén )metyl)-12-azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11(14),13-dién;

(54) 13-((3-benzyloxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl )-2/7-pyrol-2-yl idén )metyl)-12-azabicyklo- _; [9.2.1 ]tetradeka-11(14),13-dién;

(55) 2-etyl-12-metyl-13-((3-benzyloxy-5-(1-metyl-1/-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(56) 2-etyl-12-metyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-

12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11 (14),13-dién;

(57) 2-n-propyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién; a (58) 2-n-butyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién, a ich farmaceutický prípustné soli.

15. Použitie pyrolovej zlúčeniny všeobecného vzorca I

-221 -

R² R³\ \

R /M _R16/\_nZ (D alebo jej farmaceutický prípustnej soli, kde každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -ΟΗ₂Ο₆Η₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a -C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrCi2 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C₆H5, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(R¹⁴)(R¹⁵), kde R¹⁴ a R¹⁵ vzájomne nezávisle od druhého sú Ci-C-|2 nerozvetvený alkylový reťazec, -C(O)Ci-C₉ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(OH)Ci-C₉ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(CI)Ci-C₉ nerozvetvený alkylový reťazec, -(2-pyridyl)metyl, -(3-pyridyl)metyl, -(4-pyridyl)metyl a -CH₂C6H₅, uvedená skupina -CH^Hs je na fenylovom kruhu nesubstituovaná alebo substituovaná jednou skupinou kyano alebo jedným alebo viacerými atómami halogénu, metoxylovými alebo trifluórmetylovými skupinami;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -C6H₅;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle CrC₃ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec;

m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5; a ak m je 3 a R² je -CH2CH3, potom R¹⁶ je -H alebo -CH3 a R¹⁷ je -H;

ak m je 3 a R² je -CH3, potom R¹⁶ je -H alebo -CH3 a R¹⁷ je -H alebo -COOEt;

-222ak m je iné ako 3 a R² je iné ako -CH₃ alebo -CH2CH₃, potom R¹⁶ a R¹⁷ sú iba -H;

s výhradou, že pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca I nie je: meŕa-cykloprodigiozín, na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorového ochorenia u pacienta, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje.

16. Použitie podľa nároku 15, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca I každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a -C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C₆H5, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-Ci2 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(R¹⁴)(R¹⁵), kde R¹⁴ a R¹⁵ vzájomne nezávisle od druhého sú CrCi2 nerozvetvený alkylový reťazec, -C(O)Ci-Cg nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(0H)CrC9 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(CI)Ci-C9 nerozvetvený alkylový reťazec, -(2-pyridyl)metyl, -(3-pyridyl)metyl, -(4-pyridyl)metyl a -CH₂C₆H₅, uvedená skupina -CH₂C6H₅ je na fenylovom kruhu nesubstituovaná alebo substituovaná jednou skupinou kyano alebo jedným alebo viacerými atómami halogénu, metoxylovými alebo trifluórmetylovými skupinami;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -CbH₅;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle Ci-C₃ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5; a s výhradou, že pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca I nie je:

meŕa-cykloprodigiozín.

-223-

17. Použitie podľa nároku 15, kde zlúčeninou všeobecného vzorca I je butylmeŕa-cykloheptylprodiginín alebo jeho farmaceutický prípustná soľ.

18. Použitie podľa nároku 15, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca I každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂C₆H₅;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C10 nerozvetvený alkylový reťazec, (l-metyl)butyl, -CH₂C6H₅, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

s výhradou, že pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca I nie je: meŕa-cykloprodigiozín.

19. Použitie podľa nároku 15, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca I každé R¹ je -H;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH₂C₆H₅;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-C₁₀ nerozvetvený alkylový reťazec a -CH₂C₆H₅;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

s výhradou, že pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca I nie je: meía-cykloprod igiozí n.

20. Použitie podľa nároku 15, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca I každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH₂C6H₅;

-224R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C10 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

R¹⁶ a R¹⁷ sú H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

s výhradou, ak m je 3, R³ nie je -CH2CH3 a ak m je 1, R³ nie je -(ΟΗ2)₃ΟΗ₃.

21. Použitie podľa nároku 15, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca I každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH₂C₆H₅;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrC₁₀ nerozvetvený alkylový reťazec, (1-metyl)butyl, -CH₂C₆H₅, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5.

22. Použitie podľa nároku 15, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca I každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH₂C₆H₅;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C10 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH₂C₆H₅, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

R¹⁶ a R¹⁷ sú-H; a m je celé číslo 2, 4 alebo 5.

23. Použitie podľa nároku 15, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca

I každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

-225R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃, -(CH₂)2CH₃ a

-CH₂C₆H₅;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C10 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH₂C₆H₅, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

ak m je 3 a R² je -CH3, potom R¹⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH3 a R¹⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -COOEt; a ak m je iné ako 3 a R² je iné ako -CH₃ alebo -CH₂CH₃, potom R¹⁶ a R ¹⁷ sú iba -H;

s výhradou, že pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca I nie je: meŕa-cykloprodigiozín.

24. Použitie podľa nároku 15, kde pyrolová zlúčenina všeobecného vzorca I je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa:

(1) 2-etyl-11-((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(2) 11 -((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11-dién;

(3) 2-metyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(4) 2-n-propyl-11-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(5) 2-n-pentyl-11-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2f/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(6) 2-benzyl-11-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dién;

(7) (S)-2-n-pentyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(8) (/?)-2-n-pentyl-11-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dién;

-226- (9) (S)-2-n-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-1O-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11 -dién;

(10) (/?)-2-n-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dién;

(11) (S)-2-etyl-11-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dién;

(12) (ŕ?)-2-etyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl )-2/7-pyrol-2-ylidén )metyl )-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(13) (S)-2-metyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /7-py rol-2-y I )-2H-py rol-2-yl id én )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(14) (R)-2-metyl-11-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(15) (S)-2-n-propyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dién;

(16) (/?)-2-n-propyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(17) 2-metyl-12-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicyklo[8.2.1 Jtrideka-10(13), 12-dién;

(18) 2-etyl-12-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-11 -azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dién;

(19) 2-n-propyl-12-((3-metoxy-5-(1 H-py rol-2-yl )-2H-py rol-2-yl id én )metyl)-11 -azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dién;

(20) 2-n-butyl-12-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dién;

(21) 2-n-pentyl-12-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicyklo[8.2.1 Jtrideka-10(13), 12-dién;

(22) 12-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicyklo- [8.2.1]trideka-10(13),12-dién;

(23) 2-metyl-13-((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11 (14),13-dién;

-227- (24) 13-((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo- [9.2.1] tetradeka-11 (14),13-dién;

(25) 2-etyl-12-metyl-13-((3-metoxy-5-(1 -metyl-1 /7-pyrol-2-yl )-2/7-py rol-2-ylidén )metyl)-12-azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11(14),13-dién;

(26) 2-etyl-12-metyl-13-((3-metoxy-5-(1 /7-py rol-2-yl )-2/7-pyrol-2-yl idén )metyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(27) 2-n-propyl-13-((3-metoxy-5-(1 /7-py rol-2-yl )-2/7-py rol-2-yl idén )metyl)-12-azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11 (14), 13-dién;

(28) '2-n-butyl-13-((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl )-2/7-pyrol-2-yl idén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11(14),13-dién;

(29) 14-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-13-azabicyklo- [10.2.1] pentadeka-12(15),14-dién;
(30) 2-butyl-11-((3-metoxy-5-(1-metyk-1/7-pyrQl-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;
(31) 2-butyl-11-((3-metoxy-5-(1-metyl-1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10metyl-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;
(32) 2-butyl-11-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-metyl-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dién;
(33) 2-etyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl )-2/7-pyrol-2-yl idén )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;
(34) 2-butyl-11-((3-hydroxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;
(35) 2-bu tyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 /7-py rol-2-yl )-2/7-py rol-2-yl id én )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;
(36) 11-((3-benzyloxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1] dodeka-9(12),11-dién;
(37) 2-metyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 /7-py rol-2-yl )-2 /7-py rol -2-yl idén )metyl )-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;
(38) 2-n-propyl-11-((3-benzyloxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

-228- (39) 2-n-pentyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(40) 2-benzyl-11-((3-benzyloxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11-dién;

(41) 2-metyl-14-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-13-azabicyklo[10.2.1]pentadeka-12(15),14-dién;

(42) 15-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-14-azabicyklo[11.2.1 ]pentadeka-13(16), 15-dién;

(43) 2-metyl-15-((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-14-azabicyklo[11.2.1]pentadeka-13(16),15-dién;

(44) 2-(2-hydroxy-n-butyl-11-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl )-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(45) 2-(2-chlór-n-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dién;

(46) 2-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl )-2H-pyrol-2-yl idén)metyl )-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11 -dién;

(47) 11 -((3-etoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl )-2H-py rol-2-ylidén )metyl )-10-azabicyklo- [7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(48) 2-metyl-11 -((3-etoxy-5-(1 /7-py rol-2-yl )-2/-/-py rol-2-yl idén )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12),11 -dién;

(49) 2-/?-propyl-11-((3-etoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(50) 2-n-pentyl-11 -((3-etoxy-5-(1 H-py rol-2-yl )-2/7-py rol-2-yl id én )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(51) 2-benzyl-11 -((3-etoxy-5-(1 H-py rol-2-yl )-2/7-py rol-2-yl idén )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(52) 2-etyl-11 -((3-etoxy-5-(1 H-py rol-2-yl )-2H-py rol-2-yl id é n )metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(53) 2-metyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

-229- (54) 13-((3-benzyloxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo- [9.2.1]tetradeka-11 (14),13-dién;

(55) 2-etyl-12-metyl-13-((3-benzyloxy-5-(1-metyl-1H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(56) 2-etyl-12-metyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol-2-yl )-2/7-pyrol-2-yl idén )metyl )-

12-azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11 (14), 13-dién;

(57) 2-n-propyl-13-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién; a (58) 2-n-butyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 A7-pyrol-2-yl )-2 A7-pyrol-2-yl idén )metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11 (14),13-dién a ich farmaceutický prípustné soli.

25. Použitie pyrolovej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prípustnej soli, kde každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H₅₁ -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a -C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H , Ci-Ci2 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-C₁₂ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(R^U)(R¹⁵), kde R¹⁴ a R¹⁵ vzájomne nezávisle od druhého sú C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -C(O)Ci-Cg nerozvetvený alkylový reťazec,

-CH(OH)C-i-Cg nerozvetvený alkylový reťazec, -CHĺCQC-i-Cg nerozvetvený alkylový reťazec, -(2-pyridyl)metyl, -(3-pyridyl)metyl, -(4-pyridyl)metyl a -CH₂C₆H₅, uvedená

-230skupina -CH2C6H5 je na fenylovom kruhu nesubstituovanú alebo substituovaná jednou skupinou kyano alebo jedným alebo viacerými atómami halogénu, metoxylovými alebo trifluórmetylovými skupinami;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -C₆H₅;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle C_rC₃ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec;

m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5; a ak m je 3 a R² je -CH2CH3, potom R¹⁶ je -H alebo -CH3 a R¹⁷ je -H;

ak m je 3 a R² je -CH3, potom R¹⁶ je -H alebo -CH₃ a R¹⁷ je -H alebo -COOEt; a ak m je iné ako 3 a R² je iné ako -CH3 alebo -CH2CH3, potom R¹⁶ a R¹⁷ sú iba -H;

s výhradou, že pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca I nie je: meŕa-cykloprodigiozín, na výrobu lieku na inhibíciu rastu rakovinovej bunky alebo nádorovej bunky, kde sa rakovinová bunka alebo nádorová bunka privedie do styku s liekom obsahujúcim účinné množstvo pyrolovej zlúčeniny všeobecného vzorca I.

26. Použitie podľa nároku 25, kde pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca I je butyl-meŕa-cykloheptylprodiginín alebo jeho farmaceutický prípustná soľ.

27. Použitie podľa nároku 25, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca I každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a

-C(O)CH₃;

R² je vybrané zo' skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrC₁₂ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH₃, -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyranyl,

-OCH2OCH3 a -C(O)OCH₂CCI₃;

-231 R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(R¹⁴)(R¹⁵), kde R¹⁴ a R¹⁵ vzájomne nezávisle od druhého sú C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -C(O)CrCg nerozvetvený alkylový reťazec,

-CH(OH)Ci-Cg nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(CI)Ci-C₉ nerozvetvený alkylový

I reťazec, -(2-pyridyl)metyl, -(3-pyridyl)metyl, -(4-pyridyl)metyl a -CH2C6H5, uvedená · skupina -CH2C6H5 je na fenylovom kruhu nesubstituovaná alebo substituovaná jednou skupinou kyano alebo jedným alebo viacerými atómami halogénu, metoxylovými alebo trifluórmetylovými skupinami;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -ΟβΗδ;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle CrC3 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5; a s výhradou, že pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca I nie je: meŕa-cykloprodigiozin.

28. Použitie podľa nároku 25, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca

I každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH3;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH3, -CH₂CH₃ a -CH2C6H5;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C10 nerozvetvený alkylový reťazec, (l-metyl)butyl, -CH₂C₆H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

s výhradou, že pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca I nie je: meŕa-cykloprodigiozin.

29. Použitie podľa nároku 25, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca každé R¹ je -H;

-232R²je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH3 a -CH2C6H5;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CpC^ nerozvetvený alkylový reťazec a -CH2C₆H₅;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

s výhradou, že pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca I nie je: meŕa-cykloprodigiozín.

30. Použitie podľa nároku 25, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca I každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH₂C6H₅;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C10 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH₂C₆H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

R¹⁸ a R¹⁷ sú H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

s výhradou, ak m je 3, R³ nie je -CH2CH3 a ak m je 1, R³ nie je -(CH2)₃CH₃.

31. Použitie podľa nároku 25, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca I každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH₂C6H₅;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C-i-C-ιο nerozvetvený alkylový reťazec, (l-metyl)butyl, -CH₂C₆H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

R¹⁶ a R¹⁷ sú H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5.

32. Použitie podľa nároku 25, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca

-233každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH3;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH3 a -CH2C6H5;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C10 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH₂C6H₅, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

R¹⁶ a R¹⁷ sú H; a m je celé číslo 2,4 alebo 5.

33. Použitie podľa nároku 25, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca I každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH3;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH₃ a -CH2C6H5;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrC₁₀ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

ak m je 3 a R² je -CH3, potom R¹⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃ a R¹⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -COOEt; a ak m je iné ako 3 a R² je iné ako -CH₃ alebo -CH₂CH₃, potom R¹⁶ a R ¹⁷ sú iba -H;

s výhradou, že pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca I nie je meía-cykloprodigiozín.

34. Použitie podľa nároku 25, kde pyrolová zlúčenina všeobecného vzorca I je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa:

(1) 2-etyl-11-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2Λ/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(2) 11-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-yíidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1Jdodeka-9(12),11-dién;

-234- (3) 2-metyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-yIidén)metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(4) 2-n-propyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(5) 2-n-pentyl-11-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicykl o[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(6) 2-benzyl-11-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(7) (S)-2-n-pentyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicykl o[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(8) (R)-2-n-pentyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

, (9) (S)-2-n-butyl-11-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(10) (/?)-2-n-butyl-11-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(11) (S)-2-etyl-11-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(12) (f?)-2-ety I-11 -((3-metoxy-5-(1 f/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(13) (S)-2-metyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /7-py rol-2-yl )-2/7-py rol-2-yl id é n )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11 -dién;

(14) (f?)-2-metyl-11-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(15) (S)-2-n-propyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /7-py rol-2-yl )-2/7-py rol-2-yl id én )metyl )-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(16) (R)-2-n-propyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(17) 2-metyl-12-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicyklo[8.2.1 ]trid eka-10(13), 12-dién;

-235- (18) 2-etyl-12-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-aza- bicy klo[8.2.1 Jtrid eka-10(13), 12-dién;

(19) 2-n-propyl-12-((3-metoxy-5-(1 H-py roi-2-yl )-2H-py rol-2-yl id én )metyl)-11 -azabicyklo[8.2.1 Jtrideka-10(13), 12-dién;

(20) 2-n-butyl-12-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dién;

(21) 2-n-pentyl-12-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicyklo[8.2.1 Jtrid eka-10(13),12-dién;

(22) 12-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicyklo- [8.2.1 Jtrideka-10(13),12-dién;

(23) 2-metyl-13-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl )-2/-/-pyrol-2-yl idén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11 (14), 13-dién;

(24) 13-((3-metoxy-5-(1 H-py rol-2-y I )-2/-/-py rol-2-yl idén )metyl )-12-azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11(14),13-dién;

(25) 2-etyl-12-metyl-13-((3-metoxy-5-(1 -metyl-1 /7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(26) 2-etyl-12-metyl-13-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl )-2/7-pyrol-2-yl idén )metyl )-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(27) 2-n-propyl-13-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11(14),13-dién;

(28) 2-/?-butyl-13-((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(29) 14-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-13-azabicyklo- [10.2.1]pentadeka-12(15),14-dién;

(30) 2-butyl-11-((3-metoxy-5-(1-metyk-1/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(31) 2-butyl-11-((3-metoxy-5-(1 -metyl-1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10- , metyl-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11 -dién;

(32) 2-butyl-11-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-metyl-10- azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

-236- (33) 2-etyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-py rol-2-y I )-2/7-py rol-2-ylidén )metyl)-1O-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(34) 2-b utyl-11 -((3-hydroxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl )-2 H-py rol-2-yl idén )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(35) 2-butyl-11-((3-benzyloxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(36) 11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1] dodeka-9(12),11-dién;

(37) 2-metyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dién;

(38) 2-n-propyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dién;
(39) 2-n-pe ntyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 /-/-pyrol -2-yl )-2/-/-py rol-2-yl idén )mety I)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dién;
(40) 2-benzyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 A7-pyrol-2-yl )-2H-py rol-2-yl idén)metyl)-10-azabicykl o[7.2.1 ]dod eka-9( 12), 11 -dién;
(41) 2-metyl-14-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-13-azabicyklo[10.2.1]pentadeka-12(15),14-dién;
(42) 15-((3-metoxy-5-(1A/-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-14-azabicyklo- [11.2.1] pentadeka-13(16),15-dién;
(43) 2-metyl-15-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-14-azabicyklo[11.2.1]pentadeka-13(16),15-dién;
(44) 2-(2-hydroxy-n-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;
(45) 2-(2-chlór-n-butyl-11-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-

10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dién;
(46) 2-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl )-2/-/-pyrol-2-yl idén )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;
(47) 11 -((3-etoxy-5-(1 /7-pyrol-2-y I )-2H-pyrol-2-yl idén )metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1] dodeka-9(12),11-dién;

-237- (48) 2-metyl-11 -((3-etoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-1O-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(49) 2-n-propyl-11 -((3-etoxy-5-(1 /7-pyrol-2-y I )-2/-/-py rol-2-y I id én )m ety I)-10-aza- bicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién; , (50) 2-n-pentyl-11 -((3-etoxy-5-(1 H-p y rol-2-yl )-2/-/-py rol-2-yl id én )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(51) 2-benzyl-11-((3-etoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dién;

(52) 2-etyl-11-((3-etoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1] dodeka-9(12),11-dién;

(53) 2-metyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(54) 13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol-2-yl )-2/-/-pyrol-2-yl idén)metyl )-12-azabicyklo- [9.2.1] tetradeka-11 (14), 13-dién;

(55) 2-etyl-12-metyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 -metyl-1 /-/-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(56) 2-etyl-12-metyl-13-((3-benzyloxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(57) 2-n-propyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién; a (58) 2-n-butyl-13-((3-benzyloxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11(14),13-dién alebo ich farmaceutický prípustné soli.

35. Použitie pyrolovej zlúčeniny všeobecného vzorca I (O

-238alebo jej farmaceutický prípustnej soli, kde každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H5, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a

-C(O)CH₃;

I

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrCi2 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH^Hs, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C6H5, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-Ci2 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(R¹⁴)(R¹⁵), kde R¹⁴ a R¹⁵ vzájomne nezávisle od druhého sú Ci-Ci2 nerozvetvený alkylový reťazec, -C(O)Ci-Cg nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(OH)Ci-Cg nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(CI)Ci-Cg nerozvetvený alkylový reťazec, -(2-pyridyl)metyl, -(3-pyridyl)metyl, -(4-pyridyl)metyl a -CH₂C₆H5, uvedená skupina -CH₂C6H₅ je na fenylovom kruhu nesubstituovaná alebo substituovaná jednou skupinou kyano alebo jedným alebo viacerými atómami halogénu, metoxylovými alebo trifluórmetylovými skupinami;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -C6H5;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle C-i-C₃ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec;

m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5; a ak m je 3 a R² je -CH2CH3, potom R¹⁶ je -H alebo -CH3 a R¹⁷ je -H;

ak m je 3 a R² je -CH3, potom R¹⁶ je -H alebo -CH3 a R¹⁷ je -H alebo -COOEt; a ak m je iné ako 3 a R² je iné ako -CH₃ alebo -CH₂CH₃, potom R¹⁶ a R¹⁷ sú iba -H;

na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu vírusovej infekcie u pacienta, ktorý takúto liečbu alebo prevenciu potrebuje.

36. Použitie podľa nároku 35, kde pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca

I je butyl-meŕa-cykloheptylprodiginín alebo jeho farmaceutický prípustná soľ.

-239-

37. Použitie podľa nároku 35, kde pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca I je meŕa-cykloprodigiozín alebo jeho farmaceutický prípustná soľ.

38. Použitie podľa nároku 35, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca I každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H5, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C6H₅ a -C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-Ci2 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C6H₅₁ 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(R¹⁴)(R¹⁵), kde R¹⁴ a R¹⁵ vzájomne nezávisle od druhého sú CrCi2 nerozvetvený alkylový reťazec, -C(O)Ci-C₉ nerozvetvený alkylový reťazec, -CHĺOHJCrCg nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(CI)Ci-C₉ nerozvetvený alkylový reťazec, -(2-pyridyl)metyl, -(3-pyridyl)metyl, -(4-pyridyl)metyl a -CH₂C6H₅, uvedená skupina -CH^Hs je na fenylovom kruhu nesubstituovaná alebo substituovaná jednou skupinou kyano alebo jedným alebo viacerými atómami halogénu, metoxylovými alebo trifluórmetylovými skupinami;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -ΟθΗ₅;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle C1-C3 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec;

R¹⁶ a R¹⁷ sú-H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5.

39. Použitie podľa nároku 35, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca I každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -ΟΗ₂Ο₆Η₅;

-240R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C10 nerozvetvený alkylový reťazec, (l-metyl)butyl, -CH₂C₆H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

R⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5.

40. Použitie podľa nároku 35, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca I každé R¹ je -H;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH₂C6H₅;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C10 nerozvetvený alkylový reťazec a -CH₂C₆H₅;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5.

41. Použitie podľa nároku 35, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca I každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH₂C6H₅;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C10 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH₂C6H₅, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

R¹⁶ a R¹⁷ sú-H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5; s výhradou, ak m je 3, R³ nie je -CH2CH3 a ak m je 1, R³ nie je -(CH2)₃CH₃.

42. Použitie podľa nároku 35, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca I každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH₂C₆H₅;

-241 R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C10 nerozvetvený alkylový reťazec, (1-metyl)butyl, -CH₂C₆H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5. ¹

43. Použitie podľa nároku 35, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca

I každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH3;

, R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH₂C₆H₅;

. R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C10 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH₂C6H₅, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

R¹⁶ a R¹⁷ sú-H; a m je celé číslo 2, 4 alebo 5.

44. Použitie podľa nároku 35, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca I každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃, -(CH₂)₂CH₃ a -CH₂C₆H₅;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C10 nerozvetvený alkylový reťazec,-CH₂C₆H₅, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

ak m je 3 a R² je -CH3, potom R¹⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH3 a R¹⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -COOEt; a ak m je iné ako 3 a R² je iné ako -CH₃ alebo -CH₂CH₃, potom R¹⁶ a R ¹⁷ sú iba -H.

45. Použitie podľa nároku 35, kde pyrolová zlúčenina všeobecného vzorca I je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa:

-242- (1) 2-etyl-11-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12),11-dién;

(2) 11-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1Jdodeka-9(12),11-dién;

(3) 2-metyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ýlidén)metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(4) 2-n-propyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(5) 2-n-pentyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(6) 2-benzyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(7) (S)-2-n-pentyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(8) (R)-2-n-pentyl-11-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(9) (S)-2-n-butyl-11-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dién;

(10) (R)-2-n-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(11) (S)-2-etyl-11-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(12) (R)-2-etyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(13) (S)-2-metyl-11-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -d ién;

(14) (R)-2-metyl-11-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -d ién;

(15) (S)-2-n-propyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

-243- (16) (R)-2-n-propyl-11-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(17) 2-metyl-12-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicyklo[8.2.1 ]trideka-10(13), 12-dién;

(18) 2-etyl-12-((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-yl idén )métyl)-11 -azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dién;

(19) 2-n-propyl-12-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dién;

(20) ' 2-n-butyl-12-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dién;

(21) 2-n-pentyl-12-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dién;

(22) 12-((3-metoxy-5-(1 H-py rol-2-yl )-2/-/-pyrol-2-y lidén )metyl )-11 -azabicyklo- [8.2.1] trideka-10(13),12-dién;

(23) 2-metyl-13-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(24) 13-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo- [9.2.1] tetradeka-11(14),13-dién;

(25) 2-etyl-12-metyl-13-((3-metoxy-5-(1 -metyl-1 /7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(26) 2-etyl-12-metyl-13-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(27) 2-n-propyl-13-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicy klo [9.2.1 ]tetradeka-11 (14), 13-dién;

(28) 2-n-butyl-13-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(29) 14-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-13-azabicyklo- [10.2.1] pentadeka-12(15),14-dién;

(30) 2-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 -metyk-1 H-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

-244- (31) 2-butyl-11-((3-metoxy-5-(1-metyl-1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10metyl-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(32) 2-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-py rol-2-y I )-2H-pyrol-2-yl id én )metyl)-10-metyl-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(33) 2-etyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicy klo[7.2.1 ]dodeka-9( 12),11 -dién;

(34) 2-butyl-11 -((3-hydroxy-5-(1 H-pyrol-2-y I )-2/7-py rol-2-yl id én )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(35) 2-butyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(36) 11-((3-benzyloxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1] dodeka-9(12),11-dién;

(37) 2-metyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl )-2/7-py rol-2-yl idén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(38) 2-n-propyl-11-((3-benzyloxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9( 12), 11 -dién;

(39) 2-n-pentyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol-2-yl )-2 H-pyrol-2-yl id én )metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(40) 2-benzyl-11-((3-benzyloxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(41) 2-metyl-14-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-y I )-2 H-py rol-2-yl id én )metyl)-13-azabicyklo[10.2.1]pentadeka-12(15),14-dién;

(42) 15-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-14-azabicyklo- [11.2.1] pentadeka-13(16),15-dién;

(43) 2-metyl-15-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-14-azabicyklo[11.2.1]pentadeka-13(16),15-dién;

(44) 2-(2-hydroxy-n-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(45) 2-(2-ch lór-n-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /7-py rol-2-yl )-2/7-py rôl-2-y I id én )metyl )-

10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12),11 -dién;

-245- (46) 2-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /7-pyro l-2-yl )-2/7-pyrol-2-yl id én )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(47) 11-((3-etoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1] dodeka-9(12),11-dién;
(48) 2-metyl-11 -((3-etoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-aza- bicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dién;
(49) 2-n-propyl-11 -((3-etoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;
(50) 2-n-pentyl-11-((3-etoxý-5-(1H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;
(51) 2-benzyl-11-((3-etoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;
(52) 2-etyl-11-((3-etoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-aza- bicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;
(53) 2-metyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl )-2/7-py rol-2-yl idén )metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;
(54) 13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo- [9.2.1] tetradeka-11(14), 13-dién;
(55) 2-etyl-12-metyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 -metyl-1 /7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;
(56) 2-etyl-12-metyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)- . 12-azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11(14),13-dién;
(57) 2-n-propyl-13-((3-benzyloxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién; a (58) 2-n-butyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-py rol-2-y I )-2H-py rol-2-yl idén )metyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién, a ich farmaceutický prípustné soli.

46. Použitie pyrolovej zlúčeniny všeobecného vzorca I

-246-

R² R \ ^xO

N' alebo jej farmaceutický prípustnej soli, kde každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a -C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH;>CCI₃;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrC-12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(R¹⁴)(R¹⁵), kde R¹⁴ a R¹⁵ vzájomne nezávisle od druhého sú C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -C(O)Ci-Cg nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(OH)Ci-C₉ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(CI)Ci-C₉ nerozvetvený alkylový reťazec, -(2-pyridyl)metyl, -(3-pyridyl)metyl, -(4-pyridyl)metyl a -CH₂C₆H5, uvedená skupina -CH2C6H5 je na fenylovom kruhu nesubstituovaná alebo substituovaná jednou skupinou kyano alebo jedným alebo viacerými atómami halogénu, metoxylovými alebo trifluórmetylovými skupinami;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -C6H₅;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle C-i-C₃ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec;

m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5; a ak m je 3 a R² je -CH2CH3, potom R¹⁶ je -H alebo -CH3 a R¹⁷ je -H;

ak m je 3 a R² je -CH3, potom R¹⁶ je -H alebo -CH3 a R¹⁷ je -H alebo -COOEt;

ak m je iné ako 3 a R² je iné ako -CH₃ alebo -ΟΗ₂ΟΗ₃, potom R¹⁶ a R¹⁷ sú iba

-H.

-247na výrobu lieku na inhibíciu replikácie alebo infekčnosti vírusu, kde sa vírus alebo vírusom napadnutá bunka privedie do styku s liekom obsahujúcim účinné množstvo pyrolovej zlúčeniny všeobecného vzorca I.

47. Použitie podľa nároku 46, kde pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca I je butyl-meŕa-cykloheptylprodiginín alebo jeho farmaceutický prípustná soľ.

48. Použitie podľa nároku 46, kde pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca I je metacykloprodigiozín alebo jeho farmaceutický prípustná soľ.

49. Použitie podľa nároku 46, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca I každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a -C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C6Hs, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrC12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(R¹⁴)(R¹⁵), kde R¹⁴ a R¹⁵ vzájomne nezávisle od druhého sú Ci-Ci2 nerozvetvený alkylový reťazec, -C(O)CrC₉ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(OH)Ci-C₉ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(CI)C_rC₉ nerozvetvený alkylový reťazec, -(2-pyridyl)metyl, -(3-pyridyl)metyl, -(4-pyridyl)metyl a -CH₂C₆H₅, uvedená skupina -CH₂C₆H₅ je na fenylovom kruhu nesubstituovaná alebo substituovaná jednou skupinou kyano alebo jedným alebo viacerými atómami halogénu, metoxylovými alebo trifluórmetylovými skupinami;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C-1-C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -C6H5;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle C-|-C₃ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec; a

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a

-248m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5.

50. Použitie podľa nároku 46, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca

I každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂C6H₅;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C-i-C₁₀ nerozvetvený alkylový reťazec, (1-metyl)butyl, -ΟΗ₂Ο₆Η₅, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

R⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5.

51. Použitie podľa nároku 46, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca I každé R¹ je -H;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH₂C6H₅;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C10 nerozvetvený alkylový reťazec a -CH₂C6H₅;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5.

52. Použitie podľa nároku 46, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca I každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH₂C6H₅;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C10 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH₂C6H₅, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

s výhradou, ak m je 3, R³ nie je -CH2CH3 a ak m je 1, R³ nie je -(CH2)₃CH₃.

-249-

53. Použitie podľa nároku 46, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca

I každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH3;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH₂C₆H5;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C10 nerozvetvený alkylový reťazec, (l-metyl)butyl, -CH₂C₆H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5.

54. Použitie podľa nároku 46, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca I každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH₂C6H5;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C10 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH₂C₆H5, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

R¹⁶ a R¹⁷ sú -H; a m je celé číslo 2, 4 alebo 5.

55. Použitie podľa nároku 46, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca I každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃, -(CH₂)₂CH₃ a -CH₂C₆H₅;

R³ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-C₁₀ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH₂C6H₅, butyroyl, (l-hydroxy)butyl a (l-chlór)butyl;

m je celé číslo v rozmedzí od 1 do 5;

ak m je 3 a R² je -CH3, potom R¹⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH3 a R¹⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -COOEt; a

-250ak m je iné ako 3 a R² je iné ako -CH₃ alebo -CH₂CH₃, potom R¹⁶ a R ¹⁷ sú iba -H.

56. Použitie podľa nároku 46, kde pyrolová zlúčenina všeobecného vzorca I je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa:

(1) 2-etyl-11-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(2) 11-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(3) 2-metyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(4) 2-n-propyl-11-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(5) 2-n-pentyl-11-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(6) 2-benzyl-11-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(7) (S)-2-/?-pentyl-11-((3-metoxy-5-(1 A7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dién;

(8) (R)-2-n-pentyl-11-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2ŕ7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(9) (S)-2-n-butyl-11-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11-dién;

(10) (R)-2-n-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl )-2/7-py rol-2-yl idén)metyl )-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(11) (S)-2-etyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl )-2/7-py rol-2-yl idén )mety I)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11 -dién;

(12) (F?)-2-etyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /7-py rol-2-yl )-2/7-pyrol-2-yl idén )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(13) (S)-2-metyl-11-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

-251 - (14) (R)-2-metyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-1O-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(15) (S)-2-n-propyl-11 -((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(16) (F?)-2-n-propyl-11-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(17) 2-metyl-12-((3-metoxy-5-(1 H-py rol-2-yl )-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl )-11 -azabicyklo[8.2.1 Jtrideka-10(13), 12-dién;

(18) 2-etyl-12-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-11 -azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dién;

(19) 2-n-propyl-12-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-11 -azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dién;

(20) 2-n-butyl-12-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dién;

(21) 2-n-pentyl-12-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicyklo[8.2.1]trideka-10(13),12-dién;

(22) 12-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-11-azabicyklo[8.2.1 Jtrideka-10(13), 12-dién;

(23) 2-metyl-13-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(24) 13-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-ýl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo- [9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(25) 2-etyl-12-metyl-13-((3-metoxy-5-(1 -metyl-1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11 (14), 13-dién;

(26) 2-etyl-12-metyl-13-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(27) 2-n-propyl-13-((3-metoxy-5-(1 H-py rol-2-yl)-2/7-py rol-2-ylidén )metyl )-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11 (14),13-dién;

(28) 2-n-butyl-13-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

-252- (29) 14-((3-metoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-13-azabicyklo- [10.2.1] pentadeka-12(15),14-dién;

(30) 2-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 -metyk-1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11-dién;

(31) 2-butyl-11-((3-metoxy-5-(1-metyl-1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10metyl-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(32) 2-butyl-11-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-metyl-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12),11 -dién;

(33) 2-etyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 /7-py rol-2-yl )-2/7-py ro l-2-yl id é n )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11 -dién;

(34) 2-butyl-11 -((3-hydroxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11 -dién;

(35) 2-butyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(36) 11-((3-benzyloxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1] dodeka-9(12),11-dién;

(37) 2-metyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 /7-py rol-2-yl )-2/7-py rol-2-yl id én )metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(38) 2-n-propyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(39) 2-n-pentyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(40) 2-benzyl-11 -((3-benzyloxy-5-(1 /7-py rol-2-yl )-2 /7-py rol-2-yl id én )metyl)-10azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(41) 2-metyl-14-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-13-azabicyklo[10.2.1]pentadeka-12(15),14-dién;

(42) 15-((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-14-azabicyklo- [11.2.1] pentadeka-13(16), 15-dién;

(43) 2-metyl-15-((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-14-azabicyklo[11.2.1]pentadeka-13(16),15-dién;

-253- (44) 2-(2-hyd roxy-n-butyl-11 -((3-metoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(45) 2-(2-chlór-n-butyl-11-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-

10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(46) 2-butyl-11-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12), 11 -dién;

(47) 11-((3-etoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12), 11-dién;

(48) 2-metyl-11-((3-etoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(49) 2-n-propyl-11 -((3-etoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11 -dién;

(50) 2-n-pentyl-11-((3-etoxy-5-(í/7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1 ]dodeka-9(12),11-dién;

(51) 2-benzyl-11 -((3-etoxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo[7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(52) 2-etyl-11 -((3-etoxy-5-(1 /7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-10-azabicyklo- [7.2.1]dodeka-9(12),11-dién;

(53) 2-metyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 /-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11 (14),13-dién;

(54) 13-((3-benzyloxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11 (14), 13-dién;

(55) 2-etyl-12-metyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 -metyl-1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(56) 2-etyl-12-metyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)12-azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién;

(57) 2-n-propyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-12azabicyklo[9.2.1]tetradeka-11(14),13-dién; a (58) 2-n-butyl-13-((3-benzyloxy-5-(1 /-/-py rol-2-yl )-2/7-py rol-2-yl id én )metyl)-12azabicyklo[9.2.1 ]tetradeka-11(14),13-dién a ich farmaceutický prípustné soli.

-25457. Pyrolové zlúčeniny všeobecného vzorca II alebo ich farmaceutický prípustné soli, kde každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a -C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-Ci2 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁴ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a Ci-C₃₂ nerozvetvený alkylový reťazec;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C_rC4 nerozvetvený alkylový reťazec a -C₆H₅;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -ΟβΗδ;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle CrC₃ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec;

n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 6;

s výhradou, že pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca II nie je: cykloprodigiozín alebo

4-etyl-2,4,5,6-tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-1metyl-cyklopenta(c)pyrol.

58. Pyrolové zlúčeniny podľa nároku 57, kde

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃₁ -CH₂CH₃ a -CH₂C6H₅;

-255R⁴ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃ a -CH₂CH₃;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃ a -CH₂CH₃;

n je celé čislo v rozmedzí od 1 do 3;

s výhradou, že pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca II nie je: cykloprodigiozín alebo

4-etyl-2,4,5,6-tetrahyd ro-3-((3-metoxy-5-( 1 /7-py ro I-2-y I )-2 /7-py ro l-2-y I idén )metyl)-1 metyl-cyklopenta(c)pyrol.

59. Pyrolové zlúčeniny podľa nároku 57, kde

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂C₆H₅;

R⁴ a R⁵ sú vzájomne nezávisle jeden od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa-H,-CH₃ a -CH₂CH₃; a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 3.

60. Pyrolové zlúčeniny podľa nároku 57, kde

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂C6H₅;

R⁴ je-H;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃₁ -CH2CH₃₁-C3H7, -n-C₄Hg a -C6H5; a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 3.

61. Pyrolové zlúčeniny podľa nároku 57, ktoré sú vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa:

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-benzyloxy-5-(1-metyl-1-/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-1,4-dimetyl-2/7-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/7-pyroÍ-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)-metyl)-4-etyl2/7-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)-metyl)-4-etyl-1metyl-2/7-izoindol;

-256-

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1,4dietyl-2H-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-ŕ7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1-etyl-4metyl-2H-ižoindol; a

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-H-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1-etyl-

2H-izoindol, a ich farmaceutický prípustné soli.

62. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo pyrolovej zlúčeniny farmaceutický prípustný nosič a (II) alebo jej farmaceutický prípustnej soli, kde každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H5, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a

-C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C-|-Ci2 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C₅H₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁴ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C_rC₁₂ nerozvetvený alkylový reťazec;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C4 nerozvetvený alkylový reťazec a -C₆H₅;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -CôHs;

-257R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle vybrané o skupiny ktorá zahŕňa -CH₃,

-CH₂CH₃ a -C₃H₇; a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 6;

s výhradou, že pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca II nie je:

cykloprodigiozín alebo

4-etyl-2,4,5,6-tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-1metyl-cyklopenta(c)pyrol.

63. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 62, vyznačujúci sa t ý m, že v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca II

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH^Hs;

R⁴ a R⁵ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃ a -CH₂CH₃; n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 3;

s výhradou, že pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca II nie je: cykloprodigiozín alebo

4-etyl-2,4,5,6-tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-1metyl-cyklopenta(c)pyrol.

64. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 62, vyznačujúci sa t ý m, že v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca II

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂C₆H₅;

R⁴ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃ a -CH₂CH₃ a C₃-C-|₂nerozvetvený alkylový reťazec;

R⁵je H;a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 3.

65. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 62, vyznačujúci sa t ý m, že v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca II

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

-258R²je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂C₆H5;

R⁴ je -H;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃ a -CH₂CH₃, -C₃H₇, -n-C4H₉ a

I .

-C5H5; a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 3.

66. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 62, vyznačujúci sa t ý m, že pyrolová zlúčenina všeobecného vzorca II sa vyberie zo skupiny, ktorá zahŕňa:

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-benzyloxy-5-(1-metyl-1-/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-1,4-dimetyl-2H-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)-metyl)-4-etyl2/7-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)-metyl)-4-etyl-1metyl-2/7-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1,4dietyl-2H-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1-etyl-4metyl-2/-/-izoindol; a

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1-etyl2/7-izoindol, a ich farmaceutický prípustné soli.

67. Použitie pyrolovej zlúčeniny všeobecného vzorca II alebo jej farmaceutický prípustnej soli, kde

-259každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a

-C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrCi2 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁴ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-C₁₂ nerozvetvený alkylový reťazec;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C4 nerozvetvený alkylový reťazec a -ΟβΗ₅;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa CrC4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -ΟθΗδ;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C3 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec; a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 6;

s výhradou, že pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca II nie je: cykloprodigiozín, na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorového ochorenia u pacienta, ktorý takúto liečbu alebo prevenciu potrebuje.

68. Použitie podľa nároku 67, kde pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca II je 4-etyl-2₎4,5,6-tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-1-metyl-cyklopenta(c)pyrol alebo jeho farmaceutický prípustná soľ.

69. Použitie podľa nároku 67, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca II

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂C₆H₅;

R⁴ a R⁵ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃ a -CH₂CH₃;

n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 3;

s výhradou, že pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca II nie je

-260cykloprodigiozín.

70. Použitie podľa nároku 67, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca H

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH3; ¹

R²je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -ΟΗ₂Ο₆Η₅;

R⁴ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃₎ -CH₂CH3 a C3-C12 nerozvetvený alkylový reťazec;

R⁵ je-H; a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 3.

71. Použitie podľa nároku 67, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca II

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃₎ -CH₂CH₃ a -ΟΗ₂Ο₆Η₅;

R⁴ je -H;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃₁ -CH₂CH₃, -C₃H₇, -n-C₄Hg a -ΟθΗδ; a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 3.

72. Použitie podľa nároku 67, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca II

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂C₆H5;

R⁴ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃₁ -CH₂CH₃ a C₃-Ci₂nerozvetvený alkylový reťazec;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃ -C3H7, -n-C4Hg a -ΟβΗδ; a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 3;

s výhradou, že pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca II nie je: cykloprodigiozín.

-261 -

73. Použitie podľa nároku 67, kde pyrolová zlúčenina všeobecného vzorca II je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa:

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-benzyloxy-5-(1-metyl-1-/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-1,4-dimetyl-2/-/-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/-/-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)-metyl)-4-etyl2/-/-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)-metyl)-4-etyl-1metyl-2/7-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1,4dietyl-2H-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/-/-pyrôl-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1-etyl-4metyl-2/-/-izoindol; ä

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/-/-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1-etyl2/7-izoindol, a ich farmaceutický prípustné soli.

74. Použitie pyrolovej zlúčeniny všeobecného vzorca II alebo jej farmaceutický prípustnej soli, kde každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -ΟΗ₂Ο₆Η₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a -C(O)CH₃;

R² je vybrané zô skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrCi₂ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH₂C₆H₅, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -Ο(Ο)ΟΗ₃, -C(O)C₆H5, 2-tetrahydropyranyl,

-OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

-262R⁴ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-C₁₂ nerozvetvený alkylový reťazec;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrC4 nerozvetvený alkylový reťazec a -C6H₅;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -C6H₅;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C3 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec; a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 6;

s výhradou, že pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca II nie je: cykloprodigiozín, na výrobu lieku na inhibíciu rastu rakovinovej bunky alebo nádorovej bunky, kde sa rakovinová bunka alebo nádorová bunka privedie do styku s liekom obsahujúcim účinné množstvo pyrolovej zlúčeniny všeobecného vzorca II.

75. Použitie podľa nároku 74, kde pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca II je 4-etyl-2,4,5,6-tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-1-metyl-cyklopenta(c)pyrol alebo jeho farmaceutický prípustná soľ.

76. Použitie podľa nároku 74, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca II

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂C₆H₅;

R⁴ a R⁵ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃ a -CH₂CH₃; n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 3;

s výhradou, že pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca II nie je: cykloprodigiozín.

77. Použitie podľa nároku 74, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca II

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

-263R²je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;

R⁴ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃ a C3-C12 nerozvetvený alkylový reťazec;

R⁵ je -H; a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 3.

78. Použitie podľa nároku 74, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca II

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂C₆H5;

R⁴je-H;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -C₃H₇₁ -n-C₄H₉ a -ΟθΗδ; a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 3.

79. Použitie podľa nároku 74, kde v pyroovej zlúčenine všeobecného vzorca II

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂C6H₅;

R⁴ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -ΟΗ₂ΟΗ₃ a C3-C12 nerozvetvený alkylový reťazec;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃ -C₃H₇, -η-Ο₄Η₉ a -C6H5; a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 3;

s výhradou, že pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca II nie je: cykloprodigiozín.

80. Použitie podľa nároku 67, kde pyrolová zlúčenina všeobecného vzorca II je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa:

4,5,6,7-tetrahydro-3-((3-benzyloxy-5-(1-metyl-1-/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-1,4-dimetyl-2/-/-izoindol;

-264-

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1 -/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)-metyl)-4-etyl-

2/7-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)-metyl)-4-etyl-1métyl-2/7-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1,4dietyl-2/7-izoindol;

4₁5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1-etyl-4- metyl-2/7-izoindol; a

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1-etyl-

2/7-izoindol, a ich farmaceutický prípustné soli.

81. Použitie pyrolovej zlúčeniny všeobecného vzorca II alebo jej farmaceutický prípustnej soli, kde každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a -C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-Ci₂ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH₂C₆H₅, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH₃, -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyranyl,

-OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁴ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-Ci₂ nerozvetvený alkylový reťazec;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C4 nerozvetvený alkylový reťazec a -CôHs;

-265R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -C6H₅;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C_rC₃ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec; a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 6, na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu vírusovej infekcie u pacienta, ktorý takúto liečbu alebo prevenciu potrebuje.

82. Použitie podľa nároku 81, kde pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca II je Cykloprodigiozín alebo 4-etyl-2,4,5,6-tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-1-metyl-cyklopenta(c)pyrol alebo ich farmaceutický prípustná soľ.

83. Použitie podľa nároku 81, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca II

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH3;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH2CH3 a -CH₂C₆H₅;

R⁴ a R⁵ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃ a -CH₂CH₃;

n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 3;

84. Použitie podľa nároku 81, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca II

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH3;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂C₆H₅;

R⁴ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃ a C₃-Ci₂nerozvetvený alkylový reťazec;

R⁵ je -H; a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 3.

85. Použitie podľa nároku 81, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca

-266R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂C6H₅;

R⁴ je -H;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -C₃H7, -n-C₄H₉ a

-C₆H₅; a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 3.

86. Použitie podľa nároku 81, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca II

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂C₆H₅;

R⁴ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃ a C₃-Ci₂nerozvetvený alkylový reťazec;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃ -C₃H₇, -n-C₄Hg a -C₆H₅; a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 3.

87. Použitie podľa nároku 81, kde v pyrolová zlúčenina všeobecného vzorca II je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa:

4₁5.6.7- tetrahydro-3-((3-benzyloxy-5-(1-metyl-1-H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl )-1,4-d imetyl-2/7-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)-metyl)-4-etyl2/7-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylÍdén)-metyl)-4-etyl-1metyl-2/-/-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)-metyl )-1,4dietyl-2H-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1-etyl-4metyl-2/-/-izoindol; a

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1-etyl2/-/-izoindol,

-267- a ich farmaceutický prípustné soli.

88. Použitie pyrolovej zlúčeniny všeobecného vzorca II alebo jej farmaceutický prípustnej soli, kde každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a -C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C-i-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁴ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-Ci₂ nerozvetvený alkylový reťazec;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C4 nerozvetvený alkylový reťazec a -C₆H5;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -C₆H₅;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C_rC₃nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec; a n je celé čislo v rozmedzí od 1 do 6, na výrobu lieku na inhibíciu replikácie alebo infekčnosti vírusu, kde sa vírus alebo vírusom napadnutá bunka privedie do styku s liekom obsahujúcim účinné množstvo pyrolovej zlúčeniny všeobecného vzorca II.

89. Použitie podľa nároku 88, kde pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca

II je cykloprodigiozín alebo 4-etyl-2,4,5,6-tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2682/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-1-metyl-cyklopenta(c)pyrol alebo ich farmaceutický prípustná soľ.

90. Použitie podľa nároku 88, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca II

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH2CH₃ a -CH₂C6H₅;

R⁴ a R⁵ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃ a -CH₂CH₃;

n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 3.

91. Použitie podľa nároku 88, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca

II

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂C₆H₅;

R⁴ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃ a C₃-Ci₂nerozvetvený alkylový reťazec;

R⁵ je -H; a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 3.

92. Použitie podľa nároku 88, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca

II

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂C6H₅;

R⁴ je-H;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -C₃H₇, -n-C₄H₉ a -C₆H₅; a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 3.

93. Použitie podľa nároku 88, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca II

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

-269R²je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃₁ -CH₂CH₃ a -CH₂C₆H₅;

R⁴ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃ a C₃-Ci₂ nerozvetvený alkylový reťazec;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃ -C₃H₇, -n-C^g a

-C₆H₅; a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 3.

94. Použitie podľa nároku 88, kde pyrolová zlúčenina všeobecného vzorca II je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa:

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-benzyloxy-5-(1-metyl-1-/-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)metyl)-1,4-dimetyl-2/-/-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/7-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)-metyl)-4-etyl2/7-izoindol;

4.5.6.7- tétrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/7-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)-metyl)-4-etyl-1metyl-2H-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/-/-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)-metyl )-1,4dietyl-2/7-izoindol;

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1-etyl-4metyl-2H-izoindol; a

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1-etyl2/-/-izoindol, a ich farmaceutický prípustné soli.

95. Pyrolové zlúčeniny všeobecného vzorca III alebo ich farmaceutický prípustné soli, kde

-270každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H₅₁ -C(O)OC(CH₃)₃, -0(Ο)Ο0Η₂0₆Η₅ a

-C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -ΟΗ2Ο6Η5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)Č₆H₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-C₆ nerozvetvený alkylový reťazec a -C₆H₅;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C6 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -C6H₅;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle Ci-C₃ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec;

n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 6;

s výhradou, že pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca III nie je: o/Ýo-butylcykloheptylprodiginín,

4-metoxy-5-((4,5,6,7-tetrahydro-2/7-indol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1H-pyrol), 4-metoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2/7-indol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/7-pyrol), 4-etoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2/7-indol-2-ylidén)metyl)-2,2^,-bi-1/7-pyrol), alebo

4- propoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/7-pyrol).

96. Pyrolové zlúčeniny podľa nároku 95, kde

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂C6H₅;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH₂CH₃;

n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 3.

97. Pyrolové zlúčeniny podľa nároku 95, ktoré sú vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa 4,5,6,7-tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)-metyl)-

5- metyl-1 /7-indol a 4,5,6,7-tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1 -H-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2ylidén)metyl)-1 /7-indol.

-271 98. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prípustný nosič a terapeuticky účinné množstvo pyrolovej zlúčeniny všeobecného vzorca III alebo jej farmaceutický prípustnej soli, kde každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a -C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrC12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-Cô nerozvetvený alkylový reťazec a -C₆H₅;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a C₆H₅;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle Ci-C₃ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec; a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 6;

s výhradou, že pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca III nie je: orto-butylcykloheptylprodiginín,

4-metoxy-5-((4,5,6,7-tetrahydro-2/7-indol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/7-pyrol), 4-metoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2/-/-indol-2-y!idén)metyl)-2,2'-bi-1H-pyrol), 4-etoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2/7-indol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/7-pyrol), alebo

4-propoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2/7-indol-2-ylidén)metyl)-2,2^,-bi-1H-pyrol).

-272-

99. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 98, vyznačujúci sa t ý m, že v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca III

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂C₆H5;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃ a -CH₂CH₃; a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 3.

100. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 98, vyznačujúci sa t ý m, že pyrolová zlúčenina všeobecného vzorca III je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa 4,5,6,7-tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)-metyl)-

5-metyl-1 H-indol a 4,5,6,7-tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1 -H-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2ylidén)-metyl)-1 H-indol alebo ich farmaceutický prípustné soli.

101. Použitie pyrolovej zlúčeniny všeobecného vzorca III alebo jej farmaceutický prípustnej soli, kde každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -ΟΗ₂Ο₆Η₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a -C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-Ci2 nerozvetvený alkylový reťazec, -ΟΗ2Ο6Η5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ο-ι-Οθ nerozvetvený alkylový reťazec a -CôH₅;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -C6H5;

-273R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C3 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec; a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 6, na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorového ochorenia u pacienta, ktorý takúto liečbu alebo prevenciu potrebuje.

102. Použitie podľa nároku 101, kde pyrolová zlúčenina všeobecného vzorca III je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa: 4-metoxy-5-((4,5,6,7-tetrahydro-2/7-indol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1H-pyrol), 4-metoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2/7-indol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/7-pyrol), 4-etoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-ylidén)metyl)-2,2’-bi-1H-pyrol), a 4-propoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2/-/-indol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/7-pyrol), a ich farmaceutický prípustné soli.

103. Použitie podľa nároku 101, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca III

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH3, -CH₂CH₃ a -CH₂C6H₅;

R⁵ sú vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa-CH3 a -CH₂CH3;

n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 3.

104. Použitie podľa nároku 101, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca III

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂C₆H₅;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -C3H7, -n-C₄H_g, -(CH₂)₅CH₃ a -C₆H₅; a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 3.

105. Použitie podľa nároku 101, kde pyrolová zlúčenina všeobecného vzorca

III je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa:

-274-

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/-/-pyrol-2-yl)-2H-pyro!-2-ylidén)-metyl)-5-metyl-

1 H-indol a

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/-/-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1Hindol, a ich farmaceutický prípustné soli.

106. Použitie pyrolovej zlúčeniny všeobecného vzorca III alebo jej farmaceutický prípustnej soli, kde každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a -C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C₆H5, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C6 nerozvetvený alkylový reťazec a -C₆H₅;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -C₆H₅;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle C_rC₃ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec; a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 6.

na výrobu lieku na inhibíciu rastu rakovinovej bunky alebo nádorovej bunky, kde sa rakovinová bunka alebo nádorová bunka privedie do styku s liekom obsahujúcim účinné množstvo pyrolovej zlúčeniny všeobecného vzorca III.

-275-

107. Použitie podľa nároku 106, kde pyrolová zlúčenina všeobecného vzorca III je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa: 4-metoxy-5-((4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/-/-pyrol), 4-metoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/-/-pyrol), 4-etoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/-/-pyrol), a 4-propoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2/-/-indol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/-/-pyrol), a ich farmaceutický prípustné soli.

108. Použitie podľa nároku 106, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca III

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH3, -CH₂CH₃ a -CH₂C6H₅;

R⁵ sú vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa-CH3 a -CH2CH3;

n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 3.

109. Použitie podľa nároku 106, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca III

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂C₆H₅;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -C3H7, -n-C₄Hg, -(CH₂)₅CH₃ a -C₆H₅; a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 3.

110. Použitie podľa nároku 106, kde pyrolová zlúčenina všeobecného vzorca III je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa:

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-H-pyrol-2-yl)-2H-pyrol-2-ylidén)-metyl)-5-metyl1/7-indola

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1/-/-indol a ich farmaceutický prípustné soli.

111. Použitie pyrolovej zlúčeniny všeobecného vzorca III

-276- alebo jej farmaceutický prípustnej soli, kde každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -ΟΗ₂Ο₆Η₅. -C(O)OC(CH₃)₃, -Ο(Ο)ΟΟΗ₂Ο₆Η₅ a -C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Cf-Ci2 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C6 nerozvetvený alkylový reťazec a -C6H₅;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -C6H₅;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa Ci-C₃nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec; a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 6, na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu vírusovej infekcie u pacienta, ktorý takúto liečbu alebo prevenciu potrebuje.

112. Použitie podľa nároku 111, kde pyrolová zlúčenina všeobecného vzorca III je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa:

4-metoxy-5-((4,5,6,7-tetrahydro-2/7-indol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/7-pyrol), 4-metoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2/7-indol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/7-pyrol), 4-etoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2/7-indol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/7-pyrol), a

4-propoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/7-pyrol), a ich farmaceutický prípustné soli.

-277-

113. Použitie podľa nároku 111, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca III

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂C6H₅;

R⁵ sú vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa-CH₃ a -CH₂CH₃;

n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 3.

114. Použitie podľa nároku 111, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca III

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂C6H₅;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -C₃H₇, -n-C^g, -(CH₂)₅CH₃ a -C₆H₅; a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 3.

115. Použitie podľa nároku 111, kde pyrolová zlúčenina všeobecného vzorca III je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa:

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)-metyl)-5-metyl1H-indola

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)-metyl)-1/-/indol.

116. Použitie pyrolovej zlúčeniny všeobecného vzorca III alebo jej farmaceutický prípustnej soli, kde (III)

-278každé R¹ je vzájomne nezávisle od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a

-C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-C-|2 nerozvetvený alkylový reťazec, -ΟΗ2Ο6Η5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C6H₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-C₆ nerozvetvený alkylový reťazec a -C6H₅;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -C6H5;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa Ci-C₃nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec; a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 6, na výrobu lieku na inhibíciu replikácie alebo infekčnosti vírusu, kde sa vírus alebo vírusom napadnutá bunka privedie do styku s liekom obsahujúcim účinné množstvo pyrolovej zlúčeniny všeobecného vzorca III.

117. Použitie podľa nároku 116, kde pyrolová zlúčenina všeobecného vzorca III je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa:

4-metoxy-5-((4,5_I6,7-tetrahydro-2/-/-indol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/7-pyrol), 4-metoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2/7-indol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/-/-pyrol), 4-etoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2/-/-indol-2-ylidén)metyl)-2,2'-bi-1/-/-pyrol), a

4-propoxy-5-(4-hexyl-(4,5,6,7-tetrahydro-2/7-indol-2-ylidén)metyl)-2,2^,-bi-1/7-pyrol), a ich farmaceutický prípustné soli.

118. Použitie podľa nároku 116, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca III

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂C6H₅;

R⁵ sú vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa-CH₃ a -CH₂CH₃; a

-279n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 3.

119. Použitie podľa nároku 116, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca III

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H a -CH3;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂C₆H5;

R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -C₃H₇, -n-C₄H₉, -(CH₂)₅CH₃ a -C₆H₅; a n je celé číslo v rozmedzí od 1 do 3.

120. Použitie podľa nároku 116, kde pyrolová zlúčenina všeobecného vzorca III je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa:

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)-metyl)-5-metyl1 F/-indol a

4.5.6.7- tetrahydro-3-((3-metoxy-5-(1-/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-1/7-indol, a ich farmaceutický prípustné soli.

121. Pyrolové zlúčeniny všeobecného vzorca IV alebo ich farmaceutický prípustné soli, kde

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-Ci2 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃ a -CH₂CH₃;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -C₆H₅;

-280R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle CrC₃ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec;

p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8;

s výhradou, že pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca IV nie je:

cyklononylprodiginín, metylcyklooktylprodiginín, metylcyklodecylprodiginín, etylcyklononylprodiginín,

R39FF,

R39MF,

R39SF,

610FF alebo

610MF.

122. Pyrolové zlúčeniny podľa nároku 121, kde

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH2CH₃ a -CH2C6H5;

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃ a -CH₂CH₃; a p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8;

s výhradou, že pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca IV nie je: cyklononylprodiginín, metylcyklooktylprodiginín, metylcyklodecylprodiginín, etylcyklononylprodiginín,

R39FF,

R39MF,

R39SF,

610FF alebo

610MF.

123. Pyrolové zlúčeniny podľa nároku 121, kde

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃₁ -CH₂CH₃ a -CH₂C6H₅;

-281 R⁶ je -H; a p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8.

124. Pyrolové zlúčeniny podľa nároku 121, kde

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH2CH3 a -CH2C6H5;

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃ a -CH2CH3; a p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8.

125. Pyrolové zlúčeniny podľa nároku 121, ktoré sú vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa:

4-metoxy-23,24,25-triazatetracyklo(18.2.1²’⁵.1⁷'¹⁰)pentakoza-2(25),3,5,7,9,20,22heptaén,

4-metoxy-24,25,26-triazatetracyklo(19.2.1²’⁵.1⁷'¹⁰)hexakoza-2(26),3,5,7,9,21,23heptaén, a ich farmaceutický prípustné soli.

126. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prípustný nosič a terapeuticky účinné množstvo pyrolovej zlúčeniny všeobecného vzorca IV alebo jej farmaceutický prípustnej soli, kde

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃ a -CH2CH3;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -CôH₅;

-282R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle C1-C3 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec;

p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8;

s výhradou, že pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca IV nie je:

cyklononylprodiginín, metylcyklooktylprodiginín, metylcyklodecylprodiginín, etylcyklononylprodiginin,

R39FF,

R39MF,

R39SF,

610FF alebo

610MF.

127. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 126, vyznačujúci sa t ý m, že v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca IV

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH2CH3 a -CH2C₆H₅;

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃ a -CH₂CH₃; a p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8;

s výhradou, že pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca IV nie je: cyklononylprodiginín, metylcyklooktylprodiginín, metylcyklodecylprodiginín, etylcyklononylprodiginin,

R39FF,

R39MF,

R39SF,

610FF alebo

610MF.

128. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 126, vyznačujúci sa t ý m, že v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca IV

-283-

R²je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂C₆H₅;

R⁶ je -H; a p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8.

129. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 126, vyznačujúci sa t ý m, že v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca IV

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₂CH₃ a -ΟΗ₂Ο₆Η₅;

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃ a -CH₂CH₃; a p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8.

130. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 126, vyznačujúci sa t ý m, že pyrolová zlúčenina je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa: 4-metoxy-23,24,25-triazatetracyklo(18.2.1²’⁵.1⁷’¹⁰)pentakoza-2(25),3,5,7,9,20,22heptaén a

4-metoxy-24,25,26-triazatetracyklo(19.2.1²’⁵.1^7,10)hexakoza-2(26),3,5,7,9,21,23heptaén, a ich farmaceutický prípustné soli.

131. Použitie pyrolovej zlúčeniny všeobecného vzorca IV alebo jej farmaceutický prípustnej soli, kde

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrCi₂ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH₂C₆H₅, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH₃, -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyranyl,

-OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃ a -CH₂CH₃;

-284R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -C₆H₅;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C3 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec; a p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8, na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorového ochorenia u pacienta, ktorý takú liečbu alebo prevenciu potrebuje.

132. Použitie podľa nároku 131, kde pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca IV je etylcyklononylprodiginín.

133. Použitie podľa nároku 131, kde pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca IV je cyklononylprodiginín, metylcyklooktylprodiginín, metylcyklodecylprodiginín, etylcyklononylprodiginín, R39FF, R39MF, R39SF, 610FF alebo 610MF, alebo ich farmaceutický prípustné soli.

134. Použitie podľa nároku 131, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca IV

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH3, -CH2CH3 a -CH₂C6H₅;

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, a -CH₂CH₃;

p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8.

135. Použitie podľa nároku 131, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca IV

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH2C6H5;

R⁶ je -H; a p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8.

136. Použitie podľa nároku 131, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca IV

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₂CH₃ a -CH₂C₆H₅;

-285R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH3, a -CH2CH3;

p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8.

137. Použitie podľa nároku ,131, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca IV

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -ΟΗ₂Ο₆Η₅;

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, a -CH₂CH₃;

p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8.

138. Použitie podľa nároku 131, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca IV je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa:

4-metoxy-23,24,25-triazatetracyklo(18.2.1²’⁵.1⁷’¹⁰)pentakoza-2(25),3,5,7,9,20,22heptaén, a

4-metoxy-24,25,26-triazatetracyklo(19.2.1^2,5.1⁷’¹⁰)hexakoza-2(26),3,5,7,9,21,23heptaén, alebo ich farmaceutický prípustné soli.

139. Použitie pyrolovej zlúčeniny všeobecného vzorca IV alebo jej farmaceutický prípustnej soli, kde

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrC12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃ a -CH₂CH₃;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -C₆H₅;

-286R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle C-I-C3 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec; a p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8, na výrobu lieku na inhibíciu rastu rakovinovej bunky alebo nádorovej bunky, kde sa rakovinová bunka alebo nádorová bunka privedie do styku s liekom obsahujúcim účinné množstvo pyrolovej zlúčeniny všeobecného vzorca IV.

140. Použitie podľa nároku 139, kde pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca IV je etylcyklononylprodiginín.

141. Použitie podľa nároku 139, kde pyrolové zlúčenina všeobecného vzorca IV je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa: cyklononylprodiginín, metylcyklooktylprodiginín, metylcyklodecylprodiginín, R39FF, R39MF, R39SF, 610FF a 610MF a ich farmaceutický prípustné soli.

142. Použitie podľa nároku 139, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca IV

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂C₆H₅;

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, a -CH₂CH₃;

p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8.

143. Použitie podľa nároku 139, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca IV

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂C6H₅;

R⁶je-H;a p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8.

144. Použitie podľa nároku 139, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca IV

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₂CH₃ a -CH₂C₆H₅;

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂C6H₅; a

-287p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8.

145. Použitie podľa nároku 139, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca IV

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂C₆H₅;

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃ a -CH₂CH₃; a p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8.

146. Použitie podľa nároku 139, kde pyrolová zlúčenina všeobecného vzorca IV je vybraná zo skupiny korá zahŕňa:

4-metoxy-23,24,25-triazatetracyklo(18.2.1²⁵.1⁷’¹⁰)pentakoza-2(25),3,5,7,9,20,22heptaén, a

4-metoxy-24,25,26-triazatetracyklo(19.2.1²⁵.1^7,10)hexakoza-2(26),3,5,7,9,21,23heptaén, a ich farmaceutický prípustné soli.

147. Použitie pyrolovej zlúčeniny všeobecného vzorca IV alebo jej farmaceutický prípustnej soli, kde

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -Ο(Ο)Ο₆Η₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃ a -CH₂CH₃;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -C₆H₅;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa Ci-C₃ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec; a

-288p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8, na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu vírusovej infekcie u pacienta, ktorý takúto liečbu alebo prevenciu potrebuje.

148. Použitie podľa nároku 147, kde pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca IV je etylcyklononylprodiginín.

149. Použitie podľa nároku 147, kde pyrolová zlúčenina všeobecného vzorca IV je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa: cyklononylprodiginín, metylcyklooktylprodiginín, metylcyklodecylprodiginín, R39FF, R39MF, R39SF, 610FF a 610MF a ich farmaceutický prípustné soli.

150. Použitie podľa nároku 147, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca IV

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH3, -CH2CH3 a -CH2C6H5;

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃ a -CH2CH3; a p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8.

151. Použitie podľa nároku 147, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca IV

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH2CH3 a -CH₂C₆H5;

R⁶ je -H; a p je celé číslo od 6 do 8.

152. Použitie podľa nároku 147, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca IV

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₂CH₃ a -CH₂C₆H₅;

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃ a -CH₂CH₃; a p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8.

-289-

153. Použitie podľa nároku 147, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca IV

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH3, -CH2CH3 a -CH₂C6H₅;

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃ a -CH₂CH₃; a p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8.

154. Použitie podľa nároku 147, kde pyrolová zlúčenina všeobecného vzorca IV je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa:

4-metoxy-23,24,25-triazatetracyklo(18.2.1²’⁵.1⁷’¹⁰)pentakoza-2(25),3,5,7,9,20,22heptaén,

4-metoxy-24,25,26-triazatetracyklo(19.2.1²⁵.1^7,10)hexakoza-2(26),3,5,7,9,2l,23heptaén, a ich farmaceutický prípustné soli.

155. Použitie pyrolovej zlúčeniny všeobecného vzorca IV alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, kde

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₂ a -CH₂CH₃;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -ΟβΗ₅;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa Ci-C₃nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec; a p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8,

-290na výrobu lieku na inhibíciu replikácie alebo infekčnosti vírusu, kde sa vírus alebo vírusom napadnutá bunka privedie do styku s liekom obsahujúcim účinné množstvo pyrolovej zlúčeniny všeobecného vzorca IV.

156. Použitie podľa nároku 155, kde pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca IV je etylcyklononylprodiginín.

157. Použitie podľa nároku 155, kde pyrolová zlúčenina všeobecného vzorca IV je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa: cyklononylprodiginín, metylcyklooktylprodiginín, metylcyklodecylprodiginín, R39FF, R39MF, R39SF, 610FF a 610MF a ich farmaceutický prípustné soli.

158. Použitie podľa nároku 155, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca IV

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂C₆H5;

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃ a -CH₂CH₃; a p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8.

159. Použitie podľa nároku 155, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca IV

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH^Hs;

R⁶ je -H; a p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8.

160. Použitie podľa nároku 155, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca IV

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₂CH₃ a -CH₂C₆H₅;

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃ a -CH₂CH₃; a p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8.

-291 -

161. Použitie podľa nároku 155, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca IV

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH2CH₃ a -CH2C6H5;

R⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃ a -CH₂CH₃; a p je celé číslo v rozmedzí od 6 do 8.

162. Použitie podľa nároku 155, kde pyrolová zlúčenina všeobecného vzorca IV je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa:

4-metoxy-23,24,25-triazatetracyklo(18.2.1²'⁵.1⁷’¹⁰)pentakoza-2(25),3,5,7,9,20,22heptaén,

4-metoxy-24,25,26-triazatetracyklo(19.2.1²'⁵ 1⁷¹⁰)hexakoza-2(26),3,5,7,9,21,23heptaén, a ich farmaceutický prípustné soli.

163. Použitie pyrolovej zlúčeniny všeobecného vzorca V alebo jej farmaceutický prípustnej soli, kde

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a -C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, Ci-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C6H5, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C15 nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)₉CH=CH₂, -(CH₂)₆F, -(CH₂)₅OC₆H₅, -(CH₂)₆OH, -(CH₂)₇CN,

-CH₂CH₂C₆H₅, -(CH₂)₄COOH, -(CH₂)₅COOH, -(CH₂)₅COOMe, -(CH₂)nCOOH,

-(CH₂)₁₂COOH, -(CH₂)₁₂OH, -(CH₂)₁₃OH, -(CH₂)hCN, -(CH₂)hOC(O)NH₂,

-(CH^nCOOEt, -C(O)(CH₂)₉CH₃, -(CH₂)₅C(O)N(CH₂CH₂)₂O, C₃-C₇cykloalkyl, -C₆H₅,

-292-

2- pyrolyl, 3-pyrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furanyl a 3-furanyl; fenylová skupina je substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénov, skupinami metyl, metoxyl, hydroxyl, metoxykarbonyl alebo trifluórmetyl;

R⁸ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C11 nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH^COOEt a -C₆H₅;

ak R⁷ je iné ako 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂CH₂CH₃;

ak R⁷ je 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃ a -OCH₃;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -Ο₆Η₅;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle jeden od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -C₃H₇;

R¹⁶ je vybrané zo skupiny,ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₂CH₃ a -(CH₂)₆CH₃; a

R¹⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH;

s výhradou, že pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca V nie je:

prodigiozín, undecylprodigiozín, norprodigiozín, alebo nonylprodigiozín, na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu rakoviny alebo nádorového ochorenia u pacienta, ktorý takúto liečbu alebo prevenciu potrebuje.

164. Použitie podľa nároku 163, kde pyrolová zlúčenina všeobecného vzorca V je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa:

6-metoxy-2-metyl-3-heptylprodigiozén, 4-metoxy-5-((3-metoxy-5-(1/7-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl-2,2'-bi-1/7-pyrol, nonylprodigiozín,

3- heptyl-5-((3-metoxy-5-pyrol-2-yl-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-2-metyl-4-propyl-pyrol

-293- a ich farmaceutický prípustné soli.

165. Použitie podľa nároku 163, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca V

R¹ je -H;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrCi₂ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(CH₃)₂ a -CH₂C₆H₅;

R⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)₉CH=CH₂, -(CH₂)₅CH₂F, -(CH₂)₅OC₆H₅, -(CH₂)₆OH, -(CH₂)₇CN, -CH₂CH₂C₆H₅, -(CH₂)₄COOH, -(CH₂)₅COOH, -(CH₂)₅COOMe, -(CH₂)₁₁COOH, -(CH₂)₁₂COOH, -(CH₂)₁₂OH,, -(CH₂)1₃OH, -(CHjOuCN, -(CH₂)hOC(O)NH₂,

-(CH₂)₁₁COOEt, -C(O)(CH₂)₉CH₃, -(CH₂)₅C(O)N(CH₂CH₂)₂O a 2-pyrolyl;

R⁸ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrCu nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)₄COOEt a -CgHs;

ak R⁷ je iné ako 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂CH₂CH₃;

ak R⁷ je 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃ a -OCH₃;

R¹⁶ je vybrané zo skupiny,ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₂CH₃ a -(CH₂)₆CH₃; a

R¹⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH, s výhradou, že pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca V nie je: prodigiozín, undecylprodigiozín, norprodigiozín, alebo nonylprodigiozín.

166. Použitie podľa nároku 163, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca V

R¹ je -H;

-294R²je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C_rC₁₂ nerozvetvený alkylový reťazec,

-CH(CH₃)₂ a -CH₂C₆H₅;

R⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, C₈-Ci₅ nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)9CH=CH₂, -(CH₂)₈F, -(CH₂)₅OC₆H5,

-(CH₂)₆OH, -(CH₂)₇CN, -CH₂CH₂C₆H₅, -(CH₂)₄COOH, -(CH₂)₅COOH,

-(CH₂)₅COOMe, -(CH₂)hCOOH, -(CH₂)₁₂COOH, -(CH₂)₁₂OH, -(CH₂)₁₃OH,

-(CH^nCN, -(CH₂)₁₁OC(O)NH₂, -(CH₂)₁₁COOEt, -C(O)(CH₂)₉CH₃, -(CH₂)₅C(O)N(CH₂CH₂)₂O a 2-pyrolyl;

R⁸ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, C₆-Cn nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)₄COOEt a -C6H₅;

ak R⁷ je iné ako 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂CH₂CH₃;

ak R⁷ je 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃ a -OCH₃;

R¹⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₂CH₃ a -(CH₂)₈CH₃a

R¹⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH;

s výhradou, že pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca V nie je: prodigiozín, undecylprodigiozín.

167. Použitie pyrolovej zlúčeniny všeobecného vzorca V alebo jej farmaceutický prípustnej soli, kde

-295R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CôH₅,

-C(O)OC(CH₃)_3i -C(O)OCH₂C₆H₅ a -C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrCi₂ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH₂C₆H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH₃, -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyranyl,,

-OCH₂OCH₃ a-C(O)OCH₂CCI₃; '

R⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C15 nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)₉CH=CH₂, -(CH₂)₆F, -(CH₂)₅OC₆H₅, -(CH₂)₆OH, -(CH₂)₇CN,

-CH₂CH₂C₆H₅, -(CH₂)₄COOH, -(CH₂)₅COOH, -(CH₂)₅COOMe, -(CH₂)nCOOH, -(CH₂)i₂COOH, -(CH₂)i₂OH, -(CH₂)₁₃OH, -(CH₂)hCN, -(CH₂)hOC(O)NH₂,

-(CH₂)nCOOEt, -C(O)(CH₂)₉CH₃, -(CH₂)₅C(O)N(CH₂CH₂)₂O, C₃-C₇cykloalkyl, -C₆H₅,

2-pyrolyl, 3-pyrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furanyl a 3-furanyl; fenylová skupina je substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénov, skupinami metyl, metoxyl, hydroxyl, metoxykarbonyl alebo trifluórmetyl;

R⁸ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C11 nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)₄COOEt a -C₆H₅;

ak R⁷ je iné ako 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂CH₂CH₃;

ak R⁷ je 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃ a -OCH₃;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa Ci-C₄ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -C6H₅;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle jeden od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -C₃H₇;

R¹⁶ je vybrané zo skupiny,ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₂CH₃ a -(CH₂)6CH₃; a

R¹⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH, s výhradou, že pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca V nie je: prodigiozín, undecylprodigiozín, norprodigiozín, alebo

- 296nonylprodigiozín, na výrobu lieku na inhibíciu rastu rakovinovej bunky alebo nádorovej bunky, kde sa rakovinová bunka alebo nádorová bunka privedie do styku s liekom obsahujúcim účinné množstvo pyrolovej zlúčeniny všeobecného vzorca V.

168. Použitie podľa nároku 167, kde pyrolová zlúčenina všeobecného vzorca V je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa:

6-metoxy-2-metyl-3-heptylprodigiozén,

4-metoxy-5-((3-metoxy-5-(1/-/-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl-2,2'-bi-1/-/-pyrol, nonylprodigiozín,

3-heptyl-5-((3-metoxy-5-pyrol-2-yl-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl)-2-metyl-4-propyl-pyrol, a ich farmaceutický prípustné soli.

169. Použitie podľa nároku 167, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca V

R’je-H;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C_rC,2 nerozvetvený alkylový reťazec, -ΟΗ(ΟΗ₃)₂ a -CH₂C₆H₅;

R⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, C₃-Cis nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)gCH=CH₂, -(CH₂)₆F, -(0Η₂)₅00₆Η5-(ΟΊ2)60Η, -(CH₂)₇CN, -CH₂CH₂C₆H₅, -(CH₂)₄COOH, -(CH₂)₅COOH, -(CH₂)₅COOMe, -(CH₂)nCOOH, -(CH₂)₁₂COOH, -(CH₂)i₂OH, -(CH₂)₁₃OH, -(CH^nCN,

-(CH₂)iiOC(O)NH₂, -(CH₂)nCOOEt, -C(O)(CH₂)₉CH₃, -(CH₂)₅C(O)N(CH₂CH₂)2O a

2-pyrolyl;

R⁸ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C-i-Cn nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)₄COOEt a -C₆H₅;

ak R⁷ je iné ako 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂CH₂CH₃₎ ak R⁷ je 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃ a -OCH₃;

R¹⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₂CH₃ a -(CH₂)6CH₃a

-297R¹⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CN, -COOMe, -COOEt a

-COOH;

s výhradou, že pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca V nie je:

prodigiozín, undecylprodigiozín, norprodigiozín, alebo nonylprodigiozín.

170. Použitie podľa nároku 167, kde v pyrolovej. zlúčenie všeobecného vzorca V

R¹ je-H;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(CH₃)₂ a -CH2C6H5;

R⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, C8-C₁₅nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)9CH=CH₂, -(CH₂)6F, -(CH₂)5OC6H₅,

-(CH₂)₆OH, -(CH₂)₇CN, -CH₂CH₂C₆H_5i -(CH₂)4COOH, -(CH₂)₅COOH,

-(CH₂)₅COOMe, -(CH₂)hCOOH, -(CH₂)i2COOH, -(CH₂)i₂OH, -(CH₂)₁₃OH,

-(CHzJnCN, -(CH₂)iiOC(O)NH₂, -(CH₂)nCOOEt, -C(O)(CH₂)₉CH₃, -(CH₂)₅C(O)N(CH₂CH₂)₂O a 2-pyrolyl;

R⁸ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, C6-Cn nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)₄COOEt a -C6H₅;

ak R⁷ je iné ako 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂CH₂CH₃;

ak R⁷ je 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃ a -OCH₃;

R¹⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₂CH₃ a -(CH₂)₆CH₃a

R¹⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CN, -COOMe, -COOEt a

-COOH;

s výhradou, že pyrolovou zlúčeninou všeobecného vzorca V nie je:

prodigiozín,

-298undecylprodigiozín.

171. Použitie pyrolovej zlúčeniny všeobecného vzorca V alebo jej farmaceutický prípustnej soli, kde

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH2CH3, -CH₂C6H₅, -C(O)OC(CH₃)3, -C(O)OCH₂C₆H₅ a -C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -ΟΗ2Ο6Η5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C₆H₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH2OCH3 a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C15 nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)₉CH=CH₂, -(CH₂)₆F, -(CH₂)₅OC₆H₅, -(CH₂)₆OH, -(CH₂)₇CN,

-CH₂CH₂C₆H₅, -(CH₂)4COOH, -(CH₂)₅COOH, -(CH₂)₅COOMe, -(CH₂)uCOOH, -(CH₂)i₂COOH, -(CH₂)₁₂OH, -(CH₂)₁₃OH, -(CH^hCN, -(CHs^OCtOJNHz,

-(CH₂)nCOOEt, -C(O)(CH₂)₉CH₃, -(CH₂)₅C(O)N(CH₂CH₂)₂O, C₃-C₇cykloalkyl, -C₆H₅, 2-pyrolyl, 3-pyrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furanyl a 3-furanyl; fenylová skupina je substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénov, skupinami metyl, metoxyl, hydroxyl, rnetoxykarbonyl alebo trifluórmetyl;

R⁸ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C-i-Cn nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)4COOEt a -C6H5;

ak R⁷ je iné ako 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH2CH2CH3;

ak R⁷ je 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH3, CH₂CH₃₎ -CH₂CH₂CH₃ a -OCH₃;

R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C1-C4 nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -CôHs;

-299R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle jeden od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH3, -CH2CH3 a -C₃H₇;

R¹⁶ je vybrané zo skupiny,ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₂CH₃ a -(CH₂)₆CH₃;

a >

R¹⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH.

na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu vírusovej infekcie u pacienta, ktorý takúto liečbu alebo prevenciu potrebuje.

172. Použitie podľa nároku 171, kde pyrolová zlúčenina všeobecného vzorca V je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa:

6-metoxy-2-metyl-3-heptylprodigiozén,

4-metoxy-5-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2/7-pyrol-2-ylidén)metyl-2,2'-bi-1H-pyrol, nonylprodigiozín,

3-heptyl-5-((3-metoxy-5-pyrol-2-yl-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-2-metyl-4-propyl-pyrol, prodigiozin, undecylprodigiozín a norprodigiozín a ich farmaceutický prípustné soli.

173. Použitie podľa nároku 171, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca V

R¹ je -H;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C_rCi₂ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(CH₃)₂ a -CH₂C₆H₅;

R⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH3, -CH₂CH₃, C3-C15 nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)₉CH=CH₂, -(CH₂)₆F, -(CH₂)₅OC6H₅,

-(CH₂)₆OH, -(CH₂)₇CN, -CH₂CH₂C₆H₅, -(CH₂)₄COOH, -(CH₂)₅COOH,

-(CH₂)₅COOMe, -(CH₂)nCOOH, -(CH₂)i₂COOH, -(CH₂)₁₂OH, -(CH₂)₁₃OH,

-(CH₂)hCN, -(CH₂)hOC(O)NH₂, -(CH^nCOOEt, -C(O)(CH₂)₉CH₃, -(CH₂)₅C(O)N(CH₂CH₂)₂O a 2-pyrolyl;

-300R⁸ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C_rCn nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)₄COOEt a -C₆H₅;

ak R⁷ je iné ako 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H,

-CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂CH₂CH₃, ak R⁷ je 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃ a -OCH₃;

R¹⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₂CH₃ a -(CH₂)eCH₃a

R¹⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH.

174. Použitie podľa nároku 171, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca V

R¹ je -H;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrCi₂ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(CH₃)₂ a -CH₂C₆H₅;

R⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, C₃-Cis nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)₉CH=CH₂, -(CH₂)6F, -(CH₂)5OC6H₅,

-(CH₂)₆OH, -(CH₂)₇CN, -CH₂CH₂C₆H₅, -(CH₂)₄COOH, -(CH₂)₅COOH,

-(CH₂)₅COOMe, -(CH₂)₁₁COOH, -(CH₂)i₂COOH, -(CH₂)₁₂OH, -(CH₂)₁₃OH,

-(CH₂)hCN, -(CH₂)hOC(O)NH₂, -(CH₂)nCOOEt, -C(O)(CH₂)₉CH₃, -(CH₂)₅C(O)N(CH₂CH₂)₂O a 2-pyrolyl;

R⁸ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C_rCn nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)₄COOEt a -C₆H₅;

ak R⁷ je iné ako 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂CH₂CH₃, ak R⁷ je 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃ a -OCH₃;

R¹⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₂CH₃ a -(ΟΗ₂)θΟΗ₃

-301 R¹⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH.

175. Použitie pyrolovej zlúčeniny všeobecného vzorca V alebo jej farmaceutický prípustnej soli, kde

R¹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂C₆H₅, -C(O)OC(CH₃)₃, -C(O)OCH₂C₆H₅ a -C(O)CH₃;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C12 nerozvetvený alkylový reťazec, -CH2C6H5, -SiR¹⁰R¹¹R¹², -C(O)CH3, -C(O)C6H₅, 2-tetrahydropyranyl, -OCH₂OCH₃ a -C(O)OCH₂CCI₃;

R⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C1-C15 nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)₉CH=CH₂, -(CH₂)₆F, -(CH₂)₅OC₆H5, -(CH₂)₆OH, -(CH₂)₇CN,

-CH₂CH₂C₆H5, -(CH₂)₄COOH, -(CH₂)₅COOH, -(CH₂)₅COOMe, -(CH₂)nCOOH, -(CH₂)₁₂COOH, -(CH₂)₁₂OH, -(CH₂)₁₃OH, -(CH^hCN, -(CH₂)hOC(O)NH₂,

-(CHzjuCOOEt, -C(O)(CH₂)₉CH₃, -(CH₂)₅C(O)N(CH₂CH₂)₂O, C₃-C₇cykloalkyl, -C₆H₅, 2-pyrolyl, 3-pyrolyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furanyl a 3-furanyl; fenylová skupina je substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénov, skupinami metyl, metoxyl, hydroxyl, metoxykarbonyl alebo trifluórmetyl;

R⁸ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrCn nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)₄COOEt a -C₆H₅;

ak R⁷ je iné ako 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H,

-CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂CH₂CH₃, ak R⁷ je 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃,

-CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃ a -OCH₃;

-302R¹⁰ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C_rC₄ nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec a -C₆H₅;

R¹¹ a R¹² sú vzájomne nezávisle jeden od druhého vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -CH₃, -CH₂CH₃ a -C₃H₇;

R¹⁶ je vybrané zo skupiny,ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₂CH₃ a -(CH₂)₆CH₃; a

R¹⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH, na výrobu lieku na inhibíciu replikácie alebo infekčnosti vírusu, kde sa vírus alebo vírusom napadnutá bunka privedie do styku s liekom obsahujúcim účinné množstvo pyrolovej zlúčeniny všeobecného vzorca V.

176. Použitie podľa nároku 176, kde pyrolová zlúčenina všeobecného vzorca V je vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa:

6-metoxy-2-metyl-3-heptylprodigiozén,

4-metoxy-5-((3-metoxy-5-(1H-pyrol-2-yl)-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl-2,2'-bi-1/-/-pyrol, nonylprodigiozín,

3-heptyl-5-((3-metoxy-5-pyrol-2-yl-2/-/-pyrol-2-ylidén)metyl)-2-metyl-4-propyl-pyrol, prodigiozín, undecylprodigiozín a norprodigiozín, a ich farmaceutický prípustné soli.

177. Použitie podľa nároku 175, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca V

R¹ je -H;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, CrCi₂ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(CH₃)₂ a -CH₂C₆H₅;

R⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃₁ -CH₂CH₃, C₃-Ci5 nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)9CH=CH₂, -(CH₂)6F, -(CH^sOCgHs,

-(CH₂)₆OH, -(CH₂)₇CN, -CH₂CH₂C₆H₅, -(CH₂)₄COOH, -(CH₂)₅COOH,

-(CH₂)₅COOMe, -(CH₂)nCOOH, -(CH₂)i₂COOH, -(CH₂)₁₂OH, -(CH₂)i₃OH,

-303-(CH₂)hCN, -(CH₂)hOC(O)NH₂, -(CH₂)₁₁COOEt, -C(O)(CH₂)₉CH₃, -(CH₂)₅C(O)N(CH₂CH₂)₂O a 2-pyrolyl;

R⁸ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, C_rCn nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)4COOEt a -C6H5;

ak R⁷ je iné ako 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂CH₂CH₃, ak R⁷ je 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃ a -OCH₃;

R¹⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₂CH₃ a -(CH₂)₆CH₃a

R¹⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH.

178. Použitie podľa nároku 175, kde v pyrolovej zlúčenine všeobecného vzorca V

R¹ je -H;

R² je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa C-i-C₁₂ nerozvetvený alkylový reťazec, -CH(CH₃)₂ a -CH₂C₆H₅;

R⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, C₈-Ci5 nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH2)gCH=CH2, -(CH2)6F, -(C^JsOCeHs, -(CH₂)₆OH, -(CH₂)₇CN, -CH2CH2C6H5, -(CH₂)₄COOH, -(CH₂)₅COOH,

-(CH₂)₅COOMe, -(CH₂)nCOOH, -(CH₂)₁₂COOH, -(CH₂)i₂OH, -(CH₂)i₃OH,

-(CHzJnCN, -(CH₂)₁₁OC(O)NH₂, -(CH₂)nCOOEt, -C(O)(CH₂)₉CH₃, -(CH₂)₅C(O)N(CH₂CH₂)₂O a 2-pyrolyl;

R⁸ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₃, C₆-Cn nerozvetvený alkylový reťazec, -(CH₂)₄COOEt a -C₆H₅;

ak R⁷ je iné ako 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H,

-CH₃, -CH₂CH₃ a -CH₂CH₂CH₃, ak R⁷ je 2-pyrolyl, potom R⁹ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃,

-CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃ a -OCH₃;

-304R¹⁶ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CH₃, -CH₂CH₂CH₃ a -(CH₂)₆CH₃a

R¹⁷ je vybrané zo skupiny, ktorá zahŕňa -H, -CN, -COOMe, -COOEt a -COOH.