SI9210026A - Novel tetrazole derivatives, process for their preparation and their use - Google Patents
Novel tetrazole derivatives, process for their preparation and their use Download PDFInfo
- Publication number
- SI9210026A SI9210026A SI9210026A SI9210026A SI9210026A SI 9210026 A SI9210026 A SI 9210026A SI 9210026 A SI9210026 A SI 9210026A SI 9210026 A SI9210026 A SI 9210026A SI 9210026 A SI9210026 A SI 9210026A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- ethyl
- compounds
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Reinforced Plastic Materials (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Forschungsgesellschaft m.b.H.
Novi derivati tetrazola, postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba
Izum se nanaša na nove, terapevtsko dragocene derivate tetrazola, na postopek za njihovo pripravo in na njihovo uporabo.
Iz literature so že znane številne spojine, ki jih lahko uporabimo za zdravljenje visokega krvnega tlaka, ki ga povzroči angiotenzin II.
Znan antagonist angiotenzin II receptorja, DuP 753 (2-n-butil-4-kloro-5-hidroksimetil-l-(2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil)imidazol), je opisan npr. v Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, P.C. Wong et. al. 1990, Vol. 255, str. 211-217. DuP 753 pa se pri uporabi in vivo pretvori v nekompetitiven metabolit, ΕΧΡ 3174, (2-n-butil-4-kloro-l-(2’-(lH-tetrazol-5il)bifenil-4-il) metil)imidazol-5-karboksilna kislina), ki je večinoma odgovoren za trajanje učinka DuP 753. Hiba ne-kompetitivnih antagonistov pa je, da so ireverzibilno vezani na receptor in tam sprožijo spremembe celične strukture.
Torej je bila naloga predloženega izuma, da bi našli čisto kompetitivne antagoniste, ki ne tvorijo ne-kompetitivnih metabolitov.
To nalogo smo lahko sedaj nepričakovano rešili s snovmi v smislu izuma.
Predmet izuma so zato novi derivati tetrazola s formulo
v kateri pomenita R1 nasičen ali nenasičen, raven ali razvejen (C^C^alkilni ostanek in R2 metil ali etil, kot tudi njihove farmacevtsko uporabne soli.
Postopek za pripravo novih derivatov tetrazola je označen s tem, da spojino s formulo
v kateri ima Rj gornji pomen in pomenita R3 metil ali etil in S zaščitno skupino, presnovimo s spojino s formulo
R2·
N - O’ Me+
NH2 (HI) v kateri pomenita R2 metil ali etil in Me natrij ali kalij, v organskem razredčilu, inertnem ob reakcijskih pogojih, v atmosferi inertnega plina v spojino s formulo
N
kjer imata Rx in R2 gornji pomen, in nato odstranimo zaščitno skupino.
V formuli I pomeni nasičen ali nenasičen, raven ali razvejen (Cj-C^-alkilni ostanek, kot npr. metil, etil, propil, i-propil, butil, sek.butil, terc.butil, heksil, etenil, propenil, heksenil. Prednostne so spojine, v katerih Rx pomeni butil, kot tudi take, v katerih R2 pomeni metil.
Presnovo v smislu izuma izvedemo tako, da suspenzijo spojine s formulo III v brezvodnem organskem razredčilu, inertnem ob reakcijskih pogojih, kot npr. v etru, kot npr. tetrahidrofuranu, dietiletru ali dioksanu, v atmosferi inertnega plina, kot npr. argona, helija ali dušika, presnovimo s spojino s formulo II, raztopljeno v enakem razredčilu. Reakcijska temperatura je med okoli -20 in +40 °C, prednostno med -10 °C in +20 °C, reakcijski Čas znaša odvisno od vsakokratnih reakcijskih partnerjev in reakcijskih pogojev okoli 2 do 40 ur, prednostno 2 do 20 ur. Kot zaščitne skupine uporabimo npr. trifenilmetilne, benzilne, p-nitrobenzilne ali 1-etoksietilne skupine.
Sledeča odcepitev zaščitne skupine S iz dobljenih spojin s formulo IV poteče glede na uporabljeno zaščitno skupino npr. z mešanjem v zmesi HBr/ledocta v kloroformu ali trifluorocetni kislini v kloroformu pri sobni temperaturi ali bolje s segrevanjem v nižjem alifatskem alkoholu, kot npr. etanolu ali metanolu.
Spojine s formulo II in III so znane iz literature (T. Hirotsu et al. J. Chem. Soc. alton, 1609,1986; D.J. Carini et al. EP 0 324 377,1989).
Spojine s formulo I lahko na običajen način prevedemo z anorganskimi in organskimi bazami v njihove farmacevtsko uporabne soli. Tvorbo soli lahko npr. izvedemo tako, da navedene spojine s formulo I raztopimo v primernem sredstvu, npr. vodi, nižjem alifatskem alkoholu, etru, kot tetrahidrofuranu, dioksanu in dietiletru; dimetilformamidu ali dimetilsulfoksidu, dodamo ekvivalentno količino želene baze, skrbimo za dobro premešavanje in po končani tvorbi soli topilo uparimo. V danem primeru lahko soli po izoliranju prekristaliziramo.
Farmacevtsko uporabne soli so npr. kovinske soli, zlasti alkalijske ali zemeljskoalkalijske soli, kot natrijeve, kalijeve, magnezijeve ali kalcijeve soli. Druge farmacevtsko uporabne soli so npr. amonijeve soli, ki zlahka kristalizirajo. Slednje so izvedene iz amoniaka ali organskih aminov, npr. iz mono-, di- ali trialkil-, cikloalkilali hidroksialkil-aminov, alkilendiaminov ali hidroksi-alkil-, arilalkil- ali alkilamonijevih baz, npr. metilamina, dietilamina, trietilamina, dicikloheksilamina, trietanolamina, etilendiamina, tris(hidroksimetil)-aminometana, benziltrimetilamonijevega hidroksida ipd.
Nove spojine s formulo I in njihove soli so oralno učinkovite in preprečujejo vazokonstriktiven učinek in učinek zvišanja krvnega tlaka angiotenzina II.
Pri živalskih modelih kažejo spojine izvrsten učinek znižanja krvnega tlaka.
Tako je npr. (Fig. 1) krivulja doza-učinek angiotenzina II glede na dozo in kompetitivno premaknjena na desno. Pri primerjalnih poskusih z DuP 753 (Fig. 2) se pokaže, da ta snov pri poskusih in vitro sicer učinkuje tudi kompetitivno, pri poskusih in vivo (Fig. 3) pa je razpoznavna pretvorba v aktiven, ne-kompetitiven metabolit v (v primerjavi s snovmi v smislu izuma) daljši dobi učinka. Poskusi Wong-a et al., 1990, JPET, Vol. 255, str. 211 - 217, so pokazali, da je ta aktivni metabolit ΕΧΡ 3174, nekompetitiven ireverzibilen antagonist angiotenzin II receptorja, odgovoren za dolgotrajen učinek.
Snovi v smislu izuma pa so reverzibilno vezane na receptor, tako da se ta ne spremeni ali razkroji. Ta reverzibilna povezava se izraža v krajšem trajanju učinka, s čimer tudi pokažemo, da te snovi učinkujejo brez aktivnega ne-kompetitivnega metabolita.
Na osnovi teh farmakoloških lastnosti lahko nove spojine uporabimo same ali v zmesi z drugimi učinkovitimi snovmi v obliki običajnega galenskega pripravka kot zdravilo za zdravljenje visokega krvnega tlaka in drugih kardiovaskularnih obolenj.
Spojine s formulo I lahko uporabimo kot zdravila, npr. v obliki farmacevtskih pripravkov, ki vsebujejo spojino v smislu izuma ali njihove soli v zmesi z enim ali več, za enteralno ali parenteralno aplikacijo primernih farmacevtskih organskih ali anorganskih nosilcev, kot je npr. voda, želatina, arabski gumi, mlečni sladkor, škrob, magnezijev stearat, smukec, rastlinska olja, polialkilenglikoli, vazelina ipd.
Farmacevtski pripravki so lahko v trdni obliki, npr. kot tablete, filmske tablete, dražeje, supozitoriji, kapsule, mikrokapsule, ali v tekoči obliki, npr. kot raztopine, injekcijske raztopine, suspenzije ali emulzije, ali v sestavkih z zadrževanim sproščanjem učinkovite snovi. V danem primeru so sterilizirani in/ali vsebujejo pomožne snovi, kot konzervirna, stabilizirna ali emulgirna sredstva, soli za spremembo osmotskega tlaka ali pufre.
Zlasti lahko farmacevtski pripravki vsebujejo spojine v smislu izuma v kombinaciji z drugimi terapevtsko dragocenimi snovmi. S temi lahko spojine v smislu izuma formuliramo skupaj z zgoraj navedenimi pomožnimi snovmi in/ali nosilci v kombinacijske pripravke.
Primerna doza za dajanje novih spojin znaša okoli 4 do 200 mg/kg dnevno, prednostna dnevna doza/pacienta znaša okoli 60 do 200 mg, vendar pridejo v poštev glede na stanje pacienta, ki ga je treba zdraviti, tudi druge doze. Nove spojine lahko dajemo v več dozah in oralno.
Nove spojine so lahko prisotne v farmacevtskih sestavkih v deležu okoli 4 do 200 mg na tableto, prednostno okoli 20 do 50 mg na tableto, pri čemer je ostanek farmacevtsko sprejemljivo polnilo.
PRIMER 1
5-(4’-(2-butil-4-klor-5-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-l-imidazolilmetil)bifenil2-il)-l-trifenilmetil-lH-tetrazol
K raztopini 0,28 g (0,0038 molov) N-hidroksi-etan-imidamida v 20 ml abs. THF dodamo 0,09 g (0,0038 molov) natrijevega hidrida in to suspenzijo segrevamo 1 uro preko molekularnega sita v atmosferi dušika do 60 °C. Zmes ohladimo na 0 °C in hitro dokapamo raztopino 2,20 g (0,0032 molov) metilestra l-(2’-(N-trifenilmetil-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)metil)-2-butil-4-klor-lH-imidazol-5-karboksilne kisline v 45 ml abs. THF. Suspenzijo segrejemo na sobno temperaturo in mešamo 18 ur. Reakcijsko zmes filtriramo in filtrat uparimo v vakuumu. Ostanek porazdelimo med 10 ml vode in 10 ml etilestra ocetne kisline, faze ločimo in vodno fazo ekstrahiramo s 3 x 20 ml etilestra ocetne kisline. Združene organske faze posušimo nad natrijevim sulfatom, filtriramo in topilo odvzamemo. Produkt čistimo s kolonsko kromatografijo (KG60; 30 g; LM: Tol:EE = 10:1). Produkt kristaliziramo z digeriranjem v etru.
Dobitek: 1,00 g brezbarvnih kristalov (43 % teor.)
Tal.: 175- 177 °C (aceton)
DC: LM: Tol: EE = 10 :1 Rf = 0,4
Mikroelementna analiza:
C43H37NgC10 m.m. = 717,28 izrač.:
ugot.:
C
72,01
71,80
H
5,20
5,37
N
15,62
15,68
IH-NMR(CDCL)· delta (ppm): 7,93 - 7,87 (m; IH; Bz-H3’); 7,63 - 7,47 (m; 2H, Bz-Hs’, -H6’); 7,41 - 7,26 (m; IH, Bz-H/); 7,39 - 7,28 (m; 10H; Bz-H); 7,11; 7,07; 6,78; 6,72 (A^; 4H; Bz-H2, -H6 in Bz-H3, -H5); 6,99 - 6,89 (m; 6H; Bz-H); 5,67 (s; 2H; Im-CH2-Bz); 2,53 (t; 2H; BUj-CH^; 2,35 (s; 3H; -CH3); 1,63 (m; 2H; Bu2-CH2); 1,22 (m; 2H; Bu3-CH2); 0,84 (t; 3H; Bu-CH3) l^C-NMR (CDC13)
11,51
5-(4’-(2-butil-4-klor-5-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-l-imidazolilmetil)bifenil2-il)-IH-tetrazol
0,40 g (0,0006 molov) 5-(4’-(2-butil-4-klor-5-(3-metil-l,2,4-oksadiazol-5-il)-limidazolil-metil)bifeniI-2-il)-l-trifenilmetil-lH-tetrazola suspendiramo v 12 ml metanola in 2 uri segrevamo do vrenja. Topilo odstranimo, ostanek digeriramo s 3 ml vrelega dietiletra v vročem in dobljene kristale odfiltriramo. Surovi produkt prekristaliziramo iz etilestra ocetne kisline/aktivnega oglja.
Dobitek: 0,10 g brezbarvnih kristalov (35 % teor.)
Tal.: 178 -180 °C (EE)
DC: LM: Bz : Dx: AcOH = 8 :1:1 Rf = 0,6
Mikroelementna analiza:
C^H^NgClO m.m. = 474,96 izrač.: 60,69 ugot.: 60,51
H
4,88
4,94
N
23,59
23,29
-H-NMR (CDClj) delta (ppm): 7,93 - 7,87 (m; IH; Bz-H/); 7,63 - 7,47 (m; 2H; Bz-H/, -HJ; 7,41 - 7,26 (m; IH; Bz-H/) 7,11; 7,07; 6,92; 6,87 (A^; 4H; Bz-H2, -H6 in Bz-H3, -H5); 5,67 (s; 2H; Im-CH2-Bz); 2,53 (t; 2H; BufCH2); 2,35 (s; 3H; -CH3); 1,63 (m; 2H; Bu2-CH2); 1,22 (m; 2H; Bu3-CH2); 0,84 (t; 3H; Bu-CH3)
-C-NMR (CDCL) delta (ppm): 166,94; 166,36; 153,01; 140,58; 139,30; 135,51; 135,16; 131,38; 130,79; 130,66; 129,60; 128,42; 126,25; 122,89; 113,54; 48,59; 29,56; 26,74; 22,27; 13,66; 11,54
PRIMER2
Antagonistični učinki snovi iz primera 1 (subst. 1) na angiotenzin II receptor v primerjavi z referenčno snovjo DuP 753.
a) Izolirana aorta podgane
Izometrično izvedemo kumulativne krivulje doza-učinek angiotenzina II (104° - 10‘7 molov/1) z in brez predobdelave s snovjo iz primera 1) ali DuP 753 (po 10'8,10'7,10'6 molov/1) in predstavimo kot odstotek maksimalne kontrakcije z noradrenalinom (10'5 molov/1). Računsko določimo vrednosti ED50 in vrednosti pA^.
FigH
Izolirana aorta podgane
Krivulja doza-učinek od subst. 1
Figa
Izolirana aorta podgane
Krivulja doza-učinek od DuP 753
b) Narkotizirana normotenzivna podgana
Angiotenzin II (1 /ig/kg i.v.) injiciramo pred in v 15 minutnih intervalih po intraduodenalnem dajanju snovi.
Fig. 3
Učinek subst.l in DuP 753 na zvišanje srednjega aterijskega krvnega tlaka pri narkotiziranih normotenzivnih podganah (n=4), induciranega z angiotenzinom II.
Claims (6)
- PATENTNI ZAHTEVKI1. Spojine s formulo v kateri pomenita R1 nasičen ali nenasičen raven ali razvejen (Cx-C6) alkilni ostanek in R2 metil ali etil, kot tudi njihove farmacevtsko uporabne soli.
- 2. Postopek za pripravo spojin s formulo v kateri pomenita Rt nasičen ali nenasičen raven ali razvejen (C^-C^-alkilni ostanek in R2 metil ali etil, kot tudi njihovih farmacevtsko uporabnih soli, označen s tem, da spojino s formulo v kateri ima Rj gornji pomen in pomenita R3 metil ali etil in S zaščitno skupino, preš novimo s spojino s formuloN - O' Me+NH2 (ΠΙ) v kateri pomenita R2 metil ali etil in Me natrij ali kalij, v organskem razredčilu, in (IV), v kateri imata Rj in R2 gornji pomen, in nato zaščitno skupino odstranimo.
- 3. Postopek po zahtevku 2, označen s tem, da zaščitno skupino odcepimo z obdelavo z močnimi kislinami ali s segrevanjem z nižjimi alifatskimi alkoholi.
- 4. Postopek po zahtevku 2, označen s tem, da kot zaščitno skupino uporabimo trifenilmetilno skupino.
- 5. Postopek za pripravo zdravil, označen s tem, da vsaj eno spojino s formulo I po zahtevku 1 pomešamo z v danem primeru drugimi terapevtsko dragocenimi učinkovitimi snovmi kot tudi običajnimi galenskimi pomožnimi snovmi in/ali nosilci.
- 6. Uporaba spojin s formulo I po zahtevku 1 za pripravo zdravila za zmanjšanje krvnega tlaka.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0020991A AT395853B (de) | 1991-01-31 | 1991-01-31 | Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| YU2692A YU48089B (sh) | 1991-01-31 | 1992-01-13 | Novi derivati tetrazola i postupak za njihovo pripremanje |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI9210026A true SI9210026A (en) | 1994-09-30 |
Family
ID=3484393
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI9210026A SI9210026A (en) | 1991-01-31 | 1992-01-13 | Novel tetrazole derivatives, process for their preparation and their use |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5254574A (sl) |
| EP (1) | EP0497121B1 (sl) |
| JP (1) | JPH0641099A (sl) |
| KR (1) | KR920014802A (sl) |
| CN (1) | CN1034662C (sl) |
| AT (2) | AT395853B (sl) |
| AU (1) | AU642575B2 (sl) |
| CA (1) | CA2060387A1 (sl) |
| CZ (1) | CZ27592A3 (sl) |
| DE (1) | DE59208058D1 (sl) |
| DK (1) | DK0497121T3 (sl) |
| EG (1) | EG19886A (sl) |
| ES (1) | ES2100242T3 (sl) |
| FI (1) | FI920349A (sl) |
| GR (1) | GR3022686T3 (sl) |
| HU (1) | HUT62583A (sl) |
| IE (1) | IE914501A1 (sl) |
| IL (1) | IL100621A (sl) |
| LT (1) | LTIP1518A (sl) |
| LV (1) | LV10446B (sl) |
| MY (1) | MY106314A (sl) |
| NO (1) | NO179837C (sl) |
| NZ (1) | NZ241293A (sl) |
| RU (1) | RU2078764C1 (sl) |
| SI (1) | SI9210026A (sl) |
| YU (1) | YU48089B (sl) |
| ZA (1) | ZA92155B (sl) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1255802B (it) * | 1992-08-07 | 1995-11-16 | Luso Farmaco Inst | Derivati imidazolici ad attivita' a ii antagonista |
| GB9507203D0 (en) * | 1995-04-07 | 1995-05-31 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| EA011507B1 (ru) * | 2003-08-27 | 2009-04-28 | Зентива А.С. | Способ получения калиевой соли лосартана |
| US7803940B2 (en) * | 2006-11-24 | 2010-09-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heteromonocyclic compound or a salt thereof having strong antihypertensive action, insulin sensitizing activity and the like production thereof and use thereof for prophylaxis or treatment of cardiovascular diseases, metabolic diseases and/or central nervous system diseases |
| EA020466B1 (ru) | 2007-06-04 | 2014-11-28 | Синерджи Фармасьютикалз Инк. | Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| CA2726917C (en) | 2008-06-04 | 2018-06-26 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| CA2730603C (en) | 2008-07-16 | 2019-09-24 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| DE102013202306B4 (de) | 2013-02-13 | 2014-12-18 | Adidas Ag | Sohle für einen Schuh |
| EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| USD776410S1 (en) | 2013-04-12 | 2017-01-17 | Adidas Ag | Shoe |
| CN113388007A (zh) | 2013-06-05 | 2021-09-14 | 博士医疗爱尔兰有限公司 | 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法 |
| USD783264S1 (en) | 2015-09-15 | 2017-04-11 | Adidas Ag | Shoe |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2860691D1 (en) * | 1977-07-12 | 1981-08-13 | Synthelabo | 1,2,4-oxadiazol derivatives, their preparation and application in pharmaceutical compositions |
| US4771051A (en) * | 1985-05-17 | 1988-09-13 | A/S Ferrosan | 3-substituted-4,5-dihydro-5-oxo imidazoquinazolines, their preparation, and their use in treating benzodiazepin receptor-related ailments |
| CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| DE3627155A1 (de) * | 1986-08-11 | 1988-02-18 | Schering Ag | Imidazol-derivate |
| US4820843A (en) * | 1987-05-22 | 1989-04-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds |
| CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
| US5015651A (en) * | 1988-01-07 | 1991-05-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists |
| US5064825A (en) * | 1989-06-01 | 1991-11-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists |
| KR0163595B1 (ko) * | 1989-06-30 | 1998-12-01 | 미리암디, 메코너헤이 | 치환된 이미다졸 |
-
1991
- 1991-01-31 AT AT0020991A patent/AT395853B/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-20 IE IE450191A patent/IE914501A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-12-31 US US07/815,199 patent/US5254574A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-01-06 MY MYPI92000021A patent/MY106314A/en unknown
- 1992-01-09 IL IL10062192A patent/IL100621A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-09 NO NO920122A patent/NO179837C/no unknown
- 1992-01-09 ZA ZA92155A patent/ZA92155B/xx unknown
- 1992-01-11 EP EP92100380A patent/EP0497121B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-11 ES ES92100380T patent/ES2100242T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-11 DE DE59208058T patent/DE59208058D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-11 DK DK92100380.2T patent/DK0497121T3/da active
- 1992-01-11 AT AT92100380T patent/ATE149164T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-13 YU YU2692A patent/YU48089B/sh unknown
- 1992-01-13 SI SI9210026A patent/SI9210026A/sl unknown
- 1992-01-14 NZ NZ241293A patent/NZ241293A/xx unknown
- 1992-01-27 FI FI920349A patent/FI920349A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-01-28 EG EG5792A patent/EG19886A/xx active
- 1992-01-28 CN CN92100683A patent/CN1034662C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-29 KR KR1019920001269A patent/KR920014802A/ko not_active Application Discontinuation
- 1992-01-29 JP JP4014218A patent/JPH0641099A/ja not_active Withdrawn
- 1992-01-30 HU HU9200292A patent/HUT62583A/hu unknown
- 1992-01-30 CZ CS92275A patent/CZ27592A3/cs unknown
- 1992-01-30 AU AU10634/92A patent/AU642575B2/en not_active Ceased
- 1992-01-30 CA CA002060387A patent/CA2060387A1/en not_active Abandoned
- 1992-01-30 RU SU925010741A patent/RU2078764C1/ru active
-
1993
- 1993-11-30 LV LVP-93-1285A patent/LV10446B/lv unknown
- 1993-12-03 LT LTIP1518A patent/LTIP1518A/xx not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-02-27 GR GR970400249T patent/GR3022686T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SI9210026A (en) | Novel tetrazole derivatives, process for their preparation and their use | |
| PL183008B1 (pl) | Nowe związki, pochodne bifenyloizoksazolosulfonamidu i środek farmaceutyczny | |
| EP0430300A2 (en) | Xanthine derivatives, their production and use | |
| SI9200240A (en) | New acylates from imidazole-5-carboxylic acid derivatives and process for their preparation and their use | |
| SK279472B6 (sk) | Fenoxy- a fenoxyalkylpiperidíny, farmaceutický pro | |
| EP0268229B1 (en) | Imidazolidinone compounds, processes for preparation thereof, compositions comprising such compounds, and the use of such compounds for the manufacture of medicaments having therapeutic value | |
| HU214316B (hu) | Eljárás új benzimidazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| EP1124824B1 (de) | Chromenon- und chromanonderivate als integrinhemmer | |
| HU218487B (hu) | N-Ciano-piridin-karboximid-amid-származékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás a vegyületek előállítására | |
| WO2004054972A1 (de) | N-(indolethyl-)cycloamin-verbindungen | |
| US6255327B1 (en) | Diphenyl-substituted heterocycles, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions | |
| KR100384978B1 (ko) | 유착수용체길항물질 | |
| UA99927C2 (uk) | Медикамент, який є активним при невропатичному болі | |
| RU2163602C2 (ru) | Производные оксазолидин-2-она, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| DE4316117A1 (de) | Cycloheptimidazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende, therapeutische Mittel | |
| KR19990081970A (ko) | 중추신경계에 작용하는 약물로서 사용되는 1-피라졸-3-일-에틸-4-인돌-3-일-피페리딘 | |
| EP0502110B1 (fr) | Derives d'(hetero) arylmethyloxy-4 phenyl diazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| US4820722A (en) | Disubstituted tetrazoles and their use as leukotriene antagonists | |
| US5376648A (en) | Derivatives of 4-(hetero)arylmethyloxy phenyl diazole, a method of preparing them and use thereof in therapy | |
| KR0181214B1 (ko) | 이미다조 피리딘 유도체 및 이의 제조방법 | |
| JP2837318B2 (ja) | アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体 | |
| US4459407A (en) | 1-(4-Aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazine derivatives and salts thereof | |
| SK27592A3 (sk) | Tetrazolové deriváty, spôsob výroby a farmaceutické prostriedky s ich obsahom | |
| JPH06287182A (ja) | アルキルグリシン誘導体 | |
| JPH072776A (ja) | アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体 |