JPH0641099A - 新規テトラゾール、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents
新規テトラゾール、その製造方法及びその使用方法Info
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- JPH0641099A JPH0641099A JP4014218A JP1421892A JPH0641099A JP H0641099 A JPH0641099 A JP H0641099A JP 4014218 A JP4014218 A JP 4014218A JP 1421892 A JP1421892 A JP 1421892A JP H0641099 A JPH0641099 A JP H0641099A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
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- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】テトラゾール誘導体及びその薬学的に有用な
塩、それらの製造方法ならびに当該化合物またはその塩
を含有する薬学的調製物。 （式中Ｒ1 は飽和又は不飽和、直鎖状又は分枝状（Ｃ1-
Ｃ6)アルキル基、Ｒ2 はメチル又はエチルを示す。） 【効果】式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に有用な塩
は、アンジオテンシンIIの抑制によって軽減又は治療す
ることができる疾病、特に高血圧症の処理に関する薬剤
として有用である。
塩、それらの製造方法ならびに当該化合物またはその塩
を含有する薬学的調製物。 （式中Ｒ1 は飽和又は不飽和、直鎖状又は分枝状（Ｃ1-
Ｃ6)アルキル基、Ｒ2 はメチル又はエチルを示す。） 【効果】式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に有用な塩
は、アンジオテンシンIIの抑制によって軽減又は治療す
ることができる疾病、特に高血圧症の処理に関する薬剤
として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規の治療上有用なテ
トラゾール誘導体、その製造方法及びその使用方法に関
する。
トラゾール誘導体、その製造方法及びその使用方法に関
する。
【０００２】
【従来の技術】アンジオテンシンによって引き起される
高血圧の処置に使用される多くの化合物は、すでに文献
から公知である。公知のアンジオテンシンＩＩレセプタ
ー拮抗物質、Ｄｕｐ７５３（２ -ｎ- ブチル -４- クロ
ロ -５- ヒドロキシメチル -１-(( ２'-( １- Ｈ- テト
ラゾール -５- イル）ビフエニル -４- イル）メチル）
イミダゾール）は、たとえば薬理学及び実験的治療のジ
ャーナル、Ｐ．Ｃ．ウング(Wong)等、１９９０、第２５
５巻、第２１１−２１７頁中に記載されている。しかし
生体内で使用した場合、Ｄｕｐ７５３は非競合代謝物
質、ＥＸＰ３１７４（２ -ｎ- ブチル -４- クロロ -１
-(( ２'-( １Ｈ- テトラゾール -５- イル）ビフエニル
-４- イル）メチル)-イミダゾール -５- カルボン酸）
──これはＤｕｐ７５３の作用期間に大いに関与する─
─に変わる。しかし非競合代謝物質の欠点は、これらが
不可逆的にレセプターと結合すること及び細胞構造内中
で変化を生じることである。
高血圧の処置に使用される多くの化合物は、すでに文献
から公知である。公知のアンジオテンシンＩＩレセプタ
ー拮抗物質、Ｄｕｐ７５３（２ -ｎ- ブチル -４- クロ
ロ -５- ヒドロキシメチル -１-(( ２'-( １- Ｈ- テト
ラゾール -５- イル）ビフエニル -４- イル）メチル）
イミダゾール）は、たとえば薬理学及び実験的治療のジ
ャーナル、Ｐ．Ｃ．ウング(Wong)等、１９９０、第２５
５巻、第２１１−２１７頁中に記載されている。しかし
生体内で使用した場合、Ｄｕｐ７５３は非競合代謝物
質、ＥＸＰ３１７４（２ -ｎ- ブチル -４- クロロ -１
-(( ２'-( １Ｈ- テトラゾール -５- イル）ビフエニル
-４- イル）メチル)-イミダゾール -５- カルボン酸）
──これはＤｕｐ７５３の作用期間に大いに関与する─
─に変わる。しかし非競合代謝物質の欠点は、これらが
不可逆的にレセプターと結合すること及び細胞構造内中
で変化を生じることである。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】したがって本発明の目
的は、非競合代謝物質を形成しない純粋に競合拮抗剤を
見い出すことである。現在、本発明による物質を用いて
この目的を達成することができることは予期されなかっ
たことである。
的は、非競合代謝物質を形成しない純粋に競合拮抗剤を
見い出すことである。現在、本発明による物質を用いて
この目的を達成することができることは予期されなかっ
たことである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、式Ｉ
【０００５】
【化５】
【０００６】（式中Ｒ1 は飽和又は不飽和、直鎖状又は
分枝状（Ｃ1-Ｃ6)アルキル基、Ｒ2 はメチル又はエチル
を示す。）の新規テトラゾール誘導体及びその薬学的に
有用な塩に関する。
分枝状（Ｃ1-Ｃ6)アルキル基、Ｒ2 はメチル又はエチル
を示す。）の新規テトラゾール誘導体及びその薬学的に
有用な塩に関する。
【０００７】式Ｉ中、Ｒ1 は飽和又は不飽和、直鎖状又
は分枝状（Ｃ1-Ｃ6)アルキル基、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、ｉ- プロピル、ブチル、ｓ- ブチル、ｔ
- ブチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル又はヘキセ
ニルを示す。好ましい化合物は、Ｒ1 がブチルを示すも
の及びＲ2 がメチルを示すものである。
は分枝状（Ｃ1-Ｃ6)アルキル基、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、ｉ- プロピル、ブチル、ｓ- ブチル、ｔ
- ブチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル又はヘキセ
ニルを示す。好ましい化合物は、Ｒ1 がブチルを示すも
の及びＲ2 がメチルを示すものである。
【０００８】更に、本発明は式ＩＩ
【０００９】
【化６】
【００１０】（式中Ｒ1 は飽和又は不飽和、直鎖状又は
分枝状（Ｃ1-Ｃ6)アルキル基、Ｒ3 はメチル又はエチ
ル、Ｓは保護基を示す。）の化合物と式ＩＩＩ
分枝状（Ｃ1-Ｃ6)アルキル基、Ｒ3 はメチル又はエチ
ル、Ｓは保護基を示す。）の化合物と式ＩＩＩ
【００１１】
【化７】
【００１２】（式中Ｒ2 はメチル又はエチルを示し、Ｍ
ｅはナトリウム又はカリウムを示す。
ｅはナトリウム又はカリウムを示す。
【００１３】）の化合物とを、反応条件下で不活性であ
る有機希釈剤中で、不活性ガス雰囲気下で反応させ、式
ＩＶ
る有機希釈剤中で、不活性ガス雰囲気下で反応させ、式
ＩＶ
【００１４】
【化８】
【００１５】（式中Ｒ1 及びＲ3 は上述の意味を有す
る。）の化合物となし、次いで保護基を除去することを
特徴とする、上記式Ｉ
る。）の化合物となし、次いで保護基を除去することを
特徴とする、上記式Ｉ
【００１６】
【化９】
【００１７】（式中Ｒ1 及びＲ2 は上述の意味を有す
る。）の化合物を製造する方法に関する。
る。）の化合物を製造する方法に関する。
【００１８】本発明による反応を、反応条件下で不活性
である無水有機希釈剤、たとえばエーテル、たとえばテ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はジオキサン中
に式ＩＩＩの化合物を有する懸濁液と同一の希釈剤中に
溶解された式ＩＩの化合物とを、不活性ガス雰囲気、た
とえばアルゴン、ヘリウム又は窒素下に反応させること
によって実施する。反応温度は、約−２０℃〜＋４０
℃、好ましくは−１０℃〜＋２０℃であり、反応時間は
特定の反応成分及び反応条件に依存し、約２〜４０時
間、好ましくは２〜２０時間である。使用される保護基
は、たとえばトリフエニルメチル- 、ベンジル- 、ｐ-
ニトロベンジル- 又は１- エトキシエチル基である。
である無水有機希釈剤、たとえばエーテル、たとえばテ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル又はジオキサン中
に式ＩＩＩの化合物を有する懸濁液と同一の希釈剤中に
溶解された式ＩＩの化合物とを、不活性ガス雰囲気、た
とえばアルゴン、ヘリウム又は窒素下に反応させること
によって実施する。反応温度は、約−２０℃〜＋４０
℃、好ましくは−１０℃〜＋２０℃であり、反応時間は
特定の反応成分及び反応条件に依存し、約２〜４０時
間、好ましくは２〜２０時間である。使用される保護基
は、たとえばトリフエニルメチル- 、ベンジル- 、ｐ-
ニトロベンジル- 又は１- エトキシエチル基である。
【００１９】生じる式ＩＶの化合物からの保護基Ｓの引
き続きの離脱を、たとえばクロロホルム中のＨＢｒ／氷
酢酸とクロロホルム又はトリフルオロ酢酸の混合物中で
室温で撹拌するか又は低級脂肪族アルコール、たとえば
使用される保護基に対応してメタノール又はエタノール
中で加熱することによって実施する。
き続きの離脱を、たとえばクロロホルム中のＨＢｒ／氷
酢酸とクロロホルム又はトリフルオロ酢酸の混合物中で
室温で撹拌するか又は低級脂肪族アルコール、たとえば
使用される保護基に対応してメタノール又はエタノール
中で加熱することによって実施する。
【００２０】式ＩＩ及びＩＩＩの化合物は、文献から公
知である（Ｔ．ヒロツ等．J. Chem.Soc.ダルトン、１６
０９、１９８６；及びＤ．Ｊ．ガリニ(Garini)等、ヨー
ロッパ特許第０，３２４，３７７号明細書、１９８
９）。
知である（Ｔ．ヒロツ等．J. Chem.Soc.ダルトン、１６
０９、１９８６；及びＤ．Ｊ．ガリニ(Garini)等、ヨー
ロッパ特許第０，３２４，３７７号明細書、１９８
９）。
【００２１】式Ｉの化合物を、無機及び有機塩基を用い
て常法でその薬学的に有用な塩に変えることができる。
塩形成を、たとえば上記式Ｉの化合物を適する剤、たと
えば水、低級脂肪族アルコール、エーテル、たとえばテ
トラヒドロフラン、ジオキサン又はジエチルエーテル、
ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中に溶
解し、当量の所望の塩基を加え、完全な混合を保証し、
塩形成が終了した時、溶剤を蒸発する。必要ならば単離
後塩を再結晶することができる。
て常法でその薬学的に有用な塩に変えることができる。
塩形成を、たとえば上記式Ｉの化合物を適する剤、たと
えば水、低級脂肪族アルコール、エーテル、たとえばテ
トラヒドロフラン、ジオキサン又はジエチルエーテル、
ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド中に溶
解し、当量の所望の塩基を加え、完全な混合を保証し、
塩形成が終了した時、溶剤を蒸発する。必要ならば単離
後塩を再結晶することができる。
【００２２】薬学的に有用な塩は、たとえば金属塩、特
にアルカリ金属又はアルカリ土類金属、たとえばナトリ
ウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウムである。
他の薬学的に有用な塩は、たとえば速やかに結晶化する
アンモニウム塩である。後者は、アンモニア又は有機ア
ミン、たとえばモノ- 、ジ- 又はトリアルキル- 、 -シ
クロアルキル- 又は -ヒドロキシアルキル- アミン、ア
ルキレンジアミン又はヒドロキシ- アルキル- 、アリー
ルアルキル- 又はアルキルアンモニウム塩基、たとえば
メチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジ
シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレ
ンジアミン、トリス (ヒドロキシメチル)-アミノメタ
ン、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロオキサイド
等々から導かれる。
にアルカリ金属又はアルカリ土類金属、たとえばナトリ
ウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウムである。
他の薬学的に有用な塩は、たとえば速やかに結晶化する
アンモニウム塩である。後者は、アンモニア又は有機ア
ミン、たとえばモノ- 、ジ- 又はトリアルキル- 、 -シ
クロアルキル- 又は -ヒドロキシアルキル- アミン、ア
ルキレンジアミン又はヒドロキシ- アルキル- 、アリー
ルアルキル- 又はアルキルアンモニウム塩基、たとえば
メチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジ
シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレ
ンジアミン、トリス (ヒドロキシメチル)-アミノメタ
ン、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロオキサイド
等々から導かれる。
【００２３】新規の式Ｉの化合物及びその塩は、経口作
用を有し、アンジオテンシンの血管収縮及び高血圧作用
を抑える動物実験で、この化合物は優れた抗高血圧作用
を示す。
用を有し、アンジオテンシンの血管収縮及び高血圧作用
を抑える動物実験で、この化合物は優れた抗高血圧作用
を示す。
【００２４】かくて、たとえば（図１）、アンジオテン
シンＩＩの投薬量／効果曲線は、投薬量と拮抗性の関数
として右へずれる。Ｄｕｐ７５３との比較実験で、この
物質も試験管内で比較実験で、この物質も試験管内での
実験で拮抗的に作用するが（図２）、生体内実験（図
３）で活性非競合代謝物質への変化は、本発明による物
質と比較してより長い作用期間で検出することができる
ことが分る。ヴオング等、１９９０、ＪＰＥＴ、第２５
５巻、第２１１−２１７頁による実験は、この活性代謝
物質ＥＸＰ３１７４、非競合性不可逆性アンギオテンシ
ンＩＩレセプター拮抗剤が長い作用期間の原因となるこ
とを示す。これとは対照的に、本発明による物質は可逆
的にレセプターと結合するので、これは変化されず又は
分解されない。この可逆的結合はそれ自体より短い作用
期間中で表われ、この作用も活性な非競合代謝物質なし
で、この物質の作用を示す。
シンＩＩの投薬量／効果曲線は、投薬量と拮抗性の関数
として右へずれる。Ｄｕｐ７５３との比較実験で、この
物質も試験管内で比較実験で、この物質も試験管内での
実験で拮抗的に作用するが（図２）、生体内実験（図
３）で活性非競合代謝物質への変化は、本発明による物
質と比較してより長い作用期間で検出することができる
ことが分る。ヴオング等、１９９０、ＪＰＥＴ、第２５
５巻、第２１１−２１７頁による実験は、この活性代謝
物質ＥＸＰ３１７４、非競合性不可逆性アンギオテンシ
ンＩＩレセプター拮抗剤が長い作用期間の原因となるこ
とを示す。これとは対照的に、本発明による物質は可逆
的にレセプターと結合するので、これは変化されず又は
分解されない。この可逆的結合はそれ自体より短い作用
期間中で表われ、この作用も活性な非競合代謝物質なし
で、この物質の作用を示す。
【００２５】この薬理学的性質に基づき、新しい化合物
を単独で又は他の有効物質との混合物として、慣用の薬
学的製剤の形で高血圧及び他の心臓血管疾患を処置する
ための薬剤として使用することができる。
を単独で又は他の有効物質との混合物として、慣用の薬
学的製剤の形で高血圧及び他の心臓血管疾患を処置する
ための薬剤として使用することができる。
【００２６】更に、本発明は、たとえば腸内又は腸管外
投与に適する１又は数種の薬学的有機又は無機賦形剤、
たとえば水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、でんぷ
ん、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリ
アルキレングリコール、ワセリン等々との混合物として
本発明による式Ｉの化合物又はその塩の化合物を含有す
る。薬学的調製物の形で使用される薬剤に関する。
投与に適する１又は数種の薬学的有機又は無機賦形剤、
たとえば水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、でんぷ
ん、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリ
アルキレングリコール、ワセリン等々との混合物として
本発明による式Ｉの化合物又はその塩の化合物を含有す
る。薬学的調製物の形で使用される薬剤に関する。
【００２７】薬学的調製物は固形で、たとえば錠剤、フ
ィルム- 被覆された錠剤、砂糖- 被覆された錠剤、坐
剤、カプセル又はマイクロカプセルとして、又は液状形
で、たとえば溶液、注射溶液、懸濁液又はエマルジョン
として、又は有効化合物の遅延された放出を有する組成
物の形で存在することができる。好ましくはこれらを滅
菌する及び（又は）助剤、たとえば保存剤、安定剤、乳
化剤、浸透圧を変化させる塩又は緩衝液を含有する。
ィルム- 被覆された錠剤、砂糖- 被覆された錠剤、坐
剤、カプセル又はマイクロカプセルとして、又は液状形
で、たとえば溶液、注射溶液、懸濁液又はエマルジョン
として、又は有効化合物の遅延された放出を有する組成
物の形で存在することができる。好ましくはこれらを滅
菌する及び（又は）助剤、たとえば保存剤、安定剤、乳
化剤、浸透圧を変化させる塩又は緩衝液を含有する。
【００２８】特に薬学的調製物は、本発明による化合物
を他の治療上有用な物質と一緒に含有することができ
る。本発明による化合物は、これらの、上記助剤及び
（又は）賦形剤と一緒に混合されて、組み合せ調製物を
生じる。
を他の治療上有用な物質と一緒に含有することができ
る。本発明による化合物は、これらの、上記助剤及び
（又は）賦形剤と一緒に混合されて、組み合せ調製物を
生じる。
【００２９】新規化合物の投与に適する投薬量は、１日
につき約４−２００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは１日
投薬量／患者は６０−２００ｍｇである。しかし他の投
薬量も治療される患者の状態に応じて可能である。新規
化合物を、何回の投与及び経口で投与することができ
る。
につき約４−２００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは１日
投薬量／患者は６０−２００ｍｇである。しかし他の投
薬量も治療される患者の状態に応じて可能である。新規
化合物を、何回の投与及び経口で投与することができ
る。
【００３０】新規化合物は、本発明による薬学的調製物
中で、錠剤あたり約４−２００ｍｇ、好ましくは錠剤あ
たり約２０−５０ｍｇの量で存在することができ、残り
は薬学的に妥当な充填剤である。
中で、錠剤あたり約４−２００ｍｇ、好ましくは錠剤あ
たり約２０−５０ｍｇの量で存在することができ、残り
は薬学的に妥当な充填剤である。
【００３１】
〔例１〕 ５-(４'-( ２- ブチル -４- クロロ -５-(３- メチル -
１，２，４- オキサジアゾール -５- イル)-１- イミダ
ゾリルメチル) ビフエニル -２- イル)-１- トリフエニ
ルメチル -１Ｈ- テトラゾール 水酸化ナトリウム０．０９ｇ（０．００３８モル）を、
無水テトラヒドロフラン２０ｍｌ中にＮ- ヒドロキシ-
エタン- イミドアミド０．２８ｇ（０．００３８モル）
の溶液に加え、この懸濁液を６０℃で分子ふるい上で窒
素雰囲気下に１時間加熱する。混合物を０℃に冷却し、
無水テトラヒドロフラン４５ｍｌ中にメチル -１-((
２'-( Ｎ- トリフエニルメチル- テトラゾール -５- イ
ル)-ビフエニル -４- イル)-メチル)-２- ブチル -４-
クロロ -１Ｈ- イミダゾール -５-カルボキシレート
２．２０ｇ（０．００３２モル）を有する溶液を、速や
かに滴加する。懸濁液を室温に加熱し、１８時間撹拌す
る。反応混合物を濾過し、濾液を減圧で蒸発する。残留
物を水１０ｍｌと酢酸エチル１０ｍｌとの間に分配し、
層を分離し、水層を酢酸エチル３×２０ｍｌで抽出す
る。一緒にされた有機層を、硫酸ナトリウムを介して乾
燥する。生成物を、カラムクロマトグラフィーによって
精製する。（シリカゲル６０：３０ｇ；移動層：トルエ
ン：酢酸エチル＝１０：１）。生成物をエーテル中で熟
成して結晶化させる。収量 ：無色結晶１．００ｇ（理論値の４３％）融点 ：１７５−１７７℃（アセトン）薄層クロマトグラフィー ：溶剤：トルエン：酢酸エチル
＝１０：１：Ｒｆ＝０．４元素微量分析 ： Ｃ43Ｈ37Ｎ8 ＣｌＯ 分子量＝７１７．２８ 計算値 ７２．０１ ５．２０ １５．６２ 測定値 ７１．８０ ５．３７ １５．６８ 1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3) デルタ(ppm): 7.93-7.87(m; 1H; Bz-H3'); 7.63-7.47
(m; 2H; Bz-H5',-H6');7.41-7.26(m; 1H; Bz-H4'); 7.3
9-7.28(m; 10H; Bz-H); 7.11; 7.07; 6.78;6.72(A2B2;
4H; Bz-H2, -H6 and Bz-H3,-H5,); 6.99-6.89(m; 6H; B
z-H); 5.67(s; 2H; Im-CH2-Bz); 2.53(t; 2H; Bu1-C
H2); 2.35(s; 3H -CH3); 1.63(m; 2H;Bu2-CH2); 1.22
(m; 2H; Bu3-CH2); 0.84(t; 3H; Bu-CH3) 13Ｃ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3) デルタ(ppm): 166.68; 163.92; 153.06; 141.21; 140.9
4; 134.16; 130.72;130.21; 129.98; 129.83; 128.26;
127.61; 126.22; 125.53; 113.83; 82.87;48.49; 29.2
9; 26.94; 22.31; 13.70; 11.51 ５-(４'-( ２- ブチル -４- クロロ -５-(３- メチル -
１，２，４- オキジアゾール -５- イル)-１- イミダゾ
リルメチル) ビフエニル -２- イル)-１Ｈ- テトラゾー
ル。
１，２，４- オキサジアゾール -５- イル)-１- イミダ
ゾリルメチル) ビフエニル -２- イル)-１- トリフエニ
ルメチル -１Ｈ- テトラゾール 水酸化ナトリウム０．０９ｇ（０．００３８モル）を、
無水テトラヒドロフラン２０ｍｌ中にＮ- ヒドロキシ-
エタン- イミドアミド０．２８ｇ（０．００３８モル）
の溶液に加え、この懸濁液を６０℃で分子ふるい上で窒
素雰囲気下に１時間加熱する。混合物を０℃に冷却し、
無水テトラヒドロフラン４５ｍｌ中にメチル -１-((
２'-( Ｎ- トリフエニルメチル- テトラゾール -５- イ
ル)-ビフエニル -４- イル)-メチル)-２- ブチル -４-
クロロ -１Ｈ- イミダゾール -５-カルボキシレート
２．２０ｇ（０．００３２モル）を有する溶液を、速や
かに滴加する。懸濁液を室温に加熱し、１８時間撹拌す
る。反応混合物を濾過し、濾液を減圧で蒸発する。残留
物を水１０ｍｌと酢酸エチル１０ｍｌとの間に分配し、
層を分離し、水層を酢酸エチル３×２０ｍｌで抽出す
る。一緒にされた有機層を、硫酸ナトリウムを介して乾
燥する。生成物を、カラムクロマトグラフィーによって
精製する。（シリカゲル６０：３０ｇ；移動層：トルエ
ン：酢酸エチル＝１０：１）。生成物をエーテル中で熟
成して結晶化させる。収量 ：無色結晶１．００ｇ（理論値の４３％）融点 ：１７５−１７７℃（アセトン）薄層クロマトグラフィー ：溶剤：トルエン：酢酸エチル
＝１０：１：Ｒｆ＝０．４元素微量分析 ： Ｃ43Ｈ37Ｎ8 ＣｌＯ 分子量＝７１７．２８ 計算値 ７２．０１ ５．２０ １５．６２ 測定値 ７１．８０ ５．３７ １５．６８ 1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3) デルタ(ppm): 7.93-7.87(m; 1H; Bz-H3'); 7.63-7.47
(m; 2H; Bz-H5',-H6');7.41-7.26(m; 1H; Bz-H4'); 7.3
9-7.28(m; 10H; Bz-H); 7.11; 7.07; 6.78;6.72(A2B2;
4H; Bz-H2, -H6 and Bz-H3,-H5,); 6.99-6.89(m; 6H; B
z-H); 5.67(s; 2H; Im-CH2-Bz); 2.53(t; 2H; Bu1-C
H2); 2.35(s; 3H -CH3); 1.63(m; 2H;Bu2-CH2); 1.22
(m; 2H; Bu3-CH2); 0.84(t; 3H; Bu-CH3) 13Ｃ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3) デルタ(ppm): 166.68; 163.92; 153.06; 141.21; 140.9
4; 134.16; 130.72;130.21; 129.98; 129.83; 128.26;
127.61; 126.22; 125.53; 113.83; 82.87;48.49; 29.2
9; 26.94; 22.31; 13.70; 11.51 ５-(４'-( ２- ブチル -４- クロロ -５-(３- メチル -
１，２，４- オキジアゾール -５- イル)-１- イミダゾ
リルメチル) ビフエニル -２- イル)-１Ｈ- テトラゾー
ル。
【００３２】５-(４'-( ２- ブチル -４- クロロ -５-
(３- メチル -１，２，４- オキサジアゾール -５- イ
ル)-１- イミダゾリル- メチル)-ビフエニル -２- イ
ル)-１-トリフエニルメチル -１Ｈ- テトラゾール０．
４０ｇ（０．０００６モル）を、メタノール１２ｍｌ中
に懸濁し、２時間沸点で加熱する。溶剤を除去し、残留
物を沸騰するジエチルエーテル３ｍｌで熱の影響下で分
解し、生じる結晶を濾過する。粗生成物を、酢酸エチル
／活性炭から再結晶する。収量 ：無色結晶０．１０ｇ（理論値の３５％）融点 ：１７８−１８０℃（酢酸エチル）薄層クロマトグラフィー ：溶剤：ベンゼン：ジオキサ
ン：酢酸＝８：１：１；Ｒｆ＝０．６元素微量分析 ： Ｃ24Ｈ23Ｎ8 ＣｌＯ 分子量＝４７４．９６ 計算値 ６０．６９ ４．８８ ２３．５９ 測定値 ６０．５１ ４．９４ ２３．２９ 1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3) デルタ(ppm): 7.93-7.87(m; 1H; Bz-H3'); 7.63-7.47
(m; 2H; Bz-H5'); 7.41-7.26(m; 1H; Bz-H4'); 7.11;
7.07; 6.92; 6.87(A2B2; 4H; Bz-H2, H6 andBz-H3, -
H5,); 5.67(s; 2H; Im-CH2-Bz); 2.53(T; 2H; Bu-CH2);
2.35(s; 3H;-CH3); 1.63(m; 2H; Bu2-CH2); 1.22(m; 2
H; Bu3-CH2); 0.84(t; 3H; Bu-CH3) 13Ｃ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3) デルタ(ppm): 166.94; 166.36; 153.01; 140.58; 139.3
0; 135.51; 135.16;131.8; 130.79; 130.66; 129.60; 1
28.42; 126.25; 122.89; 113.54; 48.59;29.56; 26.74;
22.27; 13.66; 11.54 〔例２〕 アンジオテンシンＩＩ──Ｄｕｐ７５３と比較して物質
(subst. １）のレセプター・拮抗作用 ａ）単離されたラット大動脈：アンジオテンシンＩＩ
（１０-10 −１０-7モル／ｌ）に対する蓄積投薬量- 応
答曲線を、subst.１又はＤｕｐ７５３（１０-8，１０-7
１０-6モル／ｌ、夫々）で前処理して及び前処理せずに
規則正しく実施し、結果を、１０-5モル／ｌノルアドレ
ナリンの添加によって得られる最大濃度百分率として表
わす。
(３- メチル -１，２，４- オキサジアゾール -５- イ
ル)-１- イミダゾリル- メチル)-ビフエニル -２- イ
ル)-１-トリフエニルメチル -１Ｈ- テトラゾール０．
４０ｇ（０．０００６モル）を、メタノール１２ｍｌ中
に懸濁し、２時間沸点で加熱する。溶剤を除去し、残留
物を沸騰するジエチルエーテル３ｍｌで熱の影響下で分
解し、生じる結晶を濾過する。粗生成物を、酢酸エチル
／活性炭から再結晶する。収量 ：無色結晶０．１０ｇ（理論値の３５％）融点 ：１７８−１８０℃（酢酸エチル）薄層クロマトグラフィー ：溶剤：ベンゼン：ジオキサ
ン：酢酸＝８：１：１；Ｒｆ＝０．６元素微量分析 ： Ｃ24Ｈ23Ｎ8 ＣｌＯ 分子量＝４７４．９６ 計算値 ６０．６９ ４．８８ ２３．５９ 測定値 ６０．５１ ４．９４ ２３．２９ 1Ｈ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3) デルタ(ppm): 7.93-7.87(m; 1H; Bz-H3'); 7.63-7.47
(m; 2H; Bz-H5'); 7.41-7.26(m; 1H; Bz-H4'); 7.11;
7.07; 6.92; 6.87(A2B2; 4H; Bz-H2, H6 andBz-H3, -
H5,); 5.67(s; 2H; Im-CH2-Bz); 2.53(T; 2H; Bu-CH2);
2.35(s; 3H;-CH3); 1.63(m; 2H; Bu2-CH2); 1.22(m; 2
H; Bu3-CH2); 0.84(t; 3H; Bu-CH3) 13Ｃ- ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3) デルタ(ppm): 166.94; 166.36; 153.01; 140.58; 139.3
0; 135.51; 135.16;131.8; 130.79; 130.66; 129.60; 1
28.42; 126.25; 122.89; 113.54; 48.59;29.56; 26.74;
22.27; 13.66; 11.54 〔例２〕 アンジオテンシンＩＩ──Ｄｕｐ７５３と比較して物質
(subst. １）のレセプター・拮抗作用 ａ）単離されたラット大動脈：アンジオテンシンＩＩ
（１０-10 −１０-7モル／ｌ）に対する蓄積投薬量- 応
答曲線を、subst.１又はＤｕｐ７５３（１０-8，１０-7
１０-6モル／ｌ、夫々）で前処理して及び前処理せずに
規則正しく実施し、結果を、１０-5モル／ｌノルアドレ
ナリンの添加によって得られる最大濃度百分率として表
わす。
【００３３】ＥＤ50- 値及びｐＡ2-値を、計算して決定
する。
する。
【００３４】図１及び２参照。 ｂ）麻酔された正常血圧のラット：アンギオテンシンＩ
Ｉ（１μｇ／ｋｇ静脈内）を、薬の十二指腸内投与前及
びその後１５分間隔で投与する。
Ｉ（１μｇ／ｋｇ静脈内）を、薬の十二指腸内投与前及
びその後１５分間隔で投与する。
【００３５】
【発明の効果】本発明によるテトラゾールは、アンジオ
テンシンＩＩを抑制して、抗高血圧剤の有効物質として
極めて有用である。
テンシンＩＩを抑制して、抗高血圧剤の有効物質として
極めて有用である。
【図１】単離されたラット大動脈でSubst.１の収縮力を
示す。
示す。
【図２】単離されたラット大動脈でＤｕｐ７５３の収縮
力を示す。
力を示す。
【図３】アンジオテンシンＩＩに関するＤｕｐ７５３及
びSubst.１の作用は、正常血圧の麻酔されたラットに於
て平均動脈血圧で増加を導ことを示す。
びSubst.１の作用は、正常血圧の麻酔されたラットに於
て平均動脈血圧で増加を導ことを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デイーター・ビンダー オーストリア国、ウイーン、ジーベリンゲ ルストラーセ、207 (72)発明者 ヨーゼフ・ウアインベルゲル オーストリア国、バード・ハル、バーンホ −フストラーセ、５ (72)発明者 アンドレアス・コッホ オーストリア国、マッテルスブルク、ドク トル・エル・レーゼルストラーセ、24
Claims (10)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 （式中Ｒ1 は飽和又は不飽和、直鎖状又は分子状（Ｃ1-
Ｃ6)アルキル基、Ｒ2 はメチル又はエチルを示す。）の
新規テトラゾール誘導体及びその薬学的に有用な塩。 - 【請求項２】 Ｒ1 がブチルである請求項１記載の式Ｉ
の化合物。 - 【請求項３】 ５-(４'-( ２- ブチル -４- クロロ -５
-(３- メチル -１，２，４- オキサジアゾール -５- イ
ル)-１- イミダゾリルメチル）ビフエニル -２- イル)-
１Ｈ- テトラゾール。 - 【請求項４】 式ＩＩ 【化２】 （式中Ｒ1 は飽和又は不飽和、直鎖状又は分枝状 (Ｃ1-
Ｃ6)アルキル基、Ｒ3 はメチル又はエチル、Ｓは保護基
を示す。）の化合物と式ＩＩＩ 【化３】 （式中Ｒ2 はメチル又はエチルを示し、Ｍｅはナトリウ
ム又はカリウムを示す。）の化合物とを、反応条件下で
不活性である有機希釈剤中で、不活性ガス雰囲気下で反
応させ、式ＩＶ 【化４】 （式中Ｒ1 及びＲ3 は上述の意味を有する。）の化合物
となし、次いで保護基を除去することを特徴とする、請
求項１記載の式Ｉの化合物を製造する方法。 - 【請求項５】 保護基を強酸の処理によって又は低級脂
肪族アルコールと加熱して離脱する請求項４記載の方
法。 - 【請求項６】 トリフエニルメチル基を、保護基として
使用する請求項４記載の方法。 - 【請求項７】 請求項１記載の化合物及びその塩を、慣
用の薬学的な助剤及び（又は）賦形剤と一緒に含有する
薬学的調製物。 - 【請求項８】 請求項１記載の化合物及びその塩を、他
の治療上有用な有効化合物及び慣用の薬学的な助剤及び
（又は）賦形剤と一緒に含有する薬学的調製物。 - 【請求項９】 アンジオテンシンＩＩの抑制によって軽
減又は治療することができる疾病の処理に関する薬剤に
有効な化合物として使用するための、請求項１記載の化
合物及びその塩。 - 【請求項１０】 抗高血圧薬剤として請求項１記載の化
合物を使用する方法。
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