FI112322B - Menetelmä dekspantenolia sisältävän, steroidihormonien transdermaaliseen antoon tarkoitetun laastarin valmistamiseksi - Google Patents

Description

112322

Menetelmä dekspantenolia sisältävän, steroidihormonien transdermaaliseen antoon tarkoitetun laastarin valmistamiseksi - Förfarande för framställning av ett dexpantenol-innehällande plaster för transdermal applikation av steroid-hormoner 5

Keksintö koskee menetelmää itsekiinnittyvän laastarin valmistamiseksi, joka laastari on tarkoitettu systeemisesti vaikuttavien steroidihormonien transdermaaliseen antoon ja jossa laastarissa on vaikuttavaa ainetta läpäisemätön takakerros, vaikuttavaa ainetta sisältävä kiinnityskerros ja irrotettava suojakerros, joka peittää kiinnitys-10 kerroksen ennen iholle antoa.

Vaikuttavaa ainetta sisältävät laastarit ovat terapeuttisina järjestelminä (TTS) iholle paikalleen asetettavia, itsekiinnittyviä mekanismeja, joilla on määrätty käyttöala ja jotka vapauttavat ajallisesti ja määrällisesti kontrolloidusti yhtä tai useampaa sisältä-määnsä lääkeainetta ihmisen tai eläimen kehoon.

15 Edellytyksenä transdermaaliselle vaikuttavan aineen imeytymiselle on kuitenkin se, että vaikuttava aine on galeenisessa valmisteessa valmiiksi sellaisessa muodossa, että sen imeytyminen ihon läpi on mahdollista, tämä tarkoittaa sitä, että vaikuttavan aineen tulee olla valmisteessa ainakin osittain liuenneena. Steroidihormoneista ja ; näistä erityisesti siitä ryhmästä, joka on tarkoitettu transdermaaliseen antoon on pe- 20 rusteellisimmin tutkittu vaikuttava aine estradioli, josta tiedetään, että se on osoit-: tautunut ainoastaan vähäisessä määrin liukoiseksi sellaisissa formulaatioissa, jotka . ovat tavallisesti sopivia ja joita käytetään vaikuttavan aineen transdermaaliseen an toon. Näissä formulaatiossa, joihin on lisätty peruspolymeerina esim. polyakrylaattia : tai polyisobutyleeniä, ilmenee säännönmukaisesti laastarin varastoinnin aikana vai- 25 kuttavan aineen uudelleenkiteytymistä, joka muuttaa aineen vapautumispitoisuutta ja siten imeytymispitoisuutta.

Solubilisointiaineita lisäämällä on periaatteessa mahdollista säilyttää vaikuttavan : ’ aineen liukoisuus varastoinnin aikana ja näin estää uudelleenkiteytyminen.

Kauppanimellä "Estraderm" on markkinoille tuotu estradioli-TTS, jossa estradioli ja 30 estradiolin liuottimena oleva etanoli annetaan laastariformulaatiossa, jolloin vaikut-tavan aineen liuos on pussissa (EP 285563). Tämän laastarin haittapuolena on en-siksi sen monimutkainen rakenne ja hankala valmistus ja toiseksi se pääasia, että erityisesti useita päiviä kestävässä käytössä voi ilmetä ihoärsytystä, jonka solubili-sointiaineena oleva etanoli aiheuttaa.

2 112322

Perinteisesti valmistetuissa transdermaalisissa terapeuttisissa järjestelmissä, esimerkiksi yksikerroksisissa itsekiinnittyvissä vaikuttavan aineen matriiseissa, johtaa so-lubilisointiaineen lisäys vähintään tarvittavissa määrissä koheesiotappioihin, eli matriisista tulee ’’puuromainen”. Tämä koskee ennen kaikkea dekspantenolia, joka 5 on huoneenlämpötilassa korkeaviskoosinen neste ja jolla on osoittautunut olevan jo tavallisissa formulaatioissa, hyvin alhaisissa konsentraatioissa vahva pehmittävä vaikutus. Julkaisussa EP 0 380 989 on dekspantenoli kuvattu transdermaalisesti annettavien, systeemisesti vaikuttavien farmaseuttisten aineiden tunkeutumisen apuaineena. Dekspantenolin käytön erityisenä etuna esitetään se, että dekspantenoli ei 10 toimi ainoastaan tunkeutumisen apuaineena, vaan se myös vähentää tai ehkäisee vaikuttavien aineiden ja apuaineiden ihoa ärsyttävää vaikutusta.

Omien tutkimustemme perusteella olemme tämän lisäksi havainneet, että dekspantenoli on hyvä liuotin tai solubilisointiaine steroidihormoneille.

Käsillä olevan keksinnön tehtävänä oli tämän vuoksi aikaansaada steroidihormonien 15 transdermaaliseen antoon tarkoitettu formulaatio, johon on lisätty dekspantenolia solubilisointiaineena vähintään tarpeellinen konsentraatio ilman että käytössä tapahtuu tämän vuoksi koheesiotappiota ja vaikuttavaa ainetta sisältävien laastarikompo-nenttien vetistymistä.

Yllättävästi on löydetty sellainen ratkaisu, että vaikuttavaa ainetta sisältävässä kiin-v · 20 nityskerroksessa on sulatekiinnitysainetta, jonka prosessointilämpötila on 60-100 °C

·. ,* ja joka sisältää 15-25 paino-% dekspantenolia.

>(i>; Koska tavalliset, systeemisesti vaikuttavan steroidihormonin transdermaaliseen . . antoon tarkoitetut formulaatiot sisältävät kyseistä steroidihormonia, esim. estra- diolia, 1-2%, on otettava huomioon, että steroidihormonin kulloinenkin kyllästy-·' * 25 misliuokoisuus dekspantenoliin vaatii vähintään 15 p-% dekspantenolia, jotta estet täisiin varmasti vaikuttavan aineen poiskiteytyminen formulaatiosta. Huolimatta : \ · päinvastaisista odotuksista, on tämä dekspantenolin konsentraatio mahdollista saa- vuttaa transdermaaliseen antoon tarkoitetussa, vaikuttavaa ainetta sisältävässä . formulaatiossa, ilman että tapahtuu menetyksiä formulaation kiinnitysliimauksen 30 sisäisessä koossapysyvyydessä, kun sulatekiinnitysaineen muokkauslämpötilaksi valitaan 60-100 °C.

. · · . Keksinnön mukaisesti on näin ollen aikaansaatu menetelmä itsekiinnittyvän laasta rin valmistamiseksi, joka laastari on tarkoitettu systeemisesti vaikuttavien steroidi-hormonien transdermaaliseen käyttöön ja jossa laastarissa on vaikuttavaa ainetta 3 112322 läpäisemätön takakerros, vaikuttavaa ainetta sisältävä kiinnityskerros ja irrotettava suojakerros, joka peittää kiinnityskerroksen ennen iholle antoa, jolloin vaikuttavaa ainetta sisältävä kiinnityskerros sisältää sulatekiinnitysaineen, jossa on 10-30 paino-% etyleeni-vinyyliasetaatti-kopolymeeriä, jonka vinyyliasetaattipitoi-5 suus on 20-35 %, 15-45 paino-% pehmeätä hartsia, jonka sulaviskositeetti on pienempi kuin 10 Pas 60 °C:ssa, 10-30 paino-% alifaattista hiilivetyhartsia, jonka sulaviskositeetti on suurempi kuin 10 Pa-s 100 °C:ssa, 10 15-25 paino-% dekspantenolia, 0,1-10 paino-% steroidihormonia, 0-5 paino-% täyteainetta, ja 0-5 paino-% vanhenemisen estoainetta, jolloin aineosien prosenttimäärien summa on 100, joka menetelmä käsittää seuraavat 15 vaiheet: : a) formulaation hartsiosat sulatetaan n. 60-200 °C:ssa, , ’ ’; b) sulatteeseen sekoitetaan hitaasti polymeerit kunnes saadaan selkeä sulate, : c) tämän jälkeen tai samanaikaisesti sulatteeseen sekoitetaan hitaasti apu- ja/tai *, · i täyteaineita kunnes on saatu tasainen jakautuminen (sulate A), 20 d) dekspantenoli sulatetaan 50 °C:ssa erillisessä sekoitusastiassa, jolloin sulat-.. . teeseen sekoitetaan hitaasti annoksittain steroidihormonia kunnes on saatu selkeä '..f liuos (sulate B), , ’ ·, e) sulatetta B sekoitetaan hitaasti sulatteeseen A kunnes on saatu tasainen seos, f) tämän jälkeen sulatekiinnitysaine levitetään 60-100 °C:ssa raakelilevityksen : 25 avulla silikonisoidun polyesterisuojakerroksen päälle, jonka paksuus on 30-250 pm, ,··, niin että saadaan pintapaino, joka on 80-500 g/m , edullisesti 150-280 g/m , ja jäähdytyksen jälkeen sulatekiinnitysaineen päälle laminoidaan polyesteritakakerros, jonka paksuus on 6-100 pm, 4 112322 g) tämän jälkeen laastari meistetään 10 cm :n alueiksi.

Sulatekiinnitysaineet ovat lujia termoplastisia formulaatioita, jotka sisältävät raaka-aineita pääasiassa ryhmästä polymeerit, hartsit, täyteaineet ja vanhenemisen esto-aineet.

5 Keksinnön mukaisesti käytetään polymeereinä etyleeni-vinyyliasetaatti-kopolymee-rejä (EVA). Tämän lisäksi voidaan myös lisätä muun muassa seuraavia modifioituja hartseja: hydrattua kolofonia, polymerisoitua kolofonia, dimerisoituja hartsihappoja, epäsuhteessa olevaa kolofonia, kolofonin metyyliestereitä, kolofonin glyseriinies-tereitä, hydratun kolofonin metyyliestereitä, pentaaliestereitä, hydratun kolofonin tri-10 etyleeniglykoliestereitä, hydroabietyylialkoholia ja sen johdannaisia, glyseriinies-teriä, hartsihappojen di-trioliestereitä ja pentaaliestereitä, kolofonin polymerisoituja pentaaliestereitä, polymerisoidun kolofonin pentaaliestereitä, dimerisoidun kolofonin pentaaliestereitä, dimerisoidun kolofonin, maleiinihappoesterin tai fenyylimo-difioidun kolofonin glyseriiniestereitä, aromaattisia ja alifaattisia hiilivetyhartseja, 15 hydrattuja hartseja, modifioituja terpeenihartseja, vahoja, alhaisen molekyylipainon omaavaa polyetyleeniä tai polypropyleeniä, alkyyli-styroli-kopolymeerejä. Tämän lisäksi voidaan sekoittaa täyteaineita kuten titaanidioksidia, magnesiumoksidia, sinkkioksidia ja piidioksidia sekä vanhenemisen estoaineita kuten tokoferolia, substitoituja fenoleita, hydrokinoneita, pyrokatekiinejä ja aromaattisia amiineja.

: : 20 Päävaatimuksessa mainitun kaltaisia sulatekiinnitysaineita muokataan lämpötila- •, · välillä 60-100 °C sulatetussa tilassa ja ne jähmettyvät adheesio- ja koheesiovoimien • i vaikutuksesta, jolloin sääntönä on, että mitä pienempi jälkimmäinen on sitä alempi : · · i sulatekiinnitysaineen pehmenemislämpötila on.

;/ Pehmenemislämpötilaa lasketaan erityisesti niin kutsutuilla pehmittävillä aineilla, *' 25 joihin myös dekspantenoli lasketaan kuuluvaksi, jolloin säännöksi on osoittautunut, että jo pienet pehmittimien konsentraatiot johtavat selviin koheesiohävikkeihin.

: Tässä on jo mainittava, että dekspantenoli-pehmitintä voidaan lisätä yllättävän suu- ,,,: rissa konsentraatioissa sulatekiinnitysaineformulaatioihin, ilman että voidaan havai- , /, ta mainittua koheesiohävikkiä. Epäilemättä keksinnön mukaisen sulatekiinnitysaine- - t 30 formulaation pehmittävän aineen vastaanottokapasiteetti on asetettu muokkaus-lämpötilarajoilla 60-100 °C.

Kun dekspantenolin osuus ylittää 25 paino-%, alentuu edellä mainittujen sulatekiin-nitysaineformulaatioiden pehmiämislämpötila lähelle kehon lämpötila-aluetta, 5 112322 jolloin tällaisten formulaatioiden käyttö johtaa sulatekiinnitysaineen ei-toivottuun pehmenemiseen iholla.

Formuloitaessa vaikuttavaa ainetta sisältävää, systeemisesti vaikuttavan steroidihormonien transdermaaliseen antoon tarkoitettua sulatekiinnitysainetta, on huomattava, 5 että sulatekiinnitysaineen vaatima valmistus- ja muokkauslämpötila täytyy pitää sellaisissa rajoissa, joissa ei tapahdu ei-toivottua steroidihormonin tai formulaation muiden osien muuttumista. Tunnettujen steroidihormonien lämpötilastabiilius on 100 °C alemmissa lämpötiloissa erittäin hyvä, jolloin steroidihormoneille tarkoitettu sulatekiinnitysaineformulaatio pehmitetään ideaalitapauksessa alle 100 °C:n muok-10 kauslämpötilassa. Toisaalta muokkauslämpötilan tulisi olla yli 60 °C, jotta säilytyksen jälkeen saavutettaisiin riittävä sulatekiinnitysaineen koheesio.

Näin ollen keksinnön mukaisesti käytettävä dekspantenolia sisältävä sulatekiinnitys-aine täyttää vaatimukset muokkauslämpötilan suhteen, (60:stä 100 °C:een), formulaation koheesion suhteen (enintään 25 p-% dekspantenolia) ja steroidihormonin liu-15 koisuuden suhteen (ainakin 15 % dekspantenolia).

Erityisen sopiva sulatekiinnitysaineformulaatio voi sisältää esimerkiksi 16.7 paino-% etyleeni-vinyyliasetaatti -kopolymeeriä, jonka vinyyliasetaattipitoisuus on 28 %, 35.8 paino-% hydroabietyylialkoholia : · ·: 20 23,2 paino-% polyalkadieeniä (monomeerin ketjun pituus C4:stä C5:een) 21,6 paino-% dekspantenolia » » ;' ·': 0,7 paino-% piidioksidia 2,0 paino-% estradiolia.

" ' : Kun tämä formulaatio sivellään sulatuksen ja homogenisoimisen jälkeen esimerkiksi 25 lämpötilassa 90 °C kantajamateriaalille, saadaan homogeeninen läpinäkyvä kalvo, ϋ; jossa ei voida havaita mikroskooppisella tutkimuksella 12 kuukauden jälkeen ’; · ’ valmistuksesta estradiolikiteitä. 1 · ·, Mikäli valmistetaan samanlainen sulatekiinnitysaineformulaatio, mutta kuitenkin ilman dekspantenolin lisäystä, on mahdollista, ettei lisättävä vaikuttava-aine, estra-30 dioli, ole täysin liuennut. Kun sulatekiinnitysaineformulaatio on sivelty ja se on 6 112322 jäähtynyt, tapahtuu nopeasti vaikuttavan aineen kiteytyminen ylikyllästetystä liuoksesta sekä kiteiden kasvun jatkuminen erityisesti niissä kohdin, joissa on jo olemassa vaikuttavan aineen kiteitä, jotka eivät ole liuenneet sulatteeseen.

Seuraava esimerkki osoittaa ensiksi selvästi dekspantenolin erityisen soveliaaksi 5 solubilisointiaineeksi, kun steroidihormonit liuotetaan muokkauslämpötilassa 60-100 °C sulatekiinnitysaineeseen; toiseksi esimerkki osoittaa dekspantenolin soveltuvuuden ylikyllästetyn steroidihormoniliuoksen stabiloimiseen sulatekiinnitysaine-formulaatiossa ja steroidihormonin uudelleenkiteytymisen estämiseen ja siten järjestelmän destabiloitumisen.

10 Keksinnön mukaisessa laastarissa käytettävät systeemisesti vaikuttavat steroidihormonit voivat olla esim. estrogeenejä. Näihin lasketaan kuuluviksi tehokkaimmat luonnolliset estrogeenit, 17p-estradioli sekä estradiolin esteri-, eetteri- tai etinyyli-yhdisteet kuten esim.

- estradioli( 17β)-17-butyryyliasetaatti 15 - estradioli-17β-cipionaatti - estradioli-3,17β^Ϊ6Μηΐ33Κΐ - estradioli-3,Πβ^ΐρΓορϊοηηηίίϊ - estradiolienantaatti - estradioli-3-vetysulfaatti (natriumsuola) :: 20 - estradioli- ^-(3-fenyylipropionaatti), : - estradioliundekylaatti i - estradiolivaleraatti 1 · - estradioli-17-oksoheksanaatti .'. - epimestroli , ;·. 25 - kinestroli - kinestradoli - etinyyliestradioli - fosferoli sekä *; ’ - estratrioli 1 t t 7 ' 30 Tämän lisäksi voivat systeemisesti vaikuttavat steroidihormonit olla gestageenejä ’; kuten esimerkiksi: I · • ·. - lynestrenoli - noretisteroni - hydroksiprogesteroni 7 112322 - progesteroni - medroksiprogesteroni - gestonoroni - dydrogesteroni 5 - kloorimadinoni - allyylistrenoli - megestroli - medrogestoni

Systeemisesti vaikuttavien steroidihormonien transdermaaliseen antoon tarkoitetut, 10 dekspantenolia sisältävät laastarit, joissa laastarin vaikuttavaa ainetta vapauttava osa sisältää sulatekiinnitysaineen, voidaan valmistaa kaikilla alan ammattimiehen tuntemilla laastarikonstruktiolla, kuten esim. matriisijärjestelmällä tai membraani-järjestelmällä.

Membraanijärjestelmä sisältää vähintään 5 osaa: joustavan takaosan, vaikuttavaa 15 ainetta sisältävän sulatekiinnitysaineen, vaikuttavan aineen vapautumista ohjaavan kalvon, kalvolle laminoidun kiinnityskerroksen järjestelmän kiinnittämiseksi iholle sekä poistettavissa olevan suojakerroksen, joka peittää iholle käytettävää, laastarin kiinnittävää aluetta. Matriisijärjestelmä sisältää yksinkertaisimmillaan kolme osaa: joustavan takaosan, vaikuttavaa ainetta sisältävän sulatekiinnitysaineen ja poistetta-20 vissa olevan suojakerroksen, joka peittää iholle käytettävän, laastarin kiinnittävän alueen.

: Vaikuttavaa ainetta vapauttava, sulatekiinnitysaine voi olla yhdessä tai useammassa : kerroksessa, viimeksimainitussa tapauksessa voi kerroksilla olla erilaiset koostu mukset. Tällöin käyttämällä yksittäisissä kerroksissa erilaisia apuaineita tai erilaisia [ 25 vaikuttavan aineen konsentraatioita voidaan saavuttaa sellaisia vaikuttavan aineen vapautumispitoisuuksia, jotka ovat käytön kannalta tarpeellisia ja joita ei voida saa- , , vuttaa yksikerroksisella rakenteella.

* > ^ -i I < 8 112322

Esimerkit 1 2

Etyleeni-vinyyliasetaatti-kopolymeeriä, jonka vinyyliasetaattipitoisuus on 28 % 17,7 g 16,7 g 5 Dekspantenolia 15,9 g 21,6 g

Hydroabietyylialkoholia 38,9 g 35,8 g

Polyalkadieenia (monomeeriketjun pituus C4-C5) 24,7 g 23,2 g

Piidioksidia 0,7 g 0,7 g

Etyyliselluloosaa 0,7 g 10 Estradiolia 1,4 g 2,0 g 100,0 g 100,0 g 1 2

Vaikuttavaa ainetta vapauttavan kiinnityskerroksen paino pinta-alaa kohti (g/m2) 230 231 15 Laastarin vaikuttavan aineen pitoisuus (mg/10 cm ) 2,80 4,24

Tunkeutuminen hiiren ihoon (pg/10 cm2) 8 h 33 38 24 h 91 113 48 h 257 340 :: 20 In vitro -vapautuminen (paddle over disc; μg/10 cm2) 4 h 116 194 24 h 430 752 , . Formulaatioesimerkkien 1 ja 2 mukaisten laastarien valmistus tapahtuu siten, että yjy esimerkiksi hydroabietyylialkoholi sulatetaan 90 °C:ssa. Sulatteeseen sekoitetaan '·' ’ 25 hitaasti etyleeni-vinyyliasetaatti -kopolymeeriä ja polyalkadieeniä, kunnes sulate on selkeää. Tämän jälkeen siihen sekoitetaan hitaasti piidioksidia ja esimerkissä 1 ; ’.; etyyliselluloosaa, kunnes aine on jakaantunut tasalaatuisesti (sulate A). 1

Dekspantenoli sulatetaan erillisessä sekoitusastiassa 50 °C:ssa. Sulatteeseen sekoite- ' ·' taan hitaasti estradiolia, kunnes sulate on selkeää (sulate B).

'. 30 Sulate B sekoitetaan sulatteeseen A hitaasti kunnes on saatu tasalaatuinen seos.

: Sulatekiinnitysaine levitetään tämän jälkeen raakelitasoittimen avulla silikonisoidun polyesteri-suojakerroksen päälle siten, että pintapainoksi saadaan 230 g/m . Kun 9 112322 seos on jäähtynyt, laminoidaan polyesteri-suojakerros (paksuus 100 pm) sulatekiin-nitysaineen päälle.

Lopuksi laastari meistetään 10 cm alueiksi.

Näiden laastarien tutkiminen poisleikattuun hiiren ihoon tunkeutumisen ja in vitro 5 vapautumisen suhteen osoittaa, että keksinnön mukaisilla laastareilla voidaan saavuttaa optimaalisia tunkeutumisarvoja ilman että ilmenee vaikuttavan aineen kiteytymistä.

* 1 · • · • IMI· • a » ♦ » * ♦ · ♦ · 1 * · a a • i » » a • a

Claims (4)

112322

1. Menetelmä itsekiinnittyvän laastarin valmistamiseksi, joka laastari on tarkoitettu systeemisesti vaikuttavien steroidihormonien transdermaaliseen antoon ja jossa laastarissa on vaikuttavaa ainetta läpäisemätön takakerros, vaikuttavaa ainetta sisäl-5 tävä kiinnityskerros ja irrotettava suojakerros, joka peittää kiinnityskerroksen ennen iholle antoa, jolloin vaikuttavaa ainetta sisältävä kiinnityskerros sisältää sulate-kiinnitysaineen, jossa on 10-30 paino-% etyleeni-vinyyliasetaatti-kopolymeeriä, jonka vinyyliasetaattipitoi-suus on 20-35 %, 10 15-45 paino-% pehmeätä hartsia, jonka sulaviskositeetti on pienempi kuin 10 Pa s 60 °C:ssa, 10-30 paino-% alifaattista hiilivetyhartsia, jonka sulaviskositeetti on suurempi kuin 10 Pa-s 100 °C:ssa, 15-25 paino-% dekspantenolia, 15 0,1-10 paino-% steroidihormonia, 0-5 paino-% täyteainetta, ja * I * * , 0-5 paino-% vanhenemisen estoainetta, : · *: jolloin aineosien prosenttimäärien summa on 100, * »* s * , , tunnettu siitä, että siinä on seuraavat työvaiheet: 20 a) formulaation hartsiosat sulatetaan n. 60-200 °C:ssa, ,, . b) sulatteeseen sekoitetaan hitaasti polymeerit kunnes saadaan selkeä sulate, :t>,: c) tämän jälkeen tai samanaikaisesti sulatteeseen sekoitetaan hitaasti apu-ja/tai . ’ , täyteaineita kunnes on saatu tasainen jakautuminen (sulate A), d) dekspantenoli sulatetaan 50 °C:ssa erillisessä sekoitusastiassa, jolloin sulattee- . . ’. 25 seen sekoitetaan hitaasti annoksittain steroidihormonia kunnes on saatu selkeä liuos , (sulate B), e) sulatetta B sekoitetaan hitaasti sulatteeseen A kunnes on saatu tasainen seos, 112322 f) tämän jälkeen sulatekiinnitysaine levitetään 60-100 °C:ssa raakelilevityksen avulla silikonisoidun polyesterisuojakerroksen päälle, jonka paksuus on 30-250 pm, niin että saadaan pintapaino, joka on 80-500 g/m , edullisesti 150-280 g/m , ja jäähdytyksen jälkeen sulatekiinnitysaineen päälle laminoidaan polyesteritakakerros, 5 jonka paksuus on 6-100 pm, g) tämän jälkeen laastari meistetään 10 cm2:n alueiksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että steroidihormoni on estradioli.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että laastari 10 sisältää useita kerroksia, joista ainakin yksi sisältää mainittua sulatekiinnitysainetta.

4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että laastari käsittää vaikuttavaa ainetta läpäisemättömän joustavan takakerroksen, tähän liittyvän sulatekiinnitysaineesta muodostetun vaikuttavan aineen varaston, muiden ohjausmekanismien puuttuessa vaikuttavan aineen luovutusta ohjaavan membraanin 15 ja mahdollisesti membraaniin kiinnitetyn kiinnitysvälineen järjestelmän kiinnittämiseksi iholle ja laastarin ihoon päin olevaa tarttuvaa pintaa peittävän, ennen jäijestel-män käyttöä irrotettavan suojakerroksen. : 1. Förfarande för framställning av ett självhäftande plaster för transdermal appli- ·; 20 kation av systemiskt verksamma steroidhormoner, vilket plaster innefattar ett för ; · · · aktivt ämne ogenomsläppligt bakre skikt, ett vidhäftningsskikt med hait av aktivt . ’, ämne och ett vidhäftningsskiktet före applikationen pä huden övertäckande, lösgör- **v bait skyddsskikt, varvid vidhäftningsskiktet med hait av aktivt ämne innehäller ett smältvidhäftningsmedel som innehäller: 25 10-30 vikts-% etylen-vinylacetat-sampolymer med en vinylacetathalt pä 20-35 %, • t » ” 15-45 vikts-% mjukharts med en smältviskositet som är mindre än 10 Pas vid 60 °C, 10-30 vikts-% alifatiskt kolvätesharts med en smältviskositet som är större än ! 10 Pa-s vid 100 °C, 30 15-25 vikts-% dexpantenol, 112322 0,1-10 vikts-% steroidhormon, 0,5 vikts-% fyllämne, och 0-5 vikts-% äldringsskyddsmedel, varvid summan av procentsatsema av beständsdelama är 100, 5 a) hartsandelama hos kompositionen smalts vid ca 60-200 °C, b) i smältan rörs polymerer längsamt ner tills en klar smälta uppnäs, c) därefter eller samtidigt rörs längsamt hjälp- och/eller fyllämnen ner till dess att en likformig fördelning har uppnätts (smälta A), d) i ett separat omrömingskärl smälts dexpantenol vid 50 °C, varvid estradiol 10 portionsvis längsamt rörs ner i smältan och närmare bestämt tills en klar lösning uppnätts (smälta B), e) smälta B rörs längsamt ner i smälta A tills en likformig blandning har uppnätts, f) smältvidhäftningsmedlet stryks därefter vid 60 tili 100 °C medelst rakelpä-stryckning pä ett silikoniserat polyester-skyddsskikt med en tjocklek av 30 tili 15 250 pm), sä att en ytvikt pä 80 tili 500 g/m2, företrädesvis 150 tili 280 g/m2 uppnäs, och efter avkylningen lamineras ett bakre skikt av polyester med en tjocklek av 6 tili 100 pm pä smältvidhäftningsmedlet, . g) därefter stansas pläster med en yta pä 10 cm2 ut. · 2. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att steroidhormonet är : 20 estradiol.

3. Förfarande enligt patentkrav 1 eller 2, kännetecknat av att plästret innehäller 1,,; * flera skikt, av vilka ätminstone ett innehäller nämnda smältvidhäftningsmedel.

. 4. Förfarande enligt nägot av patentkraven 1-3, kännetecknat av att plästret *.!t innefattar ett för aktivt ämne ogenomsläppligt, flexibelt bakre skikt, en därmed 25 förbunden behällare för aktivt ämne bildad frän smältvidhäftningsmedlet, vid frän-:: varo av andra styrmekanismer ett avgivandet av det aktiva ämnet styrande membran, ; och eventuellt en med membranet förbunden vidhäftningsinrättning för fastgöring av systemet pä huden och ett övertäckande den mot huden vända, häftande ytan av plästret, före applikationen av systemet lösgörbart skyddsskikt.