SK10132003A3 - Alkylfenyliminoimidazolidínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Alkylfenyliminoimidazolidínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK10132003A3
SK10132003A3 SK1013-2003A SK10132003A SK10132003A3 SK 10132003 A3 SK10132003 A3 SK 10132003A3 SK 10132003 A SK10132003 A SK 10132003A SK 10132003 A3 SK10132003 A3 SK 10132003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phen
iminoimidazolidine
isopropyl
methyl
alkylphenyliminoimidazolidine
Prior art date
Application number
SK1013-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthias Hoffmann
Pascale Pouzet
Franz Esser
Hisato Kitagawa
Kenji Sakai
Ikunobu Muramatsu
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Publication of SK10132003A3 publication Critical patent/SK10132003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka m-alkylfenyliminoimidazolidínových derivátov s novými substituentami na fenylovom kruhu a ich použitia na prípravu liekov, najmä na liečenie močovej inkontinencie.
Doteraiší stav techniky
Zlúčeniny podľa vynálezu patria do skupiny m-alkylfenyliminoimidazolidínov. Podobné zlúčeniny sú známe zo stavu techniky.
V patente WO 96/32939, ktorý sa v plnom rozsahu referenčne včleňuje, sa opisujú fenyliminoimidazoly. Medzi nimi sú aj také, ktoré majú na fenylovom jadre okrem iných aj amino-, amido-, imido-, halogénové, heteroarylové, cykloalkylové a alkylové substituenty. Zlúčeniny opísané v uvedenej prihláške sú alfa-1L-agonisty a môžu sa pre túto vlastnosť výhodne použiť na liečenie močovej inkontinencie.
Inkontinenciou sa rozumie nedobrovoľné vylučovanie moču, čiže nedostatočnosť mechúra. K rôznym prejavom močovej inkontinencie patrí náhla inkontinencia, reflexná inkontinencia, prietoková inkontinencia a stresová alebo záťažová inkontinencia. K najčastejším formám močovej inkontinencie patrí záťažová inkontinencia alebo stresová inkontinencia. Touto inkontinenciou sú postihnuté najmä ženy po viac alebo menej ťažkých pôrodoch. Jej príčinou býva to, že počas tehotenstva a pôrodu ľahko dochádza k oslabeniu panvového dna. Inými príčinami inkontinencie môžu byť napríklad poruchy inervácie panvového dna, vrodená príliš krátka močová rúra alebo poškodenie uzatváracieho svalu.
Použitie alfa-1 L-agonistov na liečenie močovej inkontinencie je výhodné preto, lebo pôsobia selektívne na adrenoceptory mechúra a majú tým určujúci vplyv na ionizáciu močovodu bez toho, aby zároveň výrazne ovplyvnili aj kardiovaskulárny systém.
-2V stave techniky sa už dlhší čas diskutuje o možnosti použiť deriváty imidazolu na liečenie inkontinencie. Prekvapujúco sa pritom vyskytujú aj názory, ktoré naznačujú, že niektoré deriváty imidazolu môžu pôsobiť proti močovej nedostatočnosti, kým iní autori zistili zdanlivo práve protichodný efekt, že tieto látky môžu pri uzavretí mechúra spôsobiť zmiernenie. Ďalší autori čiastočne u tých istých látok zase zistili, že na močovú funkciu nemajú vôbec žiadny účinok.
Bolo zistené, že alfa-2-agonisty, ako je napríklad klonidín, majú na nočnú inkontinenciu pozitívny účinok (Urology, 43 (3), 1994, 324-327). Na druhej strane existuje v súvislosti s klonidínom aj opačné pozorovanie, že táto látka dokonca podporuje inkontinenciu (Clin. Biol. Res. 78, 1981, 101-103). Podobné pozorovanie bolo publikované aj v Jpn. J. Pharmacol. 58 (4), 1992, 339-346. Autori zistili, že klonidín nemá nijaký jednoznačný vplyv na močovú funkciu ako fenyletanolamíny, napríklad adrenalínu podobný fenylefrín, midodrín alebo ST 1059, ktoré sú všetky alfa-1-agonisty. Aj v patente EP-A-0 416 841 sa opisuje vplyv alfa agonistov na funkciu mechúra. Bolo zistené, že na liečenie uzavretia mechúra sa mohli použiť látky blokujúce alfa-1-adrenoceptory. Aj pozorovania podľa patentu US-A-4 226 773 ukazujú týmto smerom. Podľa tohto patentu sa môžu na podporu vylúčenia moču použiť deriváty pyrazolyl-imino-imidazolu. Na liečenie močovej inkontinencie možno použiť aj iné alfa-1-adrenergné imidazoly, ako sú napríklad tiofén-pyroly (EP-A-0 599 697).
Tieto rôzne pozorovania zo stavu techniky vedú k záveru, že zatiaľ neexistuje nijaká možnosť predpovedať vplyv derivátov imidazolu na funkciu mechúra.
Zlúčeniny, ktoré možno použiť na liečenie močovej inkontinencie, musia mať nielen dostatočnú účinnosť, ale musia mať zároveň aj čo najmenej vedľajších účinkov. Inými slovami, musia podľa možnosti pôsobiť selektívne iba na mechúr. K nežiadúcim vedľajším účinkom sa počíta okrem iných aj negatívne ovplyvnenie kardiovaskulárneho systému. Pre osobitne účinnú liečbu močovej inkontinencie má zvláštny význam aj biologická dostupnosť látok a ich metabolizmus. Biologická dostupnosť by mala byť čo najvyššia a ich metabolizmus by mal byť taký, aby sa látky na jednej strane neodbúrali príliš rýchlo a na druhej strane, aby sa nevytvárali nijaké toxické látky alebo také látky, ktoré by mali v tejto súvislosti nežiadúce farmakologické vlastnosti.
-3Preto jednou z úloh vynálezu je hľadať nové alfa-1L-agonisty zo skupiny fenylimino-imidazolidínov, ktoré pôsobia selektívne na mechúr bez výraznejšieho ovplyvnenia kardiovaskulárneho systému a ktoré majú výhodné vlastnosti ohľadne biologickej dostupnosti alebo metabolizmu.
Prekvapujúco bolo zistené, že m-alkylfenyliminoimidazolíny spĺňajú úlohu tohto vynálezu a sú preto zvlášť vhodné na liečenie močovej inkontinencie.
Zo stavu techniky sú v podstate známe alkyifenyliminoimidazolíny s rozvetvenými alkylovýrni zvyškami.
Napríklad v patente WO 92/21349 sa opisuje mnoho derivátov fenyliminoimidazolidínu na oftalmologické použitie. V patente DE 1929950 sa opisuje okrem iných Ž'-bróm.S'-chlór^'-terc-butyl-fenylimino-ž-imidazolidín a v DE 0116768 sa opisuje 2,6-dichlór-4'-terc-butyl-fenyiiminoimidazolidín. Aj patent EP 0035393 sa zaoberá alkylfenylimino-imidazolidínmi, avšak nie na ľudské použitie, ale na produkciu slepačích vajec.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú alkylfenylimino-2-imidazolidínové deriváty, v ktorých aspoň v jednej z oboch možných metá polôh voči iminoskupine sa nachádza rozvetvený C3-C6-al kýlový zvyšok, ako je napríklad izopropyl, izobutyl, terc-butyl, izopentyl, neopentyl. Výhodná je pritom izopropylová a/alebo terc-butylová skupina. Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu majú všeobecný vzorec I
R' (I) kde
R1 alebo R2 znamená nezávisle od seba H, F, Cl, Br, CH2F, CHF2, CF3, Me alebo
OMe,
-4R2, R4 znamenajú nezávisle od seba H, iPr, terc-Bu, F, Cl, Br, CH2F, CHF2, CF3 alebo Me, pričom aspoň jeden zo zvyškov R2 alebo R4 znamená iPr alebo terc-Bu, R3 znamená H, F, Cl, Br, CH2F, CHF2, CF3 alebo Me.
Me znamená metyl, CH2F znamená fluórmetyl, CHF2 znamená difluórmetyl, CF3 znamená trifluórmetyl, iPr znamená izopropyl, H znamená vodík, F znamená fluór, Cl znamená chlór, Br znamená bróm a terc-Bu znamená terc-butyl.
Ak R5 znamená OMe, potom sú výhodné tie zlúčeniny, v ktorých R2 znamená terc-butyl.
Medzi uvedenými zlúčeninami sú výhodné tie, v ktorých R1 alebo R5 znamenajú nezávisle od seba H, F, Cl, Br, CF3, Me alebo OMe,
R2, R4 znamenajú nezávisle od seba H, iPr, terc-Bu a/alebo Me, pričom aspoň jeden zo zvyškov R2 alebo R4 znamená iPr alebo terc-Bu,
R3 znamená H, F, Cl, Br alebo Me.
Medzi nimi sú osobitne výhodné tie zlúčeniny, v ktorých R1 znamená H, Cl, Br alebo Me,
R2 znamená iPr alebo terc-Bu,
R3 znamená H, Br alebo Cl,
R4 znamená H, a
R5 znamená H, Cl, Br alebo OMe.
Najvýhodnejšie sú zlúčeniny, v ktorých R1 znamená H alebo Me,
R2 znamená iPr alebo terc-Bu,
R3 znamená H, Cl alebo Br,
R4 znamená H, a R5 znamená H, Cl alebo OMe.
Vo všetkých prípadoch R2 znamená výhodne iPr, terc-Bu, kým R4 znamená výhodne H.
Takisto vo všetkých prípadoch R1 znamená výhodne iné ako OMe.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť v tautomérnej rovnováhe s derivátmi alkylanilín-2-imidazolínu všeobecného vzorca II
-5(II)
pričom zvyšky R1 R2 R3 R4 a R5 sú určené pre vyššie uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca I včítane všetkých uvádzaných výhodných kombinácií. Preto sa vynález týka aj zlúčenín všeobecného vzorca II, v ktorých zvyšky R1 R2 R3 R4 a R5 sú určené pre všeobecný vzorec I. To isté platí aj pre výhodné oblasti uvedené pre vzorec I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a II sú výhodné rovnako, avšak nezávisle od seba.
Čo sa týka terminológie v rámci vynálezu, treba uviesť, že výraz fen-ľ-yl-2imidazolidín znamená zlúčeniny, ktoré obsahujú nasledujúci štrukturálny element:
To znamená, že atómy imidazolového jadra sa očíslujú číslami 1, 2, 3, atď., pričom jeden atóm dusíka dostane číslo 1 a druhý atóm dusíka dostane číslo 3. V dôsledku toho sa iminoskupina napojí na ten atóm uhlíka, ktoré sa označilo číslom 2. Atómy fenylového jadra sa očíslujú číslami ľ, 2', 3', atď., pričom ten atóm uhlíka fenylového jadra, ktorý je naviazaný na iminoskupinu, sa označí číslom ľ a atóm, ktorý nesie rozvetvený alkylový substituent v polohe metá, sa oznpčí ako 3'.
Výslovne sa uvádza, že zodpovedajúce tautoméry všeobecného vzorca II sú takisto predmetom vynálezu, preto chemické názvy, ktoré sa riadia podľa všeobecného vzorca I, zahŕňajú zodpovedajúce deriváty alkyl-anilín-2-imidazolidínu vzorca II a vice verša.
Ako ukážka za všetky zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II sa nižšie uvádzajú niektoré alkyl-fen-ľ-y|-2-imidazolidíny.
-63'-izopropyl-2,-metyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 1, ktorý je výhodne vo forme voľnej bázy,
3'-/erc-butyl-6'-metoxy-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 2, ktorý je výhodne vo forme voľnej bázy,
6'-chlór-3'-izopropyl-2'-metyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 3, ktorý je výhodne vo forme voľnej bázy,
4'-chlór-3'-izopropyl-2'-metyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 4, ktorý je výhodne vo forme voľnej bázy,
6'-bróm-3'-izopropyl-2'-metyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 5,
G'-bróm-S'-ŕerc-butyl-fen-l '-yl-2-iminoimidazolidín 6,
4'-bróm-3'-izopropyl-2’-metyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidín 7,
5',6'-dibróm-3'-izopropyl-2'-metyl-fen-1,-yl-2-iminoimidazolidín 8,
5',6'-dichlór-3'-izopropyl-2'-metyl-fen-1'-y]-2-iminoimidazolidín 9,
2',6,-dichlór-3'-izopropyI-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 10,
4',6'-dibróm-3'-izopropyl-2'-metyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidín 11,
4,,6'-dichlór-3'-izopropyl-2'-metyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 12,
2',5'-dichIór-3’-izopropyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 13,
2',6,-dibróm-3'-izopropyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 14,
6'-bróm-5'-chlór-3'-izopropyl-2'-metyl-fen-ľ“yl-2-iminoimidazolÍdín 15,
6'-bróm-4'-chlór-3'-izopropyl-2'-metyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 16,
6'-bróm-2'-chlór-3'-izopropyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidín 17,
5'-trifluórmetyl-3'-izopropyl-2'-metyl-fen-1 ’-yl-2-iminoimidazolidín 18,
4’,5'-dichlór-3'-izopropyl-2,-metyl-fen-1 ’-yl-2-iminoimidazolidín 19,
4'-bróm-2'-chlór-3'-izopropyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidín 20,
4, -bróm-6'-chlór-3'-izopropyl-2'-metyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidín 21,
4'-bróm-5,-chlór-3'-izopropyl-2'-metyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 22,
4',5'-dibróm-3'-izopropyl-2,-metyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazoIidín 23,
2',4'-dichlór-3'-izopropyl-2'-metyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 24,
5, -bróm-2'-metyl-3'-izopropyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 25,
5'-bróm-4'-chlór-3'-izopropyl-2’-metyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 26,
5'-chlór-3'-izopropyl-2'-metyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidín 27,
5'-chlór-4'-fluór-3'-izopropyl-2'-metyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 28,
-76'-trifluórmetyl-3'-izopropyl-2'-metyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidín 29,
2.. 5',6'-tribróm-3'-ferc-butyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 30, 5’,6'-dibróm-3,-te/'C-butyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 31, 5',6'-dibróm-3'-tefc-butyl-2’-chlór-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 32, 2',5,-dibrč>m-3,-ferc-butyl-6,-metoxy-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 33, 2',5,-dichlór-3,-ŕerc-butyl-6,-metoxy-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 34, 2',6,-dibróm-3,-ŕerc-butyl-5'-chlór-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 35,
2.. 6'-dibróm-3'-ferc-butyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidín 36, e'-bróm-S'-ŕerc-butyl^'.S'-dichlór-fen-ľ-yl^-iminoimidazolidín 37, 6'-bróm-3'-terc-butyl-5'-chlór-fen-1'-yl-2-iminoimidazolidín 38, 2,-bróm-3'-ŕerc-butyl-5'-chlór-6,-metoxy-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 39, 2,-bróm-3'-terc-butyl-6,-chlór-fen-1'-yl-2-iminoimidazolidín 40, 2,-bróm-3'-ŕerc-butyl-6'-metoxy-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidín 41, 2,-chlór-3,-ŕerc-butyl-6'-metoxy-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 42, 5'-bróm-3'-ŕerc-butyl-6'-metoxy-fen-'ľ-yl-2-iminoimidazolidín 43, S'-chlór-S'-ŕerc-butyl-G'-metoxy-fen-ľ-yl^-iminoimidazolidin 44, 5'-bróm-3'-ŕefc-butyl-2’-chlór-6’-metoxy-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 45.
Tieto zlúčeniny majú nasledujúce vzorce:
ÍPľ\ Me H H 1 L ŕerc-Bu H 2 iPľ\ Me H Cl 3
iPn Me y-/ tu ci ~O~ KNj H H 4 ιΡη Me H Br 5 ŕerc-Bu H h-Q-n-hQ H Br 6
terc-Bu 4 Cl í Br 37 -trú terc-Bu H terc-Bu Cl Br
< OIV 39 le
Cľ Br 38
terc-Bu Br H terc-Bu Br H terc-Bu Cl H
H— -< $ Ú -«λ:
H Cl H OMe / H OMe
40 41 42
tert.Bik H H terc-Bu r u terc-Bu Cl H
H— $ trV f $ -«-Q H-Z y. Ň— -ιΚΌ n hr
Br OMe c/ OMe Br OMe
43 44 45
Z týchto zlúčenín sú výhodné: 3'-izopropyl-2'-metyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 1, 3'-terc-butyl-6'-metoxy-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 2, 6'-chlór-3'-izopropyl-2'-metyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 3, 4'-chlór-3,-izopropyl-2,-metyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 4, 6'-bróm-3'-izopropyl-2'-metyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidín 5, 6'-bróm-3'-terc-butyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidín 6, 4'-bróm-3'-izopropyl-2'-metyl-fen-1 ’-yl-2-iminoimidazolidín 7.
Z týchto zlúčenín sú osobitne výhodné: 3'-izopropyl-2'-metyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 1, 3'-terc-butyl-6'-metoxy-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 2, 6,-chlór-3'-izopropyl-2'-metyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 3, 4'-chlór-3,-izopropyl-2,-metyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 4,
-11 4'-bróm-3'-izopropyl-2'-metyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidín 7.
Z týchto zlúčenín sú najvýhodnejšie: 3'-izopropyl-2’-metyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 1,
3'-ŕerc-butyl-6'-metoxy-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidín 2, 6'-chlór-3,-izopropyl-2'-metyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 3, 4'-bróm-3'-izopropyl-2'-metyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidín 7.
Výhodné zlúčeniny sú však všetky nižšie uvedené:
4,,5,-dichlór-3'-izopropyl-2'-metyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidín 19, 2,-chlór-3,-terc-butyl-6'-metoxy-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 42, 5'-chlór-3'-izopropyl-2’-metyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 27.
Príklady 1, 3, 4, 5 a 7 až 29 sa týkajú vzorcov, v ktorých je izopropylový zvyšok v metá polohe. Príklady 2, 6 a 30 až 45 sa týkajú vzorcov, v ktorých je tercbutylový zvyšok v polohe metá, ktoré zo svojej strany zase tvoria výhodné skupiny.
Podľa vynálezu sa nenárokujú iba uvedené zlúčeniny, ale aj farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami. Kyseliny vhodné na tieto účely môžu byť ako anorganické, tak aj organické.
Ako príklady vhodných kyselín sa uvádzajú: kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, fumárová, citrónová, mliečna, octová, propiónová, jablčná, jantárová, aminokyselina, osobitne kyselina glutámová alebo asparágová, sacharidové kyseliny a kyseliny odvodené zo sacharidov. Takéto soli môžu mať význam aj pre taký galenický prípravok, ktorý zvyšuje stabilitu, osobitne dlhodobú stabilitu zlúčeniny a/alebo vedú ku zvýšeniu biologickej dostupnosti. Výhodné sú hydrochloridové soli, ktoré podľa zlúčeniny môžu byť monohydrochloridy alebo dihydrochloridy. Analogicky to platí aj pre výhodné zlúčeniny.
Ako sa uvádza vyššie, uvedené zlúčeniny podľa vynálezu sa vyznačujú okrem účinnosti zvlášť aj svojimi farmakologickými vlastnosťami ohľadne biologickej dostupnosti a/alebo metabolizmu. Je pritom samozrejmé, že tie zlúčeniny sú najvýhodnejšie, ktoré sa vyznačujú nízkym metabolickým odbúravaním, vysokou účinnosťou a biologickou dostupnosťou. Ďalším znakom dôležitým pre výber osobitne vhodných zlúčenín na liečenie močovej inkontinencie je selektívnosť,
-12ktorou zodpovedajúca zlúčenina pôsobí sa funkciu mechúra bez toho, že by ovplyvnila iné telesné funkcie, osobitne kardiovaskulárny systém.
Okrem uvedených zlúčenín a ich farmakologicky prijateľných adičných solí s kyselinou zahŕňa tento vynález aj ich použitie ako liečiv a na výrobu farmaceutických prípravkov. Takéto prípravky zahŕňajú všetky formulácie, ktoré sú vhodné na medicínske použitie. Patria medzi ne napríklad roztoky, suspenzie, aerosóly, prášky, tablety, dražé, čapíky, krémy, atď.
Zlúčeniny podľa vynálezu, ktorých farmakologicky prijateľné adičné soli s kyselinou a/alebo farmaceutické prípravky, ktoré ich obsahujú, možno medicínsky použiť na liečenie chorôb, osobitne chorôb močového mechúra, zvlášť močovej inkontinencie. Najvýhodnejšie je použitie zlúčenín podľa vynálezu na liečenie stresovej inkontinencie.
Ďalší aspekt vynálezu sa týka spôsobov prípravy uvedených zlúčenín, ich farmakologicky prijateľných kyslých adičných solí a/alebo farmaceutických prípravkov, ako aj použitia opísanej zlúčeniny na prípravu ich ďalších farmakologicky aktívnych derivátov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
1. Biologická dostupnosť
Na stanovenie biologickej dostupnosti sa skupine 8 potkaních samcov ústne podali testované látky. Ďalšej rovnakej skupine zvierat sa tieto testovacie látky referenčne podali aj intravenózne. Zvieratám oboch skupín sa v definovaných časových intervaloch po podaní (10 minút, 30 minút, 1 hodinu, 2 hodiny a 4 hodiny, a zvieratám ústnej skupiny ešte aj po 6 hodinách) odobrala vzorka 1 ml krvi. V jednotlivých skupinách sa vzorky krvi zmiešali (8 ml). Z krvnej plazmy sa po ďalšom spracovaní stanovila koncentrácia zodpovedajúcich testovacích látok v krvi za dané časové obdobie prostredníctvom HPLC (vysokoúčinná kvapalinová chromatografia) s použitím štandardných metód a pre každú skupinu sa stanovila závislosť.
Výsledky
Zlúčenina Biologická dostupnosť v %
2 34
3 8
7 53
2. Metabolizmus
Na stanovanie metabolizmu sa na testované látky pôsobilo enzýmom CYP2D6. Po 30 minútach sa zisťovalo, koľko z použitej testovanej látky sa pôsobením enzýmu odbúralo.
Analogicky sa zisťovala aj rýchlosť odbúravania pôsobením enzýmu HLM počas 60 minút.
Zlúčenina % odbúrania substrátu po 30 min inkubácie s CYP2D6 % odbúrania substrátu po 60 min inkubácie s HLM
1 18,2 13,5
2 0,7 2,7
3 6,1 11,7
4 7,6 5,5
5 8,7 7,5
6 3,0 2,8
7 5,0
4. Účinnosť a selektívnosť
Účinnosť a selektívnosť zlúčenín bola stanovená nasledujúcim spôsobom:
Zlúčenina Aktivita u psa Aktivita na ľudský močovod Selektívnosť u psa
1 78 11 0,7
2 71 30 0,6
3 70 41 0,7
4 59 0,5
5 34 0,4
6 28
7 70 21 0,7
Maximálna kontrakcia u psa a aktivita na ľudský močovod je percento kontrakcie v porovnaní s noradrenalínom.
Selektívnosť u psa: Percento kontrakcie na stehnovú tepnu pri koncentrácii 10~5M - percento kontrakcie na artériu carotis u psa pri koncentrácii 105 M.
4. Príprava
Príklady prípravy
3'-lzopropyl-2'-metyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazoIidín 1
Krok 1 g kyseliny 2-metyl-3-nitrobenzoovej sa pripraví v zmesi 100 ml metylénchloridu a 1 ml dimetylformamidu. Pomaly po kvapkách sa pridá 8,9 g tionylchloridu a zmes sa mieša do spätného toku. Po 6 hodinách sa rozpúšťadlo pri zníženom tlaku skoncentruje.
Získa sa 11,5 g chloridu kyseliny 2-metyl-3-nitro-benzoovej vo forme oleja.
Krok 2
Do 70 ml esteru kyseliny octovej sa následne po sebe pridá 11,7 g dietylesteru kyseliny malónovej, 3,5 g bezvodého chloridu horečnatého a 14,7 g trietylamínu a zmes sa mieša 0,5 hodiny pri izbovej teplote. Po vychladení na 10 °C sa pomaly po kvapkách pridá 11,5 g chloridu kyseliny 2-metyl-3-nitro-benzoovej. Zmes sa mieša pri 60 °C. Po 3 hodinách sa metylénchlorid pri zníženom tlaku oddestiluje. Zvyšok sa opatrne rozmieša s 50 ml vody a pomocou 4N roztoku HCl sa pH upraví na hodnotu 1. Reakčná zmes sa extrahuje s 3 χ 100 ml esteru kyseliny octovej. Zlúčené organické fázy sa ešte raz premyjú vodou, vysušia sa a pri
-15zníženom tlaku sa skoncentrujú. Olejovitý zvyšok sa vyčistí chromatograficky (silikagél, eluent: cyklohexán/ester kyseliny octovej 3/1).
Získa sa 18,6 g dietylesteru kyseliny 2-(2-metyl-3-nitro-benzoyl)-malónovej vo forme žltého oleja.
Krok 3
18,6 g dietylesteru kyseliny 2-(2-metyl-3-nitro-benzoyl)-malónovej sa rozpustí v 15 ml koncentrovanej kyseliny octovej. Pomaly sa pridá 3,5 ml destilovanej vody a
3,5 ml koncentrovanej H2SO4. Zmes sa ohrieva pri spätnom toku. Po 4 hodinách sa ochladí, zriedi sa s 50 ml vody, počas chladenia ľadom sa roztokom 30%-ného roztoku NaOH pH upraví na alkalickú hodnotu a extrahuje sa s 3 x 100 mi esteru kyseliny octovej. Zlúčené organické fázy sa vysušia a pri zníženom tlaku sa skoncentrujú.
Získa sa 8,3 g 1-(2-metyl-3-nitro-fenyl)-etanónu vo forme svetložltých kryštálov.
Krok 4 g 1-(2-metyi-3-nitro-fenyl)-etanónu sa rozpustí približne v 50 ml metanolu a hydrogenuje sa vodíkom pri 20 °C a tlaku 5 barov s použitím Raneyovho niklu ako katalyzátora. Katalyzátor sa oddelí a filtrát sa pri zníženom tlaku skoncentruje. Produkt sa vyčistí chromatograficky (silikagél, eluent: cyklohexán/ester kyseliny octovej 3/1).
Získa sa 3,5 g 1-(2-metyl-3-amino-fenyl)-etanónu vo forme svetložltých kryštálov.
Krok 5
0,9 g 60%-nej olejovej disperzie hydridu sodného sa rozpustí v 11,5 ml DMSO. Suspenzia sa mieša pri 80 °C až do ukončenia tvorby plynu (približne 30 minút). Ochladí sa na 120 °C a pomaly po kvapkách sa pridá roztok 3,5 g 1-(2metyl-3-amino-fenyl)-etanónu a 1 ml DMSO. Reakčná teplota vystúpi až na 45 °C. Po 10 minútach sa približne pri 30 °C pomaly po kvapkách pridá roztok 8,2 g metyltrifenyifosfóniumbromidu v 23 ml DMSO. Zmes sa mieša 4 hodiny bez vonkajšieho
-16privádzania tepla (pri izbovej teplote) a potom sa rozmieša so 100 ml metylénchloridu a 100 ml vody. Vodná fáza sa oddelí a extrahuje sa ešte dvakrát po 75 ml metylénchloridu. Zlúčené organické fázy sa premyjú vodou, vysušia sa a pri zníženom tlaku sa skoncentrujú. Produkt sa vyčistí chromatograficky (silikagél, eluent: cyklohexán/ester kyseliny octovej 3/1).
Získa sa 3,4 g 3-izopropenyl-2-metyl-anilínu vo forme číreho žltého oleja.
Krok 6
15,4 g 3-izopropenyl-2-metyl-anilínu sa rozpustí približne v 150 ml metanolu a hydrogenuje sa vodíkom pri 60 °C a tlaku 12 barov s použitím Raneyovho niklu ako katalyzátora. Katalyzátor sa oddelí a filtrát sa pri zníženom tlaku skoncentruje.
Získa sa 14,4 g 3-izopropyl-1-metyl-anilínu vo forme číreho bezfarebného oleja.
Krok 7
7,45 g 3-izopropyl-2-metyl-anilínu a 8,7 g /V-acetyl-metylmerkaptoimidazolidínu sa ohrieva pri spätnom toku 3 hodiny v 100 ml izopropanolu. Rozpúšťadlo sa pri zníženom tlaku oddestiluje a olejovitý zvyšok sa pri spätnom toku ďalej ohrieva v 100 ml metanolu. Po 12 hodinách sa roztok pri zníženom tlaku skoncentruje do malého objemu, počas chladenia s ľadom sa pomocou 30%-ného roztoku NaOH pH upraví na alkalickú hodnotu a dvakrát sa extrahuje esterom kyseliny octovej. Zlúčené organické fázy sa vysušia a pri zníženom tlaku sa skoncentrujú. Olejovitý zvyšok sa rozpustí v 55 ml 1N roztoku HCl a 55 ml vody. Vzniknutý roztok sa frakcionuje 2N roztokom NaOH a pri stúpajúcom pH sa vyzráža dietyléterom, až kým sa nezíska požadovaná látka. Po alkaiizácii roztokom NaOH sa vyzráža tuhá látka. Odsaje sa, premyje sa vodou a vysuší sa.
Získa sa 6 g 3'-izopropyl-2'-metyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidínu vo forme bieleho prášku. Fp 133 až 135 °C.
e'-Bróm-S'-izopropyl-Ž'-metyl-fen-ľ-yl-Ž-iminoimidazolidín 5 a
4'-Bróm-3'-izopropyl-2'-metyl-1 '-fen-yl-ž-iminoimidazolidín 7
-17Krok 1
7,45 g 3-lzopropyl-2-metyl-anilínu (príklad 1, krok 6) sa rozpustí v 75 ml dimetylformamidu a ochladí sa na 5 °C. Opatrne po kvapkách sa počas 45 minút pridá roztok 8,9 g /V-brómsukcinimidu a 50 ml DMF. Zmes sa mieša 1 hodinu pri 3 až 5 °C. Potom sa roztok umiestni približne na 1 I ľadovej vody a trikrát sa extrahuje esterom kyseliny octovej. Zlúčené organické fázy sa vysušia a pri zníženom tlaku sa skoncentrujú. Oba bróm-izoméry sa izolujú chromatograficky (silikagél, eluent: toluén/acetón 9/1).
Získa sa 1,87 g 2'-bróm-5'-izopropyl-6'-metylanilínu a 8 g 4'-bróm-3'izopropyl-2'-metylanilínu vo forme oleja.
Krok 2
2,28 g zmiešanej frakcie 6'-bróm-3'-izopropyl-2'-metylanilínu a 4’-bróm-3’izoproyl-2'-metylanilínu sa rozpustí v 45 ml acetonitrilu. Potom sa jeden za druhým pridá 1,67 g 2-/V-acetylimidazolidín-2-ónu a 4,6 g POCI3. Zmes sa ohrieva 4 hodiny do spätného toku a následne sa mieša pri izbovej teplote. Po 12 hodinách sa rozpúšťadlo pri zníženom tlaku oddestiluje. Zvyšok sa ovplyvní s 50 ml ľadovej vody a dvakrát sa extrahuje esterom kyseliny octovej. Vodná fáza sa počas chladenia alkalizuje roztokom NH4OH. Vyzráža sa 0,5 g bielej tuhej látky, ktorá sa odsaje a vysuší (F1). Zlúčené organické fázy sa pri zníženom tlaku skoncentrujú. Zvyšok sa ovplyvní vodou. Vodná fáza sa prefiltruje a počas chladenia sa ešte raz alkalizuje s použitím roztoku NH4OH a dvakrát sa extrahuje esterom kyseliny octovej. Zlúčené organické fázy sa vysušia a pri zníženom tlaku sa skoncentrujú (F2 - 0,9 g). F1 a F2 sa ohrieva spolu v 20 ml metanolu pri spätnom toku. Po 5 hodinách sa rozpúšťadlo pri zníženom tlaku oddestiluje. Oba bróm-izoméry sa oddelia chromatograficky (silikagél, eluent: metylénchlorid/metanol/amoniak, 9/1/1 %).
Získa sa 0,15 g e'-bróm-S'-izopropyl-Z'-metyl-fen-ľ-yl-ž-iminoimidazolidínu vo forme hygroskopického bieleho prášku.
Získa sa 0,45 g 4'-bróm-3'-izopropyl-2'-metyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidínu vo forme bieleho prášku. Teplota tečenia 178 až 181 °C.
- 186'-Chlór-3'-izopropyl-2,-metyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 3 a 4'-Chlór-3'-izopropyl-2'-metyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 4
Krok 1
7,45 g 3-izopropyl-2-metyl-anilínu sa rozpusti v 75 ml dimetylformamidu. Pomaly po kvapkách sa pridá roztok 6,7 g N-chlór-sukcinimidu v 50 ml DMF. Reakcia je mierne exotermická. Po noci pri izbovej teplote sa roztok zriedi vodou a vyextrahuje sa esterom kyseliny octovej. Zlúčené organické fázy sa vysušia a pri zníženom tlaku sa skoncentrujú. Oba chlór-izoméry sa izolujú chromatograficky (silikagél, eluent: petroléter/ester kyseliny octovej 95/5).
Získa sa 2,16 g 6’-chlór-3'-izopropyl-2'-metylanilínu a 3,95 4'-chlór-3'izopropyl-2'-metylanilínu vo forme oleja.
Krok 2
V prípade regioizoméru 6'-chlór-3'-Ízopropyl-2'-metylanilínu sa iminoimidazolidín pripraví spôsobom ako zlúčenina 1, krok 7.
Z 3,95 g 6'-chlór-3'-izopropyl-2'-metylanilínu sa získa 3,03 g 6'-chlór-3'izopropyl-2,-metyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidínu (3) vo forme hygroskopického hnedého prášku.
V prípade regioizoméru 4'-chlór-3,-izopropyl-2,-metylanilínu sa iminoimidazolidín pripraví analogicky s prípravou zlúčeninami 5 a 7, krok 2.
Z 2,16 g 4'-chlór-3'-izopropyl-2'-metylanilínu sa získa 1,45 g 4'-chlór-3’-izopropyl-2,-metyl-fen-1'-yl-2-iminoimidazolidínu 4 vo forme hygroskopického hnedého prášku.
3'-ŕerc-butyl-6'-metoxy-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidín 2
Krok 1
2,04 g izotiokyanátu draselného sa rozpustí pri 10 °C v 60 ml acetónu.
Opatrne sa po kvapkách pridá 2,38 ml benzoylchloridu. Biela suspenzia sa ohrieva minút pri spätnom toku a ochladí sa na 10 °C. Pridá sa roztok 40 ml acetónu a
3,63 ml 5-terc-butyl-2-metoxyanilínu. Roztok sa ohrieva pri spätnom toku. Po 3
- 19hodinách sa rozmieša s 100 ml ľadovej vody a extrahuje sa s 3 x 80 ml esteru kyseliny octovej. Zlúčené organické fázy sa vysušia a pri zníženom tlaku sa skoncentrujú. Získa sa približne 9 g hnedej látky, ktorá sa ohrieva s 11,1 ml 50%ným vodným roztokom NaOH v 43 ml etanolu pri spätnom toku. Po 1 hodine sa roztok ochladí a rozmieša sa so 40 ml vody. Alkohol sa pri zníženom tlaku oddestiluje. Hnedý roztok sa tlmí so 40 ml nasýteného roztoku NH4CI. Vyzrážaný produkt sa odsaje a vysuší.
Získa sa 9,5 g (3-terc-butyl-6-metoxy-fenyl)-tiomočoviny vo forme hnedého prášku.
Krok 2
9,5 g (5-ferc-butyl-2-metoxyfenyl)tiomočoviny sa rozpustí v 130 ml metanolu. Pridá sa 1,9 ml metyljodidu a zmes sa mieša pri izbovej teplote. Po 2 hodinách sa rozpúšťadlo pri zníženom tlaku oddestiluje. Olejovitý zvyšok sa rozpustí v 1,48 ml etyléndiamínu a 100 ml acetonitrilu a roztok sa ohreje na 105 °C. Po 12 hodinách sa rozpúšťadlo pri zníženom tlaku oddestiluje. Zvyšok sa rozpustí v 20 ml HCl (1M) a 20 ml vody a vyextrahuje sa s 2 x 40 ml esteru kyseliny octovej. Organické fázy sa oddelia. pH vodnej fázy sa pomocou 12 ml NaOH (1M) upraví na neutrálnu hodnotu a extrahuje sa s 2 χ 40 ml esteru kyseliny octovej. Organické fázy sa opäť oddelia. pH vodnej fázy sa pomocou 10 ml NaOH (1M) upraví na bázickú hodnotu a extrahuje sa s 2 x 40 ml esteru kyseliny octovej. Všetky tri organické fázy sa zlúčia, vysušia sa a pri zníženom tlaku sa skoncentrujú. Produkt sa izoluje chromatograficky (silikagél, eluent: metylénchlorid/metanol/amoniak, 9/1/1 %).
Získa sa 0,85 g S'-ŕerc-butyl-G'-metoxy-fen-ľ-yl-ž-iminoimidazolidínu vo forme bieleho prášku. Teplota tečenia 172 až 174 °C.
6' -Bróm-3'-ŕerc-butyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 6
Krok 1
Z 2,5 g 3'-terc-butyIanilínu sa rovnakým spôsobom syntézy ako v prípade zlúčeniny 1 (kroky 1 a 2) získa 0,85 g 3'-ferc-butyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidínu vo forme bieleho prášku.
-20Krok2
0,85 g 3'-Terc-butyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidínu sa rozpustí v 20 ml metylénchloridu a pH sa pomocou niekoľkých kvapiek ľadovej kyseliny octovej nastaví na kyslú hodnotu. Počas chladenia v ľadovom kúpeli sa opatrne po kvapkách pridá 0,2 ml brómu. Nastane odfarbenie. Roztok sa mieša 1 hodinu pri 0 až 5 °C. Potom sa pH reakčnej zmesi pomocou koncentrovaného roztoku NH4OH nastaví na alkalickú hodnotu. Organická fáza sa oddelí, vysuší sa a pri zníženom tlaku za skoncentruje. Produkt sa izoluje chromatograficky (silikagél, eluent: metylénchlorid/metanol/amoniak, 9/1/1 %).
Získa sa 0,28 g 6'-bróm-3'-terc-butyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidínu vo forme bieleho prášku. Teplota tečenia 152 až 154 °C.
5'-Chlór-3'-izopropyl-2'-metyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 27
Krok 1
14,9 g 3-izopropyl-2-metyl-anilínu sa rozpustí v 100 ml tetrahydrofuránu. Počas miešania sa pridá 9,55 ml acetanhydridu. Po 1 hodine pri spätnom toku sa reakčná zmes ochladí a rozmieša sa s petroléterom. Vyzrážaná tuhá látka sa odsaje, premyje sa petroléterom a vysuší sa.
Získa sa 17,5 g izopropyl-2-metyl-acetanilidu vo forme bielych kryštálov.
Krok 2
17,5 g 3-izopropyl-2-metyl-acetanilidu sa počas chladenia ľadom a pri 20 až 25 °C rozpustí v 90 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Počas miešania sa po častiach pridá 10,64 g 1,3-dichlór-5,5-dimetylhydantoínu. Reakčná zmes sa mieša 24 hodín pri izbovej teplote a potom sa umiestni na 500 g ľadu/vody. Dvakrát sa extrahuje esterom kyseliny octovej a zlúčené organické fázy sa pri zníženom tlaku skoncentrujú. Zvyškový olej sa rozpustí v 90 ml metanolu, 90 ml tetrahydrofuránu a 90 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 4 hodiny sa ohrieva pri spätnom toku. Po ochladení sa alkalizuje koncentrovaným roztokom amoniaku. Dvakrát sa vyextrahuje esterom kyseliny octovej a zlúčené organické fázy sa pri zníženom tlaku skoncentrujú. Po chromatografickom vyčistení zvyškového oleja (silikagél, eluent:
-21 petroléter/ester kyseliny octovej, 9/1) sa získa 2,34 g 5-chlór-3-izopropyl-2-metylanilínu vo forme oleja.
Kroky 3 a 4
1,8 g 5-chlór-3-izopropyl-2-metyl-anilínu sa prekonvertuje analogicky s príkladom 2 prostredníctvom zodpovedajúcej tiomočoviny na 1,4 g 5'-chlór-3'izopropyl-2'-metyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolínu. Produktom je tuhá látka s teplotou topenia 141 až 143 °C.
Ostatné uvedené zlúčeniny možno pripraviť analogickým spôsobom a/alebo podľa stavu techniky.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Alkylfenyliminoimidazolidínové deriváty všeobecného vzorca I
    O) v ktorom
    R1 alebo R5 nezávisle od seba znamená H, F, Cl, Br, CH2F, CHF2, CF3, Me alebo OMe
    R2, R4 nezávisle od seba znamená H, rozvetvený C3-C6-alkyl, F, Cl, Br, CH2F, CHF2, CF3 alebo Me, pričom aspoň jeden zo zvyškov R2 alebo R4 znamená rozvetvený C3-C6-alkyl, a
    R3 znamená H, F, Cl, Br, CH2F, CHF2, CF3 alebo Me, a/alebo ich farmakologicky prijateľné soli, ako aj ich zodpovedajúce tautomérne formy vzorca II (II) a/alebo ich farmakologicky prijateľné soli.
  2. 2. Alkylfenyliminoimidazolidínové deriváty a/alebo ich farmakologicky prijateľné soli podľa nároku 1, kde
    R1 alebo R5 nezávisle od seba znamená H, F, Cl, Br, CF3, Me alebo OMe,
    R2, R4 nezávisle od seba znamená H, iPr, terc-Bu, F, Cl, Br, CF3 alebo Me, pričom aspoň jeden zo zvyškov R2 alebo R4 znamená iPr alebo terc-Bu, a
    R3 znamená H, F, Cl, Br, CF3 alebo Me.
    -233. Alkylfenyliminoimidazolidínové deriváty a/alebo ich farmakologicky prijateľné soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde R1 alebo R5 nezávisle od seba znamená H, F, Cl, Br, CF3, Me alebo OMe,
    R2, R4 znamená nezávisle od seba H, iPr, terc-Bu alebo Me, pričom aspoň jeden zo zvyškov R2 alebo R4 znamená iPr alebo terc-Bu, a R3 znamená H, F, Cl, Br alebo Me.
    4. Alkylfenyliminoimidazolidínové deriváty a/alebo ich farmakologicky prijateľné soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R1 znamená H, Cl, Br alebo Me,
    R2 znamená iPr alebo terc-Bu,
    R3 znamená H, Br alebo Cl,
    R4 znamená H, a
    R5 znamená H, Cl, Br alebo OMe.
    5. Alkylfenyliminoimidazolidínové deriváty a/alebo ich farmakologicky prijateľné soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R1 znamená H alebo Me,
    R2 znamená iPr alebo terc-Bu,
    R3 znamená H, Cl alebo Br,
    R4 znamená H, a
    R5 znamená H, Cl alebo OMe.
    farmakologicky kde R2 znamená
    6. Alkylfenyliminoimidazolidínové deriváty a/alebo ich prijateľné soli podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, iPr alebo terc-Bu, R4 znamená H a R1 nie je OMe.
    7. Alkylfenyliminoimidazolidínové deriváty a/alebo ich farmakologicky prijateľné soli a/alebo tautoméry podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
  3. 3'-izopropyl-2'-metyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 1,
    3'-terc-butyl-6'-metoxy-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidín 2,
    -246'-chlór-3'-izopropyl-2,-metyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 3,
  4. 4'-chlór-3'-izopropyl-2'-metyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 4, 6,-bróm-3'-izopropyl-2'-inetyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidín
  5. 5,
  6. 6'-bróm-3'-terc-butyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidín 6, 4,-bróm-3'-izopropyl-2'-metyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín
  7. 7.
  8. 8. Alkylfenyliminoimidazolidínový derivát a/alebo jeho farmakologicky prijateľná soľ a/alebo tautomér podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, ktorým je 5'-chlór-3'-izopropyl-2'-metyl-fen-ľ-yl-2-iminoimidazolidín 27.
  9. 9. Alkylfenyliminoimidazolidínové deriváty a/alebo ich farmakologicky prijateľné soli podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, že zlúčenina všeobecného vzorca I je vo forme imino-imidazolidínu.
  10. 10. Alkylfenyliminoimidazolidínové deriváty a/alebo ich farmakologicky prijateľné soli podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, že zlúčenina všeobecného vzorca II je vo forme amino-imidazolínu.
  11. 11. Alkylfenyliminoimidazolidínové deriváty a/alebo ich farmakologicky prijateľné soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 na použitie na liečenie chorôb mechúra.
  12. 12. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje alkylfenyliminoimidazolidínový derivát a/alebo jeho farmakologicky prijateľnú soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10.
  13. 13. Farmaceutický prostriedok obsahujúci alkylfenyliminoimidazolidínový derivát a/alebo jej farmakologicky prijateľnú soľ podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 na použitie na liečenie chorôb mechúra.
    -2514. Použitie alkylfenyliminoimidazolidínových derivátov a/alebo ich farmakologicky prijateľných solí podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 na výrobu lieku na liečenie chorôb mechúra, osobitne močovej inkontinencie.
SK1013-2003A 2001-02-10 2002-01-22 Alkylfenyliminoimidazolidínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK10132003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10106214A DE10106214A1 (de) 2001-02-10 2001-02-10 Neue Alkyl-phenylimino-imidazolidin-Derivate zur Behandlung der Harninkontinenz
PCT/EP2002/000576 WO2002064570A1 (de) 2001-02-10 2002-01-22 Neue alkyl-phenylimino-imidazolidin-derivate zur behandlung der harninkontinenz

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK10132003A3 true SK10132003A3 (sk) 2004-02-03

Family

ID=7673601

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1013-2003A SK10132003A3 (sk) 2001-02-10 2002-01-22 Alkylfenyliminoimidazolidínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1362038A1 (sk)
JP (1) JP2004517963A (sk)
KR (1) KR20030076653A (sk)
CN (1) CN1491216A (sk)
AR (1) AR035226A1 (sk)
BG (1) BG108036A (sk)
BR (1) BR0206949A (sk)
CA (1) CA2437809A1 (sk)
CZ (1) CZ20032146A3 (sk)
DE (1) DE10106214A1 (sk)
EA (1) EA200300835A1 (sk)
EC (1) ECSP034700A (sk)
EE (1) EE200300379A (sk)
HU (1) HUP0303004A3 (sk)
IL (1) IL157297A0 (sk)
MX (1) MXPA03007127A (sk)
NO (1) NO20033368D0 (sk)
PL (1) PL362149A1 (sk)
SK (1) SK10132003A3 (sk)
WO (1) WO2002064570A1 (sk)
ZA (1) ZA200305609B (sk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100378097C (zh) * 2003-05-09 2008-04-02 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为α-1肾上腺素能激动剂的甲基吲哚和甲基吡咯并吡啶
JP4168086B1 (ja) * 2008-04-16 2008-10-22 国立大学法人福井大学 イミダゾリン誘導体

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3202660A (en) * 1961-10-09 1965-08-24 Boehringer Sohn Ingelheim Process for the preparation of 3-arylamino-1, 3-diazacycloalkenes
HU192986B (en) * 1984-05-23 1987-08-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for production of imidasodiline derivatives
DE19514579A1 (de) * 1995-04-20 1996-10-24 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz
FR2761061B1 (fr) * 1997-03-20 1999-04-23 Synthelabo Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
SG72827A1 (en) * 1997-06-23 2000-05-23 Hoffmann La Roche Phenyl-and aminophenyl-alkylsulfonamide and urea derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2437809A1 (en) 2002-08-22
WO2002064570A1 (de) 2002-08-22
EP1362038A1 (de) 2003-11-19
AR035226A1 (es) 2004-05-05
MXPA03007127A (es) 2003-11-18
HUP0303004A3 (en) 2004-07-28
CN1491216A (zh) 2004-04-21
BG108036A (bg) 2004-12-30
NO20033368L (no) 2003-07-28
NO20033368D0 (no) 2003-07-28
EE200300379A (et) 2003-12-15
EA200300835A1 (ru) 2004-02-26
KR20030076653A (ko) 2003-09-26
DE10106214A1 (de) 2002-08-14
JP2004517963A (ja) 2004-06-17
HUP0303004A2 (hu) 2003-12-29
ECSP034700A (es) 2003-08-29
CZ20032146A3 (cs) 2003-12-17
BR0206949A (pt) 2004-02-25
IL157297A0 (en) 2004-02-19
PL362149A1 (en) 2004-10-18
ZA200305609B (en) 2004-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4532331A (en) 1-Benzyl-2-aminomethyl imidazole derivatives
JP2664241B2 (ja) アリールヒドラゾン
US4711888A (en) Hydroxy and alkoxy pyrimidines
US4785008A (en) N-substituted 2-amino-thiazoles, process for their preparation and their therapeutic application
US5296609A (en) Process for the preparation of 1,2,4-substituted imidazoles and related aminoalkylimidazole derivatives
DE3419009A1 (de) Neue substituierte bis(4-aminophenyl)sulfone, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPS63310872A (ja) ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ抑制剤
SK10132003A3 (sk) Alkylfenyliminoimidazolidínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US4255575A (en) 2-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)-benzoic acid derivatives
CZ279340B6 (cs) Hydrazony
US6602897B2 (en) m-Amino-phenylimino-imidazolidine derivatives for treating urinary incontinence
US20050085522A1 (en) Alkylphenyliminoimidazolidine derivatives for treating urinary incontinence
CA2425563A1 (en) Novel m-amino-phenylimino-imidazolidine derivatives for treating urinary incontinence
CS244653B2 (en) Production method of new pyridazinel-hydrazone derivatives
US4041168A (en) Nitroimidazole derivative with antibacterial activity
CZ200212A3 (cs) Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US4772723A (en) Dopamine β-hydroxylase inhibitors
WO2009128479A1 (ja) イミダゾリン誘導体
US4863944A (en) Dopamine-β-hydroxylase inhibitors
KR100508156B1 (ko) 신규한 캐테콜 히드라자이드 유도체
US4873357A (en) Trifluoro acetyl-cyano-aniline intermediates for dopamine-βhydroxylase inhibitors
JPH0739423B2 (ja) ピリミドベンゾチアジン誘導体を含む抗炎症剤
CS232348B1 (cs) 1-fenyl-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-propyíaminy a jejich hydrochloridy
JPH0848672A (ja) ピリミジン誘導体