SI9300471A - Dexpanthenol-containing plaster for transdermale steroids hormone application - Google Patents

Dexpanthenol-containing plaster for transdermale steroids hormone application Download PDF

Info

Publication number
SI9300471A
SI9300471A SI9300471A SI9300471A SI9300471A SI 9300471 A SI9300471 A SI 9300471A SI 9300471 A SI9300471 A SI 9300471A SI 9300471 A SI9300471 A SI 9300471A SI 9300471 A SI9300471 A SI 9300471A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
active substance
weight
thermoplastic adhesive
melt
adhesive
Prior art date
Application number
SI9300471A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Roreger
Original Assignee
Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lohmann Therapie Syst Lts filed Critical Lohmann Therapie Syst Lts
Publication of SI9300471A publication Critical patent/SI9300471A/sl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K5/00—Use of organic ingredients
    • C08K5/16—Nitrogen-containing compounds
    • C08K5/20—Carboxylic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09J—ADHESIVES; NON-MECHANICAL ASPECTS OF ADHESIVE PROCESSES IN GENERAL; ADHESIVE PROCESSES NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE; USE OF MATERIALS AS ADHESIVES
    • C09J123/00—Adhesives based on homopolymers or copolymers of unsaturated aliphatic hydrocarbons having only one carbon-to-carbon double bond; Adhesives based on derivatives of such polymers
    • C09J123/02—Adhesives based on homopolymers or copolymers of unsaturated aliphatic hydrocarbons having only one carbon-to-carbon double bond; Adhesives based on derivatives of such polymers not modified by chemical after-treatment
    • C09J123/04—Homopolymers or copolymers of ethene
    • C09J123/08—Copolymers of ethene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L2666/00—Composition of polymers characterized by a further compound in the blend, being organic macromolecular compounds, natural resins, waxes or and bituminous materials, non-macromolecular organic substances, inorganic substances or characterized by their function in the composition
    • C08L2666/02—Organic macromolecular compounds, natural resins, waxes or and bituminous materials
    • C08L2666/04—Macromolecular compounds according to groups C08L7/00 - C08L49/00, or C08L55/00 - C08L57/00; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Izum se nanaša na samolepljiv obliž za transdermalno aplikacijo sistemsko učinkovitih steroidnih hormonov z za aktivno snov neprepustno hrbtno plastjo, aktivno snov vsebujočo prilepljivo plastjo in to, pred aplikacijo na kožo, prekrivajočo, ločljivo zaščitno plastjo.
Obliži z aktivno snovjo, kot terapevtski sistemi (TTS), so na kožo nanesljive samolepljive priprave z določeno aplikacijsko površino, ki eno ali več vsebujočih zdravil časovno in količinsko nadzorovano oddajajo na človeško ali živalsko telo.
Predpostavka za transdermalno navzemanje aktivne snovi je seveda, da je aktivna snov v galenskem pripravku pripravljena v obliki, ki omogoča njeno navzemanje v kožo, to pomeni, da mora biti aktivna snov v pripravku vsaj delno raztopljena. Za steroidne hormone, in še posebno, za iz te skupine, za transdermalno dajanje, najbolj temeljito raziskano aktivno snov, estradiol, je znano, da imajo le zelo majhno topnost v pripravkih, ki so običajno primerni in ki jih uporabljamo za transdemalno oddajanje aktivne snovi. Pri teh pripravkih, pri katerih vstavljamo kot osnovne polimere npr. poliakrilate ali poliizobutilene, praviloma nastopi med skladiščenjem
23013-08/93-D3-Re.
obližov prekristalizacija aktivne snovi, ki spremeni obnašanje pri sproščanju in s tem resorpcijsko obnašanje.
Načeloma obstaja možnost, da z uporabo posredovalcev raztapljanja obdržimo topnost aktivne snovi med skladiščenjem in preprečimo prekristalizacijo.
Pri na tržišče vpeljanem Estradiol-TTS, s tržnim imenom Estraderm uporabljajo estradiol in etanol, kot topilo za estradiol, v obližnem pripravku, pri katerem je aktivna snov vsebovana v vrečki. (EP 0 285 563). Pri tem obližu so pomanjkljive po eni strani zapletena struktura in draga priprava, po drugi pa dejstvo, da lahko še posebno pri večdnevni uporabi nastopijo nadražitve kože, kar pripisujemo posredovalcu topnosti, etanolu.
Pri do sedaj izdelanih transdermalnih terapevtskih sistemih z npr. enoplastnimi, samolepilnimi matricami z aktivno snovjo, vodi uporaba posredovalcev topnosti, v vsaj potrebni koncentraciji, do kohezijskih izgub, to pomeni do gnilosti matric. To velja še posebno za dekspantenol, pri sobni temperaturi visoko viskozno tekočino, ki ima v običajnih pripravkih že v zelo nizkih koncentracijah močan mehčalni vpliv. V EP 0 380 989 je opisan dekspantenol kot pomožno penetracijsko sredstvo pri transdermalnem dajanju sistemsko učinkovitih farmacevtskih aktivnih snovi. Kot posebna prednost uporabe dekspantenola je navedeno, da dekspantenol ne deluje le penetracijsko pospeševalno, ampak zadržuje ali znižuje tudi kožno-dražilne vplive aktivnih snovi in pomožnih sredstev.
Z lastnimi raziskavami smo poleg tega ugotovili, da je dekspantenol dobro topilo oz. dober posredovalec raztapljanja za steroidne hormone.
Naloga predloženega izuma je zato zagotoviti aplikacijo uporabo steroidnih hormonov za obliž za transdermalni pripravek, ki dovoljuje, da dekspantenol vgradimo pripravek v vsaj za posredovanje topnosti potrebnih koncentracijah, ne da bi s tem prišlo pri aplikaciji do kohezijskih izgub in do ceditve komponente obliža, ki vsebuje aktivno snov.
Presenetljivo smo kot rešitev našli, da aktivno snov vsebujoča prilepljiva plast vsebuje termoplastično lepilo s predelovalno temperaturo od 60 do 100°C in delež dekspantenola od 15 do 25 mas. %.
23013-08/93-D3-Re.
Ker običajni pripravki za transdermalno aplikacijo sistemsko učinkovitih steroidnih hormonov vsebujejo zadevni sterodini hormon npr. estradiol, v koncentraciji od 1 do 2 %, je ob upoštevanju vsakokratnih topnosti nasičenja steroidnega hormona v dekspantenolu, potrebno vsaj 15 mas. % dekspantenola, da zagotovo preprečimo izkristaliziranje aktive snovi iz pripravka. Kjub nasprotnim pričakovanjem, pa je možno doseči to koncentracijo dekspantenola v aktivno snov vsebujočem pripravku za transdermalno uporabo, ne da bi prišlo do izgube notranjega sprijemanja prilepljivega pripravka, kadar izberemo termoplastično lepilo s predelovalno temperaturo od 60 do 100°C.
Termoplastična lepila so trdni, termoplastični pripravki, ki v glavnem vsebujejo surovine iz skupine polimerov, smol, polnil in zaščitnih sredstev proti staranju.
Pri tem lahko kot polimere uporabimo homo-, ko- ali blokpolimere kot npr. poliamide, poliestere, polikaprolaktame, polikaprolakton, etilen-vinilacetatne kopolimere (EVA), etilen-etilakrilatne kopolimere (EEA), poliviniletre, poli(met)akrilate, polivinilacetate, stirol-butadien-blokpolimere, izoprenskeblokpolimere, poliuretane, etil celulozo, celulozni acetat-butirat, sintetične kavčuke (npr. neoprenski kavčuk), poliizobutilen, butilgumi, akrilnitril-butadien-mešane polimerizate, epoksidne smole, melaminske smole, fenol-formaldehidne smole in resorcin-formaldehidne smole, pri čemer lahko vstavimo med drugim tudi naslednje navedene modificirane smole: hidratiziran kolofonij, polimeriziran kolofonij, dimerizirane smolne kisline, disproporcioniran kolofonij, metil ester kolofonija, glicerin ester hidriranega kolofonija, metil ester hidriranega kolofonija, pental ester, trietilenglikol ester hidriranega kolofonija, hidroabietilalkohol in njegove derivate, glicerin ester, di-triolester in pental ester smolnih kislin, pental ester polimeriziranega kolofonija, pental ester dimeriziranega kolofonija, glicerin ester dimeriziranega kolofonija, ester z maleinsko kislino- ali fenolom- modificiranega kolofonija, smole aromatskih in alifatskih ogljikovodikov, hidrirane smole, politerpenske smole, modificirane terpenske smole, voske, nizkomolekularen polietilen in polipropilen, alkil-stirol-kopolimere. Poleg tega lahko primešamo polnila, kot npr. titanov dioksid, magnezijev oksid, cinkov oksid in silicijev dioksid, kot tudi zaščitna sredstva proti staranju, kot npr. tokoferol, substituirane fenole, hidrokinone, pirokatehine in aromatske amine.
23013-08/93-D3-Re.
Termoplastična lepila, v glavnem patentnem zahtevku navedene vrste, predelujemo pri temperaturah med 60 in 100°C v staljenem stanju in se strjujejo ob nastajanju adhezivnih in kohezivnih sil, pri čemer so zadnje praviloma toliko manjše, kolikor nižja je temperatura zmehčišča termoplastičnega lepila.
Temperaturo zmehčišča znižamo še posebno s takoimenovanimi mehčalnimi snovmi, h katerimi štejemo tudi dekspantenol, pri čemer že prav nizke koncentracije mehčal vodijo do znatnih kohezijskih izgub. Omenili smo že, da lahko mehčalo dekspantenol, presenetljivo, v termoplastične lepljive pripravke vgradimo v neobičajno visokih koncentracijah, ne da bi opazili omenjene kohezijske izgube. Seveda pa je tudi navzemalna kapaciteta mehčala termoplastičnega prilepljivega pripravka v smislu izuma omejena s predelovalno temperaturo od 60 do 100°C.
Nad deležem dekspantenola 25 mas. % pride tudi pri prej omenjenih termoplastičnih lepljivih pripravkih do znižanja temperature zmehčišča v območju blizu telesne temperature, tako da pride pri aplikaciji tovrstnih pripravkov do neželenega zmehčanja termoplastičnega lepila na koži.
Pri formuliranju aktivno snov vsebujočih termoplastičnih lepil za transdermalno aplikacijo sistemsko učinkovith steroidnih hormonov moramo paziti, da držimo za pripravo in predelavo termoplastičnega lepila potrebne temperature v okviru, v katerem ne pride do neželenih sprememb steroidnega hormona ali drugih sestavin pripravka. Temperaturna stabilnost znanih steroidnih hormonov je pri temperaturah manjših od 100°C prav dobra, tako da ima termoplastični lepilni pripravek za steroidne hormone idealno dobro predelovalno temperaturo manjšo od 100°C. Po drugi stani pa naj bi bila predelovalna temperatura večja od 60°C, s čemer dosežemo zadostno kohezijo termoplastičnega lepila po oprijemu.
Posebno primeren za izpolnitev zahtev v zvezi s predelovalno temperaturo (60 do 100°C), kohezijo pripravka (maks. 25 mas. % dekspantenola) in topnosti steroidnega hormona (vsaj 15 % dekspantenola) je termoplastično lepilo, ki vsebuje dekspantenol, s sestavo:
do 30 mas.% etilen-vinilacetatnega kopolimera s vsebnostjo vinilacetata 28 %
23013-08/93-D3-Re.
15 do 45 mas.% mehke smole s talilno viskoznostjo manjšo od 10 Pa.s pri 60°C
10 do 30 mas.% smole alifatskega ogljikovodika s talilno viskoznostjo večjo od 10 Pa.s pri 100°C
15 do 25 mas.% dekspantenola
0,1 do 10 mas.% steroidnega hormona
0 do 5 mas.% polnila
0 do 5 mas.% zaščitnega sredstva proti staranju
Pripravek termoplastičnega lepila navedene sestave lahko npr. vsebuje
16,7 mas.% etilen-vinilacetatnega kopolimera z vsebnostjo vinilacetata 28 %
35,8 mas.% hidroabietilalkohola
23,2 mas.% polialkadiena (dolžina verige monomera C4 do C5)
21,6 mas.% dekspantenola
0,7 mas.% silicijevega dioksida
2,0 mas.% estradiola
Če ta pripravek po raztalitvi in homogeniziranju pri temperaturi npr. 90°C namažemo na nosilni material, dobimo homogen, transparenten film, v katerem tudi 12 mesecev po pripravi, pri mikroskopskih raziskavah, ne najdemo nobenih estradiolnih kristalov.
Če pripravimo pripravek termoplastičnega lepila enake sestave, vendar brez dodatka dekspantenola, se tako vgrajena aktivna snov estradiol ne more popolnoma raztopiti.
23013-08/93-D3-Re.
Po namazu in ohladitvi termoplastičnega lepila pride hitro do izkristaliziranja aktivne snovi iz prenasičene raztopine in do napredovane rasti kristalov, še posebno tam, kjer se že nahajajo kristali aktivne snovi, ki se niso raztopili v talini.
Primer poudarja predvsem posebno nagnjenost dekspantenola za posredovanje raztapljanja, kadar naj bi steroidne hormone raztopili v termoplastičnih lepilih s predelovalno temperaturo od 60 do 100°C; po drugi strani kaže primer sposobnost dekspantenola, da stabilizira stanje prenasičenja raztopine steroidnih hormonov v pripravku termoplastičnega lepila in da preprečuje prekristalizacijo sterodinega hormona in s tem destabilizacijo sistema.
Sistemsko učinkoviti steroidni hormoni v smislu izuma so lahko npr. estrogeni. K tem štejemo najučinkovitejši naravni estrogen, 17-/3-estradiol, kot tudi estre, etre ali etinilne spojine estradiola, kot npr.
- estradiol (17 /3)-17-butirilacetat,
- estradiol 17 /3-cipionat,
- estradiol 3,17 /3-dienantat,
- estradiol 3,17 /3-5-dipripionat,
- estradiolenantat,
- estradiol 3-hidrogensulfat (natrijeva sol)
- estradiol 17 /3-(3-fenilpropionat),
- estradiolundecilat,
- estradiolvalerat,
- estradiol 17 -(oksoheksonat),
- epimestrol,
- kinestrol,
- kinestradol,
- etinilestradiol,
- fosferol, kot tudi
- estratriol.
23013-08/93-D3-Re.
Nadalje so lahko sistemsko učinkoviti steroidni hormoni v smislu izuma gestageni, kot npr.:
- linestrenol,
- noretisteron,
- hidroksiprogesteron,
- progesteron,
- medroksiprogesteron,
- gestonoron,
- didrogesteron,
- klormadinon,
- alilestrenol
- megestrol,
- medrogeston.
Obliže, ki vsebujejo dekspantenol, za transdermalo aplikacijo sistemsko učinkovitih steroidnih hormonov, pri katerih del obliža, ki oddaja aktivno snov, vsebuje termoplastično lepilo, lahko pripravimo po vseh strokovnjaku znanih obližnih konstrukcijah, tako npr. po matričnem sistemu ali po membranskem sistemu.
Membranski sistem vsebuje vsaj 5 delov: prožno hrbtno plast, aktivno snov vsebujočo termoplastično lepilo, membrano za krmiljenje sproščanja aktivne snovi, na membrano laminirano prilepljivo plast za pritrditev sistema na kožo, kot tudi ločljivo zaščitno plast, ki pokriva h koži obrnjeno, lepilno površino obliža. Matrični sistem vsebuje v najenostavnejši izvedbi tri dele: prožno hrbtno plast, aktivno snov vsebujoče termoplastično lepilo in ločljivo zaščitno plast, ki pokriva h koži obrnjeno lepljivo površino obliža.
Primerni materiali za hrbtno plast so npr. poliester, poliamid, polietilen, polipropilen, poliuretan, polivinilklorid, in sicer, tako kot takoimenovane solo folije, kot tudi sendvič folije, v kombinaciji s folijami iz teh različnih umetnih materialov. Te folije so lahko razen tega naparjene z aluminijem oz. so lahko z aluminijevo folijo kaširane.
Primerni materiali za ločljivo zaščitno plast so npr. poliester, polietilen in polipropilen, kot tudi papirji, ki so preplasteni s temi materiali in, v danem primeru,
23013-08/93-D3-Re.
naparjeni z aluminijem oz. kaširani z aluminijevo folijo. Poleg tega so folije, oz. papirji preplasteni s silikonom, da jim zagotovimo lastnosti ponovne ločljivosti.
Aktivno snov oddajajoče termoplastično lepilo lahko obstaja v eni ali večih plasteh. V zadnjem primeru so lahko plasti različno sestavljene. Pri tem naj bi z uporabo različnih pomožnih sredstev ali različnih koncentracij aktivne snovi v posameznih plasteh dosegli obnašanje aktivne snovi pri sproščanju, kije nujno za uporabo in ki ga z enoplastno zgradbo npr. ne moremo doseči.
Postopek za pripravo obliža v smislu izuma predstavimo ustrezno z naslednjimi značinostmi zahtevka 9:
a) smolne deleže pripravka stalimo pri pribl. 60 do 200°C,
b) v talino počasi vmešamo polimere do bistre taline,
c) nato ali hkrati počasi vmešamo pomožna sredstva in/ali polnila, dokler ne dosežemo enakomerne porazdelitve (talina A),
d) v ločeni mešalni posodi stalimo pri 50°C dekspantenol, v talino po delih počasi vmešamo estradiol in sicer do bistre raztopine (talina B),
e) talino B počasi vmešamo v talino A, dokler ne dosežemo enakomernega premešanja,
f) termoplastično lepilo nato pri 60 do 100°C s pomočjo rakelskega nanosa z gramaturo prednostno 80 do 500 g/m2, prednostno 150 do 280 g/m2 namažemo na silikonizirano poliestersko zaščitno plast (debeline 30 do 250 μτη), po ohladitvi poliestrsko-hrbrtno plast (debeline 6 do 100 /im) laminiramo na termoplastično lepilo,
g) takoj nato izrežemo obliže s površino 10 cm2.
Predelavo aktivno snov oddajajoče prilepljive plasti obliža, ki ima termoplastično lepilo s predelovalno temperaturo med 60 in 100°C, lahko izvedemo z znanimi postopki, kot npr. ekstrudiranjen, vlivanjem, valjčnim nanosom, rakelskim nanosom, naprševanjem ali s postopkom tiskanja.
23013-08/93-D3-Re.
Primeri:
2 etilen-vinilacetatni kopolimer s vsebnostjo vinilacetata 28 % 17,7 g 16,7 g dekspantenol 15,9 g 21,6 g hidroabietilalkohol 38,9 g 35,8 g polialkadien (dolžina verige monomera (C4 do C5) 24,7 g 23,2 g silicijev dioksid 0,7 g 0,7 g etilceluloza 0,7 g estradiol 1,4 g 2,0 g
100,0 g 100,0 g
23013-08/93-D3-Re.
gramatura prilepljive plasti brez aktivne snovi (g/m2) 230 231 vsebnost aktivne snovi v obližu (mg/10 cm2) 2,8 4,24 penetracija mišje kože (/ig/10 cm2)
8h 33 38 h 91 113 h 257 340
In vitro-sproščanje (paddle over disc; gg/10 cm2) h 116 194 h 430 752
Pripravo obližev po formulacijskih primerih 1 in 2 izvedemo tako, da npr. hidroabietilalkohol stalimo pri 90°C. V talino počasi vmešamo etilen-vinilacetatni kopolimer in polialkadien do bistre taline. Nato počasi vmešamo silicijev dioksid in, v primeru 1, etilcelulozo, dokler ne dosežemo enoakomerne porazdelitve (talina A).
V ločeni mešali posodi stalimo pri 50°C dekspantenol. V talino počasi po delih vmešamo estradiol do bistre raztopine (talina B).
Talino B počasi vmešamo v talino A, dokler ne dobimo enakomernega premešanja.
Termoplastično lepilo nato z rakelskim nanosom namažemo z gramaturo 230 g/m2 na silikonizirano poliestersko zaščitno plast (debeline 100 μτη). Po ohladitvi poliestersko hrbtno plast (debeline 15 μτη) laminiramo na termoplastično lepilo.
23013-08/93-D3-Re.
Takoj nato izrežemo obliže s površino 10 cm2.
Raziskave teh obližev glede na penetracijo preko ekscidirane mišje kože in in-vitro sproščanje kažejo, da dosežemo z obližem v smislu predloženega izuma optimalne penetracijske vrednosti, ne da bi nastopila kristalizacija aktivne snovi.
Za
LTS Lohmann Therapie - Svsteme GmbH & Co. KG:
FATEHTRA/p/s

Claims (9)

1. Samolepljiv obliž za transdermalno aplikacijo sistemsko učinkovitih steroidnih hormonov, z za aktivno snov neprepustno hrbtno plastjo, aktivno snov vsebujočo samolepljivo plastjo, in to, pred aplikacijo na koži prekrivajočo, ločljivo zaščitno plastjo, označen s tem, da aktivno snov vsebujoča prilepljiva plast vsebuje termoplastično lepilo s predelovalno temperaturo med 60 in 100°C in dekspantenol v koncentraciji od 15 do 25 mas.%.
2. Obliž po zahtevku 1, označen s tem, da je steroidni hormon estradiol.
3. Obliž po zahtevku 1 ali 2, označen s tem, da termoplastično lepilo vsebuje vsaj en polimer in pomožna sredstva.
4. Obliž po enem ali večih predhodnih zahtevkih, označen s tem, da termoplastično lepilo kot pomožna sredstva vsebuje mehke smole, trde smole, polnila in zaščitna sredstva proti staranju.
5. Obliž po enem ali večih predhodnih zahtevkih, označen s tem, da termoplastično lepilo vsebuje kot polimer etilen-vinilacetatni kopolimer z vsebnostjo vinilacetata od 20 do 35 %.
6. Obliž po enem ali večih zahtevkih 1 do 5, označen s tem, da je sestava termoplastičnega lepila z naslednjimi sestavinami:
10 do 30 mas.% etilen-vinilacetatnega kopolimera z vsebnostjo vinilacetata 28%
15 do 45 mas.% mehke smole s talilno viskoznostjo manjšo od 10 Pa.s pri 60°C
10 do 30 mas.% smole alifatskega ogljikovodika s talilno viskoznostjo večjo od 10 Pa.s pri 100°C
15 do 25 mas.% dekspantenola
23013-08/93-D3-Re.
0,1 do 10 mas.% steroidnega hormona
0 do 5 mas.% polnila
0 do 5 mas.% zaščitnega sredstva proti staranju, pri čemer je vsota odstotnih deležev sestavin 100.
7. Obliž po enem ali več zahtevkih 1 do 6, označen s tem, da termoplastično lepilo obstaja v eni ali večih plasteh, pri čemer so lahko posamezne plasti različno sestavljene.
8. Obliž po enem ali večih zahtevkih 1 do 7, označen s tem, da obsega za aktivno snov neprepustno prožno hrbtno plast, s to povezan rezervoar aktivne snovi iz termoplastičnega lepila, ob odsotnosti drugih krmilnih mehanizmov, membrano, ki krmili oddajanje aktivne snovi, in v danem primeru, eno z membrano povezano prilepljivo pripravo za pritrditev sistema na kožo, in pred aplikacijo sistema na kožo, ločljivo zaščitno plast, ki predkriva h koži obrnjeno lepljivo površino obliža.
9. Postopek za pripravo obliža po zahtevkih 1 do 8, označen z delovnimi koraki:
a) smolne deleže pripravka stalimo pri približno 60 do 200°C,
b) v talino počasi vmešamo polimere do bistre taline,
c) nato ali hkrati počasi vmešamo pomožna sredstva in/ali polnila, dokler ne dosežemo enakomerne porazdelitve (talina A),
d) v ločeni mešalni posodi stalimo pri 50°C dekspantenol, v talino po delih počasi vmešamo estradiol in sicer do bistre raztopine (talina B),
e) talino B počasi vmešamo v talino A, dokler ne dosežemo enakomernega premešanja,
23013-08/93-D3-Re.
f) termoplastično lepilo nato pri 60 do 100°C s pomočjo rakelskega nanosa z gramaturo prednostno 80 do 500 g/m2, prednostno 150 do 280 g/m2 namažemo na silikonizirano poliestrsko zaščitno plast (debeline 30 do 250 μπι), po ohladitvi poliestrsko-hrbtno plast (debeline 6 do 100 μια) laminiramo na termoplastično lepilo,
g) takoj nato izrežemo obliže s površino 10 cm2.
LTS Lohmann Therapie - Svsteme GmbH & Co. KG:
SI9300471A 1992-09-12 1993-09-10 Dexpanthenol-containing plaster for transdermale steroids hormone application SI9300471A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4230588A DE4230588C1 (de) 1992-09-12 1992-09-12 Dexpanthenol-haltiges Pflaster zur transdermalen Applikation von Steroidhormonen und Verfahren zu seiner Herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9300471A true SI9300471A (en) 1994-03-31

Family

ID=6467830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9300471A SI9300471A (en) 1992-09-12 1993-09-10 Dexpanthenol-containing plaster for transdermale steroids hormone application

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5662923A (sl)
EP (1) EP0659081B1 (sl)
JP (1) JPH08508238A (sl)
KR (1) KR100297548B1 (sl)
AT (1) ATE163854T1 (sl)
AU (1) AU683017B2 (sl)
CZ (1) CZ283589B6 (sl)
DE (2) DE4230588C1 (sl)
DK (1) DK0659081T3 (sl)
ES (1) ES2118249T3 (sl)
FI (1) FI112322B (sl)
GR (1) GR3026503T3 (sl)
HR (1) HRP931107B1 (sl)
HU (1) HUT75779A (sl)
IL (1) IL106512A (sl)
MY (1) MY110531A (sl)
NO (1) NO308235B1 (sl)
NZ (1) NZ255352A (sl)
PH (1) PH31298A (sl)
PL (1) PL174605B1 (sl)
SI (1) SI9300471A (sl)
SK (1) SK280493B6 (sl)
WO (1) WO1994006436A1 (sl)
YU (1) YU58393A (sl)
ZA (1) ZA936687B (sl)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4416927C1 (de) * 1994-05-13 1995-08-31 Lohmann Therapie Syst Lts Vorrichtung zur Abgabe von Wirkstoffen aus Haftschmelzklebern, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE19700913C2 (de) * 1997-01-14 2001-01-04 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Hormonen
DE19720777A1 (de) 1997-05-17 1998-11-19 Barbara Panzner Mehrphasenauflagesystem mit Verpackung
DE19828273B4 (de) * 1998-06-25 2005-02-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System, enthaltend Hormone und Kristallisationsinhibitoren
DE19834007C1 (de) * 1998-07-29 2000-02-24 Lohmann Therapie Syst Lts Estradiolhaltiges Pflaster zur transdermalen Applikation von Hormonen und seine Verwendung
US6241998B1 (en) 1999-02-02 2001-06-05 Acutek International Dermatological patch
DE19911262C2 (de) * 1999-03-13 2003-04-10 Scs Skin Care Systems Gmbh Vorrichtung zur Abgabe kosmetischer Wirkstoffe
ATE302598T1 (de) * 1999-04-01 2005-09-15 Alza Corp Transdermale vorrichtung zur arzneistoffverabreichung mit einem polyurethanwirkstoffreservoir
US6465004B1 (en) * 1999-06-05 2002-10-15 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility enhancement of drugs in transdermal drug delivery systems and methods of use
AU3104301A (en) 2000-01-20 2001-07-31 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods to effect the release profile in the transdermal administration of active agents
DE10033853A1 (de) * 2000-07-12 2002-01-31 Hexal Ag Transdermales therapeutisches System mit hochdispersem Siliziumdioxid
DE10118282A1 (de) 2001-04-12 2002-12-05 Lohmann Therapie Syst Lts Haftkleber auf Basis von Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren und Klebharzen, für medizinische Verwendungszwecke
DE10121471A1 (de) * 2001-05-02 2002-11-07 Beiersdorf Ag Oberflächendotierte wirkstoffhaltige Pflaster
WO2004000263A1 (en) 2002-06-25 2003-12-31 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery rate control using amorphous pharmaceutical compositions
DE10256774A1 (de) * 2002-12-05 2004-06-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transmucosale und transdermale Arzneimittel mit verbesserter Wirkstoffresorption
DE10304988A1 (de) * 2003-02-07 2004-09-09 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales Therapeutisches System mit verbessertem Hautklebeverhalten
JP2004277345A (ja) * 2003-03-17 2004-10-07 Daikyo Yakuhin Kogyo Kk 硬膏剤及びその製造法
DE202004000552U1 (de) * 2004-01-15 2004-04-01 Ivoclar Vivadent Ag Mittel zum Bleichen von Zähnen
DE102008006210A1 (de) * 2008-01-26 2009-07-30 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Kosmetisches Fixierpflaster
GB2502554B (en) * 2012-05-30 2016-02-03 Henkel Ireland Ltd Primers
CN103720677A (zh) * 2014-01-15 2014-04-16 桂林安和药业有限公司 可重复揭贴且可重复涂布药物的贴膏
US10226419B2 (en) * 2014-09-08 2019-03-12 ProMed Pharma, LLC Methods for manufacturing implants

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS615012A (ja) * 1984-06-11 1986-01-10 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 貼付剤
WO1986001402A1 (en) * 1984-09-05 1986-03-13 Schering Aktiengesellschaft Means for handling androgenization phenomena and use of antiandrogens for the production thereof
JPH0816053B2 (ja) * 1986-12-04 1996-02-21 大正製薬株式会社 貼付剤の製造方法
US4788062A (en) * 1987-02-26 1988-11-29 Alza Corporation Transdermal administration of progesterone, estradiol esters, and mixtures thereof
CH674618A5 (sl) * 1987-04-02 1990-06-29 Ciba Geigy Ag
US4994267A (en) * 1988-03-04 1991-02-19 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal acrylic multipolymer drug delivery system
US4814168A (en) * 1988-03-04 1989-03-21 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal multipolymer drug delivery system
DE3902013A1 (de) * 1989-01-25 1990-09-20 Knoll Ag Pflaster zur transdermalen anwendung
US4908213A (en) * 1989-02-21 1990-03-13 Schering Corporation Transdermal delivery of nicotine
DE3933460A1 (de) * 1989-10-06 1991-04-18 Lohmann Therapie Syst Lts Oestrogenhaltiges wirkstoffpflaster

Also Published As

Publication number Publication date
AU683017B2 (en) 1997-10-30
JPH08508238A (ja) 1996-09-03
FI112322B (fi) 2003-11-28
KR100297548B1 (ko) 2001-10-24
MY110531A (en) 1998-07-31
ZA936687B (en) 1994-04-29
NO950931D0 (no) 1995-03-10
DE4230588C1 (de) 1993-10-07
CZ63795A3 (en) 1995-10-18
EP0659081A1 (de) 1995-06-28
DK0659081T3 (da) 1999-01-04
NZ255352A (en) 1996-08-27
WO1994006436A1 (de) 1994-03-31
PL307786A1 (en) 1995-06-26
HUT75779A (en) 1997-05-28
PL174605B1 (pl) 1998-08-31
SK32795A3 (en) 1995-07-11
HRP931107B1 (en) 1999-12-31
FI951169A (fi) 1995-03-13
US5662923A (en) 1997-09-02
IL106512A (en) 1997-07-13
GR3026503T3 (en) 1998-07-31
HU9500729D0 (en) 1995-04-28
CZ283589B6 (cs) 1998-05-13
IL106512A0 (en) 1993-11-15
NO308235B1 (no) 2000-08-21
SK280493B6 (sk) 2000-03-13
ATE163854T1 (de) 1998-03-15
FI951169A0 (fi) 1995-03-13
YU58393A (sh) 1996-07-24
EP0659081B1 (de) 1998-03-11
HRP931107A2 (en) 1994-12-31
NO950931L (no) 1995-03-10
KR950703343A (ko) 1995-09-20
DE59308256D1 (de) 1998-04-16
PH31298A (en) 1998-07-06
AU4948493A (en) 1994-04-12
ES2118249T3 (es) 1998-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9300471A (en) Dexpanthenol-containing plaster for transdermale steroids hormone application
RU2140784C1 (ru) Содержащая эстрадиол трансдермальная терапевтическая система
US5560922A (en) Transdermal absorption dosage unit using a polyacrylate adhesive polymer and process
KR100373451B1 (ko) 에스트라디올함유패치
US5145682A (en) Transdermal absorption dosage unit for postmenopausal syndrome treatment and process for administration
CZ205396A3 (en) Plaster with controlled release of estradiol
PL178896B1 (pl) Samoprzylepny przezskórny układ matrycowy do podawania estrogenu i/lub progestagenu w sposób nie naruszający skóry oraz sposoby jego wytwarzania
KR100559089B1 (ko) 호르몬의 경피 적용용 에스트라디올 함유 패치
JP2005528356A (ja) 改善された粘着力を有する酢酸ビニル−ビニルピロリドン共重合体に基づく活性物質貯留部を備えた、ホルモン含有経皮治療システム
JP2002510315A (ja) レボノルゲストレルを投与するための経皮吸収治療システム（ｔｔｓ）
IL140434A (en) A pharmaceutical transdermal system that contains hormones and anti-crystallization
JP2004538345A (ja) エチレン−ビニル酢酸共重合体及び接着性樹脂製の医療用接着性エマルジョン
CA2144441C (en) Dexpanthenol-containing plaster for the transdermal application of steroid hormones
JP2003534271A (ja) 活性物質の結晶化が減少された性質を有する経皮治療システム
JPH06279266A (ja) 経皮吸収製剤及びその製造方法
MXPA01001042A (en) Estradiol-containing patch for transdermal administration of hormones