HUT75779A

HUT75779A - Dexpanthenol-containing plaster for the transdermal application of steroid hormones and process for its producing

Info

Publication number: HUT75779A
Application number: HU9500729A
Authority: HU
Inventors: Michael Roreger
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1992-09-12
Filing date: 1993-08-16
Publication date: 1997-05-28
Also published as: NO950931D0; SI9300471A; EP0659081B1; HRP931107A2; IL106512A0; WO1994006436A1; KR950703343A; DE4230588C1; SK280493B6; EP0659081A1; NO950931L; FI112322B; MY110531A; DK0659081T3; IL106512A; AU683017B2; FI951169A0; US5662923A; PH31298A; ZA936687B

Description

A találmány dexpantenolt tartalmazó, szisztémás hatású szteroidhormonok transzdermális alkalmazására szolgáló, öntapadó tapaszokra, valamint olyan eljárásra vonatkozik, amely alkalmas ezeknek a tapaszoknak az előállítására. A találmány szerinti tapaszok egy hatóanyagot át nem eresztő hátoldali rétegből, egy (ragasztó hatóanyagot tartalmazó tapadok¹ ét égből és egy leválasztható, a tapadóréteget a tapasz bőrre tétele előtt lefedő védőrétegből állnak.

A hatóanyagot tartalmazó tapaszok mint gyógyászati termékek bőrre helyezhető, meghatározott alkalmazási felületű, öntapadó eszközök, amelyek a bennük levő egy vagy több gyógyszert az idő múlásával szabályozott ütemben adják le emberi vagy állati testeknek.

A transzdermális hatóanyag-felvételnek természetesen az az előfeltétele, hogy a galénuszi készítményben olyan módon legyen jelen a hatóanyag, hogy a bőr fel tudja venni, vagyis a hatóanyagnak a készítményben legalább részben oldott állapotban kell jelen lennie. A szteroidhormonokról, azok közül is különösen a transzdermális alkalmazás szempontjából legalaposabban vizsgált ösztradiolról köztudott, hogy nagyon csekély mértékben vannak jelen oldott állapotban azokban a készítményekben, amelyek a transzdermális hatóanyag-leadás szempontjából általában megfelelőek és használatosak. Ezekben a bázispolimerként például valamilyen poliakrilátot vagy poliizobutilént tartalmazó készítményekben a hatóanyag a tapasz tárolása során rendszerint átkristályosodik, és az át kristályosodott hatóanyag felszabadulását és attól függő felszívódását illetően eltérő módon viselkedik.

Elvileg van arra lehetőség, hogy oldásközvetítő adalékanyagok alkalmazásával a hatóanyag oldhatóságát a tárolás alatt fenn

- 5 tartsuk és az átkristályosodást megakadályozzuk.

A piacra Estraderm” kereskedelmi elnevezéssel bevezetett, hatóanyagként ösztradiolt tartalmazó gyógyászati termékek esetében az ösztradiolt és az oldószereként alkalmazott etanolt hatóanyagoldat formájában egy tasakban elhelyezve tartalmazza a tapasz (285 563. sz. európai szabadalmi leírás). Ennek a tapasznak a hátrányai a következők: bonyolult a felépítése, költséges az előállítása és - különösen többnapos használat esetén - bőrirritáció léphet fel, amely az oldásközvetitő etanol jelenlétére vezethető vissza.

A szokásos felépítésű, transzdermális gyógyászati termékeknél - amelyekhez például egyrétegű, öntapadó, hatóanyagot tartalmazó matrica tartozik - csökken a kohéziós erő, ha az oldásközvetitő anyagokat legalább a szükséges koncentrációban alkalmazzuk, és ez azt jelenti, hogy a matrica felpuhul. Különösen jól észlelhető ez a jelenség a dexpantenolnál, ennél a környezet hőmérsékletén nagy viszkozitású folyadéknál, amely a szokásos öszszetételü készítményekben már igen kis koncentrációkban alkalmazva is erős lágyitóhat ást fejt ki. A dexpantenolt a 380 989. sz. európai szabadalmi leírásban szisztémás gyógyhatású anyagok transzdermális alkalmazásával kapcsolatban penetrációs segédanyagként (vagyis a hatóanyag bőrbe hatolását elősegítő adalékanyagként) ismertetik. A dexpantenol alkalmazásával járó, különleges előnyként megemlítik, hogy a dexpantenol aktivitása nem merü ki a behatolás elősegítésében: ez a vegyület elnyomja vagy csökkenti a hatóanyagok és a segédanyagok bőrirritáló hatását. [A dexpantenol (Dexpanthenol) a 2,4-dihidroxi-3,3-dimetil-N-(3-hidroxi-propil)-tejsavamid nemzetközi szabad neve.]

Saját vizsgálataink eredményeként megállapítottuk, hogy

- 4 a dexpantenol szteroidhormonok esetén jó oldószer, illetve jó old ás közvetítő anyag.

A találmány kidolgozásakor tehát az volt a feladatunk, hogy úgy oldjuk meg a szteroidhormonok felvitelét transzdermális készítményeket hordozó tapaszokra, hogy be tudjunk dolgozni a készítményekbe legalább az oldásközvetitő hatás kifejtéséhez szükséges koncentrációnak megfelelő mennyiségű dexpantenolt anélkül, hogy ezáltal csökkenne a kohézió és a hatóanyagot tartalmazó tapaszréteg a felhasználás során szétfolyna.

A feladatot meglepő módon olyan, a hatóanyagot magában foglaló, tapadó ragasztóréteg kifejlesztésével tudtuk megoldani, amely réteg 15-25 dexpantenol mellett valamilyen 60-100 °0-on feldolgozható tapadó ömledékragasztót tartalmaz.

Tekintettel arra, hogy a szisztémás hatású szteroidhormonok transzdermális alkalmazásához megfelelő készítmények az adott szteroidhormont - például az ösztradiolt - rendszerint 1-2 m%ban tartalmazzák, a mindenkori telitett dexpantenolos szteroidhormonoldat töménysége - vagyis az adott szteroidhormon dexpantenolbeli oldhatósága - alapján megállapíthatjuk, hogy a dexpantenol részarányának legalább 15 n$-nak kell lennie ahhoz, hogy biztosan meg lehessen akadályozni a hatóanyag kikristályosodását a készítményben. Minden ellenkező várakozással szemben el lehet érni transzdermálisan alkalmazható, hatóanyagot tartalmazó készítményekben ezt a dexpantenolkoncentrációt anélkül, hogy a tapadó-ragasztó készítményben csökkenne a belső összetartóerő - vagyis a kohézió -, ha olyan tapadó ömledékragasztót használunk fel, amelynek feldolgozási hőmérséklete 60-100 °C.

A tapadó ömledékragasztók szilárd, hőre lágyuló készítmények, amelyek lényegében polimerekből, gyantákból, töltőanyagok- 5 ból és öregedésgátló adalékanyagokból állnak.

A találmány szerinti tapaszok előállításához például a következő polimereket és gyantákat lehet felhasználni: homo-, koés blokkpolimerek - például poliamidok, poliészterek, polikaprolaktámok, polikaprolaktonok, etilén/vinil-acetát kopolimerek (ÉVA), etilén/etil-akrilát kopolimerek (BEA), poli(vinil-éter)-ek, poliakrilátok, polimetakrilátok, poli(vinil-acetál)-ok, poli(vinil-acetát), sztirol/butadién blokkpolimerek, poliuretánok, etil-cellulóz, cellulóz-acetát-butirát, szintetikus kaucsukok (például neoprénkaucsuk), poliizobutilén, butilkaucsuk, akrilnitril/butadién keverékpolimerizátum -, epoxidgyanták, melamingyanták, fenol/formaldehid gyanták, rezorcin/formaldehid gyanták, módosított gyanták - például hidrogénezett kolofónium, dimerizált gyantasavak, diszproporcionált kolofónium, a kolofónium metil-észtere, a hidrogénezett kolofónium glicerinészterei, a hidrogénezett kolofónium metil-észtere, pentaeritrit-gyantaészter, a hidrogénezett kolofónium trietilénglikollal képzett észtere, hidrogénezett abietil-alkohol és annak származékai, glicerinészterek, gyantasavak triolokkal képzett diészterei, gyantasavak pentaeritrittel képzett észterei, polimerizált kolofónium pentaeritrittel képzett észtere, dimerizált kolofónium pentaeritrittel képzett észtere, dimerizált kolofónium glicerinnel képzett észterei, maleinsav-észterrel vagy fenollal módosított kolofónium, aromás és alifás szénhidrogéngyanták, hidrogénezett gyanták, politerpéngyanták -, továbbá alacsony molekulatömegü polietilén és polipropilén, alkil-sztirol-kopolimerek és viaszok.

Töltőanyagként használhatunk például titán-dioxidot, magnézium-oxidot, cink-oxidot és szilicium-dioxidot·

- 6 öregedésgátló adalékanyagként alkalmazhatunk például tokoferolt, helyettesített fenolokat, hidrokinont, hrenzkatechint és aromás aminokat.

A főigénypontban meghatározott tipusu tapadó ömledéleragasztok a 60-100 °G-on olvadt állapotban végzett feldolgozás után az adhéziós és a kohéziós erők hatására megdermednek. A kohéziós (rendszerint erojannál kisebb, minél alacsonyabb a tapadó ömledéleragasztó lágyuláspont ja.

A lágyul ás pontot csökkenteni lehet, mindenekelőtt az úgynevezett lágyítókkal, amelyekhez a dexpantenol is tartozik. A kohéziós erő általában már kis koncentrációkban alkalmazott lágyítók hatására is jelentős mértékben csökken. Már említettük, hogy a dexpantenol lágyítót meglepő módon szokatlanul nagy koncentrációkban lehet a tapadó ömledékragasztó-készitményekhe bedolgozni anélkül, hogy a már szintén említett kohéziós veszteség tapasztalható lenne. A találmány szerinti tapadó ömledékragasztókészitmények lágyítófelvevő kapacitását kétségtelenül ugyancsak a 60-100 °C-os feldolgozási hőmérséklet-intervallum határozza meg.

Abban az esetben, ha a dexpantenol részaránya meghaladja a 25 m%-ot, a testhőmérséklet körüli hőmérséklet-tartományig csökken még ezeknek a találmány szerinti tapadó ömledékragasztó készítményeknek a lágyuláspontja is, ezért ha ilyen készítményeket használunk fel, a tapadó ömledékragasztó a bőrön nem kívánt módon megpuhul.

Ha szisztémás hatású szteroidhormonok transzdermális alkal mazásához formálunk hatóanyag-tartalmú tapadó ömledékragasztókat, figyelembe kell venni, hogy a tapadó ömledékragasztók előállításához és feldolgozásához megkívánt hőmérsékleteket olyan

- 7 intervallumban kell tartani, amelyben a szteroidhormonok és a készítmények más komponensei nem mennek át nem kívánt változásokon. Az ismert szteroidhormonok hőstabilitása 100 °C-nál kisebb hőmérsékleteken igen jó, igy tehát szteroidhormonokhoz készülő tapadó ömledékragasztók formálásához ideális a 100 °G-nál kisebb hőmérséklet. Másrészről azt is meg kell említeni, hogy a feldolgozási hőmérsékletnek 60 °C-nál nagyobbnak kell lennie, hogy a kapott tapadó ömledékragasztóban elég nagy legyen a kohézió.

A feldolgozási hőmérséklettel (60-100 °C), a készítmény kohéziójával (legfeljebb 25 dexpantenol) és a szteroidhormon oldhatóságával (legalább 15 m% dexpantenol) kapcsolatos követelmények kielégítésére rendkívül alkalmasak a következő összetételű, dexpantenolt tartalmazó tapadó ömledékragasztók:

- 10-50 m% etilén/vinil-acetát kopolimer 28 m% vinil-acetát-tartalommal;

- 15-45 m% 60 °C-on 10 Pa’s-nál kisebb olvadékvisz közit ásu lágy gyanta·,

- 10-50 m% mennyiségű, 100 °C-on 10 Pa«s-nál nagyobb olvadék viszkozitású, alifás szénhidrogéngyanta;

- 15-25 dexpantenol;

- 0,1-10 v&o szteroidhormon;

- 0-5 m% töltőanyag; és

- 0-5 m% öregedésgátló adalék.

Ezek közül a tapadó ömledékragasztók közül az egyiknek például a következő lehet az összetétele:

- 16,7 mennyiségű, 28 m% vinil-acetátot tartalmazó etilén/vinil-acetát kopolimer;

- 55,8 hidrogénezett abíetil-alkohol;

- 25,2 m% mennyiségű, 4-5 szénatomos monomerekből felépülő polialkadién;

- 21,6 m% dexpantenol;

- 0,7 szilicium-dioxid; és

- 2,0 ösztradiol.

Ha az ennek az összetételnek megfelelő keveréket felolvasztása és például 90 °C-on végrehajtott homogenizálása után valamilyen hordozóanyagra felkenjük, homogén átlátszó filmet kapunk, amelyben még előállítása után 12 hónappal sem tudunk mikroszkópos vizsgálattal ösztradiolkristályt kimutatni.

Ha dexapantenol nélkül állítjuk elő az előbb ismertetett összetételű tapadó ömledékragasztó-készitményt, a felhasználandó ösztradiolt nem lehet teljes mértékben feloldani. A tapadó ömledékragasztó felkenése és kihűlése után a túltelített oldatban a hatóanyag kikristályosodása hamar megkezdődik, és különösen azokon a helyeken növekednek gyorsan a kristályok, ahol már találhatók olyan hatóanyag-kristályok, amelyek nem oldódtak fel az olvadékban.

Sz a példa világosan mutatja egyrészt a dexpantenol különleges oldásközvetitő képességét abban az esetben, ha 60-100 °C feldolgozási hőmérsékletű, tapadó ömledékragasztókban kell szteroidhormonokat feloldani, másrészt a dexpantenol alkalmasságát arra, hogy a tapadó ömledékragasztó-készitményben levő szteroidhormonok túltelített oldatát stabilizálja, valamint a szteroidhormonok kikristályosodását és ezáltal a készítmény destabilizálódását megakadályozza.

A találmány szerinti, szisztémás hatású szteroidhormonok például ösztrogének lehetnek. Az ösztrogének közül megemlítjük a természetben előforduló leghatásosabb ösztrogént, a 17^ -ösztradiolt, valamint annak észtereit, étereit és etinil-vegyületeit,

- 9 például a következőket:

~ ösztradiol-(17^ )-17-butiril-acetát;

- ösztradiol-17 p-cipionát;

- ösztradiol-3,17β -diönantát;

- ös ztradiol-5,17 β-dipro pionát;

- ösztradiol-önantát;

- ösztradiol-3-(hidrogén-szulfát)-nátrium-só;

- ösztradiol-17β-(3-fenil-propionát);

- ösztradiol-undecilát;

- ösztradiol-valerát;

- ösztradiol-17-(oxo-hexonát);

- epimesztrol;

- kinesztrol;

- kinesztradol;

- etinil-Ösztradiol;

- fősziéről; valamint

- ösztratriol.

A találmány szerinti, szisztémán hatású szteroidhormonok lehetnek gesztagének is, például a következők:

- linesztrenol;

- noretiszteron;

- hidroxi-progeszteroh;

- progeszteron;

- medroxi-progeszteron;

- gesztonoron;

- didrogeszteron;

- klórmadinon;

- allil-ösztrenol;

- megesztrol; valamint

- medrogeszton.

Szisztémás hatású szteroidhormonok transzdermális alkalmazáséihoz megfelelő, hatóanyag-leadó rétegükben tapadó ömledékragasztót magukba foglaló, dexpantenolt tartalmazó tapaszokat a szakemberek előtt ismeretes valamennyi tapaszkonstrukció szerint fel lehet épiteni, igy például a membránrendszer vagy a mátrixrendszer szerint.

A membránrendszerű tapaszok legalább 5 részből állnak:

- egy hajlékony hátoldali rétegből;

- egy hatóanyagot tartalmazó, tapadó ömledékragasztó-rétegből;

- egy membránból, amely a hatóanyag szabaddá válásának ütemét szabályozza;

- egy» a membránra rétegelt ragasztórétegből, amely a tapasz bőrre erősítésére szolgál; valamint

- egy leválasztható védőrétegből, amely a tapasz bőr felé irányuló, ragasztós felületét fedi.

A mátrixrendszerü tapaszok a legegyszerűbb kivitel esetén 5 részből állnak:

- egy hajlékony hátoldali rétegből;

- egy hat óanyag-tartalmú, tapadó ömledékragasztó-rétegből, valamint

A hátoldali réteg elkészítéséhez alkalmas például a poliészter, a poliamid, a polietilén, a polipropilén, a poliuretán, valamint a poli(vinil-klorid). Székből a műanyagokból készíthetünk úgynevezett szólófóliákat, valamint a felsorolt különböző fóliák kombinálásával előállított szendvicsfóliákat. Ezekre a fóliákra azután gőzölögtetéssel vagy fóliakasirozással felvi11 hetünk alumíniumot is.

A leválasztható védőréteg készülhet például poliészterből, polietilénből és polipropilénből, valamint ezekkel a műanyagokkal bevont papírokból, amelykre adott esetben gőzölögtetéssel vagy fóliakasirozással felvihetünk alumíniumot is. A fóliákat és a papírokat ezenkívül elláthatjuk szilikonréteggel is, hogy ismételten leválaszthatók legyenek.

A hatóanyagot leadó, tapadó ömledékragasztót egy vagy több rétegben lehet alkalmazni. Az utóbbi esetben a rétegeket különbözőképpen lehet összeállítani. Mindemellett abban az esetben, ha az egyes rétegekben különböző segédanyagokat vagy különböző hatóanyag-koncentrációkat alkalmazunk, adott alkalmazástechnikai célokra megfelelő hatóanyag-felszabadulási karakterisztikákkal rendelkező, egyrétegű felépítés esetén elő nem állítható tapaszok készíthetők.

A találmány szerinti tapaszok előállítására szolgáló eljárás műveletei a 9. igénypontnak megfelelően a következők:

a) a tapaszok gyantakomponensét mintegy 60-200 °G-on megolvasztjuk;

h) az olvadékba lassú ütemben addig keverünk polimereket, amig tiszta olvadékot nem kapunk;

c) a polimerekkel egyidejűleg vagy a polimerek bekeverése után lassú ütemben segédanyagokat és/vagy töltőanyagokat is belekeverünk az olvadékba, és a keverést a komponensek egyenletes eloszlásának eléréséig folytatjuk [A) olvadék];

d) egy külön keverőedényben a dexpantenolt 50 °C-on megolvasztjuk, majd az olvadékba lassú ütemben belekeverünk részletekben adagolt ösztradiolt, és a keverést addig folytatjuk, amig

- 12 tiszta oldat nem keletkezik [B) olvadék];

e) a B) olvadékot lassú ütemben belekeverjük az A) olvadékba, és a keverést addig folytatjuk, amig homogén elegy nem képződik;

f) a tapadó ömledékragasztót ezután 60-100 °C hőmérsékleten

2 felkenőszerszámmal 80-500 g/m - célszerűen 150-280 g/cm - menynyiségben 50-250 /Um vastagságú, szilikonozott poliészter védőrétegre hordjuk fel, majd a tapadó ömledékragasztóra - lehűlése után - egy 6-100 /Um vastag, poliészterből készült, hátoldali réteget laminálunk; és ,

g) végül 10 cm -es tapaszokat vágunk ki·

A tapasz hatóanyag-leadó tapadó ragasztórétegét - amely a 60-100 °C feldolgozási hőmérsékletű tapadó ömledékragasztót tartalmazza - elő lehet állítani ismert eljárásokkal, például extrudálással, öntéssel, hengerléses felhordással, simitókéses felhordással, felszórással vagy nyomás alkalmazásával.

Példák

I. táblázat: Az 1. és a 2. példa szerinti, tapadó ömledékragasztót és hatóanyagot tartalmazó réteg összetétele

A komponensek megnevezése vinil-acetatot tartalmazó etilén/vinil-acetát kopolimer

Dexpantenol

Hidroabietil-alkohol Polialkadién (4-5 szénatomos monomerekből)

A komponensek mennyisége, g

példa	2. példa
17,7	16,7
15,9	21,6
58,9	55,8
24,7	25,2

- 15 I. táblázat: folytatás

A komponensek megnevezése	A komponensek 1. példa	mennyisége, g 2.példa
Szilicium-dioxid	0,7	0,7
St il-cellululó z	0,7
Ösztradiol	1,4	2,0
Összesen:	100,0	100,0

A I. táblázatban az 1. és a 2. példa alatt megadott receptek alapján úgy állítunk elő tapaszt, hogy például a hidroabietil-alkoholt 90 °C-on megolvasztjuk. Az olvadékba addig keverünk be lassú ütemben etilén/vinil-acetát kopolimert és polialkadiént, amíg tiszta olvadékot nem kapunk. A tiszta olvadékba ezután szilicium-dioxidot és - az 1. példa szerinti készítmény esetén - etil-cellulózt keverünk be lassú ütemben, majd a keverést az egyenletes eloszlás eléréséig folytatjuk. így megkapjuk az A) olvadékot.

Sgy külön keverőedényben olvasztjuk meg 50 °C-on a dexpantenolt, majd az igy kapott olvadékba lassú üzemben ösztradiolt keverünk be, és a keverést addig folytatjuk, amíg tiszta oldatot nem kapunk. Sz az oldat a B) olvadék.

A B) olvadékot lassan belekeverjük az A) olvadékba, és a keverést addig folytatjuk, amíg homogén elegyet nem kapunk.

A tapadó ömledékragasztót ezután felkenőszerszámmal 2>0 g/m mennyiségben felhordjuk egy 100 ^um vastagságú, szilikonozott poliészter védőrétegre. A tapadó ömledékragasztóra - kihűlése után - 15 /Um vastag, poliészterből készült hátoldali réteget laminálunk.

2

Végül 10 cm felületű tapaszokat vágunk ki.

A tapaszok vizsgálati eredményeit a II. táblázatban közöljük.

II. táblázat: Az 1. és a 2. példa szerinti tapaszok vizsgálati eredményei

A A vizsgálatok megnevezése —	vizsgálatok eredményei
1. példa	2. példa
A hatóanyagmentes tapadó	250	231
ragasztóréteg négyzetméter-tömege, g/m A tapasz hatóanyag-tartál-	2,80	4,24
ma, mg/10 cm Sgérbőrbe hatoló mennyiség, 2 /Ug/10 cm - 8 h elteltével	35	38
- 24 h elteltével	91	113
- 48 h elteltével	257	540
A hatóanyag szabaddá válása in vitro körülmények között, /Ug/10 cm (”paddle over disc	”)
- 4 h elteltével	116	194
- 24 h elteltével	43O	752

Az 1. és a 2. példa szerinti tapaszoknak a kivágott egérbőrbe hatolására, valamint az in vitro körülmények közötti hatóanyag-felszabadulásra vonatkozó eredményei - a II. táblázat adatai - igazolják, hogy a találmány tárgyát képező tapaszokkal optimális penetrációs értékeket lehet elérni anélkül, hogy a hatóanyag kikristályosodna.

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Öntapadó tapaszok szisztémás hatású szteroidhormonok transzdermális alkalmazásához, amely tapaszoknak van egy hatóanyagot át nem engedő hátoldali rétegük, egy hatóanyagot tartalmazó, tapadó ragasztórétegük és egy, ezt a ragasztóréteget a bőrön való alkalmazás előtt fedő, leválasztható védőrétegük, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot tartalmazó, tapadó ragasztóréteg 15-25 m% dexpantenolt és 60-100 °C feldolgozási hőmérsékletű, tapadó ömledékragasztót foglal magában.

2. Az 1. igénypont szerinti tapaszok, azzal jellemezve , hogy szteroidhormonként ösztradiolt tartalmaznak.

3. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti tapaszok, azzal jellemezve , hogy olyan tapadó ömledékragasztót tartalmaznak, amely legalább egy polimerből és segédanyagokból áll.

4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti tapaszok, azzal jellemezve , hogy olyan tapadó ömledékragasztókat tartalmaznak, amelyekben segédanyagként lágygyanták, keménygyanták, töltőanyagok és öregedésgátló adalékanyagok vannak.

5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti tapaszok, azzal jellemezve , hogy olyan tapadó ömledékragasztókat tartalmaznak, amelyekben polimerként 20-35 W& vinil-acetát-tartalmu etilén/vinil-acetát kopolimer van.

6. Az 1.-5. igénypontok bármelyike szerinti tapaszok, azzal jellemezve, hogy olyan tapadó ömledékragasztó• «

- 16 kát tartalmaznak, amelyeknek összetétele a következő:

- 10-50 m% mennyiségű, 28 vinil-acetátot tartalmazó etilén/vinil-acetát kopolimer;

- 15-45 mennyiségű, 60 °C-on 10 Pa»s-nál kisebb viszkozitású lágygyanta;

- 10-50 m% mennyiségű, 100 °C-on 10 Pa»s-nál nagyobb viszko zitásu, alifás szénhidrogéngyanta;

- 15-25 m% dexpantenol;

- 0,1-10 szteroidhormon;

- 0-5 m% töltőanyag; és

- 0-5 x&ó öregedésgátló adalékanyag, azzal a megjegyzéssel, hogy a komponensek összmennyisége 100

7. Az 1.-6. igénypontok bármelyike szerinti tapaszok, azzal jellemezve , hogy olyan tapadó ömledékragasztókat tartalmaznak, amelyek egy vagy több rétegből állnak, azzal a megjegyzéssel, hogy több réteg esetében az egyes rétegek eltérő összetételüek lehetnek.

8. Az 1.-7. igénypontok bármelyike szerinti tapaszok, azzal jellemezve, hogy

- egy hatóanyagot át nem eresztő, hajlékony hátoldali rétegből;

- egy> a hajlékony hátoldali rétegre laminált, tapadó ömledékragasztóból álló, hatóanyag-táróló rétegből;

- egyéb szabályozómechanizmusok hiján egy, a hatóanyag leadását szabályozó membránból;

- adott esetben egy, a membránra rétegelt, a tapasz bőrön való rögzítését szolgáló, tapadó ragasztórétegből; és

- egy, a tapaszok bőr felé irányuló, ragasztós felületét be * ·

- 17 fedő, a tapaszok alkalmazása előtt leválasztható védőrétegből tevődnek össze.

9. Eljárás az 1.-8. igénypontok bármelyike szerinti tapaszok előállítására, azzal jellemezve , hogy

a) a tapaszok gyantakomponensét mintegy 60-200 °G-on megolvasztjuk}

b) az olvadékba lassú ütemben addig keverünk polimereket, amíg tiszta olvadékot nem kapunk;

c) a polimerekkel egyidejűleg vagy a polimerek bekeverése után lassú ütemben segédanyagokat és/vagy töltőanyagokat is belekeverünk az olvadékba, és a kevertetést a komponensek egyenletes eloszlásának eléréséig - az A) olvadék elkészítésének befejezéséig - folytatjuk;

d) egy külön keverőedényben 50 °C-on megolvasztjuk a dexpantenolt, az igy kapott olvadékba részletekben, lassú ütemben belekeverünk ösztradiolt, és a kevertetést addig folytatjuk, amig tiszta oldat formájában meg nem kapjuk a B) olvadékot;

e) a B) olvadékot lassú ütemben belekeverjük az A) olvadékba, és a keverést addig folytatjuk, amíg homogén elegy nem képződik;

f) a tapadó ömledékragasztót ezután 60-100 °C hőmérsékleten

2 2 felkenőszerszámmal 80-500 g/m - célszerűen 150-280 g/cm - menynyiségben 50-250 ^um vastagságú, szilikonozott poliészter védőrétegre hordjuk fel, majd a tapadó ömledékragasztóra - lehűlése után - egy 6-100 ^um vastag, poliészterből készült, hátoldali réteget laminálunk; és

g) végül 10 cm -es tapaszokat vágunk ki.