CZ20032146A3 - Imidazolidinové deriváty a jejich použití - Google Patents
Imidazolidinové deriváty a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032146A3 CZ20032146A3 CZ20032146A CZ20032146A CZ20032146A3 CZ 20032146 A3 CZ20032146 A3 CZ 20032146A3 CZ 20032146 A CZ20032146 A CZ 20032146A CZ 20032146 A CZ20032146 A CZ 20032146A CZ 20032146 A3 CZ20032146 A3 CZ 20032146A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- iminoimidazolidine
- phen
- isopropyl
- methyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
Description
Předkládaný vynález se týká m-alkyl-fenylimino-imidazolidinových derivátů s novými substituenty na fenylovém kruhu a jejich použití pro výrobu farmaceutického prostředku, zvláště pro léčbu inkontinence moči.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny popsané v rámci předkládaného vynálezu patří do třídy m-alkylfenylimino-imidazolidinů. Podobné sloučeniny jsou známé ze stavu techniky.
WO 96/32939, na který se vynález v celém rozsahu odkazuje, zveřejňuje fenylimino-imidazoly. Patří mezi ně ty, u kterých má fenylový kruh substituenty amino, amido, imido, halogen, heteroaryl, cykioalkyl a alkyl. Tyto popsané sloučeniny jsou agonisty alfa-1 L a mohou se s touto vlastností s výhodou použít pro léčbu inkontinence moči.
Inkontinencí se rozumí mimovolný odchod moči, tedy ochabnutí močového měchýře. K různým formám projevu inkontinence moči patří nutkavá inkontinence (anglicky: urge-incontinence), reflexní inkontinence, přechodná inkontinence a stresová nebo zátěžová inkontinence. K nejčastějším formám močové inkontinence patří zátěžová inkontinence nebo stresová inkontinence. Těmito jsou postižené zvláště ženy po více nebo méně těžkých porodech. Důvod spočívá v tom, že těhotenstvím a porodem snadno dochází k ochabnutí pánevního dna. Jiné příčiny inkontnence mohou spočívat například v inervačních poruchách pánevního dna, ve vrozené příliš krátké močové trubici nebo v poranění uzavíracího svalu.
Použití agonistů alfa-1L při léčbě inkontnence moči je výhodné, protože selektivně působí na adrenoreceptory měchýře a má tak rozhodující vliv na tonus močové trubice, aniž by se přitom výrazně ovlivnilo srdce a krevní oběh.
Ve stavu techniky se již dávno diskutuje možnost použití imidazolových derivátů pro léčbu inkontinence.
S překvapením se přitom nacházejí názory, které tvrdí, že některé imidazolové deriváty mohou působit proti ochabnutí měchýře, zatímco jiní autoři naproti tomu pozorují opačný účinek, totiž že tyto látky mohou uvolňovat uzávěr měchýře. Zase jiní autoři uvádějí z části o stejných látkách, že by něměly mít vůbec žádný účinek na funkci měchýře.
Uvádí se, že agonisté alfa 2, jako je clonidin, by měly mít pozitivní účinek na noční inkontinenci (Urology, 43 (3) (1994) 324-327).
Na druhé straně existuje právě v souvislosti v clonidinem opačné zjištění, že tyto látky mohou inkontinenci dokoce vyvolat (Clin.Biol.Res. 78 (1981) 101103). Podobné zjištění se uvádí v Jpn. J. Pharmacol. 58 (4) (1992) 339-346. Autoři objevují, že clonidin nemá žádný jasný vliv na funkci měchýře, zatímco ale fenyl-ethanol-aminy mají, jako například fenylefedriny podobné adrenalinu, Midodrine nebo ST 1059, které jsou agonisty alfa 1. Také EP-A-0 416 841 se zabývá vlivem agonistů alfa na funkci měchýře. Uvádí se, že by se pro léčbu uzávěru měchýře mohly použít látky, blokující adrenoreceptor alfa 1. Zjištění podle US-A-4 226 773 působí stejným směrem. Podle tohoto spisu se mohou použít pyrrazolyl-imino-imidazolové deriváty, aby se podpořil odchod moči. Také jiné alfa 1 adrenergní imidazoly, jako například thiofen-pyrroly, se mohou použít pro léčbu inkontinence moči (EP-A-0 599 697).
- O - ······ ·· · s
Tato rozdílná zjištění ze stavu techniky vedou k závěru, že dosud neexistuje žádná možnost předpovědět vliv imidazolových derivátů na funkci měchýře.
Sloučeniny, které se mohou použít pro léčbu inkontinence moči, musejí mít nejen dostatečnou účinnost, nýbrž by měly také mít co možná nejméně vedlejších účinků, Jinými slovy, měly by být co možná nejselektivněji působit pouze na měchýř. K nežádoucím vedlejším účinkům patří mezi jiným negativní ovlivnění srdce a krevního oběhu. Pro zvláště účinnou léčbu inkontinence moči má také zvláštní význam biodostupnost látek a jejich metabolizmus. Biodostupnost by měla být co možná největší a metabolizmus takový, že se látky na jednu stranu neodbourávají příliš rychle, a že na druhou stranu nevytváří žádné toxické nebo jiné sloučeniny v slouvislosti s nežádoucími farmakologickými vlastnostmi.
Proto jedním z úkolů předkládaného vynálezu je nalézt nové agonisty alfa-1 L ze třídy fenylimino-imidazolidinů, které působí selektivně na měchýř, aniž podstatně ovlivňují srdce a krevní oběh a mají příznivé vlastnosti v souvislosti s biodostupnost! nebo metabolizmem.
S překvapením se zjistilo, že m-alkyl-fenylimino-imidazolidiny splňují úkol předkládaného vynálezu a jsou proto zvláště vhodné pro léčbu inkontinence moči.
Ze stavu techniky jsou v principu známé alkyl-fenylimino-imidazolidiny s rozvětvenými alkylovými zbytky.
Například WO 92/21349 zveřejňuje řadu fenylimino-imidazolidinových derivátů pro oftalmologické použití. DE 1929950 popisuje mezi jiným 2'-brom, 5'-chlor, 4'-terc.-butyl-fenylimino-2-imidazolidin a DE 0116768 2,6-dichlor-4'-terc.butyl-fenyliminoimidazolidin.
• · • · · ·
-4Také EP 0035393 se zabývá alkylfenylimino-imidazolidiny, ovšem nikoliv pro potřeby medicíny, nýbrž pro výrobu s-lepičích vajec.
Podstata vynálezu
Alkyl-fenylimino-2-imidazolidinové deriváty podle vynálezu se vyznačují tím, že se alespoň v jedné nebo obou možných polohách meta ke skupině imino nachází rozvětvený zbytek C3-C6 -alkyl, jako je například isopropyl, isobutyl, terč.-butyl, isopentyl, neopentyl. S výhodou se přitom jedná o skupinu isopropyl a/nebo terč.-butyl. Výhodné sloučeniny podle vynálezu se popisují obecným vzorcem (I);
Vzorec (I)
přičemž
R-i nebo R5 jsou nezávisle na sobě skupiny H, F, Cl, Br, CH2F, CHF2, CF3, Me nebo OMe,
R2, R4 jsou nezávisle na sobě skupiny H, ÍPr, terc.-Bu, F, Cl, Br, CH2F, CHF2, CF3 nebo Me, přičemž alespoň jeden ze zbytků R2 nebo R4je skupina iPr nebo terc.Bu,
R3 je skupina F, F, Cl, Br, CH2F, CHF2, CF3 nebo Me.
• · · ·
Přitom znamená: Me: skupinu methyl, CH2F: skupinu fluormethyl, CHF2: skupinu difluormethyl, CF3: skupinu trifluormethyl, iPr: skupinu isopropyl, H: atom vodíku, F: atom fluoru, Cl: atom chloru, Br: atom bromu a terc.-Bu znamená skupinu terciární butyl.
Pokud R5 je skupina OMe, jsou výhodně sloučeniny, kde R2 je skupina terc.Bu.
Mezi uvedenými sloučeninami jsou výhodné ty, kde
Ri nebo R5 jsou nezávisle na sobě skupiny H, F, Cl, Br, CF3, Me nebo OMe,
R2, R4 jsou nezávisle na sobě skupiny H, iPr, terc.-Bu a/nebo Me, přičemž alespoň jeden ze zbytků R2 nebo R4 je skupina iPr nebo terc.Bu,
R3 je skupina H, F, Cl, Br nebo Me.
Z toho jsou výhodné sloučeniny, kde
Ri je skupina H, Cl, Br nebo Me,
R2 je skupina iPr nebo terc.-Bu,
R3 je skupina H, Br nebo Cl,
R4 je skupina H a
Rs je skupina H, Cl, Br nebo OMe.
Nejvýhodnější jsou sloučeniny, kde • · · · • ·
- 6 R-ι je skupina H nebo Me,
R2 je skupina iPr nebo terc.-Bu,
R3 je skupina H, Cl nebo Br,
R4 je skupina H a
Rs je skupina H, Cl nebo OMe.
Ve všech případech je R2 s výhodnou skupina iPr, terc.-Bu, zatímco R4 je výhodně skupina H.
Rovněž pro všechny případy je výhodné, když R1 je odlišná od skupiny OMe.
Sloučeniny označené vzorce (I) mohou existovat v tautomerní rovnováze s alkyl-aniiino-2-imidazolinovými deriváty vzorce (II):
Vzorec (II)
R
R2 R přičemž definice zbytků R^ R2, R3, R4 a R5 je identická s výše uvedenými sloučeninami vzorce (I) včetně všech uvedených výhod. Proto se předkládaný vynález týká také sloučeniny, které spadají pod obecný vzorec (II), kde zbytky R1, R2, R3, R4 a Rs spadají do definičního rámce, uvedeného pod vzorce (I). To samé platí pro výhodné oblasti, uvedené pod vzorcem (I).
Sloučeniny spadající pod definiční rámec vzorce (I) a (II) jsou stejným způsobem, ale nezávisle na sobě výhodné.
- ί
S odvolání na nomenklaturu použitou v rámci předkládaného vynálezu se stanovilo, že se pojmem „phen-1'-yl-2-imidazoIidin“ rozumí sloučeniny s následujícím strukturním prvkem:
• · • · • · · ·
• · · · · · • · · ·
To znamená, že se atomy imidazolového kruhu očíslují čísly 1, 2, 3 atd., přičemž se jednomu atomu dusíku přiřadí číslo 1 a druhému atomu dusíku číslo 3. Podle toho je skupina imino vázaná na atomu uhlíku, kterému je přiřazeno číslo 2. Atomy fenylového kruhu se očíslují čísly 1', 2', 3' atd, přičemž atom uhlíku fenylového kruhu, který je vázán na skupinu imino, se obecně označí jako 1'a atom, který nese rozvětvený aikylový substituent v poloze meta, se označí jako 3'.
Výslovně se uvádí, že vynález rovněž zahrnuje odpovídající tautomery podle obecného vzorce (II), a proto chemické názvy, které se odvozují od strukturního vzorce (I), obsahují odpovídající alkyl-anilino-2-imidazolidinové deriváty podle vzorce (II) a více versa.
Jako zástupci všech sloučenin spadajících pod obecný vzorec (I) nebo vzorec (II) se následně uvádí jako příklad několika alkyl-fen-1 '-yl-2-imidazolidinů.
3'-lsopropyl-2'-methyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 1_, který výhodně existuje jako volná baze.
3'-terc.-Butyl-6'-methoxy-fen-1 '-yl-2-iminodazolidin 2, který výhodně existuje jako volná baze.
• · • · · ·
6'-Chlor-3'-isopropyl-2'-methyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 3, který výhodně existuje jako volná baze.
4'-Chlor-3'-isopropyl-2'-methyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 4, který výhodně existuje jako voná baze.
6'-Brom-3'-isopropyl-2'-methyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 5
6'-Brom-3'-terc.-butyl-fen-1 '-yi-2-iminoimidazolidin 6
4'-Brom-3'-isopropyl-2'-methyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 7
5',6'-Dibrom-3'-isopropyl-2'-methyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 8 5',6'-Dichlor-3'-isopropyl-2'-methyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 9 2',6'-Dichlor-3’-isopropyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 10.
4',6'-Dibrom-3'-isopropyl-2'-methyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 11 4',6'-Dichlor-3'-isopropyl-2'-methyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 12 2',5'-Dichlor-3'-isopropyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 13, 2',6'-Dibrom-3'-isopropyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 14 6 '-Brom-5'-chlor-3 '-isopropyl-2 '-methyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 15 6'-Brom-4'-chlor-3'-isopropyl-2'-methyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 16 6'-Brom-2'-chlor-3'-isopropyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 17 5 '-Trifluormethyl-3 '-isopropyl-2 '-methyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 18 4',5'-Dichlor-3'-isopropyl-2'-methyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 19 4'-Brom-2'-chlor-3'-isopropyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 20 4 '-Brom-6 '-chlor-3'-isopropyl-2'-methyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 21 4’-Brom-5'-chlor-3'-isopropyl-2'-methyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 22 4',5'-Dibrom-3'-isopropyl-2'-methyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 23 2',4'-Dichlor-3'-isopropyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 24 5'-Brom-2'-methyl-3'-isopropyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 25 5'-Brom-4'-chlor-3'-isopropyl-2'-methyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 26 • ·
5'-Chlor-3'-isopropyl-2'-methyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 27 5'-Chlor-4'-fiuor-3'-isopropyl-2'-methyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 28 6'-Trifluormethyl-3'-isopropyl-2'-methyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 29 2',5',6'-Trobrom-3'-terc.-butyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 30 5',6'-Dibrom-3'-terc.-butyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 31
5',6'-Dibrom-3'-terc.-butyl-2'-chlor-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 32 2',5'-Dibrom-3'-terc.-butyl-6'-methoxy-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 33 2',5'-Dichlor-3'-terc.-buty!-6'-methoxy-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolid in 34 2',6'-Dibrom-3'-terc.-butyl-5'-chlor-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 35 2',6'-Dibrom-3'-terc.-butyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 36 6'-Brom-3'-terc.-butyl-2',5'-dichlor-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 37 6'-Brom-3'-terc.-butyl-5'-chlor-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 38 2'-Brom-3'-terc.-butyl-5'-chlor-6'-methoxy-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 39 2'-Brom-3'-terc.-buty!-6'-chlor-fen-1 '-yl-2-iminoim idazolid in 40 2'-Brom-3'-terc.-butyl-6'-methoxy-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 41 2'-Chlor-3'-terc.-butyl-6'-methoxy-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 42 5'-Brom-3'-terc.-butyl-6'-methoxy-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 43 5'-Chlor-3'-terc.-butyl-6'-methoxy-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 44 5'-Brom-3'-terc.-butyl-2'-chlor-6'-methoxy-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 45
Uvedené sloučeniny odpovídají následujícím strukturním vzorcům:
zi • ·
·· · <
Z těchto sloučenin jsou výhodné:
3'-lsopropyl-2'-methyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin χ 3'-terc.-Butyl-6'-methoxy-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 2 6'-Chlor-3'-isopropyl-2'-methyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 3 4'-Chlor-3'-isopropyl-2'-methyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 4 6'-Brom-3'-isopropyl-2'-methyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 5
- 13φ φ
6'-Brom-3'-terc.-butyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 6 4'-Brom-3'-isopropyl-2'-methyl-1 '-fen-yl-2-iminoimidazolidin 7
Z těchto sloučenin jsou zvláště výhodné:
3'-lsopropyl-2'-methyl-fen-1 '-y|-2-iminoimidazolidin 1_ 3'-terc.-Butyl-6'-methoxy-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 2 6'-Chlor-3'-isopropyl-2'-methyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 3 4'-Chlor-3'-isopropyl-2'-methyl-fen-1 '-y|-2-iminoimidazolidin 4 4'-Brom-3'-isopropyl-2'-methyl-1 '-fen-yl-2-iminoimidazolidin 7
Z těchto sloučenin jsou nejvýhodnější:
3'-lsopropyl-2'-methyl-fen-1 '-yl-2-iminoímidazolídin 1_ 3'-terc.-Butyl-6'-methoxy-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 2 6'-Chlor-3'-isopropyl-2'-methyl-fen-1 '-y|-2-iminoimidazolidin 3 4'-Brom-3'-isopropyl-2'-methyl-1 '-fen-yl-2-iminoimidazolidin 7
K výhodným sloučeninám patří rovněž každá z následně uvedených sloučenin:
4',5'-Dichlor-3'-isopropyl-2'-methyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 19 2'-Chlor-3'-terc.-butyl-6'-methoxy-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 42 5'-Chlor-3'-isopropyl-2'-methyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 27
Příklady 1, 3, 4, 5 a 7 až 29 se týkají strukturních vzorců s isopropylovým zbytkem v poloze meta, příklady 2, 6 a 30 až 45 se týkají strukturních vzorců s jedním zbytkem terč.-butyl v poloze meta, které tvoří výhodné skupiny.
«· · * ·
Ve smyslu předkládaného vynálezu se nárokují nejen uvedené sloučeniny, nýbrž také farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami. Přitom vhodné kyseliny mohou být jak anorganické, tak také organické povahy.
Jako příklady vhodných kyselin se uvádějí:
Kyselina chlorovodíková, kyseliny bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fumarová, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jablečná, kyselina jantarová, aminokyselina, zvláště glutaminová nebo kyselina asparagová, uhlovodíkové kyseliny a kyselina odvozené z uhlovodanů. Tyto soli mohou mít význam jak pro galenické přípravky, zvyšují stabilitu, zvláště skladovatelnost sloučeniny a/nebo zvyšují biodostupnost. Výhodné jsou hydrochloridové soli, podle sloučeniny monohydrochloridy nebo dihydrochioridy. Analogicky to platí pro výhodné sloučeniny.
Jak je již výše uvedeno, vyznačují se uvedené sloučeniny podle vynálezu kromě účinnosti zvláště svými farmakologickými vlastnostmi s ohedem na biodostupnost a/nebo svým metabolizmem. Přitom je samozřejmé, že jsou nejvýhodnější sloučeniny, které mají vysokou účinnost a biodostupnost při nízkém metabolickém odbourávání. Pro výběr zvláště vhodných sloučenin pro léčbu inkontnence moči je dalším významným znakem selektivita, kterou odpovídající sloučenina působí na funkci měchýře, aniž by významně ovlivňovala ostatní tělesé funkce, zvláště srdce a krevní oběh.
Kromě uvedených sloučenin a jejich farmakologicky přijatelných adičních solí s kyselinami předkládaný vynálezu také zahrnuje jejich použití pro výrobu léčiv a farmaceutických prostředků. Tyto prostředky zahrnují všechny formulace, které jsou vhodné pro lékařské použití. Z toho připadají v úvahu například roztoky, suspenze, aerosoli, prášky, tablety, draže, čípky, krémy atd.
···· * · ···v
Sloučeniny podle vynálezu, jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a/nebo farmaceutické prostředky s jejich obsahem se mohou použít k léčbě onemocnění, zvláště pro onemocnění měchýře, zvláště při inkontinenci moči. Nejvýhodnější je použití sloučenin podle vynálezu pro léčbu stresové inkontinence.
Další aspekt předkládaného vynálezu se týká způsobu výroby uvedených sloučenin, jejich farmakologický přijatelných adičních solí s kyselinami a/nebo farmaceutických prostředků, a použití popsaných sloučenin pro výrobu jejich dalších farmakologický aktivních derivátů.
Příklady provedení vynálezu
1. Biodostupnost
Pro stanovení biodostupnosti se skupině 8 samců krys na lačno orálně podaly testované látky. Jako reference se zvířatům identické druhé skupině aplikovaly testované látky intravenózně. Zvířatům obou skupin se definovaných časech po podávání (10 minut, 30 minut, 1 hodina, 2 hodiny a 4 hodiny, zvířatům skupiny aplikované per orálně ještě navíc po 6 hodinách) odebraly vzorky krve po 1 ml. Ve skupině se odebrané vzorky krve smíchaly (8 ml). Z plazmy se po dalším zpracování zjišťoval obsah odpovídající testované látky v krvi v určitém čase pomocí HPLC (High Performance Liquid Chromatography) podle standardních metod a porovnal u obou skupin.
Výsledky
| Sloučenina | Biodostupnost |
| 2 | 34 |
| 3 | 8 |
| 7 | 53 |
- 162. Metabolizmus ?
Pro stanovení metabolizmu se nechal na testovanou látku působit enzym CYP2D6. Po 30 minutách se zjišťovalo, jaké množství použité testované látky se enzymem odbouralo.
Analogicky se zkoumala rychlost rozkladu za působení enzymu HLM/60 minut.
| Sloučenina | % odbourání substrátu po 30 minutách inkubace s CYP2D6 | % odbourání substrátu po 60 minutách inkubace s HLM |
| 1 | 18,2 | 13,5 |
| 2 | 0,7 | 2,7 |
| 3 | 6,1 | 11,7 |
| 4 | 7 6 | 5,5 |
| 5 | 8,7 | 7,5 |
| 6 | 3,0 | 2,8 |
| 7 | 5,0 |
3. Účinnost a selektivita
Účinnost a selektivita sloučenin se stanoví následujím způsobem:
| Sloučenina | Aktivita u psa | Aktivita u lidského močovodu | Selektivita u psa |
| 1 | 78 | 11 | 0,7 |
| 2 | 71 | 30 | 0,6 |
| 3 | 70 | 41 | 0,7 |
| 4 | 59 | 0,5 |
• · · ·
- 17• · · · · ·
| 5 | 34 | 0,4 | |
| 6 | 28 | ||
| 7 | 70 | 21 | 0,7 |
Maximální kontrakce u psa a aktivita u lidského močovodu jsou procenta kontrakce ve srovnání s noradrenalinem.
Selektivita u psa: Procenta kontrakce na stehenní tepně u psa při 10'5 M procenta kontrakce na krční tepně psa při 10'5 M.
4. Výroba
Příklady výroby
3'-lsopropyl-2'-methyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 1
Stupeň 1
Ve směsi 100 ml methylenchloridu a 1 ml dimethylformamidu se předloží 10 g kyseliny 2-methyl-3- nitrobenzoové. Pomalu se přikapává 8,9 g thionylchloridu a směs se zabřívá pod zpětným tokem. Po 6. hodinách se rozpouštědlo za sníženého tlaku zkoncentruje. Získá se 11,5 g chloridu kyseliny 2-methyl-3nitro-benzoové ve formě oleje.
Stupeň 2
Do 70 ml ethylacetátu se postupně vloží 11,7 g diethylesteru kyseliny malonové, 3,5 g bezvodého chloridu hořečnatého a 14,7 g triethylaminu roztok se míchá 0,5 hodiny při pokojové teplotě. Po ochlazení na 10 °C se potom pomalu přikape 11,5 g chloridu kyseliny 2-methyl-3-nitrobenzoové. Směs se následně míchá při teplotě 60 °C. Po 3. hodinách se za sníženého tlaku oddestiluje methylenchlorid. Zbytek se opatrně smíchá s 50 ml vody a • · • · · ·
-13- · . . . . ......
······ · · ·· ·· « nastaví na hodnotu pH pomocí 4N roztoku HCI. Reakční směs se extrahuje 3x100 ml ethylacetátem. Spojené oragnické fáze se ještě jednou promyjí vodou, suší a za sníženého tlaku zkoncentrují. Olejový zbytek se čistí chromatograficky (silikagel, fluidizační prostředek: cyklohexan/ethylacetát 3:1)
Získalo se 18,6 g diethylesteru kyseliny 2-(2-methyl-3-nitro-benzoyl)malonové ve formě žlutého oleje.
Stupeň 3
V 15 ml koncentrované kyselině octové se předloží 18,6 g diethylesteru kyseliny 2-(2-methyl-3-nitro-benzoyl)-maionové. Pomalu se přidává 3,5 ml destilované vody a 3,5 ml koncentrované H2SO4. Směs se zahřívá pod zpětným tokem. Po 4 hodinách se roztok ochladí, zředí 50 ml vody za chlazení se 30% roztokem NaOH nastaví alkalicky a extrahuje 3x100 ml ethylacetátem. Spojené organické fáze se suší a za sníženého tlaku zkoncentrují.
Získá se 8,3 g 1-(2-methyl-3-nitro-fenyl)-ethanon ve formě světle žlutých krystalů.
Strupeň 4
V ca. 50 ml methanolu a při teplotě 20 °C a tlaku 0,5 MPa (5 bar)se 5 g 1-(2methyl-3-nitro-fenyl)-ethanonu hydrogenuje vodíkem za použití Raneyova niklu jako katalyzátoru. Katalyzátor se oddělí a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Produkt se čistí chromatograficky (silikagel, fluidizační prostředek: cyklohexan/ethylacetát 3:1).
Získá se 3,5 g 1-(2-methyl-3-amino-fenyl)-ethanon ve formě světle žlutých krystalů.
Stupeň 5
V 11,5 ml DMSO se předloží 0,9 g 60% olejové disperze hydridu sodného. Suspenze se míchá při teplotě 80 °C tak dlouho, dokud není viditený žádný • · ♦ ·
- 19vývoj plynu (ca. 30 minut). Ochladí se na teplotu 10 °C a potom se pomalu přikape roztok 3,5 g 1-(2-methyl-3-amino-fenyl)-ethanonu a 1 ml DMSO. Reakční teplota stoupne až na 45 °C. Po 10 minutách se při ca. 30 °C pomalu přikape roztok 8,2 g methyl-trifenylfosfoniumbromidu ve 23 ml DMSO. Směs se dále míchá 4 hodiny bez vnějšího přívodu tepla (pokojová teplota) a potom se smíchá se 100 ml methylenchloridu a 100 ml vody. Vodná fáze se oddělí a ještě jednou 2x extrahuje 75 ml methylenchloridem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, suší a koncetrují za sníženého tlaku. Produkt se čistí chromatograficky (silikagel, fluidizační prostředek: cyklohexan/ethylacetát 3:1).
Získá se 3,4 g 3-isopropenyl-2-methyl-anilinu ve formě čirého žlutého oleje.
Stupeň 6
Asi ve 150 ml methanolu se rozpustí 15,4 g 3-isopropenyl-2-methyl-anilinu a při teplotě 60 °C a tlaku 12 bar se hydrogenuje vodíkem za použití Raneyova niklu jako katalyzátoru. Katalyzátor se oddělí a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku.
Získá se 14,4 g 3-isopropyl-1-methyl-anilinu ve formě čirého bezbarvého oleje.
Stupeň 7
Ve 100 ml isopropanolu se pod zpětným tokem zahřívá 7,45 g 3-isopropanol2-methyl-anilinu a 8,7 g N-acetyl-methylmerkaptoimidazolidinu. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje a olejovitý zbytek se zahřívá ve 100 ml methanolu pod zpětným tokem. Po 12. hodinách se roztok za sníženého tlaku zkoncentruje na malý objem, za chlazení ledem se alkalizuje 30% roztokem NaOH a dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se suší a za sníženého tlaku se zkoncentrují. Olejový zbytek se rozpustí v 55 ml roztoku HCI (1N) a 55 ml vody. Vzniklý roztok se frakčně vysráží roztokem NaOH (2N) při stoupající hodnotě pH a vytřepe s diethyletherem, dokud se nezíská
-20žádaná látka. Po alkalizaci roztokem NaOH se vysráží pevná látka. Odsaje se, promyje vodou a suší.
Získá se 6 g 3'-isopropyl-2'-methyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidinu ve formě bílého prášku o teplotě tání 133-135 °C.
6'-Brom-3'-isopropyl-2'-methyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 5 a
4'-Brom-3'-isopropyl-2'-methyl-1 '-fen-yl-2-iminoimidazolidin 7
Stupeň 1
V 75 ml dimethylformamidu se rozpustí 7,45 g 3-isopropyl-2-methyl-anilinu (příklad 1_, stupeň 6) a roztok se chladí na teplotu 5 °C. Během 45 minut se opatrně přikape roztok 8,9 g N-bromsukcinimidu a 50 ml DMF. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě 3-5 °C. Potom se roztok vloží na asi 1 I ledové vody a třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se suší a koncentrují za sníženého tlaku. Oba brom-izomery se izolují chromatograficky (silikagel, fluidizační prostředek: toluen/aceton 9:1).
Získá se 1,87 g 2'-brom-5'-isopropyl-6'-methylanilinu a 8 g 4'-brom-3'isopropyl-2'-methylanilinu ve formě oleje.
Stupeň 2
Ve 45 ml acetonitrilu se rozpustí 2,28 g směsné frakce 6'-brom-3'-isopropyl2'-methylanilinu a 4'-brom-3'-isopropyl-2'-methylanilinu, postupně se přidá 1,67 g 2-N-acetylimidazolidin-2-onu a 4,6 g POCI3. Směs se 4 hodiny zahřívá pod zpětným tokem a následně při pokojové teplotě. Po 12 hodinách se rozpouštědlo za sníženého tlaku oddestiluje. Zbytek se upraví 50 ml ledové vody a dvakrát extrahuje ethylacetátem. Vodná fáze se za chlazení proalkalizuje roztokem NH4OH. Vysráží se pevná látka, která se odsaje a suší (F1). Spojené organické fáze se zkoncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se upraví vodou. Vodná fáze se fitruje a ještě jednou za chlazení proalkalizuje • · · · roztokem NH4OH a dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se suší a za sníženého tlaku zkoncentrují (F2 - 0,9 g). F1 a F2 se společně zahřívají ve 20 ml methanolu pod zpětným tokem. Po 5 hodinách se rozpouštědlo za sníženého tlaku oddestiluje. Oba brom-izomery se dělí chromatograficky (silkagel, fluidizační prostředek: methylenchlorid/methanol/ čpavek 9:1:1%).
Získá se 0,15 g 6'-Brom-3'-isopropyl-2'-methyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidinu ve formě hydroskopického, bílého prášku.
Získá se 0,45 g 4'-brom-3'-isopropyl-2'-methyl-r-fen-yl-2-iminoimidazolidinu ve formě bílého prášku o teplotě tání 178-181 °C.
6'-Chlor-3'-isopropyl-2'-methyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 3 a
4'-Chlor-3'-isopropyl-2'-methyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 4
Stupeň 1
V 75 ml dimethylformamidu se rozpustí 7,45 g 3-isopropyl-2-methyl-anilinu. Pomalu se přikape roztok 6,7 g N-chlor-sukcinimidu v 50 ml DMF. Reakce je mírně exotermní. Po jedné noci při pokojové teplotě se roztok zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se suší a za sníženého tlaku zkoncentrují. Oba chlor-izomery se izolují chromatograficky (silikagel, fluidizační prostředek: petrolether/ethylacetát 95:5).
Získá se 2,16 g 6'-chlor-3'-isopropyl-2'-methylanilinu a 3,95 g 4'-chlor-3'isopropyl-2'-methylanilinu ve formě oleje.
Stupeň 2
V případě regioizomerů 6'-chlor-3'-isopropyl-2'-methylanilinu se iminoimidazolidin vyrobí způsobem uvedeným pro sloučeninu 1,- stupeň 7.
• · · ·
Z 3,95 g 6'-chlor-3'-isopropyl-2'-methylanilinu se získá 3,03 g 6'-chlor-3'isopropyl-2'-methyl-fen-1'-yl-2-iminoimidazolidinu (3) ve formě hydroskopicky hnědého prášku.
V případě regioizomerů 4'-chior-3'-isopropyl-2'-methylanilinu se iminoimidazolidin vyrobí analogickým způsobem uvedeným u sloučenin 5 a 7 - stupeň 2. Z 2,16 g 4'-chlor-3'-isopropyl-2'-methylanilinu se získá 1,45 g 4'-chlor-3'isopropyl-2'-methyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidinu 4 ve formě hydroskopického, hnědého prášku.
3'-terc.-Butyl-6'-methoxy-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 2
Stupeň 1
V 60 ml acetonu se při teplotě 10 °C rozpustí 2,04 g isothiokyanátu draselného. Opatrně se přidá 2,38 ml benzoylchloridu. Bílá suspenze se 10 minut zahřívá pod zpětným tokem a ochladí se při teplotě 10 °C. Potom se přidá roztok 40 ml acetonu a 3,63 ml 5-terc.-butyl-2-methoxyanilinu. Roztok se následně zahřívá pod zpětným tokem. Po 3 hodinách se roztok smíchá se 100 ml ledové vody a extrahuje 3x80 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se suší a za sníženého tlaku zkoncentrují. Získá se ca. 9 g hnědé látky, která se zahřívá pod zpětným tokem s 11,1 mi vodného 50% roztoku KOH ve 43 ml ethanolu. Po 1 hodině se roztok ochladí a smíchá s 40 ml vody. Za sníženého tlaku se oddestiluje alkohol. Hnědý roztok se pufruje 40 ml nasyceného roztoku NH4CI. Vysrážený produkt se odsaje a suší.
Získá se 9,5 g (3-terc.-butyl-6-methoxy-fenyl)-thiomočoviny ve formě hnědého prášku.
Stupeň 2
Ve 130 ml methanolu se rozpustí 9,5 g (5-terc.-butyl-2-methoxy-fenyl)-thiomočoviny. Přidá se 1,9 ml methyljodidu a směs se míchá při pokojové teplotě.
• · · ·
-23- . : · ί ί ·*: * ί ί.
···· ·· ·· ·· ·· ·
Po dvou hodinách se za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo. Olejový zbytek se rozpustí v 1,48 ml ethylendiaminu a 100 ml acetonitrilu a vzniklý roztok se zahřeje na teplotu 105 °C. Po dvou hodinách se za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí ve 20 ml HCI (1M) a 20 ml vody a extrahuje 2x40 ml ethylacetátem. Organické fáze se oddělí. Vodné fáze se nastaví neutrálně pomocí 12 ml NaOH (1M) a extrahuje 2x40 ml ethylacetátem. Organické fáze se opět oddělí. Vodná fáze se nastaví bazicky pomocí 10 ml NaOH (1M) a extrahuje 2x40 ml ethylacetátem. Všechny 3 organické fáze se spojí, suší a zkoncentrují za sníženého tlaku. Produkt se izoluje chromatograficky (silikagel, fluidizační prostředek: methyíenchlorid/ methanol/čpavek 9:1:1%).
Získá se 0,85 g 3'-terc.-butyl-6'-methoxy-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidinu ve formě bílého prášku o teplotě tání 172-174 °C.
6'-Brom-3'-terc.-butyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidin 6
Stupeň 1
Z 2,5 g 3'-terc.-butylanilinu se při stejném způsobu syntézy popsaném u sloučeniny 2 (stupeň 1 a 2) získá 0,85 g 3'-terc.-butyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidinu ve formě bílého prášku.
Stupeň 2
Ve 20 ml methylenchloridu se rozpustí 0,85 g 3'-terc.-butyl-fen-1 '-2-iminoimidazolidinu a roztok se nastaví kysele několika kapkami ledové kyseliny octové. Za chlazení ledovou lázní se potom opatrně přikape 0,2 ml bromu. Dochází k odbarvení. Roztok se míchá 1 hodinu při teplotě 0-5 °C. Potom se reakční směs nastaví alkalicky koncentrovaným roztokem NH4OH. Organická fáze se oddělí, suší a za sníženého tlaku zkoncentruje. Produkt se izoluje chromatograficky (silikagel, fluidizační prostředek: methylenchlorid/methanol/ čpavek 9:1:1).
• · ·· ·· · · · ·
-24Získá se 0,28 g 6'-brom-3'-terc.-butyl-fen-r-yl-2-iminoimidazolidinu ve formě bílého prášku o teplotě tání 152-154 °C.
5'-Chlor-3'-jsopropyl-2'-methyl-fen-1 '-y|-2-iminoimidazolin 27
Stupeň 1
Ve 100 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 14,9 g 3-isopropyl-2-methyl-anilinu. Za míchání se přidá 9,55 ml acetanhydridu. Po jedné hodině pod zpětným tokem se rakční směs ochladí a smíchá s petroletherm. Vysrážená pevná látka se odsaje, promyje petroletherem a suší.
Získá se 17,5 g 3-isopropyl-2-methyl-acetanilidu ve formě bílých krystalů.
Stupeň 2
V 90 ml koncentrované kyselině sírové se za mírného chlazení ledem rozpustí při teplotě 20-25 °C 17,5 g 3-isopropyl-2-methyl-acetanilidu. Za míchání se po částech přivede 10,64 g 1,3-dichlor-5,5-dimethylhydantoinu. Reakční směs se míchá 24 hodin při pokojové teplotě a potom se vloží na 500 g směsi led/voda. Dvakrát se extrahuje ethylacetátem a spojené organické fáze se za sníženého tlaku zkoncentrují. Vzniklý olej se rozpustí v 90 ml methanolu, 90 ml tetrahydrofuranu a 90 mí koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřívá 4 hodiny pod zpětným tokem. Po ochlazení se směs alkalizuje koncentrovaným roztokem čpavku. Dvakrát se extrahuje ethylacetátem a spojené organické fáze se zkoncentrují za sníženého tlaku.
Po chromatografickém čištění vzniklého oleje (silikagel, fluidizační prostředek: petrolether/ethylacetát 9:1) se získá 2,34 g 5-chlor-3-isopropyl-2-methylanilinu ve formě oleje.
• · · ·
-25• · · · · · ·· • ··· ······ · ···· ·· ·· ·· ··
Stupně 3-4
Provede se reakce 1,8 g 5-chlor-3-isopropyl-2-methyl-anilinu analogicky k příkladu 2 přes odpovídající thiomočovinu za vzniku 1,4 g 5'-chlor-3'isopropyl-2'-methyl-fen-1'-yl-2-iminoimidazolinu. Produktem je pevná látka o teplotě tání 141-143 °C.
Ostatní uvedené sloučeniny se mohou vyrobit analogickým způsobem a/nebo způsobem podle stavu techniky.
Claims (14)
1. Sloučenina obecného vzorce (i), přičemž
Ri nebo R5 jsou nezávisle na sobě skupiny H, F, Cl, Br, CH2F, CHF2, CF3, Me nebo OMe,
R2, R4 jsou nezávisle na sobě skupiny H, rozvětvený C3-C6 -alkyl, F, Cl, Br, CH2F, CHF2, CF3 nebo Me, přičemž alespoň jeden ze zbytků R2 nebo R4 je rozvětvený C3-C6alkyl, a
R3 je skupina H, F, Cl, Br, CH2F, CHF2, CF3 nebo Me, a/nebo její farmaceuticky přijatelná sůl a odpovídající tautomerní formy sloučenin podle vzorce (II) a/nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
-279 · ···· · · · • · · · ······ · · • 9 · · · · ···· • · · · 9 9 9 9 9 9 ·9 ··
2. Sloučenina a/nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle nároku 1, vyznačující se tím, že
FL nebo R5 jsou nezávisle na sobě skupiny H, F, Cl, Br, CF3, Me nebo OMe,
R2, R4 jsou nezávisle na sobě skupiny H, iPr, terc.-Bu, F, Cl, Br, CF3 nebo Me, přičemž alespoň jeden ze zbytků R2 nebo R4 je skupina iPr nebo terc.-Bu, a
R3 je skupina H, F, Cl, Br, CF3 nebo Me.
3. Sloučenina a/nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle některého z nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že
R-ι nebo R5 jsou nezávisle na sobě skupiny H, F, Cl, Br, Me nebo OMe,
R2, R4jsou nezávisle na soběskupiny H, iPr, terc.-Bu nebo Me, přičemž alespoň jeden ze zbytků R2 nebo R4 je skupina iPr nebo terc.-Bu, a
R3 je skupina H, F, Cl, Br nebo Me.
4. Sloučenina a/nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle některého z nároků 1 až 3, v y z n a č u j i c i se t í m, že
R-ι je skupina H, Cl, Br nebo Me,
R2 je skupina iPr nebo terc.-Bu,
R3 je skupina H, Br nebo Cl,
R4 je skupina H a
Rs je skupina H, Cl, Br nebo OMe.
5. Sloučenina a/nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle některého z nároků 1 až 4, v y z n a č u j i c i se t i m, že
R-ι je skupina H nebo Me,
R2 je skupina iPr nebo terc.-Bu,
R3 je skupina H, Cl nebo Br,
R4 je skupina H a
R5 je skupina H nebo OMe.
6. Sloučenina a/nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že
R2 je skupina iPr nebo terc.-Bu,
R4 je skupina H, a že R-ι se liší od skupiny OMe.
7. Sloučenina a/nebo její farmakologicky přijatelná sůl a/nebo její tautomer podle některého z předcházejících nároků, zvolené ze skupiny, která sestává z:
3'-isopropyl-2'-methyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidinu 1_, 3'-terc.-butyl-6'-methoxy-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidinu 2, 6'-chlor-3'-isopropyl-2'-methyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidinu 3, 4'-chlor-3'-isopropyl-2'-methyl-fen-1 '-y|-2-iminoimidazolidinu 4, 6'-brom-3'-isopropyl-2'-methyl-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidinu 5, 6'-brom-3'-terc.-butyl-1 '-y|-fen-1 '-yl-2-iminoimidazolidinu 6, 4'-brom-3'-isopropyl-2'-methyl-fen-1 '-y|-2-iminoimidazolidinu 7.
8. Sloučenina a/nebo její farmakologicky přijatelná sůl a/nebo její tautomr podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím,
-29• · ···· * * · · 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 » · · • » 4 · 9*9999 9 Λ • · 9 9 9 9 9 9 9
999999 99 9 9 99 9 9 že sloučeninou je 5'-chlor-3'-isopropyl-2'-methyl-fen-1 '-y|-2-iminoimidazolidin 27.
9. Sloučenina a/nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že sloučeninou podle vzorce (I) je imino-imidazolidin.
10. Sloučenina a/nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že sloučeninou podle vzorce (II) je amino-imidazolidin.
11. Sloučenina a/nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle některého z nároků 1 až 10 jako léčivo, zvláště pro léčbu onemocnění močového měchýře.
12. Famaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu a/nebo její farmakologicky přijetelnou sůl podle některého z nároků 1 až 10.
13. Použití sloučeniny a/nebo její farmakologicky přijatelné soli podle některého z nároků 1 až 10 pro výrobu léčiv, zvláště pro léčbu onemocnění močového měchýře.
14. Způsob léčby onemocnění močového měchýře, zvláště inkontinence moči, za použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 10 a/nebo její farmakologicky přijatelné soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10106214A DE10106214A1 (de) | 2001-02-10 | 2001-02-10 | Neue Alkyl-phenylimino-imidazolidin-Derivate zur Behandlung der Harninkontinenz |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032146A3 true CZ20032146A3 (cs) | 2003-12-17 |
Family
ID=7673601
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032146A CZ20032146A3 (cs) | 2001-02-10 | 2002-01-22 | Imidazolidinové deriváty a jejich použití |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1362038A1 (cs) |
| JP (1) | JP2004517963A (cs) |
| KR (1) | KR20030076653A (cs) |
| CN (1) | CN1491216A (cs) |
| AR (1) | AR035226A1 (cs) |
| BG (1) | BG108036A (cs) |
| BR (1) | BR0206949A (cs) |
| CA (1) | CA2437809A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20032146A3 (cs) |
| DE (1) | DE10106214A1 (cs) |
| EA (1) | EA200300835A1 (cs) |
| EC (1) | ECSP034700A (cs) |
| EE (1) | EE200300379A (cs) |
| HU (1) | HUP0303004A3 (cs) |
| IL (1) | IL157297A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03007127A (cs) |
| NO (1) | NO20033368D0 (cs) |
| PL (1) | PL362149A1 (cs) |
| SK (1) | SK10132003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002064570A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200305609B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2313524C2 (ru) * | 2003-05-09 | 2007-12-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | МИТИЛИНДОЛЫ И МЕТИЛПИРРОЛОПИРИДИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АКТИВНОСТЬЮ α-1-АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ АГОНИСТОВ |
| JP4168086B1 (ja) * | 2008-04-16 | 2008-10-22 | 国立大学法人福井大学 | イミダゾリン誘導体 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3190802A (en) * | 1961-10-09 | 1965-06-22 | Boehringer Sohn Ingelheim | Shaving composition and method of using same |
| HU192986B (en) * | 1984-05-23 | 1987-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of imidasodiline derivatives |
| DE19514579A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz |
| FR2761061B1 (fr) * | 1997-03-20 | 1999-04-23 | Synthelabo | Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| SG72827A1 (en) * | 1997-06-23 | 2000-05-23 | Hoffmann La Roche | Phenyl-and aminophenyl-alkylsulfonamide and urea derivatives |
-
2001
- 2001-02-10 DE DE10106214A patent/DE10106214A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-01-22 CN CNA02804570XA patent/CN1491216A/zh active Pending
- 2002-01-22 MX MXPA03007127A patent/MXPA03007127A/es unknown
- 2002-01-22 EP EP02704665A patent/EP1362038A1/de not_active Withdrawn
- 2002-01-22 PL PL36214902A patent/PL362149A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-01-22 CZ CZ20032146A patent/CZ20032146A3/cs unknown
- 2002-01-22 WO PCT/EP2002/000576 patent/WO2002064570A1/de not_active Application Discontinuation
- 2002-01-22 IL IL15729702A patent/IL157297A0/xx unknown
- 2002-01-22 JP JP2002564503A patent/JP2004517963A/ja active Pending
- 2002-01-22 EA EA200300835A patent/EA200300835A1/ru unknown
- 2002-01-22 BR BR0206949-0A patent/BR0206949A/pt active Pending
- 2002-01-22 SK SK1013-2003A patent/SK10132003A3/sk unknown
- 2002-01-22 CA CA002437809A patent/CA2437809A1/en not_active Abandoned
- 2002-01-22 KR KR10-2003-7010280A patent/KR20030076653A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-01-22 EE EEP200300379A patent/EE200300379A/xx unknown
- 2002-01-22 HU HU0303004A patent/HUP0303004A3/hu unknown
- 2002-02-08 AR ARP020100417A patent/AR035226A1/es not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-07-21 ZA ZA200305609A patent/ZA200305609B/en unknown
- 2003-07-22 EC EC2003004700A patent/ECSP034700A/es unknown
- 2003-07-28 BG BG108036A patent/BG108036A/bg active Pending
- 2003-07-28 NO NO20033368A patent/NO20033368D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20033368L (no) | 2003-07-28 |
| JP2004517963A (ja) | 2004-06-17 |
| MXPA03007127A (es) | 2003-11-18 |
| BG108036A (bg) | 2004-12-30 |
| PL362149A1 (en) | 2004-10-18 |
| EA200300835A1 (ru) | 2004-02-26 |
| ZA200305609B (en) | 2004-04-29 |
| BR0206949A (pt) | 2004-02-25 |
| HUP0303004A3 (en) | 2004-07-28 |
| NO20033368D0 (no) | 2003-07-28 |
| AR035226A1 (es) | 2004-05-05 |
| WO2002064570A1 (de) | 2002-08-22 |
| CN1491216A (zh) | 2004-04-21 |
| CA2437809A1 (en) | 2002-08-22 |
| EP1362038A1 (de) | 2003-11-19 |
| HUP0303004A2 (hu) | 2003-12-29 |
| SK10132003A3 (sk) | 2004-02-03 |
| ECSP034700A (es) | 2003-08-29 |
| DE10106214A1 (de) | 2002-08-14 |
| EE200300379A (et) | 2003-12-15 |
| KR20030076653A (ko) | 2003-09-26 |
| IL157297A0 (en) | 2004-02-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4532331A (en) | 1-Benzyl-2-aminomethyl imidazole derivatives | |
| US4835154A (en) | 1-aralykyl-5-piperazinylmethyl-2-mercaptoimidazoles and 2-alkylthioimidazoles and their use as dopamine-βhydroxylase inhibitors | |
| US4719223A (en) | Imidazolethiol dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| CZ20032146A3 (cs) | Imidazolidinové deriváty a jejich použití | |
| US4935438A (en) | Dopamine-β-hydroxylase inhibitors | |
| US4882348A (en) | 2-(aminoalkylthio)imidazoles as dopamine-β-hydroxylase inhibitors | |
| US4749717A (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| US4762850A (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| US6602897B2 (en) | m-Amino-phenylimino-imidazolidine derivatives for treating urinary incontinence | |
| US20020169193A1 (en) | Alkylphenyliminoimidazolidine derivatives for treating urinary incontinence | |
| NO872094L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av dbh-inhiberende forbindelser. | |
| JPS6363670A (ja) | ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤 | |
| JP4168086B1 (ja) | イミダゾリン誘導体 | |
| US4628059A (en) | Dopamine-β-hydroxylase inhibitors | |
| CA2425563A1 (en) | Novel m-amino-phenylimino-imidazolidine derivatives for treating urinary incontinence | |
| US4772723A (en) | Dopamine β-hydroxylase inhibitors | |
| US4863944A (en) | Dopamine-β-hydroxylase inhibitors | |
| JPH02193978A (ja) | ドーパミン―β―ヒドロキシラーゼ抑制剤 | |
| US4873357A (en) | Trifluoro acetyl-cyano-aniline intermediates for dopamine-βhydroxylase inhibitors | |
| US4837353A (en) | Dopamine-β-hydroxylase inhibitors | |
| US5189052A (en) | Thione dopamine beta hydroxylase inhibitors | |
| US5057613A (en) | Novel thione dopamine beta hydroxylase inhibitors | |
| US4912226A (en) | Intermediate to dopamine-β-hydroxylase inhibitors | |
| EP0371732A1 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| JPS63258417A (ja) | ドーパミン―β―ヒドロキシラーゼ抑制剤 |