JP4588140B2 - 2−[3−フェニル−2−プロペニル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの新規な誘導体、それらの製法及びそれらの殺カビ剤としての使用 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、2−[3−フェニル−2−プロピニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリンの新規な誘導体、それらの製造方法及びそれらの殺カビ剤としての使用に関する。
【0002】
【課題を解決するための手段】
発明の主題は、下記の(I)式の、それらの全ての可能な立体異性体形態若しくはそれらの混合物での化合物、又はそれらの酸付加塩にある:
【化8】
式中、Xは−CH=ラジカルを表し、R1、R2、R3、R4、R5、R6は、それらを保持する環上の任意の位置において同一であり又は異なり、水素原子又はハロゲン原子を表す。
【0003】
【発明の実施の形態】
好適な生成物は、ジオキソラン環のレベルにおいてシス構造の生成物である。
【0004】
酸との付加塩の中で、下記を挙げることができる:塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸又はリン酸のような鉱酸によって形成されるもの、或は蟻酸、酢酸、トルフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、メタン又はエタンスルホン酸のようなアルカンスルホン酸、ベンゼン又はパラトルエンスルホン酸のようなアリールスルホン酸のような有機酸によって形成されるもの。
【0005】
置換基の定義では、
−アルキル、アルケニル又はアルキニルラジカルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、デシル又はドデシル、ビニル、アリル、エチニル、プロピニル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルラジカルが好ましく、
−ハロゲンは、フッ素又は塩素、又は臭素が好ましい。
【0006】
発明の一層特別な主題は、下記の(IA)式の化合物である。
【化10】
式中、X、R1、R2、及びR4は、それらの前の意味を有する。
【0007】
発明の極めて特別な主題は、(I)式及び(IA)式において、Xが−CH=ラジカルを表す化合物、R1及びR2が、各々ハロゲン原子を表す化合物並びにR4がハロゲン原子を表す化合物である。
【0008】
発明の極めて特別な主題は、(I)式において、R1、R2、及びR4が塩素原子を表す化合物である。
【0009】
発明の好適な化合物の中で、例1の化合物、特に例2に記載するそのシス−(+)ジアステレオ異性体を挙げることができる。
【0010】
(I)式の化合物は、有用な抗真菌性を有する;それらは、特にがこうそうカンジダ並びにカンジダグラブラタ(glabrata)、クルセイ(krusei)、トロピカリス(tropicalis)、シュードトロピカリス(pseudotropicalis)及びパラプシロシス(parapsilosis)のようなその他のカンジダ、アスペルギルスフミガタス(fumigatus)、黄色アスペルギルス、黒色アスペルギルス、クリプトコッカスネオフォルマンス、イヌ小胞子菌、紅色白せん菌、毛そう白せん菌に対して活性である。
【0011】
(I)式の化合物は、特に消化の、泌尿器の、膣の又は皮膚のカンジダ症、クリプトコックス症、例えば神経髄膜の、肺の又は皮膚のクリプトコックス症、気管支肺の及び肺のアスペルギルス症及び免疫抑制系の侵入性アスペルギルス症と戦うためのヒト又は動物用医薬として使用することができる。
【0012】
発明の化合物は、また、先天性又は後天性免疫抑制において真菌性の疾患を予防するのにも使用することができる。
【0013】
発明の化合物は、1つの医薬用途に限定されず、それらは、また、医薬品と異なる分野において殺カビ剤のようなものとして使用することもできる。
【0014】
発明の主題は、従って抗真菌性化合物としての(I)式の化合物である。
【0015】
発明の主題は、また、医薬品としての(I)式の化合物である。
【0016】
発明の極めて特別な主題は、(I)式の少なくとも一種の化合物又はその塩の内の一種を有効成分として含有する製薬組成物である。
【0017】
これらの組成物は、バッカル(口腔)、直腸の、非経口のルートにより、又は皮膚及び粘膜上への局所適用としての局所ルートによって投与することができるが、好適なルートは、バッカルルートである。
【0018】
それらは、固体又は液体にすることができ、例えばプレーンの又は糖被覆した錠剤、ゼラチン、カプセル、グラニュール、座薬、注入可能な製剤、軟膏、クリーム、ゲルのようなヒト医薬において通常用いられるすべての製薬形態で提供することができる;それらは、通常の方法に従って調製する。有効成分は、タルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、種々の湿潤、分散又は乳化剤、防腐剤のようなこれらの医薬組成物において通常採用される賦形剤と共に加入することができる。
【0019】
これらの組成物は、また、適したビヒクル、例えば非発熱性の(apyrogenic)無菌水中に即座に溶解させる意図の粉末の形態で提供することもできる。
【0020】
投与する量は、治療する疾患、当該患者、投与ルート及び考慮する生成物に従って可変である。投与する量は、例えば例1の生成物について成人について経口ルートにより50〜100mg/日に含まれることができる。
【0021】
発明の主題は、また、(I)式の対応する化合物を得るために、下記の(II)式の化合物:
【化11】
(式中、Yは、メシル又はトシルラジカルを表し、その他の置換基はそれらの前の意味を有する)
に、下記の(III)式の化合物:
【化12】
(式中、異なる置換基はそれらの前の意味を有する)
の作用を施すことを特徴とする調製方法である。
【0022】
出発生成物として用いる(II)式の生成物は、一般的に知られかつJ.Med.Chem 1979、22(8)、1003に示されているプロセスに従って調製することができる生成物である。
【0023】
(III)式の生成物は新規な生成物であり、それら自体で本発明の主題である。
【0024】
発明の極めて特別な主題は、(III)式の化合物であり、それの製法は、本明細書以降の実験部分において挙げ、それの製法は、下記の通りにまとめることができる:
【化13】
【0025】
このようにして調製した(I)式の生成物は、通常の手順を用いて分解することができる。
【0026】
発明の主題は、また、(I)式の対応する化合物を得るために、下記の(IV)式の化合物:
【化14】
(式中、alc1、alc2及びalc3は、炭素原子8までを含有するアルキルを表し、R2、R3、R4及びXはそれらの前の意味を有する)
に、下記の(V)式の化合物:
【化15】
(式中、R4、R5及びR6はそれらの前の意味を有し、Halはハロゲン原子、特に臭素又はヨウ素を表す)
の作用を施すことを特徴とする調製方法でもある。
【0027】
出発生成物として用いる(IV)式の生成物は新規な生成物であり、それら自体で発明の主題である。
【0028】
下記の例は、発明を例示するものであり、発明を制限するものではない。
【0029】
【実施例】
調製1:(E)−2−[3−(4−クロロフェニル)−2−プロペニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノロール。
1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノロール2g、(E)−1−クロロ−4−[3−クロロ−1−プロペニル)−ベンゼン2.5g、炭酸カリウム2g及びDMF50mlの混合物を25℃で36時間撹拌する。DMFを減圧下で駆逐する。残分を塩化メチレンと水との混合物に吸収(take up)させる。ろ過を行い、求める生成物2.5gが得られる。融点=233°〜234℃。
【0030】
例1:シス−(±)−2−[3−(4−クロロフェニル)−2−(E)−プロペニル]−6−[[2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン。
調製1の生成物2g、シス−(+−)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1,3−ジオキソラン−4−メタノールメタンスルホネート3.1g、トルエン50ml、水酸化ナトリウムの50%溶液4ml、塩化トリベンジルアンモニウム(C6H5CH2 Et3N+Cl-)300mlの混合物を3.5時間還流に至らせた後に、冷却する。トルエン層が分離され、水性相をトルエンで抽出し、2つのトルエン層を一緒にし、乾燥させ、蒸発させる。得られた生成物をエチルエーテルとエチルアセテートとの混合物から再晶出させ、127°〜129℃で融解する求める生成物3.2gが得られる。
分析 C62.91%
H=4.95%
N=6.88%
Cl=17.41%
O3=7.86%
【0031】
例2:シス−(+)−2−[3−(4−クロロフェニル)−2−(E)−プロペニル]−6−[[2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン。
シス−(+)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)−1,3−ジオキソラン−4−メタノール4−メチルフェニルスルホネート480mg、調製1の生成物300mg、炭酸カリウム276mg及びDMF10cm3の混合物を3時間30分間90℃に加熱する。反応媒体を周囲温度において撹拌下に一晩保った後に、ろ過し、DMFですすぎ、ろ液を40℃において減圧下で乾燥させる。残分を塩化メチレンと水(50/50)とに吸収させ、撹拌し、デカントする。水性相を塩化メチレンで抽出し、有機層を一緒にし、乾燥させ、ろ過し、35℃で乾燥状態にもたらす。得られた生成物をシリカ上エチルアセテート、メタノール93/7混合物で溶離するクロマトグラフィーによって精製する。粗製生成物が得られ、これをエチルエーテル、エチルアセテート9/1混合物4cm3中で粉砕し、乾燥させ、エチルエーテルで洗浄した後に、乾燥させ、生成物338mgが得られ、これをシリカ上エチルアセテート、メタノール混合物(93/7)で溶離するクロマトグラフィーによって精製する。生成物332mgが得られる。融点=110℃。
αD=+12°(c=メタノール1%)
【0032】
例3:シス−(−)−2−[3−(4−クロロフェニル)−2−(E)−プロペニル]−6−[[2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(1H−イミダゾル−1−イル)メチル]−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン。
シス−(−)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−[(1H−イミダゾル−1−イル)−メチル]−1,3−ジオキソラン−4−メタノールメチルフェニル及び調製1の生成物で出発して例2の通りに作業して、求める生成物を得る。融点:およそ120℃に等しい。
αD:−10°(c=メタノール1%)
【0033】
調製2:
例2及び3の出発生成物、すなわちシス−(+)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(1H−イミダゾル−1−イルメチル)−1,3−ジオキソラン−4−メタノールメチルトルエンスルホネート、及び対応するシス(−)化合物を、対応するシス±(I)生成物で出発してキナル(chinal)相クロマトグラフィーによって調製する。
シス異性体(+)αD=+7°
シス異性体(−)αD=−7°
【0034】
例4:
ArX誘導体0.3mモル、調製3の生成物1.5ml(0.2mモル)及びDMF中のPdCl2(Pφ3)2の(0.02mモル)溶液1.5mlの混合物を65℃において4時間30分間加熱する。
【0035】
水、フッ化カリウム、酸性炭酸ナトリウム(80−10−70)を含有する溶液を加えた後に、塩化メチレンで抽出し、乾燥させる。
このようにして、下記の生成物を得た:
【0036】
【表1】
【0037】
【表2】
【0038】
【表3】
【0039】
前の通りに作業して、下記の生成物も調製した:
【化16】
Rf:0.30エチルアセテート−トリエチルアミン95−5
【化17】
【0040】
調製3:シス−(±)6−[[2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(1H−イミダゾル−1−イルメチル)−1,3−ジオキソラン−4−イル]−メトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−[3−トリブチルスタンニル)−2(E)−プロペニル]−イソキノリン。
段階A:3−(トリブチルスタニル)−2(E)−プロペン−1−オール
メチル3−(トリブチルスタンニル)−2(E)−プロペノエート12gをTHF100ml中に溶解する。反応媒体を冷却して−78℃にし、水素化ジブチルアルミニウム67mlを加える。温度を0℃に至らせた後に、メタノール中に注ぎ、水を加え、撹拌を一晩実施する。アルミニウム塩をろ別し、エチルアセテートで洗浄し、有機層をデカントし、乾燥させ、かつ濃縮する。生成物9gが得られ、これをヘキサンエチルアセテート8/2混合物で溶離するクロマトグラフィーによって精製する。求める生成物7.25gが得られる。
【0041】
段階B:(3−ブロモ−1−(E)−プロペニル)トリブチル−スタナン
塩化メチレン10ml中トリフェニルホスフィン5.5gの溶液を、塩化メチレン50ml中段階Aで得た生成物5.2g及び四臭化炭素6gを含有する溶液中に0℃で30分かけて滴下して注ぐ。反応媒体を0℃において1時間保った後に、水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、乾燥させた後に、シリカ上ヘプタンで溶離するクロマトグラフィーにかけ、求める生成物5.06gが得られる。
【0042】
段階C:シス−(±)6−[[2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(1H−イミダゾル−1−イル−メチル)−1,3−ジオキソラン−4−イル]−メトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−[3−トリブチルスタニル)−2(E)−プロペニル]−イソキノリン。
前で得た生成物5.06g及びアセトン20mlの溶液を、調製4において調製したシス−(±)6−[[2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(1H−イミダゾル−1−イル−メチル)−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン5.68g、Ag 2 O 1.5g、アセトン100ml及びDMF50mlを含む混合物中に撹拌及び窒素雰囲気下で滴下して注ぐ。反応媒体を周囲温度に一晩保った後に、ろ過し、水に吸収させ、エチルアセテートで抽出し、シリカ上のクロマトグラフィー(溶離剤:塩化メチレン、メタノール(95−5))によって精製する。求める生成物6.66gを得る。
【0043】
調製4:シス−(±)6−[[2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(1H−イミダゾール−1−イル−メチル)−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
段階A:
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン6−OH5.8g及びTHF50mlを含有する懸濁液を周囲温度において15時間撹拌する。THF25ml中ジtブチルジカーボネート11.13gを20℃で加えた後に氷冷却する酸性炭酸カリウムの溶液中に注ぎ、エチルアセテートで抽出し、乾燥させ、ろ過しかつ濃縮する。得られた生成物をペンタンに吸収させ、開始し、得られた結晶をペンタンで洗浄する。求める生成物9.26gを得る。融点=114℃。
【0044】
段階B:
水素化ナトリウム5.4gを油中に55〜60%で分散させて、段階Aで調製した生成物24.63g及びDMF250mlの溶液中に周囲温度において20分かけて導入する。反応媒体を2時間55℃にもたらし、周囲温度に戻させる。シス−(+)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(1H−イミダゾル−1−イル−メチル)−1,3−ジオキソラン−4−メタノールメタンスルホネート54.6gを導入する。反応媒体を20時間80℃にもたらした後に、周囲温度において72時間撹拌し、氷に注ぎ、1時間撹拌し、デカントし、乾燥させ、ろ過しかつ濃縮する。生成物95.8gを得、これをシリカ上ヘプタンアセトン(6/4)混合物で溶離するクロマトグラフィーにかける。このようにして、求める生成物45gを得、これをそのまま下記の段階において使用する。
【0045】
段階C:シス−(±)6−[[2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(1H−イミダゾル−1−イル−メチル)−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン。
エチルアセテート200cm3中に溶解する前の段階において調節した生成物45gを、冷却して10℃にする。氷50g及び12Nの塩酸溶液50cm3を含有する溶液100cm3を加える。反応混合物を4時間撹拌した後に、減圧下で濃縮し、エチルアセテートに吸収させる。生成物を得、これをエチルエーテルに吸収させる。得られた生成物を粉砕し、分離し、すすぎかつ乾燥させる。生成物60.8gを得、これを水250cm3中に注いだ後に、冷却し、28%水酸化アンモニウム溶液50cm3を注入する。撹拌を30分間実施し、塩化メチレン150cm3を加える。反応混合物を30分間撹拌下に保ち、塩化メチレンで抽出し、洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮する。求める生成物35.68gを得る。
【0046】
製薬組成物
例1の生成物を含有する化合物を調製した .50mg
賦形剤q.s.p.(足りるだけ) 1g
賦形剤詳細:デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム
【0047】
生物活性
例1の生成物(即ち生成物P)の抗真菌活性
重さが18〜22gの雌のマウスを使用する。多量の鵞口瘡カンジダ(カンジダ・アルビカンス)44858を尾の静脈中に106CFU/マウス(CFU:コロニー形成単位)のレートで投与する。マウスを5匹のマウスの5つのバッチに分離し、それらを下記のようにして治療する:
−グループ1:マウスを生成物P25mg/kgで経口ルートによって治療する。
−グループ2:マウスを生成物Pで腹腔内ルートによって25mg/kgでのレートで治療する。
−グループ3:マウスをフルコナゾールによって治療する(経口ルートにより25mg/kg)。
−グループ4:マウスをフルコナゾールによって治療する(腹腔内ルートにより25mg/kg)。
−グループ5:マウスは、抗真菌性治療を受けない。
死んだマウスを22日の期間にわたってカウントする。
【0048】
結論
生成物は、2つの投与方法において用いた投与量で優れた活性を提示する。
その上、テストを、フルコナゾールによって得られたもののオーダーを投与することによって実施した。
同じ治療は、また、皮膚真菌、例えばトリコフィートンにより「局所モデル」において、及び亜致死モデルにおいても有効であった。
【0049】
最小抑制濃度(MIC)
がこうそうカンジダ細胞を、Journal of Antimicrobalchemotherapy 38、579〜587に示される通りにして調製し、0.1Mホスフェート溶液で3度洗浄し、直ぐに使用して最小抑制濃度(MIC)を求める。MICは、Comite Nationalの実験室臨床基準の標準方法に従いマイクロタイタプレートの改良法によって求める。
【0050】
RPMI−1640(登録商標)、及びL−グルタミンをMOPS(3−[N−モルホリノ]プロパンスルホン酸)の0.15M溶液によってpH7で緩衝した。がこうそうカンジダ細胞(1.5×103細胞/ml)を、RPMI−1640、及び抗真菌剤の希釈溶液を収容する96−ウエルプレートに加える。35℃においてインキュベートして48時間した後に結果を読み、がこうそうカンジダ細胞の増殖を抑制するMIC又は最小抑制濃度を求める。
【0051】
最小殺真菌濃度
MICを48時間で読んだ後に、プレートを振盪し、デキストロース糖を収容する矩形のディスク上に置いたウエルからウエルアリコート10μlを取り出す。プレートを35℃において48時間インキュベートする;最小の殺真菌濃度及びコロニー形成単位の数がゼロになる抗真菌剤の濃度を求める。
Claims (12)
- R1及びR2が、各々ハロゲン原子を表す請求項1又は2に記載の(I)式及び(IA)式の化合物。
- R4がハロゲン原子を表す請求項1〜3のいずれか一に記載の(I)式及び(IA)式の化合物。
- R1、R2、及びR4が塩素原子を表す請求項1〜3のいずれか一に記載の(I)式及び(IA)式の化合物。
- 下記の(I)式の化合物:シス−(±)−2−[3−(4−クロロフェニル)−2−(E)−プロペニル]−6−[[2−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(1H−イミダゾル−1−イルメチル)−1,3−ジオキソラン−4−イル]メトキシ]−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン。
- 請求項6の生成物のシス−(+)鏡像異性体。
- 新規な化学生成物としての請求項8に記載の(III)式の化合物。
- 請求項1〜6のいずれか一に記載の少なくとも一種の化合物を有効成分として含有する抗真菌性組成物。
- 薬剤としての請求項1〜6のいずれか一に記載の(I)式の化合物又はそれらの製薬上許容し得る酸との付加塩。
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