BG108036A - Нови алкил-фенилимино-имидазолидинови производни за лечение на инконтиненция - Google Patents

Нови алкил-фенилимино-имидазолидинови производни за лечение на инконтиненция Download PDF

Info

Publication number
BG108036A
BG108036A BG108036A BG10803603A BG108036A BG 108036 A BG108036 A BG 108036A BG 108036 A BG108036 A BG 108036A BG 10803603 A BG10803603 A BG 10803603A BG 108036 A BG108036 A BG 108036A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
phen
iminoimidazolidine
isopropyl
tert
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
BG108036A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthias Hoffmann
Pascale Pouzet
Franz Esser
Hisato Kitagawa
Kenji Sakai
Ikunobu Muramatsu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Publication of BG108036A publication Critical patent/BG108036A/bg
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до m-алкил-фенилимино-имидазолидинови производни с формула съдържащи нови заместители при фенилния пръстен, и до приложението им за получаване на лекарствени средства, по-специално за лечение на инконтиненция. а

Description

Нови алкил-фенилимино-имидазолидинови производни за лечение на инконтиненция
Област на техниката
Настоящото изобретение обхваща т-алкил-фенилиминоимидазолидинови производни с нов заместител при фенилния пръстен и тяхното приложение за получаването на лекарствени средства, по-специално за лечение на инконтиненция.
w Предшестващо състояние на техниката
Описаните в рамките на настоящото изобретение съединения принадлежат към класа на т-алкил-фенилиминоимидазолидините. Подобни съединения са известни от състоянието на техниката.
WO 96/32939, който се взема под внимание в пълния си обхват, представя фенилимино-имидазоли. Сред тях са такива, при които фенилният пръстен има между другото амино-, амидо-, имидо-, хало-, хетероарил-, циклоалкил- и алкилзаместители. Описаните в него съединения се смятат за алфаС lL-агонисти и в това си свойство могат да се използват благоприятно за лечение на инконтиненция.
Под инконтиненция се разбира непроизволно изпускане на урина, следователно слабост на пикочния мехур. Към различните форми на проява на инконтиненция се отнасят импулсна инконтиненция (англ.: Urge-Incontinence), рефлекторна инконтиненция, преливна инконтиненция и стресова или на натоварването инконтиненция. Към найчестите форми на инконтиненция се отнасят инконтиненцията на натоварването или стресовата. От нея са засегнати особено жените след по-малко тежко или по-тежко раждане. Причината за това е, че бременността и раждането лесно водят до отслабване основата на таза. Други причини за инконтиненция могат да бъдат например инервационни смущения на основата на таза, вроден твърде къс уретер или увреждания на затварящия мускул.
Приложението на алфа-11_-агонисти за лечение на инконтиненция е затова толкова благоприятно, защото те действат селективно върху адреноцепторите на пикочния мехур и така упражняват значително влияние върху тонизирането на уретера, при това без да повлияват системата сърце-кръвообръщение.
В работите съгласно състоянието на техниката от известно време се обсъжда възможността за приложението на имидазол-производни за лечение на инконтиненция. Сред тях изненадващо се намират както становища, които отбелязват, че някои имидазол-производни могат да противодействат на слабост на пикочния мехур, докато други автори наблюдават привидно почти противоположния ефект, а именно, че такива субстанции могат да водят до облекчение при запушване на пикочния мехур. Други автори отново съобщават за частично същите субстанции, че те не биха упражнили никакъв ефект върху функцията на пикочния мехур.
Така например се съобщава, че алфа 2 агонисти като кпонидин биха упражнили положителен ефект върху нощната инконтиненция (Urology, 43 (3), (1994), 324-327). От друга страна точно по отношение на кпонидин има противоположно наблюдение, че тази субстанция би могла даже да стимулира инконтиненция (Clin. Biol. Res. 78, (1981), 101-103). Подобно наблюдение се изразява в Jpn. Pharmacol. 58 (4), (1992), 339
346. Авторите намират, че клонидинът не упражнява явно влияние върху функцията на пикочния мехур за разлика от фенил-етанол-амините като например подобните на адреналин фенилефрин, мидодрин или ST 1059, които са алфа 1 агонисти. Също и ЕР-А-0 416 841 се занимава с влиянието на алфа агонисти върху функцията на пикочния мехур. Там се описва, че блокиращи алфа 1 адреноцептора субстанции са били използвани за лечение на запушване на пикочния мехур. Също и наблюденията съгласно US-A-4 226 773 сочат в тази посока. Съгласно тази работа пиразолил-имино-имидазолпроизводни могат да се използват, за да стимулират изхвърляне на урина. Също и други алфа 1 адренергенни имидазоли като например тиофен-пироли могат да се използват за лечение на инконтиненция (ЕР-А-0 599 697).
Тези различаващи се наблюдения от състоянието на техниката водят до извода, че до сега няма възможност да се предскаже влиянието на имидазол-производните върху функцията на пикочния мехур.
Техническа същност на изобретението
Съединенията, които могат да бъдът привлечени за лечение на инконтиненция, трябва да притежават достатъчна ефективност и трябва да показват по възможност малко странични действия. С други думи те трябва по възможност да действат селективно само върху пикочния мехур. Към нежеланите странични ефекти се числи между другото отрицателно въздействие върху системата сърцекръвообръщение. За особено ефективно лечение на инконтиненция са от особено значение също бионаличността на субстанциите и тяхния метаболизъм. Бионаличността би трябвало да е възможно най-висока и метаболизмът такъв, че от една страна субстанциите да не се разграждат бързо и от друга страна да не образуват токсични или други субстанции с в тази връзка нежелани фармакологични свойства.
Затова една от задачите на настоящото изобретение обхваща намирането на нови алфа-11_-агонисти от класа на фенилимино-имидазолидините, които действат селективно върху пикочния мехур без да повлияват съществено системата сърце-кръвообръщение и показват благоприятни свойства относно бионаличност или метаболизъм.
Изненадващо бе установено, че т-алкил-фенилиминоимидазолидините съгласно изобретението изпълняват задачата на настоящото изобретение и са следователно особено подходящи за лечение на инконтиненция.
Принципно известни от състоянието на техниката са алкил-фенилимино-имидазолидини с разклонени алкилни групи.
Така например WO 92/21349 представя редица от фенилимино-имидазолидин-производни за офталмологично приложение. DE 1 929 950 описва между другото 2'-бром-5'хлор-4'-терц.бутил-фенилимини-2-имидазолидин и DE 0 116 768 - 2,6-дихлор-4'-терц.бутил-фенилимино-имидазолидин. Също и ЕР 0 035 393 се занимава с алкил-фенилиминоимидазолидини, но не за употреба в хуманната медицина, а за производство на яйца.
Детайлирано описание на изобретението
Алкил-фенилимино-2-имидазолидин-производните съгласно изобретението се характеризират с това, че наймалко в една от двете възможни мета-позиции спрямо имино групата се намира една разклонена алкилна група като например изопропил, изобутил, терц. бутил, изопентил, неопентил. С предпочитание става въпрос за изопропил- и/или терц. бутил- група. Предпочитаните съгласно изобретението съединения се описват с общата формула I:
при което
Ri или R5: независими едно от друго, са Н, F, Cl, Br, CH2F, CHF2, CF3, Ме или ОМе,
R2, съответно независими едно от друго, са Н, iPr, tert. Bu, F, Cl, Br, CH2F, CHF2, CF3 или Me, при което най-малко една от групите R2 или R4 е iPr или tert. Ви,
R3: е Н, F, Cl, Br, CH2F, CHF2, CF3 или Me.
При това означават: Ме: метил, CH2F: флуорметил, CHF2: дифлуорметил, CF3: трифлуорметил, iPr: изопропил, Н: водород, F: флуор, CI: хлор, Вг: бром и tert. Ви: терц. бутил.
Когато R5 е ОМе, се предпочитат такива съединения, в които R2 е терц. Ви.
От посочените съединения се предпочитат такива, при които
Ri или R5: независими едно от друго, са Н, F, Cl, Br, CF3, Ме или ОМе,
R2, R4: съответно независими едно от друго, са Н, iPr, терц. Ви и/или Ме, при което най-малко една от групите R2 или R4 е iPr или терц. Ви,
R3: е Н, F, CI, Вг или Ме.
Сред тях по-специално се предпочитат съединения, при които
Rf е Н, CI, Вг или Ме,
R2: е iPr или терц. Ви,
R3: е Н, Вг или CI,
R4: е Н, и
R5: е Н, CI, Вг или ОМе.
Най-предпочитани са съединенията, при които
Rf е Н или Ме,
R2: е iPr или терц. Ви,
С R3: е Н, CI или Вг,
R4: е Н, и
Rs: е Н, CI или ОМе.
Във всички случаи R2 е предпочитано iPr, докато R4 е предпочитано Н. Също във всички случаи Ri е предпочитано различно от ОМе.
Представяните чрез формула I съединения могат да са в тавтомерно равновесие с алкил-анилино-2-имидазолинпроизводни с формула II:
при което дефиницията на групите Riz R2, R3, R4 и R5 е идентична с по-горе посочените съединения с формула I включително изредените предпочитания.
Следователно, настоящото изобретение се отнася също за съединенията с формула II, при които групите Ri, R2, R3, R4 и R5 попадат в посочените за формула I дефиниционни рамки. Същото важи и за посочените за формула I предпочитани области.
Попадащите в дефиниционните рамки на формулите I и II съединения са равнопоставено, но независими едно от друго, предпочетени.
Във връзка с използваната в рамките на настоящото изобретение номенклатура се посочва, че под понятието фен1'-ил-2-имидазолидин се разбират съединения със следния структурен елемент:
Т.е. атомите на имидазолния пръстен се номерират с 1, 2, 3 и т.н., при което на единия азотен атом съответства номер 1 и на другия азотен атом номер 3. Следователно, имино групата е свързана за въглеродния атом, на който съответства цифрата 2. Атомите на фенилния пръстен се номерират с Г, 2', 3' и т.н., при което въглеродният атом на фенилния пръстен, който е свързан за имино групата, общо е обозначен като 1' и носещият разклонения алкилен заместител в мета-позиция атом като 3'.
Изрично се споменава, че съответните тавтомери с обща формула II равнопоставено се обхващат от изобретението и следователно, химическите наименования отнасящи се за структурата с формула I обхващат съответните алкил-анилино2-имидазолидин-производни с формула II и vice versa.
Като представителни за общността на попадащите под общата формула I или II съединения се посочват по-долу примерно някои алкил-фен-Г-ил-2-имидазолидини.
3'-изопропил-2'-метил-фен-1'-ил-2-иминоимидазолидин 1, наличен за предпочитане като свободна база,
3'-терц.бутил-6'-метокси-фен-1'-ил-2-иминоимидазолидин 2, наличен за предпочитане като свободна база,
6'-хлор-3'-изопропил-2'-метил-фен-1'-ил-2иминоимидазолидин 3, наличен за предпочитане като свободна база,
4'-хлор-3'-изопропил-2'-метил-фен-1'-ил-2иминоимидазолидин 4, наличен за предпочитане като свободна база,
6'-бром-3'-изопропил-2'-метил-фен-1'-ил-2иминоимидазолидин 5,
6'-бром-3'-терц.бутил-фен-1'-ил-2-иминоимидазолидин 6, 4'-бром-3'-изопропил-2'-метил-фен-1'-ил-2иминоимидазолидин 7,
5',6'-дибром-3'-изопропил-2'-метил-фен-1'-ил-2иминоимидазолидин 8,
5',6'-дихлор-3'-изопропил-2'-метил-фен-Г-ил-2иминоимидазолидин 9,
2',6'-дихлор-3'-изопропил-фен-1'-ил-2иМиноимидазолидин 10,
4',6'-дибром-3'-изопропил-2'-метил-фен-1'-ил-2иминоимидазолидин 11,
4',6'-дихлор-3'-изопропил-2'-метил-фен-Г-ил-2иминоимидазолидин 12,
2',5'-дихлор-3'-изопропил-фен-1'-ил-2иминоимидазолидин 13,
2\6'-дибром-3'-изопропил-фен-1'-ил-2иминоимидазолидин 14,
6-бром-5'-хлор-3'-изопропил-2-метил-фен-1'-ил-2иминоимидазолидин 15,
6Ч5ром-4'-хлор-3'-изопропил-2'-метил-фен-Г-ил-2иминоимидазолидин 16,
6'-бром-2'-хлор-3'-изопропил-фен-1'-ил-2иминоимидазолидин 17,
5'-трифлуорметил-3'-изопропил-2'-метил-фен-Г-ил-2иминоимидазолидин 18,
4'/5'-дихлор-3'-изопропил-2,-метил-фен-Г-ил-2иминоимидазолидин 19,
4'-бром-2,-хлор-3,-изопропил-фен-1,-ил-2иминоимидазолидин 20,
4'-бром-6'-хлор-3,-изопропил-2,-метил-фен-Г-ил-2иминоимидазолидин 21,
4,-бром-5,-хлор-3'-изопропил-2'-метил-фен-Г-ил-2- иминоимидазолидин 22,
4'/5'-дибром-3,-изопропил-2,-метил-фен-1,-ил-2иминоимидазолидин 23,
2\4'-дихлор-3'-изопропил-фен-Г-ил-2иминоимидазолидин 24,
5'-бром-2'-метил-3'-изопропил-фен-1л-ил-2иминоимидазолидин 25,
5Ч5ром-4Ч<лор-3'-изопропил-2'-метил-фен-1'-ил-2иминоимидазолидин 26,
5Ч<лор-ЗЧ43опропил-2'-метил-фен-Г-ил-2иминоимидазолидин 27,
5Ч<лор-4Чрлуор-3'-изопропил-2'-метил-фен-Г-ил-2иминоимидазолидин 28,
6'-трифлуорметил-3'-изопропил-2'-метил-фен-Г-ил-2иминоимидазолидин 29,
2,,5\6,-трибром-3,-терц.бутил-фен-1,-ил-2иминоимидазолидин 30,
5\6'-дибром-3'-терц.бутил-фен-Г-ил-2иминоимидазолидин 31,
5, /6,-дибром-3,-терц.бутил-2,-хлор-фен-1,-ил-2иминоимидазолидин 32,
2',5'-дибром-3'-терц.бутил-6'-метокси-фен-1'-ил-2иминоимидазолидин 33,
2',5'-дихлор-3'-терц.бутил-6'-метокси-фен-1'-ил-2иминоимидазолидин 34,
2;б'-дибром-ЗЧерц.бутил-5'-хлор-фен-1'-ил-2иминоимидазолидин 35,
2',6Чцибром-3'-терц.бутил-фен-Г-ил-2иминоимидазолидин 36,
6Ч5ром-3'-терц.бутил-2',5'-дихлор-фен-Г-ил-2иминоимидазолидин 37,
6, -бром-3,-терц.бутил-5/-хлор-фен-1,-ил-2- иминоимидазолидин 38,
2Ч5ром-3'-терц.бутил-5'-хлор-6'-метокси-фен-Г-ил-2иминоимидазолидин 39,
2Ч5ром-3'-терц.бутил-6'-хлор-фен-1'-ил-2иминоимидазолидин 40,
2Ч5ром-3'-терц.бутил-6'-метокси-фен-Г-ил-2иминоимидазолидин 41,
2'-хлор-3'-терц.бутил-6'-метокси-фен-Г-ил-2иминоимидазолидин 42,
5'-бром-3'-терц.бутил-6'-метокси-фен-Г-ил-2иминоимидазолидин 43,
5'-хлор-3'-терц.бутил-6'-метокси-фен-Г-ил-2иминоимидазолидин 44,
5'-бром-3'-терц.бутил-2'-хлор-6'-метокси-фен-1'-ил-2иминоимидазолидин 45.
Тези съединения съответстват на структурите:
iPn Me ipr Me tert.Bik Br
/ fHJ π hr 4 h H J n hr H—(/ < -HD
с/ H H CF, / Br Br
28 29 30
tert.Bik H H tert.Bik Cl 7 tert.Bik Br 7
н \ 4 hL -fH J > J- D >
Br Br / Br Br / Br OMe
31 32 33
tert.Bik Cl H tert.Bik Br / H tert.Bik Br H
> $ HD H V ί -HNU D $ -HD
Cl OMe Cl \ Br / H Br
34 35 36
tert.Bik .7 H tert.Bu, H / 4: tert.Bik Br H
H— hd % ί $ HD
c/ X Br cr Br c/ OMe
37 38 39
tert.Bik Br H tert.Bik Br / H tert.Bik Cl H
-! ’KN2 H V -HD D $
/ H Cl H OMe / H OMe
40 41 42
tert.Bik H / H tert.Bik H tert.Bik Cl
1 hd H— -HD D $ -HD
Br OMe c/ OMe / Br OMe
43 44 45
От тези съединения се предпочитат: 3'-изопропил-2'-метил-фен-1'-ил-2-иминоимидазолидин 1, 3'-терц.бутил-6'-метокси-фен-1'-ил-2-иминоимидазолидин
2,
6'-хлор-3'-изопропил-2'-метил-фен-1'-ил-2иминоимидазолидин 3,
4'-хлор-3'-изопропил-2'-метил-фен-1'-ил-2иминоимидазолидин 4,
6'-бром-3'-изопропил-2'-метил-фен-1'-ил-2иминоимидазолидин 5,
6'-бром-3'-терц.бутил-фен-Г-ил-2-иминоимидазолидин 6, 4'-бром-3'-изопропил-2'-метил-1'-фен-ил-2иминоимидазолидин 7.
От тези съединения особено се предпочитат: 3'-изопропил-2'-метил-фен-1'-ил-2-иминоимидазолидин 1, 3'-терц.бутил-6'-метокси-фен-Г-ил-2-иминоимидазолидин
2,
6'-хлор-3'-изопропил-2'-метил-фен-1'-ил-2иминоимидазолидин 3,
4'-хлор-3'-изопропил-2'-метил-фен-1'-ил-2иминоимидазолидин 4,
4'-бром-3'-изопропил-2'-метил-1'-фен-ил-2иминоимидазолидин 7.
От тези съединения най-предпочитани са: 3'-изопропил-2'-метил-фен-1'-ил-2-иминоимидазолидин 1, 3/-терц.бутил-6'-метокси-фен-1,-ил-2-иминоимидазолидин
2,
6'-хлор-3'-изопропил-2'-метил-фен-1'-ил-2иминоимидазолидин 3,
4'-бром-3,-изопропил-2,-метил-Г-фен-ил-2иминоимидазолидин 7.
Към предпочитаните съединения принадлежат също и всички посочени по-долу:
4',5'-дихлор-3'-изопропил-2'-метил-фен-1'-ил-2иминоимидазолидин 19,
2'-хлор-3'-терц.бутил-6'-метокси-фен-1'-ил-2иминоимидазолидин 42,
5'-хлор-3'-изопропил-2'-метил-фен-1'-ил-2иминоимидазолидин 27.
** Примерите 1, 3, 4, 5 и 7 до 29 се отнасят за структури с една изопропил група в мета-позиция, примерите 2, 6 и 30 до 45 се отнасят за структури с една терц. бутил група в метапозиция, които от своя страна образуват съответни предпочитани групи.
В смисъла на настоящото изобретение се включват не само посочените съединения, но също така и съответните фармацевтично приемливи кисели присъединителни соли. Подходящите за това киселини могат да бъдат както от неорганично така също и от органично естество.
Като примери за подходящи киселини се назовават: солна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, фумарова киселина, лимонена киселина, млечна киселина, оцетна киселина, пропионова киселина, ябълчена киселина, янтарна киселина, амино киселини, по-срециално глутаминова киселина или аспарагинова киселина, въглехидратни киселини и изведени от въглехидрати киселини. Такива соли могат да са от значение за галеновите препарати, да повишават стабилността, поспециално дълготрайната стабилност на съединението и/или да водят до повишаване на бионаличността. Предпочитат се хидрохлоридни соли, в зависимост от съединението монохидрохлориди или дихидрохлориди. Аналогичното важи за предпочитаните съединения.
Както бе описано в началото, посочените съединения съгласно изобретението се характеризират освен с ефективност особено с тяхните фармакологични свойства относно бионаличност и/или тяхния метаболизъм. При това от само себе си се разбира, че най-силно предпочитани са такива съединения, които имат висока ефективност и бионаличност при слабо метаболитно разграждане. Друга значима за избора на особено подходящи съединения за лечение на инконтиненция характеристика е селективността, с която съответното съединение действа върху пикочния мехур без да оказва влияние върху други телесни функции, по-специално , върху системата сърце-кръвообръщение.
Освен посочените съединения и тяхните фармакологично поносими кисели присъединителни соли настоящото изобретение обхваща също тяхното приложение за получаването на лекарствени средства и фармацевтични препарати. Такива препарати включват всички форми, които са подходящи да бъдат използвани медицински. Между тях са например разтвори, суспенсии, аерозоли, прахове, таблетки, дражета, супозитории, кремове и т.н.
Съединенията съгласно изобретението, тяхните фармакологично поносими кисели присъединителни соли и/или съдържащите ги фармацевтични препарати могат да се използват медицински за лечение на болести, по-специално заболяване на пикочния мехур, по-точно инконтиненция. Най силно се предпочита приложението на съединенията съгласно изобретението за лечение на стресова инконтиненция.
Друг аспект на настоящото изобретение се отнася за метод за получаването на посочените съединения, на тяхните фармакологично поносими кисели присъединителни соли и/или фармацевтични препарати, както и приложението на описаните съединения за получаването от тях на други фармакологично активни производни.
Примери за изпълнение на изобретението
1. Бионаличност
За определяне на бионаличността бяха дадени орално на група от 8 мъжки, неяли плъха тест-субстанции. За сравнение идентична втора група животни получи интравенозна тестсубстанциите. От животните от двете групи, на определени . интервали след приемането (10 мин., 30 мин., 1 час, 2 часа и 4 часа, за пероралната група допълнително след 6 часа), бяха взети 1 ml кръвни проби. Взетите кръвни проби бяха смесени за всяка група (8 ml). От плазмата след съответна обработка бе определено съдържанието на съответните тест-субстанции в кръвта за съответното време чрез HPLC (High Performance Liquid Chromatography) и бе извършена корелация за двете групи.
Резултати
Съединение Бионаличност в %
2 34
3 8
7 53
2. Метаболизъм
За определяне на метаболизма бе въздействано с ензима CYP2D6 върху тест-субстанциите. След 30 мин. бе контролирано колко от съответно използваната субстанция е разградено от ензима.
Аналогично се контролира ратата на разграждане под въздействие на ензима HLM/60 мин.
Съединение % субстратно разграждане след 30 мин инкубация с CYP2D6 % субстратно разграждане след 60 мин инкубация с HLM
1 18.2 13.5
2 0.7 2.7
3 6.1 11.7
4 7.6 5.5
5 8.7 7.5
6 3.0 2.8
7 5.0
3. Ефективност и селективност
Ефективността и селективността на съединенията се опревеля както следва:
Съединение Активност при куче Активност при човешки уретер Селективност при куче
1 78 11 0.7
2 71 30 0.6
3 70 41 0.7
4 59 0.5
5 34 0.4
6 28
Z 70 21 0.7
Максималната концентрация при куче и активността при човешки уретер са процент контракция в сравнение с норадреналин.
Селективност при куче: процент контрокция на кучешка феморална артерия при 10‘5 М - процент контракция на кучешки каротис при ΙΟ'5 М.
4. Получаване
Примери за получаване
3'-изопропил-2'-метил-фен-Г-ил-2-иминоимидазолидин 1 Стъпка 1
10д 2-метил-З-нитробензоена киселина се прибавят към смес от 100 ml метиленхлорид и 1 ml диметилформамид. 8.9 g тионилхлорид се накапват бавно и сместа се кипи на обратен хладник. След 6 часа разтворителят се концентрира при понижено налягане.
Получават се 11.5 g хлорид на 2-метил-З-нитро-бензоена киселина като масло.
Стъпка 2
В 70 ml оцетен естер едно след друго се прибавят 11.7 g диетилестер на маалонова киселина, 3.5 g безводен магнезиев дихлорид и 14.7 g триетиламин и се разбърква 0.5 часа при стайна температура. След охлаждане до 10 °C се накапват бавно 11.5 g хлорид на 2-метил-З-нитро-бензоена киселина. След това сместа се разбърква при 60 °C. След 3 часа се отдестилирва метиленхлорида при понижено налягане. Остатъкът се смесва внимателно с 50 ml вода и с 4 N HCIразтвор се нагласява на рН1. Реакционната смес се екстрахира с 3 х 100 ml оцетен естер. Обединените органични фази се промиват още веднъж с вода, изсушават се и се концентрират при понижено налягане. Маслената утайка се пречиства чрез хроматография (силикагел, елуент: цикпохексан/оцетен естер (3/1)).
Получават се 18.6 g диетилестер на 2-(2-метил-3-нитробензоил)-малонова киселина като жълто масло.
Стъпка 3
18.6 g диетилестер на 2-(2-метил-3-нитро-бензоил)малонова киселина се прибавят към 15 ml концентрирана оцетна киселина. Бавно се добавят 3.5 ml дестилирана вода и 3.5 ml концентрирана H2SO4. Сместа се кипи на обратен хладник. След 4 часа се охлажда, разрежда се с 50 ml вода, алкализира се при ледено охлаждане с 30%-ен NaOH-разтвор и се екстрахира с 3 х 100 ml оцетен естер. Обединените органични фази се изсушават и се концентрират при понижено налягане.
Получават се 8.3 g 1-(2-метил-3-нитро-фенил)-етанон като светложълти кристали.
Стъпка 4 g 1-(2-метил-3-нитро-фенил)-етанон се разтварят в 50 ml метанол и се хидрират при 20 °C и 5 bar с водород при използване на Raney-Nickel като катализатор. Катализаторът се отстранява и филтратът се концентрира при понижено налягане. Продуктът се пречиства чрез хроматография (силикагел, елуент: циклохексан/оцетен естер (3/1)).
Получават се 3.5 g 1-(2-метил-3-амино-фенил)-етанон като светложълти кристали.
Стъпка 5
0.9 g 60%-ен натриев хидрид маслена дисперсия се смесват с 11.5 ml DMSO. Суспенсията се разбърква толкова дълго при 80 °C докато престане видимото газоотделяне (са. 30 мин.). Охлажда се до 10 °C и след това бавно се накапва разтвор от 3.5 g 1-(2-метил-3-амино-фенил)-етанон и 1 ml DMSO. Реакционната температура се повишава до 45 °C. След 10 мин. при са. 30 °C бавно се накапва разтвор от 8.2 g метилтрифенилфосфониумбромид в 23 ml DMSO. Сместа се доразбърква още 4 часа без външен приток на топлина (стайна температура) и след това се смесва с 100 ml метиленхлорид и 100 ml вода. Водната фаза се отделя и се екстрахира оше 2х с 75 ml метиленхлорид. Обединените органични фази се промиват с вода, изсушават се и се концентрират при понижено налягане. Продуктът се пречиства чрез хроматография (силикагел, елуент: цикпохексан/оцетен естер (3/1)).
Получават се 3.4 g З-изопропенил-2-метил-анилин като бистро жълто масло.
Стъпка 6 k
15.4 g З-изопропенил-2-метил-анилин се разтварят в 150 ml метанол и се хидрират при 60 °C и 12 bar с водород използвайки Raney-Nickel като катализатор. Катализаторът се отделя и филтратът се концентрира при понижено налягане.
Получават се 14.4 g З-изопропил-1-метил-анилин като бистро безцветно масло.
Стъпка 7
7.45 g З-изопропил-2-метил-анилин и 8.7 g N-ацетилметилмеркаптоимидазолидин се кипят на обратен хладник 3 часа в 100 ml изопропанол. Разтворителят се отдестилирва при понижено налягане и масленият остатък се кипи на обратен хладник в 100 ml метанол. След 12 часа разтворът, при понижено налягане, се концентрира до малък обем, алкализира се при ледено охлаждане с 30%-ен NaOH-разтвор и се екстрахира два пъти с оцетен естер. Обединените органични фази се изсушават и се концентрират при понижено налягане. Масленият остатък се разтваря в 55 ml HCI-разтвор (1N) и 55 ml вода. Полученият разтвор се утаява на фракции с NaOH-разтвор (2N) при нарастващо pH и се екстрахира с диетилетер, докато се получи желаната субстанция. След алкализиране с NaOH-разтвор се утаява твърда субстанция. Тя се отделя, промива се с вода, изсушава се.
Получават се 6 g 3'-изопропил-2'-метил-фен-1'-ил-2иминоимидазолидин като бял прах, Fp 133-135 °C.
w 6'-бром-3'-изопропил-2'-метил-фен-1'-ил-2иминоимидазолидин 5 и
4'-бром-3'-изопропил-2'-метил-1'-фен-ил-2иминоимидазолидин 7
Стъпка 1
7.45 g З-изопропил-2-метил-анилин (пример 1, стъпка 6) се разтварят в 75 ml диметилформамид и се охлаждат до 5 °C. Внимателно се накапва разтвор от 8.9 g N-бромсукцинимид и 50 ml DMF в рамките на 45 мин. Сместа се разбърква 1 час при
3-5 °C. След това разтворът се прибавя към 11 ледена вода и се екстрахира три пъти с оцетен естер. Обединените органични фази се изсушават и концентрират при понижено налягане. Двата бром-изомера се изолират чрез хроматография (силикагел, елуент: толуол/ацетон (9/1)).
Получават се 1.87 g 2'-бром-5'-изопропил-6'-метиланилин и 8 g 4'-бром-3'-изопропил-2'-метиланилин като масло.
Стъпка 2
2.28 g смесена фракция 6'-бром-3'-изопропил-2'метиланилин и 4'-бром-3'-изопропил-2'-метиланилин се разтварят в 45 ml ацетонитрил. Едно след друго се прибавят 1.67 g 2-1\1-ацетилимидазолидин-2-он и 4.6 g POCI3. Сместа се кипи 4 часа на обратен хладник и след това се разбърква при стайна температура. След 12 часа разтворителят се отдестилирва при понижено налягане. Остатъкът се третира с 50 ml ледена вода и се екстрахира два пъти с оцетен естер. При охлаждане водната фаза се алкализира с МН4ОН-разтвор. Утаяват се 0.5 g твърда бяла субстанция, която се отделя и изсушава (F1). Обединените органични фази се концентрират при понижено налягане. Утайката се третира с вода. Водната фаза се филтрува и още веднъж при охлаждане алкализира с 1\1Н4ОН-разтвор и се екстрахира два пъти с оцетен естер. Обединените органични фази се изсушават и се концентрират при понижено налягане (F2-0.9 g). F1 и F2 заедно в 20 ml метанол се кипят на обратен хладник. След 5 часа разтворителят се отдестилирва при понижено налягане. Двата бром-изомера се разделят чрез хроматография (силикагел, елуент: метиленхлорид/метанол/амоняк (9/1/1%)).
Получават се 0.15 g 6'-бром-3'-изопропил-2'-метил-фен1'-ил-2-иминоимидазолидин като хигроскопичен бял прах.
Получават се 0.45 g 4'-бром-3'-изопропил-2'-метил-Гфен-ил-2-иминоимидазолидин като бял прах, Fp 178-181 °C.
6'-хлор-3'-изопропил-2'-метил-фен-1'-ил-2иминоимидазолидин 3 и
4'-хлор-3'-изопропил-2'-метил-фен-1'-ил-2иминоимидазолидин 4
Стъпка 1
7.45 g З-изопропил-2-метил-анилин се разтварят в 75 ml диметилформамид. Бавно се накапва разтвор от 6.7 g N-хлорсукцинимид в 50 ml DMF. Реакцията е леко екзотермична. След една нощ при стайна температура разтворът се разрежда с вода и се екстрахира с оцетен естер. Обединените органични фази се изсушават и се концентрират при понижено налягане. Двата хлор-изомера се изолират чрез хроматография (силикагел, елуент: петролетер/оцетен естер (95/5)).
Получават се 2.16 g 6'-хлор-3'-изопропил-2'-метиланилин и 3.95 g 4'-хлор-3'-изопропил-2'-метиланилин като масла.
Стъпка 2
В случая на 6'-хлор-3'-изопропил-2'-метиланилин региоизомера иминоимидазолидинът се получава както съединение 1 - стъпка 7.
От 3.95 g 6'-хлор-3'-изопропил-2'-метиланилин се получават 3.03 g 6'-хлор-3'-изопропил-2'-метил-фен-1'-ил-2иминоимидазолидин (3) като хигроскопичен кафяв прах.
В случая на 4'-хлор-3'-изопропил-2'-метиланилин региоизомера иминоимидазолидинът се получава аналогично на съединенията 5 и 7 - стъпка 2.
От 2.16 g 4'-хлор-3'-изопропил-2'-метиламино се получават 1.45 g 4'-хлор-3'-изопропил-2'-метил-фен-1'-ил-2иминоимидазолидин 4 като хигроскопичен кафяв прах.
3'-терц.бутил-6'-метокси-фен-1'-ил-2-иминоимидазолидин 2
Стъпка 1
2.04 g калиев изотиоцианат се разтварят при 10 °C в 60 ml ацетон. Внимателно се накапват 2.38 ml бензоилхлорид. Бялата суспенсия се кипи 10 мин. на обратен хладник и се охлажда до 10 °C. След това се прибавя разтвор от 40 ml ацетон и 3.63 ml 5-терц.бутил-2-метоксианилин. След това разтворът се кипи на обратен хладник. Обединените органични фази се изсушават и се концентрират при понижено налягане. Получават се са. 9 g кафява субстанция, която се кипи на обратен хладник с 11.1 ml воден 50%-ен КОН-разтвор в 43 ml етанол. След 1 час разтворът се охлажда и се смесва с 40 ml вода. Алкохолът се отдестилирва при понижено налягане. Кафявият разтвор се буферира с 40 ml наситен ИЩОН-разтвор. Утаеният продукт се отделя и се изсушава.
Получават се 9.5 g (З-терц.бутил-6-метокси-фенил)тиокарбамид като кафяв прах.
Стъпка 2
9.5 g (5-терц.бутил-2-метокси-фенил)-тиокарбамид се разтварят в 130 ml метанол. Добавят се 1.9 ml метилйодид и
- сместа се разбърква при стайна температура. След 2 часа разтворителят се отдестилирва при понижено налягане. Масленият остатък се разтваря в 1.48 ml етилендиамин и 100 ml ацетонитрил и разтворът се загрява до 105 °C. След 12 часа разтворителят се отдестилирва при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в 20 ml HCI (1М) и 20 ml вода и се екстрахира с 2 х 40 ml оцетен естер. Органичните фази се отделят. Водната фаза се неутрализира с 12 ml NaOH (1М) и се екстрахира с 2 х 40 ml оцетен естер. Органичните фази отново се отделят. Водната фаза се алкализира с 10 ml NaOH (IM) базична и се екстрахира с 2 х 40 ml оцетен естер. Трите органични фази се обединяват, изсушават и концентрират при понижено налягане. Продуктът се изолира чрез хроматография (силикагел, елуент: метиленхлорид/метанол/амоняк (9/1/1%)).
Получават се 0.85 g 3'-терц.бутил-6'-метокси-фен-1'-ил-2иминоимидазолидин като бял прах, Fp 172-174 °C.
6'-бром-3'-терц.бутил-фен-1'-ил-2-иминоимидазолидин 6 Стъпка 1
От 2.5 g 3'-терц.бутиланилин по същия метод на синтез както е описано за съединение 2 (стъпки 1 и 2) се получават 0.85 g 3'-терц.бутил-фен-Г-ил-2-иминоимидазолидин като бял прах.
Стъпка 2
0.85 g 3'-терц.бутил-фен-1'-ил-2-иминоимидазолидин се разтварят в 20 ml метиленхлорид и се подкиселява с няколко капки леден оцет. При охлаждане с ледена баня внимателно се накапват 0.2 ml бром. Получава се обезцветяване. Разтворът се разбърква 1 час при 0-5 °C. След това реакционната смес се алкализира с конц. ИЩОН-разтвор. Органичната фаза се отделя, изсушава и концентрира при понижено налягане. Продуктът се изолира чрез хроматография (силикагел, елуент: метиленхлорид/метанол/амоняк (9/1/1%)).
Получават се 0.28 g 6'-бром-3'-терц.бутил-фен-1'-ил-2иминоимидазолидин като бял прах, Fp 152-154 °C.
5'-хлор-3'-изопропил-2'-метил-фен-1'-ил-2иминоимидазолидин 27
Стъпка 1
14.9 g З-изопропил-2-метил-анилин се разтварят в 100 ml тетрахидрофуран. При разбъркване се добавят 9.55 ml ацетанхидрид. След час кипене на обратен хладник реакционната смес се охлажда и се смесва с петролетер.
Утаената твърда субстанция се отделя, промива се с петрол етер и се изсушава.
Получават се 17.5 g З-изопропил-2-метил-ацетанилид като бели кристали.
Стъпка 2
17.5 g З-изопропил-2-метил-ацетанилид се разтварят в 90 ml конц. сярна киселина при леко ледено охлаждане до 20-25 °C. Прибавят се на порции 10.64 g 1,3-дихлор-5,5диметилхидантоин при разбъркване. Реакционната смес се разбърква 24 часа при стайна температура и след това се прибавя към 500 g лед/вода. Екстрахира се 2х с оцетен естер и обединените органични фази се концентрират при понижено налягане. Оставащото масло се разтваря в 90 ml метанол, 90 ml тетрахидрофуран и 90 ml конц. солна киселина и се кипи 4 часа на обратен хладник. След охлаждане се алкализира с концентриран амонячен разтвор. Екстрахира се 2х с оцетен естер и обединените органични фази се концентрират при понижено налягане.
След хроматографско пречистване на оставащото масло (силикагел, елуент: петролетер/оцетен естер 9/1) се получават 2.34 g 5-хлор-3-изопропил-2-метил-анилин като масло.
Стъпки 3-4
1.8 g 5-хлор-3-изопропил-2-метил-анилин аналогично на пример 2 се преобразуват през съответния тиокарбамид до 1.4 g 5'-хлор-3'-изопропил-2'-метил-фен-1'-ил-2иминоимидазолидин. Продуктът е твърда субстанция с точка на топене 141-143 °C.
Другите посочени съединения могат да се получат по аналогичен начин и/или съгласно състоянието на техниката.

Claims (14)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение с обща формула I при което
    Ri или R5: независими едно от друго, са Н, F, Cl, Br, CH2F, w CHF2, CF3, Ме или ОМе,
    R2, R4: съответно независими едно от друго, са Н, един разклонен Сз-Сб-алкил, F, Cl, Br, CH2F, CHF2, CF3 или Ме, при което най-малко една от групите R2 или R4 е разклонен Сз-Се-алкил, и
    R3: е Н, F, Cl, Вг, CH2F, CHF2, CF3 или Me и/или негова фармакологично поносима сол, както и съответните тавтомерни форми на съединенията с формула II и/или тяхна фармакологично поносима сол.
  2. 2. Съединение и/или негова фармакологично поносима сол съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че
    Ri или R5: независими едно от друго, са Н, F, Cl, Br, CF3, Ме или ОМе,
    R2, Rf съответно независими едно от друго, са Н, iPr, терц. Bu, F, Cl, Br, CF3 или Ме, при което най-малко една от групите R2 или R4 е iPr или терц. Ви, и
    R3: е Н, F, Cl, Br, CF3 или Ме.
  3. 3. Съединение и/или негова фармакологично поносима сол съгласно една от претенциите 1 или 2, характеризиращо се с това, че
    Ri или R5: независими едно от друго, са Н, F, Cl, Br, CF3, Ме или ОМе,
    R2, R4: са съответно независими едно от друго Н, iPr, терц. Ви или Ме, при което най-малко една от групите R2 или R4e iPr или терц. Ви, и
    R3: е Н, F, CI, Вг или Ме.
  4. 4. Съединение и/или негова фармакологично поносима сол съгласно една от претенциите 1 до 3, характеризиращо се с това, че
    Rf е Н, CI, Вг или Ме,
    R2: е iPr или терц. Ви,
    R3: е Н, Вг или CI,
    R4: е Н, и
    R5: е Н, CI, Вг или ОМе.
  5. 5. Съединение и/или негова фармакологично поносима сол съгласно една от претенциите 1 до 4, характеризиращо се с това, че
    Rf е Н или Ме,
    R2: е iPr или терц. Ви,
    R3: е Н, CI или Вг,
    Rf е Н, и
    R5: е H или ОМе.
  6. 6. Съединение и/или негова фармакологично поносима сол съгласно една от предходните претенции, характеризиращо се с това, че R2 е iPr или терц. Bu, R4 е Н и че Ri е различно от ОМе.
  7. 7. Съединение и/или негова фармакологично поносима сол и/или негов тавтомер съгласно една от предходните претенции избрано от групата състояща се от:
    3'-изопропил-2'-метил-фен-1'-ил-2-иминоимидазолидин 1,
    3'-терц.бутил-6'-метокси-фен-1'-ил-2-иминоимидазолидин
    2,
    6'-хлор-3'-изопропил-2'-метил-фен-1'-ил-2иминоимидазолидин 3,
    4'-хлор-3'-изопропил-2'-метил-фен-1'-ил-2иминоимидазолидин 4,
    6'-бром-3'-изопропил-2'-метил-фен-Г-ил-2иминоимидазолидин 5,
    6'-бром-3'-терц.бутил-фен-Г-ил-2-иминоимидазолидин 6, 4'-бром-3'-изопропил-2'-метил-фен-1'-ил-2иминоимидазолидин 7.
  8. 8. Съединение и/или негова фармакологично поносима сол и/или негов тавтомер съгласно една от предходните претенции, характеризиращо се с това, че съединението е 5'хлор-3'-изопропил-2'-метил-фен-1'-ил-2-иминоимидазолидин 2Z
  9. 9. Съединение и/или негова фармакологично поносима сол съгласно една от предходните претенции, характеризиращо се с това, че съединението съгласно формула I е налично като имино-имидазолидин.
  10. 10. Съединение и/или негова фармакологично поносима сол съгласно една от предходните претенции, характеризиращо се с това, че съединението съгласно формула II е налично като амино-имидазолин.
  11. 11. Съединение и/или негова фармакологично поносима сол съгласно една от претенциите 1 до 10 като лекарствено средство, по-специално за лечение на заболявания на пикочния мехур.
  12. 12. Лекарствени препарати съдържащи съединение и/или негова фармакологично поносима сол съгласно една от претенциите 1 до 10.
  13. 13. Приложение на съединение и/или негова фармакологично поносима сол съгласно една от претенциите 1 до 10 за получаването на лекарствени средства, по-специално
    - за лечение на заболявания на пикочния мехур.
  14. 14. Приложение на съединение и/или негова фармакологично поносима сол съгласно една от претенциите 1 до 10 за лечение на заболявания на пикочния мехур, поспециално на инконтиненция.
BG108036A 2001-02-10 2003-07-28 Нови алкил-фенилимино-имидазолидинови производни за лечение на инконтиненция Pending BG108036A (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10106214A DE10106214A1 (de) 2001-02-10 2001-02-10 Neue Alkyl-phenylimino-imidazolidin-Derivate zur Behandlung der Harninkontinenz

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108036A true BG108036A (bg) 2004-12-30

Family

ID=7673601

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108036A Pending BG108036A (bg) 2001-02-10 2003-07-28 Нови алкил-фенилимино-имидазолидинови производни за лечение на инконтиненция

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1362038A1 (bg)
JP (1) JP2004517963A (bg)
KR (1) KR20030076653A (bg)
CN (1) CN1491216A (bg)
AR (1) AR035226A1 (bg)
BG (1) BG108036A (bg)
BR (1) BR0206949A (bg)
CA (1) CA2437809A1 (bg)
CZ (1) CZ20032146A3 (bg)
DE (1) DE10106214A1 (bg)
EA (1) EA200300835A1 (bg)
EC (1) ECSP034700A (bg)
EE (1) EE200300379A (bg)
HU (1) HUP0303004A3 (bg)
IL (1) IL157297A0 (bg)
MX (1) MXPA03007127A (bg)
NO (1) NO20033368D0 (bg)
PL (1) PL362149A1 (bg)
SK (1) SK10132003A3 (bg)
WO (1) WO2002064570A1 (bg)
ZA (1) ZA200305609B (bg)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100378097C (zh) * 2003-05-09 2008-04-02 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为α-1肾上腺素能激动剂的甲基吲哚和甲基吡咯并吡啶
JP4168086B1 (ja) * 2008-04-16 2008-10-22 国立大学法人福井大学 イミダゾリン誘導体

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3202660A (en) * 1961-10-09 1965-08-24 Boehringer Sohn Ingelheim Process for the preparation of 3-arylamino-1, 3-diazacycloalkenes
HU192986B (en) * 1984-05-23 1987-08-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for production of imidasodiline derivatives
DE19514579A1 (de) * 1995-04-20 1996-10-24 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz
FR2761061B1 (fr) * 1997-03-20 1999-04-23 Synthelabo Derives de benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique
SG72827A1 (en) * 1997-06-23 2000-05-23 Hoffmann La Roche Phenyl-and aminophenyl-alkylsulfonamide and urea derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2437809A1 (en) 2002-08-22
WO2002064570A1 (de) 2002-08-22
EP1362038A1 (de) 2003-11-19
SK10132003A3 (sk) 2004-02-03
AR035226A1 (es) 2004-05-05
MXPA03007127A (es) 2003-11-18
HUP0303004A3 (en) 2004-07-28
CN1491216A (zh) 2004-04-21
NO20033368L (no) 2003-07-28
NO20033368D0 (no) 2003-07-28
EE200300379A (et) 2003-12-15
EA200300835A1 (ru) 2004-02-26
KR20030076653A (ko) 2003-09-26
DE10106214A1 (de) 2002-08-14
JP2004517963A (ja) 2004-06-17
HUP0303004A2 (hu) 2003-12-29
ECSP034700A (es) 2003-08-29
CZ20032146A3 (cs) 2003-12-17
BR0206949A (pt) 2004-02-25
IL157297A0 (en) 2004-02-19
PL362149A1 (en) 2004-10-18
ZA200305609B (en) 2004-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4532331A (en) 1-Benzyl-2-aminomethyl imidazole derivatives
WO1997020823A2 (en) 2-amino quinazoline derivatives as npy receptor antagonists
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
CA2563466A1 (en) Anti-cytokine heterocyclic compounds
CA2696429A1 (en) Pyrrole compounds having sphingosine-1-phosphate receptor agonist or antagonist biological activity
PL128368B1 (en) Process for preparing derivative of imidazoline
JP6814794B2 (ja) Ｂｌｔ阻害活性を有する新規化合物およびこれを有効成分として含む炎症性疾患の予防または治療用組成物
BG108036A (bg) Нови алкил-фенилимино-имидазолидинови производни за лечение на инконтиненция
NO864337L (no) Dopamin-b-hydroksybeta-hydroksylase- inhibitorer.
US4935438A (en) Dopamine-β-hydroxylase inhibitors
JP2006503033A (ja) ベンズイミダゾロン及びサイトカイン抑制剤としてのそれらの使用
AU2005290013A1 (en) Unsubstituted and substituted 4-benzyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thiones acting as specific or selective alpha2 adrenergic agonists and methods for using the same
GB2272899A (en) Angiotensin-11 receptor blocking cycloalkylbenzylimidazoles
US20020169193A1 (en) Alkylphenyliminoimidazolidine derivatives for treating urinary incontinence
US4992459A (en) Dopamine-β-hydroxylase inhibitors
US6602897B2 (en) m-Amino-phenylimino-imidazolidine derivatives for treating urinary incontinence
US6683200B2 (en) N-substituted-N′-substituted urea derivatives and pharmaceutical compositions containing the derivatives
MXPA03003162A (es) Nuevos derivados de m-amino-fenil-imidazolidina para el tratamiento de la incontinencia de orina.
EP2319511A2 (en) Selective subtype alpha 2 adrenergic agents and methods for use thereof
US4772723A (en) Dopamine β-hydroxylase inhibitors
US4863944A (en) Dopamine-β-hydroxylase inhibitors
JPH07101941A (ja) ２−［２−（置換アミノ）ベンジルチオ］−５，６， ７，８−テトラヒドロ−４（３ｈ）−キナゾリノン誘 導体
JP3529112B2 (ja) ２−［２−（置換アミノ）ベンジルチオ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体
US4873357A (en) Trifluoro acetyl-cyano-aniline intermediates for dopamine-βhydroxylase inhibitors
DK153839B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 5-((1-hydroxy-1-metyl)-aetyl)-1-metyl-2-nitroimidazol