SI8510063A8 - Postopek za pridobivanje (1-arilciklobutil) alkilaminov - Google Patents

Description

POSTUPAK ZA DOBIVANJE . (1-ARILCIKLOBUTIL)ALKILAMINA *

Oblast tehnike u koju spada pronalazak

Pronalazak spada u oblast sinteze novih derivata alicikličnih amina.

Tehnički problem

Tehnički problem koji je rešavan u sadašnjem pronalasku jeste proširenje postoječeg asortimana lekova sa antidepresantnim dejstvom. Tehnički problem rešen je na takav način što je obez bedjen postupak za dobivanje novih (1-arilciklobutil)alkilamina za koje je pokazano da imaju sjajne antidepresantne osobine

Stanje tehnike

1-(Arilciklobutil)alkilamini dobiveni postupkom iz sadašnjeg pronalaska nisu poznati u literaturi. Medjutim, pažljivim razgledanjem Derwent Central Patents Index od 1963. godine do danas i u Chemical Abstracts nadjene su četiri reference koje opisuju arilciklobutilalkilamine. Sva ta jedinjenja razlikuju se po. kvalitetu supstitucije od jedinjenja koja su napravljena postupkom iz sadašnjeg pronalaska a, pored toga, nijedno od ovih poznatih jedinjenja nije koriščeno kao lek sa antidepresantnim osobinama. Prema torne, pronalazak za. koji se traži zaštita je analogni postupak za dobivanje novih (1-arilciklobutil) alkilamina sa antidepresantnim osobinama.

Spomenute četiri reference su :

British Patent 973887 od Farbwerke Hoechst Aktiengesellschaft;

Britanski Patent 1530172 od Rohm .& Haas Company (videti naročito str. 2, redove 21 i 22);

Chemical Abs£ractsjB7 232365 ind. i«', Chem. Section B 1976 14B 766;

Chemical Abstracts 85 32678 Arm Khim Zh. 1976 29 (2) 194.

Opis rešenja tehnlčkog problema sa prlmerima izvodjenja *

Sadašnji pronalazak obezbedjuje postupak za dobivanje jedinjenja formule I :

CHR/cHR_r)_nNH_z I

u kojoj je n = 0 ili 1;

u kojoj, kada je n = 0, je alkil grupa pravog ili račvastog niza koja sadrži 1 do 4 ugljenikova atoma, cikloalkil grupa koja sadrži 3 ugljenikova atoma ili fenil grupe, kada je n = 1, ^R! je H;

u kojoj su R,vi Rg, koji mogu biti isti ili različiti, H, halo, trifluorometil, metil grupa, metoksi grupa, fenil, ili R^ i Rg, zajedno sa ugljenikovim atomima za koji su spojeni, formiraju drugi benzolov prsten;

i u kojoj je R^ alkil grupa koja sadrži 1 ili 2 ugljenikova atoma;

i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.

Jedinjenja formule I koja su opisana gore mogu se koristiti kao intermedijeri koji se prevode u jedinjenja formule II ili njihove farmaceutski prihvatljive soli

u kojoj su Rg i R^, koji mogu biti isti ili različiti, alkil grupa pravog čili račvastog: niza kaja sadrži 1 do 4 ugljenikova atoma, alkenil grupa koja ima 3 do 6 ugljenikovih atoma, alkinil grupa koja ima 3 do 6 ugljenikovih atoma ili R^ i R^ zajedno sa azotovim atomom za koji su spojeni formiraju pirolidinski ili piperidinski prsten. Jedinjenja formule II takodje su korisna u lečenju depresiju.

*

U formulama iz ove prijave simbol :

pretstavlja 1,1-disupstituisanu ciklobutansku grupu formule :

I — ^C-PH, «2?Jedinjenja formule I mogu poštojati kao soli sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama. Primeri takvih soli uključuju hlorhidra te, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartarate, sukcinate i soli sa kiselim aminokiselinama kao što su asparaginska i glutaminska kiselina.

Jedinjenja formule I koja sadrže jedan ili više asimetričnih ugljenikovih atoma mogu poštojati u različitim optički aktivnim oblicima. Kada je. n=0 jedinjenja formule I sadrže hiralni centar. Takva jedinjenja .postoje u dva enantiomerna oblika i sadašnji pronalazak uključuje oba enantiomerna oblika i njihove smeše.

Kada je n = 1 jedinjenja formule I sadrže dva hiralna centra i jedinjenja postoje u četiri diastereoizomerna oblika. Sadašnji pronalazak uključuje svaki od ovih diastereoizomernih oblika i njihove smeše.

Sadašnji pronalazak takodje uključuje farmaceutske preparate koji sadrže terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule I zajedno sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačem ili nosačem.

Prilikom terapeutskog^oriščenje, aktivno jedinjenja aa nož· davati oralno, rektalno, parenteralno 111 lokalno, poželjno oralno. Tako terapeutakl preparati iz aadažnjej pronalaska mogu uzlinatl oblik tnakojih poznatih farmaceutskih preparata za oralno, rektalno, parenatalno ili lokalno davanje* Farmaceutski prihvatijivi nosači podesni za koriščenje u takvim preparatima su dobro poznati u farmaceutskoj nauči. Preparati iz pronalaska mogu sadržati Q.1-90k tež. aktivnog jedinjenja. Preparati iz pronelaska se uglavnom prave u Jedlnlfinom doznom obliku.

Preparati za oralno davanje su poželjni preparati iz pronalaska i ovi eu poznati Farmaceutski oblici za takvo davanje, na primer, tablete, kapsule, sirupi i vdodane ili uljane suspenzije. Sastojci koji se koriste u formulisanju ovih jedinjenja su sastojci koji su poznati u ferraaceutskoj nauči. Tablete ss mogu napraviti mešanjem aktivnog Jedinjenja se nekim takvim inertnim razblaživečem kao što je kalcijura-foefet u prisustvu sredstava ze slinjenje, na primer, kukuruzncg akroba, i sredstva ze podmazlvenje, na primer, magrtezijum-stearata, i tabletirenjem smefie poznati» postup cime. Tablete ae mogu formullsati na način koji je poznat etručnjaoima tako da sa postiže lagano oslobadjanje Jedinjenja iz

- 5 sadašnjeg pronalaska. Takve tablete, premi potrebi, mogu biti obezbedjone sa unutrafinjim prevlekama poznatim postupcima, na primor, koriščenjem celuloze-acetata-ftalata. Na sličan način, kapsule, na primer, tvrde 1 meke želatinske kapsule, koje sadrže * aktivno jedinjenje sa ili bez douanih saetojaka, mogu se napraviti t

konvencionalnim postupcima i, prema potrebi, mogu ee obezbediti sa unutrašnjim prevlekama na poznat nafiin. Tablete i kapsule mogu konvencionalno sadržoti 1 do 500 mg aktivnog jedinjenja·

Drugi preparati za oralno davanje uključuju, na primer, vodene suspenzije koje oadrža aktivno jedinjenje u vodenoj sredini u prisustvu takvog netokaičnog sredstva za euspendovanje kao što Je netrijum karboksimetilceluloza, i uljane suspenzije koje sadrže Jedinjenje iz sadašnjeg pronalaska u podesnom biljnom ulju, na primer, orahovom ulju.

Px'sparati iz poronelaksa podssni za reaktalno davanje su oni poznati farmaceutski oblici za takvo davanje, na primer, eupozitorije aa kakao buterom ili na bazi poliatilenglikola.

Preparati iz pronalaska pobesni za parenteralno davanje su poznati farmaceutski oblici za takvo davanje, ne primer, sterilne suspenzije u vodenim i uljanim sredinama ili sterilni rastvori u nekom podesnom rastvaraču.

Preparati za lokalno devonj c mogu obubvetati matricu u kojoj su dispargovane farmakološki aktivna jedinjenja iz sadašnjeg pronalaska teko de se jedinjenja drŽB u kontaktu sa kožom u cilju transdermalnog davanja Jedinjenja. Alternativno as aktivna jedinjenja raogu diepergovati u fermaceustki prihvatljivoj osnovi tipe krema ili masti.

U nekim formulacijama, moža biti blagotvorno da se koriste jedinjo_____.,-.6...-....... ·· * ·!-njeiz eadaSnjtg prpnalaska, o cbliku tfcliča vrlo mala veličin·, na primer, dobivena mlevenjem fluidnora enargljom.

U preparatima lz aadaSnjsg pronalaska aktivno jedinjenja može, prema potrebi, biti udruženo aa drugim komapatlbilnim farmakološki * aktivnim sastojclme.

Farmaceutski preparati kq)i sadrže terapeutski efikesnu količinu jedinjenja formule I mogu sc koristiti za tretiranje depresije na slaarima uključujuči ljudska biča. U takvom tretiranju količina jedinjenja formulo I koje εε daje ns den je u intervalu 1 do 1000 mg, poželjno S do S00 mg.

Jedinjenja formule I prave se redukcijom jedinjenja formule V

u kojoj je : ~......................... z. .

a) Z grupa formule CR^=NY gde Y pretstavlja grupu koja sadrži metal koja je izvedena iz nekog organometalnog reagensa tako da se dobivaju jedinjenja formule I u kojoj je n = 0 i R₂, R_g i R^ su H; i

b) Z je grupa formule -CHR^CR^=NY gde Y pretstavlja grupu koja sadrži metal koja je izvedena iz organometalnog reagensa tako da se dobivaju jedinjenja formule I u kojima je n = 1 i R_g, R₄ i R_g su H.

Poresna redukciona sredstva za gornje redukcije uključuju natrijumborohidrid, natrijum-cijanoborohidrid, litijum-aluminijum-hidrid ili boran-dimetilsulfidni kompleks.

Jedinjenja formule II mogu se napraviti iz jedinjenja formule I postupcima koji su dobro poznati u nauči za konverziju primarnih u sekundarne ili tercijarne amine ili za konverziju sekundarnih u tercijarne amine. Sledeči su dati kao primeri podesnih postupaka : a) alkilovanjem primarnih Emina formule 1 tako da ae dobivaju sekundarni amini fortnulell, na primer, postupkom koji uključuje •faz® začtite primarnog amina sa takvom zaStitnom grupom kao fito ja trifluoroecstil, alkilovanjem 3β alkilhalogenidorr. i odvajanjem zafctitno grupe, na primer, hidrolizom»

b) alkilovanjem primarnih amina formula I, na primer, sa elkilhaloganiriom tako da se dobivaju tercijarni amini formuloii u kojima su *· ^4 isti» cl alkilovanjem Bekundaiviib amina formule I, na primer, ea alkilhalogenidom tako da se dobivaju tsrcijerni amini -formule Ii v kojoj fU i mo£u biti raz ličiti» ti) reakcijom primarnih amino formulo I ee narrijuro-borohidridora i sirčetnom kiselinom toko da se dobivaju sekundarni amini formule ii u kojoj je etil 1 R^ Je H»

e) reakcijam primarnih amina formule 1 aa formaldehidom i mravljom kiselinom tako da oe dobivaju tercijarni amini formule II u kojoj ou i Rg i R^ metil»

f) reakcijom sekundarnih amina formule I u kojoj Je R^ H ea formaldehidom i mravljom kiselinom tako da se dobivaju tsrcijerni amini formule II u kojoj Je R^ metil»

g) fon ni lova n jam pidmarnih amina formulo I, na primor, raakcijotn sa metilformijotota, i redukcija!» dobivsnih formamida, na primer, ea litijum-alutr.inijuiu-hidridom teko de se dobivaju aokundami amini formula II u kojoj ja R^ motil i R^ je H/

h) foivailovanjem sekundarnih amina formula I, ne primer, reakcijom »a metilfomaijatom, i redukcijom dobivenih formamida, na primer, se litijum-aluminijum-hidridom tako da oa dobivaju torcijami oralni formule II u kojoj Je R₄ metil.

I) eoilovanjen primarnih amina fcrrruls I, na primer, reakcijom aa acilhloridom formule R^CCCl ili ea anhidridom formula (R^CO^O gde j& alkil, alksnil ili alkinil grupe i redukcijom dobivenih amida, na primor, se litijum-aluminijum-hidrldom tako da ae dobivaju sekundarni amini formule II u kojoj je i R^ J® H·

J) aci lovorje« eekundarnih amina formula I u kojoj Jb R^ K, na primer, reakcijom sa acilhloridom formule R^CGCl ili ββ anhidridom foraule (R^COJ^G gde je R^₂ alkil, alkenil ili alkinil grupa redukcijom dobivenih amids, na primer, ae litijua-aluminijurn-hidri teko da ee dobivaju tercijerni amini u kojima Je R^ k) reakcijom primarnih amine formule I ea aldehidom formula R₁₃CH0 gde R^₃ itožb biti alkil grupe, alkenil grupe ili elk.inil grupa ili as katonom fox'mule R^COR^,. gde R^ i R^ mogu biti iati ili različiti i to eu alkil grupa, alkenil grupa, alkinil grupa ili R^ i R^5 zajedno ea ugljenikovira ator-n za koji su spojeni mogu obrezovati alicikli&ni prstan i rsdukcijom dobivonih imina ili enomina, na

nieu alkanil ili alkinil, kstelitičkom hidrogenlzacijom tako da ee dobivaju sekundarni amini formule Uu kojoj je R^CtL,-, odneeno je -CH-> ll5

1) reakcijom primarnih amina formule I aa ne-geminalno disupetltui- 9 Λ. -- - --- - Z;

β enim alkenom koji zadrži 2 ili S «gljcnikova atome izmedju .{:··. ugljenikovih etoma koji nosa eupstituanta koji mogu biti« ne primer« poželjno bromo, fc-toluolaulfonilokoi tako de ee dobivaju jedinjenje formula II. u kojoj Rj i R^ zajedno sa azotom za koji eu spojeni obrazuju heterociklični prsten koji ne sadrži druge heteroatome ----osim azotovog atoma» —

Jedinjenja formule V u kojima je Z CR^ = NY mogu se napraviti reakcijom organometalnog reagensa sa cijano jedinjenjem formule VI :

Podesni organometalni reagensi uključuju Grignard-ove reagense formule R^MgX gde je X Cl, Br ili J (Y = MgX).

Jedinjenja formule V u kojima je Z CHR^.CR^=NY mogu se napraviti reakcijom organometalnog reagensa sa cijano jedinjenjem formule VII :

Podesni organometalni reagensi uključuju Grignard-ove reagense formule R?MgX gde je X Cl, Br ili J (Y = MgX).

Cijano jedinjenja formule VI mogu se napraviti reakcijom cijano jedinjenja formule VIII. :

VIII sa 1, 3-disupsti£uis3P.iin propanom, na primer, 1,3-dibromopropanom i takvom bazom kao što je natrijum-hidrid.

Cijano jedinjenja formule VII u kojoj je H mogu se napraviti iz cijano jedinjenja formule VI, na primer, sledečom serijom reakcija : *

a) hidrolizom cijano grupe tako da se formira karboksilna kiselina;

b) redukcijom karboksilne kiseline, na primer, sa litijum-aluminijum hidridom ili boran-dimetilsulfidnim kompleksom tako da se formira odgovarajuči alkohol;

c) zamenom hidroksi grupe alkohola sa odlazečom grupom, na primer, sa p-toluolsulfoniloksi grupom i

d) zamenom odlazeče grupe sa cijano grupom.

Terapeutska aktivnost jedinjenja formule I kao što je pokazano pokazuje sposobnost jedinjenja koja obrču hipotermičke efekte rezerpina na sledeči način. Muški miševi soja Charles River CD1 koji teže izmedju 18 i 30 g. odvoje se u grupe od po pet i daje im se hrana i voda po volji. Posle pet časova telesna temperatura svakog miša izmeri se oralno i miševi se inektiraju intraperitonealno sa rezerpinom (5 mg/kg) u rastvoru u dejonizovanoj vodi koja sadrži askorbinsku kiselinu (50 mg/ml). Količina inektirane tečnosti bila je 10 mg/kg telesne težine. Devet časova posle početka testa hrana se povuče ali je voda još uvek na raspolaganju po volji. 24 časa posle početka testa uzmu se temperature miševa i miševima se daje jedinjenje koje se testira suspendovano u 0.25% rastvoru hidroksietilceluloze (koja se prodaje pod trgovačkim imenom Cellosize QP 15000 od strane Union Carbide) u dejonizovanoj vodi sa zapreminom doze od 10 ml/kg telesne težine.

Tri časa kasnije ponovo se uzmu temperature svih miševa. Procenat obrtanja rezerpinom-indukovanog gubljenja telesne temperature se tada izračuna formulom :

(Temperatura posle 27 časa -Temperatura posle 24 časa) X 100 ‘ (Temperatura posle 5 časova - Temperatura posle 24 časa)

Prosečna vrednost za svaku grupu od 5 miševa uzme se pri nekoliko doza da_; se dodje -do--vrednosti_za prosečnu dozu koja izaziva 50% obrtanje (ED50). Sva jedinjenja koja su finalni proizvod

Primera koji su^ovdc dati Pasni je dalo. au vrednosti ED50 30 mg/kg ili manje. Stručnjacima če biti jasno da je ovaj test indikativan za jedinjenja koja imaju antidepresivnu aktivnost na ljudima.

Primer 1

Rastvor 4-hlorobenzilcijanida (10 g) i 1,3-dibromopropana (7.5 ml) u suvom dimetilsulfoksidu (12 ml) dodaje se ukapavanjem pod azotom mešanoj smeši natrijum-hidrida (3.6 g) dispergovanog u mineralnom ulju (3.6 g) i suvom dimetilsulfoksidu (70 ml) na temperaturi u inter valu 30° do 35°C. Smeša se meša na sobnoj temperaturi dva časa i tada se ukapavanjem dodaju propan-2-ol (10 ml) i voda (150 ml). Smeša se filtruje kroz diatomejsku zemlju koja se prodaje pod registrovanim trgovačkim imenom CELITE i čvrst ostatak se ispere sa etrom. Filtrat se ekstrahuej sa etrom i etarske faze se spoje, isperu se sa vodom, suše i ispare. 1 - (4-hlorofenil)-1 -ciklobutankarbonitril (t.klj. 116-120° na 0.6 mm Hg) se izoluje destilacijom. Ovaj postupak je modifikacija onoga koji je opisan u Butler and Pollatz (J. Org.

Chem., Vol. 36, No. 9, 1971, p. 1308).

Rastvor bromobenzola (15.7 g) u etru (50 ml) dodaje se ukapavanjem sa hladjenjem na opiljke magnezijuma (2.4 g) pod atmosferom azota tako da se formira rastvor fenilmagnezijumbromida. Rastvor 1-(4-hloro fenil)-1-ciklobutankarbonitrila (19.1 g) napravljen kao što je opisano gore u etru (50 ml) se doda i etar se zameni sa suvi-m toluolom (130 ml). Reakciona smeša se zagreva na parnom kupatilu jedan čas. Uzorak (20 ml) dobivenog rastvora doda se na rastvor natrijum-borohidrida (1 g) u dietilenglikoldimetiletru (60 ml) i smeša se meša jedan i po čas. Lagano se doda voda (60 ml) i vodeni sloj se ekstrahuje sa toluolom. Toluolski ekstrakti se isperu sa vodom, suše se i ispare tako da se dobiva ostatak koji se rastvori u metanolu (50 ml) . Doda se 6N hlorovodoniČna kiselina (5 ml) i rastvor se filtruje i ispari. Sitnjenje sa suvim acetonom daje alfa-/1 - (4-hlorofenil)ciklobutil/benzilamin hlorhidrat (t.t. 277-279°C) (Formula I n = 0; R^ = Ph; R2 = H; R^, R^ = H; R^ =

4-C1; R₆ = H).

Primer 2

Rastvor izobutilmagnezijumbromida napravljen je dodavanjem pod azotom izobutilbromida (99 g) u etru (150 ml) mešanoj smeši magnezijumovih opiljaka (18 g) i etra tokom perioda od 1.75 časa. Smeša se zagreva pod refluksom 30 minuta. Etar se zameni sa toluolom (300 ml) i rast* vor 1 -(4-hlorofenil)-1-ciklobutankarbonitrila (97.2 g) u toluolu (60 ml) doda se na rastvor izobutilmagnezijumbromida koji je napravljen kao što je opisano gore tokom perioda od 30 minuta. Reakciona smeša se zagreva na oko 90°C tokom 19 časova i tada se ohladi.

Dodaje se ukapavanjem suspenzija natrijum-borohidrida (30 g) u etanolu (750 ml) tokom perioda od 1.75 časa. Reakciona smeša se održava na 70°C tokom dva časa i tada se etanol (580 ml) odvoji isparavanjem. Doda se voda (70 ml) i 16 časova kasnije dodaje se ukapavanjem koncentrovana hlorovodonična kiselina (200 ml) . Toluolska faza reakcione smeše se ispere, suši se i rastvarač se odvoji tako da ostaje ostatak koji se meša sa smešom etra i petroletra (t.klj. 40-60°C) i 16N rastvora vodenog natrijum-hidroksida. Organski sloj se ispere, suši i ispari tako da zaostaje 1-/1 -(4-hlorofenil)cik lobutil/-3-metilbutilamin (t.klj. 124-128°C/0.2 mm Hg) kao mrko ulje (Formula I n = 0; R„ = izobutil; R„, R_ i R. = H; R_r = 4-Cl i R_c = H)

2 j 4 o o

Primarni amin (102.7 g) i 98% mravlja kiselina (310 ml) mešaju se sa hladjenjem sa ledom i doda se 37-40% vodeni formaldehid (123 ml, . Smeša se zagreva na 90-100°C tokom 16 časova i tada se ohladi i izlije u smešu leda (500 g) i 16N vodenog rastvora natrijumhidroksida (250 ml). Proizvod se ekstrahuje sa etrom i ekstrakti se isperu, suše i ispare tako da zaostaje N,N-dimetil-1-/1 -(4-hlorofenil)ciklobutil/-3-metilbutilamina (t.t. 53-55°C)(Formula I n = 0;

R₁ = izobutil; R₂ = H; R₃ i R₄ = Me; R₅ = 4-Cl i R_g = H).

Primer 3

Rootvar 1-(3~hloro-5-tf>etil)-1-ciklobutankerbanltril£i (8.0 t) u etru (40 «1) doda ea na rastvor propilmagnezijuttewdde /napravljen reakcijam l-branopropana (5.7 f) 1 megnazijurne (1.3 g)/ u etru (80 ml) 1 amaša se zagreva pod refluksom *

2.5 čase. Ove trečlne etra aa Iepari i tada, posle hladjenja, doda se rastvor natrijunt-borohidrlda (3.5 g) u etanolu (150 ml). Smsša oa održava na ScPc 1 čae i dodeju se voda (50 ml) i tada 5N hlorovodonična kiseline (SO ml).

Etarski sloj ee odvoji. euši so i ispari tako da oe debive čvrsta supstance to ja ee rakristaliSe iz propan-2-ola tako da sb dobiva 1 -/1-( 3-hloro-S-mstil)ciklobutll/butilsnin hlorhidrat (t.t. 145-148¾).

Hlorhidratna so napravljena keo gora mučka so so etrom i 5N rastvorom natri jv«hidroksida i etareki aloj ss ispari tako da βε dobiva primerni amin koji ee prevede u N,H-ciiTietil-1-'/1-(3-hloro-5-metil)ciklobutil/butileTiin hlorhidrat (t.t. 14C^gC) (Formula I n ” 0* * propili “ H> Rg i P_>4 - ffei -- 5~C1 i Rg S-fla) na aličan način ea onim koji je opisan u Primeru Z.

Primer 4

Rastvor metilbromida (173 g) u etru (800 ml) doda se na mešanu smešu magnezijumovih opiljaka (45 g) u suvom etru pod azotom. Smeša se meša bez spoljašnjeg zagrevanja tokom 30 minuta i tada se doda rastvor 1-(3,4-dihlorofenil)-1-ciklobutankarbonitrila (140 g) u etru (400 ml) pod azotom. Smeša se zagreva pod refluksom 20 časova i deponuje se čvrsta supstanca koja se odvoji filtracijom i ispere se i suši. čvrst materijal se meša sa etanolom (1000 ml) i dodaje se natrijum-borohidrid (70.6 g) u partijama pod plaštom azota tokom perioda od jednog časa. Smeša se meša dva časa i zakiseli se dodavanjem koncentrovane hlorovodonične kiseline sa hladjenjem sa ledom. Zapremina se smanji na oko polovinu isparavanjem i dodaju se skevencijalno 12N natrijum-hidroksid (50 ml), voda i etar. Smeša se filtruje i etarski sloj se odvoji, ispere i suši. Odvajanje rastvarača daje ulje koje se prečisti destilacijom (134-138°C/0.8 mm Hg) tako da se dobiva 1-/1-(3,4-dihlorofenil)ciklobutil/etilamin /Formula I n =0;

R₁ = metil,· R₂, Rg i R₄ = H? R,- = 4-C1 i R_g = 3-C1/.

Primer 5

Rastvor 3,4-dihlorobenzilcijanida (25 g) i 1 ,3-dibromopropana (15 ml) u suvom dimetilsulfoksidu (150 ml) dodaje se ukapavanjem pod azotom mešanoj smeši natrijum-hidrida (7.5 g) koji je dispergovan u mineralnom ulju (7.5 g) i dimetilsulfoksidu (200 ml) na temperaturi u intervalu 30 do 35°C. Smeša se meša na sobnoj temperaturi dva časa i dodaju se ukapavanjem propan-2-ol (8 ml) i tada voda (110 ml).

Smeša se filtruje kroz diatomejsku zemlju koja je prodaje pod trgovačkim imenom CELITE i čvrst ostatak se ispere sa etrom. Etasski sloj se odvoji, ispere se sa vodom, suši i ispari. 1 -(3,4-dihlorofenil)1-ciklobutan-karbonitril (t.klj. 108-120°C na 0.15 Hg) se izoluje destilacijom.

Rastvor 1 -(3,4-dihlorofenil)-1-ciklobutankarbonitrila (70 g) u industrijski metilovanom alkoholu (200 ml) meša se sa rastvorom natrijumhidroksida (3.7 g) u vodi (5 ml) i dodaje se ukapavanjem 30% rastvor vodonikperoksida. Smeša se zagreva na 50°C tokom jednog časa i tada se meša sa 10% paladijumom na uglju (0.5 g) tokom jednog časa.Smeša se filtruje i ispari do suva tako da se dobiva 1-(3,4dihlorofenil)-1-ciklobutankarboksamid.

Karboksamid napravljen gore rastvori se u dioksanu (500 ml) i tada se dodaje ukapavanjem rastvor natrijum-nitrita (35 g) u vodi (80 ml). Smeša se zagreva na 85 do 95°C 16 časova i tada se izlije u vodu. Smeša se ekstrahuje sa etrom i ekstrakt se povratno ekstrahuje sa vodenim kalijum-karbonatom. Bazni ekstrakt se ispere sa etrom i zakiseli se sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom tako da se dobiva 1-(3,4-dihlorofenil)-1-ciklobutankarboksilna kiselina (t.t. 120-121°C).

*

Rastvor kiseline (64 g) napravljen kao gore u tetrahidrofuranu (780 ml) dodaje se ukapavanjem pod azotom u mešanu suspenziju litijum-aluminijum-hidrida (9.4 g) u tetrahidrofuranu (780 ml).

Smeša se meša pod refluksom dva časa i doda se smeša 5% vode i 95% tetrahidrofurana. Smeša se filtruje kroz diatomejsku zemlju (CELITE - RTM) i proizvod se ekstrahuje u etar. Posle ispiranja sa vodom i sušenja, etar se ispari tako da se dobiva 1-/1-(3,4dihlorofenil)ciklobutil/metilalkohol (t.t. 60-62°C).

Rastvor alkohola koji je napravljen kao gore (64 g) u piridinu (47 ml) dodaje seukapavanjem na rastvor p-toluolsulfonilhlorida (54.4 g) u piriclinu (91 ml) kcji je ohladjen na ledu. Pusti se^- da se temperatura popne na sobnu temperaturu i ostaje tako 18 časova. 1-/1-(3,4-dihlorofenil)ciklobutil/metil p-toluolsulfonat (t.t.

99-100°C) se staloži izlivanjem reakcione smeše u smešu leda i koncentrovane hlorovodonične kiseline.

*

Rastvor sulfonatnog jedinjenja (116.5 g) napravljen kao što je opisane gore i natrijum-cijanida (18.2 g) u dimetilsulfoksidu (400 ml) zagreva se na parnom kupatilu 18 časova. Semeša se izlije u vodu i ekstrahuje se sa etrom. Posle isširanja i sušenja etar se ispari tako da zaostaje čvrst ostatak 1-/1 -(3,4-dihlorofenil)ciklobutil/acetonitrila.

Rastvor 2-/1-(3,4-dihlorofenil)ciklobutil/acetonitrila (23 g) napravljen kao što je opisano gore u suvom etru (50 ml) doda se na rastvor etilmagnezijumbromida koji je napravljen dodavanjem ukapavanjem etilbromida (15.83 g) u suvom etru (80 ml) na mešanu smešu magnezijumovih opiljaka (3.53 g) i etra (80 ml)- Smeša se zagreva pod refluksom 30 minuta i meša se bez daljeg zagrevanja 30 minuta i tada pod refluksom dalja dva časa. 1-/1 -(3,4-dihlorofenil)ciklobutil/-2-butaniminilmagnezijumbromid se sakupi filtracijom i uzorak čvrste supstance (oko 1 g) se doda na rastvor natrijumborohidrida (3 g) u dietilenglikoldimetiletru (30 ml). Smeša se meša na 45°C 90 minuta. Reakciona smeša se ekstrahuje sa 5N hlorovodoničnoi kiselinom. Vodena faza se zaalkali sa vodenim rastvorom natrijumhidroksida i ekstrahuje se sa etrom. Etarski ekstrakt se suši i gasoviti hlorovodonik se uvodi u ekstrakt tako da se staloži 1-/1-(3,4-dihlorofenil)ciklobutil/metilpropilamin hlorhidrat (t.t. 223-224°C)(Formula I n = 1; R^, Rj, Rg i R₄ = H; Rj = 4-C1;

R₆ = 3-C1; R_? = Et; R_q = H).

t

Primer 6

Na sličan način sa onim koji je opisan gore (izuzev što se redukcija sa natrijum-borohidridom vrši u metanolu) napravljen je 2-/1-(4-hloro 3-trifluorometil)ciklobutil/-1-metilamin hlorhidrat (t.t. 178-182°C) (Formula I n = 1; R₁, R₂, Rg i R₄ = H; R$ = 4-C1; R_g = 3-CFg;

R_? = Me i R_q = H).

Primer 7

Rastvor 1-(3,4-dihlorofenil)-1-ciklobutankarbonitila (21.1 g, napravljen na sličan način kao što je opisano u Primeru 5) u etru (50 ml) doda se na rastvor propilmagnezijumbromida koji je napravljen dodavanjem rastvora propilbromida (17.6 g) u etru (25 ml) na meŠanu smešu magnezijumovih opiljaka (3.4 g) i etra (50 ml). Smeša se zagreva pod refluksom 30 minuta i etarski rastvarač se zameni sa toluolom (75 ml). Reakciona smeša se tada zagreva na 105-110°C jedan čas. Posle hladjenja na 25°C doda se suspenzija natrijumborohidrida (8 g) u etanolu (400 ml) i smeša se meša pod refluksom 3 časa. Smeša se ohladi i doda se voda (200 ml) i tada se smeša zakiseli sa 5N hlorovodoničnom kiselinom. Doda se vodeni natrijumhidroksid i organkski rastvarači se odvoje isparavanjem. Ostatak se ohladi i ekstrahuje sa etrom. Etarski ekstrakt se ispere, suši i gasoviti hlorovodonik se provodi kroz ekstrakt, koji se tada ispari do suva tako da se dobiva 1-/1-(3,4-dihlorofenil)ciklobutil/butilaminhlorhidrat (t.t. 200-2o1°C)(Formula I n = 0; R^ = propil; R₂, R₃ i R₄ = H; R₅ = 4-C1 i R_fi = 3-C1).

Primer 8

Etarski rastvor izobutilmagnezijumbromida se napravi iz izobutilbromida (16.44 g) i magnezijumovih opiljaka (2.88 g) u etru (55 ml). Etar se odvoji destilacijom i istovremeno se doda rastvor

1-(4-metoksifenil)-1-ciklobutankarbonitrila (15 g, napravljen na sličan način kao što je opisano u Primeru 1 za 1 -(4-hlorofenil)-1 ciklobutankarbonitril) u toluolu (60 ml). Smeša se zagreva na parnom kupatilu 16 časova. Posle hladjenja, dodajunse lagano toluol (60 ml) i suspenzija natrijum-borohidrida (4.79 g) u etanolu (125 ml). Temperatura se popne na 70°C za vreme dodavanja i smeša se zagreva pod refluksom 90 minuta. Etanol se tada odvoji isparavanjem.

Posle hladjenja, doda se voda (10 ml) ukapavanjem i tada se doda smeša koncentrovane hlorovodonične kiseline (32 ml) i vode (32 ml) i smeša se meša jedan čas. Organska faza smeše se ispere sa vodenim rastvorom natrijum-hidroksida. Ostatak se destiluje tako da se dobiva 1-/1-(4-metoksifenil)ciklobutil/-3-metilbutilamin (t.klj.

124-127°C/0.3 mm Hg)(Formula I n = 0; R^ = izobutil; R₂' ^3 ^4 ⁼

H; R₅ = 4-OMe i R_g = H) .

Primer 9 /1-(4-bromofenil)ciklobutil/(ciklopropil)metilamin (t.klj.

136-140°C/0.1 mm Hg) je napravljen na sličan način kao što je opisano u Primeru 9 izuzev što je proizvod izolovan iz vodene faze reakcione smeše (Formula I n = 0; R^ = ciklopropil? R₂, R₃ i R₄ =

H; R₅ = 4-Br i Rg = H).

Primer 10

Etarski rastvor butilmagnezijumbromida napravi se iz butilbromida (6.25 g), magnezijumovih opiljaka (1.135 g) i etra (10 ml).

Etar se tada odvoji isparavanjem i zameni se sa suvim toluolom (20 ml) i doda se rastvor 1 -(4-hlorofenil)-1-ciklobutankarbonitril (6.13 g) u suvom toluolu (5 ml). Dobivena smeša se meša i zagreva na parnom kupatilu 18 časova posle čega se ohladi na sobnu temperaturu i doda se lagano suspenzija natrijum-borohidrida (1.89 g) u apsolutnom alkoholu (50 ml). Za vreme dodavanja, reakciona temperatura se popne sa 30° na 65°C. Kada je dodavanje završeno smeša se oprezno zagreva na refluksu i drži se tako 2.5 časa. Alkohol se tada ispari i ostatak sehladi dok se ukapavanjem dodaju smeša koncentrovane hlorovodonične kiseline (12.5 ml) i vode (12.5 ml). Posle mešanja tokom 30 minuta toluolski sloj se odvoji i vodena faza se ekstrahuje sa etrom. Spojene toluolske i etarske faze se isperu sa vodom i zaalkale se. Proizvod se ekstrahuje sa etrom i ekstrakti se isperu sa vodom, suše sei ispare tako da se dobiva 1 - (1 - (4-hlorofenil) ciklobutil/pentilamin /Formula I n = 0? R^ = butil; R₂, R3 i R^ =

H; R₅ = 4-C1 i R_g = H/.

Amin napravljen kao gore prevede se u N,N-dimetil-1-/1 -(4-hlorofenil)ciklobutil/pentilaminhlorhidrat (t.t. 182-184°C) reakcijom sa formaldehidom i mravljom kiselinom na sličan način kao što je opisano u Primeru 2.

Primer 11

Rastvor 1-(3-hloro-4-metilfenil)-1-ciklobutankarbonitrila (7.4 g) u suvom etru (40 ml) dodaje se ukapavanjem na mešani rastvor propilmagnezijumbromida koji je formiran dodavanjem propilbromida (6.2 g) u suvom etru (10 ml) na magnezijumove opiljke (1.2 g) u suvom etru (80 ml) na sobnoj temperaturi. Rastvarač se zameni sa suvim toluolom i smeša se zagreva na parnom kupatilu 2 časa. Rastvarač se ispari do niške zapremine u vakumu i doda se apsolutni etanol (50 ml). Mešana smeša se tretira sa suspenizijom natrijum-borohidrida (3.22 g) u apsolutnom etanolu (100 ml) na sobnoj temperaturi.

Smeša se zagreva na 50°C 1 čas i tada se hladi, tretira se sa vodom (30 ml) i 5N HCl (30 ml) . Dobiveni rastvor se ekstrahuje sa * etrom, ispere se sa vodom, suši i ispari tako da se dobiva ulje.

Ulje se suši ponovljenom azeotropnom destilacijom u vakumu sa propan-2-olom tako da se dobiva 1-/1 -(3-hloro-4-metilfenil)ciklobutil/ butilamin hlorhidrat (t.t. iznad 300°C)/Formula I n = 0; R^ = propil;

R , R₃ i R₄ = H; R₅ = 3-C1; Rg = 4-Me/ koji se prevede u N,N-dimetil1 -/1 — (3-hloro-4-metilfenil) ciklobutil/butilaminhlorhidrat (t.t. 225-226°C) reakcijom sa formaldehidom i mravljom kiselinom na sličan način kao što je opisano u Primeru 2. \

Primer 12

Metilmagnezijumbromid se napravi probodjenjem u mehurovima gasovitog metilbrmomida kroz mešanu smešu magnezijumovih opiljaka (0.65 g) u suvom etru (15 ml). Kada se sav magnezijum rastvori, doda se rastvor 1-(2-naftil)-1-ciklobutankarbonitrila (3.9 g) u suvom etru (50 ml) i smeša se zagreva pod refluksom 4 časa. Progres reakcije® prati tankoslojnom hromatograf i jom. Za zavtsavanje reakcije doda se dalja količina metilmagnezijumbromida napravljena iz gasovitog metilbromida, magnezijuma (0.65 g) u suvom etru (20 ml) i reakciona smeša se zagreva pod refluksom'3 časa. Doda se rastvor natrijum-borohidrida (3 g) u apsolutnom etanolu (150 ml) i smeša se zagreva pod refluksom 3 časa. Posle hladjenja, dodaju se voda i hlorovodonična kiselina i etanol se odvoji isparavanjem. Ostatak se ispere sa etrom i zaalkali se. Dobiveni bazni rastvor se ekstrahuje sa etrom i ekstrakt se suši. Gasoviti hlorovodonik se provodi kroz sušeni ekstrakt koji se ispari tako da se dobiva 1-/1-(2-naftil)ciklobutil/etilaminhlorhidrat (t.t. 208-212°C)/Formula I n = 0; R^ = metil; R2, R^ i Rj = H;

R<- i Rg zajedno sa ugljenikovim atomima za koji su spojeni obrazuju drugi benzolov prsten/.

Primer 13

Izobutilmagnezijumbromid se napravi dodavanjem ukapavanjem izobutilbromida (15.34 g) u suvom etru (20 ml) na mešanu smešu magnezijumovih' opiljaka (2.9 g) u suvom etru (20 ml). 1 26 2 17 f

Kada se sav magnezijum rastvori doda se rastvor 1-(4-fluorofenil)-1 ciklobutankarbonitrila (14.0 g) u suvom etru (20 ml). Etar se odvoji isparavanjem i istovremeno se zameni sa suvim toluolom (50 ml) dok se ne dostigne temperatura 110°C. Smeša se meša pod refluksom 2 časa, tada se doda rastvor natrijum-borohidrida (5.0 g) u apsolutnom etanolu (200 ml) i tada se zagreva pod refluksom 2 časa. Posle se doda voda za hladjenje (50 ml) i rastvof se zakiseli sa 5N HC1. Višak alkohola se odvoji isparavanjem. Dobiveni rastvor se ekstrahuje sa etrom i ekstrakt se ispere i suši. Gasoviti hlorovodonik se provodi kroz ekstrakt koji-se ispari tako da se dobiva čvsrsta supstanca koja se rekristališe iz petroletra (t.klj. 60-80°C) tako da se dobiva 1-/1 -(4-fluorofenil)ciklobutil/-3-metilbutilamin hlorhidrat (t.t. 203-210°C)/Formula I n = 0; = izobutil; R₃»

R₃ i R₄ = H; R₅ = 4-F i R_g = H/.

Primer 14

Rastvor izobutilbromida (3.16 g) u suvom etru (20 ml) dodaje se ukapavanjem na mešanu suspenziju magnezijumovih opiljaka (554 mg) u suvom etru (20 ml) pod azotom. Mešanje se nastavi 30 minuta.

Etar se tada pusti da odestiluje i ukapavanjem se dodaje suvi toluol (30 ml). Dodaje se ukapavanjem rastvor 1-(4-bifenilil)-1-ciklobutankarbonitrila (5.0 g) u suvom toluolu (50 ml) tokom 30 minuta. Pošto je dodavanje završeno smeša se meša i zagreva na parnom kupatilu (unutrašnja temperatura 90°C) tokom 68 časova. Smešas e ohladi na 30°C i dodaje se u partijama rastvor natrijum-borohidrida (1.2 g) u apsolutnom etanolu (60 ml). Dobivena smeša se meša 1 čas bez zagrevanja i onda na 70°C 3 časa. Smeša sa ohladi na 10°C i doda se ukapavanjem voda (10 ml) i smeša se pusti da stoji preko noči.

Posle hladjenja na 10°C doda se koncentrovana hlorovodonična kiselina (30 ml) ukapavanjem sa mešanjem. Toluolski sloj se odvoji i vodeni sloj se ekstrahuje sa etrom. Spojeni organski slojevi se isperu sa vodom i suše. Sušeni ekstrakt se koncentruje tako da se dobiva oranž ulje koje se meša sa smešom etra (100 ml), 40-60°C oetroletra (100 ml) i 5N natrijum-hidroksida (100 ml) tokom 1 časa. Etarski sloj se odvoji i vodeni sloj se ekstrahuje sa etrom. Spojeni etarski slojevi se isperu sa vodom i suše se. Odvajanje rastvarača daje čvrstu supstancu krem boje koja se destiluje 174-178°C/0.5 mm Hg tako da se dobiva frakcija koja se rastvori u etru (50 ml) i doda se na rastvor maleinske kiseline (1.31 g, 0.011 mola) u etru (100 ml). Dobiveni rastvor se ohladi tako da se dobiva čvrsta supstanca koja se filtruje, ispere se sa etrom i suši u vakumu tako da se

- ζυ dobiva 1-/1 - (4-b'ifenilil) clklobutil/-3-iTxetilbutilamin maleat (t.t. 135-138°C)/Formula 1 n = 0;= izobutil; R₂, Rg i R₄ = H;

R₅ = 4-fenil; R_g = H/.

Primer 15 t

Rastvor izobutilmagnezijumbromida napravi se iz izobutilbromida (12.95 g), magnezijuma (2.3 g) i suvog etra (50 ml). Tada se ukapabanje dodaje rastvor 1 -(2-naftil)-1-ciklobutankarbonitrila (13.05 g) u suvom toluolu (30 ml) i etar se istovremeno odestiluje. Smeša se tada meša na 95°C tokom 18 časova, ohladi se na sobnu temperaturu i dodaje se lagano suspenzija natrijum-borohidrida (4.0 g) u apsolutnom etanolu (125 ml). Kada je dodavanje završeno smeša še zagreva pod refluksom 3 časa. Posle stajanja na sobnoj temperaturi preko noči etanol se odvoji isparavanjem i ostatak se ohladi na sobnu temperaturu. Dodaje se ukapavanjem smeša koncentrovane hlorovodonične kiseline (50 ml) i vode (50 ml) i proizvod se ekstrahuje sa etrom. Etarski ekstrakti se spoje, ohlade se na ledu i zaalkale se sa 16N rastvorom natrijum-hidroksida. Faze se odvoje i vodeni sloj se ekstrahuje sa etrom. Ekstrakti se spoje sa odvojenim organskim slojem, isperu se sa vodom, suše i ispare tako da se dobiva ulje koje se destiluje (143-160°C/0.4 mm).

Hlorovodonik se provodi u mehurovima kroz rastvor ulja (3 g) u suvom etru. Rastvarač se odvoji isparavanjem tako da se dobiva bela čvrsta supstanca koja se rastvori u vodi. Doda se koncentrovana hlorovodonična kiselina. Čvrsta supstanca koja kristališe prilikom hladjenja se sakupi i suši u vakumu na 60°C (2.7 g). Rekristališe se iz 60-80°C benzina sa filtracijom na vruče tako da se dobiva 1-/1-(2-naftil)ciklobutil/-3-metilbutilamin hlorhidrat (t.t. 120°C (rasp.) sa omeksavanjem od 105°C)/Formula I n = 0; R^ = izobutil;

R₂, R^ i ^R4 = H; ^R5 i ^R6 zajedno sa ugljenikovim atomima za koji su spojeni obrazuju drugi benzolov prsten).

Primer 16

Rastvor izobutilmagnezijumbromida napravi se iz izobutilbromida (21.78 g), magnezijumovih opiljaka (3.9 g) i suvog etra (30 ml).

Etar se odestiluje i istovremeno se zameni sa suvim toluolom (100 ml) dok se ne dostigne temperatura 106°C. Tada se doda rastvor 1 -(4-bromofenil)-1-ciklobutankarbonitrila (25 g) u suvom toluolu (20 ml) na vruču smesu Smeša ss meša nar refluksu 1.5 čas i tada se ohladi na sobnu temperaturu. Doda se lagano suspenzija natrijumborohidrida (6.6 g) u apsolutnom etanolu (170 ml). Kada je dodavanje završeno smeša se ostavi pod azotom 2 dana i tada se zagreva na refluksu. Posle zagrevanja na refluksu tokom 2 časa smeša se ohladi i dodaje se ukapavanjem smeša koneentrovane hlorovodonične kiseline (50 ml) i vode (50 ml) i etanol se odvoji destilacijom. Posle hladjenja slojevi se odvoje i vodena faza se ekstrahuje sa etrom. Ekstrakti se spoje sa odvojenom toluolskom fazom, hlade se sa ledenom vodom i mešaju sa 16N rastvorom natrijum-hidroksida. Slojevi se odvoje i vodena faza se ekstrahuje sa etrom. Sve organske faze se spoje, isperu se sa vodom, suše i ispare tako da zaostaje žuto ulje koje se prečisti destilacijom (133-139°C/0.2 mm) tako da se dobiva frakcija koja se rastvori u etru (200 ml). Suvi hlorovodonik se provodi u mehurovima kroz rastvor. Rastvarač se odvoji isparavanjem u vakumu tako da se dobiva bela pena koja se suši azeotropskom destilacijom sa propan-2-olom. Ostatak se sitni sa malom količinom suvog etra tako da se dobiva bezbojna čvrsta supstanca koja se rastvori u vručoj vodi. Rastvor se ispari na malu zapreminu i ohladi se na ledu tako da se dobiva 1-/1-(4-bromofenil)ciklobutil/3-metilbutilaminhlorhidrat (t.t. 186-192°C)/Formula I n = 0; R^ = izobutil; R₂, Rj i R^ = H; R,- = 4-Br; Rg = H/.

Primer 17

Rastvor izobutilbromida (29.45 g) u etru (30 ml) se doda na mešanu smešu magnezijuma (5.15 g) i etra (20 ml). Posle 1 časa doda se rastvor 1-(3,4-dihlorofenil)-1-ciklobutankarbonitrila (35.8 g) u etru (30 ml). Etar se zameni sa toluolom (100 ml) i dobivena smeša se zagreva pod refluksom dva časa. Dodaju se propan-2-ol (20 ml) i tada supsenzija natrijum-borohidrida (6 g) u propan-2-olu (125 ml) i smešase zagreva pod refluksom 3 časa. Dodaju se voda i tada višak hlorovodonične kiseline. Vodeni sloj se ispere sa etrom. Etarske tečnosti od ispiranja i organska faza reakcione smeše se spoje, suše i rastvarači se odvoje isparavanjem. Ostatak se sakupi u etru i rastvor se filtruje. Odvajanje etra isparavanjem daje ostatak koji se ekstrahuje sa petroletrom (t.klj. 40-60°C). Odvajanje rastvarača daje svetlo žutu čvrstu supstancu koja se rastvori u razblaženom rastvoru natrijum-hidroksida. Vodeni rastvor se ekstrahuje sa etrom i ekstrakt se meša sa etarskim rastvorom maleinske kiseline tako da se dobiva 1-/1 -(3,4-dihlorofenil)ciklobutil/-3-metilbutil22 amin maleat (t.t\ 153-154%)/Formula I n = 0; R₁ = izobutil; R , R₃ i R₄ = H; R₅ = 4-C1 i R_g = 3-čl/.

- 23 -.

Najbolj 1 način za upotrebu pronalaška :u privredl koji je poznat Prljaviocu

Pronalazak se može najbolje primeniti ako se koristi sledeči postupak : · - · —

Rastvor izobutilmagnezijumbromida napravljen je dodavanjem pod azotom izobutilbromida (99 g) u etru (150 ml) mešanoj smeši magnezijumovih opiljaka (18 g) i etra tokom perioda od 1.75 časa. Smeša se zagreva pod refluksom 30 minuta. Etar se zameni sa toluolom (300 ml) I rastvor 1- (4-hlorofenil)-1-ciklobutankarbonitrila (97.2 g) u toluolu (60 ml) doda se na rastvor izobutilmagnezijumbromida koji je napravljen kao što je opisano gore tokom perioda od 30 minuta. Reakciona smeša se zagreva na oko 90°C tokom 19 časova i tada se ohladi.

Dodaje se ukapavanjem suspenzija natrijum-borohidrida (30 g) u etanolu (750 ml) tokom perioda od 1.75 časa. Reakciona smeša se održava na 70°C tokom dva časa i tada se etanol (580 ml) odvoji isparavanjera. Doda se voda (70 ml) i 16 časova kasnije dodaje se ukapavanjem koncentrovana hlorovodonična kiselina (200 ml). Toluolska faza reakcione smeše se ispere, suši se i rastvarač se odvoji take da ostaje ostatak koji se meša sa smešom etra i petroletra (t.klj. 40-60°C) i 16N rastvora vodenog natrijum-hidroksida. Organsk sloj se ispere, suši i ispari tako da zaostaje 1-/1-(4-hlorofenil)ci lobutil/-3-metilbutilamin (t.klj. 124-128°C/0.2 mm Hg) kao mrko ulje (Formula I n = 0; R^ = izobutil; R^, R^ i R^ = H; = 4-CI i Rg = K

Primarni amin (102.7 g) i 98% mravlja kiselina (310 ml) mešaju se sa hladjenjem sa ledom i doda se 37-40% vodeni formaldehid (123 ml). SmeŠa se zagreva na 90-100°C tokom 16 časova i tada se ohladi i izlije u smešu leda (500 g) i 16N vodenog rastvora natrijur hidroksida (250 ml). Proizvod se ekstrahuje sa etrom i ekstrakti se isperu, suše i ispare tako da zaostaje N,N-dimetil-1-/1 -(4-hlorofenil)ciklobutil/-3-metilbutilamina (t.t. 53-55°C)(Formula I n - 0; R^ = izobutil;._R₂_j= H; R₃ i R₄ e Me ? ,R₅...» 4~Cl_.i Rg Ji)_______

Dos: 9016/16 - DIV I

P-63/85

10. X 1989.

Claims (1)

1. PATENTNI ZAHTEV / 'ΆΤΪ

   Srd^:a M. copovič Go;. ana /.i. Popovič BEOGRAD — Ta^cvska 19

   Telefon: 339-442

   Postupak za dobijanje (l-arilciklobutil)alkilamina formule:

   CHR. (CHR..) NR R. 1 7 n j 4 (D u kojoj n ima vrednost 0 ili 1; Rp kada je n=0, predstavlja Cp^alkil grupu pravog ili račvastog niza, ciklopropil ili fenil ili, kada je n=l, R^ predstavlja vodonik; Rg i su isti i predstavljaju vodonikove atome ili metil grupe; R^ i Rg, koji su isti ili različiti, predstavljaju vodonik, halogen, metil, metoksi, trifluorometil ili fenil, ili R^ i Rg, zajedno sa ugljenikovim atomima za koje su spojeni, obrazuju drugi benzolov prsten; i R? je metil ili etil; i njihovih farmaceutksi prihvatljivih soli, naznačen time, što se jedinejnje formule:

   (V) u kojoj. su R^ i Rg kao što je definisano gore, a Z predstavlja grupu formule: (a) ili -CHR₁CR_?=NY (b)

   -CR =NY gde su i R? kao što je definisano gore, a Y je grupa MgX, gde je X halogen, redukuje sa natrijum horohidridom, u rastvaraču kao što je etar, toluol, metanol, etanol, propan-2-ol, dietilenglikoldimetiletar ili njihova smeša, na temperaturi od sobne do temperature refluksa reakcione smeše da bi se, u slučaju kada Z ima formulu (a), dobila jedinjenja formule (I) u kojoj je n=0 ili, u slučaju kada Z ima formulu (b), jedinjenja formule (I) u kojoj je n=l, pri čemu su u oba slučaja Rg i atomi vodonika; što se dobijeni proizvod, po potrebi, prevodi u jedinjenje formule (I) u kojoj su Rg i R^ metil grupe, reakcijom sa formaldehidom i mravljom kiselinom; i što se proizvod, po potrebi, prevodi u svoju farmaceutski prihvatljivu so.

   THE BOOTS COMPANY PIC.,

   Velika

   K T lovič

   M.TeB4ilftP3lk442

   POSTUPAK ZA^DOBIVANJE i 1 ••ARILCIKLORUTIL) ALKltAMINA - . i7T~~~

   Apstrakt pronalaska

   U prijavi je opisan po_sstupak za dobivanje (1-arilciklobutil)alkil5 & ......

   amina!/formule :

   R_5<z_^ (Ή1?₍.(εΗ^.)_ηΝΗ.

   R, u kojoj su R.j, R$, Rg, R? i n kao što je definisano u Zahtevu_y

   Prema postupku iz pronalaska gornja jedinjenja formule I dobivaju se redukcijom jedinjenja formule V :

   gde su R^ i Rg kao što je definisano